CN100448861C - 二氢苯并呋喃烷胺和含有它们的药物组合物 - Google Patents

Abstract

提供了式(1)化合物或其药学可接受的盐，其为脑血清素受体的2c亚型的激动剂和部分激动剂。该化合物和包含该化合物的组合物可用于治疗许多中枢神经系统紊乱，如精神分裂症。

Description

二氢苯并呋喃烷胺和含有它们的药物组合物

相关申请的交叉引用

本发明要求2003年10月24日提交的美国临时申请系列号60/514266的优先权，在此全文参考引用该申请用于所有目的。

发明领域

本发明涉及新的用作5-HT_2c受体的激动剂和部分激动剂的1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物、它们的制备方法和它们在药物中的用途。

发明背景

精神分裂症影响大约5百万人。目前对于精神分裂症最普遍的治疗是″非典型的″抗精神病药，其联合了多巴胺(D2)和血清素(5-HT2A)受体拮抗作用。尽管报告了于典型的抗精神病药物相比非典型的抗精神病药在效力和副作用倾向方面的改善，但是这些化合物看起来不足以治疗精神分裂症的所有症状并且伴随有有疑问的副作用，比如体重增加(Allison，D.B.，et.al.，Am.J.Psychiatry，156：1686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I：377-389，2000；Whitaker，R.，SpectrumLife Sciences.Decision Resources.2：1-9，2000)。

非典型的抗精神病药也以高亲合性与5-HT_2c受体结合并起到5-HT_2c受体拮抗剂或相反的激动剂的功能。体重增加是与非典型的抗精神病药(例如氯氮平和olanzapine)相关的有疑问的副作用，并且已认为5-HT_2c拮抗作用是体重增加的原因。相反，已知5-HT_2c受体的刺激导致了摄入食物的减少和体重的降低(Walsh et.al.，Psychopharmacology124：57-73，1996；Cowen，P.J.，et.al.，Human Psychopharmacology10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.，et.al.，ASPET abstR_act，2000).

若干事实证明了5-HT_2c受体激动剂活部分激动剂用于治疗精神分裂症的作用。研究建议5-HT_2c拮抗剂提高了多巴胺的联合水平，在帕金森症动物模型中可能是有效的(Di Matteo，V.，et.al.，Neuropharmacology37：265-272，1998；Fox，S.H.，et.al.，Experimental Neurology 151：35-49，1998)。既然精神分裂症的阳性症状与提高的多巴胺水平有关，与那些5-HT_2c拮抗剂相反作用的化合物，如5-HT_2c激动剂和部分激动剂，将降低接合的多巴胺的水平。最近的研究已经显示5-HT_2c激动剂降低了下述部位中多巴胺的水平：额叶前部的皮层和nucleus accumbens(，M.J.，et.al.，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.，et.al.，Neuropharmacology 38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.，et.al.，Synapse 35：53-61，2000)，认为调节例如氯氮平的药物的关键治疗精神病效果的脑区。然而，5-HT_2c激动剂没有降低纹状体中多巴胺的水平，纹状体是与锥体外系副作用最相关的脑区。另外，最近的研究显示5-HT_2c激动剂降低了叶腹面盖区(VTA)中而并非在黑质中的激发。5-HT_2c激动剂在mesolimbic通道与在nigrostriatal通道比较不同的效果显示5-HT_2c激动剂具有边缘叶的选择性，并且产生与典型的抗精神病药相关的锥体外系副作用的可能较小。

发明概述

本发明涉及一类二氢苯并呋喃烷胺衍生物和它们在药物中的用途。一方面，本发明涉及新的1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物，其作为5-HT_2c受体的激动剂或部分激动剂。所述化合物可用于例如治疗精神分裂症和精神分裂症伴随的情绪紊乱和认识损伤。优选本发明的化合物导致体重增加的可能较小，而体重增加与目前非典型抗精神病药相关。本发明的化合物还可用于治疗的肥胖和其并发症。

在一类实施方案中，本发明涉及式I化合物：

或其药学可接受的盐；

其中

R和R′独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或在环烷基环中有3-6个碳原子的4-12个碳原子的烷基环烷基；或者R和R′可与它们连接的氮结合形成含有2-5个碳原子的环，其中环碳原子之一任选被N、S或O代替。

R¹和R²独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；

R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基；选自R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷的两个相邻的取代基与它们连接的碳原子一起形成环部分，所述环部分选自3-8个碳原子的单环环烷基、5-10个碳原子的桥环烷基、3-8元的具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂环烷基、5-10个碳原子的芳基、5-10元的具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基，其中单环环烷基或杂环烷基的环状部分可任选在单一碳原子上被3-5个碳原子的环烷基或3-5元的含有1或2个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂环烷基取代形成螺环基；剩余的R⁴至R⁷取代基独立地是氢、卤素、氰基、羟基、羧基、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、5-10个碳原子的芳基、5-10个碳原子的芳氧基、5-10元具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基、2-8个碳原子的烯基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子的烷酰基氧基、2-6个碳原子的羰基烷氧基、羰基酰氨基、2-6个碳原子的烷基酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6个碳原子的单烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的而烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基或3-8元具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂环烷基；和n是1、2或3；其中任何环烷基或杂环烷基是饱和的或部分饱和的，并且任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基。

在其它一些实施方案中，本发明涉及用于治疗受到选自下述病症困扰的患者的方法：精神分裂症、精神分裂症样的紊乱、分裂情感性精神障碍、妄想紊乱、药物诱导的精神病紊乱、左旋多巴诱导的精神病、与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森症有关的精神病、与Lewy体疾病有关的精神病、痴呆、记忆缺损、与阿尔茨海默氏病有关的智力不足、双向的紊乱、抑郁紊乱、情绪发作、忧虑紊乱、调节紊乱、进食紊乱、癫痫症、睡眠障碍、偏头痛、性机能障碍、药物滥用、酒精和各种的其它药物(包括柯卡因和尼古丁)成瘾、胃肠机能紊乱、肥胖或与外伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷，包括给患者施用治疗有效量的式1化合物或其药学可接受的盐。

在其它的实施方案中，本发明涉及含有式1化合物或其药学可接受的盐和一或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。

作例证的实施方案的详细说明

本发明涉及新的1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物，其为脑血清素受体的2c亚型的激动剂或部分激动剂。，

在此使用的术语″烷基″指具有至多8个碳原子的、优选具有1-6个碳原子和更优选具有1-4个碳原子的脂肪族烃链。

术语″烷基″非限制性的包括直链和支链，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。在一些实施方案中，烷基优选具有3-8个碳原子的支链。术语″低级烷基″指具有1-3个碳原子的烷基。

在此使用的术语″烯基″是指具有2-8个碳原子的、可含有1-3个双键的脂族直链或直链烃链。烯基基团的例子包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、2-甲代-1-烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。在一些实施方案中，烯基优选是3-8个碳原子的支链烯基。

在此使用的术语″环烷基″指饱和或部分饱和的含有3-10个碳原子、优选3-8个碳原子和更有选5-7个碳原子的烃环。除非在此另有说明，环烷基基团可以是单环的或二环的。优选环烷基是单环的。二环的环烷基基团优选是桥连的，含5-10个碳原子。″桥连″是指在环烷基环的两个不相邻碳原子之间含有至少一个碳-碳键的环烷基基团。优选环烷基基团是饱和的。环烷基基团可以是未被取代的或如下所述被取代的。

在此使用的术语″烷基环烷基″是指基团-R-环烷基，其中环烷基如上述定义，R是具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更有选具有1-3个碳原子的烷基部分。

在此使用的术语″杂环烷基″是指3-8元和更有选5-7元的环烷基基团，其中环烷基基团的1-3个碳原子被独立选自O、N或S的杂原子代替。杂环烷基基团可以是饱和或部分饱和的，并且除非另有说明，其可以是单环的或二环的(比如桥连)。优选杂环烷基是单环的。杂环烷基基团可以是未被取代的或如下所述被取代的。

在此使用的″部分饱和的″是指含有至少一个双键和优选一个或两个双键的非芳香性环烷基或杂环烷基基团。

在此使用的术语″螺环″是指二个任选被取代的环烷基基团、二个任选被取代的杂环烷基基团或一个任选被取代环烷基基团和一个任选被取代的杂环烷基基团通过一个单sp3碳原子(即，两个结合的环的唯一公共原子)结合。

在此使用的术语″芳基″是指5-10元碳环芳环。除非另有说明，所述芳基可以是单环的或二环的，并且可以是取代的或未被取代的。单环的芳基基团优选具有5、6或7个环原子，二环的芳基基团优选具有8、9或10个环原子。芳基基团的例子包括苯基和萘基。

在此使用的术语″芳氧基″是指基团Ar-O-，其中Ar是如在前描述的5-10个碳原子的芳基。

在此使用的术语″杂芳基″，除非另有说明，是指5-10元单环的或二环的碳芳环，其含1-3个独立选自N、S或O的环原子。单环优选具有5-6个环原子的环结构，双环优选具有8-10个环原子的环结构。杂芳基基团可以是未被取代的或如下所述被取代的。杂芳基的例子非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基。

在此使用的术语″全氟烃基″是指1-6个碳原子的、优选1-3个碳原子的直链或支链脂肪族烃链，其中所有氢被氟代替。

在此使用的术语″烷基酰氨基″是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳原子的烷基。

在此使用的术语″烷酰基″是指基团R-C(＝O)-，其中R是1-5个碳原子的烷基。

在此使用的术语″烷酰氧基″是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳原子的烷基。

在此使用的术语″烷基磺酰氨基″是指基团R-S(O)₂-NH-，其中R是1-6个碳原子的烷基。

在此使用的术语″烷氧基″是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷基。

在此使用的术语″全氟烷氧基″是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的全氟烷基。

在此使用的术语″单烷基氨基″和″二烷基氨基″分别是指-NHR-和-NRR_a，其中R和R_a独立地选自1-6个碳原子的烷基。

在此使用的术语″氨基羰基″是指基团NH₂-C(＝O)-。

在此使用的术语″烷氧基羰基″是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳原子的烷基。

在此使用的术语″羧基″是指基团-COOH。

在此使用的术语″卤素″或″卤代″是指氯、溴、氟或碘。

在此使用的术语″被取代的″是指一个部分，例如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或螺环部分有1至约5个取代基、更有选1至约3个取代基取代。所述取代基独立地选自卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基。优选的取代基是卤素原子、低级烷基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-3个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的全氟烷氧基。

在此使用的术语″有效量″和″治疗有效量″是指当给患者给药时，对至少部分治疗患者所受的病症有效的式1化合物的量。这类病症非限制性地包括精神分裂症、分裂情感性紊乱、精神分裂症样的紊乱、左旋多巴导致的精神病、双向紊乱、肥胖、强迫性强制紊乱、抑郁、恐慌紊乱、睡眠障碍、进食紊乱和癫痫症。

术语″药学可接受的盐″或″药学可接受的盐″是指用有机酸或无机酸处理式1化合物衍生的盐，所述的酸例如是醋酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似的已知可接受的酸。

在此使用的术语″患者″是指一哺乳动物。

在此使用的术语″进行给药″、″用药″或″给药″是指直接讲化合物或组合物对患者给药，或将所述化合物的前药衍生物或类似物对患者给药，其将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。

在此使用的术语″治疗″或″进行治疗″是指部分地或完全地缓和、抑制、预防、改善和/或减轻所述病症。

在此使用的术语″遭受″或″遭到″是指患者已经被诊断患有的或推测已经患有的一种或多种病症。

在一类实施方案中，本发明涉及式I化合物：

或其药学可接受的盐；其中

R和R′独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或在环烷基环中有3-6个碳原子的4-12个碳原子的烷基环烷基；或者R和R′可与它们连接的氮结合形成含有2-5个碳原子的环，其中环碳原子之一任选被N、S或O代替。R¹和R²独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；

R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基；选自R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷的两个相邻的取代基与它们连接的碳原子一起形成环部分，所述环部分选自3-8个碳原子的单环环烷基、5-10个碳原子的桥环烷基、3-8元的具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂环烷基、5-10个碳原子的芳基、5-10元的具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基，其中单环环烷基或杂环烷基的环状部分可任选在单一碳原子上被3-5个碳原子的环烷基或3-5元的含有1或2个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂环烷基取代形成螺环基；剩余的R⁴至R⁷取代基独立地是氢、卤素、氰基、羟基、羧基、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、5-10个碳原子的芳基、5-10个碳原子的芳氧基、5-10元具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基、2-8个碳原子的烯基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子的烷酰基氧基、2-6个碳原子的羰基烷氧基、羰基酰氨基、2-6个碳原子的烷基酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6个碳原子的单烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的而烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基或3-8元具有1-3个分别独立选自N、O或S的杂原子的杂环烷基；和n是1、2或3；其中任何环烷基或杂环烷基是饱和的或部分饱和的，并且任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基。

在一些其它实施方案中，本发明涉及式1化合物或其药学可接受的盐；其中R和R′独立地是氢、1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基；或者R和R′可与它们连接的氮结合形成含有2-5个碳原子的环，其中环碳原子之一任选被N、S或O代替。R¹和R²独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基；选自R⁴和R⁵或R⁵和R⁶或R⁶和R⁷的两个相邻的取代基和它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自3-8个碳原子的单环环烷基、5-10个碳原子的桥环烷基、具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环烷基、5-10个碳原子的芳基或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；R⁴至R⁷剩余的取代基独立地是氢、卤素、氰基、羟基、羧基、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-8个碳原子的烯基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子的烷酰氧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、2-6个碳原子的烷基酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6个碳原子的单烷基氨基或每个烷基部分有1-6个碳原子的二烷基氨基；和n是1、2或3；其中任何环烷基或杂环烷基是饱和的或部分饱和的，并且任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基。

本发明的其它实施方案涉及式1化合物，其中n是1，R′是氢，R、R¹和R²独立地是氢、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基。

在另一个实施方案中，式1的R、R′、R¹和R²优选独立地选自氢或1-6个碳原子的烷基，并且更优选氢。

在另一个实施方案中，R^3a和R^3b优选分别独立地选自氢或1-3个碳原子的烷基，和更优选式氢。

在本发明的一些实施方案中，剩余的R⁴至R⁷(即，未稠和的)取代基各自独立地选自氢、卤素、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、5-10个碳原子的芳基氧基、3-8个碳原子的环烷基、具有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环烷基、5-10个碳原子的芳基或具有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。

在本发明的其它实施方案中，剩余的R⁴至R⁷取代基(即，非稠合的)独立地是氢、卤素、氰基、羟基、羧基、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-8个碳原子的烯基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子的烷酰氧基、2-6个碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、2-6个碳原子的烷基酰氨基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、氨基、1-6个碳原子的单烷基氨基或每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基，更优选氢、卤素、羟基、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基。

在本发明的一些其它实施方案中，R⁴和R⁵独立地是H、卤素、1-8个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，和R⁶和R⁷与它们连接的碳原子形成3-8个碳原子的单环环烷基、5-10个碳原子的桥环烷基、具有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环烷基、5-10个碳原子的芳基、具有1-3个各自选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。

在本发明更优选的实施方案中，R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5-10个碳原子的桥环烷基、3-8个碳原子的单环环烷基或5-10个碳原子的芳基，其任选被1-5个各自独立选自烷基、卤素或烷氧基的取代基取代；R⁴和R⁵独立地是氢、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素；和R、R¹和R²各自独立地是氢或1-6个碳原子的烷基。

在本发明的其它一些实施方案中，R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5-10个碳原子的桥环烷基或3-8个碳原子的单环环烷基，其任选被1-3个各自独立选自1-6个碳原子的烷基、卤素或1-6个碳原子的烷氧基的取代基取代；R⁴和R独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和R、R¹和R²各自是氢。

在本发明的其它实施方案中，R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5-8个碳原子的桥环烷基，其任选被1-3个各自独立选自1-6个碳原子的烷基、卤素或1-6个碳原子的烷氧基的取代基取代，和R⁴和R⁵独立地是氢、卤素或1-4个碳原子的烷基，和R、R¹和R²各自是氢。

在本发明的其它实施方案中，R⁴和R⁵或R⁵和R⁶与它们连接的碳原子一起形成5-10个碳原子的桥环烷基或3-8个碳原子的单环环烷基，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自1-6个碳原子的烷基、卤素或1-6个碳原子的烷氧基，和R⁴和R⁵独立地是氢、卤素、1-4个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基，和R、R¹和R²各自是氢。

优选的芳基基团包括苯基和萘基，优选的杂芳基基团的例子非限制性地包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。

优选的杂环烷基基团包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、1，2-二氧环戊烷基、四氢噻吩基-基、1，3-dithiolanyl、1，2-dithiolanyl、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、四氢吡喃基、1，4-二恶烷基、1，3-二恶烷基、1，2-二恶烷基、四氢吡喃基、1，4-二噻烷基、1，3-二噻烷基、1，2-二噻烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、1，3-oxathiolanyl、isoxazolidinyl、1，2-oxathiolanyl、硫吗啉基、吗啉基、1，4-氧硫杂环己基、1，3-噻嗪基(thiazinanyl)、1，3-恶嗪基(oxazinanyl)、1，3-氧硫杂环己基、1，2-噻嗪基(thiazinanyl)、1，2-恶嗪基(oxazinanyl)和1，2-氧硫杂环己基。

在本发明的另一类实施方案中，式I化合物是：

(±)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-l-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-l-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0.2，100.3，7]十四-2，7，9-三烯-5-基)甲胺、

(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(2R^＊)-1-[(2R^＊)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基乙胺、

(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺、

(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺、

(±)-l-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b}]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-l-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃2-基)甲烷胺。

式1化合物对于脑血清素受体的2c亚型具有亲合性和激动剂或部分激动剂活性，因此对于精神错乱的治疗是令人感兴趣的，所述精神错乱包括精神病紊乱，如精神分裂症，包括偏执狂型、混乱型、紧张型和未分化型，精神分裂症样的紊乱，分裂情感性精神病紊乱、妄想紊乱、物质诱导的精神病紊乱和未另外举例的精神病紊乱；左旋多巴导致的感应性精神病；与阿尔茨海默氏痴呆相关的精神病；与帕金森症相关的精神病；与Lewy体疾病有关的精神病；双向素乱，如双向I素乱、双向II紊乱和循环性精神病紊乱；抑郁紊乱，如主要的抑郁紊乱、精神抑郁紊乱、物质诱导的情绪紊乱和未另外举例的抑郁紊乱；情绪急性发作，如主要的抑郁急性发作、躁狂急性发作、混合急性发作和轻度躁狂急性发作；焦虑紊乱，如恐慌攻击、广场恐怖、恐慌紊乱、特殊的恐怖症、社会恐怖症、强迫性强制紊乱、外伤后的紧张紊乱、急性的紧张紊乱、全身化焦虑紊乱、分离焦虑紊乱、物质-诱导的焦虑紊乱和未另外举例的焦虑紊乱；调节紊乱，如调节与伴随焦虑和/或抑郁情绪的紊乱；智力缺失紊乱，如痴呆、阿尔茨海默氏病和记忆缺失；进食紊乱(例如摄食过多、贪食症或神经性厌食症)和可能存在与哺乳动物中的这些精神错乱的组合。例如，情绪紊乱(如抑郁紊乱)或双向紊乱经常伴随精神病的紊乱(例如精神分裂症)。上述精神错乱的更完整描述可在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th edition，Washington，DC，American Psychiatric Association  (1994)中找到，其全文在此引用作为参考。

式1化合物对于治疗下述病症也是令人感兴趣的：癫痫症；偏头痛；性机能障碍；睡眠障碍；物质滥用，包括酒精和和各种药物的成瘾，包括柯卡因和尼古丁在内；胃肠机能紊乱，如胃肠的运动性性能不良；和肥胖，伴随肥胖产生的病症(comorbidities)，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂质过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、一些癌症、一些不育症和早亡。式1化合物还可用于治疗例如与外伤、中风和脊髓伤害相关的中枢神经系统缺陷。式1化合物因此可用于改善或抑制期间或之后中枢神经系统效能的进一步退化。这些改善包括在运动和运动性技能、协调和力量方面的保持或改善。

在一些实施方案中，本发明因此提供了治疗方法，包括预防、抑制或缓和哺乳动物、优选人的上述各种疾病，所述方法包括对推测遭受这样疾病的患者给药治疗有效量的式1化合物。

在其它的实施方案中，本发明涉及含有式1化合物、或其立体异构体或其药学可接受的盐和一或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。这类组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统疾病病症或状态的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物包含一或多种式1化合物的混合物。

一些式1化合物包括立体结构的碳原子或其它手性元素，因此得到了立体异构体，包括对映体和非对映体。在优选方案中，本发明涉及所有1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物的立体异构体和立体异构体的混合物。在整个本申请中，其中未注明不对称中心的绝对构型的产物名称是包含了立体异构体个体以及立体异构体的混合物。当有必要相互区分对映体和区分消旋物时，使用旋光性符号[(+)、(-)和(±)]。而且，在整个申请中，符号R^＊和S^＊用于注明相对的立体化学，采用Chemical Abstract规则，其将R^＊自动分配给最低编号的不对称中心。

当优选一种对映体时，在一些实施方案中，可以提供基本上不含对应的对映体的产品。因而，基本上不含对应的对映体的对映体是指一种化合物，其通过分离技术离析或分离，或制备成不含对应的对映体，在此使用的″基本上不含″是指化合物由比例非常大的一种对映体组成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90％重量的优选对映体组成。在另一些本发明的实施方案中，化合物由至少约99％重量的优选对映体组成。优选的对映体可以通过任何本领域技术人员已知的方法从外消旋混合物分离，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶，或优选的对映体可通过在此描述的方法制备。用于制备优选对映体的方法例如在下列文献中描述：Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，其全文在此引用参考。

本发明还提供用于制备式1化合物或其药学可接受的盐的方法，其中所述方法包括下述之一：

a)式7化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷定义如权利要求1，与叠氮化钠反应，然后还原产物，得到式1化合物，其中n式1和R和R′均为H；或

b)如上定义的式7化合物与式NHRR′的胺反应，其中R和R′定义如权利要求1，得到相应的式1化合物，其中n式1；或

c)如上定义的式7化合物与氰化钠反应，然后还原得到式1化合物，其中n是2和R与R′均为H；或

d)将权利要求1中定义的式1化合物转化为药学可接受的盐或反之亦然；或

e)将权利要求1中定义的式1化合物或其药学可接受的盐从其混合物分离成特定的对映体或非对映体。

式1的1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)烷胺衍生物可以如流程I所述制备。

流程I

方法A：1.a)NaN₃，DMSO和b)还原，或2.NHRR′/DMSO

方法B：1.a)NaCN/DMSO和b)H₂/5％Al₂O₃负载的Rh，NH₄OH

所用的变量如式1所定义，除非另作说明。适当取代的酚(2)用适当取代的烯丙基溴和适当的碱(例如碳酸钾)在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中烷基化。

或者，苯酚(2)可以用适当取代的醇(3)利用Mitsunobu条件烷基化。适合于合成式1化合物的苯酚、烯丙基溴和烯丙醇或者可从市场购买，或者可容易地由本领域技术人员制备。得到的烯丙醚(4)在1，3，5-三甲基苯或其它适合的高沸点容积中回流处理，得到所需的克莱森重排产物。2-烯丙基苯酚(5)相当于一个中间体，其中在二氯甲烷中用3-氯过苯甲酸环氧化双键，然后将得到的环氧苯酚中间体用适当的碱(例如碳酸钾)在溶剂中(例如甲醇)处理引起环化，得到(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(6)。

用对-甲苯磺酰氯和适当的碱(如吡啶)处理(6)得到甲苯磺酸盐(7)。将(7)转化为胺(1)可以通过用叠氮化钠在溶剂(如二甲亚砜)中处理然后还原所述叠氮化物完成，或通过直接用适当取代的胺处理得到其中n＝1的式(1)化合物。或者在DMSO中用氰化钠取代甲苯磺酸盐(7)，然后将相应的腈催化还原得到其中n＝2的式(1)伯胺。随后的与适当的烷基或环烷基的反应可用来生成仲胺或叔胺。

或者，式1化合物可如流程II所示以立体选择性方式制备。

流程II

用适当的保护基，例如苄基，保护苯酚(5)，通过用溴苄和适当的碱(例如碳酸钾)在溶剂中(例如N，N-一二甲基甲酰胺)中处理，得到二苄醚(8)。用本领于技术人员已知的用于立体选择性氧化双键的现有方法处理(8)，例如Sharpless Asymmetric Dihydroxylation(A-D)，得到立体化学富集形式的二醇(9)。本领域技术人员可使用多种方法将(9)中存在的立体化学信息传递到式(1)化合物中并保留立体化学的统一性。一种这样的方法包括用负载在碳上的催化性钯在氢气气氛(45psi)下在溶剂(如甲醇)中将二苄醚脱保护得到三醇(10)。可以通过用溴化氢在乙酸中处理(9)，得到中间体邻位的乙酰氧基溴化物，然后用适当的碱(例如碳酸钾)在溶剂(例如甲醇)中处理进行环化形成前述(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(6)。

或者，式1化合物可如流程III所示，通过用适当的保护基选择性单保护二醇(9)制备。

流程III

用叔丁基二甲基甲硅烷基氯在适当的碱(如咪唑)在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中处理(9)，然后如前所述将二苄醚用负载在碳上的催化钯在氢气气氛下脱保护，得到酚(12)。用标准Mitsunobu条件，例如三苯基膦，在偶氮基二羧酸二乙酯存在下，在溶剂(例如甲苯)中环化脱水(12)，得到作为甲硅烷基醚的保护的(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(13)。用标准条件，例如用四丁基氟化铵在溶剂(例如四氢呋喃)中，除去(13)中的甲硅烷基醚，然后得到醇(6)，其可如前述(流程I)转化为式1化合物。

作为保护基的替代，如流程IV所示，二醇(9)可以通过用对甲苯磺酰氯和适当的碱(如吡啶)处理转化为单甲苯磺酸酯化的衍生物(12a)，得到所需的产物。

流程IV

用负载在碳上的催化钯脱保护二苄醚得到酚(12b)，然后用三苯基膦在偶氮基二羧酸二乙酯存在下如前所述脱水成环，得到4-甲基苯磺酸(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲酯(7)。

另一制备立体化学富集的式1化合物的途径如流程V所示。

流程V

在先前描述的2-烯丙基二苄醚(8)中存在的双键用适当的催化剂，例如二氯二(乙腈)钯(II)在二氯甲烷中进行钯或过渡金属催化的移动，得到苯乙烯衍生物(14)。

用二氧化硒在二恶烷中处理(14)得到羰基衍生物(15)。

羰基还原为烯丙基醇(16)可通过用适当的还原剂(如四丁铵氢硼化物)在溶剂(例如二氯甲烷)中处理完成。烯丙基醇(16)为立体选择性引入氧化提供了一种适当的中间体，其可将该立体化学统一性传递到式(1)化合物中。Sharpless不对称环氧化(A-E)反应是用于立体选择性环氧化烯丙基醇的一般方法，在适当的条件下处理(16)以高立体选择性得到环氧醇(17)。在(17)中存在的醇然后可用对-甲苯磺酰氯如前所述甲苯磺酸酯化得到衍生物(18)。二苄醚脱保护，伴随着区域选择的环氧化物开环，保持通过Sharpless A-E引入的立体化学信息，是在适当的条件下通过用负载在碳上的钯在氢气气氛下在诸如乙醇的溶剂中处理(18)完成的。

如前所述用Mitsunobu条件脱水成环，然后得到4-甲基苯磺酸(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲酯(7)。

在某些实施方案中，本发明涉及组合物，其含有至少一种式1化合物、或其立体异构体或药学可接受的盐以及一或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这类组合物按照可接受的药物制备方法制备，例如那些在Remingtons Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.AlfonsoR.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的，其在此全文参考引用。药学可接受的载体是那些在配方中与其它成分相适合的并且生物学上可接受的载体。

式1化合物可口服给药或非肠道给药，单独给药或与常规的药物载体结合给药。合适的固体载体可以包括一或多种物质，其可用作增香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压片助剂、粘合剂、药片崩解剂或包胶材料。在粉末中，载体是细分散的固体，其与细分散的活性成分混合。在药片中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以适当比例混合然后压紧形成要求的形状和尺寸。粉末和药片优选含最多99％的活性成分。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。

液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可以溶解或悬浮在药学可接受的液体载体中，如水、有机溶剂、两者的混合物或药学可接受的油或脂。液体载体可以含其它适当的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增稠剂、染料、粘度调节剂、稳定剂或嗅味调节剂。用于口服或非肠道给药的液体载体的适当的例子包括水(特别含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，以及油(例如椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以是油状的酯，如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌的液体载体用于非肠道给药的无菌液态组合物。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学可接受的推进剂。

无菌溶液或悬浮液液体药物组合物可通过例如肌肉注射、腹膜内注射或皮下注射给药。

无菌溶液还可静脉内给药。用于口服的组合物可以是液体或固体形式。

式1化合物可以常规的栓剂形式直肠给药或阴道给药。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入给药，式1化合物可以配制成水溶液或部分水溶液，然后将其以气溶胶形式使用。式1化合物还可以通过使用透皮片透皮给药，其含活性化合物和载体，所述载体对于活性化合物是惰性的，对皮肤无毒，并且允许释放药剂经皮肤系统吸收进入血流。载体可以采用多种形式，例如霜剂和油膏、糊剂、凝胶剂和闭合装置。霜和油膏可以是粘性液体或半固体乳剂，或者是水包油型，或者是油包水型。糊剂也可以是合适的，糊剂由吸附粉末组成，其分散在含活性成分的石油或亲水性石油中。许多闭合的装置可用于将活性成分释放到血流中，例如半透性膜覆盖储集层，储集层含有活性成分，有或者没有载体，或覆盖含有活性成分的基料。其它闭合装置是文献中已知的。

优选药物组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒或栓剂。在这种形式中，组合物被再分成单位剂量，含适量的活性成分；单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、再充填的注射器或含液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或药片其本身，或其可以是包装形式的适当数量的任何这类组合物。

提供给患者的量根据给什么药、给药的目的(例如预防或治疗)和患者的状态、给药的方式等改变。在治疗学应用中，式1化合物以足够治疗或至少部分改善疾病症状和其并发症的量提供给遭受所述疾病的患者。足够完成这个目的的量被定义为″治疗有效量″。在治疗具体病症中使用的剂量必须由主治医师主观确定。涉及的变量包括特定病症和患者的重量、年龄和响应类型。物质滥用的治疗在主治医师指引下遵循相同的所述药物的给药方法。通常的日剂量取决于具体的化合物、治疗方法和治疗的病症。通常的日剂量，对于口服是0.01-1000毫克/公斤，优选0.5-500毫克/公斤，对于非肠道给药是0.1-100毫克/公斤，优选0.5-50毫克/公斤。化合物可以口服、直肠、非肠道或局部对皮肤和粘膜给药。

在某些实施方案中，本发明涉及式1化合物的前药。在此使用的术语″前药″是指在体内通过新陈代谢途径(例如，通过水解)转化为式1化合物的化合物。

各种形式的前药式本领域已知的，例如那些在下述文献中所述的：

Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；

Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，AcademicPress(1985)；

Krogsgaard-Larsen，et al.，(ed).″Design and Application ofProdrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；

Bundgaard，et al.，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，

Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；和

Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)，

其全文在此引用参考。

中间体1：5-烯丙基-2，3-二氢-1H-茚-4-基二苄醚

向碳酸钾(23.49克，0.170摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(350毫升)中的悬浮液加入2，3-二氢茚-4-醇(7.60克，0.057摩尔)，然后加入烯丙基溴(8.22克，0.068摩尔)，反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用水稀释(1000毫升)以溶解任何固体，用二乙醚(3x 250毫升)萃取。合并的有机层用水(4x 500毫升)、氯化钠水溶液(400毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空除去溶剂，得到4-(烯丙氧基)-2，3-二氢化茚。那烯丙醚是溶于1，3，5-三甲基苯(40毫升)和热在回流用于8小时除去的那溶剂在真空中规定5-allylindan-4醇或酚、哪个再被溶于对开-二甲基甲酰胺(250毫升)。将碳酸钾(14.28克，0.103摩尔)、溴化苄(6.48克，0.038摩尔)和碘化四丁铵(2.54克，0.007摩尔)加到所述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用水稀释(1000毫升)以溶解任何固体，用二乙醚(3x 250毫升)萃取。合并的有机层用水(4x 500毫升)、氯化钠水溶液(400毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)，得到10.22克(68％)的5-烯丙基-2，3-二氢-1H-茚-4-基二苄醚浅黄色油。R_f＝0.45(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶19)；对于C₁₉H₂₀O的分析计算值：C，86.32；H，7.63。试验值：C，85.90；H，7.49。

中间体2：(±)-3-[4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇

向AD-混合-α(53.00克)在水中(200毫升)的悬浮液在0摄氏度慢慢加入5-烯丙基-2，3-二氢-1H-茚-4-基二苄醚(10.00克，37.8mmol)在叔丁醇(200毫升)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物通过加入亚硫酸氢钠淬灭，用水(500毫升)和乙酸乙酯(400毫升)稀释。水相用乙酸乙酯(3x 200毫升)萃取，合并的有机萃取液用水(2x 250毫升)、氯化钠水溶液(400毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到9.10克(91％，31％ee)的(±)-3-[4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇无色的油。R_f＝0.3(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)；对于C19H₂2O3的分析计算值：C，76.48；H，7.43。实验值：C，76.14；H，7.52。

中间体3：(±)-1-[4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙2-醇

向(±)-3-[4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇(9.10克，30.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.83克，32.04mmol)，然后加入咪唑(2.49克，36.60mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲醇(5毫升)淬灭，用二乙醚(500毫升)稀释。有机相用氯化氢水溶液(200毫升，0.5N)、水(3x 200毫升)、饱和的氯化钠水溶液(200毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到9.20克(73％)的(±)-1-[4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇无色的油。R_f＝0.37(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；对于C₂₅H₃₆O₃Si的分析计算值：C，72.77；H，8.79。实验值：C，72.3；H，8.48。

中间体4：(±)-5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基)-2，3-二氢茚-4醇或酚

(±)-1-[4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(9.20克，22.29mmol)在乙醇(200毫升)中的溶液加入负载在碳上的钯(1.00克，10重量％)，反应混合物在氢气气氛下(50psi)振摇4小时。将反应混合物过滤(硅藻土)，在真空中除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶6)得到6.78克(94％)的(±)-5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基)-2，3-二氢茚-4-醇无色的油。R_f＝0.47(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)；对于C₁₈H₃₀O₃Si的分析计算值：C，67.03；H，9.38。实验值：C，66.01；H，9.33。

中间体5：(±)-叔丁基(二甲基)(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲氧基)硅烷

(±)-5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基)-2，3-二氢茚-4-醇(6.78克，21.02mmol)在四氢呋喃(210毫升)中的溶液冷却到0摄氏度，向其中加入三苯基膦(5.79克，22.07mmol)，然后加入偶氮基二羧酸二乙酯(3.84克，22.07mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(10毫升)淬灭，在真空中除去溶剂得到粗固体。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶7)得到2.93克(46％)的(±)-叔丁基(二甲基)(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲氧基)硅烷无色的油。R_f＝0.86(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶5)；对于C₁₈H₂zO₂Si的分析计算值：C，71.0；H，9.27。实验值：C，69.77；H，9.21。

中间体6：3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5b]呋喃-2-基甲醇

(±)-叔丁基(二甲基)(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲氧基)硅烷(2.93克；9.62mmol)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液冷却到0摄氏度，向其中加入氟化四丁铵(10.6毫升，1.0M在四氢呋喃中的溶液)，反应混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物用水稀释(200ml)，用乙酸乙酯(2x 150毫升)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化钠水溶液(400毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到1.67克(91％)的(±)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲醇无色的油。R_f＝0.63(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶2)；对于C₁₂H₁₄O₂的分析计算值：C，75.76；H，7.42。实验值：C，74.46；H，7.44。

中间体7：(±)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯

(±)-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.568克，3.00mmol)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液冷却到0摄氏度，向其加入二异丙基乙胺(0.427克，3.30mmol)，然后加入氯甲酸苄基酯(0.538克，3.15mmol)，反应混合物在0摄氏度搅拌1小时。反应混合物通过加入氯化铵(100毫升)淬灭，用二乙醚(2x 150毫升)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)得到0.663克(68％)的(±)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯白色固体。R_f＝0.30(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)；mp.99-101摄氏度；对于C₂₀H₂₁NO₃的分析计算值：C，74.28；H，6.55；N，4.33。实验值：C，73.82；H，6.53；N，4.25。手性HPLC分离(±)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，异丙醇∶己烷7∶3)得到两个部分。部分1(Rt＝13.237min，Chiralcel OJ，异丙醇∶己烷3∶7)；部分2(Rt＝16.526min，ChiralcelOJ，异丙醇∶己烷3∶7)

中间体8：2-烯丙基-5，6，7，8-四氢萘-1-基苄基醚

一般根据制备中间体1的方法，将2-烯丙基-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(18.48克，0.098摩尔)用碳酸钾(41.46克，0.300摩尔)、溴化苄(18.81克，0.110摩尔)和碘化四丁铵(7.39克，0.020摩尔)处理，得到24.05克(88％)的2-烯丙基-5，6，7，8-四氢萘-1-基苄基浅黄色油。R_f＝0.39(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶19)；对于C₂₀H₂₂O·0.2H₂O的分析计算值：C，85.19；H，8.01.实验值：C，84.95；H，7.75.

中间体9：(±)-3-[1-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙烷-1，2-二醇

通常根据制备中间体2所述的方法，将2-烯丙基-5，6，7，8-四氢萘-1-基苄基醚(11.02克，0.040摩尔)用AD-混合-α(55.42克)处理，得到9.6克(78％，32％ee)的(±)-3-[1-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙烷-1，2-二醇无色的油。R_f＝0.42(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)；对于C₂₀H₂₄O·0.5H₂O的分析计算值：C，74.74；H，7.84。实验值：C，74.39；H，7.60。

中间体10：(±)-1-[1-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇

通常根据制备中间体3的方法，将(±)-3-[1-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙烷-1，2-二醇(9.6克，0.031摩尔)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.86克，0.032摩尔)和咪唑(2.51克，0.037摩尔)处理，得到7.93克(61％)的(±)-1-[1-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇无色的油。

R_f＝0.63(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)；¹H NMR(DMSO-d6)δ_H 7.48(d，2H)；7.35(m，3H)；7.03(d，1H)；6.78(d，1H)；4.77(q，2H)；4.55(d，1H)；3.75(m，1H)；3.45(m，2H)；2.85(dd，1H)；2.69(m，4H)，2.51(dd，1H)；1.68(m，4H)；0.8(s，9H)；0.0(d，6H).

中间体11：(±)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-醇

通常根据制备中间体4的方法，将(±)-1-[1-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(7.93克，0.019摩尔)负载在碳上的钯(10重量％，0.80克)处理，得到5.75克(92％)的(±)-2-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基]-5，6，7，8-四氢萘-1-醇无色的油。R_f＝0.55(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)；对于C₁₉H₃₂O₃Si·0.3C₄H₈O₂的分析计算值：C，66.84；H，9.55。实验值：C，66.47；H，9.74。

中间体12：叔丁基(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷

通常根据制备中间体5的方法，将(±)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}2-羟基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(5.75克，0.017摩尔)用三苯基膦(4.71克，0.018摩尔)和偶氮基二羧酸二乙酯(3.12克，0.018摩尔)处理，得到4.38克(80％)的(±)-叔丁基(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷无色的油。R_f＝0.71(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶5)；对于C₁₉H₃₀O₂Si的分析计算值：C，71.64；H，9.49。实验值：C，71.4；H，9.62。

中间体13：(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇

通常根据制备中间体6所述的方法，将(±)-叔丁基(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷(4.38克；0.014摩尔)用氟化四丁铵(16.5毫升，1.0M在四氢呋喃中的溶液)处理，得到1.9克(67％)的(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇无色的油。R_f＝0.12(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；对于C₁₃H₁₆O₂·0.1H₂O的分析计算值：C，75.77；H，7.92。实验值：C，75.77；H，7.93。

中间体14：4-甲基苯磺酸(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲酯

向(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲醇(1.37克，6.71mmol)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液加入对甲苯磺酰氯(2.56克，13.41mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.164克，1.34mmol)和三乙胺(1.70克，16.77mmol)，反应混合物在40摄氏度搅拌12小时。反应混合物用水稀释(250ml)，水层用二氯甲烷(2x 150毫升)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶5)得到2.05克(85％)的4-甲基苯磺酸(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲酯无色的油。R_f＝0.5(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；对于C₂₀H₂₂O₄S的分析计算值：C，67.01；H，6.19。实验值：C，66.50；H，6.27。

中间体15：(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.846克，4.16mmol)用二异丙基乙胺(0.592克，4.58mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(0.745克，4.37mmol)处理，得到1.11克(79％)的(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯白色固体。R_f＝0.39(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 88-90摄氏度；¹HNMR(DMSO-d6)δ_H 7.49(t，1H)；7.33(m，4H)；6.87(d，1H)；6.50(d，1H)；5.02(s，2H)；4.76(m，1H)；3.20(m，3H)；2.83(dd，1H)；2.62(s，2H)；2.49(m，2H)；1.67(m，4H)。手性HPLC分离(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(ChiralcelOJ，异丙醇∶己烷9∶1)得到两个部分。部分1(Rt＝11.576min，Chiralcel OD，异丙醇∶己烷1∶9)；部分2(Rt＝14.729min，Chiralcel OD，异丙醇∶己烷1∶9)。

中间体16∶5-烯丙基-4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢化茚

通常根据制备中间体1所述的方法，将7-甲基-2，3-二氢化茚-4-醇(10.00克，0.067摩尔)用碳酸钾(37.3克，0.270摩尔)和烯丙基溴(9.80克，0.081摩尔)处理，得到4-(烯丙氧基)-7-甲基-2，3-二氢化茚。根据制备中间体1所述的方法，将烯丙醚在1，3，5-三甲基苯中回流，得到5-烯丙基-7-甲基-2，3-二氢化茚-4-醇。通常根据制备中间体1所述的方法，将酚用碳酸钾(27.99克，0.203摩尔)和溴化苄(12.70克，0.074摩尔)处理，得到8.41克(45％)的5-烯丙基-4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢化茚无色的油。R_f＝0.42(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶19)；对于C₂₀H₂₂O·0.3H₂O的分析计算值：C，84.65；H，8.03。实验值：C，84.64；H，7.78。

中间体17：(±)-3-[4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇

通常根据制备中间体2所述的方法，将5-烯丙基-4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢化茚(8.41克，0.030摩尔)用AD-混合-α(42.29克)处理，得到9.12克(97％，26％ee)的(±)-3-[4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇白色固体。R_f＝0.45(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶1)；mp 77-80摄氏度；对于C₂₀H₂₄O₃的分析计算值：C，76.89；H，7.74。实验值：C，76.79；H，7.7。

中间体18：4-甲基苯磺酸(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲酯

(±)-3-[4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇(9.12克，0.029摩尔)在无水吡啶(290毫升)中的溶液冷却到O摄氏度，向其中加入对甲苯磺酰氯(5.84克，0.031摩尔)，反应混合物在0摄氏度搅拌12小时。反应混合物通过加入水(10毫升)淬灭，反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(800毫升)稀释，用氯化氢水溶液(4x 1000毫升，2.0N)、水(500毫升)、饱和的氯化钠水溶液(500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到(±)-3-[4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯粗固体。通常根据制备中间体11所述的方法，将所述的甲苯磺酸酯用负载在碳上的钯(10重量％，1.50克)处理，得到(±)-2-羟基-3-(4-羟基-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体12所述的方法，将酚用三苯基膦(10.17克，0.039摩尔)和偶氮基二羧酸二乙酯(6.75克，0.039摩尔)处理，得到9.44克(91％)的(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固体。R_f＝0.62(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 61-64摄氏度；对于C₂₀H₂₂O₄S的分析计算值：C，67.01；H，6.19。实验值：C，67.02；H，6.15.

中间体19：(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体15所述的方法，将(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(2.28克，11.2mmol)用二异丙基乙胺(2.16克，16.7mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(2.19克，12.8mmol)处理，得到4.05克(81％)的(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯白色固体。R_f＝0.33(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；rnp 109-113摄氏度；对于C₂₁H₂₃NO₃的分析计算值：C，74.75；H，6.87；N，4.15。实验值：C，74.42；H，6.91；N，4.10。手性HPLC分离(±)-5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到两个部分。部分1(Rt＝19.001min，Chiralcel OJ，甲醇)；部分2(Rt＝23.125min，Chiralcel OJ，甲醇)

中间体20：(+)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯

从手性HPLC分离(Chiralcel OJ，甲醇)(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯得到的部分1分离得到(+)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯白色固体。[α]²⁵ _D＝+36.02(c 10.0在氯仿中)；mp 128-131摄氏度；对于C₂₁H₂₃NO₃·0.2H₂O的分析计算值：C，73.96；H，6.92；N，4.11。实验值：C，73.86；H，6.73；N，4.07。

中间体21：(-)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯

从手性HPLC分离(Chiralcel OJ，甲醇)(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯得到的部分2分离得到(-)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯白色固体。[α]²⁵ _D＝-37.00(c 10.0在氯仿中)；mp 128-131摄氏度；对于C₂₁H₂₃NO₃·0.2H₂O的分析计算值：C，73.96；H，6.92；N，4.11。实验值：C，73.77；H，6.77；N，4.05。

中间体22：(±)-1-[1-(苄氧基)-2-萘基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇

通常根据制备中间体2所述的方法，将2-烯丙基-1-(苄氧基)萘(15.00克，54.7mmol)用AD-混合-α(76.54克)处理，得到16.00克(69％)的(±)-3-[1-(苄氧基)-2-萘基]丙烷-1，2-二醇油。通常根据制备中间体3所述的方法，将所述的二醇用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.60克，57.1mmol)和咪唑(4.42克，64.9mmol)处理，得到19.3克(83％，42％ee)的(±)-1-[1-(苄氧基)-2-萘基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇无色的油。对于C₂₆H₃₄O₃Si·0.5H₂O的分析计算值：C，72.35；H，8.17。实验值：C，72.34；H，8.16。

中间体23：(±)-叔丁基(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷

通常根据制备中间体4所述的方法，将(±)-1-[1-(苄氧基)-2-萘基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(19.00克，45.0mmol)用负载在碳上的钯(10重量％，1.90克)处理，得到13.2克(91％)的(±)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基)-1-萘酚油。通常根据制备中间体4所述的方法，将所述酚用三苯基膦(10.52克，40.1mmol)处理，然后用偶氮基二羧酸二乙酯(6.98克，40.1mmol)处理，得到5.49克(44％)的(±)-叔丁基(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷无色的油。对于C₁₉H₂₆O₂Si的分析计算值：C，72.56；H，8.33。实验值：C，72.23；H，8.61。

中间体24：(±)-2-(叠氮基甲基)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃

通常根据制备中间体6所述的方法，将(±)-叔丁基(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷(2.70克；8.59mmol)用氟化四丁铵(9.4毫升，1.0M在四氢呋喃中的溶液)处理，得到(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃2-基甲醇。通常根据制备中间体14所述的方法，用对甲苯磺酰氯(1.64克，8.59mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.105克，0.86mmol)和三乙胺(1.67克，12.89mmol)处理所述的醇，得到(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。向所述甲苯磺酸酯在二甲亚砜(50毫升)中的溶液加入叠氮化钠(0.558克，8.59mmol)，反应混合物在70摄氏度搅拌12小时，冷却到室温，用水稀释(200毫升)，用二乙醚(2x 100毫升)萃取。合并的有机萃取液用水(4x 75毫升)、饱和氯化钠水溶液(75毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法提纯(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)得到1.38克(71％)的(±)-2-(叠氮基甲基)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃无色的油。R_f＝0.46(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶9)；对于C₁₃H₁₁N₃O·0.1H₂O分析计算值：C，68.77；H，4.97；N，18.51。实验值：C，68.4；H，4.62；N，18.12。

中间体25：(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(1.19克，6.57mmol)用二异丙基乙胺(0.849克，6.57mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(1.07克，6.27mmol)处理，得到1.80克(90％)的(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯白色固体。R_f＝0.47(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 110-112摄氏度；对于C₂₁H₁₉NO₃的分析计算值：C，75.66；H，5.74；N，4.2。实验值：C，75.4；H，5.57；N，4.12。手性HPLC分离(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，乙醇)得到两个部分。部分1(Rt＝19.572min，Chiralcel OJ，乙醇)；部分2(Rt＝30.782min，Chiralcel OJ，乙醇)

中间体26：(±)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-3-基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体2所述的方法，将1-烯丙基-5，6，7，8-四氢萘-2-基苄基醚和3-烯丙基-5，6，7，8-四氢萘-2-基苄基醚(26.12克，0.094摩尔)的混合物用AD-混合-α(131.36克)处理，得到(±)-3-[3-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙烷-1，2-二醇和(±)-3-[2-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙烷-1，2-二醇的混合物。通常根据制备中间体3所述的方法，将所述的二醇(5.00克，16.00mmol)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.65克，17.6mmol)和咪唑(1.31克，19.2mmol)处理，得到(±)-1-[3-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇和(±)-1-[2-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇。通常根据制备中间体4所述的方法，将所述的苄基醚(5.2克，12.2mmol)用负载在碳上的钯(10重量％，0.52克)处理，得到(±)-1-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。通常根据制备中间体5所述的方法，将所述的酚(4.32克，12.8mmol)用三苯基膦(4.04克，15.4mmol)和偶氮基二羧酸二乙酯(2.68克，15.4mmol)处理，得到(±)-叔丁基(2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷和(±)-叔丁基(1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲氧基)二甲基甲硅烷。通常根据制备中间体6所述的方法，将所述的二氢苯并呋喃(2.82克，8.91mmol)用氟化四丁铵(10.0毫升，1.0M在四氢呋喃中的溶液)处理，得到(±)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲醇和(±)-1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲醇。通常根据制备中间体14所述的方法，将所述醇(2.53克，12.4mmol)用对-甲苯磺酰氯(3.54克，18.6mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.151克，1.24mmol)和三乙胺(2.26克，22.3mmol)处理，得到(±)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和(±)-1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体24所述的方法，将所述的甲苯磺酸酯(3.00克，8.37mmol)用叠氮化钠(1.63克，25.1mmol)处理，得到(±)-2-(叠氮基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃和(±)-2-(叠氮基甲基)-1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃。通常根据实施例2所述的方法，将得到的叠氮化物用负载在碳上的钯(10重量％，0.191克)处理，得到(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺和(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺。通常根据制备中间体7所述的方法，将所述胺(1.34克，6.57mmol)用二异丙基乙胺(2.12克，16.44mmol)和氯甲酸苄基酯(1.23克，7.23mmol)处理，得到(±)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯和(±)-1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯。手性HPLC分离全部(consititutional)异构体(Chiralcel OJ，乙醇)，得到2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯白色固体。mp 114-115摄氏度；对于C₂₁H₂₃NO₃的分析计算值：C，74.75；H，6.87；N，4.15。实验值：C，74.7；H，6.95；N，4.12。

中间体27：(1R^＊，4S^＊)-5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘

通常根据制备中间体1所述的方法，将(1R^＊，4S^＊)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-5-醇(14.61克，0.077摩尔)用碳酸钾(31.84克，0.23摩尔)和烯丙基溴(10.68克，0.088摩尔)处理，得到15.8克(89％)的(1R^＊，4S^＊)-5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘无色的油。对于C₁₅H₁₈O₂·0.3H₂O的分析计算值：C，76.44；H，7.95。实验值：C，76.43；H，7.79。

中间体28：(1R^＊，4S^＊)-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-5-醇

通常根据制备中间体1所述的方法，将(1R^＊，4S^＊)-5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘(15.8克，0.069摩尔)在回流的1，3，5-三甲基苯中处理，得到12.58克(80％)的(1R^＊，4S^＊)-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘无色的油。对于C₂₀H₂₂O·0.2H₂O的分析计算值：C，77.02；H，7.93。实验值：C，76.68；H，7.88。

中间体29：(1R^＊，4S^＊)-6-烯丙基-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘

通常根据制备中间体1所述的方法，将(1R^＊，4S^＊)-6-烯丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘(14.2克，61.66mmol)用碳酸钾(34.09克，0.247摩尔)、溴化苄(11.07克，64.74mmol)和碘化四丁铵(0.224克，6.166mmol)处理，得到17.86克(90％)的(1R^＊，4S^＊)-6-烯丙基-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘无色的油.对于C₂₂H₂₄O₂·0.5H₂O的分析计算值：C，80.21；H，7.65。实验值：C，79.81；H，7.48。

中间体30：(2S^＊)-3-[(1R^＊，4S^＊)-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-6-基]丙烷-1，2-二醇

通常根据制备中间体2所述的方法，将(1R^＊，4S^＊)-6-烯丙基-5-(苄氧基)-8-甲氧基-2，2，3，4-四氢-2，4-甲撑萘(17.80克，55.55mmol)用AD-混合-α(77.77克)处理，得到13.99克(71％)的(2S^＊)-3-[(1R^＊，4S^＊)-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-6-基]丙烷-1，2-二醇无色的油。对于C₂₂H₂₆O₄·0.3H₂O的分析计算值：C，73.43；H，7.45。实验值：C，73.23；H，7.7。

中间体31：[(2R^＊，6R^＊，9S^＊)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-甲撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体18所述的方法，将(2S^＊)-3-[(1R^＊，4S^＊)-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-6-基]丙烷-1，2-二醇(13.95克，39.56mmol)和对甲苯磺酰氯(8.25克，43.92mmol)在无水的吡啶(350毫升)中处理，得到((2S^＊)-3-[(1R^＊，4S^＊)-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-6-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体4所述的方法，将甲苯磺酸酯用负载在碳上的钯(10重量％，1.6克)处理，得到12.77克(77％)的(2S^＊)-2-羟基3-[(1R^＊，4S^＊)-5-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-6-基]丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体5的方法，将所述酚(12.73克，30.4mmol)用三苯基膦(8.78克，33.5mmol)处理，然后用偶氮基二羧酸二乙酯(5.83克，33.5mmol)处理，得到7.67克(48％)的[(2R^＊，6R^＊，9S^＊)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-甲撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯无色的油。对C₂₂H₂₄O₅S的分析计算值：C，65.98；H，6.04。实验值：C，65.61；H，5.92。

中间体32：6-烯丙基-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘

通常根据制备中间体1所述的方法，将8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-5-醇(11.30克，0.055摩尔)用碳酸钾(22.94克，0.166摩尔)和烯丙基溴(7.36克，0.061摩尔)处理，得到5-(烯丙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-5-醇。通常根据制备中间体1所述的方法，将所述的酚用碳酸钾(20.04克，0.145摩尔)，溴化苄(9.09克，0.053摩尔)和碘化四丁铵(1.79克，0.005摩尔)处理，得到15.05克(82％)的6-烯丙基-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘无色的油。对C₂₃H₂₆O₂·0.1H₂O的分析计算值：C，82.16；H，7.85。实验值：C，81.98；H，7.71。

中间体33：(±)-3-[5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]丙烷-1，2-二醇

通常根据制备中间体2所述的方法，将6-烯丙基-5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘(15.00克，44.8mmol)用AD-混合-α(62.79克)处理，得到15.85克(96％，36％ee)的(±)-3-[5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]丙烷-1，2-二醇无色的油。对C₂₃H₂₈O₄·0.4H₂O的分析计算值：C，73.53；H，7.73。实验值：C，73.14；H，7.59。

中间体34：(±)-3-[5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体18所述的方法，将(±)-3-[5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]丙烷-1，2-二醇(15.82克，0.043摩尔)和对甲苯磺酰氯(9.00克，0.047摩尔)在无水的吡啶(400毫升)中处理，得到20.12克(90％)(±)-3-[5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯无色的油。对C₃₀H₃₄O₆S·0.5H₂O：C，67.77；H，6.64。实验值：C，67.86；H，6.55。

中间体35：(±)-2-羟基-3-(5-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基)丙基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体4所述的方法，将(±)-3-[5-(苄氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]丙烷-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(20.00克，38.3mmol)用负载在碳上的钯(10重量％，2.0克)处理，得到15.18克(92％)(±)-2-羟基-3-[5-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]丙基4-甲基苯磺酸酯棕色油。对C₂₃H₂₈O₆S的分析计算值：C，63.34；H，6.56。实验值：C，62.98；H，6.66。

中间体36：(±)(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体5所述的方法，将(±)-2-羟基-3-[5-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑萘-6-基]丙基4-甲基苯磺酸酯(15.14克，35.0mmol)三苯基膦(10.10克，38.5mmol)处理，然后用偶氮基二羧酸二乙酯(6.71克，38.5mmol)处理，得到10.9克(75％)(±)-[5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固体。mp 136-141摄氏度；对C₂₃H₂₆O₅S的分析计算值：C，66.64；H，6.32。实验值：C，66.53；H，6.51。

中间体37：2-烯丙基-4-氯-1-萘酚

向4-氯-1-萘烷醇(17.8克，0.10摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中的溶液加入氢化钠(4.4克，0.11摩尔)，混合物搅拌30min。加入烯丙基溴(14.5克，0.12摩尔)，反应混合物在室温下搅拌20小时。在真空中除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(500毫升)稀释，用水(2x 250毫升)、饱和的氯化钠水溶液(250毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)然后浓缩成棕色油。所述的油再溶于1，3，5-三甲基苯(1000毫升)，回流加热24小时。反应混合物冷却到室温，在真空中除去溶剂得到粗油。用急骤色谱法(二氧化硅，己烷)提纯，得到20.0克(91％)的2-烯丙基-4-氯-1-萘酚白色固体。mp 55-57摄氏度；对C₁₃H₁₁ClO的分析计算值：C，71.40；H，5.07。实验值：C，71.26；H，5.15。

中间体38：(±)-3-[1-(苄氧基)-4-氯-2-萘基]丙烷-1，2-二醇

向2-烯丙基-4-氯-1-萘酚(20.0克，0.091摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(700毫升)中的溶液加入氢化钠(60重量％，4.39克，0.11摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入溴化苄(18.8克，0.11摩尔)，反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到粗油。残余物再溶于乙酸乙酯(500毫升)，有机层用水(2x 250毫升)、饱和氯化钠水溶液(250毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空中除去溶剂得到粗油。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶己烷1∶4)提纯得到23.0克(82％)的2-烯丙基-1-(苄氧基)-4-氯萘浅棕色油。通常根据制备中间体2所述的方法，将所述的苄基醚用AD-混合-α(104.3克)处理，得到24.0克(94％)的(±)-3-[1-(苄氧基)-4-氯-2-萘基]丙烷-1，2-二醇白色固体。mp 69-71摄氏度；对C₂₀H₁₉ClO的分析计算值：C，70.07；H，5.59。实验值：C，68.01；H，5.47。

中间体39：(±)-3-[1-(苄氧基)-4-氯-2-萘基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体18所述的方法，将(±)-3-[1-(苄氧基)-4-氯-2-萘基]丙烷-1，2-二醇(24克，0.07摩尔)用对甲苯磺酰氯(14克，0.074摩尔)在吡啶(600毫升)中处理，得到27.9克(80％)的(±)-3-[1-(苄氧基)-4-氯-2-萘基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯白色固体。mp 85-87摄氏度；对C₂₇H₂₅ClO₅S的分析计算值：C，65.25；H，5.07。实验值：C，65.37；H，4.97。

中间体40：(±)-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.83克，3.07mmol)用二异丙基乙胺(1.20克，9.28mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(0.79克，4.60mmol)处理，得到1.00克(89％)的(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯白色固体。mp 117-119摄氏度；对C₂₁H₁₈ClNO₃·0.5H₂O的分析计算值：C，66.93；H，5.08；N，3.72。实验值：C，66.81；H，4.96；N，3.67。

中间体41：(±)-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲胺(2.60克，9.62mmol)用二异丙基乙胺(3.73克，28.85mmol)和氯甲酸苄基酯(1.36克，9.62mmol)处理，得到2.60克(93％)的(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基甲酯白色固体。mp 128-130摄氏度；对C₁₅H₁₄ClNO₃的分析计算值：C，61.76；H，4.84；N，4.80。实验值：C，61.43；H，4.87；N，4.68。

中间体42：1-(烯丙氧基)-4-氯-2-茴香醚

通常根据制备中间体37所述的方法，将4-氯-2-甲氧基苯酚(40.00克，0.25摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中用氢化钠(60重量％，12.0克，0.30摩尔)处理，然后用烯丙基溴(40.54克，0.34摩尔)处理，得到50.0克(99％)的1-(烯丙氧基)-4-氯-2-茴香醚浅棕色油。¹HNMR(CDCl₃)δ_H 6.80(m，3H)；6.08(m，1H)；5.35(dd，2H)；4.60(dd，2H)；3.85(s，3H)。

中间体43：2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚

通常根据制备中间体1所述的方法，将1-(烯丙氧基)-4-氯-2-茴香醚(50克，0.25摩尔)在1，3，5-三甲基苯(1500毫升)中回流，得到44.7克(89％)₂-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚浅黄色油。¹H NMR(CDC1₃)δ_H6.78(m，2H)；6.00(m，1H)；5.65(s，1H)；5.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.40(dd，2H)。

中间体44：2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯

2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚(24.8g，0.125摩尔)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液冷却到0摄氏度，向其中加入二异丙基乙胺(28.3毫升0.162摩尔)，然后加入三富甲磺酸酐(45.8g，0.162摩尔)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(500毫升)稀释，有机层用氯化氢水溶液(1.0N，2x 500毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)和饱和氯化钠水溶液(500毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空中除去溶剂得到粗油。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，己烷)提纯得到30.0克(75％)的2-烯丙基-4-氯-6-甲基苯基三氟甲磺酸酯浅黄色油。¹HNMR(CDC1₃)δ_H 6.90(s，2H)；5.90(m，1H)；5.20(m，2H)；3.90(s，3H)；3.45(dd，2H)。

中间体45：6-氯-4-甲氧基-2，3-二氢化茚

9-桥二环[3.3.1]壬烷(130毫升，0.5M在四氢呋喃中的溶液)冷却到0摄氏度，向其中加入在四氢呋喃(100毫升)中的2-烯丙基-4-氯-6-甲基苯基三氟甲磺酸酯(16.5克，0.050摩尔)、二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.5克，1.84mmol)和磷酸钾(16.0克，0.075摩尔)，反应混合物回流加热20小时。将反应混合物冷却到室温，加入氢氧化钠水溶液(2.5N，30毫升)，然后加入过氧化氢(30重量％，25毫升)，连续搅动1小时。在真空中除去溶剂得到粗油。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，己烷)提纯得到6.2克(68％)的6-氯-4-甲氧基-2，3-二氢化茚白色固体。mp 38-40摄氏度；对C₁₀H₁₁ClO的分析计算值：C，65.76；H，6.07。实验值：C，66.08；H，6.11。

中间体46：6-氯-2，3-二氢化茚-4-醇

向6-氯-4-甲氧基-2，3-二氢化茚(12.0克，0.072摩尔)加入溴化氢(在乙酸中30重量％，325毫升)，反应混合物在50摄氏度搅拌24小时。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(750毫升)稀释，用水(3x 500毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x 500毫升)、饱和氯化钠水溶液(500毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空中除去反应混合物得到粗油。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷)提纯得到10.5克(80％)的6-氯-2，3-二氢化茚-4-醇浅黄色固体。mp 56-59摄氏度；对C₉H₉ClO·0.2H₂O的分析计算值：C，62.77；H，5.50。实验值：C，62.75；H，5.26。

中间体47：4-(烯丙氧基)-6-氯-2，3-二氢化茚

通常根据制备中间体37所述的方法，将6-氯-4-茚满醇(6.5克，0.0385摩尔)用氢化钠(2.12克，0.053摩尔)处理，然后用烯丙基溴(6.99克，0.058摩尔)处理，得到4-(烯丙氧基)-6-氯-2，3-二氢化茚棕色油。¹HNMR(CDC1₃)δ_H 6.82(s，1H)；6.62(s，1H)；6.00(m，1H)；5.40(dd，1H)；5.30(dd，1H)；4.50(dd，2H)；2.90(t，2H)；2.85(t，2H)；2.10(m，2H)。

中间体48：5-烯丙基-6-氯-2，3-二氢化茚-4-醇

通常根据制备中间体1所述的方法，将4-(烯丙氧基)-6-氯-2，3-二氢化茚(8.0克，0.038摩尔)在1，3，5-三甲基苯(270毫升)中回流，得到4.5克(56％)的5-烯丙基-6-氯-2，3-二氢化茚-4-醇无色的油，其放置后固化为白色固体。mp 37-39摄氏度；对C₁₂H₁₃ClO·0.1H₂O的分析计算值：C，68.48；H，6.32。实验值：C，68.54；H，6.29。

中间体49：5-烯丙基-4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢化茚

通常根据制备中间体38所述的方法，将5-烯丙基-6-氯-2，3-二氢化茚-4-醇(4.5克，0.0216摩尔)用氢化钠(60重量％，1.32克，0.033摩尔)处理，然后用溴化苄(6.0g，0.035摩尔)处理，得到5.76克(89％)的5-烯丙基-4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢化茚无色的油。¹HNMR(CDC1₃)δ_H 7.40(m，5H)；7.05(s，1H)；6.00(m，1H)；5.00(m，2H)；4.90(s，2H)；3.53(dd，2H)；2.90(m，4H)；2.05(m，2H)。

中间体50：(±)-3-[4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇

通常根据制备中间体2所述的方法，将5-烯丙基-4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢化茚(5.76克，0.0193摩尔)用AD-混合-α(27.0克)处理，得到5.76克(91％)的(±)-3-[4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇白色固体。mp 101-104摄氏度；对C₁₉H₂₁O₃Cl的分析计算值：C，68.57；H，6.36。实验值：C，68.24；H，6.33。

中间体51：(±)-3-[4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体18所述的方法，将(±)-3-[4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢-1-茚-5-基]丙烷-1，2-二醇(5.60克，0.0168摩尔)用对甲苯磺酰氯(3.70克，0.0194摩尔)在吡啶(200毫升)中处理，得到6.30克(77％)的(±)-3-[4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯浅黄色的油。¹HNMR(DMSO-d6)δ_H 7.65(d，2H)；7.40(m，7H)；7.05(s，1H)；5.25(s，1H)；4.90(s，2H)；3.80(m，3H)；2.90(m，2H)；2.80(m，3H)；2.65(dd，1H)；2.40(s，3H)；2.00(m，2H)。

中间体52：(±)-3-[6-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体4所述的方法，将(±)-3-[4-(苄氧基)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-5-基]2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(6.30克，0.013摩尔)用负载在碳上的钯(5重量％，0.51克)和氯化氢(3.4毫升，在异丙醇中4M)中处理，得到4.7克(91％)的(±)-3-[6-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯浅黄色的固体。mp 125-127摄氏度；对C₁₉H₂₁ClO₅S·0.1H₂O的分析计算值：C，57.24；H，5.36。实验值：C，56.92；H，5.23。

中间体53：(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体5所述的方法，将(±)-3-(6-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(4.7克，0.012摩尔)用三苯基膦(4.64克，0.018摩尔)和偶氮基二羧酸二异丙基酯(3.57克，0.018摩尔)处理，得到4.09克(91％)的(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固体。mp 95-97摄氏度；对C₁₉H₁₉ClO₄S的分析计算值：C，60.23；H，5.05。实验值：C，60.12；H，4.97。

中间体54：(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(1.11克，4.27mmol)用二异丙基乙胺(1.65克，12.8mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(0.87克，5.12mmol)处理，得到1.5克(98％)的(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯白色固体。mp 127-130摄氏度；对C₂₀H₂₀ClNO₃的分析计算值：C，67.13；H，5.63；N，3.91。实验值：C，67.03；H，5.42；N，3.80。手性HPLC分离(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)得到两个部分。部分1(Rt＝12.714min Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)；部分2(Rt＝16.644min ChiralcelOD，甲醇∶水9∶1)。

中间体55：(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-(4-氯-3，6，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺盐酸盐(0.60克，2.3mmol)用二异丙基乙胺(0.89克，6.9mmol)和氯甲酸甲酯(0.44克，4.6mmol)处理，得到0.6克(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯白色固体。mp 139-141摄氏度；对C₁₄H₁₆ClNO₃的分析计算值：C，59.68；H，5.72；N，4.97。实验值：C，58.99；H，5.72；N，4.86。

中间体56：(±)3-[2-(苄氧基)-5-氯-3-甲基苯基]丙烷-1，2-二醇

通常根据制备中间体38所述的方法，将2-烯丙基-4-氯-6-甲氧基苯酚(20.0克，0.1摩尔)用氢化钠(4.7克，0.117摩尔)和溴化苄(22.3克，0.13摩尔)处理，得到28.0克的1-烯丙基-2-(苄氧基)-5-氯-3-茴香醚浅黄色油。通常根据制备中间体2所述的方法，将所述苄基醚用AD-混合-α(132.0克)处理，得到20.2克(65％)的(±)-3-[2-(苄氧基)-5-氯-3-甲基苯基]丙烷-1，2-二醇白色固体。mp.65-68摄氏度；对C₁₇H₁₉ClO₄的分析计算值：C，63.26；H，5.93。实验值：C，75.17；H，6.31。

中间体57：(±)-(5-氯-7-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体18所述的方法，将(±)-3-[2-(苄氧基)-5-氯-3-甲基苯基]丙烷-1，2-二醇(32.28克，0.1摩尔)用对-甲苯磺酰氯(21克，0.11摩尔)在吡啶(1000毫升)中处理，得到(±)-3-[2-(苄氧基)-5-氯-3-甲基苯基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体4所述的方法，将所述甲苯磺酸酯用负载在碳上的钯(5重量％，2.32克)和氯化氢(19毫升，在异丙醇中4.0M)处理，得到(±)-3-(5-氯-2-羟基-3-甲基苯基)-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体5所述的方法，将所述酚用三苯基膦(23.6克，0.09摩尔)和偶氮基二羧酸二异丙基酯(18.2克，0.09摩尔)处理，得到28.2克(76％)的(±)-(5-氯-7-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯浅黄色固体。mp 99-102摄氏度；对C₁₇H₁₇ClO₅S的分析计算值：C，55.36；H，4.65。实验值：C，55.35；H，4.62。

中间体58：(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

将(±)-(5-氯-7-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(22.1克，0.06摩尔)用溴化氢(在乙酸中30重量％，400毫升)处理，然后用碳酸钾(4.15克，0.03摩尔)处理，得到(±)-(5-氯-7-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯棕色油。通常根据制备中间体37所述的方法，将所述酚用氢化钠(3.2克，0.053摩尔)和烯丙基溴(6.4克，0.053摩尔)处理，得到(±)-[7-(烯丙氧基)-5-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体1所述的方法，将所述烯丙醚在1，3，5-三甲基苯(250毫升)中回流，得到4.5克(19％)的(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯浅黄色固体。mp 128-131摄氏度；对C₁₉H₁₉ClO₅S的分析计算值：C，57.79；H，4.85.。实验值：C，58.28；H，4.68。

中间体59：(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

通常根据制备中间体44所述的方法，将(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-羟基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(4.5g，11.4mmol)用二异丙基乙胺(2.18毫升，12.5mmol)处理，然后用三氟甲磺酸酐(2.11克，12.5mmol)处理，得到4.8克(81％)的(±)-(6-烯丙基-5-氯-7-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯棕色油。通常根据制备中间体45所述的方法，将所述的三氟甲烷磺酸酯用9-桥双环[3.3.1]壬烷(25毫升，在四氢呋喃中0.5M)处理，然后用二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.3克，0.37mmol)和磷酸钾(2.96克，13.9mmol)处理，得到1.4克(40％)的(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯白色固体。mp 82-84摄氏度；对C₁₉H₁₉C1O₄S的分析计算值：C，60.23；H，5.05.实验值：C，60.59；H，5.06.

中间体60：(±)(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-(5-氯-3，6，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺(0.51克，1.96mmol)用二异丙基乙胺(0.76克，5.88mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(0.50克，2.94mmol)处理，得到0.58克(84％)的(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯白色固体。mp 118-121摄氏度；对C₂₀H₂₀ClNO₃的分析计算值：C，67.13；H，5.63；N，3.91。实验值：C，66.95；H，5.93；N，3.82。手性HPLC分离(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OD，己烷∶异丙醇9∶1)得到两个部分。部分1(Rt＝11.191min，ChiralpakAD，己烷∶异丙醇9∶1)；部分2(Rt＝12.735min，Chiralpak AD，己烷∶异丙醇9∶1)。

实施例1：(±)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

向(±)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲醇(0.500克，2.63mmol)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液加入三苯基膦(1.03克，3.94mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.58克，3.94mmol)，然后加入偶氮基二羧酸二乙酯(0.687克，3.94mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时。反应通过加入水(5毫升)淬灭，在真空中除去溶剂。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶3)提纯，得到0.65克的(±)-2-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮白色固体(mp131-135摄氏度)。固体再溶于甲醇(10毫升)，向该反应混合物中加入肼一水化物(0.153克，3.06mmol)。反应混合物回流加热12小时，加入浓氯化氢(12.1M，3毫升)，继续再加热1小时。反应混合物冷却到室温，用水(150毫升)和氢氧化钠水溶液(2.5N，10毫升)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(2x 75毫升)萃取，干燥合并的有机层(硫酸镁)，在真空中除去溶剂。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，10％氨水/甲醇∶乙酸乙酯1∶19)提纯，得到无色的油。所述的油再溶于异丙醇(1毫升)，加入氯化氢(在二乙醚中1.0N，5毫升)。过滤得到的沉淀物，洗涤(二乙醚)，干燥得到0.42克(71％)的(±)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp＞230摄氏度(dec)；对C₁₂H₁₅NOHCl的分析计算值：C，63.85；H，7.14；N，6.21。实验值：C，63.64；H，7.25；N，6.02。

实施例2：(+)-l-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

向0.190克从手性HPLC分离(±)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，异丙醇∶己烷7∶3)得到的部分1在乙醇(25毫升)中的溶液加入负载在碳上的钯(10重量％，0.05克)，反应混合物再氢气气氛(50psi)下振摇4小时。将反应混合物过滤(硅藻土)，在真空中除去溶剂，得到粗油。所述的油再溶于异丙醇(1毫升)，加入氯化氢(在二乙醚中1.0N，5毫升)。将得到的沉淀物过滤，洗涤(二乙醚)，干燥，得到0.102克(76％)的(+)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+39.00(c 10.0在甲醇中)；对C₁₂H₁₅NOHCl的分析计算值：C，63.85；H，7.14；N，6.21。实验值：C，63.87；H，7.34；N，6.14。

实施例3：(-)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将0.410克从手性HPLC分离3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，异丙醇∶己烷7∶3)得到的部分2用负载在碳上的钯(10重量％，0.05克)处理，得到0.235克(83％)的(-)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝-39.98(c 10.0在甲醇中)；对C₁₂H₁₅NOHCl的分析计算值：C，63.85；H，7.14；N，6.21。实验值：C，63.81；H，7.07；N，6.14.

实施例4：(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体24所述的方法，将(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(2.05克，5.72mmol)用叠氮化钠(0.929克，14.30mmol)处理，得到(±)-2-(叠氮基甲基)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的钯(10重量％，0.094克)处理，得到0.917克(67％)的(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp  ＞220摄氏度(dec.)；对C₁₃H₁₇NOHCl·0.1H₂O的分析计算值：C，64.15；H，7.50；N，5.75.实验值：C，64.41；H，7.64；N，5.67.

实施例5：(+)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将0.285克从手性HPLC分离2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，异丙醇∶己烷9∶1)得到的部分1用负载在碳上的钯(10重量％，0.03克)处理，得到0.088克(43％)的(+)-1-(3，6，7，8-四氢-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+35.2(c 10.0在甲醇中)；mp＞220摄氏度(dec)；¹HNMR(DMSO-d6)δ_H 8.12(s，3H)；6.91(d，1H)；6.56(d，1H)；4.96(m，1H)；3.29(m，1H)；3.14(m，1H)；2.95(m，2H)；2.65(m，2H)；2.5(m，2H)；1.70(m，4H)。

实施例6：(-)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将0.650克从手性HPLC分离(±)-2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，异丙醇∶己烷9∶1)得到的部分2用负载在碳上的钯(10重量％，0.07克)处理，得到0.326克(70％)的(-)-1-(3，6，7，8-四氢-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝-37.8(c 10.0在甲醇中)；mp＞220摄氏度(dec)；¹HNMR(DMSO-d6)δ_H 8.12(s，3H)；6.91(d，1H)；6.56(d，1H)；4.96(m，1H)；3.29(m，1H)；3.14(m，1H)；2.95(m，2H)；2.65(m，2H)；2.5(m，2H)；1.70(m，4H)。

实施例7：(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体24所述的方法，将(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(0.862克，2.40mmol)用叠氮化钠(0.469克，7.21mmol)处理，得到(±)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基叠氮。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的钯(10重量％，0.055克)处理，得到0.460克(80％)的(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp＞200摄氏度(dec.)；对C₁₃H₁₇NOHCl的分析计算值：C，65.13；H，7.57；N，5.84。实验值：C，64.97；H，7.61；N，5.67。

实施例8：(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将(+)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(0.93克，2.74mmol)用负载在碳上的钯(10％，0.093克)处理，得到0.427克(65％)的(+)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+48.0(c 10.0在甲醇中)；mp＞220摄氏度；对C₁₃H₁₇NOHCl·0.1H₂O的分析计算值：C，64.64；H，7.59；N，5.80。实验值：C，64.63；H，7.63；N，5.76。

实施例9：(-)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将(-)-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(1.39克，4.12mmol)用负载在碳上的钯(10，0.139克)处理，得到0.862克(87％)的(-)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+48.6(c 10.0在甲醇中)；mp＞220摄氏度；对C₁₃H₁₇NOHCl·0.1H₂O的分析计算值：C，64.64；H，7.59；N，5.80.实验值：C，64.62；H，7.66；N，5.77。

实施例10：(±)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将(2-(叠氮基甲基)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃(1.61克，7.15mmol)用负载在碳上的钯(10重量％，0.160克)处理，得到1.48克(88％)的(±)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp＞250摄氏度(dec.)；对C₁₃H₁₃NOHCl的分析计算值：C，66.24；H，5.99；N，5.94。实验值：C，66.23；H，6.07；N，5.77。

实施例11：(+)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将O.83克手性HPLC分离(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，乙醇)得到的部分1用负载在碳上的钯(10重量％，0.083克)处理，得到0.452克(77％)的(+)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+10.85(c 9.95在甲醇中)；mp＞250摄氏度；对C₁₃H₁₃NOHC1的分析计算值：C，66.24；H，5.99；N，5.94。实验值：C，66.03；H，5.95；N，5.87。

实施例12：(-)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将1.22克从手性HPLC分离(±)-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，乙醇)得到的部分2用负载在碳上的钯(10重量％，0.122克)处理，得到0.498克(58％)的(-)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝-13.23(c 9.75在甲醇中)；mp＞250摄氏度；对C₁₃H₁₃NOHCl的分析计算值：C，66.24；H，5.99；N，5.94。实验值：C，65.88；H，5.93；N，5.86。

实施例13：(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将(±)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基氨基甲酸苄基酯(1.00克，2.96mmol)用负载在碳上的钯(10重量％，0.100克)处理，得到0.643克(91％)的(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp＞225摄氏度；对C₁₃H₁₇NOHCl的分析计算值：C，65.13；H，7.57；N，5.84。实验值：C，65.0；H，7.87；N，5.77。

实施例14：(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将手性HPLC分离(±)-2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基甲基氨基甲酸苄基酯和(±)-1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基甲基氨基甲酸苄基酯得到的(±)1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基氨基甲酸酯(1.00克，2.96mmol)用负载在碳上的钯(10重量％，0.100克)处理，得到0.455克(64％)的(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp＞225摄氏度；对C₁₃H₁₇NOHCl的分析计算值：C，65.13；H，7.57；N，5.84。实验值：C，64.64；H，7.68；N，5.8。

实施例15：(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0.2，100.3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺

通常根据制备中间体24所述的方法，将[(2R^＊，6R^＊，9S^＊)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-甲撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(1.2克，2.30mmol)用叠氮化钠(0.78克，11.99mmol)处理，得到(2R^＊，6R^＊，9S^＊)-2-(叠氮基甲基)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-甲撑萘并[1，2-b]呋喃。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的钯(10重量％，0.10克)处理，得到0.45克(53％)的(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0^2，10.0^3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺白色固体，盐酸盐。mp＞200摄氏度(dec)；对C₁₆H₂₁NO₂HCl的分析计算值：C，63.94；H，7.15；N，4.97。实验值：C，64.68；H，7.63；N，4.5。分离(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0^2，10.0^3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的立体异构体，得到三种化合物，＞99％光学纯度。

实施例16

(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0^2，10.0^3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的非对映异构体白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+77.00(c 10.00在甲醇中)；mp＞180摄氏度(dec)；对C15H19NO2HCl的分析计算值：C，63.94；H，7.15；N，4.97。实验值：C，63.54；H，7.21；N，4.95。

实施例17

(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0^2，10.0^3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的非对映异构体白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝-74.5(c 10.00在甲醇中)；mp＞150摄氏度(dec)；对C₁₅H₁₉NO₂HCl·0.1H₂O的分析计算值：C，63.53；H，7.18；N，4.94。实验值：C，63.28；H，7.07；N，4.58。

实施例18

(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0^2，10.0^3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺的非对映异构体白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+7.3(c 8.91在甲醇中)；mp＞150摄氏度(dec)；对C₁₅H₁₉NO₂HCl·0.2H₂O的分析计算值：C，63.13；H，7.21；N，4.91。实验值：C，62.87；H，6.93；N，4.69。

实施例19：(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体24所述的方法，将(±)-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(5.45克，13.1mmol)用叠氮化钠(3.419克，52.6mmol)处理，得到(±)-2-(叠氮基甲基)-5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的钯(10重量％，0.350克)处理，得到2.88克(74％)的(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp＞210摄氏度；对C₁₆H₂₁NO₂HCl的分析计算值：C，64.97；H，7.5；N，4.74。实验值：C，64.71；H，7.69；N，4.54。

实施例20：(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体7所述的方法，将(±)-1-[5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺-(2.5克，8.45mmol)用二异丙基乙胺(2.73克，21.12mmol)处理，然后用氯甲酸苄基酯(1.73克，10.14mmol)处理，得到3.08克(93％)(±)-[5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯无色的油。手性HPLC分离(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到两个部分。部分1(Rt＝13.252min，Chiralcel OJ，甲醇)；部分2(Rt＝18.196min，ChiralcelOJ，甲醇)。通常根据实施例2所述的方法，将0.460克手性HPLC分离(±)-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到的部分1用负载在碳上的钯(10重量％，0.05克)处理，得到0.304克(88％)的(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝+40.03(c 9.99在甲醇中)；mp＞220摄氏度；对C₁₆H₂₁NO₂HCl的分析计算值：C，64.97；H，7.5；N，4.74。实验值：C，64.62；H，7.79；N，4.54。

实施例21：(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将1.91克手性HPLC分离(±)-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OJ，甲醇)得到的部分2用负载在碳上的钯(10重量％，0.20克)处理，得到1.18克(82％)的(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。[α]²⁵ _D＝-40.98(c 10.01在甲醇中)；mp＞220摄氏度；对C₁₆H₂₁NO₂HCl的分析计算值：C，64.97；H，7.5；N，4.74。实验值：C，64.61；H，7.56；N，4.53。

实施例22：(2R^＊)-1-[(2R^＊)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺

2，3-二氢茚-4-醇(6.71克，50.00mmol)在甲苯(500毫升)中的溶液冷却到0摄氏度，向其中加入三苯基膦(14.43克，55.00mmol)，然后加入偶氮基二羧酸二乙酯(9.58克，55.00mmol)，最后加入3-丁烯-2-醇(3.97克，55.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过加入水(10毫升)淬灭，在真空中除去溶剂，得到粗的固体。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷1∶99)提纯，得到(±)-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]-2，3-二氢化茚。通常根据制备中间体1所述的方法，将所述烯丙醚在1，3，5-三甲基苯中回流，得到5-[(2E)-丁-2-烯基]2，3-二氢茚-4-醇。所述烯烃(7.74克，41.1mmol)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液冷却到0摄氏度，向其中加入3-氯过苯甲酸的(25.34克，0.103摩尔)。反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂，残余物再溶于甲醇(400毫升)。加入碳酸钾(28.42克，0.206摩尔)，反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(250毫升)和水(500毫升)之间分配。水层用乙酸乙酯(250毫升)萃取，合并的有机层用水(2x 250毫升)、氯化钠水溶液(200毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空中除去溶剂，得到粗油。通过闪蒸柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷2∶3)提纯得到(2S^＊)-1-[(2R^＊)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺。通常根据制备中间体18所述的方法，将所述醇(3.05克，14.93mmol)用对甲苯磺酰氯(4.27克，22.40mmol)在吡啶(150毫升)中处理，得到(1S^＊)-1-甲基-2-[(2R^＊)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体24所述的方法，将所述甲苯磺酸酯(4.55克，12.7mmol)用叠氮化钠(3.30克，50.8mmol)处理，得到(2R^＊)-2-[(2S^＊)-2-叠氮丙基]-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的钯(10重量％，0.290克)处理，得到2.29克(75％)的(2R^＊)-1-[(2R^＊)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺白色固体，盐酸盐。mp＞250摄氏度；对C₁₃H₁₇NOHCl的分析计算值：C，65.13；H，7.57；N，5.84。实验值：C，65.16；H，7.69；N，5.63。

实施例23：(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体4所述的方法，将(±)-3-[1-(苄氧基)-4-氯-2-萘基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(4.6克，9.26mmol)用负载在碳上的钯(5重量％，0.50克)和在异丙醇中的氯化氢(4.0M，4.0毫升)处理，得到(±)-3-(4-氯-1-羟基-2-萘基)-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯。通常根据制备中间体5所述的方法，将所述酚用三苯基膦(3.5克，13.3mmol)处理，然后用偶氮基二羧酸二异丙基酯(2.69克，13.3mmol)处理，得到(±)-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯无色的油。通常根据制备中间体24所述的方法，将所述甲苯磺酸酯用叠氮化钠(1.1克，16.4mmol)处理，得到(±)-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基叠氮化物淡棕色油。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的硫化物铂(10重量％，0.15克)处理，得到1.07克(43％)的(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp 269-271摄氏度；对C₁₃H₁₂ClNOHCl·0.8H₂O的分析计算值：C，54.87；H，5.17；N，4.92。实验值：C，54.68；H，4.78；N，4.79。

实施例24：(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲胺

向氢化锂铝(95重量％，0.45克，11.25mmol)在四氢呋喃(45毫升)中的悬浮液加入(±)-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲基酯(1.16克，3.98mmol)，得到的反应混合物在室温下搅拌40小时。反应混合物用四氢呋喃(150毫升)稀释，用饱和氯化铵(50毫升)淬灭，分离有机层，饱和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)、饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空中除去溶剂得到粗油。通过急骤色谱法(二氧化硅，甲醇∶二氯甲烷1∶39)提纯，得到浅棕色油。所述的油再溶于四氢呋喃(50毫升)，加入氯化氢水溶液(1.0N，1毫升)。将得到的沉淀物过滤，洗涤(乙醚)，干燥，得到0.23克(20％)的(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)N-甲基甲胺白色固体，盐酸盐。mp 224-226摄氏度；对C₁₄H₁₄ClNOHCl·0.1H₂O的分析计算值：C，58.80；H，5.36；N，4.90。实验值：C，58.65；H，5.30；N，4.84。

实施例25：(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体24所述的方法，将(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(4.0克，10.6mmol)用叠氮化钠(2.75克，42.2mmol)处理，得到(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基叠氮化物。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的硫化铂(5重量％，0.63克)处理，然后用氯化氢(3毫升，在异丙醇中4M)处理，得到2.1克(76％)的(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp 251-254摄氏度；对C₁₂H₁₄ClNOHCl的分析计算值：C，55.40；H，5.81；N，5.38。实验值：C，55.10；H，5.68；N，5.29。

实施例26：(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将0.34克从手性HPLC分离(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)得到的部分1用负载在碳上的钯(5重量％，0.13克)和氯化氢(在异丙醇中4.0M，0.7毫升)处理，得到0.23(93％)的(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-1H-茚并[4，5-b]呋喃-1-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp 265-268摄氏度；[α]²⁵ _D＝-51.96(c 10在甲醇中)；对C₁₂H₁₄ClNOHCl·0.5H₂O的分析计算值：C，53.55；H，5.99；N，5.20。实验值：C，53.50；H，5.59；N，4.99。

实施例27：(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例2所述的方法，将0.26克从手性HPLC分离(±)-(4-氯-3，6，7，8-四氢-1H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralcel OD，甲醇∶水9∶1)得到的部分2用负载在碳上的钯(5重量％，0.10克)和氯化氢(在异丙醇中4.0M，0.7毫升)处理，得到0.18(95％)的(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-1H-茚并[4，5-b]呋喃-1-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp 265-268摄氏度；[α]²⁵ _D＝+54.02(c 10在甲醇中)；对C₁₂H₁₄ClNOHCl·0.5H₂O的分析计算值：C，53.55；H，5.99；N，5.20。实验值：C，53.27；H，5.54；N，5.01。

实施例28：(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺

通常根据制备实施例24所述的方法，将(±)-(4-氯-3，6，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸甲酯(0.60克，2.12mmol)用氢化锂铝(95重量％，0.35克，8.75mmol)处理，得到0.15克(30％)的(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺白色固体。mp 58-60摄氏度；对C₁₃H₁₆ClNO的分析计算值：C，65.68；H，6.78；N，5.89。实验值：C，65.31；H，6.79；N，5.52。

实施例29：(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据制备中间体24所述的方法，将(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.4克，3.70mmol)用叠氮化钠(0.96克，14.78mmol)处理，得到(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基叠氮化物粗油。通常根据实施例2所述的方法，将所述叠氮化物用负载在碳上的硫化物铂(5重量％，0.15克)处理，得到0.74克(77％)的(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，盐酸盐。mp 270摄氏度(dec)；对C₁₂H₁₄ClNOHC1的分析计算值：C，55.4；H，5.81；N，5.38。实验值：C，55.4；H，5.8；N，4.91。

实施例30：(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

向0.3克从手性HPLC分离(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralpak AD，己烷∶异丙醇9∶1)得到的部分1加入溴化氢(在乙酸中30重量％，7毫升)，反应混合物搅拌1小时。反应混合物用乙醚(20毫升)稀释，将得到的沉淀物过滤，洗涤(乙醚)，干燥到得到0.192克(76％)的(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，氢溴酸盐。mp＞330摄氏度；[α]²⁵ _D＝-43.5(c 10在甲醇中)；对C₁₂H₁₄ClNOHBr的分析计算值：C，47.32；H，4.96；N，4.6。实验值：C，46.97；H，4.76；N，4.5。

实施例31：(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺

通常根据实施例30所述的方法，将0.12克从手性HPLC分离(±)-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(Chiralpak AD，己烷∶异丙醇9∶1)得到的部分2用溴化氢(在乙酸中30重量％，7毫升)处理，得到0.066(64％)的(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺白色固体，氢溴酸盐。mp＞330C；[α]²⁵ _D＝+42.9(c 10在甲醇中)；对C₁₂H₁₄ClNOHBr的分析计算值：C，47.32；H，4.96；N，4.6。实验值：C，46.98；H，4.77；N，4.55。

实施例32：式1化合物结合亲合性和激动剂活性的确定

用若干标准药理学的试验方法确定本发明化合物作为5HT_2c激动剂和部分激动剂的性能；所用的方法和得到的结果如下所述。在测试过程中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间氯苯哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)异丙胺。

为了评价式1的各种化合物对5-HT_2c受体的亲合性，将用表达人5-羟色胺-2c(h5-HT_2c)受体的cDNA转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系在提供了胎牛血清、谷氨酰胺和标记物的DMEM(Dulbecco′sModified Eagle Media)中保持。标记物是鸟苷三磷酸转移酶(GTP)和次黄嘌呤胸腺嘧啶核甙(HT)。随着培养基和分裂的中间变化，所述细胞逐渐汇合在大培养皿中。在到达汇合时，通过刮擦收获细胞。将收获的细胞悬浮在一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中，低速离心(900x克)。操作重复一次。收集的细胞然后在10倍体积的50mM Tris.HCl，pH 7.4和0.5mM EDTA中用polytron在设置#7均质15秒。匀浆在900x克离心15min，除去细胞核的颗粒核其它细胞碎片。抛弃所述的团粒，上层清液再次在40,000x g离心30min.。得到的团粒再悬浮在小体积的TrisHCl缓冲剂中，在10-25微升(μL)体积的等分样品中确定组织蛋白含量。牛血清清蛋白(BSA)用作以Lowry等的方法(J.Biol.Chem.，193：265(1951))进行蛋白质含量测定的标准。悬浮的细胞膜的体积用含有0.1％抗坏血酸、10mM优降宁和4mM CaCl₂的50mM Tris.HCl缓冲剂调节，得到每毫升悬浮液l-2毫克的组织蛋白浓度。配制膜悬浮液(多次浓缩)以1毫升体积等分样品，在-70摄氏度储藏，直到用于随后的结合实验。

结合测量在96穴微量滴定板规格进行，总体积为200μL。在每个穴加入：60μL培养缓冲剂，由5mM Tris.HCl缓冲剂制成，pH值7.4，并含4mM CaCl₂、20μL[¹²⁵I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)。通过[¹²⁵I]DOI浓度提高结合饱和，[¹²⁵I]DOI在人血清素5-HT_2c受体的游离常数KD是0.4nM。反应通过最后加入100μL含50μg受体蛋白的组织悬液引发。非特异性的结合是在加入20.0μL体积1μM未标记DOI下测定的。试验化合物以20.0μL的量加入。混合物在室温下培养60分钟，通过快速过滤停止培养。用PackardFiltermate 196采集机在96穴unifilter上滤出结合的配位体-受体配合物。依附在滤盘上的结合的配合物在加热到60摄氏度的真空箱中干燥，在装备着六个(6)光电倍增探测器的Packard TopCount

中用40μL Microscint-20闪烁的液体闪烁测量放射性。

特定的结合定义为总放射性结合少于在1μM未标记DOI存在下结合的量。在不同浓度试验药物存在下的结合用不存在药物是的特定结合的百分数表示。这些结果然后以log％结合对log试验药物浓度绘图。数据点非线性回归分析得到试验化合物的IC₅₀和Ki值，95％置信限度。

或者，绘制数据点的降低的线性回归线，由此通过解以下方程可以从曲线读出IC₅₀值和Ki值：

$K_i=\frac{{\mathrm{IC}}_{50}}{1+L/K_D}$

其中L是放射性配位体的浓度，KD是对于受体配位体的游离常数，两者用nM表示。

以下提供各种参考化合物的Ki(95％置信区间)：

化合物	Ki
		Ritanserin	2.0(1.3-3.1)nM
Ketanserin	94.8(70.7-127.0)nM
		米塞林	2.7(1.9-3.8)nM
氯氮平	23.2(16.0-34.0)nM
		Methiothepin	4.6(4.0-6.0)nM
羟甲丙基甲基麦角酰胺	6.3(4.6-8.6)nM
		克塞平	33.0(24.0-47.0)nM
mCPP	6.5(4.8-9.0)nM
		DOI	6.2(4.9-8.0)nM

用以下方法通过确定式1化合物影响钙转移评定它们在脑5-HT_2c产生激动剂响应的性能：稳定表达人5-HT_2c受体的CHO细胞在补充有10％胎牛血清和非必要氨基酸的Dulbecco′s modified Eagle′s medium(DMEM)中培养。在评价5-HT_2c受体刺激的钙转移前24小时，将细胞以40K细胞/穴的密度植入亮底黑壁的96-穴板。为了钙的研究，钙指示剂染料Fluo-3-AM在Hank′s缓冲盐水(HBS)中在37摄氏度加载细胞60分钟。细胞用HBS在室温下洗涤，转移到荧光的成像板读出器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)获得钙的影像。用氢离子激光器在488nm完成激发，用510-560nm发射过滤器。荧光影像和相对的强度以1秒间隔记录，用FLIPR的内部射流单元在测量10次基线之后通过添加激动剂刺激细胞。荧光计数的增加相当于细胞内钙的增加。

为了评价激动剂药理学，用未处理的荧光计数数据的最大值减去最小值确定相应激动剂不同浓度的钙的改变。然后，钙的变化表示伴随5-HT最大有效浓度的观测的响应的百分数，EC50值通过用4-参数数理逻辑函数非线性回归分析log-浓度％最大值5HT反应曲线估算。

以下提供各种参考化合物的EC50：

化合物	EC<sub>50</sub>
		5-HT	0.5nM
DOI	0.5nM
		mCPP	5.4nM

前面所述的标准实验测试方法的结果如下：

在本文件中引用或述及的各专利、专利申请和出版物的整个公开包括在此作为参考。

Claims (23)

1.式1化合物：

式1

或其药学可接受的盐；

其中

R和R′独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；

R¹和R²独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；

R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基；

选自R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷的两个相邻的取代基与它们连接的碳原子一起形成环部分，所述环部分选自3-8个碳原子的单环环烷基、5-10个碳原子的桥环烷基或5-10个碳原子的芳基；

剩余的R⁴至R⁷取代基独立地是氢、卤素、1-8个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基；和

n是1、2或3；

其中任何环烷基是饱和的或部分饱和的，并且任何芳基或环烷基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R′是氢，R、R¹和R²独立地是氢、1到6个碳原子的烷基或1到6个碳原子的全氟烷基。

3.根据权利要求1的化合物，其中R、R′、R¹和R²各自独立地选自氢和1到6个碳原子的烷基。

4.根据权利要求1的化合物，其中R、R′、R¹和R²各自是氢。

5.根据权利要求1到4中任一项的化合物，其中R^3a和R^3b各自选自氢和1到6个碳原子的烷基。

6.根据权利要求1到5任一项的化合物，其中剩余的R⁴至R⁷取代基各自独立地选自氢、卤素、1-8个碳原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基。

7.根据权利要求1到5任一项的化合物，其中R⁴和R⁵独立地是氢、卤素、1-8个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基。

8.根据权利要求1到5任一项的化合物，其中R⁴和R⁵独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素。

9.根据权利要求1到8任一项的化合物，其中R⁶和R⁷和它们所连接的碳原子一起形成3-8个碳原子的单环环烷基、5-10个碳原子的桥环烷基或5-10个碳原子的芳基。

10.根据权利要求1到8任一项的化合物，其中R⁶和R⁷形成5-10个碳原子的桥环烷基、3-8个碳原子的单环环烷基或5-10个碳原子的芳基，其任选被1-5个各自独立地选自烷基、卤素或烷氧基的取代基取代。

11.根据权利要求1到8任一项的化合物，其中R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5-10个碳原子的桥环烷基或3-8个碳原子的单环环烷基，其任选被1-5个各自独立选自1-6个碳原子的烷基、卤素或1-6个碳原子的烷氧基的取代基取代。

12.根据权利要求1到8任一项的化合物，其中R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5-8个碳原子的桥环烷基，其任选被1-3个各自独立选自1-6个碳原子的烷基、卤素或1-4个碳原子的烷氧基的取代基取代。

13.根据权利要求1到5任一项的化合物，其中R⁴和R⁵独立地是氢、卤素或1到6个碳原子的烷基，并且R、R¹和R²分别是氢。

14.根据权利要求1到13任一项的化合物，其中n是1。

15.权利要求1的化合物，其为下述之一：

(±)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(2，3，6，7，8，9-六氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

(±)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(5-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(2，3，5，6，7，8-六氢萘并[2，3-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(1，2，6，7，8，9-六氢萘并[2，1-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(9-甲氧基-4-氧杂四环[9.2.1.0.^2，100^3，7]十四碳-2，7，9-三烯-5-基)甲胺、

(±)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(5-甲氧基-2，3，6，7，8，9-六氢-6，9-乙撑萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺

(2R^＊)-1-[(2R^＊)-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基]乙胺、

(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(5-氯-2，3-二氢萘并[1，2-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲胺、

(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(±)-1-(4-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺、

(±)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(-)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺、

(+)-1-(5-氯-3，6，7，8-四氢-2H-茚并[4，5-b]呋喃-2-基)甲烷胺；或其药学可接受的盐。

16.至少一种权利要求1-15任一项定义的式1化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗遭受下述病症的患者的药物中的应用：精神分裂症、精神分裂症样的紊乱、分裂情感性精神病紊乱、妄想的紊乱、物质诱导的精神病的紊乱、左旋多巴诱导的精神病、与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森症有关的精神病、与Lewy体疾病有关的精神病、痴呆、记忆缺失，或与阿尔茨海默氏病有关的智力的缺失紊乱。

17.根据权利要求16的应用，其中所述患者遭受精神分裂症。

18.至少一种权利要求1-15任一项定义的式1化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗遭受下述病症的患者的药物中的应用：双向的紊乱、抑郁紊乱、情绪急性发作、焦虑紊乱、调节紊乱或进食紊乱。

19.根据权利要求18的应用，其中所述病症是抑郁紊乱、双向紊乱或情绪急性发作。

20.至少一种权利要求1-15任一项定义的式1化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗遭受下述病症的患者的药物中的应用：癫痫症、睡眠障碍、偏头痛、性机能障碍、药物成瘾、酒精成瘾、胃肠机能紊乱或肥胖。

21.至少一种权利要求1-15任一项定义的式1化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗遭受与外伤有关的中枢神经系统缺陷、中风或脊髓损伤的患者的药物中的应用。

22.一种组合物，包括至少一种权利要求1-15任一项定义的式1化合物或其药学可接受的盐和一或多种药学可接受的载体。

23.用于制备权利要求1定义的式1化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括下述之一：

a)将式7化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷定义如权利要求1，

与叠氮化钠反应，然后还原所得产物，得到式1化合物，其中n是1和R和R′均为H；或

b)将如上定义的式7化合物与式NHRR′的胺反应，其中R和R′定义如权利要求1，得到相应的式1化合物，其中n是1；或

c)将如上定义的式7化合物与氰化钠反应，然后还原得到式1化合物，其中n是2和R与R′均为H；或

d)将权利要求1中定义的式1化合物转化为药学可接受的盐或反之亦然；或

e)将权利要求1中定义的式1化合物或其药学可接受的盐从其混合物分离成特定的对映体或非对映体。