CN101541753A - 作为5-ht(5a)受体拮抗剂的2-氨基喹啉类化合物 - Google Patents

作为5-ht(5a)受体拮抗剂的2-氨基喹啉类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的由通式(I)表示的2-氨基喹啉衍生物,其中R1、R2和X如说明书中所定义,它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。通式I化合物用于预防和/或治疗焦虑抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。

Description

作为5-HT(5A)受体拮抗剂的2-氨基喹啉类化合物
本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
具体来讲,本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-;
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-(OCH2CH2)m-NRqRr,其中m是1-3,
-CH2-(N-吗啉代),
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
羟基,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
R2是各自任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的(anellated)5-至7-元环烷基或杂环烷基或者二环[2.2.1]庚基,其各自任选地并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此,本发明包括式I化合物的所有立体异构形式,包括各种单独的对映体和其混合物,即它们的单独的旋光异构体和其混合物。
已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有很好的活性。因此,本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途,所述疾病为抑郁症(该术语包括双极抑郁、单极抑郁、有或无精神病特征、紧张性特征、忧郁性特征、非典型特征或产后发病的单次或复发的严重抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或小产的一般医学病症引起的抑郁性疾病)、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、精神病(包括精神分裂症、情感性分裂症、躁郁症(bipolardisease)、躁狂症、精神病性抑郁症和其它与妄想和幻想有关的精神病)、疼痛(特别指神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损害)、进食行为紊乱(包括神经性(nervosa)和神经性暴食症)、性功能障碍、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和嗜眠症)、药物滥用的戒断(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮
Figure A20078004442000191
类、醇、咖啡因、苯环己哌啶和类苯环己哌啶化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺和苯丙胺相关的药物的滥用的戒断)、运动障碍如帕金森病、帕金森病痴呆、精神安定药诱发的帕金森病和迟发性运动障碍以及其它精神疾病和如肠易激综合征的胃肠疾病(WO 2004/096771)。
神经递质5-羟基色胺(5-HT,5-羟色胺)在中枢神经系统和外周中调节许多生理和病理过程,包括焦虑、睡眠调节、攻击行为、进食和抑郁(Hoyer等人,药理学综述(Pharmaeol.Rev.)46,157-204,1994)。几种5-HT受体基因的药理学鉴定和分子克隆表明5-HT通过多样性的受体亚型介导它的各种生理作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白质超家族:配体门控离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白偶联的7-跨膜受体(迄今为止克隆了13种不同受体)。此外,在G-蛋白偶联受体中,5-羟色胺通过大量信号传导机制发挥它的作用。
5-HT5A受体是13种G-蛋白偶联的5-HT受体之一,并是Gi-α-偶联的,其抑制腺苷酸环化酶。该受体蛋白DNA序列与任何先前已知的5-羟色胺受体的序列都不紧密相关,与人5-HT1B受体同源性最好,同源性为35%。上述序列编码预期的357个氨基酸的蛋白质,该蛋白质有七个推断的跨膜区,这与G-蛋白偶联受体相一致。该序列的特征在于在跨膜区V和VI之间含有一个内含子(5-HT5A,;Barnes,N.M.,& Sharp,T.(1999).中枢5-HT受体和它们的功能的综述(A review of central 5-HT receptors and theirfunction).神经药理学(Neuropharmacology)38,1083-1152;Thomas D.R.作为治疗靶点的5-HT5A受体(5-HT5A receptors as a therapeutic target).Pharmacol Ther.(2006),111(3):707-14;Francken B.J.,Jurzak M.,Vanhauwe J.F.,Luyten W.H.,Leysen J.E.人5-HT5A受体在HEK 293细胞中与Gi/Go蛋白偶联,并抑制腺苷酸环化酶(The human 5-HT5Areceptors couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK293 cells).Eur.J.Pharmacol.(1998),361(2-3):299-309.Thomas的最近的综述(Pharmacology & Therapeutics,111,707-714;2006)描述了5-HT5A受体配体用于治疗昼夜节律、睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症、认知障碍和自闭症的潜在治疗用途。
人5-HT5A mRNA分布在CNS区域,例如丘脑、边缘皮层、杏仁核腹外区(ventrolateral amygdala)、海马和下丘脑(Pasqualetti,M.,Ori,M.,Nardi,I.,Castagna,M.,Cassano,G.B.,& Marazziti,D.(1998).5-HT5A血清素受体mRNA在人脑中的分布(Distribution of the 5-HT5A serotoninreceptors mRNA in the human brain).Mol Brain Res 56,1-8)。所有这些CNS区域与精神分裂症和焦虑的病理学或治疗有关。在外周器官中没有检测到该受体(Rees,S.,Dendaas,I.,Foord,S.,Goodson,S.,Bull,D.,Kilpatrick,G.,等人(1994).人5-HT5A血清素受体的克隆和鉴定(Cloningand characterisation of the human 5-HT5A serotonin receptors).FEBSLett 355,242-246),尽管它在大鼠颈上神经节(Wang,Z.Y.,Keith,I.M.,Beckman,M.J.,Brownfield,M.S.,Vidruk,E.H.和Bisgard,G.E.(2000)大鼠的颈动脉体化学感应通路中的5-HT5A受体(5-HT5A receptors in thecarotid body chemoreception pathway of rat).Neurosci.Lett.278,9-12)和脊髓背侧角中表达,这可能表示5-HT5A受体涉及中枢运动控制、伤害感受和自主功能例如应激(stress)诱导的尿失禁和过度活动性膀胱(Doly,S.,Fischer,J.,Brisorgueil,M.-J.,Verge,D.和Conrath M.5-HT5A受体在大鼠脊髓中的定位表明其在伤害感受和骨盆底肌肉组织的控制中的作用(5-HT5A receptors Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role inNociception and Control of Pelvic Floor Musculature)The Journal ofcomparative neurology 476:316-329(2004))。基因关联研究显示在5-HT5A受体基因内出现数种常见多态,例如-19G/C,其与双相情感障碍、单相抑郁和精神分裂症具有等位基因关联(Birkett,J.T.,Arranz,M.J.,Munro,J.,Osbourn,S.,Kerwin,R.W.,Collier,D.A.,2000.抑郁、精神病和抗精神病药物响应中的5-HT5A基因的关联分析(Association analysis of the 5-HT5Agene in depression,psychosis and antipsychotic response).Neuroreport 11,2017-2020)。此外,在大比例的日本精神病患者中发现了多态Pro-15-Ser的等位基因关联(Iwata,N.,Ozaki,N.,Inada,T.,& Goldman,D.(2001).5-HT5A受体多态Pro15Ser与精神分裂症的关联(Association of a 5-HT5Areceptor polymorphism,Pro15Ser,to schizophrenia).Mol Psychiatry 6,217-219)。
直到最近,由于缺少可用的选择性配体,5-HT5A受体的药理学鉴定受到限制。但是,在2006年Garcia-Ladona,F.J.等人.36th Annu.Meet.Soc.Neurosci.(2006),10月14-18日,Atlanta,摘要33.1(还参见WO2005082871)报道了临床前证据,即某些选择性5-HT5A受体拮抗剂通过拮抗去氧麻黄碱和MK-801-诱导的快速移动(hyperlocomotion)、阿扑吗啡诱导的攀爬和美司卡林诱导的搔抓、而且逆转被破坏的社会干预从而在精神分裂症动物模型中展示抗精神病药物的性质(Jongen-Relo等人,2006)。支持证据包括:用亚慢性A-763079治疗后观察到自发活跃的中脑多巴胺能神经元的数目减少,表明潜在的抗精神病药样活性。数据表明它们的5-HT5A受体拮抗剂增加mPFC的ACh水平(Drescher,K.U.等人36th Annu.Meet.Soc.Neurosci.(2006),10月14-18日,Atlanta,摘要33.2),并还表明5-HT5A受体拮抗剂对抗与不同精神疾病(特别是精神分裂症和精神病)相关的认知缺陷的潜在效力。Thomas等人(2006),(SB-699551-A(3-环戊基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(40-{[(2苯基乙基)氨基]甲基}-4联苯基)甲基]丙酰胺二盐酸盐),一种新的5-ht5A受体-选择性拮抗剂,提高5-HT神经元功能:在豚鼠脑中5-ht5A受体的自身受体角色的证据。Neuropharmacology.2006年9月;51(3):566-77)最近公开了微透析数据,其证明5-CT-诱导的豚鼠脊(raphé)神经元放电的5-HT5A受体的拮抗作用,并表明该受体还可作为自身受体,具有抗焦虑剂和抗抑郁剂产生的作用相似的作用。主要由于物种限制,没有行为数据被提供。此外,5-HT5A受体在仓鼠视叉上核中表达,视叉上核是已知的与昼夜节律定时线路有关的区域(Duncan,M.J.,Jennes,L.,Jefferson,J.B.,Brownfield,M.S.(2000)。叙利亚仓鼠中的昼夜节律定时系统的离散的区域中的5-羟色胺5A受体的定位(Localization ofserotonin5A receptors in discrete regions of the circadian timing system inthe Syrian hamster).Brain Research 869,178-185)。5-HT5A和5-HT7受体的活化可以致使体外的昼夜节律钟的相位提前(Sprouse J,Reynolds L,Braselton J,Schmidt A.5-羟色胺诱导的体外SCN神经元放电的相位前移:5-HT5A受体的可能作用?(Serotonin-induced phase advances of SCNneuronal firing in vitro:a possible role for 5-HT5A receptors?)Synapse2004年9月;54(2):111-8)。
此外,在WO 2004/096771中描述了对5-HT5A血清素受体具有活性的化合物用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病的用途。
对于本发明优选的适应征是焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。
如在文中所用,术语“烷基”指含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤代-C1-7-烷基”指如上所定义的C1-7-烷基基团,其中所述烷基基团的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯,最优选氟)替换。卤代-C1-7-烷基的示例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基,以及下文中通过实例具体说明的那些基团。二氟-或三氟-甲基或-乙基是优选的卤代-C1-7-烷基基团。
术语“烷氧基”指其中烷基基团如上所定义,且通过氧原子进行连接的基团,即基团R’-O-,其中R’是如上所定义的烷基。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由单-或二环芳环组成的单价环状芳香烃基团,例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”指含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子且其余环原子为C的芳香单环或二环。优选地,单环杂芳基环是芳香的5-6元单环,其含有1或2个选自N、O或S的杂原子,其余环原子为C。优选地,二环杂芳基环是芳香的9-10元二环,其含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子,其余环原子为C。杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基或蝶啶基。
优选的基团是咪唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基。
在上述中术语“芳香的”意指根据休克尔规则在环中存在电子六隅体。
术语“杂环烷基”指含有1或2个选自N、O或S的杂原子的单价5-7元饱和的单环。杂环烷基基团的示例是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌啶-2-酮、哌嗪基和哌嗪-2-酮。优选的杂环烷基基团是四氢呋喃基和四氢吡喃基。
术语“环烷基”指3-7个碳原子优选5-7个碳原子的单价碳环基团,例如环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳香的5-或6-元碳环或杂环”意指由芳香烃组成的或由含有1或2个选自N、O或S的杂原子且其余环原子为C的芳环组成的芳香基团。
术语“任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的”指上面所定义的芳香基团任选捏合或稠合至具有上面所述含义的5-至7-元环烷基或杂环烷基。优选地,捏合的芳香基团是苯并基团。每个5-至7-元环烷基或杂环烷基基团,以及捏合的或稠合的芳香的5-或6-元碳环或杂环,可以任选地并相互独立地如下文所述那样被取代。任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基的示例是茚满基和2,3-二氢苯并呋喃基。
“一个(种)或多个(种)”优选指1、2或3个(种)。
术语“药学上接受的酸加成盐”包括与无机酸或有机酸所成的盐,所述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
详细来讲,本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
Figure A20078004442000241
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-,
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-(OCH2CH2)m-NRqRr,其中m是1-3,
-CH2-(N-吗啉代),
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
羟基,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
R2是各自任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基或者二环[2.2.1]庚基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
在一个优选实施方案中,本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
Figure A20078004442000261
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-,
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
羟基,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
本发明的某些实施方案涉及R1和R2为文中所给出的任意组合的式(I)化合物,并且其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-或-OCH2CH2-;且
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-7-烷基。
在某些实施方案中,本发明涉及如上所给出的式(I)化合物,且其中X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-或-NRdC(O)-,且Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-7-烷基。优选地,Ra是氢,Rb是氢或甲基,Rc是氢,且Rd是氢。
在某些实施方案中,R1的“单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基”选自苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、吡啶基和吡唑基,其任选如上所述那样被取代。当芳基是苯基时,苯基优选在3、4和/或5-位被取代。
本发明的某些实施方案涉及X和R2为文中所给出的任意组合的式(I)化合物,且其中
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,其各自任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-OCH2CH2-ORi,或
-CH2-O-CH2CH2-ORj;且
Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。“一个或多个”优选指1、2或3个。
在某些实施方案中,Re和Rf各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3;且Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢或C1-7-烷基。在某些实施方案中,-NReRf是环丙基甲基-氨基基团。
在某些实施方案中,本发明涉及如上给出的式(I)化合物中,其中R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-S(O)2-C1-7-烷基或-NReRf
本发明的某些实施方案包含选自下列基团的R1基团:4-氯苯基、4-氟苯基、3,5-二氟-苯基、3,4,5-三氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-环丙基甲基-氨基-苯基、吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或1H-吲哚-4-基。
在某些实施方案中,R2是选自环戊基、环庚基、环己基、四氢呋喃-3基或四氢吡喃-4-基的5-至7-元环烷基或杂环烷基。
为5-至7-元环烷基或杂环烷基的R2可以任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合。优选地,为5-至7-元环烷基或杂环烷基的R2可以任选与苯并或芳香的5-或6-元杂环捏合。
在定义“R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:...”中,语句“其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:...”意指,任选地,基团可以连接至5-至7-元环烷基或杂环烷基,或连接至捏合的芳香的5-或6-元碳环或杂环,或连接至两者。此外,任选的取代基可以独立地选自上面给出的基团。而且,“一个或多个”原则上指一个至每个位置可以被所述取代基取代。如果R2带有“一个或多个”取代基,优选一个或两个取代基连接至5-至7-元环烷基或杂环烷基,或连接至捏合的芳香的5-或6-元碳环或杂环,或连接至两者。
因此,R2的任选取代基可以选自上面所定义的基团。在本发明的某些实施方案中,R2的任选取代基选自C1-7-烷氧基、羟基、卤素或C1-7-烷基。甚至更优选地,R2的任选取代基选自C1-7-烷氧基或羟基。
本发明的某些实施方案涉及R2是任选被1或2个C1-7-烷氧基或羟基基团取代的茚满-1-基、茚满-2-基、苯并二氢吡喃-4-基、1,2,3,4-四氢-萘-1-基、环戊基、环己基或环庚基的化合物。
优选地,R2是茚满-1-基、7-甲氧基-茚满-1-基、6-甲氧基-茚满-1-基、4-甲氧基-茚满-1-基、2-羟基-茚满-1-基、2-(1S,2R)-羟基-茚满-1-基、2-(1R,2S)-羟基-茚满-1-基、茚满-2-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-基、1,2,3,4-四氢-萘-1-基、5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基、苯并二氢吡喃-4-基、环戊基、环己基或环庚基。
本发明的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
Figure A20078004442000301
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-;
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1或
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1;
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,或
C1-7-烷基;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
本发明的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
其中
X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-NRdC(O)-;
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代
卤素,
C1-7-烷基,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,或
-NReRf
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基,其各自任选并独立地被一个或多个C1-7-烷氧基或羟基取代;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
其中X是-NH(SO2)-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺,
外消旋-N-[2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-喹啉-5-基]-3,5-二氟-苯磺酰胺,
3,5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-N-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3,4,5-三氟-苯磺酰胺,
3,4,5-三氟-N-[2-(茚满-2-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-3,4,5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
3,4,5-三氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-3,4,5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(+)-3,4,5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-N-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺,
N-(2-环戊基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺,
外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
N-[2-(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺,
(+)-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺,
N-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3,5-二氟-苯磺酰胺,
3,5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
3,5-二氟-N-[2-(4-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(+)-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3,5-二氟-苯磺酰胺,
3,5-二氟-N-[2-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
4-(环丙基甲基-氨基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺,
N-(2-环己基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺,
3,5-二氟-N-[2-((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
N-(2-环庚基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺,或
外消旋3,5-二氟-N-[2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。
其中X是-OCH2-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
[5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺,
(R)-茚满-1-基-[5-(3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-胺,或
(R)-茚满-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺。
其中X是-NHCH2-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N5-(3,5-二氟-苄基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
N5-(1H-咪唑-2-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,或
N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺。
其中X是-NH-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,或
N5-(5-氟-吡啶-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺。
其中X是-NMe(SO2)-的优选的式I化合物例如是
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺。
其中X是-O-的优选的式I化合物例如是
[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺。
其中X是-NH(CO)-的优选的式I化合物例如是
3,5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺。
其中X是-C(N-OH)-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟,
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
(3,5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟,或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟。
其中X是-C(NH)-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺,或
[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺。
其中X是-C(O)-的优选的式I化合物例如是下列化合物:
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮,
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮,
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮,
(3,5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮,或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
还优选的式I化合物是下列化合物:
外消旋-外-N-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺,
外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺,
外消旋-3,5-二氟-N-[2-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(R)-茚满-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺,
N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
(R)-茚满-1-基-(5-邻甲苯基-喹啉-2-基)-胺,
(R)-茚满-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺,
外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-N5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2,5-二胺,
(R)-茚满-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺,
[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺,
N5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺,
(R)-茚满-1-基-[5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺,
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺,
{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺,
N-{2-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺,
N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-茚满-2-基-喹啉-2,5-二胺,
N2-茚满-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟。
本发明的式I化合物、它们的起始原料、它们的药学上可接受的盐和它们的光学异构体可以由本领域已知的方法制备。例如,可以使用如下方法,所述方法包括下列步骤之一:
a)使式a化合物
Figure A20078004442000371
与式R2NH2的胺反应,得到式I化合物
其中R1和R2如上所定义;或
b)使式5化合物
Figure A20078004442000373
与式R1-Z1-NH2的胺反应,得到式I-2化合物
其中Z1是-CH2-或-CH2CH2-,且R1和R2如上所定义;或
c)使式7化合物
Figure A20078004442000381
与式R1SO2Cl的磺酰氯反应,得到式I-3化合物
Figure A20078004442000382
其中R1和R2如上所定义;或
d)使式9化合物
Figure A20078004442000383
与式R1CHO化合物反应,得到式I-4化合物
Figure A20078004442000384
其中R1和R2如上所定义;或
e)使式9化合物
与式R1Z2Cl化合物反应,得到式I-5化合物
Figure A20078004442000386
其中Z2是-CH2-或-CH2CH2-,且R1和R2如上所述;或
f)使式10化合物
Figure A20078004442000391
与式R’NH2的胺反应,得到式I-6化合物
Figure A20078004442000392
其中R’选自C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3,且R2如上所定义;或
g)使式9化合物
Figure A20078004442000393
与式R1Br化合物反应,得到式I-9化合物
Figure A20078004442000394
其中R2如上所定义,且R1是任选取代的芳基;或
h)使式5化合物
Figure A20078004442000401
与式R1-B(OH)2的硼酸反应,得到式I-10化合物
Figure A20078004442000402
其中R1和R2如上所定义;或
i)使式9化合物
Figure A20078004442000403
与式R1NSO2Cl的氨磺酰氯反应,得到式I-11化合物
其中R1和R2如上所定义;或
j)使式17化合物
Figure A20078004442000405
与式R1COCl化合物反应,得到式I-12化合物
Figure A20078004442000411
其中R1和R2如上所定义;或
k)使式17化合物
Figure A20078004442000412
与式R1CHO化合物反应,得到式I-13化合物
Figure A20078004442000413
其中R1和R2如上所定义;或
l)使式16化合物
与式R1MgHal化合物反应,得到式I-14化合物
Figure A20078004442000415
其中R1和R2如上所定义;或
m)使式I-14化合物
Figure A20078004442000421
与HCl反应,得到相应的式I-15的酮
Figure A20078004442000422
其中R1和R2如上所定义;或
n)使式18化合物
Figure A20078004442000423
与乙酸反应,得到式I-16化合物
Figure A20078004442000424
其中R2如上所定义;或
o)使式I-15化合物
Figure A20078004442000425
与式NH2OR1的羟胺反应,得到相应的式I-17的肟
Figure A20078004442000431
其中R1、R2和R1如上所定义;
并且,当需要时,将得到的化合物转化为药学上接受的酸加成盐。
在实施例1-105和下面的流程1-17中,对式I化合物的制备进行了更加详细地描述。起始原料是已知化合物或可以根据本领域中已知的方法制备。
式I化合物可以根据下面的路线制备:
根据流程1的路线1描述在实施例1或13中
流程1
将5-硝基-2-氯喹啉(1)用氢和钯催化剂还原为胺2。使胺2与磺酰氯(R1SO2Cl)在吡啶中反应。使中间体(3)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。
根据流程2的路线2描述在实施例6中
流程2
Figure A20078004442000441
使5-碘-2-氯喹啉(4)与2当量的胺(YNH2)在无溶剂情况下反应。使中间体(5)与胺(R1Z1NH2)进行钯催化的取代反应。
根据流程3的路线3描述在实施例8中
流程3
使5-碘-2-氯喹啉(4)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。使中间体(6)与胺(CH3NH2)进行钯催化的取代反应。使中间体(7)与磺酰氯(R1SO2Cl)反应。
根据流程4的路线4描述在实施例43中
流程4
Figure A20078004442000443
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9,使胺9与醛R1CHO进行还原胺化。
根据流程5的路线5描述在实施例45中
流程5
Figure A20078004442000451
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9,使胺9与磺酰氯(R1Z2SO2Cl)或酰氯(R1Z2COCl)在吡啶中反应。
根据流程6的路线6描述在实施例46中
流程6
Figure A20078004442000452
使芳基氟化合物(4)与过量的胺(R’NH2)在无溶剂情况下反应,得到胺I-6。
根据流程7的路线7描述在实施例2中
流程7
Figure A20078004442000461
使2-氯-5-羟基-喹啉(11)在5位烷基化(12),随后在2位被胺取代,得到通式I-7化合物。
根据流程8的路线8描述在实施例9中:
流程8
Figure A20078004442000462
将5-羟基喹啉13用对-溴氟苯/CuO烷基化,然后用m-CPBA氧化为N-氧化物14。用三氯氧磷(纯净的)处理后产生2-氯衍生物15,将其转化为2-氨基产物I-8。
根据流程9的路线9描述在实施例48中
流程9
Figure A20078004442000471
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9,使胺9与芳基溴进行钯催化的取代反应。
根据流程10的路线10描述在实施例63中
流程10
Figure A20078004442000472
使5-碘-2-氯喹啉(4)与2当量的胺(YNH2)在无溶剂情况下反应。使中间体(5)与硼酸(R1B(OH)2)进行Suzuki反应。
根据流程11的路线11描述在实施例86中
流程11
Figure A20078004442000473
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9,使胺9与氨磺酰氯(R1NSO2Cl)在吡啶中反应。
根据流程12的路线12描述在实施例80中
流程12
Figure A20078004442000481
使中间体4(参见路线3)与氰化锌进行钯催化的取代反应。将16中的氰基基团通过氢化还原为胺17。使胺17与苯甲酰氯(Ar1COCl)反应。
根据流程13的路线13描述在实施例81中
流程13
Figure A20078004442000482
苯甲醛(Ar1CHO)与胺17还原胺化。
根据流程14的路线14描述在实施例82中
流程14
Figure A20078004442000483
使氰基衍生物16与芳基格氏试剂(Ar1MgHal)反应。
根据流程15的路线15描述在实施例83中
流程15
Figure A20078004442000491
将亚胺I-14转化为酮I-15。
根据流程16的路线16描述在实施例79中
流程16
Figure A20078004442000492
使氰基衍生物16与羟胺反应为相应的偕氨肟18。与乙酸反应形成甲基-噁二唑衍生物I-16。
根据流程17的路线17描述在实施例89中
流程17
Figure A20078004442000493
使酮I-15与羟基胺类反应,得到相应的肟I-17。
使用了下面的缩写:
m-CPBA=间-氯过氧苯甲酸
如先前所述,式I化合物和它们药学上可接受的加成盐具有有价值的药学性质。已经发现本发明化合物对5-HT5A受体具有活性,因此适用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
实验描述
用[3H]LSD放射性配体结合实验测定化合物对在人胚胎肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬间(cDNA)表达的5-HT5A受体的膜中的重组人5-HT5A受体的亲和力。实验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)缓冲液组成。在96孔板上、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-poly-1-lysineSPA珠的存在下在终体积200μl的缓冲液中进行结合实验。用2μM甲硫替平(methiothepin)确定非特异性结合。在10个浓度下对化合物进行测试。所有实验均以一式两份进行并且至少重复两次。在离心前,将实验板在室温下孵育120分钟。用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值,用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
本发明的化合物的活性在下面表中举例说明:
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  1   0.00376   29   0.00972
  4   0.03731   30   0.01901
  5   0.00362   32   0.0127
  6   0.00185   33   0.01205
  7   0.00284   35   0.00781
  8   0.0135   37   0.01776
  9   0.09091   39   0.00457
  11   0.00586   41   0.02294
  12   0.00513   43   0.00645
  16   0.01115   45   0.0977
  17   0.00924   49   0.02251
  18   0.02212   50   0.01361
  19   0.00718   53   0.00757
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  20   0.01807   55   0.02555
  21   0.01582   56   0.00165
  23   0.02349   57   0.0037
  27   0.02579   58   0.00236
  28   0.00423   59   0.01341
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  60   0.19702   83   0.01153
  61   0.00466   84   0.0171
  62   0.06074   85   0.02408
  63   0.22943   86   0.01002
  64   0.00603   87   0.05616
  65   0.17312   88   0.04433
  66   0.31965   89   0.0023
  67   0.0105   90   0.0497
  68   0.01532   91   0.00155
  69   0.00561   92   0.00548
  70   0.01586   93   0.0158
  71   0.00294   94   0.1175
  72   0.006   95   0.00411
  73   0.0047   96   0.00122
  74   0.04166   97   0.0374
  75   0.12747   98   0.0498
  76   0.033   99   0.0018
  77   0.00638   100   0.264
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  78   0.0916   101   0.0077
  79   0.13432   102   0.0334
  80   0.03442   103   0.678
  81   0.15078   104   0.00364
  82   0.00782   105   0.0232
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物,例如以药物制剂形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。然而,还可以例如以栓剂的形式直肠给药,例如以注射溶液剂的形式胃肠外给药。
式I化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体例如是植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而根据活性物质的性质,在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的适当载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体例如是天然或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
此外,药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性的载体的药物和它们的制备方法也是本发明的目的,所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的酸加成盐和,如果需要的话,一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦制剂(galenical)给药形式。
根据本发明,最优选的适应征是包括中枢神经系统疾病的那些,例如焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。
剂量可以在宽范围内变化,当然在每种具体情况中必须调至个体需要量。在口服给药的情况中,成人剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量或分剂量给药,此外,还可以超出上限,当发现其被指明时。
片剂制剂(湿法制粒)
项目      成分            mg/片
                          5mg         25mg       100mg      500mg
1.        式I化合物       5           25         100        500
2.        无水乳糖DTG     125         105        30         150
3.        Sta-Rx 1500     6           6          6          30
4.        微晶纤维素      30          30         30         150
5.        硬脂酸镁        1           1          1          1
          总计            167         167        167        831
制备方法
1.混合项目1、2、3和4,并用纯净水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨装置。
4.加入项目5并混合3分钟;用压片机压制。
胶囊制剂
项目      成分           mg/胶囊
                         5mg         25mg       100mg      500mg
1.        式I化合物      5           25         100        500
2.        含水乳糖       159         123        148        ---
3.        玉米淀粉       25          35         40         70
4.        滑石粉         10          15         10         25
5.    硬脂酸镁    1      2      2      5
      总计        200    200    300    600
制备方法
1.在适当的混合器中将项目1、2和3混合30分钟。
2.加入项目4和5,并混合3分钟。
3.填充进适当胶囊中。
式I化合物可以如下面说明书中所示那样制备:
实施例1:4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2,5.0g,24mmol)溶解在500mL乙醇中,加入氧化铂水合物(176mg,0.718mmol)。将反应混合物用氢气球(ballon)在室温下氢化过夜并过滤。将滤液蒸发。粗5-氨基-2-氯喹啉(4.58g)没有进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B
将5-氨基-2-氯喹啉(1.0g,5.6mmol)溶解在10mL吡啶中,加入4-氟苯磺酰氯(1.1g,5.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜,并加入100mL水和6.8mL乙酸淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发。将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺,为棕色固体(762mg,40%),MS:m/e=337.1(M+H+)。
步骤C
将N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺(300mg,0.891mmol)和(R)-1-氨基茚满(254mg,1.91mmol)在密闭管中、120℃下搅拌过夜。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得标题化合物,为黄色固体(287mg,74%),MS:m/e=434.1(M+H+)。
实施例2:[5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
步骤A
将5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2,0.6g,3.0mmol)溶解在15mL丙酮中,并加入碳酸钾(555mg,3.0mmol)。然后加入4-氟-苄基溴(0.5ml,4.0mmol),并将反应混合物在环境温度下搅拌18h。将混合物蒸发,并将残留物溶取在水中,并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10->80∶20梯度),得到2-氯-5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉,为白色固体(420mg,44%),MS:m/e=289(M+H+)。
步骤B
将2-氯-5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉(100mg,0.347mmol)和(R)-1-氨基茚满(138mg,1.04mmol)在密闭管中在150℃搅拌过夜。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯75∶25)。获得标题化合物,为浅棕色油状物(68mg,51%),MS:m/e=385(M+H+)。
实施例3:(R)-茚满-1-基-[5-(3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物,MS:m/e=397.5(M+H+),根据实施例2的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉、3-甲氧基-苄基溴和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例4:(R)-茚满-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物,MS:m/e=367.5(M+H+),根据实施例2的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉、3-溴甲基-吡啶和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例5:5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺
标题化合物,MS:m/e=456.3(M+H+),根据实施例1的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-氯噻吩-2-磺酰氯和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例6:N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
步骤A
将5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7,5.0g,17mmol)和(R)-1-氨基茚满(4.75g,35mmol)在密闭管中在120℃搅拌2天。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->80∶20梯度)。获得(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺,为棕色固体(4.30g,64%),MS:m/e=387.3(M+H+)。
步骤B
将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(200mg,0.518mmol)溶解在2mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中,通气2分钟以除去氧气。加入3,5-二氟苄胺(153mg,1.07mmol)、叔丁醇钠(128mg,1.33mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(44mg,0.08mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(21mg,0.03mmol)。将反应混合物在密闭管中在100℃搅拌过夜。将溶剂蒸发,并将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得标题化合物,为浅棕色泡沫状物(153mg,74%),MS:m/e=402.4(M+H+)。
实施例7:N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=386.3(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氯苯胺制备。
实施例8:4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺
步骤A
(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺由5-碘-2-氯喹啉和(R)-1-氨基茚满如实施例6步骤A中所述制备。
步骤B
N2-(R)-茚满-1-基N5-甲基-喹啉-2,5-二胺,MS:m/e=290.1(M+H+),由(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺和甲胺(甲醇溶液)如实施例6步骤B中所述制备。
步骤C
标题化合物,MS:m/e=448.3(M+H+),由N2-(R)-茚满-1-基-N5-甲基-喹啉-2,5-二胺和4-氟苯磺酰氯如实施例1步骤B中所述制备。
实施例9:[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
步骤A
将喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(1.0g,6.9mmol)溶解在吡啶(15mL)中,加入碳酸钾(0.55g,4mmol)、CuO(0.22mg,2.8mmol)和1-溴-4-氟苯(1.5mL,13.8mmol)。将反应混合物在130℃搅拌18h,然后蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷中,过滤并浓缩。将残留物进行柱层析(硅胶,庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1),得到黄色油状物(0.66g,40%)。
MS:m/e=240.3(M+H+)
步骤B
在氮气气氛下,将5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(0.6g,2.5mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中,在环境温度下用m-CPBA(70%;0.7g,2.8mmol)处理18h(MS-监控)。然后加入水(100mL),并加入碳酸钠将水相调节至pH 9。将水相用二氯甲烷萃取(3×),将合并的有机相干燥(加入硫酸钠),过滤并浓缩。
获得0.75g(117%)N-氧化物,为黄色晶体。
MS:m/e=256.4(M+H+)
步骤C
将三氯氧磷(0.75mL)加热至50℃,并分次加入5-(4-氟-苯氧基)喹啉-1-氧化物(0.7g,2.7mmol)。将反应混合物在50℃再搅拌60min,冷却至环境温度后倒入搅拌的冰水混合物中。将水相用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残留物进行柱层析(硅胶,庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1),得到白色晶体(0.18g,24%)。
MS:m/e=274.0(M+H+)
步骤D
将2-氯-5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(60mg,0.22mmol)和R-(-)-1-氨基茚满(88mg,0.66mmol)在密闭管中在150℃搅拌16小时。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化两次(庚烷/乙酸乙酯100∶0->75∶25梯度,然后庚烷/乙酸乙酯80∶20->60∶40梯度)。获得[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺,为黄色油状物(24mg,30%),MS:m/e=371(M+H+)。
实施例10:N-[2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-喹啉-5-基]-3,5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=468.1(M+H+),根据实施例1的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯基磺酰氯和3,4-二氢-2H-色烯-4-基胺制备。
实施例11:3,5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=452.0(M+H+),根据实施例1的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯基磺酰氯和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例12:N2-(R)-茚满-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=367.1(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和3-(氨基甲基)吡啶制备。
实施例13:外消旋-N-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3,4,5-三氟-苯磺酰胺
步骤A
5-氨基-2-氯喹啉由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)如实施例1步骤A中所述制备。
步骤B
N-(2-氯-喹啉-5-基)-3,4,5-三氟-苯磺酰胺(MS:m/e=371.0(M-H+)由5-氨基-2-氯喹啉和3,4,5-三氟苯磺酰氯如实施例1步骤B中所述制备。
步骤C
将N-(2-氯-喹啉-5-基)-3,4,5-三氟-苯磺酰胺(150mg,0.402mmol)溶解在5mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中,通气2分钟以除去氧气。加入外消旋-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4,82mg,0.607mmol)、叔丁醇钠(97mg,1.01mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(33mg,0.06mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(16mg,0.02mmol)。将反应混合物在密闭管中在120℃搅拌6h。将溶剂蒸发,并将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0->70∶30梯度)。获得标题化合物,为黄色泡沫状物(100mg,53%),MS:m/e=472.4(M+H+)。
实施例14:3,4,5-三氟-N-[2-(茚满-2-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=470.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,4,5-三氟苯磺酰氯和2-氨基茚满制备。
实施例15:外消旋-3,4,5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=500.4(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,4,5-三氟苯磺酰氯和6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS103028-81-5)制备。
实施例16:3,4,5-三氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=470.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,4,5-三氟苯磺酰氯和R-(-)-1-氨基茚满制备。
实施例17:外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=404.4(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、外消旋-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)和3,5-二氟苄基胺制备。
实施例18:外消旋-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=369.0(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、外消旋-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)和3-(氨基甲基)吡啶制备。
实施例19:外消旋-3,4,5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=500.0(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,4,5-三氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺制备。
实施例20:(+)-3,4,5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
将外消旋-3,4,5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(实施例15)在Chiralpak AD上采用15%乙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例21:外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=464.1(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)制备。
实施例22:外消旋-N-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=436.1(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS109926-35-4)制备。
实施例23:外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=397.1(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-(氨基甲基)-吡啶制备。
实施例24:外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=474.1(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-(甲基磺酰基)苄基胺制备。
实施例25:外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=460.4(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-甲基磺酰基苯胺制备。
实施例26:N-(2-环戊基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=385.4(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和环戊胺制备。
实施例27:(+)-N2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺
将外消旋-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺(实施例18)在Chiralpak AD上采用25%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例28:外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=464.1(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺制备。
实施例29:外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=432.4(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-甲基磺酰基苯胺制备。
实施例30:(+)-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
将外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺(实施例24)在Chiralcel OD上采用30%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例31:(+)-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
将外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺(实施例25)在Chiralcel OD上采用30%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例32:(+)-N5-(3,5-二氟-苄基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2,5-二胺
将外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2,5-二胺(实施例17)在Chiralcel OD上采用30%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例33:(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
将外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(实施例25)在Chiralpak AD上采用25%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例34:N-[2-(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=508.4(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-1-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘(CAS 784988-69-8)制备。
实施例35:(+)-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
将外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺(实施例29)在Chiralcel OD上采用25%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例36:(+)-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺
将外消旋-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺(实施例22)在Chiralpak AD上采用25%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例37:(+)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺
将外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺(实施例23)在Chiralpak AD上采用30%异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例38:N-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3,5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=454.3(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和外消旋-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)制备。
实施例39:3,5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=482.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺制备。
实施例40:3,5-二氟-N-[2-(4-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=482.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和外消旋-4-甲氧基-茚满-1-基胺(CAS52372-96-0)制备。
实施例41:(+)-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3,5-二氟-苯磺酰胺
将外消旋-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3,5-二氟-苯磺酰胺(实施例38)在Chiralpak AD上采用20%乙醇的庚烷溶液分离。标题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例42:3,5-二氟-N-[2-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=468.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和(1R,2S)-(+)-顺-1-氨基-2-茚满醇制备。
实施例43:N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2,2.4g,11.5mmol)和(R)-1-氨基茚满(3.13g,23.5mmol)在密闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺,为棕色固体(2.67g,76%),MS:m/e=306.2(M+H+)。
步骤B
将(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g,8.72mmol)溶解在420mL乙醇中,加入钯炭(10%,176mg,0.437mmol)。将反应混合物用氢气球在室温下氢化过夜并过滤。将滤液蒸发。粗品(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺(2.29g,95%),MS:m/e=276.3(M+H+),未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤C
将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺(150mg,0.545mmol)溶解在5mL甲醇中。加入4(5)-甲酰基咪唑(64mg,0.667mmol)和乙酸(98mg,1.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(90mg,1.43mmol),并持续搅拌过夜。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0->90∶10∶1梯度)。获得标题化合物,为黄色固体(128mg,66%),MS:m/e=356.1(M+H+)。
实施例44:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=370.1(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备。
实施例45:3,5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2,2.4g,11.5mmol)和(R)-1-氨基茚满(3.13g,23.5mmol)在密闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺,为棕色固体(2.67g,76%),MS:m/e=306.2(M+H+)。
步骤B
(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g,8.72mmol)溶解在420mL乙醇中,加入钯炭(10%,176mg,0.437mmol)。将反应混合物用氢气球在室温下氢化过夜并过滤。将滤液蒸发。粗品(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺(2.29g,95%),MS:m/e=276.3(M+H+),未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤C
将(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(0.15g,0.545mmol)溶解在1.5mL吡啶中,加入3,5-二氟苯甲酰氯(0.98g,0.554mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl直到pH 5。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发。将粗产物从异丙醇和异丙醚中重结晶。获得标题化合物,为棕色固体(44mg,19%),MS:m/e=416.3(M+H+)。
实施例46:4-(环丙基甲基-氨基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
将4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(实施例1产物,0.175g,0.404mmol)混悬在2mL环丙烷甲基胺中。将反应混合物在密闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得标题化合物,为白色固体(46mg,24%),MS:m/e=485.5(M+H+)。
实施例47:1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺
标题化合物,MS:m/e=420.3(M+H+),根据实施例45的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备。
实施例48:N5-(5-氟-吡啶-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺(实施例43,步骤A+B,150mg,0.545mmol)溶解在3mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中,通气2分钟以除去氧气。加入3-溴-5-氟吡啶(195mg,1.11mmol)、叔丁醇钠(135mg,1.41mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(47mg,0.08mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(22mg,0.03mmol)。将反应混合物在密闭管中在120℃搅拌过夜。将溶剂蒸发,并将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。获得标题化合物,为浅棕色固体(147mg,73%),MS:m/e=371.4(M+H+)。
实施例49:N5-(1H-咪唑-2-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=356.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和咪唑-2-甲醛制备。
实施例50:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=356.3(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和吡唑-3-甲醛制备。
实施例51:N-(2-环己基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=400.3(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和环己胺制备。
实施例52:3,5-二氟-N-[2-((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=468.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚满醇制备。
实施例53:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=370.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备。
实施例54:N-(2-环庚基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=414.3(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和环庚胺制备。
实施例55:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=370.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备。
实施例56:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=405.5(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和吲哚-4-甲醛制备。
实施例57:外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=435.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺和吲哚-4-甲醛制备。
实施例58:N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=386.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺和4(5)-甲酰基咪唑制备。
实施例59:外消旋3,5-二氟-N-[2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=496.3(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和8-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(CAS535935-61-6)制备。
实施例60:外消旋-外-N-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=412.5(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外-2-氨基降冰片烷制备。
实施例61:外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺
标题化合物,MS:m/e=499.0(M+H+),根据实施例45的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺和1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰氯制备。
实施例62:外消旋-3,5-二氟-N-[2-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物,MS:m/e=466.1(M+H+),根据实施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3,5-二氟苯磺酰氯和外消旋-1,2,3,4-四氢-1-萘胺制备。
实施例63:(R)-茚满-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺
步骤A
(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺由5-碘-2-氯喹啉和(R)-1-氨基茚满如实施例6步骤A中所述制备。
步骤B
将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(150mg,0.39mmol)溶解在5mL1,2-二甲氧基乙烷和2.5mL 1M碳酸钠溶液中。加入苯基硼酸(59mg,0.48mmol)。将氩气鼓泡通入上述溶液中,通气2分钟以除去氧气。加入三苯基膦(11mg,0.04mmol)和乙酸钯(4mg,0.02mmol)。将反应混合物回流过夜。将反应物用50mL水稀释,并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发。将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0->80∶20梯度)。获得标题化合物,为无色固体(114mg,87%),MS:m/e=337.4(M+H+)。
实施例64:N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=453.4(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基胺制备。
实施例65:(R)-茚满-1-基-(5-邻甲苯基-喹啉-2-基)-胺
标题化合物,MS:m/e=351.5(M+H+),根据实施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和邻甲苯基硼酸制备。
实施例66:(R)-茚满-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺
标题化合物,MS:m/e=338.4(M+H+),根据实施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和3-吡啶基硼酸制备。
实施例67:外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=400.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6)和4(5)-甲酰基咪唑制备。
实施例68:外消旋-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-N5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=401.5(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6)和1H-1,2,3-三唑-4-甲醛制备。
实施例69:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=391.1(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和7-氨基-吲哚制备。
实施例70:外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=449.3(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6)和4-甲酰基吲哚制备。
实施例71:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=391.3(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氨基-吲哚制备。
实施例72:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=391.3(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和5-氨基-吲哚制备。
实施例73:N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=391.4(M+H+),根据实施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和6-氨基-吲哚制备。
实施例74:(R)-茚满-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物,MS:m/e=376.5(M+H+),根据实施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1H-吲哚-4-硼酸制备。
实施例75:[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
标题化合物,MS:m/e=371.0(M+H+),根据实施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-氯苯基-硼酸制备。
实施例76:N5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=371.0(M+H+),根据实施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-氯苯基-硼酸制备。
实施例77:N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=370.0(M+H+),根据实施例48的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-溴-4-氟苯制备。
实施例78:4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺
标题化合物,MS:m/e=398.1(M+H+),根据实施例45的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氟苯甲酰氯制备。
实施例79:(R)-茚满-1-基-[5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A
将搅拌的2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)(571mg,2.0mmol)、盐酸羟胺(514mg,7.4mmol)、碳酸钠(424mg,4.0mmol)的EtOH(7.5ml)和水(7.5ml)混悬液在回流条件下加热24h,加入水(40ml),将混合物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到为固体的粗产物,将其通过结晶(二氯甲烷/MeOH)进一步纯化,得到N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒,为白色固体(500mg,79%)。
MS:m/e=319.2(M+H+);m.p.200.5℃。
步骤B
在室温下,向搅拌着的乙酸(127mg,2.12mmol)的乙腈(8.5ml)溶液中,加入1-羟基-苯并三唑(403mg,2.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(465mg,2.43mmol)。将混合物在室温搅拌3h,并加入N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒(450mg,1.41mmol),以及乙腈(7.5ml)。将混合物在室温下搅拌2h,蒸干,并用乙酸(14ml)稀释。将反应混合物在100℃搅拌2h,蒸发,倒入饱和的NaHCO3溶液(50ml)中,用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×50ml),干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯/庚烷),并结晶(乙酸乙酯/庚烷),得到标题化合物,为浅黄色固体(130mg,18%)。
MS:m/e=343.2(M+H+)+);m.p.105℃。
实施例80:4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺
步骤A
将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(实施例6,步骤A)(1.44g,3.73mmol)、氰化锌(482mg,4.1mmol)和四-(三苯基膦)-钯(431mg,0.37mmol)的DMF(20ml)混合物在微波反应器中在160℃加热15min。将反应混合物倒入水(50ml)中,并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,并结晶(乙醚/己烷),得到2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈,为浅黄色固体(840mg,79%).M.p.150℃;MS:m/e=286.2(M+H+)。
步骤B
将溶解在MeOH(10ml)和7N MeOH-NH3(5ml)中的2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(200mg,0.7mmol)在室温、Ra-Ni(200mg)存在下氢化23h,通过过滤除去催化剂并蒸发后,得到黄色油状物,将其通过柱色谱法(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)在硅胶上进一步纯化,得到(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺,为浅黄色油状物(190mg,94%)。MS:m/e=290.1(M+H+)。
步骤C
向冷却(冰浴)并搅拌的(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺(100mg,0.345mmol)和三乙胺(38mg,0.38mmol)的THF(2ml)溶液中,加入4-氟苯甲酰氯(60mg,0.38mmol),并将混合物在室温下搅拌16h。蒸发并通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,得到标题化合物,为白色固体(90mg,63%).M.p.145℃;MS:m/e=412.3(M+H+)。
实施例81:{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺
将(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺(实施例80,步骤B)(200mg,0.69mmol)、4-氟苯甲醛(94mg,0.76mmol)和乙酸(166mg,2.76mmol)的1,1-二氯乙烷(10ml)溶液在室温下搅拌30min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(342mg,1.61mmol),将反应混合物在室温搅拌17h,倒入冰/饱和的NaHCO3溶液(20ml)中,用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,得到标题化合物,为浅黄色油状物(130mg,47%)。
MS:m/e=398.3(M+H+)。
实施例82:{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺
向冷却(冰浴)并搅拌的2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)(285mg,1.0mmol)的THF(5ml)混悬液中,滴加加入1M 4-氟苯基溴化镁溶液(6ml,6.0mmol),将反应混合物在回流条件下加热92h,并倒入冰水(20ml)中。加入2N HCl(5ml),将混合物在室温搅拌10min,加入3N NaOH(5ml),并混合物用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。将合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,得到标题化合物,为浅红色泡沫状物(210mg,55%)。
MS:m/e=382.2(M+H+)。
实施例83:(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
将{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺(实施例81)(190mg,0.5mmol)、2N HCl(6ml)和THF(1.5ml)的混合物在室温搅拌17h,倒入饱和的NaHCO3溶液(40ml)中,并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,得到标题化合物,为浅黄色泡沫状物(170mg,89%)。MS:m/e=383.3(M+H+)。
实施例84:[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
标题化合物,以橙色油状物得到,MS:m/e=364.5(M+H+),根据实施例82的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和苯基-溴化镁制备。
实施例85:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮
标题化合物,以浅黄色泡沫状物得到,MS:m/e=365.3(M+H+),根据实施例83的通用方法由[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺(实施例84)制备。
实施例86:N-{2-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺
将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺(实施例43,步骤A+B,200mg,0.727mmol)溶解在3mL吡啶中,加入4-氟-苯基氨磺酰氯(298mg,1.42mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2天,并加入50mL水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发。将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷,四氢呋喃100∶0->50∶50梯度)。获得标题化合物,为棕色固体(43mg,13%),MS:m/e=449.1(M+H+)。
实施例87:N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-茚满-2-基-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=402.4(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、2-氨基茚满和3,5-二氟苯甲醛制备。
实施例88:N2-茚满-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
标题化合物,MS:m/e=405.3(M+H+),根据实施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、2-氨基茚满和4-甲酰基茚满制备。
实施例89:(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
将搅拌的(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例83)(100mg,0.26mmol)、盐酸羟胺(55mg,0.79mmol)和碳酸钠(83mg,0.78mmol)的EtOH(2ml)混悬液在回流条件下加热18h,将反应混合物倒入水(20ml)中,并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯),并结晶(乙醚/庚烷),得到标题化合物,为灰白色固体(34mg,33%)。
M.p.184℃;MS:m/e=398.3(M+H+)。
实施例90:(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物,以浅黄色泡沫状物得到,MS:m/e=440.3(M+H+),根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和4-氯苯基-溴化镁制备。
实施例91:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟
标题化合物,以白色固体得到,m.p.175.5℃;MS:m/e=380.3(M+H+),根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮(实施例85)和羟胺盐酸盐制备。
实施例92:(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物,以白色固体得到,m.p.194℃;MS:m/e=414.2(M+H+),根据实施例89的通用方法由(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例90)和羟胺盐酸盐制备。
实施例93:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物,以橙色油状物得到,MS:m/e=395.2(M+H+),根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和4-甲氧基苯基-溴化镁制备。
实施例94:(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物,以浅黄色油状物得到,MS:m/e=383.3(M+H+),根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和3-氟苯基-溴化镁制备。
实施例95:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物,以灰白色固体得到,m.p.170℃;MS:m/e=410.3(M+H+),根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例93)和羟胺盐酸盐制备。
实施例96:(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物,以白色固体得到,m.p.179.5℃;MS:m/e=398.2(M+H+),根据实施例89的通用方法由(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例94)和羟胺盐酸盐制备。
实施例97:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物,以浅黄色泡沫状物得到,MS:m/e=379.3(M+H+),根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和4-甲基苯基-溴化镁制备。
实施例98:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟
标题化合物,以浅黄色油状物得到,MS:m/e=408.4(M+H+),根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例97)和O-甲基-羟胺盐酸盐制备。
实施例99:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物,以灰白色固体得到,m.p.180℃;MS:m/e=394.2(M+H+),根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例97)和羟胺盐酸盐制备。
实施例100:(3,5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物,以黄色泡沫状物得到,MS:m/e=401.3(M+H+),根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和3,5-二氟苯基-溴化镁制备。
实施例101:(3,4-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物,以浅黄色固体得到,m.p.120.5℃;MS:m/e=416.4(M+H+),根据实施例89的通用方法由(3,5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例100)和羟胺盐酸盐制备。
实施例102:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮
标题化合物,以浅黄色固体得到,MS:m/e=371.3(M+H+);m.p.176℃,根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和噻吩-2-基-溴化镁制备。
实施例103:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
标题化合物,以黄色固体得到,MS:m/e=464.3(M+H+);m.p.160℃,根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80,步骤A)和[4-(4-吗啉基-甲基)-苯基]-溴化镁制备。
实施例104:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟
标题化合物,以灰白色固体得到,m.p.194℃;MS:m/e=386.3(M+H+);m.p.180.5℃,根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮(实施例102)和羟胺盐酸盐制备。
实施例105:[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟
标题化合物,以白色固体得到,m.p.167℃;MS:m/e=479.1(M+H+);m.p.180.5℃,根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(实施例103)和羟胺盐酸盐制备。
中间体的合成
实施例A:外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺
步骤A
将7-甲氧基-茚满-1-酮(CAS 34985-41-6,5.0g,31mmol)溶解在25mL乙醇中。加入羟胺盐酸盐(4.39g,63mmol)和乙酸钠(5.21g,82mmol),将混合物回流2h。将反应混合物倒入30mL水中,滤出固体,用水洗涤并干燥。粗品7-甲氧基-茚满-1-酮肟(5.1g,93%,MS:m/e=178.3(M+H+))未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B
将7-甲氧基-茚满-1-酮肟(5g,28mmol)混悬在250mL甲醇中。加入钯炭(10%,0.3g),使用氢气球将反应物氢化5天。滤出钯炭,并将滤液蒸发。获得标题化合物,为黄色液体(1.89,41%),未经任何进一步纯化即用于下一步骤。

Claims (16)

1.通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-,
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-(OCH2CH2)m-NRqRr,其中m是1-3,
-CH2-(N-吗啉代),
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
羟基,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
R2是各自任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基或者二环[2.2.1]庚基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
2.通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐,
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-,
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
羟基,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH或CN取代,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1-3,
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1-3,
氰基,
硝基,或
烯丙基;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
3.根据权利要求1的化合物,其中
X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-或-NRdC(O)-;且
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-7-烷基。
4.根据权利要求1或3的化合物,其中
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,其任选被OH取代,
C1-7-烷氧基,
-S(O)2-C1-7-烷基,
-NReRf
-S(O)2-NRgRh
卤代-C1-7-烷基,
-CH2-O-C1-7-烷基,
-(OCH2CH2)m-ORi,其中m是1,或
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj,其中m是1;且
Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
5.根据权利要求1-4中任意一项的化合物,其中
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基,各自任选被一个或多个下述基团取代:
卤素,
C1-7-烷基,
C1-7-烷氧基,或
-S(O)2-C1-7-烷基,或-NReRf;且
Re和Rf各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3。
6.根据权利要求1-5中任意一项的化合物,其中
R1是任选取代的苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、吡啶基或吡唑基。
7.根据权利要求1-6中任意一项的化合物,其中
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂环烷基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,或
C1-7-烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项的化合物,其中
R2是任选与苯并环捏合的环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-3基或四氢吡喃-4-基,其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代:
C1-7-烷氧基,
羟基,
卤素,或
C1-7-烷基。
9.根据权利要求1-8中任意一项的化合物,其中所述化合物是:
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(R)-茚满-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺,
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺,
N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺,
[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺,
3,5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
3,4,5-三氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N2-(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-3,4,5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(+)-3,4,5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
外消旋-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N5-(3,5-二氟-苄基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2,5-二胺,
(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(+)-N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
(+)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2,5-二胺,
3,5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(+)-N-{2-[(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3,5-二氟-苯磺酰胺,
外消旋-外-N-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺,
外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺,
外消旋-3,5-二氟-N-[2-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺,
(R)-茚满-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺,
N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
(R)-茚满-1-基-(5-邻甲苯基-喹啉-2-基)-胺,
(R)-茚满-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺,
外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-N5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2,5-二胺,
外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2,5-二胺,
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2,5-二胺,
(R)-茚满-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺,
[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺,
N5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2,5-二胺,
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺,
(R)-茚满-1-基-[5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺,
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺,
{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺,
{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺,
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮,
N-{2-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺,
N5-(3,5-二氟-苄基)-N2-茚满-2-基-喹啉-2,5-二胺,
N2-茚满-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2,5-二胺,
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟,
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮,
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
(3,5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮,
(3,5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮,
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟,或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟。
10.制备式I化合物的方法,该方法包括:
a)使式a化合物
与式R2NH2的胺反应,得到式I化合物
Figure A2007800444200010C1
其中R1和R2如权利要求1中所定义;或
b)使式5化合物
与式R1-Z1-NH2的胺反应,得到式I-2化合物
其中Z1是-CH2-或-CH2CH2-,且R1和R2如权利要求1中所定义;或
c)使式7化合物
Figure A2007800444200010C4
与式R1SO2Cl的磺酰氯反应,得到式I-3化合物
Figure A2007800444200010C5
其中R1和R2如权利要求1中所定义;或
d)使式9化合物
Figure A2007800444200011C1
与式R1CHO化合物反应,得到式I-4化合物
Figure A2007800444200011C2
其中R1和R2如权利要求1中所定义;或
e)使式9化合物
Figure A2007800444200011C3
与式R1Z2Cl化合物反应,得到式I-5化合物
Figure A2007800444200011C4
其中Z2是-CH2-或-CH2CH2-,且R1和R2如权利要求1中所定义;或
f)使式10化合物
Figure A2007800444200011C5
与式R’NH2的胺反应,得到式I-6化合物
Figure A2007800444200012C1
其中R’选自C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基,其中n是0-3,且R2如权利要求1中所定义;或
g)使式9化合物
Figure A2007800444200012C2
与式R1Br化合物反应,得到式I-9化合物
Figure A2007800444200012C3
其中R2如权利要求1中所定义,且R1是任选取代的芳基;或
h)使式5化合物
Figure A2007800444200012C4
与式R1-B(OH)2的硼酸反应,得到式I-10化合物
其中R1和R2如上所定义;或
i)使式9化合物
Figure A2007800444200013C1
与式R1NSO2Cl的氨磺酰氯反应,得到式I-11化合物
Figure A2007800444200013C2
其中R1和R2如上所定义;或
j)使式17化合物
Figure A2007800444200013C3
与式R1COCl化合物反应,得到式I-12化合物
Figure A2007800444200013C4
其中R1和R2如上所定义;或
k)使式17化合物
Figure A2007800444200013C5
与式R1CHO化合物反应,得到式I-13化合物
Figure A2007800444200014C1
其中R1和R2如上所定义;或
l)使式16化合物
Figure A2007800444200014C2
与式R1MgHal化合物反应,得到式I-14化合物
其中R1和R2如上所定义;或
m)使式I-14化合物
Figure A2007800444200014C4
与HCl反应,得到相应的式I-15的酮
Figure A2007800444200014C5
其中R1和R2如上所定义;或
n)使式18化合物
Figure A2007800444200015C1
与乙酸反应,得到式I-16化合物
Figure A2007800444200015C2
其中R2如上所定义;或
o)使式I-15化合物
与式NH2OR1的羟胺反应,得到相应的式I-17的肟
Figure A2007800444200015C4
其中R1、R2和R1如上所定义;
并且,当需要时,将得到的化合物转化为药学上接受的酸加成盐。
11.药物组合物,该药物组合物包含至少一种根据权利要求1-9中任意一项的式I化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物,其中该药物组合物用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
13.根据权利要求1-9中任意一项的式(I)化合物,其用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
14.根据权利要求1-9中任意一项的式I化合物在制备药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途,其中所述药物用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
16.如上文所述的发明。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008015510A (es) * 2006-06-20 2008-12-18 Hoffmann La Roche Derivados de arilsulfonamidiltetralina y usos de los mismos.
CA2669590A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines as 5-ht(5a) receptor antagonists
KR20100119825A (ko) * 2008-03-05 2010-11-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 2-아미노퀴놀린
MX2010009643A (es) * 2008-03-07 2010-09-22 Hoffmann La Roche Derivados de 2-aminoquinolina como antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5a).
BRPI0910253A2 (pt) * 2008-03-07 2015-09-29 Hoffmann La Roche derivados de 2-aminoquinolina
WO2010026112A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted benzoxazines
CA2794808C (en) 2010-04-16 2019-08-20 Ac Immune S.A. Compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
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Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003284217A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2004080463A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
AU2006228378A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
TWI291826B (en) * 2006-02-27 2007-12-21 Inventec Appliances Corp Method for activating different functions of hot key at different time and the device thereof
ATE478050T1 (de) * 2006-09-28 2010-09-15 Hoffmann La Roche Chinolinderivate mit 5-ht-bindenden eigenschaften
CA2669590A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines as 5-ht(5a) receptor antagonists
MX2010009643A (es) * 2008-03-07 2010-09-22 Hoffmann La Roche Derivados de 2-aminoquinolina como antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5a).

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