CN101516852B - 具有5-ht结合特性的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、(a)、(b)、(c)、-NRS(O)2NR-、-NHCHR-或一NRS(O)2-；且其中X可以以两种方向插入到式(I)中；Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；R是氢或低级烷基；Ar1/Ar2相互独立地是芳基或5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。

Description

具有5-HT结合特性的喹啉衍生物
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
Figure G2007800353406D00011
其中
X是键、 -CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-OCH2CH2S(O)-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、
Figure G2007800353406D00012
Figure G2007800353406D00013
-NRS(O)2NR-、-NHCHR-、-NR-或-NRS(O)2-；且其中X可以以两种方向插入到式(I)中；
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；
R是氢或低级烷基；
Ar1/Ar2相互独立地是芳基或5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代：
低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。
式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各种单独的对映体和其混合物。
已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有很好的活性。因此，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途，所述疾病为抑郁症(该术语包括双极抑郁、单极抑郁、有或无精神病特征、紧张性特征、忧郁性特征、反常特征或产后发病的单次或复发的严重抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或小产的一般医学病症引起的抑郁性疾病)、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、精神病(包括精神分裂症、情感性分裂症、躁郁症(bipolar disease)、躁狂症、精神病性抑郁症和其它与妄想和幻想有关的精神病)、疼痛(特别指神经性疼痛))、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损害)、进食行为紊乱(包括神经性(nervosa)和神经性暴食症)、性功能障碍、睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和嗜眠症)、药物滥用的戒断(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮
Figure G2007800353406D00021
类、醇、咖啡因、苯环己哌啶和类苯环己哌啶化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺和苯丙胺相关的药物的滥用的戒断)、运动障碍如帕金森病、帕金森病痴呆、精神安定药诱发的帕金森病和迟发性运动障碍以及其它精神疾病和如肠易激综合征的胃肠疾病(WO2004/096771)。
神经递质5-羟基色胺(5-HT，5-羟色胺)在中枢神经系统和外周中调节许多生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击行为、进食和抑郁(Hoyer等人，药理学综述(Pharmacol.Rev.)46，157-204，1994)。药理学鉴定和几种5-HT受体基因的分子克隆表明5-HT通过多样性的受体亚型介导它的各种生理作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白质超家族：配体门控离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白偶联的7-跨膜受体(迄今为止克隆了13种不同受体)。此外，在G-蛋白偶联受体中，5-羟色胺通过多重信号传导机制发挥它的作用。
人5-HT5A(5-羟色胺受体)的克隆和鉴定在FEBS Letters，355，242-246(1994)中进行了描述。该受体的序列与任何先前已知的5-羟色胺受体的序列都不紧密相关，与人5-HT1B受体同源性最好，同源性为35％。上述序列编码预期的357个氨基酸的蛋白质，该蛋白质有七个推断的跨膜区，这与G-蛋白偶联受体的相一致。通过其在跨膜区V和VI之间含有一个内含子对该序列进行鉴定。最近用毛喉素刺激的cAMP的抑制证明了偶联至Gi/oα亚单位的机制，而且也提出了更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据(Francken等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)361，299-309，1998；Noda等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)84，222-232，2003)。此外，在WO 2004/096771中描述了化合物的用途，这些化合物对5-HT5A 5-羟色胺受体具有活性，可用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
药理学和治疗学(Pharmacology & Therapeutics)，111，707-714(2006)描述了5-HT5A受体配体在治疗昼夜节律、睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症、认知障碍和自闭症中的潜在治疗用途。比较神经学杂志(Journal ofComparative Neurology)，476，316-329(2004)基于5-HT5A受体在大鼠脊髓中的分布模式提出，5-HT5A受体可能在中枢运动控制、伤害感受和自主功能例如应激诱导的尿失禁和过度活动性膀胱中起重要作用。
精神病研究杂志(Journal of Psychiatric Research)，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症、更特别在发病后期的患者中有潜在重要作用的证据。
对于本发明，优选的适应征为治疗焦虑症、抑郁症、睡眠障碍和精神分裂症。
如本文所用，术语“低级烷基”指饱和的直链或支链的含有1-7个碳原子的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基为含有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”指其中烷基如上面所定义并且通过氧原子连接的基团。
术语“低级卤代烷氧基”指通过氧原子连接且被一个或多个卤素取代的C1-6-烷氧基基团。C1-6-卤代烷氧基的示例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基。优选的C1-6-卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
术语“3-10元环烷基”指由一、二或三个碳环组成的单价饱和基团，其含有3-10个为环原子的碳原子，并且其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和多螺基团例如二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基或金刚烷基。
术语“5-10元杂环烷基”指由一、二或三个环组成且掺有一、二或三个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。杂环烷基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，除非另外特别说明，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。杂环基团的示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure G2007800353406D00041
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、色满基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、二氧代硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫吗啉、1，1-二氧代-硫吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷，以及下文通过示例特别举例说明的那些基团。优选的5-10元杂环烷基是5或6元杂环烷基。
术语“卤代”和“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳香烃基团，其中至少一个环本质上为芳香性的，例如苯基或萘基。苯基基团是优选的。如果基团包含一个或多个稠合的非芳香环，这些环可以任选含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为。
术语“5-10元杂芳基”指5-10个环原子的单环、二环或三环基团，其具有至少一个芳环且此外含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余原子为C。杂芳基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，除非另外特别说明，其中每个取代基独立地是羟基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或卤素取代的苄基，或对于环的非芳香部分还可以被氧代取代。杂芳基基团的示例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异吲哚基、任选取代的2，3-二氢吲哚基(inidolyl)、任选取代的吲唑基、任选取代的萘啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的喹啉基、任选取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨基、任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5，b]吡啶基、任选取代的酞嗪基、任选取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基等，或文中特别举例说明那些。优选的5-10元杂芳基是5或6元杂芳基。
甚至更优选的“5-10元杂芳基”的示例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基或异噁唑基，然而特别优选的是呋喃基、嘧啶基、噻吩基、吡啶基或咪唑基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，所述酸例如为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式(I)化合物是如下那些或其药学上可接受的酸加成盐，
Figure G2007800353406D00051
其中
X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、CH2S(O)2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-NR-、NRCH2-或-NRS(O)2-；
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；
R是氢或低级烷基；
Ar1/Ar2相互独立地是(i)由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳香烃基团，其中至少一个环本质上是芳香性的，或(ii)包含1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的环状芳香烃基团，且其中(i)和(ii)任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR取代。
甚至更优选的是其中(i)选自苯基和萘基，及(ii)选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基和异噁唑基的化合物。
优选的式I化合物是其中X是-CH2CH2-的那些，例如下列化合物：
(2-甲氧基-苄基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、
(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺、
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、
(3-{2-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇、
{5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、
3-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺或
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺。
优选的式I化合物是其中X是-CH2NR-的那些，例如下列化合物：
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺、
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺或
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺。
还优选的是其中X是SCH2的化合物，例如下列化合物：
(5-苄基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺。
还优选的是其中X是-NR-的化合物，例如下列化合物：
N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或
N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
还优选的是其中X是-NRCH2-的化合物，例如下列化合物：
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2，N5-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或
3-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺。
还优选的是其中X是-NRS(O)2-的化合物，例如下列化合物：
N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺、
5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、
6-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、
3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
3-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
3，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺或
3，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。
还优选的是下列化合物：
4-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
[5-(2-苯亚磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺、
[5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺、
3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
4-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(茚满-4-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
4-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基甲基}-苯甲酰胺、
{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、
4-氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺、
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氟-苯基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-二氢苯并噻喃-4-基-喹啉-2，5-二胺、
{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-苄基)-胺、
(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮、
N-[2-(2-叔丁基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N5-色满-4-基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-苯基氨磺酰胺、
4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
(2-甲氧基-苄基)-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺、
外消旋-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
(R)-或(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
(R)-或(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N-{2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、
3，5-二氟-N-(2-间甲苯基氨基-喹啉-5-基)-苯磺酰胺、
(+)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(3-环丙基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-噻唑-2-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和
(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟。
此外，优选的通式(I)化合物是通式(Ia)的那些，
Figure G2007800353406D00121
其中
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；且其中X可以以两种方向插入到式(I)中；且
Ar2是芳基或5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。
特别优选选自下列化合物的通式(Ia)化合物：
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺和
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺。
此外，优选的通式(I)化合物是通式(Ib)的那些，
Figure G2007800353406D00131
其中
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；且其中X可以以两种方向插入到式(I)中；且
Ar2是芳基或5-10元杂芳基，其任选被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低级烷基、3-10元环烷基、5-10元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或-S(O)2NHR。
特别优选选自下列化合物的通式(Ia)化合物：
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和
N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
本发明式I化合物和它们的药学上可接受的盐可以通过本领域公知的方法制备，例如通过下面所述的方法制备，所述方法包括：
a)使式3化合物
Figure G2007800353406D00141
与式4的胺反应，
Ar1ZNHR                       4
得到式I-1化合物
其中R是氢或低级烷基，Z是键、CH2或S(O)2，且其它定义如上所述，
或
b)使式3化合物
与式5化合物反应，
Ar1CH＝CH2                   5
得到式I-2化合物
Figure G2007800353406D00144
其中各定义如上所述，
或
c)使式I-2化合物
Figure G2007800353406D00151
与氢气反应，
得到式I-3化合物
Figure G2007800353406D00152
其中各定义如上所述，
或
d)使式7化合物
Figure G2007800353406D00153
与式8化合物反应，
Ar1hal                  8
得到式I-2化合物
Figure G2007800353406D00154
其中hal是溴或碘，且其它定义如上所述，
或
e)使式9化合物
Figure G2007800353406D00161
与式10化合物反应，
Ar1NHR                     10
得到式I-4化合物
Figure G2007800353406D00162
其中R是氢或低级烷基，且其它定义如上所述，
或
f)使式16化合物
Figure G2007800353406D00163
与式Ar1CHO化合物反应，
得到式I-5化合物
Figure G2007800353406D00164
其中各定义如上所述，
或
g)使式16化合物
Figure G2007800353406D00165
与式Ar1卤素的化合物反应，
得到式I-6化合物
Figure G2007800353406D00171
其中各定义如上所述，
或者
h)使式16-1化合物
Figure G2007800353406D00172
与式Ar1SO2Cl化合物反应，
得到式I-7化合物
其中R是氢或低级烷基，且其它定义如上所述，
或
i)使式17化合物
Figure G2007800353406D00174
与式Ar1OH化合物反应，
得到式I-8化合物
其中各定义如上所述，
或
j)使式19化合物
与式Ar2YNH2化合物反应，
得到式I-9化合物
Figure G2007800353406D00182
其中各定义如上所述，
或
k)使式21化合物
与式Ar1SO2Na化合物反应，
得到式I-10化合物
Figure G2007800353406D00184
其中各定义如上所述，
或
l)使式23化合物
Figure G2007800353406D00191
与式Ar2YNH2化合物反应，
得到式I-11化合物
Figure G2007800353406D00192
其中各定义如上所述，
和
m)使式3化合物
Figure G2007800353406D00193
与式28化合物反应，
Ar1B(OH)2          28
得到式I-13化合物
Figure G2007800353406D00194
其中各定义如上所述，
n)使式30化合物
Figure G2007800353406D00195
与式31化合物反应，
Ar1ZSH            31
得到式I-14化合物
其中Z是键或CH2，且其它定义如上所述，
如果需要的话，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
在实施例1-81和下面的流程1-17中，更加详细地描述了式I化合物的制备。起始原料是已知的化合物或可以根据本领域已知的方法制备。
式I化合物可以根据下面路线制备：
对于X是-NR-、NRCH2-或-NRS(O)2-而言，流程1所述的路线1，其描述在实施例1、5-10、13、15、20、24、25、27-30、35、40、42、45、49、51、52、57、59、60、62、69、70、72、77和78中；
流程1
Figure G2007800353406D00202
其中R是低级烷基或氢，Z是键、CH2或S(O)2，且其它定义如上所述；使5-溴-2-氯喹啉(1)与2当量的式Ar2YNH2(2)的胺在无溶剂情况下反应。使中间体3与胺Ar1ZNHR(4)进行钯催化的取代反应，得到式I-1化合物。
对于X是-CH＝CH-且其它定义如上所述而言，流程2所述的路线2，其描述在实施例2、14、43和44中。
流程2
Figure G2007800353406D00211
使5-溴-2-氯喹啉(1)与2当量的胺Ar2YNH2(2)在无溶剂情况下反应。使中间体3与式Ar1CHCH2(5)的烯进行钯催化的取代反应，得到式I-2化合物。
对于X是-CH2CH2-且其它定义如上所述而言，流程3所述的路线3，其描述在实施例4、16、17、18、23、33、34、54和55中。
流程3
Figure G2007800353406D00212
使式I-2化合物与氢气在钯催化剂存在的情况下反应，得到式I-3化合物。
对于X是-CH＝CH-且其它定义如上所述而言，路线4，其描述了流程4所述的化合物，如实施例11、12、19、31和32中所述。
流程4
Figure G2007800353406D00221
使5-溴-2-氯喹啉(1)与2当量的式Ar2YNH2(2)的胺在无溶剂情况下反应。使中间体(3)与乙烯基三丁基锡(6)进行钯催化的取代反应。使中间体(7)与芳基溴或芳基碘Ar1hal(8)进行钯催化的取代反应。
对于X是-CH2NR-且其它定义如上所述而言，路线5，其描述了流程5所述的化合物，如实施例21、22、36和37中所述。
流程5
使5-溴-2-氯喹啉(1)与2当量的式Ar2YNH2(2)的胺在无溶剂情况下反应。使中间体3与正丁基锂反应，并用二甲基甲酰胺淬灭，产生式(9)的醛。使醛(9)与胺Ar1NH2(10)进行还原胺化反应，得到式I-4化合物。
对于X是-NH2CH2-且其它定义如上所述而言，路线6，其描述了在实施例25中使用的流程6中的中间体。
流程6
Figure G2007800353406D00231
将醇(11)用烷基溴或烷基氯进行烷基化。将中间体(12)用氢化铝锂还原，得到胺(13)。
对于X是-NH2CH2-且其它定义如上所述而言，路线7，其描述了流程7所述的化合物，如实施例26中所述。
流程7
使5-硝基-2-氯喹啉(14)与2当量的式Ar2YNH2(2)的胺在无溶剂情况下反应。将中间体15中的硝基基团用氢气还原为式(16)的胺。使胺(16)与醛Ar1CHO还原胺化，得到式I-5化合物。
对于X是-NH-且其它定义如上所述而言，路线8，其描述了流程8所述的化合物，如实施例38中所述。
流程8
Figure G2007800353406D00241
使5-硝基-2-氯喹啉(14)与2当量的式Ar2YNH2(2)的胺在无溶剂情况下反应。用氢气将化合物(15)中的硝基基团还原为式(16)的胺。使胺16与香香族溴化物或碘化物(Ar1卤素)进行钯催化的取代反应，得到式I-6化合物。
对于X是-NHS(O)2且其它定义如上所述而言，路线9，其描述了流程9所述的化合物，如实施例39、50、58、73和74中所述。
流程9
Figure G2007800353406D00242
使式(16)的中间体与芳香族磺酰氯在二甲基甲酰胺中反应，得到式1-7化合物。
对于X是-CH2O-且其它定义如上所述而言，路线10，其描述了流程10所述的化合物，如实施例41中所述。
流程10
将式(9)的醛用硼氢化钠还原为式(17)的醇。然后，使醇(17)与酚衍生物Ar1OH进行Mitsunobu反应，得到式I-8化合物。
对于X是-N(Me)S(O)2且其它定义如上所述而言，路线11，描述了流程11所述的化合物，如实施例50中所述。
流程11
Figure G2007800353406D00251
使5-碘-2-氯喹啉(20)与2当量的胺(Ar2ZNH2)在无溶剂情况下反应。使中间体21与胺(CH3NH2)进行钯催化的取代反应。使中间体22与磺酰氯(Ar1SO2Cl)反应，得到化合物23。
对于X是-NHS(O)2且其它定义如上所述而言，路线12，其描述了流程12所述的化合物，如实施例58中所述。
流程12
Figure G2007800353406D00252
使5-硝基-2-氯喹啉(12)与2当量的胺(Ar2ZNH2)在无溶剂情况下反应。用氢气将13中的硝基基团还原为胺14。使胺14与磺酰氯(Ar1SO2Cl)在吡啶中反应，得到化合物17。
对于X是-NHS(O)2且其它定义如上所述而言，路线13，其描述了流程13所述的化合物，如实施例61、80和81中所述。
流程13
Figure G2007800353406D00261
用氢气和钯催化剂将5-硝基-2-氯喹啉(14)还原为式(18)的胺。使胺(18)与式Ar1SO2Cl的磺酰氯在吡啶中反应。使中间体(19)与2当量的式Ar2YNH2的胺在无溶剂情况下反应，得到式I-9化合物。
对于X是-CH2S(O)2-且其它定义如上所述而言，路线14，其描述了流程14所述的化合物，如实施例76中所述。
流程14
Figure G2007800353406D00262
通过用亚硫酰氯处理，将式(20)的醇转化为式(21)的氯化物，使其与式Ar1SO2Na的亚磺酸钠反应，生成式I-10的砜。
对于X是-OCH2-或-OCH2CH2-且其它定义如上所述而言，路线15，其描述了流程15所述的化合物，如实施例63、64、65、66、67、68、71或79中所述。
流程15
Figure G2007800353406D00263
将5-羟基-喹啉(22)苄基化，随后与式NH2YAr2的胺反应，得到式I-11化合物。
对于X是-OCH2-且其它定义如上所述而言，路线16，其描述了流程16所述的化合物，如实施例47和48中所述。
流程16
Figure G2007800353406D00271
用苄基溴将5-羟基喹啉(24)苄基化，随后用m-CPBA氧化为式(25)的N-氧化物。用三氯氧磷(纯净的)处理后，得到2氯衍生物(23)，将其转化为式I-11的2-氨基产物。
对于X是-O-且其它定义如上所述而言，路线17，其描述了流程17所述的化合物，如实施例75中所述。
流程17
Figure G2007800353406D00272
用Ar1Br/CuO将5-羟基喹啉(24)烷基化，随后用m-CPBA氧化成N-氧化物(26)。用三氯氧磷(纯净的)处理后，得到2氯衍生物(27)，将其转化为式I-12的2-氨基产物。
对于X是键且其它定义如上所述而言，路线18，其描述了流程18所述的化合物，如实施例3中所述。
流程18
Figure G2007800353406D00281
使5-溴-2-氯喹啉(1)与2当量的胺Ar2YNH2(2)在无溶剂情况下反应。使中间体3与式Ar1B(OH)2(28)的硼酸进行钯催化的取代反应，得到式I-13化合物。
对于Z是键或CH2且其余定义如上所述而言，流程19所述的路线19，其描述在实施例46、53和56中；
流程19
Figure G2007800353406D00282
使5-碘-2-氯喹啉(29)与2当量的式Ar2YNH2(2)的胺在无溶剂情况下反应。使中间体30与硫化物Ar1ZSH(31)进行钯催化的取代反应，得到式I-14化合物。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程20所述的路线20，其描述在实施例82中；
流程20
Figure G2007800353406D00291
使2-氯-6-甲氧基喹啉39与胺(NH2ZAr2)反应，得到化合物40。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程21所述的路线21，其描述在实施例126中；
流程21
使中间体21(参见路线11)与氰化锌进行钯催化的取代反应。用氢气将41中的氰基基团还原为胺42。使胺42与苯甲酰氯类(Ar1COCl)反应，得到化合物43。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程22所述的路线22，其描述在实施例127中；
流程22
Figure G2007800353406D00301
使苯甲醛类(Ar1CHO)与胺42进行还原胺化，得到化合物44。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程23所述的路线23，其描述在实施例136中；
流程23
Figure G2007800353406D00302
使氰基衍生物41与芳基格氏试剂(Ar1MgHal)反应，得到化合物45。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程24所述的路线24，其描述在实施例137中；
流程24
Figure G2007800353406D00303
使亚胺45转化为酮46，从而得到化合物46。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程25所述的路线25，其描述在实施例150中；
流程25
Figure G2007800353406D00304
使氰基衍生物41与羟胺反应，生成相应的偕氨肟47。与乙酸形成甲基噁唑衍生物48，从而得到化合物48。
对于Z是键且其余定义如上所述而言，流程26所述的路线26，其描述在实施例89中；
流程26
Figure G2007800353406D00311
使中间体25与胺(Ar2XNH2)进行钯催化的取代反应，得到化合物26。
对于Z是-CH2-且其余定义如上所述而言，流程27所述的路线27，其描述在实施例83和84中；
流程27
Figure G2007800353406D00312
使中间体21与2-羟基-苯基硫醚进行CuI催化的取代反应，随后用mCPBA将硫醚基团分别氧化为亚砜50(n＝1)和砜50(n＝2)，从而得到化合物50。
对于各定义如上所述而言，流程28所述的路线28，其描述在实施例167中；
流程28
Figure G2007800353406D00313
使酮46与羟胺反应，得到相应的肟51。
应用了以下缩写：
m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
如前所述，式I化合物和其药学上可用的加成盐具有有价值的药学性质。已发现本发明的化合物对5-HT5A受体具有活性，因此适于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
实验详述
用[3H]LSD放射性配体结合实验测定化合物对在人胚胎肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬间(cDNA)表达的5-HT5A受体的膜中的重组人5-HT5A受体的亲和力。实验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)缓冲液组成。在96孔板上、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-poly-1-lysineSPA珠的存在下在终体积200μl的缓冲液中进行结合实验。用2μMmethiothepin确定非特异性结合。在10个浓度下对化合物进行测试。所有实验均以一式两份进行并且至少重复两次。在离心前，将实验板在室温下孵育120分钟。用Packard Topcount闪烁计数器测定结合配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
本发明的优选化合物的活性(≤0.05μM)描述在下面表中：
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  1   0.00865   33   0.03929
  4   0.00951   34   0.01236
  5   0.0097   35   0.01702
  6   0.01016   37   0.04955
  7   0.00757   39   0.02866
  9   0.03445   42   0.01249
  13   0.01533   45   0.01321
  15   0.01109   46   0.03409
  16   0.03263   51   0.00909
  17   0.02131   54   0.0447
  20   0.0254   57   0.03143
  21   0.03583   58   0.00761
  22   0.02345   59   0.01985
  23   0.01841   60   0.02173
  26   0.02102   61   0.01917
  27   0.04296   73   0.02141
  28   0.04937   74   0.01288
  29   0.01754   77   0.01909
  实施例   Ki(μM)   实施例   Ki(μM)
  82   0.03385   124   0.00629
  83   0.09558   125   0.00233
  84   0.08827   128   0.07969
  85   0.01674   129   0.01596
  87   0.01571   130   0.0474
  88   0.0329   131   0.01738
  89   0.05055   132   0.01498
  90   0.05287   134   0.02165
  91   0.00525   135   0.01715
  92   0.01437   136   0.03563
  93   0.02817   137   0.05086
  94   0.01068   139   0.03555
  96   0.01942   140   0.01193
  97   0.03103   141   0.02197
  98   0.03327   142   0.03706
  99   0.08461   143   0.01824
  100   0.02272   144   0.01537
  101   0.01451   145   0.05132
  102   0.00641   146   0.08603
  103   0.00657   147   0.00431
  105   0.02415   148   0.00308
  106   0.03039   149   0.00397
  107   0.00392   151   0.00474
  108   0.04962   152   0.01469
Figure G2007800353406D00351
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物(例如为药物制剂形式)。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。然而，还可以例如以栓剂的形式直肠给药，例如以注射溶液剂的形式胃肠外给药。
式I化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体例如是植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的适当载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体例如是天然或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半固体或液体多元醇类等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性的载体的药物和它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的酸加成盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦制剂(galenical)给药形式。
符合本发明的最优选的适应征是包括中枢神经系统疾病的那些，例如焦虑症、抑郁症、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。
剂量可以在宽范围内变化，当然在每种具体情况中必须调至个体需要量。在口服给药的情况中，成人剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，此外，还可以超出上限，当发现其被指明时。
                  片剂制剂(湿法制粒)
项目          成分      mg/片
                        5mg  25mg  100mg  500mg
1.式I化合物             5    25    100    500
2.无水乳糖DTG           125  105   30     150
3.Sta-Rx1500            6    6     6      30
4.微晶纤维素            30   30    30     150
5.硬脂酸镁              1    1     1      1
总计                    167  167   167    831
制备方法
1.混合项目1、2、3和4，并用纯净水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项目5并混合3分钟；用压片机压制。
                          胶囊制剂
项目        成分         mg/胶囊
                         5mg  25mg  100mg  500mg
1.式I化合物              5    25    100    500
2.含水乳糖               159  123   148    ---
3.玉米淀粉               25   35    40     70
4.滑石粉                 10   15    10     25
5.硬脂酸镁               1    2     2      5
总计                     200  200   300    600
制备方法
1.在适当的混合器中将项目1、2和3混合30分钟。
2.加入项目4和5，并混合3分钟。
3.填充进适当胶囊中。
式I化合物可以如下面说明书中所述那样制备：
实施例1：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
步骤A
将5-溴-2-氯喹啉(CAS 99455-13-7，2.4g，10mmol)和2-甲氧基苄基胺(2.7g，20mmol)在密闭管中在120℃下搅拌3天。将反应混合物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为浅黄色固体(2.3g，67％)，MS：m/e＝343.1，345.0(M+H+)。
步骤B
将(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.583mmol)溶解在3mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中，通气2分钟以除去氧气。加入3-皮考基胺(127mg，1.18mmol)、叔丁醇钠(144mg，1.50mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(50mg，0.09mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(24mg，0.03mmol)。将反应混合物在密闭管中在100℃搅拌2.5h。将溶剂蒸发，并将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。得到标题化合物，为浅棕色固体(183mg，85％)，MS：m/e＝371.1(M+H+)。
实施例2：(2-甲氧基-苄基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A
(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺如实施例1步骤A中所述那样制备。
步骤B
将(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.583mmol)溶解在3mL二甲基甲酰胺中。加入苯乙烯(79mg，0.760mmol)、三乙胺(77mg，0.760mmol)、三-邻甲苯基膦(14mg，0.046mmol)和醋酸钯(II)(5mg，0.022mmol)。将反应混合物在密闭管中在100℃搅拌2h。将反应混合物倒入30mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到标题化合物，为浅黄色固体(142mg，67％)，MS：m/e＝367.1(M+H+)。
实施例3：(2-甲氧基-苄基)-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺
步骤A
(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺如实施例1步骤A中所述那样制备。
步骤B
将(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200mg，0.583mmol)溶解在8mL 1，2-二甲氧基乙烷和4mL 1M碳酸钠溶液中。将反应混合物抽真空，并用氩气回充，进行三次，以除去氧气。加入苯基硼酸(88mg，0.699mmol)、醋酸钯(II)(7mg，0.029mmol)和三苯基膦(16mg，0.058mmol)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到标题化合物，为白色固体(191mg，96％)，MS：m/e＝341.3(M+H+)。
实施例4：(2-甲氧基-苄基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺
将(2-甲氧基-苄基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例2，102mg，0.279mmol)溶解在20mL乙醇中。加入钯炭(10％，30mg，0.028mmol)，采用氢气球将反应混合物氢化过夜。滤除钯并蒸发溶剂。得到标题化合物，为浅棕色油状物(97mg，95％)，MS：m/e＝369.0(M+H+)。
实施例5：N5-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝400.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-甲氧基苄基胺制备。
实施例6：N2，N5-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝400.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉和2-甲氧基苄基胺经步骤A和步骤B制备。
实施例7：N5-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和苄基胺制备。
实施例8：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-甲基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝385.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和N-甲基-3-皮考基胺制备。
实施例9：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝371.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和4-皮考基胺制备。
实施例10：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝374.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基胺制备。
实施例11：(2-甲氧基-苄基)-[5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A
(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺如实施例1步骤A中所述那样制备。
步骤B
将(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(1000mg，2.92mmol)溶解在30mL甲苯中。将反应混合物抽真空，并用氩气回充，进行三次，以除去氧气。加入乙烯基三丁基锡(952mg，3.00mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(67mg，0.058mmol)。将反应混合物回流过夜并蒸发。将残留物倒入50mL乙腈中，并用庚烷萃取三次(每次50mL)，以除去锡产物。将乙腈相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到(2-甲氧基-苄基)-(5-乙烯基-喹啉-2-基)-胺，为浅黄色胶状物(544mg，64％)，MS：m/e＝291.3(M+H+)。
步骤C
使(2-甲氧基-苄基)-(5-乙烯基-喹啉-2-基)-胺(150mg，0.517mmol)与3-溴吡啶(108mg，0.688mmol)如实施例2步骤B中所述那样反应。得到标题化合物，为浅棕色固体(93mg，49％)，MS：m/e＝368.1(M+H+)。
实施例12：(2-甲氧基-苄基)-[5-((E)-2-嘧啶-5-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝369.1(M+H+)，根据实施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和5-溴嘧啶制备。
实施例13：N5-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝374.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲氧基苄基胺制备。
实施例14：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝341.3(M+H+)，根据实施例2的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯乙烯制备。
实施例15：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝345.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-皮考基胺制备。
实施例16：(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，根据实施例4的通用方法由(2-甲氧基-苄基)-[5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例11)制备。
实施例17：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝343.3(M+H+)，根据实施例4的通用方法由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例14)制备。
实施例18：(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-嘧啶-5-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝371.1(M+H+)，根据实施例4的通用方法由(2-甲氧基-苄基)-[5-((E)-2-嘧啶-5-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例12)制备。
实施例19：(3-{(E)-2-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲醇
标题化合物，MS：m/e＝397.3(M+H+)，根据实施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3-溴苄基醇制备。
实施例20：N5-(4-氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝362.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苄基胺制备。
实施例21：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A
(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺如实施例1步骤A中所述那样由5-溴-2-氯喹啉和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
步骤B
将(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(700mg，2.11mmol)溶解在30mL四氢呋喃中。在-78℃缓慢加入正丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液，3.45mL，2.16mmol)。使反应混合物升温至-10℃，并在该温度下搅拌45min。然后将反应混合物再次冷却至-78℃，并加入二甲基甲酰胺(404mg，5.53mmol)。然后将反应混合物缓慢升温并在5℃用100mL水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛，为棕色油状物(242mg，41％)，MS：m/e＝185.1(M-甲基呋喃+)。
步骤C
将2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛(100mg，0.376mmol)溶解在5mL二氯乙烷中。加入3-氨基吡啶(50mg，0.532mmol)和乙酸(90mg，1.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，0.811mmol)，并继续搅拌过夜。加入50mL水淬灭反应混合物。将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物从二氯甲烷中重结晶。得到标题化合物，为白色固体(50mg，39％)，MS：m/e＝345.0(M+H+)。
实施例22：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝344.1(M+H+)，根据实施例21的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯胺制备。
实施例23：(3-{2-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇
标题化合物，MS：m/e＝399.3(M+H+)，根据实施例4的通用方法由(3-{(E)-2-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲醇(实施例19)制备。
实施例24：N5-(3-甲氧基甲基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝388.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲氧基甲基-苄基胺(CAS148278-90-4)制备。
实施例25：N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝432.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄基胺制备。
3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄基胺的合成：
步骤1
将氢化钠(55％在矿物油中，1.76g，40.5mmol)混悬在100mL四氢呋喃中。滴加加入溶解在200mL四氢呋喃中的3-(羟基甲基)苄腈(5.0g，36.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入2-溴乙基甲基醚(7.0mL，76mmol)，并将反应混合物回流过夜。将反应混合物用3mL 2N碳酸钠溶液淬灭，并蒸发溶剂。将残留物溶解在100mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄腈，为黄色液体(2.63g，38％)。
将3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苄腈(2.58g，13.5mmol)溶解在50mL四氢呋喃中。在0℃，分次加入氢化铝锂(660mg，17.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并通过连续加入0.66mL水、0.66mL 15％氢氧化钠溶液和1.98mL水淬灭。滤除固体，并蒸发滤液。得到标题化合物，为黄色液体(2.63g，97％)，MS：m/e＝196.3(M+H+)。
实施例26：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺
步骤A
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，MS：m/e＝284.3(M+H+)，如实施例1步骤A中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
步骤B
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MS：m/e＝254.4(M+H+)，如实施例4中所述那样由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺制备。
步骤C
标题化合物，MS：m/e＝345.3(M+H+)，如实施例21步骤C中所述那样由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和2-吡啶甲醛制备。
实施例27：N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝375.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲氧基-3-吡啶甲醛制备。
实施例28：N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝418.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基胺制备。
3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基胺，MS：m/e＝182.1(M+H+)，根据实施例25步骤2的通用方法由3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈(CAS 80407-67-6)制备。
实施例29：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝359.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和6-甲基-2-吡啶甲醛制备。
实施例30：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-苯基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝330.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯胺制备。
实施例31：3-((E)-2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙烯基)-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝420.0(M+H+)，根据实施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-溴苯-1-磺酰胺制备。
实施例32：{5-[(E)-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝385.3(M+H+)，根据实施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-溴苄基甲基醚(CAS1515-89-5)制备。
实施例33：{5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝387.3(M+H+)，根据实施例4的通用方法由{5-[(E)-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(实施例32)制备。
实施例34：3-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝422.1(M+H+)，根据实施例4的通用方法由3-((E)-2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙烯基)-苯磺酰胺(实施例31)制备。
实施例35：3-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝423.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲酰基苯磺酰胺(CAS 1778-37-6)制备。
实施例36：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(嘧啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝346.3(M+H+)，根据实施例21的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-氨基嘧啶制备。
实施例37：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝345.3(M+H+)，根据实施例21的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-氨基吡啶制备。
实施例38：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基-喹啉-2，5-二胺
步骤A
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，MS：m/e＝284.3(M+H+)，如实施例1步骤A中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉(CAS13067-94-2)和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
步骤B
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MS：m/e＝254.4(M+H+)，如实施例4中所述那样由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺制备。
步骤C
标题化合物，MS：m/e＝331.3(M+H+)，如实施例1步骤B中所述那样由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和3-溴吡啶制备。
实施例39：N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
将N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺(实施例26，步骤A+B，200mg，0.791mmol)溶解在2mL N，N-二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(104mg；0.806mmol)和苯磺酰氯(155mg，0.876mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯/甲醇100∶0∶0-＞0∶90∶10梯度)。得到标题化合物，为黄色固体(130mg，42％)，MS：m/e＝394.1(M+H+)。
实施例40：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基-喹林-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝331.4(M+H+)，根据实施例38的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-溴吡啶制备。
实施例41：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯氧基甲基-喹啉-2-基)-胺
步骤A
将2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛(实施例21，步骤A+B，150mg，0.564mmol)溶解在5mL二氯乙烷中，并加入乙酸(136mg，2.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(258mg，1.22mmo1)，并继续搅拌过夜。加入50mL水淬灭反应混合物。将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇，为浅棕色固体(105mg，69％)，MS：m/e＝269.5(M+H+)。
步骤B
将{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇(180mg，672mmol)溶解在12mL四氢呋喃中。在室温下，加入苯酚(70mg，0.745mmol)和三苯基膦(200mg，0.763mmol)。在0℃，缓慢中入偶氮二甲酸二异丙酯(159mg，0.787mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入50mL 2N碳酸钠溶液淬灭反应混合物。将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到标题化合物，为浅棕色油状物(90mg，39％)，MS：m/e＝345.4(M+H+)。
实施例42：N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝412.4(M+H+)，根据实施例39的通用方法由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和4-氟苯磺酰氯制备。
实施例43：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝342.1(M+H+)，根据实施例2的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-乙烯基吡啶制备。
实施例44：{5-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝359.0(M+H+)，根据实施例2的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯乙烯制备。
实施例45：N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝348.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯胺制备。
实施例46：(5-苄基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝361.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和苄硫醇制备。
实施例47：(5-苄基氧基-喹啉-2-基)-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-胺
步骤A
在氮气气氛下，将5-羟基喹啉(5g，34.4mmol)和K2CO3(5.3g，37.8mmol)溶解在丙酮(100mL)中，并在环境温度下用苄基溴(3.7mL，37.8mmol)处理18h。蒸发后，将粗反应混合物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物用色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯4∶1/1∶1)，干后得到黄色油状物(2.8g，35％)。MS：m/e＝236.1(M+H+)
步骤B
在氮气气氛下，将5-苄基氧基-喹啉(2.8g，11.9mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并用m-CPBA(70％；3.2g，113.1mmol)在环境温度下处理18h(MS-监测)。然后加入水(100mL)，通过加入碳酸钠将水相调至pH 9。将水相用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的有机相干燥(加入硫酸钠)，过滤，并浓缩。得到2.6g(87％)N-氧化物，为黄色晶体。
MS：m/e＝252.1(M+H+)
步骤C
将三氯氧磷(5mL)加热至50℃，并分次加入5-苄基氧基-喹啉-1-氧化物(2.6g，10.3mmol)。将反应混合物在50℃再搅拌30min，冷却至环境温度后，倒入搅拌的冰水混合物中。将水相用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到白色晶体(0.39g，14％)。
MS：m/e＝270.4(M+H+)
步骤D
将5-苄基氧基-2-氯喹啉(155mg，0.56mmol)和5-氟-2-甲氧基苄基胺(CAS 1978-39-8)(268mg，1.68mmol)在密闭管中在90℃搅拌16小时。将反应混合物用快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到(5-苄基氧基-喹啉-2-基)-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-胺，为无色油状物(40mg，18％)，MS：m/e＝389.3(M+H+)。
实施例48：(5-苄基氧基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺
标题化合物，MSm/e＝371.4(M+H+)，根据实施例47的通用方法由5-羟基喹啉(CAS 578-67-6)、苄基溴和2-甲氧基苄基胺制备。
实施例49：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-4-基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝331.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氨基吡啶制备。
实施例50：4-氟-N-甲基-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
步骤A
(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺，MS：m/e＝365.0(M+H+)，如实施例1步骤A中所述那样由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
步骤B
N5-甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MS：m/e＝268.4(M+H+)，如实施例1步骤B中所述那样由(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺和甲胺(甲醇溶液)制备。
步骤C
标题化合物，MS：m/e＝426.1(M+H+)，如实施例39中所述那样由N5-甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和4-氟苯磺酰氯制备。
实施例51：N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝364.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氯苯胺制备。
实施例52：N5-(3，5-二氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝366.1(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，5-二氟苯胺制备。
实施例53：[5-(4-氟-苄基硫烷基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝379.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苄硫醇制备。
实施例54：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝344.1(M+H+)，根据实施例4的通用方法由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(实施例43)制备。
实施例55：{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝361.4(M+H+)，根据实施例4的通用方法由{5-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(实施例44)制备。
实施例56：[5-(4-氟-苯基硫烷基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝365.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯硫酚制备。
实施例57：N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝365.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和5-氨基-2-氯吡啶制备。
实施例58：5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺
步骤A
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，MS：m/e＝284.3(M+H+)，如实施例1步骤A中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
步骤B
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MS：m/e＝254.4(M+H+)，如实施例4中所述那样由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺制备。
步骤C
将N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺(200mg，0.791mmol)溶解在2mL吡啶中，并加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(175mg，0.806mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入50mL水和1.2mL乙酸淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到标题化合物，为棕色固体(192mg，56％)，MS：m/e＝434.3(M+H+)。
实施例59：6-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺
标题化合物，MS：m/e＝429.1(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和6-氯-吡啶-3-磺酰氯制备。
实施例60：3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝430.5(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，5-二氟苯磺酰氯制备。
实施例61：4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，5.0g，24mmol)溶解在500mL乙醇中，加入氧化铂水合物(176mg，0.718mmol)。将反应混合物用氢气球在室温下氢化过夜，并过滤。将滤液蒸发。粗品5-氨基-2-氯喹啉(4.58g)无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B
将5-氨基-2-氯喹啉(1.0g，5.6mmol)溶解在10mL吡啶中，加入4-氟苯磺酰氯(1.1g，5.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并通过加入100mL水和6.8mL乙酸淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，为棕色固体(762mg，40％)，MS：m/e＝337.1(M+H+)。
步骤C
将N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺(200mg，0.593mmol)和2-甲氧基苄基胺(171mg，1.25mmol)在密闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到标题化合物，为黄色固体(87mg，33％)，MS：m/e＝438.1(M+H+)。
实施例62：4-氟-N-[2-(4-氟-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝426.0(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和4-氟苄基胺制备。
实施例63：[5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺
步骤A
将2-氯-喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(0.6g，3.3mmol)溶解在丙酮(15m L)中，加入碳酸钾(0.55g，4mmol)。加入4-氟苄基溴(0.5ml，4mmol)后，将反应混合物在环境温度下搅拌18h。然后加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相干燥，过滤，并浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯9∶1/1∶1)，得到白色晶体(0.42g，44％)。
MS：m/e＝307.3(M+H+)
步骤B
将2-氯-5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉(100mg，0.35mmol)和2-甲氧基苄基胺(144mg，1.05mmol)在密闭管中在150℃搅拌16小时。将反应混合物用快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到5-(4-氟苄基氧基)-喹啉-2-基-(2-甲氧基-苄基)-胺，为黄色油状物(57mg，42％)，MS：m/e＝389.3(M+H+)。
实施例64：[5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝363.3(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟-苄基溴制备。
实施例65：(2-甲氧基-苄基)-[5-(3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝401.3(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、2-甲氧基苄基胺和3-甲氧基苄基溴制备。
实施例66：[5-(3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝375.4(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、2-甲氧基苄基胺和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
实施例67：(2-甲氧基-苄基)-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝372.1(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、3-吡啶基苄基溴和3-甲氧基苄基胺制备。
实施例68：(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝346.3(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、3-吡啶基苄基溴和5-甲基-2-呋喃甲胺制备。
实施例69：N5-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝408.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲基磺酰基苯胺制备。
实施例70：N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝408.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲基磺酰基苯胺制备。
实施例71：{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-苄基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝403.5(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、4-氟苯乙基溴和3-甲氧基苄基胺制备。
实施例72：外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-酰胺
标题化合物，MS：m/e＝474.1(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-氯噻吩-2-磺酰氯和外消旋-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺制备。
实施例73：3-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝412.1(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-氟苯磺酰氯制备。
实施例74：3，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝420.3(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，4-二氟苯磺酰氯制备。
实施例75：[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺
步骤A
将喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(1.0g，6.9mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入碳酸钾(0.55g，4mmol)、CuO(0.22mg，2.8mmol)和1-溴-4-氟苯(1.5mL，13.8mmol)。将反应混合物在130℃搅拌18h，然后蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷中，过滤，并浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到黄色油状物(0.66g，40％)。
MS：m/e＝240.3(M+H+)
步骤B
在氮气气氛下，将5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(0.6g，2.5mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并用m-CPBA(70％；0.7g，2.8mmol)在环境温度下处理18h(MS-监测)。然后加入水(100mL)，通过加入碳酸钠将水相调节至pH 9。将水相用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的有机相干燥(加入硫酸钠)，过滤，并浓缩。得到0.75g(117％)N-氧化物，为黄色晶体。
MS：m/e＝256.4(M+H+)
步骤C
将三氯氧磷(0.75mL)加热至50℃，并分次加入5-(4-氟-苯氧基)喹啉-1-氧化物(0.7g，2.7mmol)。将反应混合物在50℃再搅拌60min，冷却至环境温度后，倒入搅拌的冰水混合物中。将水相用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到白色晶体(0.18g，24％)。
MS：m/e＝274.0(M+H+)
步骤D
将2-氯-5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(60mg，0.22mmol)和2-甲氧基苄基胺(90mg，0.66mmol)在密闭管中在150℃搅拌16小时。将反应混合物用快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞75∶25梯度)。得到(5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，为黄色油状物(56mg，68％)，MS：m/e＝375.4(M+H+)。
实施例76：[5-(4-氯-苯磺酰基甲基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
步骤A
将{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇(实施例41，步骤A，70mg，0.261mmol)溶解在2mL四氢呋喃中，加入甲磺酰氯(34mg，0.297mmol)和N，N-二异丙基乙胺(41mg，0.318mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并将溶剂蒸发。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到(5-氯甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺，为棕色固体(59mg，79％)，MS：m/e＝287.0(M+H+)。
步骤B
将(5-氯甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(55mg，0.192mmol)溶解在1mL二甲基甲酰胺中，加入4-氯苯亚磺酸钠(47mg，0.237mmol)。将反应混合物在60℃搅拌3h。加入水直到形成混悬液，将混合物搅拌15min。滤出固体并干燥。得到标题化合物，为棕色固体(53mg，65％)，MS：m/e＝427.4(M+H+)。
实施例77：3，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝456.4(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基-磺酰氯和2-苯氧基乙基胺制备。
实施例78：3，5-二氟-N-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝480.4(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基-磺酰氯和3-氨基三氟甲苯制备。
实施例79：(2-甲氧基-苄基)-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-胺
标题化合物，MS：m/e＝415.5(M+H+)，根据实施例63的通用方法由5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、3-甲氧基苯乙基溴和3-甲氧基苄基胺制备。
实施例80：3，4，5-三氟-N-{2-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝488.3(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和(R)-2-甲氧基-α-甲基苄基胺制备。
实施例81：3，4，5-三氟-N-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝488.5(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和2-(2-甲氧基苯基)乙基胺制备。
实施例82：4-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝454.3(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和2-(甲硫基)苄基胺制备。
实施例83：[5-(2-苯亚磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺
步骤A
(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，MS：m/e＝391.0(M+H+)，如实施例1步骤A所述那样由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和2-甲氧基-苄基胺制备。
步骤B
将(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(0.4g，1mMol)和2-羟基乙基-苯基硫醚(0.32g，2mMol)与CuI(10Mol-％)、菲咯啉(phenantroline)(20Mol-％)和CsCO3(0.67g，2mMol)一起在甲苯中加热至100℃，加热24h。冷却至环境温度后，将反应混合物用甲苯萃取两次，将合并的有机相用水萃取，随后用硫酸钠干燥。蒸发后，将残留物用柱色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40梯度)，得到(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-苯基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺(0.4g，93％)，为黄色油状物，MS：m/e＝417.0(M+H+)。
步骤C
将(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-苯基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺(0.29g，0.7mMol)用间氯过氧苯甲酸(0.395g，1.6mMol)在二氯甲烷中在环境温度下处理1.5h。将反应混合物用碳酸钠(20％)洗涤，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发后，将残留物用柱色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞10∶90梯度)。从分离的第二个流分得到[5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺(0,015g，6％)，为黄色固体；MS：m/e＝449.0(M+H+)。
实施例84：[5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺
从上述方法(实施例83)的步骤C中，标题化合物[5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺作为从柱色谱洗脱的第二个流分分离得到，为白色固体(0.032g，11％)；MS：m/e＝433.0(M+H+)。
实施例85：3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝446.1(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-3，5-二氟苯磺酰氯和5-甲基噻吩-2-基甲基胺制备。
实施例86：3，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝444.4(M+H+)，根据实施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和1-(5-甲基-2-呋喃基)乙胺制备。
实施例87：N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝334.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4(5)-甲酰基咪唑制备。
实施例88：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝334.3(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和吡唑-3-甲醛制备。
实施例89：3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
中间体N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，5-二氟-苯磺酰胺根据实施例61步骤A和B的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯制备。
将N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，5-二氟-苯磺酰胺(150mg，0.423mmol)溶解在3mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中，通气2分钟以除去氧气。加入(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺(245mg，1.33mmol)、叔丁醇钠(230mg，2.40mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(36mg，0.06mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(17mg，0.02mmol)。将反应混合物在密闭管中在100℃搅拌16h。将溶剂蒸发，并将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40梯度)。得到标题化合物，为浅棕色固体(164mg，83％)，MS：m/e＝466.0(M+H+)。
实施例90：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝348.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲基-1H-咪唑-甲醛制备。
实施例91：N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝383.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲酰基吲哚制备。
实施例92：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝348.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲基咪唑-5-甲醛制备。
实施例93：N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝369.1(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和7-氨基吲哚制备。
实施例94：N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝369.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氨基吲哚制备。
实施例95：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝347.3(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1-甲基吡咯-2-甲醛制备。
实施例96：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝374.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和4-甲基-5-咪唑-甲醛制备。
实施例97：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝374.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备。
实施例98：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝360.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和吡唑-3-甲醛制备。
实施例99：N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝401.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、2，6-二甲氧基苄基胺和3-(氨基甲基)吡啶制备。
实施例100：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝351.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲酰基噻唑制备。
实施例101：N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝360.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和4(5)-咪唑-甲醛制备。
实施例102：N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝409.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和4-吲哚-甲醛制备。
实施例103：N5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝388.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛制备。
实施例104：N5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝388.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛制备。
实施例105：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝442.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-(4-甲基哌嗪子基)苯甲醛制备。
实施例106：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝361.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛制备。
实施例107：N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝384.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制备。
实施例108：4-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝491.8(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和2-(三氟甲氧基)苄基胺制备。
实施例109：N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝439.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、2，6-二甲氧基苄基胺和4-氨基甲基吲哚制备。
实施例110：N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝377.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和噻唑-2-甲醛制备。
实施例111：N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝419.1(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氨基甲基吲哚制备。
实施例112：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝334.5(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-氨基-5-甲基吡唑制备。
实施例113：N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝405.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氨基吲哚制备。
实施例114：N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝410.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基苄基胺和3H-苯并咪唑-5-甲醛制备。
实施例115：N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝335.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1H-1，2，3-三唑-4-甲醛制备。
实施例116：N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝463.0(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-(三氟甲氧基)苄基胺和4-甲酰基吲哚制备。
实施例117：N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝464.0(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2-(三氟甲氧基)苄基胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制备。
实施例118：N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝437.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基甲基胺和4-氨基甲基吲哚制备。
实施例119：N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝387.1(M+H+)，根据实施例38的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-溴-7-氟吲哚制备。
实施例120：N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝380.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，5-二氟苄基胺制备。
实施例121：N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝470.3(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和5-氨基-1，4-苯并二噁烷制备。
实施例122：3，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝462.3(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和1-萘基胺制备。
实施例123：3，5-二氟-N-[2-(茚满-4-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝452.0(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和4-氨基茚满制备。
实施例124：N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝420.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制备。
实施例125：N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝384.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备。
实施例126：4-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基甲基}-苯甲酰胺
步骤A
将搅拌着的(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(实施例50，步骤A)(500mg，1.37mmol)、氰化锌(177mg，1.5mmol)和四-(三苯基膦)-钯(159mg，0.14mmol)的DMF(5ml)混合物在微波反应器中、160℃下加热15min。将反应混合物倒入水(15ml)中，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲腈，为浅棕色固体(346mg，91％)。
M.p.102℃；MS：m/e＝262.0(M-H).
步骤B
将溶解在7N MeOH-NH3中的2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲腈(200mg，0.76mmol)在室温下氢化23h，过滤除去催化剂并蒸发后，得到黄色油状物，将其用柱色谱法在硅胶上进一步纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)，得到(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺，为浅黄色油状物(198mg，98％)。
MS：m/e＝268.2(M+H+)。
步骤C
向冷却(冰浴)并搅拌的(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(95mg，0.355mmol)和三乙胺(39.6mg，0.39mmol)的THF(2ml)溶液中，加入4-氟苯甲酰氯(62mg，0.39mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。蒸发并用快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(67mg，48％)。
M.p.173℃；MS：m/e＝390.3(M+H+)。
实施例127：{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺
将(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(实施例126，步骤B)(95mg，0.355mmol)、4-氟苯甲醛(97mg，0.78mmol)和乙酸(85.4mg，1.42mmol)的1，1-二氯乙烷(5ml)溶液在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(176mg，0.75mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌21h，倒入冰/饱和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，除得到5-{[双-(4-氟-苄基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(114mg，66％)外，还得到为浅黄色油状物的标题化合物(30mg，22％)。
MS：m/e＝376.4(M+H+)。
实施例128：4-氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝448.0(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氟苯磺酰氯制备。
实施例129：N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝381.0(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和吡啶-3-甲醛制备。
实施例130：5-氯-噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺
标题化合物，MS：m/e＝470.1(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氯噻吩-2-磺酰氯制备。
实施例131：N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4(5)-咪唑-甲醛制备。
实施例132：N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝416.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和3，5-二氟苯甲醛制备。
实施例133：N5-(4-氟-苯基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝384.1(M+H+)，根据实施例38的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和1-溴-4-氟苯制备。
实施例134：外消旋-3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝468.3(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和2，3-二氢-2-甲基-7-苯并呋喃胺(CAS26210-74-2)制备。
实施例135：外消旋-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-二氢苯并噻喃-4-基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝402.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和二氢苯并噻喃-4-酮制备。
实施例136：{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-苄基)-胺
步骤A
(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，浅棕色油状物；MS：m/e＝391.0(M+H+)，如实施例1步骤A中所述那样由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和2-甲氧基苄基胺制备。
步骤B
2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲腈，浅黄色固体；MS：m/e＝288.3(M-H-)；m.p.133℃，如实施例126步骤A中所述那样由(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺制备。
步骤C
向冷却(冰浴)并搅拌的2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲腈(289mg，1.0mmol)的乙醚(3ml)和THF(1ml)混悬液中，滴加加入1M 4-氟苯基-溴化镁溶液(4ml，4.0mmol)，将反应混合物在回流条件下加热24h，并倒入冰水(15ml)中。加入2N HCl(5ml)，将混合物在室温搅拌10min，加入3N NaOH(5ml)，并将混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，并结晶(二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(159mg，41％)。MS：m/e＝386.2(M+H+)；m.p.155℃.
实施例137：(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
将{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-苄基)-胺(130mg，0.34mmol)、2N HCl(4ml)和THF(1ml)的混合物在室温下搅拌23h，倒入饱和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶状物(115mg，88％)。MS：m/e＝387.2(M+H+)。
实施例138：N-[2-(2-叔丁基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝508.1(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和2-叔丁基-苯并呋喃-7-基胺制备。
2-叔丁基-苯并呋喃-7-基胺由2-溴-6-硝基苯酚经两步制备：
步骤A：
将2-溴-6-硝基苯酚(500mg，2.29mmol)、双(乙腈)氯化钯(II)(12mg，0.05mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(68mg，0.14mmol)、碳酸铯(1.95g，6mmol)和叔丁基乙炔(577mg，7mmol)溶解在密闭管中的5mL乙腈中，并在75℃加热过夜。将反应混合物直接色谱分离(硅胶，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到2-叔丁基-7-硝基-苯并呋喃，为灰白色固体(185mg，37％)。
步骤B：
将2-叔丁基-7-硝基-苯并呋喃(180mg，0.802mmol)溶解在2.5mL甲醇中，并加入兰尼镍(5mg，0.08mmol)和肼(126mg，2.5mmol)。将反应混合物回流2小时并过滤。蒸发溶剂，将粗品2-叔丁基-苯并呋喃-7-基胺(160mg，100％)直接用于下一步骤。
实施例139：N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝454.3(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃(CAS13414-56-7)制备。
实施例140：N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝421.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、2，3-二氢-2-甲基-7-苯并呋喃胺(CAS 26210-74-2)和吲哚-4-甲醛制备。
实施例141：N-[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝482.1(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)制备。
实施例142：外消旋-N5-色满-4-基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝386.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，4-二氢-2H-色烯-4-基胺制备。
实施例143：外消旋-5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝434.4(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基胺制备。
实施例144：外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝486.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基胺制备。
实施例145：N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-苯基氨磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝409.1(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯基氨磺酰氯制备。
实施例146：{_4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺
步骤A
(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺，浅绿色油状物，MS：m/e＝294.2(M+H+)，如实施例126步骤B中所述那样通过氢化2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例136，步骤B)制备。
步骤B
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝416.3(M+H+)；m.p.162.5℃，其根据实施例126步骤C的通用方法由(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺和4-氟苯甲酰氯制备。
实施例147：N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝435.3(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和吲哚-4-甲醛制备。
实施例148：N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝436.1(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和1H-苯并咪唑-5-甲醛制备。
实施例149：N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝400.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备。
实施例150：(2-甲氧基-苄基)-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A
将搅拌的2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例136，步骤B)(289mg，1.0mmol)、羟胺盐酸盐(257mg，3.7mmol)和碳酸钠(212mg，2.0mmol)的EtOH(4ml)和水(4ml)混悬液在回流条件下加热17h，加入水(5ml)，过滤收集沉淀，用水和庚烷洗涤，并干燥，得到为固体的粗产物，将其通过结晶(乙醚/MeOH)进一步纯化，得到N-羟基-2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲脒，为灰白色固体(290mg，90％)。
MS：m/e＝323.2(M+H+)；m.p.161℃。
步骤B
在室温下向搅拌着的乙酸(48mg，0.8mmol)的THF(7.5ml)溶液中加入1，1’-羰基-二咪唑(151mg，0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并在70℃搅拌90min，冷却至室温，并加入N-羟基-2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲脒(200mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，蒸干，并用乙酸(7.5ml)稀释。将反应混合物在100℃搅拌2h，蒸发，倒入饱和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，并结晶(二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(108mg，50％)。MS：m/e＝347.1(M+H+)+)；m.p.121.5℃。
实施例151：外消旋-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝446.1(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和外消旋-1-(3，5-二氟苯基)乙基胺制备。
实施例152和153：(R)-和(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
将外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺采用庚烷/乙醇4∶1在Chiralcel OD上分离。因为旋光度值太低，两种对映体的旋光度不能被检测到。
实施例154：N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝427.3(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟-苯基氨磺酰氯制备。
实施例155：3，5-二氟-N-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝442.0(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和间茴香胺制备。
实施例156：N-{2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝479.0(M+H+)，根据实施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和4-氟-苯基氨磺酰氯制备。
实施例157：3，5-二氟-N-(2-间甲苯基氨基-喹啉-5-基)-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝426.0(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和间甲苯胺制备。
实施例158：(+)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺
将(外消旋)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺采用庚烷/乙醇4∶1在Chiralcel OD上分离。(+)-对映体对5-HT5A受体具有更强的活性。
实施例159：N-[2-(3-环丙基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝452.0(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和3-环丙基苯胺制备。
实施例160：外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-噻唑-2-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝417.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和2-乙酰基噻唑制备。
实施例161：N-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝468.3(M+H+)，根据实施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和3-叔丁基-苯胺制备。
实施例162：外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝411.5(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和外消旋-1-吡啶-3-基-乙基胺制备。
实施例163：N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝397.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和3-皮考基胺制备。
实施例164：N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝405.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、3-环丙基苯胺和4-吲哚甲醛制备。
实施例165：N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝406.5(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、3-环丙基苯胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制备。
实施例166：N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.4(M+H+)，如实施例26中所述那样由5-硝基-2-氯喹啉、3-环丙基苯胺和4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备。
实施例167：(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
将搅拌着的(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例137)(60mg，0.155mmol)、羟胺盐酸盐(32mg，0.46mmol)和碳酸钠(49mg，0.46mmol)的EtOH(2ml)混悬液在回流条件下加热28h，将反应混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物用快速色谱法在硅胶上进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(40mg，64％)。
MS：m/e＝402.4(M+H+)。

Claims (24)

1.通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
Figure FSB00000538837800011
其中
X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-OCH2CH2S(O)-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、 
Figure FSB00000538837800012
Figure FSB00000538837800013
-NRS(O)2NR-、-NHCHR-、-NR-或-NRS(O)2-；且其中
X可以以两种方向插入到式(I)中；
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；
R是氢或C1-7烷基；
Ar1/Ar2相互独立地是芳基或5-6元杂芳基，其任选被下列基团取代：
C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-C1-7烷基、3-10元环烷基、5-6元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-C1-7烷基、-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2NHR；
其中“芳基”指由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳香烃基团，
其中至少一个环本质上为芳香性的，当基团包含一个或多个稠合的非芳香环时，这些环可以任选含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
“5-6元杂芳基”指5-6个环原子的单环芳香基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子且其余环原子为C；
“5-6元杂环烷基”指掺有一、二或三个选自氮、氧或硫的杂原子的单价饱和环基团。 
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中
X是键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、CH2S(O)2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-NR-、-NRCH2-或-NRS(O)2-；
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；
R是氢或C1-7烷基；
Ar1/Ar2相互独立地是芳基或5-6元杂芳基，其任选被C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-C1-7烷基、-CH2O(CH2)2O-C1-7烷基、-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2NHR取代，并且
所述芳基选自苯基和萘基，
所述5-6元杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 
Figure FSB00000538837800021
唑基、异噻唑基和异 唑基。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是-CH2CH2-。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物是
(2-甲氧基-苄基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、
(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺、
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、
(3-{2-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇、
{5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、
3-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺或(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是-CH2NR-。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺、 (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺或(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺。
7.根据权利要求1的化合物，其中X是SCH2。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述化合物是
(5-苄基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺。
9.根据权利要求1的化合物，其中X是-NR-。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物是
N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或
N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
11.根据权利要求1的化合物，其中X是-NRCH2-。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述化合物是
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2，N5-双-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-苄基-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(2-甲氧基-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或
3-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺。 
13.根据权利要求1的化合物，其中X是-NRS(O)2-。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物是
N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺、
5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、
6-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、
3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
3-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
3，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺或
3，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
4-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
[5-(2-苯亚磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺、
[5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺、
3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹]-2，5-二胺、
3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5- 二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 
Figure FSB00000538837800051
嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
4-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-苄基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、 
N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 
Figure FSB00000538837800061
英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(茚满-4-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
4-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基甲基}-苯甲酰胺、
{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、
4-氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺、
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氟-苯基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-二氢苯并噻喃-4-基-喹啉-2，5-二胺、
{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-苄基)-胺、
(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮、
N-[2-(2-叔丁基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N5-色满-4-基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-1l6-二氢苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-苯基氨磺酰胺、
4-氟-N-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
(2-甲氧基-苄基)-[5-(5-甲基-[1，2，4] 
Figure FSB00000538837800071
二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺、
外消旋-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、
3,5-二氟-N-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N-{2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、
3，5-二氟-N-(2-间甲苯基氨基-喹啉-5-基)-苯磺酰胺、
(+)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 
N-[2-(3-环丙基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-噻唑-2-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和
(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟。
16.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是通式(Ia)化合物
其中
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；且
Ar2是芳基或5-6元杂芳基，其任选被下列基团取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-C1-7烷基、3-10元环烷基、5-6元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-C1-7烷基、-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2NHR，
其中“芳基”指由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳香烃基团，其中至少一个环本质上为芳香性的，当基团包含一个或多个稠合的非芳香环时，这些环可以任选含有1、2或3个选自N、O 或S的杂原子；
“5-6元杂芳基”指5-6个环原子的单环芳香基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子且其余原子为C；
“5-6元杂环烷基”指掺有一、二或三个选自氮、氧或硫的杂原子的单价饱和环基团。
17.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物是
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺和
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-环丙基苯基)-喹啉-2，5-二胺。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是通式(Ib)化合物
Figure FSB00000538837800091
其中
Y是键、-CHR-或-OCH2CH2-；且
Ar2是芳基或5-6元杂芳基，其任选被下列基团取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-C1-7烷基、3-10元环烷基、5-6元杂环烷基、-CH2O(CH2)2O-C1-7烷基、-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2NHR； 
其中“芳基”指由一个或多个稠合的环组成的单价环状芳香烃基团，其中至少一个环本质上为芳香性的，当基团包含一个或多个稠合的非芳香环时，这些环可以任选含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
“5-6元杂芳基”指5-6个环原子的单环芳香基团，其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子且其余原子为C；
“5-6元杂环烷基”指掺有一、二或三个选自氮、氧或硫的杂原子的单价饱和环基团。
19.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物是
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，6-二甲氧基-苄基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 
Figure FSB00000538837800101
英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和
N2-(3-环丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
20.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)使式3化合物
Figure FSB00000538837800102
与式4的胺反应，
Ar1ZNHR    4 
得到式I-1化合物
Figure FSB00000538837800111
其中R是氢或C1-7烷基，Z是键、CH2或S(O)2，且其它定义如权利要求1中所述，
或
b)使式3化合物
Figure FSB00000538837800112
与式5化合物反应，
Ar1CH＝CH2    5
得到式I-2化合物
Figure FSB00000538837800113
其中各定义如权利要求1中所述，
或
c)使式I-2化合物
Figure FSB00000538837800114
与氢气反应，
得到式I-3化合物 
其中各定义如权利要求1中所述，
或
d)使式7化合物
Figure FSB00000538837800122
与式8化合物反应，
Ar1hal  8
得到式I-2化合物
Figure FSB00000538837800123
其中hal是溴或碘，且其它定义如权利要求1中所述，
或
e)使式9化合物
Figure FSB00000538837800124
与式10化合物反应，
Ar1NHR  10
得到式I-4化合物 
Figure FSB00000538837800131
其中R是氢或C1-7烷基，且其它定义如权利要求1中所述，
或
f)使式16化合物
Figure FSB00000538837800132
与式Ar1CHO化合物反应，
得到式I-5化合物
Figure FSB00000538837800133
其中各定义如权利要求1中所述，
或
g)使式16化合物
与式Ar1卤素的化合物反应，
得到式I-6化合物
Figure FSB00000538837800135
其中各定义如权利要求1中所述，
或者 
h)使式16-1化合物 
Figure FSB00000538837800141
与式Ar1SO2Cl化合物反应，
得到式I-7化合物
Figure FSB00000538837800142
其中R是氢或C1-7烷基，且其它定义如权利要求1中所述，
或
i)使式17化合物
Figure FSB00000538837800143
与式Ar1OH化合物反应，
得到式I-8化合物
Figure FSB00000538837800144
其中各定义如权利要求1中所述，
或
j)使式19化合物
Figure FSB00000538837800145
与式Ar2YNH2化合物反应，
得到式I-9化合物
Figure FSB00000538837800151
其中各定义如权利要求1中所述，
或
k)使式21化合物
Figure FSB00000538837800152
与式Ar1SO2Na化合物反应，
得到式I-10化合物
Figure FSB00000538837800153
其中各定义如权利要求1中所述，
或
l)使式23化合物
Figure FSB00000538837800154
与式Ar2YNH2化合物反应，
得到式I-11化合物 
Figure FSB00000538837800161
其中各定义如权利要求1中所述，
和
m)使式3化合物
Figure FSB00000538837800162
与式28化合物反应，
Ar1B(OH)2 28
得到式I-13化合物
Figure FSB00000538837800163
其中各定义如权利要求1中所述，
n)使式30化合物
与式31化合物反应，
Ar1ZSH    31
得到式I-14化合物
Figure FSB00000538837800165
其中Z是键或CH2，且其它定义如权利要求1中所述，
当需要时，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。 
21.包含一种或多种根据权利要求1-19中任意一项所述的式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物，其用于治疗创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍、精神疾病或胃肠疾病。
22.包含一种或多种根据权利要求1-19中任意一项所述的式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物，其用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症或帕金森病。
23.根据权利要求1-19中任意一项所述的式(I)化合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍、精神疾病或胃肠疾病。
24.根据权利要求1-19中任意一项所述的式(I)化合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症或帕金森病。 
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