CN101563342B - 用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供被认为通过抑制Plk1而具有治疗癌症的临床用途的新型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物或它的药物学上可接受的盐，
Figure D2007800472640A00011
其中：R1是氢，羟基，羟甲基，卤素，甲基，氟甲基，C1-C2烷氧基，氨基，或甲基氨基；R2是氢，卤素，或氰基；R3是氢或卤素；R4是氢，卤素或甲基；前提条件是，R1、R2、R3和R4中的至少两个是氢；和R5是氢，卤素，或甲基。

Description

用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物
发明背景
Plk1属于以已知为polo box结构域的磷酸丝氨酸/苏氨酸结合结构域为特征的蛋白质激酶的小家族。Plk1在细胞周期的调节上起着中心作用。在众多功能当中，Plk1被认为能调节有丝分裂的起始、发展和离去，即当癌细胞分裂时的阶段。因此，阻断癌细胞中的Plk1可防止它们的分裂或有丝分裂。
已经确定了干涉有丝分裂的有效力的抗癌药剂，如长春花生物碱
Figure G2007800472640D00011
紫杉类药物
Figure G2007800472640D00012
和拓朴异构酶II抑制剂
Figure G2007800472640D00013
Figure G2007800472640D00014
是抑制26S蛋白体的抗肿瘤剂。然而，这些药物对正常的非分裂性细胞引起相当大的副作用。具体地说Plk抑制剂的目标针对分裂性细胞并可能能够避免不希望有的毒性。
Plk1的抑制剂是现有技术中已知的。参见例如WO 06/066172。另外，WO 06/021548公开某些二氢蝶啶酮类似物(例如，BI-2536)作为Plk1的抑制剂。目前，BI-2536处于第II阶段临床试验中但具有高的清除率(CL＞1000ml/min)并且由于在人体中骨髓抑制作用而受到剂量限制。仍然需要具有改进效力或药物动力学性能的抑制Plk1的其它化合物。也理想的是具有能够口服给药的Plk1抑制剂。
本发明提供被认为在临床上可用于通过抑制Plk1来治疗癌症的新型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物。这些化合物中的某些被认为具有与在WO 06/066172中公开的化合物相比得到改进的效力。另外，这些化合物中的某些被认为具有与BI-2536相比得到改进的药物动力学性能。此外，由于所试验的本发明化合物的口服生物利用率，可以相信这些化合物中的某些可以口服给药。
本发明的概述
本发明提供通式I的化合物：
Figure G2007800472640D00021
通式I
其中：
R1是氢，羟基，羟甲基，卤素，甲基，氟甲基，C1-C2烷氧基，氨基，或甲基氨基；
R2是氢，卤素，或氰基；
R3是氢或卤素；
前提条件是，R1、R2和R3中的至少一个是氢；和
R4是氢，卤素或甲基；或
它的药物学上可接受的盐。
本发明提供了治疗在哺乳动物体内的选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供用于药物的制备中的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。另外，本发明提供了通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，它用于制备治疗在哺乳动物体内癌症的药物，该癌症选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症。另外，本发明提供了适合于治疗选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的药物组合物，该组合物包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的一种或多种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供以下通式的化合物：
Figure G2007800472640D00031
其中：
R1是氢，羟基，卤素，甲基，C1-C2烷氧基，氨基，或甲基氨基；
R2是氢，卤素，或氰基；
R3是氢或卤素；
R4是氢，卤素，或甲基；
前提条件是，R1，R2，R3和R4中的至少两个是氢；
R5是氢，卤素，或甲基；或
它的药物学上可接受的盐。
发明详述
在以上通式中使用的一般化学术语具有它们通常的意义。例如，术语“(C1-C2)烷氧基”指甲氧基和乙氧基。术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
本领域中普通技术人员可以理解，绝大部分或全部的本发明化合物能够形成盐。本发明的化合物是胺，因此相应地与许多无机酸和有机酸中的任何一种进行反应，形成药物学上可接受的酸加合盐(acidaddition salts)。此类的药物学上可接受的酸加合盐以及制备它们的常用方法是现有技术中公知的。参见，例如，P.Stahl等人，HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 66，No.1，January 1977。
优选的是通式I的化合物，其中：
a)R1是氢或甲基；
b)R2是氢或卤素；
c)R3是氢或卤素；
d)R4是卤素；
e)R4是甲基；
f)R4是氢；
g)R1是氢，R2是氯，R3是氢，和R4是氢；
h)R1是甲基，R2是氢，R3是氟，和R4是氟；和
i)R1是甲基，R2是氢，R3是氟，和R4是甲基；
反应路线
本领域中技术人员将会认识到，不是所有的在本发明化合物中的取代基将能够容忍用于合成该化合物的某些反应条件。这些结构部分可以在合成中的合适时间点上被引入，或根据需要或按照希望来保护和去保护。本领域中技术人员会认识到，可以在本发明的化合物的合成中的任何方便的时间点上除去保护基团。引入和除去氮和氧保护基团的方法是现有技术中公知的；参见，例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons，New York，Chapter 7(1999)。此外，本领域中技术人员将会认识到，在许多情况下，结构部分引入的顺序不是关键的。为了生产本发明的化合物所需要的步骤的具体顺序可以取决于所要合成的具体化合物、起始化合物和取代的结构部分的相对不稳定性。
本发明的化合物能够通过进行以下所讨论的至少两种方法变型来制备。在以下的反应历程中，除非另有说明，否则全部的取代基都是按照前面所定义，并且合适的试剂是现有技术中公知的和充分了解的。在反应路线2中，Y是卤素和Z是硼酸。
反应路线1
Figure G2007800472640D00051
通式(1)的化合物经由亲核取代反应与2-(氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑酮(2)进行反应，得到通式(5)的化合物。此类反应是在合适的溶剂如正丁醇、二噁烷、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)等中进行的。一般，这些反应是通过使用油浴或微波反应器在约120℃-150℃的温度下进行。这一反应的典型的化学计量是基于通式(3)的化合物和使用约2当量的2-(氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑酮。可以使用胺碱类，如三乙基胺，二异丙基乙基胺，等等。
反应路线2
Figure G2007800472640D00052
通式(3)的化合物与通式(4)的化合物在Suzuki反应中通过使用合适的钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和类似物，在碱如碳酸钠、碳酸钾和类似物的存在下进行反应。此类反应是在合适的溶剂如THF，二噁烷，水和类似物中进行的。一般，这些反应是通过使用油浴或微波反应器在约100℃-150℃的温度下进行。
在任选的步骤中，形成了本发明的化合物的药物学上可接受的盐类。此类盐的形成是现有技术中公知和充分了解的。
将会容易地认识到，通式(1)和(3)的化合物能够通过本领域中众所周知的和完全了解的程序，由与这里所述的那些方法相类似的方法来容易地制备。例如，通式(1)的化合物是利用如上所述的Suzuki偶联方法通过任选取代的吡啶基化合物与任选取代的苯并噻吩基化合物进行偶联来制备。所得Suzuki加合物通过现有技术中已知的方法硼酸化(boronylated)，并经由如上所述的Suzuki偶联方法进一步偶联到任选取代的嘧啶卤化物上。任选取代的苯并噻吩基化合物通过现有技术中公知的方法进行硼酸化(boronylation)，随后经由亲核性芳香取代反应让2-(氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑酮(2)加成到所得硼酸/酯上，来制备通式(3)的化合物。同时还认识到，制备通式(1)或(3)的化合物所需要的步骤能够按照任何顺序来进行，这其中包括通式(1)或(3)的部分化合物与通式(2)和/或通式(4)的化合物的反应，使得后者进行碳-碳键形成、偶联反应等等，从而得到本发明的化合物。
本发明进一步通过下列的实施例和制备例来说明。这些实施例和制备例是仅仅举例说明性的，无论如何不希望限制本发明。在实施例和制备例中使用的术语具有它们的通常意义，除非另外指明。以下的实例化合物通过
Figure G2007800472640D00061
第10版来命名。
制备例1
2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
将7-溴-苯并[b]噻吩(426mg，2mmol)，双(频哪醇基)二硼(756mg，3mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(81mg，0.1mmol)与二氯甲烷的配合物(1∶1)，乙酸钾(294mg，3mmol)在烧瓶内的二甲亚砜(DMSO)(10mL)中掺混。将氮气鼓泡通入混合物中达到5分钟。密封该烧瓶并在油浴中在100℃下加热4小时。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥该溶液。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得无色固体形式的标题化合物(342mg，66％)。MS(ES)m/z 261[M+1]+。
制备例2
苯并[b]噻吩-7-硼酸
在装有机械搅拌器的12L莫顿(Morton)烧瓶中将7-溴苯并[b]噻吩(300g，1.41mmol)和硼酸三异丙酯(403.6g，2.15mmol)在无水四氢呋喃(THF)(4000mL)中掺混，然后在干冰/丙酮浴中在氮气氛围中冷却至-70℃。将正丁基锂(在己烷中1.6M浓度，714g，1.68mmol)滴加进去，滴加速率要求保持内部温度低于-67.5℃。在添加结束之后，让反应混合物在这一温度下搅拌1小时。移走冷却浴，然后慢慢地添加4L的水。添加浓HCl(75mL)直到溶液的pH是大约pH＝2。让该淤浆搅拌1小时。添加足够的5N NaOH水溶液以便调节混合物的pH到大约pH＝12。分离两层和保留水层。用4L的甲基叔丁基醚稀释有机层，然后用1L的5N NaOH水溶液萃取。分离两层。合并水层与前面的含水萃取液。水层用附加的甲基叔丁基醚(4L)洗涤。分开两层并将水层转移至装有机械搅拌器的12L三颈圆底烧瓶中。用冰-水浴将溶液冷却至+5℃。慢慢地添加浓HCl，直到溶液的pH是大约pH＝2。搅拌混合物30分钟，然后过滤出所得固体物。在漏斗上用2L的水漂洗固体物两次，然后空气干燥30分钟。将固体物放入到50℃的真空烘箱中，然后在真空下干燥一夜。经过30分钟用2L的正庚烷将干燥固体制成淤浆来消去黄色。再次过滤出固体物，空气干燥30分钟，然后在40℃下真空干燥一夜而获得白色固体形式的标题化合物(188.8g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)。
制备例3
(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
为100mL三颈圆底烧瓶安装：磁力搅拌器，热电偶控制加热夹套，冷凝器，和氮气氛。加入5-氨基-2-氟-吡啶(5g，44.6mmol)，THF(50mL)，4-二甲基氨基吡啶(549mg，4.5mmol，10mol％)，和二碳酸二叔丁酯(10.7g，49mmol)。加热混合物至50℃保持4小时。在真空中冷却和浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷/水中，然后过滤。将滤液转移到分液漏斗中，分离二氯甲烷层。在硫酸钠上干燥二氯甲烷，过滤和真空浓缩。通过用10％异丙醇/90％二氯甲烷的等浓度混合物洗脱，在硅石上进行色谱分离，得到黄褐色、澄明油形式的标题化合物(1.64g，17％)，它在真空干燥之后固化。MS(EI)m/z 261M+。
制备例4
(2-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
通过使用合适的起始原料基本上根据(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备例来制备标题化合物。GCMS(EI)m/z 212M+。
制备例5
N-(4-碘-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
为250mL三颈圆底烧瓶安装：磁力搅拌器，热电偶，干冰/丙酮浴，氮气氛围，和加料漏斗。加入2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(3.0g，16.8mmol)，乙醚(67mL)，四亚甲基二胺(4.68g，6.08mL，40.3mmol)。冷却反应至-78℃。利用玻璃注射器经过10分钟慢慢地添加正丁基锂(在己烷中2.5M溶液，16.2mL，40.3mmol)。经过2小时让反应升至-13℃。冷却反应至-78℃。利用加料漏斗将碘溶液(8.5g，在20mL THF中33.6mmol)添加到反应，然后在-68℃下混合2.5小时。通过饱和NH4Cl水溶液(40mL)的添加来淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后废弃水相。用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机相，然后过滤。在真空中浓缩，得到棕色油。通过用100％二氯甲烷至70％乙酸乙酯/30％二氯甲烷的梯度洗脱，在硅石(80g)上进行色谱分离，获得标题化合物(1.19g，23％)。MS(ES)m/z 305[M+1]+。
通过使用合适的起始原料基本上根据N-(4-碘-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺的制备方法制备下列化合物。
  制备例   化合物名称   物理数据
6 (6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯   MS(ES)m/z 339[M+1]+
7 (2-氟-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯   GC-MS(EI)m/z338M+
制备例8
3-甲氧基甲氧基-吡啶
将3-羟基吡啶(7g，74mmol)溶解在THF(20.6mL)和二甲基甲酰胺(34.4mL)中，然后冷却至-15℃。添加叔丁醇钾(8.3g，74mmol)，然后在-15℃下搅拌30分钟。经过40分钟滴加氯甲基甲基醚(5.81mL，77mmol)来处理该混合物。在添加结束之后，让混合物在-15℃下搅拌另外1小时。移走冰浴，让混合物慢慢地升至15℃。将混合物倾倒在饱和氯化钠水溶液中，然后剧烈搅拌10分钟。所得溶液用三份的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物并用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。所得产物无需进一步提纯就可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝3Hz，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，5.20(s，2H)，3.49(s，3H)。
制备例9
2-氯-5-甲氧基甲氧基-吡啶
将氢化钠(3.7g，93mmol)悬浮在DMF(50mL)中，然后经过45分钟将2-氯-5-羟基吡啶(10g，77mmol)在DMF(20mL)中所形成的溶液滴加进去。在室温下搅拌该溶液1.5小时。经过45分钟滴加氯甲基甲基醚(6.6mL，86mmol)。在室温下搅拌所得混合物达12小时。用乙酸乙酯，水，和饱和氯化钠水溶液稀释该混合物。分离出有机溶液，然后用三份的水、一份的饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。通过经过20分钟用从己烷至在己烷中30％乙酸乙酯的梯度洗脱，然后在己烷中30％乙酸乙酯的浓度下保持30分钟，在330g的硅胶上进行柱色谱分离提纯粗产物，得到澄明油形式的标题化合物(10.8g，81％)。MS(ES)m/z 174.0[M+1]+。
通过使用与用于2-氯-5-甲氧基甲氧基-吡啶的那些方法类似的方法来制备以下中间体。
  制备例   化合物名称   NMR
10 2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(s，3H)，5.15(s，2H)，6.85(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.96(m，1H)
制备例11
2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶
在-70℃经过10分钟将叔丁基锂(在戊烷中1.7M，72mL，123mmol)滴加到2-氯-5-甲氧基甲氧基-吡啶(10.8g，62mmol)在THF(300mL)中溶液中。所得溶液在-70℃下搅拌30分钟。经过30分钟，将碘(23g，92mmol)在THF(150mL)中的溶液滴加进去。所得溶液在-70℃下搅拌1小时。移走冰浴，和让反应升至室温。混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后分离两相。用两份的乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取液，然后用两份的硫代硫酸钠水溶液，一份的水，一份的饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。用己烷研磨所得固体物。真空过滤收集固体物，然后用己烷洗涤固体。在真空下干燥该固体，得到棕色固体形式的标题化合物(10.8g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，5.43(s，2H)，3.40(s，3H)。
基本上使用2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶的程序来制备以下中间体。
  制备例   化合物名称   NMR
12   2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(s，3H)，5.23(s，2H)，739(d，J＝4.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)
制备例13
6-氯-4-碘-吡啶-3-醇
2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶(8.1g，27mmol)在THF(40mL)中的溶液用3N HCl(61mL)处理。将所得混合物加热至60℃保持3小时。将混合物冷却至室温，然后通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到7。混合物用三份的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，然后在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩，得到棕色固体形式的标题化合物(6.8g，98％)，无需进一步提纯就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，7.81-7.87(m，2H)。
基本上使用6-氯-4-碘-吡啶-3-醇的程序制备以下中间体。
  制备例   化合物名称   MS(ES)[M+1]+
  14   6-氟-4-碘-吡啶-3-醇   240
制备例15
2-氯-5-乙氧基-4-碘-吡啶
6-氯-4-碘-吡啶-3-醇(4.9g，19mmol)和碳酸钾(8.0g，58mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用乙基碘(4.7mL，58mmol)处理。在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。混合物用乙酸乙酯稀释，然后用10％柠檬酸水溶液洗涤。合并水溶液，并用两个附加份的乙酸乙酯萃取。合并该有机萃取液，然后用三份的水、一份的饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩，得到棕色固体形式的标题化合物(5.1g，93％)，它无需进一步提纯就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)。
制备例16
4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氯-吡啶
在烧瓶中，掺混7-溴-苯并[b]噻吩(1.7g，12mmol)，2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.6g，7mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(285mg，0.3mmol)与二氯甲烷(1∶1)的配合物，2-(二叔丁基膦基)联苯(63mg，0.2mmol)，碳酸钠(2M，8mL，16mmol)和THF(20mL)。混合物在100℃下加热3小时。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从二氯甲烷至在二氯甲烷中20％THF)提纯，获得黄色固体形式的标题化合物(1.14mg，66％)。MS(ES)m/z 246[M+1]+。
使用DMSO，按照与用于4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氯-吡啶的那些类似的方法来制备以下化合物。
  制备例   化合物名称   MS(ES)[M+1]+   注释
17   4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶 212   在100℃下加热催化剂Pd(PPh3)4
制备例18
4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-5-甲基-吡啶
在烧瓶中，掺混2-氟-4-碘-5-甲基-吡啶(355mg，1.5mmol)，2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(282mg，1.8mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(61mg，0.07mmol)与二氯甲烷(1∶1)的配合物，2-(二叔丁基膦基)联苯(13mg，0.04mmol)，碳酸钠(2M，1.5mL，3mmol)和THF(10mL)。将混合物在油浴中在100℃下加热3小时。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，得到深色残留物。由柱色谱法(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得黄色油形式的标题化合物(300mg，82％)。MS(ES)m/z 244[M+1]+。
使用合适的起始原料，基本上根据4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-5-甲基-吡啶的制备方法，制备下列中间体。
制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+ 注释
19   (4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 345 N2气氛
  20   4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-吡啶-3-基胺   345   N2气氛
  21   4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氯-5-乙氧基-吡啶   290   N2气氛
22   (4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 345 除氧(N2)
23   (4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 325 除氧(N2)
制备例24
4-苯并[b]噻吩-7-基-3-甲氧基甲氧基-吡啶
溶液A：3-甲氧基甲氧基-吡啶(2.5g，18mmol)在乙醚(90mL)中的溶液于-70℃通过经过10分钟滴加叔丁基锂(在戊烷中1.7M，10mL，18mmol)来进行处理。将混合物在-70℃下搅拌40分钟，然后经过5分钟将硼酸三异丙酯(5mL，22mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加进去。将混合物在-70℃下搅拌一小时，然后移走冰浴，让混合物缓慢地升至室温。
溶液B：7-溴-苯并[b]噻吩(3.8g，18mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(268mg，0.90mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(732mg，0.90mmol)与二氯甲烷(1∶1)的配合物在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液用2M碳酸钠水溶液(72mL，36mmol)处理。一旦溶液A达到室温，加热溶液至80℃。
通过经过10分钟滴加溶液A来处理溶液B。将合并的溶液加热至85℃保持5小时。冷却混合物至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。通过用二氯甲烷至乙酸乙酯的梯度洗脱，在120g硅胶上进行柱色谱分离来提纯粗产物，得到含有一些起始3-甲氧基甲氧基-吡啶的标题化合物(3.8g)。所得产物无需进一步提纯就可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.42(d，J＝4Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.50(m，5H)，5.12(s，2H)，3.36(s，3H)。
制备例25
2-氯-4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶
在500mL圆底烧瓶中，在氮气氛中将4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氯-吡啶(13g，53.1mmol)和硼酸三异丙酯(20g，106mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至-70℃。经过30分钟的时间向冷却了的溶液中逐渐添加二异丙基胺化锂(在THF中2M，53mL，106mmol)。将混合物在冷却浴中连续搅拌另外1小时。经过30分钟的时间，将混合物逐渐地转移到2，4-二氯-嘧啶(12g，106mmol)，[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.2g，53mmol)与二氯甲烷(1∶1)的配合物和碳酸钠(35mL，3M，106mmol)在THF(150mL)中的回流溶液中。回流进行另外1小时。冷却混合物至室温，然后用500mL的氯仿/异丙醇(3/1)和200mL的水稀释。由过滤收集所得固体，贮存该氯仿/异丙醇/水混合物。用二氯甲烷洗涤固体，然后在真空下干燥。分离氯仿/异丙醇/水混合物的各层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥和真空浓缩，得到棕色残留物。由快速柱色谱分析法(在二氯甲烷中10％甲醇)提纯残留物，获得附加产物。合并这两个部分，得到标题化合物(13g，68％)。MS(ES)m/z 358[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据2-氯-4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶的制备方法，来制备下列中间体。
  制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+ 注释
  26   2-氯-5-氟-4-(7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶   342
  27   2-氯-5-甲基-4-(7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶   338
  28   2-氯-5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶   374
  29   2-氯-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基-嘧啶   370
30 2-氯-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶 356   添加剂：2-(二叔丁基膦基)联苯
  31   2-氯-5-氟-4-[7-(3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶   402
  32   2-氯-4-[7-(2-氯-5-乙氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶   420
33   {4-[2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 457
  34   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟-嘧啶   343
35 2，5-二氯-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶 390   添加剂：2-(二叔丁基膦基)联苯
  36   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氯-嘧啶   361
37 4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-甲基-嘧啶 340   GCMS(EI)M+
  38   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶   327
制备例39
4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-吡啶-3-醇
2-氯-5-氟-4-[7-(3-甲氧基甲氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶(4g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液用5N HCl(3mL)处理。在室温下搅拌混合物达6小时。真空浓缩反应混合物，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷稀释。分离两层和过滤各层。用二氯甲烷洗涤来自有机相的固体，得到黄褐色固体形式的标题化合物(300mg)。用水洗涤来自水层的固体，然后干燥得到黄褐色固体形式的标题化合物(300mg)。合并固体物，得到黄褐色固体形式的标题化合物(600mg，17％)。MS(ES)m/z 358[M+1]+。
制备例40
2-氯-4-[7-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶
4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-吡啶-3-醇(100mg，0.28mmol)和碳酸铯(100mg，0.28mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液用乙基碘(44mg，0.28mmol)处理。在室温下搅拌混合物达12小时。混合物用乙酸乙酯稀释，然后将所得溶液用三份的水、一份的饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和真空浓缩。通过用二氯甲烷至乙酸乙酯的梯度洗脱，在12g硅胶上进行柱色谱分离来提纯粗产物，得到棕色固体形式的标题化合物(48mg，45％)。MS(ES)m/z 386[M+1]+。
制备例41
2-氯-5-氟-4-[7-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶
通过使用合适的起始原料，基本上根据2-氯-4-[7-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶的制备方法来制备标题化合物。MS(ES)m/z 372[M+1]+。
制备例42
1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮
将1-(2-氨基乙基)-2-咪唑啉酮(100g，774mmol)与4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟-嘧啶(90g，262mmol)掺混在1，4-二噁烷(650mL)中，然后在搅拌下和在氮气氛围中加热至90℃保持3小时。冷却反应至室温。过滤出固体，然后用水(3×500mL)和乙醚(500mL)洗涤固体。在50℃下真空干燥得到黄色固体形式的标题化合物(59.2g，52％)。MS(ES)m/z 436[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮的制备方法制备下列中间体。
制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+
43   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 454
44   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 432
45   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 420
制备例46
5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶
在烧瓶中，掺混2-氟-4-碘-甲基吡啶(10.0g，42.19mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(9.76g，54.85mmol)，2，2’-偶氮二异丁腈(3.46g，21.10mmol)和干CCl4(100mL)。在70℃下和在氮气氛中加热16小时。冷却至室温。用二氯甲烷稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离各层，在硫酸镁上干燥有机层。真空浓缩，得到粗产物。由柱色谱法(在己烷中1％至15％乙酸乙酯)提纯，获得标题化合物(8.27g，62％)。MS(EI)m/z315M+。
制备例47
1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮
将1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(5.5g，12.6mmol)，双(频哪醇)二硼(3.84g，15.3mmol)，(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)(1.0g，1.3mmol)，乙酸钾(2.5g，25mmol)在烧瓶内的DMSO(80mL)中进行掺混。将氮气鼓泡通入混合物中达到10分钟。密封该烧瓶并在油浴中在85℃下加热一夜。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥它。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱分离法(己烷→在己烷中20％乙酸乙酯→在二氯甲烷中10％甲醇)提纯残留物，获得棕色固体形式的产物(5g，82％)。MS(ES)m/z 484[M+1]+。
制备例48
(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-甲醇
将5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(0.9g，2.85mmol)，硝基甲烷(15mL，278mmol)，四氟硼酸银(721mg，3.7mmol)，和二甲基甲酰胺(5mL)在圆底烧瓶中掺混。在室温下搅拌混合物一夜。将碳酸钠(1.81g，17.1mmol)和甲醇(10mL)添加到混合物中。在室温下搅拌另外4小时。用氯仿稀释反应混合物，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在MgSO4上干燥有机层。在过滤后，真空蒸发有机溶剂，得到粗产物。由快速柱色谱分离法(用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)提纯粗产物，获得所需产物(0.6g，83％)。MS(ES)m/z 254[M+1]+。
制备例49
2-氟-5-氟甲基-4-碘-吡啶
在氮气氛围中将二乙基氨基硫三氟化物(892mg，4mmol)滴加到在圆底烧瓶中的由(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-甲醇在二氯甲烷(25mL)中所形成的溶液中，然后在O-5℃下添加乙醇(0.3mL)。搅拌混合物3小时。将反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠溶液中。将产物萃取到氯仿中，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在MgSO4上干燥有机层。在过滤后，真空蒸发有机溶剂，得到粗产物。由快速柱色谱分离法(在二氯甲烷中的10％甲醇)提纯粗产物，获得标题化合物(0.32g，53％)。MS(ES)m/z 256[M+1]+。
实旋例
实施例1
1-(2-{4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800472640D00191
将2-氯-4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶(9g，25.1mmol)和2-(氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑-酮(6.4g，50.2mmol)在压力容器内的正丁醇(200mL)中掺混。在油浴中在120℃下加热混合物5小时。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥它。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇)提纯，获得黄色固体形式的标题化合物(9g，93％)。MS(ES)m/z 451[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据1-(2-{4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮的制备方法来制备下列实施例。
Figure G2007800472640D00192
Figure G2007800472640D00201
实施例12
1-(2-(5-氯-4-(7-(吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800472640D00221
将1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(81.6mg，0.18mmol)，吡啶-4-硼酸(36.8mg，0.3mmol)，和碳酸氢钠(18.1mg，0.2mmol)在水(1mL)和DMSO(1mL)的混合物中掺混。添加四(三苯膦)钯(O)(10.4mg，0.009mmol)。混合物在150℃下用磁力搅拌棒搅拌15分钟。将粗的反应混合物倾倒在强阳离子交换(SCX)(10g)柱上。用在甲醇中的2N氨(40mL)洗脱所需产物，然后在减压下浓缩。由反相色谱分离法(30-90％梯度，在80ml/min流速下11分钟，在30×100mm，5mm，C18MS
Figure G2007800472640D00222
柱上，溶剂A：含0.01M碳酸氢铵的水，溶剂B：乙腈)提纯，获得标题化合物(20.4mg，25.1％)。MS(ES)m/z 451[M+1]+。
实施例13
1-(2-{5-氯-4-[7-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
在微波管形瓶中，将1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(500mg，1.1mmol)，5-氯-2-氟吡啶-4-硼酸(578mg，3.3mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(90mg，0.11mmol)与二氯甲烷(1∶1)的配合物，2-(二叔丁基膦基)联苯(20mg，0.066mmol)和碳酸钠(350mg，3.3mmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中掺混。将氮气鼓泡通入混合物中达到5分钟。混合物在100℃下加热10分钟。在真空中浓缩有机层至干燥。将所得固体物在二氯甲烷/甲醇中制成淤浆，并由柱色谱法(在二氯甲烷中1％2N氨/甲醇溶液至在二氯甲烷中10％2N氨/甲醇溶液)提纯，获得标题化合物。为了进一步提纯，将产物溶解在DMSO中并由反相柱色谱法(在水(含0.03％HCl)中的50％乙腈至在水(含0.03％HCl)中的95％乙腈)提纯，获得标题化合物(146mg，26％)。MS(ES)m/z 503[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据1-(2-{5-氯-4-[7-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮的制备方法来制备以下实施例。
Figure G2007800472640D00231
Figure G2007800472640D00251
实施例24
4-(2-(2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-氰基吡啶
Figure G2007800472640D00261
将1-(2-{4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮(100mg，0.22mmol)，氰化锌(51mg，0.44mmol)，三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(10mg，0.01mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(6mg，0.01mmol)在DMSO(6mL)中掺混。混合物在100℃下加热4小时。冷却混合物至室温，然后填装在硅石柱中。用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱该柱，获得黄色油形式的标题化合物(0.7g，72％)。MS(ES)m/z 442[M+1]+。
实施例25
1-(2-{4-[7-(3-氨基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800472640D00262
将N-{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺(330mg，0.75mmol)，2-(氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑啉酮(386mg，3.0mmol)，和1，4-二噁烷(6mL)在封盖的管形瓶中掺混，并在85℃下加热4小时。真空浓缩。混合物用二氯甲烷和水稀释。有机溶液用水洗涤。在硫酸钠上干燥有机溶液。过滤和真空浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从二氯甲烷至在二氯甲烷中的7％甲醇)提纯，获得N-[4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
将酰胺中间体转移至40mL的用隔膜盖好的管形瓶中。加入磁力搅拌棒，然后将水(20mL)和浓H2SO4(5mL)添加到管形瓶中。将管形瓶在油浴中加热至90℃保持5小时。冷却反应至室温，然后流过SCX(10g)柱。用水/甲醇1∶1，然后用100％甲醇，然后用1∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，和最后用10％的在甲醇中2M氨水/90％的二氯甲烷洗脱出产物。真空浓缩。用在二氯甲烷中的O％至10％2M氨/甲醇溶液梯度洗脱，在硅石(80g)上进行色谱分离。在真空烘箱中在42℃下干燥2小时，得到金黄色固体形式的标题化合物(192.6mg，48％)。MS(ES)m/z 450[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据1-(2-{4-[7-(3-氨基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}-乙基)咪唑啉-2-酮的制备方法来制备以下实施例。
Figure G2007800472640D00271
Figure G2007800472640D00281
实施例29
1-(2-{4-[7-(5-氨基-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
将{4-[2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(813mg，1.77mmol)，2-(氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑-酮(919mg，7.11mmol)，和1，4-二噁烷(22mL)在封盖的管形瓶中掺混，并在70℃下加热15小时。真空浓缩。混合物用二氯甲烷和水稀释。有机溶液用水洗涤。在硫酸钠上干燥有机溶液。过滤和真空浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(二氯甲烷至乙酸乙酯)提纯，获得[6-氟-4-(2-{2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。
将[6-氟-4-(2-{2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷中，然后通过真空浓缩被吸附到硅胶(10g)上。在高真空下干燥24小时。将硅胶放入圆底烧瓶中，然后在高真空下的同时，在温度控制的油浴中加热至98-99℃保持2小时。冷却至室温。用10％的在甲醇中7N氨/90％的二氯甲烷从硅胶上萃取产物。真空浓缩。通过用从100％二氯甲烷至7％的在甲醇中的2N氨/93％的二氯甲烷的梯度洗脱，在硅石上进行色谱分离，获得标题化合物(65.2mg，8.2％)。MS(ES)m/z 450[M+1]+。
实施例30
1-(2-{4-[7-(3-氨基-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800472640D00291
使用合适的起始原料，基本上根据1-(2-{4-[7-(5-氨基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮的制备方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 450[M+1]+。
实施例31
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-羟甲基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800472640D00292
将1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮(120mg，0.25mmol)，(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-甲醇(100mg；0.32mmol)，(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(10.14mg；0.01mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(2mg，0.01mmol)和碳酸钠(2M，0.2mL，0.4mmol)在压力管内的5mL的二噁烷中掺混。混合物在油浴中在100℃下加热一夜。将混合物冷却至室温，用氯仿-异丙醇(3/1)稀释它。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，浓缩它，得到油状残留物。由快速柱色谱分离法(用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)提纯粗产物，获得标题化合物(25mg，21％)。MS(ES)m/z 483[M+1]+。
实施例32
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-(氟甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800472640D00301
将1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮(120mg，248.26μmol)，2-氟-5-氟甲基-4-碘-吡啶(100mg，392.15μmol)，三(二苄叉基丙酮)二钯(O)(11.37mg，12.41μmol)，三环己基膦(2.09mg，7.45μmol)，磷酸钾(105.39mg，496.51μmol)在密封的压力管内的5mL二噁烷中掺混。将混合物在油浴中在100℃下加热3小时。LC-MS显示在485处的峰。将混合物冷却至室温，用氯仿-异丙醇(3/1)稀释它。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机溶液，在硫酸钠上干燥，浓缩它，得到粗产物。由快速色层分离法(在二氯甲烷中的10％甲醇)提纯粗产物，获得目标产物(70mg，58.2％)。MS(ES)m/z 485[M+1]+。
分析
已经表明Plk1在许多人肿瘤中过分表达，如在非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，胶质母细胞瘤，乳头瘤，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症中。此外，P1k1表达在非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，黑素瘤，结肠直肠癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症中具有预后意义(Strebhardt，K.and A.Ullrich(2006).Nature Reviews Cancer 6(4)：321-30)。Plk1磷酸化的底物通过协调中心体熟化、进入有丝分裂、姐妹染色单体分离和胞质分裂来调控有丝分裂的进展(Eckerdt and Strebhardt 2006；Strebhardt and Ullrich 2006；van de Weerdt，B.C.and R.H.Medema(2006).Cell Cycle 5(8)：853-64)。通过使用抗体注射、显性负Plk1的表达和反义mRNA还原来抑制Plk1功能可以产生单极纺锤体(monopole spindles)和分裂后期停滞，导致在肿瘤细胞系中有丝分裂细胞死亡，但是在正常的非转化的原发细胞系中的可逆的G2停滞。
另外，已经报道Plk可用于棒状肿瘤的治疗，(Morozov A.等人，Clinical Cancer Research.13(16)：4721-30，(Aug 15，2007)。
BI-2536在使用HCT116、A549和NCIH460鼠异种移植物的临床前模型中显示活性(Baum，A.，P.Garin-Chesa等人(2006).#C191 In vivo activity of BI 2536，a potent and selective inhibitor of the mitotic kinase PLK1，in a range of cancer xenografts.AACR-NCI-EORTCInternational Conference on″Molecular Targets and CancerTherapeutics″，Philidelphia，PA)。
下列分析的结果表明了本发明的化合物可用作抗癌药剂的证据。
P1k1的表达和提纯
人Plk1cDNA-它可以从若干来源获得，如Incyte(登录号：NM_005030)-可以在它的一个末端上直接与表达His6标记物(tag)如C-末端FLAG-His6标记物的多核苷酸序列相连，并被插入到合适的表达载体如pFastBacTM载体(Invitrogen)中并转染到合适的体系如杆状病毒中，后者类似于Yue-Wei Qian等人，Science 282，1701(1998)对于xPlkk1所报道的类型。如果使用病毒表达体系，则该病毒(例如，携带P1k1-Flag-His6标记物多核苷酸构造段的杆状病毒)感染到合适的宿主细胞如Sf9细胞的培养物中。当足够量的Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白已经表达时，例如，在感染后的约46小时，该培养物应该用冈田酸(0.1μM)处理足够的时间(例如3小时)。该Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白通过使用现有技术中公知的方法，采用金属亲合性树脂如TALONTM(Clontech，Catalog#635503)从细胞团(cell pellets)提纯得到。提纯的Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白以小的等分部分在-80℃下被贮存在合适介质中，如10mM HEPES，150mM NaCl，0.01％
Figure G2007800472640D00321
X-100，1mM二硫苏糖醇(DTT)，10％甘油，pH7.5，直到使用为止。提纯的Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白的身份由MALDI(基质辅助的激光解吸/电离(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization))证实。
GST-Cdc25C(1-206)的表达和提纯
人Cdc25C cDNA-它可以从任何合适的来源如Incyte(登录号：AY497474)获得-可以在任何适宜的表达体系中表达，在此之后由与Bin Ouyang等人，Oncogene，18，6029-6036(1999)描述的方法类似的众所周知的方法来进行提纯。一种合适的体系包括用pGEX-2T载体(Amersham)转化的大肠杆菌(E.coli BL21)在18℃下的一夜生长，在该载体中已经设计了人Cds25C的cDNA以便用于采用1mM异丙基-β-D-吡喃硫代半乳糖苷的诱导表达。表达的GST-Cdc25C(1-206)作为P1k1的底物可以由GLUTATHIONE
Figure G2007800472640D00322
4B提纯，并以小的等分部分在-80℃下在合适的溶液中贮存，如10mM HEPES，100mM NaCl，pH7.5。
Plk1抑制分析
Plk1激酶反应物含有在缓冲液中的Plk1-Flag-His6标记融合酶(0.2ng/μL)，该缓冲液含有50mM HEPES，pH7.3，1.0mM二硫苏糖醇，5.0μm ATP，10mM MgCl2，0.01％
Figure G2007800472640D00323
X-100，0.4μCi 33P-ATP，和0.06μg/μL GST-Cdc25c(1-206)肽。化合物作为在DMSO中的10mM贮备液来提供。化合物在20％DMSO中按1∶3系列稀释而产生10点浓度响应曲线，随后在反应混合物中按1∶5稀释(20μM至0.001μM最终，4％最终DMSO浓度)，以测定化合物活性。反应在室温下进行60分钟，然后通过添加60μL的10.0％H3PO4来淬灭。反应混合物(85μL)被转移到已用30μL的10.0％H3PO4预润湿的96孔磷酸纤维素过滤板中，在室温下培养20-30分钟，然后用0.5％H3PO4洗涤三次。干燥这些孔，然后添加40μL的MicroScintTM20(Packard)，然后在Wallac
Figure G2007800472640D00331
Jet上计数。从10点浓度响应数据得到的百分比抑制值随后进行分析，例如通过使用ACTIVITY BASETM软件(IDBS)，采用4-参数逻辑斯谛方程。从所得曲线拟合计算绝对IC50值。全部的举例化合物具有低于100nM的IC50，且有3.6的最低显著性比率(MinimumSignificant Ratio，即MSR)。例如，实施例13具有约23nM的IC50。
pHH3(S10)，有丝分裂细胞，和DNA含量分析
从美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection，即ATCC)获得的海拉细胞以200个细胞/孔被点在96孔BeckmanDickinson BIOCOATTM板上，并在37℃，5％CO2下在有10％FBS(胎牛血清)的MEM(最低必需培养基，例如GIBCO，产品目录#11095)中培养24小时。通过在跨越0.5μM-0.0098μM范围的10点上按剂量向培养基中添加化合物(在0.25％DMSO中)来处理细胞。在接触到化合物后的23小时，细胞例如用PREFERTM固定剂[Anatech LTD.，产品目录#414]固定30分钟，然后用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.1％
Figure G2007800472640D00332
X100进行渗透15分钟。细胞用PBS洗涤3次，然后用50μg/mL RNAse消化。一级抗体，磷酸化组蛋白(phosphohistone)H3(UpstateCat#06-570)，在4℃下按照在有1％牛血清清蛋白(BSA)的PBS中的1∶500比率被添加到细胞中保持一夜。在3次PBS洗涤后，细胞在室温下用Alexa488标记的二级抗体(Invitrogen Cat#A11008)培养1小时。它们再次用PBS洗涤3次，然后经过30分钟添加15μM碘化丙啶(分子探针Cat#P3566)来染色核。荧光板用ACUMEN EXPLORERTM[激光扫描荧光微板血细胞计数器(包括488nm氩离子激光器激发和多重光电倍增管检测)，由TTP LABTECH LTD制造]扫描以测量磷酸化组蛋白H3，DNA含量，和由DNA缩合(condensation)测量的有丝分裂细胞。以细胞荧光信号为基础进行图像分析，以确定不同亚群的细胞。通过高于阈值的在500-530nm的平均强度确认pHH3(S10)阳性细胞。从碘化丙啶/DNA获得的在655-705nm处的总强度用于确定个体细胞(具有2N-4N的DNA含量的细胞)和在细胞周期中的亚群(2N细胞，4N细胞)。在575-640nm处的峰强度用于确定DNA缩合，后者用作标记物来确定在4N细胞当中的有丝分裂细胞。分析输出数据是各个确定的亚群的百分数，％pHH3，％2N，％4N，％有丝分裂和总细胞数。通过使用ACTIVITY BASETM，由曲线拟合到各输出数据的四参数逻辑斯缔(fourparameter logistic)来测定EC50。所得PHH3(s10)、DNA含量和有丝分裂的EC50分别具有2.6、2.4和2.5的MSR。例如，实施例13具有pHH3(s10)EC50＝42nM(n＝2)，DNA含量EC50＝40nM(n＝2)和有丝分裂EC50＝45nM(n＝1)。
抗增殖分析。
化合物对于细胞增殖的影响作用能够通过使用现有技术中公知的细胞和细胞增殖方法来测定(Robert C.Squatrito等人，GynecologicalOncology，58，101-105，(1995))。例如，HCT116细胞-它可以从美国模式培养物保藏所获得-能够以～2000个细胞/孔接种在96孔板中，然后在加湿的CO2培养器中在37℃下放置一夜。在20-24小时培养之后，添加半log系列稀释的化合物，将这些板送回到培养器中。在合适的暴露时间(例如，72小时)之后，使用众所周知的方法估算细胞增殖。在一种方法中，10μL的四唑鎓盐如Alamar BlueTM被添加到细胞板中。在染料中的合适暴露之后，测定荧光(530nm激发，580nm发射)。所得IC50的MSR为3.1。例如，实施例13具有11nM(n＝3)的IC50。
本发明的化合物优选被配制成通过各种途径给药的药物组合物。最优选，此类组合物用于口服。此类药物组合物和制备它们的方法是本领域中公知的。参见，例如，REMINGTON：THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro等人编著，第19版，MackPublishing Co.，1995)。
通式I的化合物一般在宽的剂量范围中是有效的。例如，每天的剂量通常是在约0.01-约20mg/kg的体重，更优选0.1-20mg/kg的体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下可以使用更大的剂量但也不会引起任何有害的副作用，因此以上剂量范围无论如何不意在限制本发明的范围。可以理解的是，实际上施用的化合物的量是由医生根据相关的情况决定的，这些情况包括所要治疗的病状，所选择的给药途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重。

Claims (7)

1.以下通式的化合物或它的药物学上可接受的盐：
Figure FSB00000784132700011
其中：
R1是氢，羟基，羟甲基，卤素，甲基，氟甲基，C1-C2烷氧基，氨基，或甲基氨基；
R2是氢，卤素，或氰基；
R3是氢或卤素；
前提条件是，R1、R2和R3中的至少一个是氢；和
R4是氢，卤素或甲基。
2.权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：
R1是氢，羟基，羟甲基，氯，氟，甲基，氟甲基，C1-C2烷氧基，氨基，或甲基氨基；
R2是氢，氟或氰基；
R3是氢，氯，或氟；
前提条件是，R1、R2和R3中的至少一个是氢；和
R4是氢，氯，氟，或甲基。
3.权利要求1的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中：
R1是氢或甲基，氟甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢，氯，或氟；
前提条件是，R1、R2和R3中的至少一个是氢；和
R4是氢，氯，氟，或甲基。
4.权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，其中R1是卤素，R2是氢，R3是卤素，R4是卤素。
5.权利要求1的化合物，其选自：
1-(2-{4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}-乙基)咪唑啉-2-酮，
1-{2-[5-甲基-4-(7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]-乙基}咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氯-4-[7-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-{2-[5-氟-4-(7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]-乙基}咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(3-乙氧基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-(5-氟-4-(7-(3-羟基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氯-5-乙氧基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}-乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(3-甲氧基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}-乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-(5-氯-4-(7-(吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氯-4-[7-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氯-4-[7-(2-氯-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}-乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(3-氯-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(3-甲基吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2，5-二氯吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-氯-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
4-(2-(2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-氰基吡啶，
1-(2-{4-[7-(3-氨基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(3-甲基氨基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(3-氨基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(3-氨基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-氨基-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(3-氨基-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-羟甲基-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，和
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-(氟甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮；或
它们的药物学上可接受的盐。
6.药物组合物，它包括权利要求1-5中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.权利要求1-5中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐在制备治疗在哺乳动物体内癌症的药物中的用途，该癌症选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症。
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