CN101568539B - 用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物 - Google Patents

用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供被认为在临床上可用于通过抑制Plk1来治疗癌症的通式I的新型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物或它的药物学上可接受的盐：
Figure D2007800477447A00011
其中：R1是氨基甲基，(C1-C3烷基)氨基甲基，二(C1-C2烷基)氨基甲基，N-乙基-N-甲基-氨基甲基，1-氨基乙基，1-((C1-C2烷基)氨基)-乙基，3，3，3-三氟丙基氨基甲基，乙炔基，2-羟基-乙氧基，2-羟基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基甲基，吗啉-4-基甲基，甲氧基甲氧基甲基，环丙基，1-氮杂环丁烷基甲基，1-吡咯烷基甲基，或1，3-二氧戊环-2-基；R2是氢或卤素；R3是氢或卤素；前提条件是，R2和R3中的至少一个是氢；R4是氢，甲基或卤素；是存在或不存在的单键。

Description

用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物
发明背景
Plk1属于以已知为polo box结构域的磷酸丝氨酸/苏氨酸结合结构域为特征的蛋白质激酶的小家族。Plk1在细胞周期的调节上起着中心作用。在众多功能当中，Plk1被认为能调节有丝分裂的起始、发展和退出，即当癌细胞分裂时的阶段。因此，阻断癌细胞中的Plk1可防止它们的分裂或有丝分裂。
已经确定了干涉有丝分裂的有效力的抗癌药剂，如长春花生物碱紫杉类药物
Figure G2007800477447D00012
和拓朴异构酶II抑制剂
Figure G2007800477447D00013
Figure G2007800477447D00014
是抑制26S蛋白体的抗肿瘤剂。然而，这些药物对正常的非分裂性细胞引起相当大的副作用。具体地说Plk抑制剂的目标针对分裂性细胞并可能能够避免不希望有的毒性。
Plk1的抑制剂是现有技术中已知的。参见例如WO 06/066172。另外，WO 06/021548公开某些二氢蝶啶酮类似物(例如，BI-2536)作为Plk1的抑制剂。目前，BI-2536处于第II阶段临床试验中但具有高的清除率(CL＞1000ml/min)并且由于在人体中骨髓抑制作用而受到剂量限制。仍然需要具有改进效力或药物动力学性能的抑制Plk1的其它化合物。也理想的是具有能够口服给药的Plk1抑制剂。
本发明提供被认为在临床上可用于通过抑制Plk1来治疗癌症的新型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物。这些化合物中的某些被认为具有与在WO06/066172中公开的化合物相比得到改进的效力。另外，这些化合物中的某些被认为具有与BI-2536相比得到改进的药物动力学性能。此外，由于所试验的本发明化合物的口服生物利用率，可以相信这些化合物中的某些可以口服给药。
发明概述
本发明提供通式I的化合物：
Figure G2007800477447D00021
通式I
其中：
R1是氨基甲基，(C1-C3烷基)氨基甲基，二(C1-C2烷基)氨基甲基，N-乙基-N-甲基-氨基甲基，1-氨基乙基，1-((C1-C2烷基)氨基)-乙基，3，3，3-三氟丙基氨基甲基，乙炔基，2-羟基-乙氧基，2-羟基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基甲基，吗啉-4-基甲基，甲氧基甲氧基甲基，环丙基，1-氮杂环丁烷基甲基，1-吡咯烷基甲基，或1，3-二氧戊环-2-基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
前提条件是，R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氢，甲基或卤素；和
----是存在或不存在的单键，或
它的药物学上可接受的盐。
本发明提供了治疗在哺乳动物体内的选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供用于药物的制备中的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。另外，本发明提供了通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，它用于制备治疗在哺乳动物体内癌症的药物，该癌症选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症。另外，本发明提供了适合于治疗选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中的癌症的药物组合物，该组合物包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的一种或多种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供以下通式的化合物：
Figure G2007800477447D00031
其中：
R1是二甲基氨基甲基，吗啉基甲基，甲氧基甲氧基甲基，环丙基，或1，3-二氧戊环-2-基；
R2是氢，或卤素；
R3是氢或卤素；
前提条件是，R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氢，或卤素；或
它的药物学上可接受的盐。
本发明的详细说明
在以上通式中使用的一般化学术语具有它们通常的意义。例如，术语“C1-C3烷基”指直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基和异丙基。“C1-C2烷基”包括在“C1-C3烷基”的意义之内并且指甲基和乙基。术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
本领域中普通技术人员可以理解，绝大部分或全部的本发明化合物能够形成盐。本发明的化合物是胺，因此相应地与许多无机酸和有机酸中的任何一种进行反应，形成药物学上可接受的酸加合盐(acid additionsalts)。此类的药物学上可接受的酸加合盐以及制备它们的常用方法是现有技术中公知的。参见，例如，P.Stahl等人，HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，“Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 66，No.1，January 1977。
优选的是通式I的化合物，其中：
a)R1是二甲基氨基甲基；
b)R1是甲基氨基甲基；
c)R1是氨基甲基；
d)R2是氢；
e)R3是卤素；
f)R3是氟；
g)R4是卤素；
h)R4是氟；
i)R1是二甲基氨基甲基，R2是氢，R3是氟，和R4是氟；
j)R1是甲基氨基甲基，R2是氢，R3是氟，和R4是氟；和
k)R1是氨基甲基，R2是氢，R3是氟，和R4是氟。
反应路线
本领域中技术人员将会认识到，不是所有的在本发明化合物中的取代基将能够容忍用于合成该化合物的某些反应条件。这些结构部分可以在合成中的合适时刻被引入，或根据需要或按照希望来保护和去保护。本领域中技术人员会认识到，可以在本发明的化合物的合成中的任何方便的时间点上除去保护基团。引入和除去氮和氧保护基团的方法是现有技术中公知的；参见，例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons，New York，Chapter 7(1999)。此外，本领域中技术人员将会认识到，在许多情况下，结构部分引入的顺序不是关键的。为了生产本发明的化合物所需要的步骤的具体顺序可以取决于所要合成的具体化合物起始化合物和取代的结构部分的相对不稳定性。
在以下的反应历程中，除非另有说明，否则全部的取代基都是按照前面所定义，并且试剂是现有技术中公知的和充分了解的或在制备例和实施例中举例的。
Figure G2007800477447D00051
2-卤嘧啶化合物(1)经由亲核取代反应与1-(2-氨基乙基)-2-咪唑啉酮(2)或1-(2-氨基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(3)进行反应，得到化合物(4)。此类反应是在合适的溶剂如正丁醇，二噁烷和类似物中进行的。一般，这些反应是通过使用油浴或微波反应器在约120℃-150℃的温度下进行。用于这一反应的典型化学计量是约2当量的胺(2)或(3)或在过量的酸清除剂如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下1当量的(2)或(3)。
在任选的步骤中，形成了化合物(4)的药物学上可接受的盐。此类盐的形成是现有技术中公知和充分了解的。
将会容易地认识到，化合物(1)能够容易地通过与使用本领域中众所周知的和确立的程序的这里所述的那些方法相类似的方法来制备。例如，化合物(1)是利用Suzuki偶联方法通过任选取代的吡啶基化合物与任选取代的苯并噻吩基化合物进行偶联来制备。所得Suzuki加合物通过现有技术中已知的方法硼酸化，并经由Suzuki偶联方法进一步偶联到任选取代的嘧啶卤化物上。同时还认识到，制备化合物(1)所需要的步骤能够按照任何顺序来进行，这其中包括化合物(1)的中间体与化合物(2)或(3)的反应，使得后者进行碳-碳键形成、偶联反应等等，从而得到化合物(4)。
本发明进一步通过下列的实施例和制备例来说明。这些实施例和制备例是仅仅举例说明性的，无论如何不希望限制本发明。在实施例和制备例中使用的术语具有它们的通常意义，除非另外指明。以下的实例化合物通过
Figure G2007800477447D00061
第10版来命名。
制备例
制备例1
2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
将7-溴-苯并[b]噻吩(426mg，2mmol)，双(频哪醇基)二硼(756mg，3mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(81mg，0.1mmol)，乙酸钾(294mg，3mmol)在烧瓶内的二甲亚砜(DMSO)(10mL)中掺混。将氮气鼓泡通入混合物中达到5分钟。密封该烧瓶并在油浴中在100℃下加热4小时。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥有机溶液。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得无色固体形式的标题化合物(342mg，66％)。MS(ES)m/z 261[M+1]+。
制备例2
苯并[b]噻吩-7-硼酸
在装有机械搅拌器的12L莫顿(Morton)烧瓶中将7-溴苯并[b]噻吩(300g，1.41mmol)和硼酸三异丙酯(403.6g，2.15mmol)在无水四氢呋喃(THF)(4000mL)中掺混，然后在干冰/丙酮浴中在氮气氛围中冷却至-70℃。将正丁基锂(在己烷中1.6M浓度，714g，1.68mmol)滴加进去，滴加速率要使内部温度保持低于-67.5℃。在添加结束之后，让反应混合物在这一温度下搅拌1小时。移走冷却浴，然后慢慢地添加4L的水。接着，添加浓HCl(75mL)直到溶液的pH是大约pH＝2。让该淤浆搅拌1小时。添加足够的5N NaOH水溶液以便调节混合物的pH到大约pH＝12。分离各层和保留水层。用4L的甲基叔丁基醚稀释有机层，然后用1L的5N NaOH水溶液萃取。分离各层。将水层与前面的含水萃取液合并。水层用附加的甲基叔丁基醚(4L)洗涤。分开各层并将水层转移至装有机械搅拌器的12L三颈圆底烧瓶中。用冰-水浴将溶液冷却至+5℃。慢慢地添加浓HCl，直到溶液的pH是大约pH＝2。搅拌混合物30分钟，然后过滤出所得固体物。在漏斗上用2L的水漂洗固体物两次，然后空气干燥30分钟。将固体物放入到50℃的真空烘箱中，然后在真空下干燥一夜。经过30分钟用2L的正庚烷将干燥固体制成淤浆来消去黄色。再次过滤出固体物，空气干燥30分钟，然后在40℃下真空干燥一夜而获得白色固体形式的标题化合物(188.8g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)。
制备例3
5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶
在烧瓶中，掺混2-氟-4-碘-甲基吡啶(10.0g，42.19mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(9.76g，54.85mmol)，2，2’-偶氮二异丁腈(3.46g，21.10mmol)和干CCl4(100mL)。在70℃下和在氮气氛中加热16小时。冷却至室温。用二氯甲烷稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离各层，在硫酸镁上干燥有机层。真空浓缩，得到粗产物。由柱色谱法(在己烷中1％至15％乙酸乙酯)提纯，获得标题化合物(8.27g，62％)。MS(EI)m/z 315M+。
制备例4
4-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-吗啉
在烧瓶中在氮气氛围中掺混5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(6.13g，19.40mmol)，吗啉(3.38g，38.80mmol)和干CH3CN(100mL)。添加N，N-二异丙基乙胺(6.76mL，38.80mmol，2M THF溶液)。在80℃下加热混合物2小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在硫酸镁上干燥有机层。在过滤之后，真空浓缩，得到粗的标题化合物6.23g(99.7％)。MS(ES)m/z 323[M+1]+。
通过使用合适的胺，使用与4-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-吗啉相似的程序，来合成下列化合物。
  制备例   化合物名称   GCm/zM+   注释
  5   (6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺   280   二甲基胺(2M THF溶液)
  6   二乙基-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-胺   308   二乙基胺
  7   (6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-丙基-胺   294   丙胺
  8   乙基-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-胺   280   乙基胺(2M THF溶液)
  9   乙基-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺   294   N-乙基甲基胺
  10   2-[(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙醇   296   2-乙醇胺
  11   2-氟-4-碘-5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶   306   吡咯烷
  12   5-氮杂环丁烷-1-基甲基-2-氟-4-碘-吡啶   292   环丁基胺
  13   (6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺   266   在BOC保护之后在正相硅石上提纯
制备例14
(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下将5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(0.315g，997μmol)在乙腈(2mL)中所形成的溶液滴加到3，3，3-三氟丙基胺盐酸盐(298mg，1.99mmol)和二异丙基乙胺(521μL，2.99mmol)在乙腈(2mL)中的溶液之中。搅拌混合物一夜。将二异丙基乙胺(522μL，2.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.088g，4.99mmol)添加到混合物中并在室温下搅拌6小时。使用从1∶1己烷/二氯甲烷至50％乙酸乙酯/1∶1己烷-二氯甲烷的梯度进行洗脱，通过在80g硅胶上的柱色谱分离法浓缩和提纯产物，得到标题化合物(813mg)，为该化合物与(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的1∶1混合物。MS(ES)m/z 449[M+1]+。
通过使用与(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯所用相似的程序来合成下列化合物。
  制备例   化合物名称   GC m/z M+   注释
15   (2-氰基-乙基)-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 405 3-氨基丙腈
制备例16
[6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.3mmol)，乙酸钾(262.8mg，2.7mmol)，双(频哪醇基)二硼(407.9mg，1.6mmol)，和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2(109.2mg，133.9μmol)在DMSO(5mL)中所形成的悬浮液脱气。混合物在密封的容器中于80℃加热4小时。冷却混合物至室温，然后用乙酸乙酯稀释。用三份的水和一份的饱和氯化钠水溶液洗涤有机溶液，在硫酸钠上干燥，过滤，和蒸发。用二氯甲烷将粗产物装载到25g硅胶装载柱上，然后通过使用从己烷至二氯甲烷和然后从二氯甲烷至乙酸乙酯的梯度洗脱到40g硅胶柱上，得到深色油形式的标题化合物(600mg)。该产物仍然含有来自前一步骤的(3，3，3-三氟丙基)-氨基甲酸叔丁酯。无需进一步提纯就可用于下一步。GC(EI)m/z 448M+。
制备例17
2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶
将6-氟-吡啶-3-醇(3.5g，30.95mmol)添加到氢化钠(1.49g，37.14mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中。搅拌混合物1小时。添加氯甲基甲基醚(2g，25.0mmol)。在室温下搅拌混合物一夜。用乙酸乙酯和水稀释混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(在己烷中10％乙酸乙酯)提纯，获得黄色油形式的标题化合物(4.30g，88.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(s，3H)，5.15(s，2H)，6.85(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.96(m，1H)。
制备例18
2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶
将2-氟-5-甲氧基甲氧基-吡啶(4.1g，26.1mmol)在THF(60mL)中的溶液冷却至-75℃。经过30分钟添加叔丁基锂(在戊烷中1.7M，30.4mL，51.66mmol)。将混合物搅拌另外半小时。添加碘(9.8g，38.61mmol，已溶于60mL的四氢呋喃)。在添加结束之后搅拌1小时。在搅拌的同时经过1小时让温度升至室温。混合物用水处理。溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩该溶液，得到棕色固体。用己烷研磨棕色固体物。过滤获得标题化合物(3.9g，52.8％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(s，3H)，5.23(s，2H)，7.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)。
制备例19
6-氟-4-碘-吡啶-3-醇
将HCl(在水中3M，31mL，93.01mmol)添加到2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶(3.9g，13.78mmol)在THF(20mL)中所形成的溶液中。混合物在60℃下搅拌3小时。冷却混合物。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来调节pH至7。溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩溶液，获得黄色固体形式的标题化合物(3.2g，97.18％)。MS(EI)m/z 240[M+1]+。
制备例20
2-氟-4-碘-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶
将6-氟-4-碘-吡啶-3-醇(0.5g，2.09mmol)添加到由氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.1g，2.51mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中所形成的悬浮液之中。搅拌混合物1小时。添加2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(0.51g，2.34mmol)。在室温下搅拌溶液一夜。用乙酸乙酯和水稀释混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩溶液，得到黄色油。由柱色谱分离法(在己烷中10％乙酸乙酯)提纯，获得浅黄色油形式的标题化合物(0.58g，75.5％)。MS(EI)m/z 368[M+1]+。
制备例21
4-氯-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶
在连续搅拌的同时，向4-氯-3-碘吡啶(2.0g，8.3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加三苯基膦(0.219g，0.83mmol)，碘化铜(0.079g，0.41mmol)和乙酸钯(II)(0.093g，0.41mmol)，在室温下滴加三乙基胺(3.49mL，25mmol)，然后在室温下添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.65mL，11.69mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。通过在真空下蒸发甲苯来浓缩反应混合物。通过用己烷研磨，然后滗析己烷层4-5次，来萃取化合物(几乎纯的)。在真空下蒸发己烷，并干燥它，获得纯的化合物(1.68g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.677(s，1H)，8.418(s，1H)，7.338(d，J＝2.6Hz，1H)，0.286(s，9H)。MS(ES)m/z 210[M+1]+。
制备例22
(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围中将(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺(8g，30.07mmol)与二异丙基乙基胺(10.49mL，60.14mmol)的粗混合物在干乙腈(50mL)中掺混。添加二碳酸二叔丁酯(13.13g，60.14mmol)和搅拌一夜。混合物用饱和碳酸氢盐、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在MgSO4上干燥有机层。在过滤后，除去有机溶剂至干燥程度，得到粗产物。由柱色谱分离法(在己烷中5％-25％乙酸乙酯)提纯粗产物，得到标题化合物(8.24g，75％)。MS(ES)m/z 367[M+1]+。
制备例23
1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇
在氮气氛围中在0℃下将溴化甲基镁(在乙醚中3M，12mL，36mmol)添加到由6-氟-吡啶-3-甲醛(3g，24mmol)在THF(20mL)中所形成的溶液中。在室温下继续搅拌混合物一夜。用1N HCl水解混合物，随后用稀的氢氧化铵碱化至～pH 9。用氯仿/异丙醇(3/1)萃取产物。在硫酸钠上干燥。真空浓缩该溶液得到黄色油。由柱色谱法(在二氯甲烷中10％甲醇)提纯，得到无色油形式的产物(2.3g，68％)。MS(ES)m/z 142[M+1]+。
制备例24
2-氟-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶
在0℃下将N，N’-二异丙基乙胺和氯甲氧基甲烷添加到由1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇(3.0g，21.3mmol)在二氯甲烷中所形成的溶液中。在0℃下继续搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌一夜。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥它。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得无色固体形式的产物(3g，66％)。MS(ES)m/z186[M+1]+。
制备例25
5-叠氮甲基-2-氟-4-碘-吡啶
将5-溴甲基-2-氟-4-碘-吡啶(0.45g，1.4mmol)，叠氮化钠(370mg，5.7mmol)，和18-冠醚(45mg，0.17mmol)在圆底烧瓶内的二甲基甲酰胺(10mL)中掺混。混合物在室温下搅拌4小时。用氯仿稀释反应混合物，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在MgSO4上干燥有机层。在过滤后，真空蒸发有机溶剂，得到粗产物。用快速柱色谱分离法(用在己烷中的20％乙酸甲酯洗脱)提纯粗产物，得到标题化合物(无色油，0.0.32g，82％)。MS(ES)m/z 279[M+1]+。
制备例26
(4-氯-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
将4-氯烟酸(0.10g，6.0mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.97g，6.0mmol)在干THF(15mL)中掺混。在氮气氛围中在室温下搅拌90分钟。在氮气下添加吗啉(1.58g，18.0mmol)，然后在室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离各层，在硫酸镁上干燥有机层。真空浓缩。由柱色谱分离法[5％-25％(在二氯甲烷中10％2M氨/甲醇溶液)/二氯甲烷]提纯粗残留物，得到标题化合物(1.17g，86％)。MS(ES)m/z 227[M+1]+。
制备例27
4-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-吗啉
将(4-氯-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(1.17g，5.17mmol)溶解在干THF(10mL)中。在氮气氛围中在室温下滴加2M BH3-Me2S/THF(15mL，31.0mmol)的溶液。在氮气氛围中在室温下搅拌15小时。非常缓慢地滴加甲醇(11.0mL)。在60℃下加热3小时，然后在真空中冷却至室温，获得标题化合物(1.1g，100％)。MS(ES)m/z 213[M+1]+。
制备例28
5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-吡啶
在压力容器中，掺混6-氟-吡啶-3-甲醛(4g，32mmol)，乙二醇(3g，48mmol)，氯化铜(II)二水合物(0.56g，3.2mmol)和THF(10mL)。混合物在100℃下加热1小时。用氯仿-异丙醇(3∶1，100mL)稀释该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得浅黄色油形式的标题化合物(2.1g，39％)。MS(ES)m/z 170[M+1]+。
制备例29
5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-3-碘-吡啶
将5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-吡啶(2.0g，11.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-75℃。经过30分钟的时间添加二异丙基胺化锂(在THF中2M，6mL，12mmol)。将混合物搅拌另外3小时。添加碘(3.0g，11.8mmol，已溶于100mL的THF中)。在添加结束之后搅拌2小时。将水(100mL)添加到混合物中，然后在搅拌的同时经过1小时让温度升至室温。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)处理。用乙醚萃取该溶液。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得黄色油形式的标题化合物(2.1g，60％)。MS(ES)m/z296[M+1]+。
通过使用与5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-3-碘-吡啶相似的程序，来合成以下化合物。
制备例 化合物名称   MS(ES)[M+1]+
  30   2-氟-3-碘-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶   312
制备例31
5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-4-碘-吡啶
将5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-3-碘-吡啶(2.0g，6.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-75℃。经过30分钟的时间添加二异丙基胺化锂(在THF中2M，3.4mL，6.8mmol)。将混合物搅拌另外3小时。将水(100mL)添加到混合物中，然后在搅拌的同时经过1小时让温度升至室温。用乙醚萃取该溶液。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(从己烷至在己烷中15％乙酸乙酯)提纯，获得黄色油形式的标题化合物(1.03g，51％)。MS(ES)m/z 296[M+1]+。
通过使用与5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-4-碘-吡啶相似的程序，来合成以下化合物。
制备例 化合物名称   MS(ES)[M+1]+
  32   2-氟-4-碘-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶   312
制备例33
1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙醇
将1N HCl(5mL)添加到由2-氟-4-碘-5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶(1g，3.2mmol)在甲醇(10mL)中所形成的溶液中。搅拌混合物一夜。用2N碳酸钠水溶液稀释反应混合物。将产物萃取到氯仿中。在硫酸钠上干燥有机相。在真空中浓缩溶液，得到粗产物。由柱色谱分离法(在二氯甲烷中10％甲醇)提纯粗产物，获得白色固体形式的产物(0.75g，87％)。MS(ES)m/z 268[M+1]+。
制备例34
5-(1-叠氮基-乙基)-2-氟-4-碘-吡啶
在冰浴冷却下将四-N-丁基铵叠氮化物添加到三苯基膦(11g，42mmol)和1，4-环己二烯-2，2-二甲腈，4，5-二氯-3，6-二氧代-(9g，40mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。然后将1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙醇(6.7g，25.1mmol)添加到以上溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物至约50mL。由快速柱色谱分离法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯残留物，得到无色油形式的目标产物(5.7g，78％)。MS(ES)m/z 293[M+1]+。
制备例35
R-5-(1-叠氮基-乙基)-2-氟-4-碘-吡啶
由手性色谱分离法(
Figure G2007800477447D00141
AS-H柱，15∶85异丙醇/C7，在270nm)分离5-(1-叠氮基-乙基)-2-氟-4-碘-吡啶(11.7g)，得到R-1-(1-叠氮基-乙基)-4-氟-2-碘-苯(3.82g，33％)。
制备例36
1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基胺
在氮气氛围中和在室温下，将1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(5g，32.14mmol)在四(异丙氧基)钛(18.27g，64.27mmol)和氨溶液(160.7mmol，在MeOH中2M)中的混合物搅拌6小时。向该混合物添加四氢硼酸钠(1.82g，48.21mmol)，然后搅拌一夜。反应混合物用氢氧化铵淬灭，然后过滤混合物。从滤液中除去溶剂并用二氯甲烷萃取残留物，用饱和氯化钠水溶液洗涤并在Na2SO4上干燥，过滤和除去溶剂，而获得暗黄色油(4.2g)。MS(ES)m/z 157[M+1]+。
制备例37
[1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基胺(4.2g，26.82mmol)在乙腈(50mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(5.2g，40.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.02g，32.18mmol)并搅拌混合物一夜。混合物用饱和NaHCO3(200mL)洗涤，然后在二氯甲烷中萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤并在Na2SO4上干燥。由柱色谱法(在己烷中5％-20％乙酸乙酯)提纯，获得白色固体(5.1g)。MS(ES)m/z 257[M+1]+。
制备例38
[1-(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围中在-78℃下将叔丁基锂(35mL，59.6mmol)添加到[1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.1g，19.87mmol)在THF(60mL)中所形成的溶液中。在30分钟后，在-78℃下经过30分钟将在THF(20mL)中的碘(7.6g，29.8mmol)添加进去。搅拌1小时，然后升至室温。用水淬灭反应，在乙酸乙酯中用饱和氯化钠水溶液萃取，在Na2SO4上干燥。由柱色谱法(在己烷中5％-20％乙酸乙酯)提纯，获得产物(1g)。MS(ES)m/z 383[M+1]+。
制备例39
5-(1-叠氮基-乙基)-2-氟-吡啶
向在冰浴中保持冷却的1L烧瓶中添加三苯膦(27.9g，106.3mmol)，1，4-环己二烯-1，2-二甲腈，4，5-二氯-3，6-二氧代-(24.12g，106.3mmol)。在搅拌下缓慢地添加二氯甲烷(150mL)。向该深色溶液中慢慢地添加四-N-丁基铵叠氮化物(30.23g，106.3mmol)，随后将已溶于二氯甲烷(10mL)中的1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇(10g，70.85mmol)添加进去。从冰浴中移走烧瓶，然后在室温下搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，然后由正相色谱分离法(在己烷中5％-20％乙酸乙酯)提纯，获得无色油形式的产物(7.75g)。GCMS(EI)m/z 166M+。
制备例40
1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺
在PtO2(6％w/w)存在下在60psi压力下将5-(1-叠氮基-乙基)-2-氟-吡啶(4.09g，24.59mmol)在乙醇(200mL)中氢化。在4小时后过滤混合物，在旋转蒸发器上除去溶剂，然后在真空下干燥所得到的油，从而获得产物(3.149g)。GCMS(EI)m/z 140M+。
制备例41
[1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺(14.86g，106.01mmol)在乙腈(100mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(37mL，212mmol)和二碳酸二叔丁酯(46.27g，212mmol)。搅拌混合物一夜。用饱和NaHCO3洗涤，在二氯甲烷中萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥。由柱色谱法(在己烷中10％-70％乙酸乙酯)提纯，获得白色固体形式的产物(20g)。MS(ES)m/z 241[M+1]+。
制备例42
[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围中在-78℃下经过15分钟，将[1-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.3g，38.8mmol)在干燥THF(90mL)中的溶液添加到叔丁基锂(68.4mL，116.3mmol，在戊烷中1.7M溶液)在干燥THF(70mL)中所形成的溶液中。在-78℃下搅拌1小时。经过15分钟，将碘(14.8g，58.2mmol)在干燥THF(90mL)中的溶液添加进去。在-78℃下搅拌2小时。升温至0℃。添加水。升温至室温。用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2CO3溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥。在过滤之后，浓缩和由快速色谱分离法(5％-20％乙酸乙酯/己烷)提纯粗产物。获得所需产物[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.8g，20％)。MS(ES)m/z 367[M+1]+。
制备例43
乙基-[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(84.0mg，2.1mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.37g，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液中。在室温下搅拌30分钟。添加碘乙烷(0.2mL，2.1mmol)。搅拌1小时。用水淬灭反应。用CH2Cl2萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。在MgSO4上干燥。在过滤后，以90％HPLC纯度获得粗产物乙基-[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，97％)。MS(ES)m/z 395[M+1]+。
使用与乙基-[1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯相似的程序制备下列化合物。
制备例 化合物名称   MS(ES)[M+1]+
44   1-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 381
制备例45
2-氟-4-碘-3-甲氧基甲氧基甲基-吡啶
将氯甲基甲基醚(2g，25.0mmol)逐渐地添加到2-氟-4-碘-吡啶-3-基)-甲醇(1.0g，3.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5g，39mmol)在二氯甲烷(5mL)中所形成的溶液中。在室温下搅拌混合物一夜。混合物用氯仿稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(在二氯甲烷中10％甲醇)提纯，获得黄色油形式的标题化合物(0.90g，77％)。MS(ES)m/z 298[M+1]+。
制备例46
5-环丙基-2-氟-吡啶
在烧瓶中，掺混2-氟-5-碘-吡啶(1.12g，5mmol)，环丙基硼酸(645mg，7.5mmol)，乙酸钯(56mg，0.25mmol)，磷酸钾(3.2g，15mmol)，和甲苯-水(20∶1，21mL)。混合物在100℃下加热4小时。用氯仿-异丙醇(3∶1，100mL)稀释该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤。在硫酸钠上干燥混合物。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得浅黄色油形式的标题化合物(430mg，63％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)7.99(d，J＝3Hz，1H)，7.39(td，J＝3,5Hz，1H)，6.79(dd，J＝3,8Hz，1H)，0.96-1.02(m，2H)，0.63-0.69(m，2H)。
制备例47
5-环丙基-2-氟-3-碘-吡啶
在氮气氛围中在干冰-丙酮浴中将5-环丙基-2-氟-吡啶(1.3g，9.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-75℃。经过30分钟的时间添加二异丙基胺化锂(在THF中2M，6mL，12mmol)。将混合物搅拌另外3小时。添加碘(2.9g，11.4mmol，已溶于50mL的THF中)，然后搅拌混合物2小时。加水(100mL)，然后在搅拌的同时经过1小时让温度升至室温。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)处理。用乙醚萃取该溶液。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯，获得黄色油形式的标题化合物(1.7g，68％)。1HNMR(400MHz-CDCl3)8.03(dd，J＝3,8Hz，1H)，7.99(s，1H)，0.91-1.00(m，2H)，0.71-0.78(m，2H)。
制备例48
5-环丙基-2-氟-4-碘-吡啶
在氮气氛围中在干冰-丙酮浴中将5-环丙基-2-氟-3-碘-吡啶(1.7g，6.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-75℃。经过30分钟的时间添加二异丙基胺化锂(在THF中2M，3.9mL，7.8mmol)。将混合物搅拌另外3小时，之后添加水(100mL)。在搅拌的同时经过1小时让温度升至室温。用乙醚萃取该溶液。在真空中浓缩溶液，得到棕色油。由柱色谱分离法(己烷→在己烷中15％乙酸乙酯)提纯该油，获得黄色油形式的产物(1.1g，65％)。
制备例49
4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基甲基)-吗啉
将4-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基甲基)-吗啉(0.48g，1.5mmol)，2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.47g，1.8mmol)和碳酸钠(0.39g，3.75mmol)在CH3CN(8mL)和水(4mL)中掺混。用氮气吹洗混合物5分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的配合物(5.0mg，0.6mmol)，然后用氮气吹扫另外5分钟。混合物在微波反应器中于120℃加热10分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，然后在硫酸镁上干燥。过滤和真空浓缩该溶液，得到粗混合物。由柱色谱法(在甲醇/二氯甲烷中0.1％至1％2M氨)提纯，获得标题化合物(0.43g，87％)。MS(ES)m/z 329[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，使用4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基甲基)-吗啉的程序来制备以下化合物。
制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+
50   1-(2-{4-[7-(5-二甲基氨基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮；与甲烷复合 287
  51   4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶-3-基甲基)-吗啉   311
  52   4-苯并[b]噻吩-7-基-5-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-吡啶   302
  53   4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-3-甲氧基甲氧基甲基-吡啶   304
  54   4-苯并[b]噻吩-7-基-5-环丙基-2-氟-吡啶   270
55   (4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 373
  56   R-5-(1-叠氮基-乙基)-4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-吡啶   299
制备例57
1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺
在圆底烧瓶内的由R-5-(1-叠氮基-乙基)-4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-吡啶(580mg，1.9mmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中添加肼甲酸盐(1∶1)和0.5g的拉内镍。混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在稀的碳酸钠溶液中。将产物萃取到氯仿中，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在Na2SO4上干燥有机层。在过滤后，真空蒸发有机溶剂，得到黄色固体形式的所需产物(530mg，100％)。MS(ES)m/z 273[M+1]+。
制备例58
[1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向在圆底烧瓶内的由1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺(530mg，1.9mmol)在二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(647mg，2.9mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒在氯仿中，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在Na2SO4上干燥有机层。在过滤后，真空蒸发该有机溶剂，得到粗产物。由快速色谱分离法(从己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提纯粗产物，得到白色固体形式的所需产物(550mg，76％)。MS(ES)m/z 373[M+1]+。
制备例59
4-苯并[b]噻吩-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-吡啶
将4-氯-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(1.0g，4.78mmol)添加到THF∶H2O的溶液中，然后添加碳酸钾(1.97g，14.3mmol)和2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.49g，5.72mmol)。将反应混合物脱气30分钟。在N2气氛中添加Pd催化剂(0.218g，0.2mmol)和三(叔丁基膦基)四氟硼酸盐(0.120g，0.4mmol)。反应混合物在80℃下加热2小时。在真空下蒸发全部的THF，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，萃取有机层，然后在Na2SO4上干燥。过滤和在真空下浓缩，让粗产物流过硅胶(60-120目)柱，获得纯的化合物。产量(率)(0.7g，48％)，MS(ES)m/z 308[M+1]+。
制备例60
4-{4-[2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-吗啉
溶液A：在氮气氛围中在-78℃下将4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基甲基)-吗啉(0.43g，1.31mmol)和硼酸三异丙酯(0.43g，2.63mmol)在干燥THF(5mL)中掺混。在氮气氛围中将在环己烷中的1.5M二异丙基胺化锂单(THF)(2.2mL，3.28mmol)添加进去。在氮气氛围中在-78℃下搅拌1小时，然后让反应升至室温。
溶液B：将2，4-二氯吡啶(0.29g，1.97mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(0.01g，0.04mmol)和碳酸钠(0.42g，3.94mmol)在THF(7mL)和水(3mL)中掺混。用氮气吹洗5分钟。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的配合物(0.05g，0.07mmol)。在氮气氛围中在60℃下加热混合物。
利用注射器经由20分钟将溶液A滴加到溶液B中。在氮气氛围中在60℃下加热反应混合物1小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，然后在硫酸镁上干燥。过滤和真空浓缩该溶液，得到粗产物。由柱色谱法[在甲醇/二氯甲烷中0.1％至1％2M氨]提纯，获得标题化合物(0.42g，73％)。MS(ES)m/z 441[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据4-{4-[2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-吗啉的制备方法来制备下列化合物。
制备例 化合物名称   MS(ES)m/z[M+1]+
61   {4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺 417
62   4-{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-吗啉 459
63   {4-[2-(2-氯基嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-二甲基胺 399
64   4-{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-吡啶-3-基甲基}-吗啉 441
65   2-氯-4-[7-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶 432
66   2-氯-5-氟-4-[7-(2-氟-3-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶 434
67   2-氯-4-[7-(2-环丙基-5-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶 400
68   (1-{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 503
69   {4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯 503
70   {4-[2-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯 500
  71   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟-嘧啶   476
  72   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氯-嘧啶   361
73 4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-甲基-嘧啶   340GCMS(EI)M+
  74   4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶   327
制备例75
(2-叠氮羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在-20℃将氯甲酸乙酯(2.52g，23.25mmol)滴加到由3-叔丁氧基羰基氨基丙酸(4g，21.14mmol)与4-甲基吗啉(2.35g，23.25mmol)在四氢呋喃(60毫升)中所形成的溶液中。在40分钟后，将悬浮液升温至-5℃，然后将叠氮化钠(3.44g，52.85mmol)在水(10mL)中的溶液滴加进去。在10分钟后，混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释和用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥。在过滤后，除去有机溶剂，获得澄明油形式的产物(4.3g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(宽s，1H)，3.18(q，J＝6.4Hz，2H)，2.51-2.48(m，2H)，1.37(s，9H)。
制备例76
(2-异氰酸根-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2-叠氮羰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.3g，20.07mmol)在甲苯(50mL)中所形成的溶液在65℃下搅拌25分钟，直到N2气体的散发停止为止。冷却溶液。1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(宽s，1H)，3.33-3.29(m，2H)，3.12(q，J＝5.8Hz，2H)，1.39(s，9H)。
制备例77
{2-[3-(2，2-二乙氧基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将2，2-二乙氧基乙胺(3.33g，25.04mmol)添加到(2-异氰酸根-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.73g，20.03mmol)在甲苯(50mL)中所形成的溶液中。在1小时后，浓缩该混合物获得白色固体(6.39g)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.74(t，J＝5Hz，1H)，6.03(t，J＝5.6Hz，1H)，5.85(t，J＝5.8Hz，1H)，4.39(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61-3.55(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.06(t，J＝5.7Hz，2H)，3.01(q，J＝6.2Hz，2H)，2.92(q，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.11(t，J＝6.4Hz，6H)。
制备例78
[2-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将{2-[3-(2，2-二乙氧基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(6.5g，20.35mmol)溶解在甲醇(75mL)与水(40mL)中。经过30分钟向反应混合物中滴加HCl(0.4N，50mL)。搅拌混合物一夜，通过添加KOH(0.4M，50mL)来中和，然后真空浓缩。将残留物在氯仿中萃取，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，然后在旋转转发器上除去溶剂，得到粗的白色固体。由柱色谱法(在二氯甲烷中1％到10％甲醇)提纯，获得白色固体形式的纯产物(2.53g，11.13mmol)。GCMS(EI)m/z 227M+。
制备例79
1-(2-氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；与三氟乙酸复合
将三氟乙酸(10mL)添加到由[2-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，11mmol)在二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中。搅拌混合物3小时。在旋转转发器上除去大部分的溶剂和三氟乙酸，在真空下干燥黄色稠厚的油，得到产物。GCMS(EI)m/z 127M+。
制备例80
{1-[6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在压力管中将(1-{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)，1-(2-氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(70mg，0.55mmol)和三乙基胺(80mg，0.8mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中掺混。反应混合物在微波反应器中于130℃加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在MgSO4上干燥有机层。在过滤后，蒸发有机溶剂，得到粗产物。由柱色谱分离法(在二氯甲烷中10％甲醇)提纯，获得所需产物(80mg，74％)。MS(ES)m/z 538[M+t-Bu]+，494[M-Boc]-，616[M+Na]+。
制备例81
2-氯-4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶
将2，4-二氯嘧啶(0.29g，1mmol)和碳酸钠(2.0M，0.273g，2.6mmol)添加到在圆底烧瓶内的THF的溶液中。将反应混合物脱气30分钟并添加Pd催化剂(0.053g，0.06mmol)，然后让反应混合物回流1.5小时。同时在另一个圆底烧瓶中在N2气氛中添加4-苯并[b]噻吩-7-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-吡啶(0.40g，1.3mmol)，在室温下添加硼酸三异丙酯(0.59mL，2.5mmol)。在-78℃下滴加二异丙基胺化锂(1.9mL，3.8mmol)。在-78℃下搅拌该溶液另外1.5小时。在1.5小时后将以上溶液添加到第一种回流反应混合物中。再次，将反应混合物回流2小时以上。真空蒸发全部THF，通过将反应混合物调和在乙酸乙酯中来萃取反应混合物，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤和在真空下浓缩，得到粗产物。让粗产物流过硅胶(60-120目)柱，洗脱纯化合物。产量(率)(0.180g，33％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.863(s，1H)，8.663(d，J＝4.8Hz 1H)，8.621(d，J＝5.6Hz，1H)，8.207(s，1H)，7.832(d，J＝7.6Hz，1H)，7.595(t，J＝5.6Hz 3H)，7.508(t，J＝7.6Hz，1H)，0.286(s，9H)；MS(ES)m/z 420.17[M+1]+。
按照与用于2-氯-4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶的程序相似的程序来制备以下中间体。
制备例 化合物名称   MS(ES)[M+1]+
82   2-氯-4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶 438
通过使用合适的起始原料，基本上根据1-(2-{4-[7-(5-二甲基氨基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮的制备方法来制备下列中间体。
制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+
83   [6-氟-4-(2-{5-甲基-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 592
84   [6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 678
85   (2-氰基-乙基)-[6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 635
86   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 436
87   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 454
88   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 434
89   1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 420
90   1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮 619
制备例91
1-(2-[4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酮
将2-氯-4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶(0.180g，0.4mmol)添加到密封管中，然后在其中添加正丁醇(2mL)。添加N-2-氨基乙基咪唑啉-2-酮(0.103g，0.8mmol)。密封该管，然后在油浴中于120℃加热4-5小时。在减压下浓缩反应混合物，然后由柱色谱法提纯粗产物。产量(率)(0.1g，49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.832(s，1H)，8.725(d，J＝5.2Hz，1H)，8.394(s，1H)，8.369(s，1H)，8.015(d，J＝8.8Hz 1H)，7.711(d，J＝5.2Hz，1H)，7.552(m，2H)，7.356(s，1H)，7.272(d，J＝4.8Hz，1H)，6.288(s，1H)，3.185(m，4H)，0.286(s，9H)；MS(ES)m/z 513[M+1]+。
根据与用于1-(2-[4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酮的程序相似的程序来制备下列中间体。
制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+
92   1-(2-[4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酮 531
制备例93
1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮
在烧瓶中将7-1-{2-[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(5.5g，12.6mmol)，双(频哪醇基)二硼(3.84g，15.3mmol)，(1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)(1.0g，1.3mmol)，乙酸钾(2.5g，25mmol)在DMSO(80mL)中掺混。将氮气鼓泡通入混合物中达到10分钟。密封该烧瓶，然后将它放入到油浴中在85℃下加热一夜。用氯仿/异丙醇(3/1)稀释该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液。在硫酸钠上干燥它。在真空中浓缩该溶液，得到深色残留物。由柱色谱分离法(己烷→在己烷中20％乙酸乙酯→在二氯甲烷中10％甲醇)提纯残留物，获得棕色固体形式的产物(5g，82％)。MS(ES)m/z 484[M+1]+。
按照与对于1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序来制备以下化合物。
制备例 化合物名称   物理数据MS(ES)m/z[M+1]+
94   1-(2-{5-甲基-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮 500
95   1-(2-{5-氯-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮 480
96   1-(2-{4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮 466
制备例97
1-(2-{4-[7-(5-叠氮基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮
将5-叠氮基甲基-2-氟-4-碘-吡啶(70mg，0.25mmol)和1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮(100mg，0.21mmol)，双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(8.5mg，0.01mmol)和NaHCO3(35mg，0.41mmol)在DMSO(87mL)和水(3mL)中掺混。用氮气吹洗混合物5分钟，进行两次。将混合物在油浴中在85℃下加热1小时。冷却至室温。用氯仿/异丙醇(93/1)稀释反应混合物，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在硫酸钠上干燥有机层。在过滤后，除去有机溶剂，得到粗混合物。由柱色谱分离法(在二氯甲烷中10％甲醇)提纯，获得标题化合物(105mg，100％)。MS(ES)m/z 508[M+1]+。
按照与对于1-(2-{4-[7-(5-叠氮基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序来制备以下中间体。
制备例 化合物名称   MS(ES)[M+1]+   注释
98   1-[2-(4-{7-[5-(1-叠氮基-乙基)-2-氟-吡啶-4-基]-苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-咪唑啉-2-酮 522
99   [4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 596
100   [4-(2-{5-氯-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 613   NaHCO3用作碱
101   [6-氟-4-(2-{2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 578   NaHCO3用作碱
制备例102
1-(6-氯-4-(2-(5-氟-2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在微波管形瓶中，将[1-(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.65mmol)和1-(2-{5-氟-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮(380mg，0.78mmol)，双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(53mg，0.07mmol)和NaHCO3(110mg，1.31mmol)在乙腈(7mL)和水(3mL)中掺混。用氮气吹洗混合物5分钟。将混合物在微波中在100℃下加热15分钟。在旋转蒸发器上除去溶剂。通过使用在二氯甲烷中的0.5％-5％MeOH由正相柱色谱法提纯，得到白色固体产物(220mg)。MS(ES)m/z 612[M+1]+。
制备例103
(6-氟-4-(2-(5-氟-2-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.52g，1.04mmol)和三乙基胺(0.87mL，6.24mmol)在正丁醇(10.0mL)中掺混。添加与三氟醋酸复合的1-(2-氨基-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(0.75g，3.12mmol)。反应混合物在120℃下加热54小时以便反应完成，然后冷却至室温。在旋转蒸发器上除去溶剂，获得粗产物。由柱色谱分离法(在二氯甲烷中的0.5％-6％2M NH3甲醇溶液)提纯粗产物，获得所需产物(0.28g)。MS(ES)m/z 594[M+1]+。
实施例
实施例1
1-(2-{4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00291
将{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺(0.25g，0.59mmol)和三乙胺(0.25mL，1.78mmol)在正丁醇(8.0mL)中掺混。添加1-(2-氨基乙基)咪唑啉-2-酮(0.23g，1.78mmol)。反应混合物在120℃下加热一夜(15小时)，然后冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在MgSO4上干燥有机层。在过滤后，除去有机溶剂，得到粗产物。由柱色谱分离法(在二氯甲烷中的0.5％-10％2N NH3甲醇溶液)提纯粗产物，获得标题化合物(0.19g，63％)。MS(ES)m/z 510[M+1]+。
通过使用合适的起始原料，基本上根据1-(2-{4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮的制备方法，制备下列化合物。
Figure G2007800477447D00301
Figure G2007800477447D00311
使用与对于1-(2-{4-[7-(5-叠氮基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序来制备下列实施例。
Figure G2007800477447D00312
Figure G2007800477447D00321
Figure G2007800477447D00331
实施例18
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00332
将[4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.19g，0.32mmol)溶解在干燥CH2Cl2(1.4mL)和CF3COOH(1.4mL)中。在室温下搅拌1小时。完全地除去溶剂。用CH2Cl2稀释三氟乙酸盐。用饱和NaHCO3溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用MgSO4干燥。在过滤后除去溶剂。在真空中干燥一夜，获得标题化合物(0.12g，78％)。MS(ES)m/z 495[M+1]+。
使用与对于1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序来制备下列实施例。
Figure G2007800477447D00341
Figure G2007800477447D00351
实施例23
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮
将三氟醋酸(1mL)添加到由[6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-咪唑-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.47mmol)在二氯甲烷(1mL)中所形成的溶液中。搅拌1小时，在旋转蒸发器上除去溶剂。用饱和NaHCO3洗涤，然后在二氯甲烷中萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，和过滤。在旋转蒸发器上除去溶剂而获得固体物，在真空下干燥获得产物(196mg)。MS(ES)m/z 494[M+1]+。
实施例24
1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[(3，3，3-三氟丙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基}苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00361
将氯化氢(2mL，在二乙醚中1M)添加到由[6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.136g，200.68μmol)在二氯甲烷(3mL)中所形成的溶液中。在室温下搅拌混合物一夜。蒸发溶剂，和将所得固体悬浮在二氯甲烷中，然后用30％碳酸钾水溶液处理。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用二氯甲烷将该有机溶液装到25g硅胶装载柱上，并用从二氯甲烷至乙酸乙酯和然后从乙酸乙酯至在乙酸乙酯中10％甲醇的梯度洗脱到40g硅胶柱上，得到标题化合物。由HPLC进一步提纯该物质(HPLC条件：38-42％CH3CN/10mM NH4HCO3，pH 10，在
Figure G2007800477447D00362
MS C18 19×100mm上流速20ml/min)。收集合适的级分并浓缩它。将残留物与两份的绝对乙醇、一份甲苯共蒸发，然后用二氯甲烷转移到10mL圆底烧瓶中。通过使用二氯甲烷-己烷共蒸发将该物质转化成固体物，得到黄色固体形式的标题化合物45mg(39％)。MS(ES)m/z578[M+1]+。
通过使用与对于1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[(3，3，3-三氟-丙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基}苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序来制备以下实施例。
Figure G2007800477447D00371
实施例26
1-(2-{4-[7-(5-(氨基甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00372
向在圆底烧瓶内的由1-(2-{4-[7-(5-叠氮基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮(105mg，0.3mmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中添加2g甲酸肼盐(1∶1)和0.5g的拉内镍。混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在稀的碳酸钠溶液中。将产物萃取到氯仿中，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层与水层分离，并在Na2SO4上干燥有机层。在过滤后，真空蒸发有机溶剂，得到粗产物。用快速柱色谱分离法(氯仿/甲醇/氢氧化铵，7/3/0.05)提纯粗产物，得到黄色固体形式的标题化合物(0.50mg，53％)。MS(ES)m/z 482[M+1]+。
实施例27和28
R-1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮和S-1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00381
由手性HPLC(
Figure G2007800477447D00382
AD-H，9/1 EtOH/乙腈，0.2％N，N-二甲基乙醇胺，1mL/min，225nm)分离1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮(180mg，0.36mmol)，得到作为S-对映异构体的第一级分(50mg，28％)和作为R-对映异构体的第二级分(51mg，28％)。MS(ES)m/z 496[M+1]+。
实施例29
1-[2-(5-氟-4-{7-[2-氟-5-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00391
将对甲苯磺酸吡啶鎓盐(4.3mg，0.02mmol)添加到由1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(100mg，0.17mmol)在乙醇(4mL)中所形成的溶液中。在55℃下搅拌混合物一夜。冷却溶液。真空浓缩该溶液得到黄色油。由柱色谱分离法(从二氯甲烷至在二氯甲烷中10％甲醇)提纯该油，获得浅黄色固体形式的标题化合物(75mg，87％)。MS(ES)m/z 513[M+1]+。
实施例30
1-(2-(4-(7-(3-乙炔基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00392
将1-(2-[4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酮(0.1g，0.19mmol)添加在圆底烧瓶内的甲醇中。添加碳酸钾(0.053g，0.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌20分钟。在真空下蒸发全部的溶剂。通过用二氯甲烷稀释来萃取化合物，然后用水洗涤。在真空中干燥化合物(0.083g，40％)。MS(ES)m/z441.26[M+1]+。
通过使用与对于1-(2-(4-(7-(3-乙炔基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序来制备下列实施例。
实施例32
1-(2-(4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氯吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮
将三氟醋酸(1mL)添加到由1-(6-氯-4-(2-(5-氟-2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.36mmol)在二氯甲烷(1mL)中所形成的溶液中。搅拌1小时，在旋转蒸发器上除去溶剂。用饱和NaHCO3洗涤，然后在二氯甲烷中萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，和过滤。在旋转蒸发器上除去溶剂而获得固体物，在真空下干燥获得产物(158mg)。MS(ES)m/z 512[M+1]+。
由手性HPLC(
Figure G2007800477447D00411
AS-H，100％MeOH/0.02％二甲基乙醇胺\CO2，5ml/min，225nm)分离产物(90mg，0.18mmol)，获得第一种洗脱的异构体(39mg)。MS(ES)m/z 512[M+1]+。
实施例33和34
S-1-(2-(4-(7-(5-(1-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮和R-1-(2-(4-(7-(5-(1-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00412
由手性HPLC(
Figure G2007800477447D00413
AD-H 30％MeOH/0.2％异丙基胺/CO2，5ml/min，225nm)分离1-(2-(4-(7-(5-(1-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮(150mg，0.29mmol)，得到作为S-对映异构体的第一种级分(58.4mg，38％)和作为R-对映异构体的第二种级分(58.4mg，38％)。MS(ES)m/z 524[M+1]+。
实施例35和36
S-1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮和R-1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮
Figure G2007800477447D00421
通过使用与对于1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序，制备1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮。由手性HPLC(
Figure G2007800477447D00422
AD-H，40％EtOH(0.2％异丙胺)/CO2，5ml/min，225nm)分离1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮(196mg，0.38mmol)，得到作为S-对映异构体的第一种级分(60.2mg，31％)和作为R-对映异构体的第二种级分(58.9mg，30％)。MS(ES)m/z 510[M+1]+。
分析
已经表明Plk1在许多人肿瘤中过分表达，如在非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，胶质母细胞瘤，乳头瘤，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症中。此外，Plk1表达在非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，黑素瘤，结肠直肠癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症中具有预后意义(Strebhardt，K.and A.Ullrich.Nature Reviews Cancer 6(4)：321-30(2006))。Plk1磷酸化的底物通过协调中心体熟化、进入有丝分裂、姐妹染色单体分离和胞质分裂来调控有丝分裂的进展(Eckerdt andStrebhardt 2006；Strebhardt and Ullrich 2006；van de Weerdt，B.C.and R.H.Medema. Cell Cycle 5(8)：853-64(2006))。通过使用抗体注射、显性负Plk1的表达和反义mRNA还原来抑制Plk1功能可以产生单极纺锤体(monopole spindles)和分裂后期停滞，导致在肿瘤细胞系中有丝分裂细胞死亡，但是在正常的非转化的原发细胞系中的可逆的G2停滞。
另外，已经报道Plk可用于棒状肿瘤的治疗，(Morozov A.，等人，Clinical Cancer Research.13(16)：4721-30，(Aug 15，2007)。
BI-2536在使用HCT116、A549和NCIH460鼠异种移植物的临床前模型中显示活性(Baum，A.，P.Garin-Chesa，等人(2006).#C191 In vivo activity of BI 2536，a potent and selective inhibitor of the mitotic kinase PLK1，in a range of cancer xenografts.AACR-NCI-EORTC InternationalConference on″Molecular Targets and Cancer Therapeutics″，Philidelphia，PA)。
下列分析的结果表明了本发明的化合物可用作抗癌药剂的证据。
Plk1的表达和提纯
人Plk1 cDNA-它可以从若干来源获得，如Incyte(登录号：NM_005030)-可以在它的一个末端上直接与表达His6标记(tag)如C-末端FLAG-His6标记的多核苷酸序列相连，并被插入到合适的表达载体如pFastBacTM载体(Invitrogen)中并转染到合适的体系如杆状病毒中，后者类似于Yue-Wei Qian等人，Science，282，1701(1998)对于xPlkk1所报道的类型。如果使用病毒表达体系，则该病毒(例如，携带Plk1-Flag-His6标记多核苷酸构造段的杆状病毒)感染到合适的宿主细胞如Sf9细胞的培养物中。当足够量的Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白已经表达时，例如，在感染后的约46小时，该培养物应该用冈田酸(0.1μM)处理足够的时间(例如3小时)。该Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白通过使用现有技术中公知的方法，采用金属亲合性树脂如TALONTM(Clontech，Catalog#635503)从细胞团(cell pellets)提纯得到。提纯的Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白以小的等分部分在-80℃下被贮存在合适介质中，如10mM HEPES，150mM NaCl，0.01％
Figure G2007800477447D00441
X-100，1mM二硫苏糖醇(DTT)，10％甘油，pH 7.5，直到使用为止。提纯的Plk1-Flag-His6标记物融合蛋白的身份由MALDI(基质辅助的激光解吸/电离(Matrix-Assisted LaserDesorption/Ionization))证实。
GST-Cdc25C(1-206)的表达和提纯
人Cdc25C cDNA-它可以从任何合适的来源如Incyte(登录号：AY497474)获得-可以在任何适宜的表达体系中表达，在此之后由与BinOuyang等人，Oncogene，18，6029-6036(1999)描述的方法类似的众所周知的方法来进行提纯。一种合适的体系包括用pGEX-2T载体(Amersham)转化的大肠杆菌(E.coli BL21)在18℃下的一夜生长，在该载体中已经设计了人Cds25C的cDNA以便用于采用1mM异丙基-β-D-吡喃硫代半乳糖苷的诱导表达。表达的GST-Cdc25C(1-206)作为Plk1的底物可以由GLUTATHIONE
Figure G2007800477447D00442
4B提纯，并以小的等分部分在-80℃下在合适的溶液中贮存，如10mM HEPES，100mM NaCl，pH7.5。
Plk1抑制分析
Plk1激酶反应物含有在缓冲液中的Plk1-Flag-His6标记融合酶(0.2ng/μL)，该缓冲液含有50mM HEPES，pH 7.3，1.0mM二硫苏糖醇，5.0μm ATP，10mM MgCl2，0.01％
Figure G2007800477447D00443
X-100，0.4μCi 33P-ATP，和0.06μg/μL GST-Cdc25c(1-206)肽。化合物作为在DMSO中的10mM贮备液来提供。化合物在20％DMSO中按1∶3系列稀释而产生10点浓度响应曲线，随后在反应混合物中按1∶5稀释(20μM至0.001μM最终，4％最终DMSO浓度)，以测定化合物活性。反应在室温下进行60分钟，然后通过添加60μL的10.0％H3PO4来淬灭。反应混合物(85μL)被转移到已用30μL的10.0％H3PO4预润湿的96孔磷酸纤维素过滤板中，在室温下培养20-30分钟，然后用0.5％H3PO4洗涤三次。干燥这些孔，然后添加40μL的MicroScintTM20(Packard)，然后在Wallac
Figure G2007800477447D00444
Jet上计数。从10点浓度响应数据得到的百分比抑制值随后进行分析，例如通过使用ACTIVITY BASETM软件(IDBS)，采用4-参数逻辑斯谛方程。从所得曲线拟合计算绝对IC50值。全部的举例化合物具有低于100nM的IC50，且有3.6的最低显著性比率(Minimum Significant Ratio，即MSR)。例如，实施例4具有约25nM的IC50。
pHH3(S10)，有丝分裂细胞，和DNA含量分析
从美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection，即ATCC)获得的海拉细胞以200个细胞/孔被点在96孔BeckmanDickinson BIOCOATTM板上，并在37℃，5％CO2下在有10％FBS(胎牛血清)的MEM(最低必需培养基，例如GIBCO，产品目录#11095)中培养24小时。通过在跨越0.5μM-0.0098μM范围的10点上按剂量向培养基中添加化合物(在0.25％DMSO中)来处理细胞。在接触到化合物后的23小时，细胞例如用PREFERTM固定剂[Anatech LTD.，产品目录#414]固定30分钟，然后用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.1％X100进行渗透15分钟。细胞用PBS洗涤3次，然后用50μg/mL RNAse消化。主要抗体，磷酸化组蛋白(phosphohistone)H3(Upstate Cat#06-570)，在4℃下按照在有1％牛血清清蛋白(BSA)的PBS中的1∶500比率被添加到细胞中保持一夜。在3次PBS洗涤后，细胞在室温下用Alexa488标记的二级抗体(Invitrogen Cat#A11008)培养1小时。它们再次用PBS洗涤3次，然后经过30分钟添加15μM碘化丙啶(分子探针Cat#P3566)来染色核。荧光板用ACUMEN EXPLORERTM[激光扫描荧光微板血细胞计数器(包括488nm氩离子激光器激发和多重光电倍增管检测)，由TTPLABTECH LTD制造]扫描以测量磷酸化组蛋白H3，DNA含量，和由DNA缩合(condensation)测量的有丝分裂细胞。以细胞荧光信号为基础进行图像分析，以确定不同亚群的细胞。通过高于阈值的在500-530nm的平均强度确认pHH3(S10)阳性细胞。从碘化丙啶/DNA获得的在655-705nm处的总强度用于确定个体细胞(具有2N-4N的DNA含量的细胞)和在细胞周期中的亚群(2N细胞，4N细胞)。在575-640nm处的峰强度用于确定DNA缩合，后者用作标记物来确定在4N细胞当中的有丝分裂细胞。分析输出数据是各个确定的亚群的百分数，％pHH3，％2N，％4N，％有丝分裂和总细胞数。通过使用ACTIVITY BASETM，由曲线拟合到各输出数据的四参数逻辑斯缔(four parameter logistic)来测定EC50。所得PHH3(s10)、DNA含量和有丝分裂的EC50分别具有2.6、2.4和2.5的MSR。例如，实施例4具有pHH3(s10)EC50＝24nM(n＝1)，DNA含量EC50＝35nM(n＝2)和有丝分裂EC50＝22nM(n＝1)。
抗增殖分析
化合物对于细胞增殖的影响作用能够通过使用现有技术中公知的细胞和细胞增殖方法来测定(Robert C.Squatrito等人，GynecologicalOncology，58，101-105，(1995))。例如，HCT116细胞-它可以从美国模式培养物保藏所获得-能够以～2000个细胞/孔接种在96孔板中，然后在加湿的CO2培养器中在37℃下放置一夜。在20-24小时培养之后，添加半log系列稀释的化合物，将这些板送回到培养器中。在合适的暴露时间(例如，72小时)之后，使用众所周知的方法估算细胞增殖。在一种方法中，10μL的四唑鎓盐如Alamar BlueTM被添加到细胞板中。在染料中的合适暴露之后，测定荧光(530nm激发，580nm发射)。所得IC50的MSR为3.1。例如，实施例4具有44nM(n＝3)的IC50。
本发明的化合物优选被配制成通过各种途径给药的药物组合物。最优选，此类组合物用于口服。此类药物组合物和制备它们的方法是本领域中公知的。参见，例如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY(A.Gennaro等人编著，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
通式I的化合物一般在宽的剂量范围中是有效的。例如，每天的剂量通常是在约0.01-约20mg/kg的体重，更优选0.1-20mg/kg的体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下可以使用更大的剂量但也不会引起任何有害的副作用，因此以上剂量范围无论如何不意在限制本发明的范围。可以理解的是，实际上施用的化合物的量是由医生根据相关的情况决定的，这些情况包括所要治疗的病状，所选择的给药途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重。

Claims (8)

1.以下通式的化合物或它的药物学上可接受的盐：
Figure FSB00000658407900011
其中：
R1是二甲基氨基甲基，甲基氨基甲基或氨基甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢，氯或氟；
前提条件是，R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氢，甲基，氯，或氟；和
----是存在或不存在的单键。
2.权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，其中R1是二甲基氨基甲基，R2是氢，R3是氟，R4是氟。
3.权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，其中R1是甲基氨基甲基，R2是氢，R3是氟，R4是氟。
4.权利要求1的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，其中R1是氨基甲基，R2是氢，R3是氟，R4是氟。
5.化合物，其选自下列：
1-(2-{4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氯-4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]吡啶-4-基}苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]-乙基}咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((丙基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-(4-(7-(5-((乙基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，
1-{2-[4-(7-{5-[(乙基(甲基)氨基)-甲基]-2-氟吡啶-4-基}苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-((二乙基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氯-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-(2-{4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，
1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮，
1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[(3，3，3-三氟丙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基}苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酮，
3-{[6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基]嘧啶-4-基}苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基]甲基氨基}-丙腈，
1-(2-{4-[7-(5-(氨基甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，
R-1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，
S-1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，
1-[2-(5-氟-4-{7-[2-氟-5-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基}嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，
1-(2-(4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氯吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，
S-1-(2-(4-(7-(5-(1-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，
R-1-(2-(4-(7-(5-(1-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，
S-1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，和
R-1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮；
或
该化合物的药物学上可接受的盐。
6.药物组合物，它包括权利要求1-5之一的化合物或它的药物学上可接受的盐和相结合使用的药物学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。
8.权利要求1-5中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐在制备治疗在哺乳动物体内的癌症的药物中的用途，该癌症选自于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金氏淋巴瘤癌症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TW200800201A (en) * 2005-11-18 2008-01-01 Lilly Co Eli Pyrimidinyl benzothiophene compounds
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