TW201712006A - 新的雙環衍生物，其製備之方法及含其之醫藥組成物 - Google Patents

新的雙環衍生物，其製備之方法及含其之醫藥組成物 Download PDF

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佐坦 薩波
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瑪雅 泉琳恩
奧莉薇 居內斯特
宜 傑 陳
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詹母士 布魯基 莫瑞
薩波爾斯 塞波斯
樂凡 恩迪
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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物： □其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14、W、A及n如說明書中所定義。 本發明係關於一種藥劑。

Description

新的雙環衍生物，其製備之方法及含其之醫藥組成物
本發明係關於新的雙環衍生物，其製備之方法及含其之醫藥組成物。
本發明化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中具有極有價值的藥理學特徵。
細胞凋亡或漸進式細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織恆定關鍵的生理過程。
凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚、DNA斷裂以及諸如卡斯蛋白酶之活化的生化現象，其對於細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓製(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之失調與某些病變有關。細胞凋亡增加與神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血相關聯。相反，細胞凋亡執行中之缺陷在癌症及其化學抗性的出現、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症的表型特徵之一(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質與許多病變相關聯。在許多類型之癌症，諸如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓白血病、胰臟癌等中描述Bcl-2家族之蛋白質之參與。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、對化學治療之抗性及受癌症影響之患者的臨床預後有關。值得注意的是，Mcl-1(一種抗細胞凋亡Bcl-2家族成員)在各種類型之癌症中過度表現(Beroukhim R.等人，Nature 2010,899-905)。因此，存在對抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物的治療需要。
除新穎之外，本發明化合物具有促細胞凋亡特性，使得可將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病變中，諸如治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
本發明更尤其關於式(I)化合物：
其中：◆A表示基團，其中1連接至W基團且2連接至苯基環，其中：- E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基環， - X1、X3、X4及X5彼此獨立地表示碳原子或氮原子，- X2表示C-R21基團或氮原子，及-意指環為芳族，◆R1表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'、-NR11-C(O)-R11'、-NR11-C(O)-OR11'、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11'、-SO2-NR11R11'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'、-NR11-C(O)-R11'、-NR11-C(O)-OR11'、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11'、-SO2-NR11R11'或-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之1至2個基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-NR13R13'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基，◆R6及R7彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧 基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'、-NR11-C(O)-R11'、-NR11-C(O)-OR11'、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11'、-SO2-NR11R11'、-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R6,R7)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR13R13'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，◆W表示-CH2-基團、-NH-基團或氧原子，◆R8表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，◆R9表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、鹵素原子、氰基、-C(O)-R15或-C(O)-NR15R15'，◆R10表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基團、環烷基烷基(C1-C6)基團、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、-烷基(C1-C6)-O-Cy4，或一對(R9,R10)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，◆R11及R11'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基， 或一對(R11,R11')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11'、-NR11R11'、-OR11、-NR11-C(O)-R11'、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，◆R13、R13'、R15及R15'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R14表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，◆R21表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或氰基，◆Ra表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基團、-O-C(O)-NRcRc'基團或-O-P(O)(ORc)2基團，◆Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、環烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及Cy7彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ◆n為等於0或1之整數，應理解：- 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基，- 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基團，- 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、鹵素或下式之醛己醣：
其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子， 其限制條件為不可表示，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物，其中：◆R1及R2彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族環，其可含有1至3個氮原子，◆R3表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'，◆R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R6及R7彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-烷基(C0-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12或-C(O)-NR11R11'，◆R8表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基或-CHRaRb基團，◆R9表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2或鹵素原子，◆R10表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基團、環烷基烷基(C1-C6)基團、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4， 或一對(R9,R10)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，◆R11及R11'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R11,R11')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R12表示-Cy5或-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6，◆W表示-NH-基團或氧原子，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、-C(O)-OR'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、鹵素或下式之醛己醣：
其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
更尤其，較佳式(I)化合物為其中n為等於1之整數的化合物。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-a)化合物組成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及W如關於式(I)所定義。更尤其，較佳式(I-a)化合物為以下化合物，其中 表示、、
更特定言之，較佳式(I-a)化合物為以下化合物，其中 表示、、
適宜地，表示或。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及W如關於式(I)所定義。更尤其，較佳式(I-b)化合物為以下化合物，其中 表示、、
適宜地，表示、 o或。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-c)化合物組成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3及W如關於式(I)所定義。更尤其，較佳式(I-c)化合物為以下化合物，其中 表示、、
更特定言之，較佳式(I-c)化合物為以下化合物，其中 表示或。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-d)化合物組成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3及W如關於式(I)所定義。更尤其，較佳式(I-d)化合物為以下化合物，其中 表示或。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-e)化合物組成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及W如關於式(I)所定義。更尤其，較佳式(I-e)化合物為以下化合物，其中 表示、、
適宜地，表示或。
式(I-a)、(I-b)、(I-c)及(I-e)之化合物尤其較佳。式(I-a)及(I-b)之化合物甚至更佳。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-f)化合物組成：
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3、X4、X5及W如關於式(I)所定義。
滯轉異構體為由於圍繞單鍵之旋轉受阻而產生之立體異構體，其中因空間應變或其他促成因素所致之能量差異產生高至足以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。舉例而言，對於式(I-b)化合物(同樣可對於式(I-a)、(I-c)、(I-d)及(I-e)化合物)，滯轉異構體如下：
較佳滯轉異構體為式(I-a)、(I-b)、(I-c)及(I-d)化合物之(S a )。較佳滯轉異構體為式(I-e)化合物之(R a )。
適宜地，至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
較佳地，R14表示氫原子。
R21較佳表示氫原子、氟原子、甲基或氰基。更佳地，R21表示氫原子或氟原子。甚至更佳地，R21表示氫原子。
在本發明之較佳化合物中，R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。更佳地，R1表示甲基、乙基、溴原子或氯原子。甚至更佳地，R1表示甲基或乙基。
適宜地，R2表示鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基。更佳地，R2表示甲氧基、羥基、氟原子、溴原子或氯原子。甚至更佳地，R2表示氯原子。
在本發明之一些較佳實施例中，當一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成芳族環時，表示。
R3宜表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'。適宜地，R3表示-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'。
R4及R5較佳表示氫原子。
在一有利實施例中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。在本發明之較佳化合物中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且表示(C1-C6)烷基，較佳為甲基，而一對(R2,R4)取代基為相同取代基且表示鹵素原子，較佳為氯原子，或氫原子。
在本發明之較佳化合物中， 表示， 其中R11及R11'如關於式(I)所定義。
在本發明之另一實施例中，R6表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-R12基團。適宜地，R6表示2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基或-O-烷基(C1-C6)-R12基團。
R7較佳表示氫原子。
在本發明之較佳化合物中， 表示， 其中R12如關於式(I)所定義。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-g)化合物組成：
其中R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11'、R14、X1、X2、X3、X4、X5、W及E如關於式(I)所定義。
較佳地，R8表示氫原子、-CHRaRb基團、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、或雜芳基烷基(C1-C6)基團。較佳地，R8表示-CHRaRb基團，其中Ra表示氫原子或甲基且Rb表示-O-C(O)-O-(C1-C8)烷基；-O-C(O)-O-環烷基；-O-C(O)-NRcRc'基團，其中Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子；或-O-P(O)(OH)2基團。較佳R8基團如下：氫；甲基；乙基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；-CHRaRb基團，其中Ra表示甲基且Rb表示-O-C(O)-O-CH2CH3基團或-O-C(O)-N(CH3)2基團。甚至更佳地，R8表示氫。
在本發明之較佳化合物中，R9表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。更佳地，R9表示丙-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在一更佳實施例中，R9表示丙-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃- 2-基。甚至更佳地，R9表示4-氟苯基。
在存在於式(I-c)化合物之有利的可能性中，較佳R10基團如下：氫；甲基；異丙基；2,2,2-三氟乙基；苯甲基；4-甲氧基苯甲基；苯乙基；3-苯基-丙基；環丙基甲基；環戊基乙基；萘-1-基甲基；2-(萘-1-基氧基)乙基；丁-2-炔-1-基；丙-2-烯-1基；丁-3-烯-1-基。在另一實施例中，一對(R9,R10)取代基，當附接於兩個相鄰原子上時，與攜載其的碳及氮原子一起形成由5至6個環成員構成之非芳族環。
在存在於式(I-d)化合物之有利的可能性中，R10較佳表示氫原子或鹵素原子。
在本發明之較佳化合物中，R11及R11'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R11,R11')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。更佳地，R11及R11'表示甲基，或一對(R11,R11')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基。在一更佳實施例中，一對(R11,R11')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基。在另一較佳實施例中，R11及R11'表示甲基。
適宜地，R12表示-Cy5或-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6。較佳地，R12表示-Cy5或-Cy5-Cy6。
Cy5較佳表示雜芳基，尤其嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。更佳地，Cy5表示嘧啶-4-基、吡唑-5-基或吡嗪-2-基。在本發明之較佳化合物中，Cy5表示嘧啶-4-基。
在本發明之另一實施例中，Cy5表示雜芳基，其經視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-NR'R"基團或直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基取代，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6) 烷基。
Cy6較佳表示苯基。
本發明之其他較佳化合物為彼等化合物，其中 R12表示， 其中p為等於0或1之整數且R16表示氫原子、羥基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-O-(CHR17-CHR18-O)q-R'基團、-O-P(O)(OR')2基團、-O-P(O)(O-M+)2基團、-O-C(O)-NR19R20基團、二(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷氧基、鹵素原子或下式之醛己醣：
其中各R'為分別獨立；應理解：◆R'表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R17表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，◆R18表示氫原子或羥基(C1-C6)烷基，◆R19表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，◆R20表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)r-NR11R11'基團或-(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R'基團，◆q為等於1、2或3之整數且r為等於0或1之整數， ◆M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
本發明之醛己醣較佳為D-甘露糖。較佳地，基團-(CH2)p-R16位於苯基之鄰位。
在本發明之較佳化合物中，可提及：- (2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸；- (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氟-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[3-{(3S a )-3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯；- N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸；- N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸；- 2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
本發明亦關於一種用於製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於使用式(II-a)化合物作為起始物質：
其中Z1表示溴或碘，Z2表示氯、溴或羥基，且A如關於式(I)所定義，其中1連接至Z2基團且2連接至Z1基團， 對式(II-a)化合物與式(III)化合物進行偶合：
其中R6、R7、R14、W及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物：
其中R6、R7、R14、A、W及n如關於式(I)所定義，且Z1及Alk如先前所定義，對式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合：
其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R8'-OH之醇或式R8'-Cl之氯化化合物反應，其中R8'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物可使用替代方法獲得，該方法特徵在於使用式(II-b)化合物作為起始物質：
其中Z3表示碘，Z4表示氯、羥基，且A如關於式(I)所定義，其中1連接至Z4基團且2連接至Z3基團，對式(II-b)化合物與式(V)化合物進行偶合：
其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VII)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5及A如關於式(I)所定義，且Z4如先前所定義，對式(VII)化合物與式(III)化合物進行進一步偶合：
其中R6、R7、R14、W及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R8'-OH之醇或式R8'-Cl之氯化化合物反應，其中R8'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
式(II-a)、(II-b)、(III)、(V)、R8'-OH及R8'-Cl之化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習知化學反應獲得。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症及免疫及自體免疫疾病治療中具有重要治療利益。
本發明化合物更尤其將適用於治療化學或放射抗性癌症。
在所設想的癌症治療中，可提及(但不意味著任何限制)治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝 癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之醫藥組成物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組成物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、舌含片(glossette)、口含錠、栓劑、乳霜、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時投與一或多次0.01mg至1g範圍內。
此外，本發明亦關於式(I)化合物與選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的組合，且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物及其在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物與EGFR抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與mTOR/PI3K抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與MEK抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
較佳地，本發明係關於式(I)化合物與HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物與RAF抑制劑之組合且亦關於 包含該類型之組合之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與EGFR/HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與紫杉烷(taxane)之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或烷化劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
式(I)化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳為經口途徑，且對應的醫藥組成物可允許活性成分之瞬時或延緩釋放。組合之化合物可此外以各自含有活性成分中之一者的兩個獨立醫藥組成物形式投與，或以活性成分呈混合物形式之單一醫藥組成物形式投與。
本發明化合物亦可與放射線療法組合用於治療癌症。
最後，本發明化合物可連接於單株抗體或其片段或連接於可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白。
抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般具有與其起源之抗體相同的結合特異性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)消化及/或藉由化學還原裂解二硫橋鍵之方法以抗體為起始物質獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
將可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此 項技術者知道如何選擇蛋白質骨架。更特定言之，已知此類待選擇之骨架應呈現如下若干特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.2000,13,167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質骨架可為(但不限於)選自由纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra A.,J.Biotechnol.2001,74(4)：257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白組成之群的結構，該等重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人，PNAS,2003,100(4),1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的骨架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
通用程序
所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ® R f Gold High Performance)之ISCO CombiFlash Rf 200i上進行急驟層析。
使用塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10cm板進行薄層層析。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
除非另外規定，否則在具有以118mL min-1之流動速率操作之Gemini-NX® 10μM C18,250mm×50mm內徑管柱及UV二極體陣列偵測(210-400nm)之Armen Spot液相層析系統上使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑進行製備型HPLC純化。
分析型LC-MS：本發明化合物藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極桿LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜分析(HPLC-MS)表徵。分子量掃描範圍為100至1350。在210nm及254nm進行並行UV偵測。樣品在5μL迴路注射下以於ACN或THF/H2O(1：1)中之1mM溶液形式供應。LCMS分析在兩個儀器上進行，其中一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LCMS：Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm內徑管柱在23℃下，在1mL min-1流動速率下使用5mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm內徑管柱在40℃下，在1mL min-1之流動速率下使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v甲酸/乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
在Bruker Avance III 500MHz光譜儀及Bruker Avance III 400MHz光譜儀上，使用DMSO-d6或CDCl3作為溶劑進行1H-NMR量測。1H NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6之2.50ppm及CDCl3之7.26ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。分裂圖案稱為：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br s(寬單峰)、dd(二重峰之二重峰)、td(二重峰之三重峰)、dt(三重峰之二重峰)、ddd(二重峰之二重峰之二重峰)。
在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25μm HP-5MS塗層之15m×0.25mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜分析。離子源：EI+,70eV,230℃，四極桿：150℃，介面：300℃。
在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5kV。質量解析度最小值10000。
在Thermo Flash EA 1112元素分析儀上進行元素分析。
縮寫清單
通用程序Ia
將1eq.製備物1a、2eq.適當乳酸酯衍生物、10mL/mmol tBuOH及5eq.Cs2CO3置於燒瓶中且在55℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物減壓濃縮，用1M HCl水溶液中和，用鹽水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Ib
將1eq.製備物1a、2eq.適當胺基酸衍生物、10mL/mmol DMSO及3eq.K2CO3置於燒瓶中且在45℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用1M HCl水溶液中和，用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由HILIC層析純化粗產物。
通用程序II 步驟A
將1eq.適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶基-乳酸酯衍生物、1.25eq.適當酸衍生物、10mol% AtaPhos及3eq.Cs2CO3溶解於二噁烷與水之1：1混合物中(10mL/mmol 5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶基-乳酸酯衍生物)且在105℃下於MW反應器中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用1M HCl水溶液中和，用鹽水稀釋且用THF萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。使用製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。
步驟B
將所獲得之中間物溶解於二噁烷與水之1：1混合物(25mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化且分離非對映異構體。
通用程序III
在150℃下攪拌1eq.適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、3eq.適當胺基酸衍生物、10mL/mmol DMSO及4eq.K2CO3，直至觀察到無進一步轉化。混合物用1M HCl水溶液酸化，過濾沈澱物且經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化。
通用程序IVa
在N2氛圍下，在120℃下於MW反應器中攪拌1eq.適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、3eq.適當酸衍生物、3eq.TBAOH、0.2eq.乙酸鈀、0.4eq.四氟硼酸三環己基鏻及3.5mL/mmol DME，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物經由矽藻土過濾且用MTBE及水洗滌。分離各層，水層用MTBE洗滌。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4)及MeCN作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IVb
在N2氛圍下，回流攪拌1eq.適當5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、3eq.適當酸衍生物、3eq.TBAOH、0.2eq.乙酸鈀、0.4eq.丁基二-1-金剛烷基膦及7mL/mmol DME，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物經由矽藻土過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化殘餘物。
通用程序V
將1eq.適當苯并呋喃-4-醇衍生物、2.5eq.適當乳酸酯衍生物、2.5eq.DTAD及2.5eq.PPh3溶解於無水甲苯(20mL/mmol)中且在55℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物。
通用程序VI
在N2氛圍下，在110℃下於MW反應器中攪拌1eq.適當3-溴-苯并呋喃衍生物、2eq.適當酸衍生物、2eq.Cs2CO3、10mol% Ataphos、1.5eq.四氟硼酸三第三丁基鏻及THF(10mL/mmol)及水(4mL/mmol)，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。將所獲得之中間物溶解於二噁烷：水1：1(10mL/mmol)中，添加10eq.LiOH×H2O且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用水稀釋，用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。
製備物1a：5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 2-(4-氟苯甲醯基)丙二腈
將81mL 1M NaOEt於EtOH中之溶液(81mmol)冷卻至0℃且添加6.14g丙二腈(93mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著添加16.8g 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(77.4mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得2-(4-氟苯甲醯基)丙二腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.1(m,2H),7.24(m,2H),4.41(t,1H),3.75(d,2H)
步驟B： 2-胺基-5-(4-氟苯基)呋喃-3-甲腈
將6.56g 2-(4-氟苯甲醯基)丙二腈(28.5mmol)溶解於140mL AcOH中且添加6g Amberlite 15H+。在90℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘餘物自DCM再結晶，獲得2-胺基-5-(4-氟苯基)呋喃-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.69(m,2H),7.24(m,2H),6.96(s,1H)
步驟C： 6-(4-氟苯基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將1290mg 2-胺基-5-(4-氟苯基)呋喃-3-甲腈(6.38mmol)及25.5mL乙酸甲酸酐置於燒瓶中且在室溫下攪拌30分鐘。接著，減壓蒸發揮發物。將殘餘物溶解於51mL AcOH中且在MW反應器中在160℃下加熱30分鐘，接著在180℃下加熱15分鐘。接著，將混合物冷卻至室溫，且過濾沈澱物，獲得6-(4-氟苯基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：12.66(br s,1H),8.15(s,1H),7.99(m,2H),7.47(s,1H),7.33(m,2H)
步驟D： 5-溴-6-(4-氟苯基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將1704mg 6-(4-氟苯基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮(7.4mmol)溶解於74mL AcOH中，接著添加1182mg溴(7.4mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘餘物用15mL MeOH溶解，過濾且風乾，獲得5-溴-6-(4-氟苯基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮。MS：(M-H)+=309.0
步驟E： 製備物1a
將1680mg 5-溴-6-(4-氟苯基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮(5.44mmol)溶解於12.7mL POCl3(136mmol)中且添加690μL DMA(5.44mmol)。在110℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著冷卻至0℃且倒入冰水中。粗產物藉由過濾分離且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得製備物1a。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：8.87(s,1H),8.16(m,2H),7.47(m,2H)
製備物1b：5-溴-4-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 6-胺基-5-[(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)甲基]嘧啶-4-醇
在N2氛圍下，將257mg 6-胺基-5-[(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)甲基]-2-硫基-嘧啶-4-醇(0.1mmol)、0.77mL濃NH3水溶液、768mg阮尼鎳(Raney-Ni)及11mL水置於燒瓶中且加熱至回流，直至觀察到無進一步轉化。溫熱的反應混合物接著經由矽藻土過濾且用溫水洗滌。減壓濃縮濾液。粗產物(6-胺基-5-[(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)甲基]嘧啶-4-醇)未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.44(br s,1H),7.70(s,1H),6.07(s,2H),3.89(m,4H),2.62(s,2H),1.53(m,2H),0.81(t,3H)
MS(M+H)：226.2
步驟B： 6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
將4.193g 6-胺基-5-[(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)甲基]嘧啶-4-醇(18.6mmol)溶解於280mL 0.2M HCl水溶液中。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，獲得6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.67(s,1H),7.75(s,1H),6.12(t,1H),2.56(m,2H),1.21(t,3H)
MS(M+H)：164.2
步驟C： 5-溴-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇
將1.63g 6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(10mmol)溶解於20mL DMF中且冷卻至0℃。添加1mL溴(20mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水及Na2S2O3水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得5-溴-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.08(s,1H),11.83(s,1H),7.80(d,1H),2.60(q,2H),1.16(t,3H)
MS(M+H)：243.8
步驟D：製備物1b
將1936mg 5-溴-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(8mmol)、4.5mL POCl3及969mg N,N-二甲基苯胺(8mmol)置於燒瓶中且在100℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著倒入冰水中且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得製備物1b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.79(s,1H),8.59(s,1H),2.91(q,2H),1.37(t,3H)
MS(M+H)：260.0
製備物1c：3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇 步驟A： 2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇
在N2氛圍下，將2.37g 2-溴間苯二酚(12.5mmol)溶解於30mL無水THF中且分別添加4.17mL TEA(30mmol)及1.92mL AcCl(27mmol)。在攪拌混合物5分鐘之後，添加2.4g 1-乙炔基-4-氟苯(20mmol)、561mg Pd(OAc)2(2.5mmol)、1.45g四氟硼酸三第三丁基鏻(5mmol)、476mg CuI(2.5mmol)及10mL無水DIPA且在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，添加2g LiOH×H2O且在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.00(s,1H),7.91(m,2H),7.38(s,1H),7.31(t,2H),7.10(t,1H),7.04(d,1H),6.63(dd,1H)
步驟B： 乙酸[2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯
將456mg 2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇(2mmol)溶解於10mL無水THF中，接著小心地添加156μL AcCl(2.2mmol)且隨後添加306μL TEA(2.2mmol)。在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得乙酸[2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84(m,2H),7.42(d,1H),7.28(t,1H),7.15(t,2H),7.02(d,1H),6.86(s,1H),2.42(s,3H)
步驟C： 乙酸[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯
將688mg乙酸[2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯(2.54mmol)及589mg NBS(3.31mmol)溶解於20mL MeCN中且在70℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得乙酸[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11(m,2H),7.44(dd,1H),7.34(t,1H),7.19(m,2H),7.00(dd,1H),2.45(s,3H)
步驟D： 製備物1c
在N2氛圍下，在室溫下攪拌175mg乙酸[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯(0.5mmol)及150μL含1M NaOEt之EtOH溶液及5mL EtOH，直至觀察到無進一步轉化。混合物用50mL濃NH4Cl水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到製備物1c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.16(br s,1H),8.08(m,2H),7.38(m,2H),7.17(t,1H),7.08(d,1H),6.70(d,1H)
製備物1d：3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇 步驟A： 5-氟-2-碘-苯-1,3-二醇
將3.81g(29.7mmol)5-氟苯-1,3-二醇溶解於600mL水中，且在0℃下添加8.08g(31.8mmol)碘並攪拌混合物30分鐘。接著，用NaHCO3溶液調整pH至3且攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。 接著，(用NaHCO3溶液)調整pH至8，添加20g Na2S2O3且用EtOAc萃取混合物。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，並經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得5-氟-2-碘-苯-1,3-二醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.54(s,2H),6.19(d,2H)
步驟B： 乙酸(3-乙醯氧基-5-氟-2-碘-苯基)酯
將4.78g 3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇(18.8mmol)溶解於150mL THF中且添加5.70g TEA(56.5mmol)，接著在室溫下逐滴添加4.267g Ac2O(41.4mmol)。攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得乙酸(3-乙醯氧基-5-氟-2-碘-苯基)酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.24(d,2H),2.34(s,6H)
步驟C： 6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇
在N2氛圍下，將5.9g乙酸(3-乙醯氧基-5-氟-2-碘-苯基)酯(17.45mmol)溶解於70mL無水THF及70mL無水DIPA中，接著添加3.77g 1-乙炔基-4-氟苯(31.4mmol)、587mg Pd(OAc)2(2.62mmol)、1.52g四氟硼酸三第三丁基鏻(5.24mmol)及500mg CuI(2.62mmol)，且在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，添加2.93g LiOH×H2O且在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.60(s,1H),7.89(m,2H),7.38(s,1H),7.32(m,2H),6.99(m,1H),6.48(dd,1H)
步驟D： 乙酸[6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯
將2.49mg 6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-醇(10.1mmol)溶解於50mL無水THF中，接著小心地添加791μL AcCl(11.1mmol)且隨後添加1.55mL TEA(11.1mmol)。在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進 一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得乙酸[6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.95(m,2H),7.57(m,1H),7.46(s,1H),7.37(m,2H),7.09(dd,1H),2.40(s,3H)
步驟E： 乙酸[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯
將2.96g乙酸[6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯(10.27mmol)及2.28g NBS(12.84mmol)溶解於120mL MeCN中且在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得乙酸[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.07(m,2H),7.69(dd,1H),7.44(m,1H),7.19(m,2H),7.09(dd,1H),2.41(s,3H)
步驟F： 製備物1d
在室溫下在N2氛圍下攪拌3.35g乙酸[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]酯(9.12mmol)及8.67mL含1M NaOEt之EtOH溶液及90mL EtOH，直至觀察到無進一步轉化。混合物用50mL濃NH4Cl水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到製備物1d。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.78(s,1H),8.06(m,2H),7.40(m,2H),7.06(dd,1H),6.54(dd,1H)
製備物2a：(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯及製備物2b：(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯 步驟A： 乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯
將60.07g乙酸2-甲基苯基酯(400mmol)及106.8g NBS(600mmol)置於1L燒瓶中。添加500mL環己烷，且隨後在強力攪拌下經30分鐘添加3.284g AIBN(20mmol)。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化，接著冷卻至室溫。濾出沈澱物且用環己烷洗滌。減壓濃 縮母液，且粗產物未經進一步純化即用於步驟B。
步驟B： 製備物2a及2b
將23.10g無水LiCl(545mmol)及65.36g無水ZnCl2(479.6mmol)置於2L燒瓶中，接著在160℃下在0.1mmHg下乾燥1小時。在氬氣氛圍下冷卻至室溫後，添加26.49g鎂屑(1090mmol)及1L預先冷卻(0℃)之無水THF。將所得混合物浸入至冰浴中，且隨後攪拌30分鐘。將100g乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯(來自步驟A之粗產物，~436mmol)溶解於120mL無水THF中且經15分鐘添加至預先冷卻之無機物中。在試劑添加之後，攪拌所得混合物45分鐘，同時保持溫度在0-5℃之間。接著，經5分鐘添加64.82mL 2-側氧基乙酸乙酯(654mmol，50%於甲苯中)且再攪拌所得混合物15分鐘。藉由過濾移除剩餘無機物，且用500mL MeOH稀釋濾液。將其攪拌，直至分子內乙醯基自酚氧遷移至烷基氧完成。接著，添加30mL乙酸，減壓蒸發揮發物。添加350mL水至殘餘物中且用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮濾液。接著，添加100mL己烷且在0℃下攪拌30分鐘。藉由過濾收集所形成之白色晶體且用己烷洗滌。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.53(s,1H),7.06(t,1H),7.04(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),5.10(dd,1H),4.05(q,2H),3.06(dd,1H),2.94(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)
經由對掌性層析分離對映異構體。管柱：OD；溶離劑：庚烷/EtOH；收集較早溶離之對映異構體作為製備物2b(99.8% ee)且收集較晚溶離之對映異構體作為製備物2a(99.9% ee)。
製備物2c：(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯 步驟A： (2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸
將30.3g製備物2a(120mmol)、38.9g製備物5b(180mmol)及47.2g三苯基膦(180mmol)溶解於120mL無水甲苯中，接著添加82mL DEAD(180mmol，40%於甲苯中)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物。接著，添加300mL DEE，混合物經音波處理且過濾，用DEE洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於125mL THF中，接著添加溶解於125mL水中之24g NaOH(0.6mol)。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。pH用濃HCl設定至5，且減壓移除揮發物。添加100mL水及350mL DCM，在0℃下攪拌混合物且過濾沈澱物，用冷水及DCM洗滌且減壓乾燥，獲得(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.88(d,1H),7.80(d,1H),7.55(dd,1H),7.49-7.44(m,1H),7.26(dd,1H),7.17-7.11(m,2H),7.06(t,1H),6.98(d,1H),6.88(t,1H),5.22(s,2H),4.50(d,1H),3.81(dd,1H),3.77(s,3H),3.73(dd,1H),2.44(dd,1H)
步驟B： 製備物2c
將51.7g(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(136mmol)溶解於520mL EtOH中，接著添加20mL濃H2SO4。在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用飽和NaHCO3水溶液中和且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液並經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化，獲得製備物2c。HRMS C23H24N2O5計算值：408.1685，實驗值：409.1757(M+H)
製備物2d：(2S)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
製備物2d以製備物2c的方式合成，但以製備物2b代替製備物2a為起始物質。
製備物2e：(2R)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯及製備物2f：(2S)-2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
經由對掌性層析分離2-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯之對映異構體；管柱：AD，溶離劑：2-PrOH；收集較早溶離之對映異構體作為製備物2e(99.8% ee)。收集較晚溶離之對映異構體作為製備物2f(97.8% ee)。
製備物2g：(2R)-2-羥基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯 步驟A： (2R)-2-乙醯氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
將1eq.製備物2a、2eq.吡嗪-2-基甲醇及2eq.三苯基膦溶解於無水甲苯(苯酚為0.2M溶液)中，接著添加2eq.DTAD。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物，獲得(2R)-2-乙醯氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。
步驟B： 製備物2g
將(2R)-2-乙醯氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯溶解於乙醇(0.5M)中，接著添加2mol% NaOEt溶液(1.0M乙醇溶液)。在室溫下攪拌所得混合物。若轉化不完全，則再添加NaOEt溶液。將混合物濃縮至其一半體積，接著添加水及鹽水，且用EtOAc萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物2g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.88(s,1H),8.64(dd,2H),7.22-7.16(m,2H),7.06(d,1H),6.89(t,1H),5.46(d,1H),5.27(dd,2H),4.29(dq,1H),4.00(q,2H),3.09(dd,1H),2.79(dd,1H),1.08(t,3H)
製備物2h：(2S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯 步驟A： (2S)-2-羥基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將13.633g製備物2b(54mmol)溶解於200mL無水EtOH中，接著添加30mL NaOEt溶液(1M EtOH溶液)且在室溫下攪拌混合物。若需要，則重複添加NaOEt溶液，直至乙醯基完全裂解。混合物用600mL水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。所獲得之(2S)-2-羥基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B： 製備物2h
將9.18g(2S)-2-羥基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(43.7mmol)溶解於130mL無水DMF中，接著添加6.040g K2CO3(43.7mmol)。在攪拌5分鐘之後，經5分鐘添加7.7mL三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(48mmol)。攪拌所得混合物，直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋，接著用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.23(t,1H),7.18(d,1H),7.06(d,1H),6.95(t,1H),5.50(d,1H),4.75(q,2H),4.22(m,1H),4.02(q,2H),3.00(dd,1H),2.76(dd,1H),1.09(t,3H)
製備物2i：(2R)-2-胺基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸 步驟A： (2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽
將653mg(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸鹽酸鹽(3.0mmol)溶解於6mL HCl(1.25M EtOH溶液)中且在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，反應混合物小心地用10% NaHCO3水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。產物應儲存於冰箱中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.05-6.95(m,2H),6.72(dm,1H),6.69-6.63(m,1H),4.02(q,2H),3.65(dd,1H),2.84(dd,1H),2.78 (dd,1H),1.12(t,3H)
HRMS C11H15NO3計算值：209.1052；實驗值：210.1128(M+H)
步驟B： (2R)-2-胺基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將3.96g(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(18.9mmol)溶解於200mL無水甲苯中，接著添加5.69g PPh3(21.7mmol)、4.69g製備物5b(21.7mmol)且加熱混合物至35℃，接著添加5.0g DTAD(21.7mmol)並在45℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.92(d,1H),7.61(d,1H),7.55(dd,1H),7.46(td,1H),7.20(td,1H),7.17(dd,1H),7.15(dd,1H),7.06(td,1H),7.04(dd,1H),6.91(td,1H),5.27/5.23(d,2H),4.01(q,2H),3.76(s,3H),3.68(dd,1H),3.08(br,2H),3.03/2.83(dd,2H),1.07(t,3H)
HRMS C23H25N3O4計算值：407.1845；實驗值：408.1928(M+H)
步驟C： 製備物2i
將3.20g(2R)-2-胺基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(7.85mmol)溶解於10mL THF中，接著添加10mL水及420mg LiOH×H2O(10mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至水解完全。接著，其用水稀釋且用2M HCl水溶液中和。過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且乾燥，獲得製備物2i。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.88(d,1H),7.82(d,1H),7.54(dd,1H),7.47(m,1H),7.27(dd,1H),7.23(t,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),7.05(d,1H),6.93(t,1H),5.26(s,2H),3.76(s,3H),3.59(dd,1H),3.49/2.83(dd,2H)
HRMS C21H21N3O4計算值：379.1532；實驗值：380.1610(M+H)
製備物3a：2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚 步驟A： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g 4-溴-2-氯-苯酚(100mmol)溶解於150mL無水THF中，接著添加24.2g HMDS(150mmol)。反應混合物在85℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5小時，接著減壓濃縮。所得粗產物未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)
步驟B： 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚
在-78℃下，在氬氣氛圍下，將48mL nBuLi於己烷中之溶液(120mmol，2.5M於己烷中)逐滴添加至12.1g無水DIPA(120mmol)於250mL無水THF中之溶液中。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加28.0g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷(100mmol)。在2.5小時之後，逐滴添加21.3g MeI(150mmol)，接著移除冷卻浴，且攪拌混合物隔夜。反應物用100mL NH3水溶液及200mL飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。所得深色物質用純己烷回流數次(150-150mL等分試樣)且傾析，留下黑色焦油。減壓濃縮合併之有機相，得到19.0g粗產物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ：7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)
步驟C： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g HMDS(129mmol)添加至19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚(86.0mmol)於150mL無水THF中之溶液中。混合物在85℃下在氬氣球下攪拌1.5小時，且隨後減壓濃縮。所得產物未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ：7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)
步驟D： 製備物3a
25.2g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷(86.0mmol)於250mL無水THF中之溶液在氬氣下冷卻至-78℃，且隨後逐滴添加38mL nBuLi溶液(94.6mmol，2.5M於己烷中)。在5分鐘之後，逐滴添加19.2g 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(103mmol)。移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。接著，將混合物添加至200mL飽和NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。減壓濃縮合併之有機層且使用己烷及EtOAc作為溶離劑通過矽膠墊。粗產物自EtOAc及己烷之混合物再結晶，獲得製備物3a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)
製備物3b：1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
將10.0g製備物3a(37.2mmol)、8.7g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60.3mmol)及15.8g PPh3(60.3mmol)溶解於100mL無水甲苯中，且隨後逐滴添加27mL DEAD(60.3mmol，40%於甲苯中之溶液)。在50℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且添加100mL Et2O。濾出所沈澱之白色晶體且用Et2O洗滌。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用CHCl3及MeOH作為溶離劑純化。所得淺棕色油狀物自己烷結晶，得到呈灰白色固體狀之製備物3b。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.15(t,2H),2.72(t,2H),2.51(s,3H),2.50(br s,4H),2.29(br s,4H),2.13(s,3H),1.29(s,12H)
製備物3c：2-(3-氯-2-甲基-苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼
在室溫下，在Amberlite 15H+(用甲苯乾燥)存在下攪拌4.94g(3-氯-2-甲基苯基)酸(29mmol)及3.021g新戊二醇(29mmol)，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著經由矽藻土過濾且用2-Me-THF洗滌。減壓濃縮濾液，獲得製備物3c。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.59 (dd,1H),7.38(dd,1H),7.10(t,1H),3.79(s,4H),2.57(s,3H),1.05(s,6H)
製備物4：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序Ia且使用製備物2c作為適當乳酸酯衍生物，獲得製備物4。MS：(M+H)+=700.4
製備物5a：(E)-4-(二甲胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮
502.1g 1,1-二甲氧基丙-2-酮(4.25mol)及506.4g 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.25mol)混合於2L燒瓶中且在105℃下攪拌3小時。所形成之MeOH經由蒸餾連續移除。當MeOH形成停止(在65℃頂部溫度下)時，真空蒸餾反應混合物(緩慢降低壓力至30mbar)以移除副產物及未反應之起始物質。在0.1mbar下蒸餾粗產物。在107-118℃頂部溫度(浴溫160-165℃)之間收集餾分，得到黃色油狀物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.59(d,1H),5.17(d,1H),4.42(s,1H),3.25(s,6H),3.09(s,3H),2.78(s,3H)
製備物5b：[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇 步驟A： 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶
向1.2eq.2-甲氧基苯甲脒乙酸鹽及1eq.製備物5a於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加1.2eq.NaOEt，且在75℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，冷卻反應混合物且減壓濃縮。添加水至殘餘物中且用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.93(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.37(s,6H)
步驟B： 製備物5b
將261mg 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶(1.0mmol)溶解於2mL含HCl之二噁烷(4M溶液)中，接著添加2mL水且在50℃下攪拌此混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加320mg NaOH(8.0mmol)。使用10% K2CO3水溶液調整pH至8，接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用5mL水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物5b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.84(d,1H),7.50-7.42(m,3H),7.14(d,1H),7.03(m,1H),5.66(t,1H),4.58(d,2H),3.75(s,3H)
製備物6：(2R)-2-[(7-苯甲基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸 步驟A： 7-苯甲基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將255mg NaH(6.38mmol)及50mL無水THF裝入50mL施蘭克試管(Schlenk tube)中且冷卻漿料至0℃。接著，添加1.792g製備物1b(5.8mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘之後，添加773μL苯甲基溴(6.38mmol)且使混合物升溫至室溫並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得7-苯甲基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.60(s,1H),7.33-7.26(m,3H),7.06-7.04(m,2H),5.54(s,2H),2.79(q,2H),1.07(t,3H)
MS(M+H)：351.8
步驟B： 製備物6
使用通用程序III且使用7-苯甲基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d] 嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得製備物6。MS(M+H)：279.2
製備物7a：N-[2-苯甲氧基-6-(2,2-二溴乙烯基)苯基]-3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺 步驟A： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將200g 4-溴-2-氯-苯酚(0.97mol)及126mL TIPSCl(1.18mol)溶解於1.6L DCM中。添加167g咪唑(2.45mol)且在室溫下攪拌混合物2小時。接著，減壓蒸發揮發物，且將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中。混合物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。氫氧化三異丙基矽烷雜質藉由蒸餾(120℃在0.01mmHg下)移除。殘餘物經由二氧化矽短墊用己烷過濾且減壓濃縮。產物(無色油狀物)未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.49(d,1H),7.21(dd,1H),6.78(d,1H),1.31(七重峰，3H),1.14(d,18H)
MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：63(30),79(24),93(41),170(17),235(19),251(16),265(24),293(23),319(77),321(100),323(28),362(1,[M+])
步驟B： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在氬氣氛圍下，將76.0mL無水DIPA(0.54mol)溶解於1.2L無水THF中，且在-78℃下逐滴添加51.2mL nBuLi溶液(0.512mol，10M於己烷中)。在相同溫度下攪拌混合物45分鐘。接著，在-78℃下逐滴添加178g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷(0.488mol)且攪拌白色懸浮液，直至觀察到無進一步轉化。接著，在此溫度下添加36.5mL MeI(0.586mmol)，且在不進一步冷卻的情況下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發揮發物。將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中，用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。粗產物經由二氧化 矽短墊使用己烷作為溶離劑過濾且減壓濃縮，獲得呈淺黃色油狀之產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30(d,1H),6.68(d,1H),2.53(s,3H),1.32(七重峰，3H),1.14(d,18H)
步驟C： N-苯甲基-3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺
將7.56g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(20mmol)及4.29g苯甲胺(40mmol)溶解於16mL無水甲苯中，接著添加450mg Pd2dba3(0.5mmol)、450mg X-Phos(1mmol)及9.77g Cs2CO3(30mmol)且在100℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其經由矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得N-苯甲基-3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺。
步驟D： 3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺
將3.50g N-苯甲基-3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺(8.66mmol)溶解於100mL MeOH及20mL EtOAc中，接著添加80mg 10% Pd/C且在1巴H2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其經由矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.58(d,1H),6.50(d,1H),4.68(s,2H),2.11(s,3H),1.24(m,3H),1.06(d,18H)
MS：(M+H)+=314.2
步驟E： 3-苯甲氧基-2-溴-苯甲醛
將4.554g 2-溴-3-羥基苯甲醛(22.65mmol)、4.262g苯甲基溴(24.92mmol)及4.696g K2CO3(33.98mmol)溶解於20mL DMSO中且在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著倒入水中。過濾沈澱物，得到3-苯甲氧基-2-溴-苯甲醛。MS(EI,70eV)m/z(%相對 強度，[離子])：65(10),91(100),290(5,[M+]),292(5,[M+])
步驟F： 3-苯甲氧基-2-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺基)苯甲醛
將5.0g 3-苯甲氧基-2-溴-苯甲醛(17.17mmol)、5.391g 3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺(17.17mmol)、16.782g Cs2CO3(51.51mmol)、393mg Pd2dba3(0.43mmol)及535mg外消旋BINAP(0.86mmol)混合於85mL甲苯中且在120℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得3-苯甲氧基-2-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺基)苯甲醛。MS：(M+H)+=524.2
步驟G：製備物7a
在0℃下，將7.7g 3-苯甲氧基-2-(3-氯-2-甲基-4-三異丙基甲矽烷氧基-苯胺基)苯甲醛(14.69mmol)及7.308g四溴化碳(22.03mmol)溶解於160mL DCM中，接著添加11.56g PPh3(44.07mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，將殘餘物溶解於Et2O中。接著，添加庚烷且過濾所形成之沈澱物，減壓濃縮濾液。接著，添加庚烷，且攪拌混合物10分鐘並再次過濾。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，得到製備物7a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.28-7.23(m,5H),7.19(s,1H),7.11(dd,2H),7.05(d,1H),6.60(d,1H),6.41(s,1H),6.22(d,1H),5.08(s,2H),2.30(s,3H),1.25(m,3H),1.05(d,18H)
MS：(M+H)+=680.0
製備物7b：(2R)-2-[1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚-7-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯 步驟A： [4-[7-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯氧基]- 三異丙基-矽烷
在N2氛圍下，將2720mg製備物7a(4mmol)、1119mg 4-氟苯基酸(8mmol)、4245mg K3PO4(20mmol)、90mg Pd(OAc)2(0.4mmol)及328mg SPhos(0.8mmol)混合於60mL無水甲苯中且在100℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到[4-[7-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.33(d,2H),7.29-t.22(m,2H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.10(t,2H),6.94(d,1H),6.92-6.84(m,4H),6.73(s,1H),6.61(d,1H),4.94(d,1H),4.89(d,1H),1.97(s,3H),1.31(m,3H),1.13(t,18H)
步驟B： 4-[7-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯酚
在室溫下攪拌2600mg[4-[7-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(2.96mmol)、2.96mL TBAF溶液(2.96mmol，1M THF溶液)及50mL THF，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到4-[7-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.27(br s,1H),7.28-7.18(m,6H),7.10(t,2H),7.07-6.99(m,2H),6.85-6.77(m,3H),6.75(s,1H),6.72(d,1H),4.95(d,1H),4.90(d,1H),1.75(s,3H)
MS：(M+H)+=458.0.
步驟C： 7-苯甲氧基-1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚
在N2氛圍下，將1.2g 4-[7-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯酚(2.1mmol)、606mg 1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪(4.2mmol)及 2.1g PPh3(6.3mmol)溶解於50mL無水甲苯中且冷卻混合物至0℃。接著，添加1451mg DTAD(6.3mmol)且加熱混合物至45℃並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc及MeOH作為溶離劑純化殘餘物，得到7-苯甲氧基-1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚。MS：(M+H)+=584.2
步驟D： 1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚-7-醇
將1280mg 7-苯甲氧基-1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚(2.19mmol)溶解於100mL EtOH中，接著添加100mg 10% Pd/C。在1巴H2氛圍下在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚-7-醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.04(br s,1H),7.25(dd,2H),7.17-7.03(m,4H),6.94(d,1H),6.86(t,1H),6.70(s,1H),6.47(d,1H),4.13(m,2H),2.72(t,2H),2.58-2.42(br s,4H),2.40-2.17(br s,4H),2.14(s,3H),1.86(s,3H)
MS：(M+H)+=494.2
步驟E：製備物7b
在N2氛圍下，將494mg 1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚-7-醇(1mmol)、449mg製備物2f(2mmol)及786mg PPh3(3mmol)溶解於10mL無水甲苯中且冷卻混合物至0℃。接著，添加691mg DTAD(3mmol)且加熱混合物至45℃並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc及MeOH作為溶離劑純化殘餘物，得到呈非對映異 構體混合物形式之製備物7b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.43/6.98(d,1H),7.28(m,2H),7.23/7.24(d,1H),7.17/7.18(t,1H),7.14(m,2H),7.12/6.88(d,1H),6.95/6.94(t,1H),6.91/6.91(d,1H),6.79/6.78(s,1H),6.73/6.75(t,1H),6.52/6.60(d,1H),6.46/6.40(d,1H),4.85/4.76(dd,1H),4.25-4.01(m,2H),4.01-3.89(m,2H),3.77/3.76(s,3H),2.70-2.60(m,3H),2.54-2.30(m,5H),2.21(br s,4H),2.13/2.09(s,3H),1.59/2.08(s,3H),0.99/0.98(t,3H)
MS：(M+H)+=700.0
實例1：(2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
使用通用程序II且使用製備物4作為適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例1。HRMS C47H44ClFN6O7計算值：858.2944，實驗值：430.1547及430.1555(M+2H)
實例2：(2R)-2-{[5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： 1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2氛圍下，將10.373g 4-溴-2-氯苯酚(50mmol)、14.442g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(100mmol)及26.229g PPh3(100mmol)溶解於250mL無水甲苯中，接著添加23.027g DTAD(100mmol)。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化殘餘物。MS(M+H)：333.0
步驟B： 1-[2-(4-溴-2-氯-3-乙基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2氛圍下，將2.0g 1-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(6mmol)溶解於50mL無水THF中且冷卻至-78℃。添加6mL LDA溶液(12mmol於2M THF中)且攪拌混合物3小時，接著添加982mg碘乙烷(6.3mmol)且使混合物升溫至室溫。其用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 MS(M+H)：360.8
步驟C： 1-[2-[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
在N2氛圍下，將2099mg 1-[2-(4-溴-2-氯-3-乙基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.8mmol)溶解於30mL無水THF中且冷卻至-78℃。逐滴添加4.65mL nBuLi溶液(11.61mmol於2.5M THF中)。將其攪拌5小時，接著添加2.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(12.77mmol)且攪拌混合物30分鐘。接著，使其升溫至室溫且減壓濃縮。經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化粗產物。MS(M+H)：409.2
步驟D： 實例2
使用通用程序II且使用製備物4作為適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-[2-[2-氯-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例2。HRMS C48H46ClFN6O7計算值：872.3101，實驗值：437.1620及437.1620(M+2H)
實例3：(2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸 步驟A： (2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
使用通用程序Ia且使用製備物2e作為適當乳酸酯衍生物，獲得 (2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.53(s,1H),8.10(m,2H),7.47-7.36(m,3H),7.23(m,1H),6.96(m,1H),6.89(t,1H),5.58(m,1H),4.12(q,2H),3.79(s,3H),3.36(m,1H),3.21(m,1H),1.11(t,3H)
步驟B： 實例3
使用通用程序II且使用(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯作為適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例3。HRMS C36H36ClFN4O6計算值：674.2307，實驗值：675.2367及675.2364(M+H)
實例4：(2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸 步驟A： (2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序Ia且使用製備物2g作為適當乳酸酯衍生物，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)+=595.0
步驟B： 實例4
使用通用程序II且使用(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯作為適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例4。HRMS C40H38ClFN6O6計算值：752.2525，實驗值：753.2645及753.2606(M+H)
實例5：(2R)-2-{[6-(5-氯呋喃-2-基)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪- 1-基)乙氧基]苯基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸 步驟A： 2-[2-(2-呋喃基)-2-側氧基-乙基]丙二腈
將46.2mL 1M NaOEt於EtOH中之溶液(46.2mmol)及400mL EtOH冷卻至0℃且添加3.2g丙二腈(48.4mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著添加8.35g 2-溴-1-(2-呋喃基)乙酮(44mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物，將殘餘物溶解於Et2O中，過濾，接著經由急驟層析使用DCM及EtOAc作為溶離劑純化，獲得2-[2-(2-呋喃基)-2-側氧基-乙基]丙二腈。MS：(M+H)+=175.2
步驟B： 2-胺基-5-(2-呋喃基)呋喃-3-甲腈
將4.587g 2-[2-(2-呋喃基)-2-側氧基-乙基]丙二腈(26.34mmol)溶解於150mL EtOH中且添加4.6g Amberlite 15H+。在90℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著過濾，用DCM及EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得2-胺基-5-(2-呋喃基)呋喃-3-甲腈。MS：(M+H)+=175.4
步驟C： 6-(2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將1310mg 2-胺基-5-(2-呋喃基)呋喃-3-甲腈(7.52mmol)及30mL乙酸甲酸酐置於燒瓶中且在室溫下攪拌30分鐘。接著，減壓蒸發揮發物且將殘餘物溶解於60mL AcOH中，並在180℃下輻照50分鐘。將混合物冷卻至室溫，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得6-(2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.68(br s,1H),8.14(s,1H),7.84(m,1H),7.08(s,1H),6.94(d,1H),6.67(m,1H)
步驟D： 6-(5-氯-2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將1.183g 6-(2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮(5.85mmol)溶 解於55mL THF中且添加860mg NCS(6.44mmol)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至0℃，且過濾沈澱物並乾燥，獲得6-(5-氯-2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮。MS：(M+H)+=237.0
步驟E： 5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮)
將1000mg 6-(5-氯-2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮(4.23mmol)溶解於40mL AcOH中，接著添加776mg溴(4.86mmol)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物。殘餘物用DCM溶解，接著過濾，獲得5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮。MS：(M-H)+=314.8
步驟F： 5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)呋喃并[2,3-d]嘧啶
將1110mg 5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)-3H-呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-酮(3.52mmol)溶解於8.21mL POCl3(88.1mmol)中，接著添加447μL DMA(3.52mmol)。在110℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著冷卻至-78℃且添加冰。將其音波處理，接著過濾沈澱物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)呋喃并[2,3-d]嘧啶。MS：(M+H)+=335.0
步驟G： (2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯
將1eq.5-溴-4-氯-6-(5-氯-2-呋喃基)呋喃并[2,3-d]嘧啶、2eq.製備物2g、10mL/mmol tBuOH及5eq.Cs2CO3置於燒瓶中且在55℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物減壓濃縮，用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)+= 601.0
步驟H： 實例5
使用通用程序II且使用(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯-2-呋喃基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯作為適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例5。HRMS C38H36Cl2N6O7計算值：758.2023，實驗值：759.2119及759.2156(M+H)
實例6：(2R)-3-{2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸 步驟A： 1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑
將1.2eq.第三丁肼鹽酸鹽及1eq.製備物5a溶解於無水甲醇(0.5mL/mmol)中，接著逐份添加1.2eq NaOEt且在75℃下攪拌混合物2小時。反應混合物冷卻且減壓濃縮。殘餘物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.34(d,1H),6.34(d,1H),5.74(s,1H),3.24(s,6H),1.57(s,9H)。吾等亦獲得1-第三丁基-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.75(d,1H),6.18(d,1H),5.34(s,1H),3.24(s,6H),1.50(s,9H)
步驟B： (1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇
1eq.1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑與1M HCl水溶液(3mL/mmol)一起在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加2.85eq.固體NaOH。使用10% K2CO3水溶液調整pH至8，接著逐份添加2eq.硼氫化鈉，保持溫度低於5℃且在0℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc萃取混合物， 合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc純化粗產物，獲得(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.27(d,1H),6.19(d,1H),5.31(t,1H),4.61(d,2H),1.56(s,9H)
步驟C： (2R)-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸
將2.51g製備物2a(9.96mmol)、2.0g(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(13mmol)及3.39g三苯基膦(13mmol)溶解於12mL無水甲苯中，接著添加5.9mL DEAD(13mmol)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物。接著添加30mL Et2O，將混合物音波處理且過濾(以移除PPh3及PPh3O)。減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF中，且隨後添加溶解於8mL水中之2g NaOH。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用2M HCl水溶液酸化，且減壓移除THF。殘餘物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得(2R)-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸。MS(M+H)：319.0
步驟D： (2R)-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
將7.2g(2R)-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸溶解於75mL EtOH中，接著添加2mL濃H2SO4。在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用飽和NaHCO3水溶液中和且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液並經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化，獲得(2R)-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯。MS(M+H)：347.0
步驟E： (2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序Ia且使用(2R)-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯作為適當乳酸酯衍生物，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-第三丁基-吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS(M+H)：636.6-638.6
步驟F： 2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺
將10.0g製備物3a(37.2mmol)、5.366g N,N-二甲基乙醇胺(60.3mmol)及15.8g PPh3(60.3mmol)溶解於100mL無水甲苯中，且隨後逐滴添加27mL DEAD(60.3mmol，40%於甲苯中之溶液)。在50℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且添加100mL Et2O。濾出所沈澱之白色晶體且用Et2O洗滌。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用CHCl3及MeOH作為溶離劑純化。所得淺棕色油狀物自己烷結晶，得到2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ：7.63(d,1H),6.75(d,1H),4.15(t,2H),2.81(t,2H),2.60(s,3H),2.38(s,6H),1.33(s,12H)
MS(M+H)：340.1
步驟G： 實例6
使用通用程序II且使用(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-第三丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯作為適當5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺作為適當酸衍生物，獲得實例6。HRMS C40H41ClFN5O6計算值：741.2729，兩種非對映異構體之實驗值：742.2813及742.2808(M+H)
實例7：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
使用通用程序Ib且使用(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸。MS：(M+H)+=487.8
步驟B： 實例7
將1eq.(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸、1.5eq.製備物3b、5mol% AtaPhos及2eq.Cs2CO3攪拌於THF及水之1：1混合物中(10mL/mmol 5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物)且在MW反應器中加熱至110℃，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液設定至pH 4，且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。所得非對映異構體混合物經由HILIC層析純化且分離。實例7作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H37ClFN5O5計算值：673.2467，實驗值：337.6286(M+2H)
實例8：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸及實例9：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序Ib且使用D-(R)-2-胺基-3-(2-羥基-苯基)-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶- 4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸。MS：(M+H)+=473.6
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將163mg(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸溶解於3mL HCl溶液(1.25M EtOH溶液)中且在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮混合物，用水稀釋。過濾沈澱物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。MS：(M+H)+=501.6
步驟C： (2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在N2氛圍下，將500mg(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(1mmol)、540mg製備物5b(2.5mmol)及656mg PPh3(2.5mmol)溶解於20mL無水甲苯中，接著添加576mg DTAD(2.5mmol)。在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，得到(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。HRMS(M+H)+：698.1402
步驟D： 實例8及9
將1eq.(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯、1.5eq.製備物3b、5mol% AtaPhos及2eq.Cs2CO3攪拌於THF及水之1：1混合物中(10mL/mmol 5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶衍生物)且加熱至70℃並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液設定至pH 4，且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾 燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗中間物。接著，將其溶解於二噁烷：水1：1(20mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得非對映異構體混合物。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑將其分離且純化。實例8作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C47H45ClFN7O6計算值：857.3104，實驗值：429.6637(M+2H)。實例9作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C47H45ClFN7O6計算值：857.3104，實驗值：429.6648(M+2H)
實例10：N-[7-甲基-5-(萘-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 4-氯-5-碘-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將220mg NaH(5.5mmol)及40mL無水THF裝入50mL施蘭克試管中且冷卻漿料至0℃。接著添加1471mg 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5mmol)。在30分鐘攪拌之後，添加346μL MeI(5.5mmol)且使混合物升溫至室溫並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得4-氯-5-碘-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.65(s,1H),7.98(s,1H),3.83(s,3H)
MS：(M+H)+=294.0
步驟B： 4-氯-7-甲基-5-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下在110℃下攪拌1eq.4-氯-5-碘-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶、1.1eq.1-萘酸新戊二醇酯、1.1eq.碳酸銀、0.15eq. Pd(PPh3)4及2-Me-THF(15mL/mmol 5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物)，直至觀察到無進一步轉化。混合物用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到4-氯-7-甲基-5-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶。MS：(M+H)+=294.2
步驟C： 實例10
使用通用程序III且使用4-氯-7-甲基-5-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，活動實例10。HRMS C26H22N4O2計算值：422.1743，實驗值：423.1804(M+H)
實例11：N-[5-(萘-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 7-(苯磺醯基)-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將220mg NaH(5.5mmol)及40mL無水THF裝入50mL施蘭克試管中且冷卻漿料至0℃。接著添加1471mg 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5mmol)。在30分鐘攪拌之後，添加1.4mL苯磺醯氯(5.25mmol)且使混合物升溫至室溫，並攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其用MTBE溶解，隨後過濾，獲得7-(苯磺醯基)-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.75(s,1H),8.22(m,2H),7.95(s,1H),7.67(m,1H),7.56(m,2H)
MS：(M+H)+=419.8
步驟B： 7-(苯磺醯基)-4-氯-5-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下在110℃下攪拌1eq.7-(苯磺醯基)-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、1.1eq.1-萘酸新戊二醇酯、1.1eq.碳酸銀、0.15eq. Pd(PPh3)4及2-Me-THF(15mL/mmol 5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物)，直至觀察到無進一步轉化。混合物用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到7-(苯磺醯基)-4-氯-5-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.82(s,1H),8.31(m,2H),7.94(m,2H),7.84(s,1H),7.71(m,1H),7.60(m,2H),7.56-7.48(m,3H),7.48-7.38(m,2H)
MS：(M+H)+=420.0
步驟C： 實例11
使用通用程序III且使用7-(苯磺醯基)-4-氯-5-(1-萘基)吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得實例11。HRMS C25H20N4O2計算值：408.1586，實驗值：409.1670(M+H)
實例12：N-[7-苯甲基-6-乙基-5-(萘-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例13：N-[7-苯甲基-6-乙基-5-(萘-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序IVa且使用製備物6作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-萘酸新戊二醇酯作為適當酸衍生物，實例12作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C34H30N4O2計算值：526.2369，實驗值：527.2431(M+H)。實例13作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C34H30N4O2計算值：526.2369，實驗值：527.2423(M+H)
實例14：N-{6-乙基-5-(萘-1-基)-7-[2-(萘-1-基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1 及實例15：N-{6-乙基-5-(萘-1-基)-7-[2-(萘-1-基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-D- 苯基丙胺酸 ，非對映異構體2 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-[2-(1-萘氧基)乙基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將94mg 2-(1-萘氧基)乙醇(0.5mmol)、131mg PPh3(0.5mmol)及66mg製備物1b(0.25mmol)溶解於2.5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加230μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-[2-(1-萘氧基)乙基]吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.69(s,1H),7.80(dd,2H),7.51-7.31(m,4H),6.94(d,1H),4.90(t,2H),4.52(t,2H),3.08(q,2H),1.26(t,3H)
MS：(M+H)+=430.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-[2-(1-萘氧基)乙基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-[2-(1-萘氧基)乙基]吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-[2-(1-萘氧基)乙基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.96(br s,1H),8.24(s,1H),7.88(d,1H),7.82(d,1H),7.52-7.32(m,4H),7.29-7.15(m,5H),6.94(d,1H),6.38(d,1H),4.94(q,1H),4.72(t,2H),4.45(t,2H),3.28(m,1H),3.18(dd,1H),2.92(q,2H),1.19(t,3H)
MS：(M+H)+=559.2
步驟C： 實例14及15
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-[2-(1-萘氧基)乙基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-萘酸新戊二醇酯作為適當酸衍生物，實例14作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H34N4O3計算值：606.2631，實驗值：607.2711(M+H)。實例15作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H34N4O3計算值：606.2631，實驗值：607.2705(M+H)
實例16：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)-7-(2-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例17：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)-7-(2-苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-苯乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將3.1mL 2-苯乙醇(25.9mmol)、3.397g PPh3(12.95mmol)及3.40g製備物1b(12.95mmol)溶解於110mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加11.87mL DEAD(40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-苯乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(s,1H),7.32-7.16(m,3H),7.11(m,2H),4.51(t,2H),3.06(t,2H),2.70(q,2H),1.10(t,3H)
MS：(M+H)+=364.0
步驟B： (2R)-2-[(5-溴-6-乙基-7-苯乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-苯乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當 胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[(5-溴-6-乙基-7-苯乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.80(br s,1H),8.20(s,1H),7.34-7.17(m,8H),7.13(m,2H),6.45(d,1H),4.91(q,1H),4.33(t,2H),3.31(dd,1H),3.18(dd,1H),3.00(t,2H),2.55(q,2H),1.04(t,3H)
MS：(M+H)+=493.2
步驟C： 實例16及17
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[(5-溴-6-乙基-7-苯乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-萘酸新戊二醇酯作為適當酸衍生物，實例16作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C35H32N4O2計算值：540.2525，實驗值：541.2592(M+H)。實例17作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C35H32N4O2計算值：540.2525，實驗值：541.2619(M+H)
實例18：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)-7-(3-苯丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例19：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)-7-(3-苯丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-(3-苯丙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將3.52mL 3-苯基-丙醇(25.9mmol)、3.397g PPh3(12.95mmol)及3.4g製備物1b(12.95mmol)溶解於110mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加11.87mL DEAD(40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-(3-苯丙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(s,1H),7.31-7.22(m,2H), 7.21-7.13(m,3H),4.32(t,2H),2.85(q,2H),2.65(t,2H),2.05(m,2H),1.16(t,3H)
MS：(M+H)+=378.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(3-苯丙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-(3-苯丙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(3-苯丙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.95(br s,1H),8.15(s,1H),7.33-7.12(m,10H),6.35(d,1H),4.94(q,1H),4.16(t,2H),3.28(dd,1H),3.16(dd,1H),2.68(q,2H),2.61(t,2H),1.97(m,2H),1.09(t,3H)
MS：(M+H)+=507.2
步驟C： 實例18及19
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(3-苯丙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-萘酸新戊二醇酯作為適當酸衍生物，實例18作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H34N4O2計算值：554.2682，實驗值：555.2742(M+H)。實例19作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H34N4O2計算值：554.2682，實驗值：555.2756(M+H)
實例20：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例21：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將65mg製備物1b(0.25mmol)溶解於1mL無水THF中，接著添加20.3μL無水MeOH(0.5mmol)及0.5mL氰基亞甲基三丁基磷烷溶液(0.5mmol，1M於甲苯中)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H),3.84,(s,3H),2.91(q,2H),1.26(t,3H)
MS：(M+H)+=274.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.05(br s,1H),8.17(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.32(d,1H),4.97(m,1H),3.68,(s,3H),3.29(dd,1H),3.18(dd,1H),2.75(q,2H),1.13(t,3H)
MS：(M+H)+=403.0
步驟C： 實例20及21
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例20作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H25ClN4O2計算值：448.1666，實驗值：449.1753(M+H)。實例21作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H25ClN4O2計算值：448.1666，實驗值：449.1752(M+H)
實例22：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7-(環丙基甲基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例23：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7-(環丙基甲基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-7-(環丙基甲基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將65mg製備物1b(0.25mmol)溶解於1mL無水THF中，接著添加40μL環丙甲醇(0.5mmol)及0.5mL氰基亞甲基三丁基磷烷溶液(0.5mmol，1M於甲苯中)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-7-(環丙基甲基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.54(s,1H),4.18(d,2H),2.94(q,2H),1.29(t,3H),1.24-1.14(m,1H),0.60-0.51(m,2H),0.51-0.43(m,2H)
MS：(M+H)+=314.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-7-(環丙基甲基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-7-(環丙基甲基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-7-(環丙基甲基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.05(br s,1H),8.15(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.20(m,3H),6.34(d,1H),4.94(m,1H),4.05(d,2H)3.29(dd,1H),3.18(dd,1H),2.78(q,2H),1.28-1.20(m,1H),1.16(t,3H),0.47-0.42(m,2H),0.42-0.37(m,2H)
MS：(M+H)+=443.0
步驟C： 實例22及23
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-7-(環丙基甲基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例22作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H29ClN4O2計算值：488.1979，實驗值：489.2064(M+H)。實例23作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H29ClN4O2計算值：488.1979，實驗值：489.2048(M+H)
實例24：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(丙-2-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例25：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(丙-2-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 7-烯丙基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將65mg製備物1b(0.25mmol)溶解於1mL無水THF中，接著添加34μL烯丙醇(0.5mmol)及0.5mL氰基亞甲基三丁基磷烷溶液(0.5mmol，1M於甲苯中)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得7-烯丙基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H),6.02-5.90(m,1H),5.25-5.16(m,1H),5.00-4.85(m,3H),2.87(q,2H),1.26(t,3H)
MS：(M+H)+=300.0
步驟B： (2R)-2-[[7-烯丙基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用7-烯丙基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當 胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[7-烯丙基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.06(br s,1H),8.16(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,3H),6.35(d,1H),6.01-5.89(m,1H),5.10(dd,1H),5.01-4.93(m,1H),4.87-4.73(m,3H),3.29(dd,1H),3.18(dd,1H),2.70(q,2H),1.12(t,3H)
MS：(M+H)+=429.0
步驟C： 實例24及25
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[7-烯丙基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例24作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H27ClN4O2計算值：474.1823，實驗值：475.1908。實例25作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H27ClN4O2計算值：474.1823，實驗值：475.1909
實例26：N-[7-(丁-2-炔-1-基)-(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例27：N-[7-(丁-2-炔-1-基)-(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-7-丁-2-炔基-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將37μL 2-丁炔-1-醇(0.5mmol)、131mg PPh3(0.5mmol)及66mg製備物1b(0.25mmol)溶解於2.5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加230μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-7-丁-2-炔基-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.59(s,1H),5.03(q,2H),2.99(q,2H),1.77(t,3H),1.33(t,3H)
MS：(M+H)+=312.0
步驟B： (2R)-2-[(5-溴-7-丁-2-炔基-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-7-丁-2-炔基-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[(5-溴-7-丁-2-炔基-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.25(br s,1H),8.19(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,3H),6.45(d,1H),5.02-4.96(m,2H),4.93(q,1H),3.30(dd,1H),3.19(dd,1H),2.80(q,2H),1.74(t,3H),1.19(t,3H)
MS：(M+H)+=441.0
步驟C： 實例26及27
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[(5-溴-7-丁-2-炔基-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例26作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H27ClN4O2計算值：486.1823，實驗值：487.1893(M+H)。實例27作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H27ClN4O2計算值：486.1823，實驗值：487.1893(M+H)
實例28：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例29：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將72μL三氟乙醇(1mmol)、262mg PPh3(1mmol)及130mg製備物1b(0.5mmol)溶解於5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加460μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.62(s,1H),4.90(q,2H),2.94(q,2H),1.28(t,3H)
MS：(M+H)+=342.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.11(br s,1H),8.23(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,3H),6.44(d,1H),5.12(q,2H),5.00-4.93(m,1H),3.30(dd,1H),3.20(dd,1H),2.78(q,2H),1.14(t,3H)
MS：(M+H)+=471.0
步驟C： 實例28及29
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例28作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H24ClF3N4O2計算值：516.1540，實驗值：517.1624(M+H)。實例29作為較晚溶離之非對映異構體而獲 得。HRMS C26H24ClF3N4O2計算值：516.1540，實驗值：517.1606(M+H)
實例30：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例31：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將124μL 2-環戊基乙醇(1mmol)、262mg PPh3(1mmol)及130mg製備物1b(0.5mmol)溶解於5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加460μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H),4.31-4.20(m,2H),2.89(q,2H),1.91-1.72(m,5H),1.69-1.57(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.28(t,3H),1.23-1.05(m,2H)
MS：(M+H)+=356.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.04(br s,1H),8.17(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.19(m,3H),6.32(d,1H),5.00-4.92(m,1H), 4.17-4.09(m,2H),3.29(dd,1H),3.18(dd,1H),2.74(q,2H),1.79-1.70(m,3H),1.70-1.62(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.15(t,3H),1.12-1.01(m,2H)
MS：(M+H)+=485.2
步驟C： 實例30及31
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-7-(2-環戊基乙基)-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例30作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H35ClN4O2計算值：530.2449，實驗值：531.2528(M+H)。實例31作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H35ClN4O2計算值：530.2449，實驗值：531.2547(M+H)
實例32：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(萘-1-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例33：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(萘-1-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-(1-萘基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將158mg 1-萘甲醇(1mmol)、262mg PPh3(1mmol)及130mg製備物1b(0.5mmol)溶解於5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加460μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-(1-萘基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.58(s,1H),8.09(d,1H),7.95-7.89(m,1H),7.79(d,1H),7.66-7.54(m,2H),7.25(t,1H),6.45(dd,1H), 6.03(s,2H),2.76(q,2H),1.08(t,3H)
MS：(M+H)+=400.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(1-萘基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-(1-萘基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(1-萘基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.14(br s,1H),8.27(d,1H),8.15(s,1H),7.98(d,1H),7.83(d,1H),7.66-7.56(m,2H),7.37-7.20(m,6H),6.48(d,1H),6.40(d,1H),5.94(s,2H),4.99(q,1H),3.33(dd,1H),3.22(dd,1H),2.62(q,2H),0.89(t,3H)
MS：(M+H)+=529.0
步驟C： 實例32及33
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-(1-萘基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例32作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C35H31ClN4O2計算值：574.2136，實驗值：575.2211(M+H)。實例33作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C35H31ClN4O2計算值：574.2136，實驗值：575.2203(M+H)
實例34：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(4-甲氧基苯甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例35：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(4-甲氧基苯甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將138mg 4-甲氧基苯甲醇(1mmol)、262mg PPh3(1mmol)及130mg製備物1b(0.5mmol)溶解於5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加460μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶。MS：(M+H)+=380.0
步驟B： (2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.07(br s,1H),8.20(s,1H),7.33-7.17(m,5H),7.03(d,2H),6.85(d,2H),6.37(d,1H),5.37(s,2H),4.99(q,1H),3.69(s,3H),3.31(dd,1H),3.20(dd,1H),2.65(q,2H),0.91(t,3H)
MS：(M+H)+=508.8
步驟C： 實例34及35
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[[5-溴-6-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例34作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H31ClN4O3計算值：554.2085，實驗值：555.2176(M+H)。實例35作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H31ClN4O3計算值：554.2085，實驗值：555.2140(M+H)
實例36：N-[7-苯甲基-(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例37：N-[7-苯甲基-(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IVa且使用製備物6作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例36作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H29ClN4O2計算值：524.1979，實驗值：525.2048(M+H)。實例37作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H29ClN4O2計算值：524.1979，實驗值：525.2064(M+H)
實例38：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例39：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-溴-4-氯-6-乙基-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將76μL 2-丙醇(1mmol)、262mg PPh3(1mmol)及130mg製備物1b(0.5mmol)溶解於5mL無水THF中且冷卻至0℃。接著，逐滴添加460μL DEAD(0.5mmol，40%於甲苯中)。在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除揮發物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得5-溴-4-氯-6-乙基-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(s,1H),4.71(sp,1H),2.92(q,2H),1.72(d,6H),1.25(t,3H)
MS：(M+H)+=302.0
步驟B： (2R)-2-[(5-溴-6-乙基-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺 基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用5-溴-4-氯-6-乙基-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[(5-溴-6-乙基-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.04(br s,1H),8.14(s,1H),7.35-7.17(m,5H),6.33(d,1H),4.95(q,1H),4.64(sp,1H),3.28(dd,1H),3.17(dd,1H),2.76(q,2H),1.59(d,6H),1.11(t,3H)
MS：(M+H)+=431.2
步驟C： 實例38及39
使用通用程序IVa且使用(2R)-2-[(5-溴-6-乙基-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，實例38作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H29ClN4O2計算值：476.1979，實驗值：477.2057(M+H)。實例39作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H29ClN4O2計算值：476.1979，實驗值：477.2063(M+H)
實例40：(2R)-2-[(7-苯甲基-(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸 步驟A： 7-苯甲基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在N2氛圍下，將255mg NaH(6.38mmol)及50mL無水THF裝入50mL施蘭克試管中且冷卻漿料至0℃。接著，添加1.792g製備物1b(5.8mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘之後，添加773μL苯甲基溴(6.38mmol)且使混合物升溫至室溫，並攪拌直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚 烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得7-苯甲基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.58(s,1H),7.35-7.20(m,3H),7.10-6.96(m,2H),5.52(s,2H),2.78(q,2H),1.05(t,3H)
步驟B： (2R)-2-(7-苯甲基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將1.639g 7-苯甲基-5-溴-4-氯-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.67mmol)溶解於47mL無水DMSO中，接著添加2.948g(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯(16.4mmol)及7.234g Cs2CO3(22.2mmol)，且在100℃下在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水及鹽水稀釋，用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及iPr2O作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-(7-苯甲基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.29(s,1H),7.47(d,2H),7.36-7.19(m,6H),7.06-6.96(m,2H),5.60(dd,1H),5.47(s,2H),3.73(s,3H),3.41-3.28(m,2H),2.72(q,2H),1.03(t,3H)
MS：(M+H)+=494.2
步驟C： (2R)-2-[7-苯甲基-(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-羥苯基]-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
1.20g(2R)-2-(7-苯甲基-5-溴-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(2.43mmol)、1.98g製備物3a(7.21mmol)、110mg Pd(OAc)2(0.49mmol)、350mg丁基-二金剛烷基膦(0.98mmol)及7.35mL 1M TBAOH水溶液於18mL DME中之混合物在MW輻照下在100℃下加熱，直至觀察到無進一步轉化。經由矽藻土過濾反應混合物。添加水至濾液中，將其酸化至pH=4且用MTBE萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。
殘餘物在10mL MeOH及40μL濃H2SO4之混合物中加熱，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除揮發物，殘餘物用水稀釋，設定至pH 5且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，(2R)-2-[7-苯甲基-(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-羥苯基]-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.14(s,1H),8.27(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.07(m,4H),7.05(d,2H),6.98(dd,1H),6.64(d,2H),5.60(d,1H),5.51(d,1H),5.43(dd,1H),3.56(s,3H),3.00(dd,1H),2.85(dd,1H),2.60-2.51(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.04(s,3H),0.84(t,3H)
步驟D： 實例40
在N2氛圍下，將139mg(2R)-2-[7-苯甲基-(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-羥苯基]-6-乙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.25mmol)、72mg 1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪(0.50mmol)及166mg樹脂結合之PPh3(0.5mmol)溶解於3mL無水甲苯中，接著添加115mg DTAD(0.5mmol)。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用DCM稀釋，過濾且減壓濃縮濾液，並經由急驟層析使用庚烷、EtOAc及MeOH作為溶離劑純化。將所獲得之中間物溶解於10mL MeOH中，接著添加500mg LiOH×H2O，且在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得實例40。HRMS C38H42ClN5O4計算值：667.2925，實驗值：668.2992(M+H)
實例41：N-[6-溴-7-(丁-3-烯-1-基)-(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例42：N-[6-溴-7-(丁-3-烯-1-基)-(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 7-丁-3-烯基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在室溫下在N2氛圍下攪拌5.0g 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(17mmol)、2.842g K2CO3(20.57mmol)、2.15mL 4-溴-1-丁烯(20.57mmol)及26mL無水DMF，直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合併之有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc純化粗產物，獲得7-丁-3-烯基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.62(s,1H),7.38(s,1H),5.82-5.69(m,1H),5.08(s,1H),5.04(dd,1H),4.33(t,2H),2.60(q,2H)
MS：(M+H)+=334.0
步驟B： (2R)-2-[(7-丁-3-烯基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用7-丁-3-烯基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[(7-丁-3-烯基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.32(s,1H),7.38(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.28-7.22(m,2H),7.02(s,1H),6.28(d,1H),5.80-5.67(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.04-5.00(s,1H),4.94-4.85(m,1H),4.22(t,2H),3.51(dd,1H),3.30(dd,1H),2.54(q,2H)
步驟C： (2R)-2-[[7-丁-3-烯基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序IVb且使用(2R)-2-[(7-丁-3-烯基-5-碘-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，獲得(2R)-2-[[7-丁-3-烯基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.86(br s,1H),8.24(s,1H),7.55-7.43(m,1H),7.33-6.95(m,6H),6.89-6.80(m,2H),5.84-5.40(m,1H),5.08-4.93(m,3H),4.84(br s,1H),4.37-4.15(m,2H),3.16(d,1H),2.85(dd,1H),2.56(q,2H),2.22-2.04(s,3H).
步驟D： 實例41及42
將512mg(2R)-2-[[7-丁-3-烯基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸(1mmol)溶解於4.5mL無水DMF中且添加187mg NBS(1mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著倒入水中，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，實例41作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H24BrClN4O2計算值：538.0771，實驗值：541.0831(M+H)。實例42作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H24BrClN4O2計算值：538.0771，實驗值：541.0835(M+H)
實例43：N-[6-溴-(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7-(丙-2-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例44：N-[6-溴-(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-7-(丙-2-烯-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 7-烯丙基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在室溫下在N2氛圍下攪拌176.5mg 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.6mmol)、100.7mg K2CO3(0.73mmol)、63μL烯丙基溴(0.73 mmol)及1mL無水DMF，直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合併之有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc純化粗產物，獲得7-烯丙基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶。MS：(M+H)+=320.0
步驟B： (2R)-2-[(7-烯丙基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序III且使用7-烯丙基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得(2R)-2-[(7-烯丙基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.09(br s,1H),8.20(s,1H),7.43(s,1H),7.34-7.18(m,5H),6.52(bd,1H),6.05-5.90(m,1H),5.15(dd,1H),5.07-4.94(m,2H),4.74(d,2H),3.38(dd,1H),3.15(dd,1H)
MS：(M+H)+=449.0
步驟C： (2R)-2-[[7-烯丙基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序IVb且使用(2R)-2-[(7-烯丙基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸作為適當5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3c作為適當酸衍生物，獲得(2R)-2-[[7-烯丙基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.89(br s,1H),8.23(s,1H),7.59-7.42(br,1H),7.31-7.10(m,6H),6.91-6.81(br,2H),6.12-5.98(m,1H),5.16(dd,1H),5.09-4.96(m,2H),4.90-4.76(br,3H),3.17(dd,1H),2.86(dd,1H),2.23-2.04(br s,3H)
MS：(M+H)+=447.0
步驟D： 實例43及44
將447mg(2R)-2-[[7-烯丙基-5-(3-氯-2-甲基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸(1mmol)溶解於4.5mL無水DMF中且添加187mg NBS(1mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著倒入水中，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，實例43作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22BrClN4O2計算值：524.0615，實驗值：525.0675(M+H)。實例44作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22BrClN4O2計算值：524.0615，實驗值：525.0674(M+H)
實例45：(2R)-2-[(7-苯甲基-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸 步驟A： 7-苯甲基-4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶
1.68g 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6mmol)、1.24mL苯甲醇(12mmol)、3.144g PPh3(12mmol)及60mL無水THF在N2氛圍下冷卻至0℃，接著添加5.5mL DEAD溶液(12mmol，40%於甲苯中)且在40℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物倒入水中且用Et2O萃取。合併之有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc純化粗產物，獲得7-苯甲基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.67(s,1H),8.12(s,1H),7.32(t,2H),7.28(t,1H),7.28(d,2H),5.47(s,2H)
MS(M+H)：369.9
步驟B： (2R)-2-(7-苯甲基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯
在100℃下攪拌1eq.7-苯甲基-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3 eq.(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸甲酯、3eq.Cs2CO3及無水DMSO(6mL/mmol)，直至觀察到無進一步轉化。混合物用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到(2R)-2-(7-苯甲基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。MS(M+H)：514.1
步驟C： 實例45
使用通用程序IVb且使用(2R)-2-(7-苯甲基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯作為適當5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，獲得(2R)-2-[7-苯甲基-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。將其溶解於二噁烷：水1：1(20mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得實例45。HRMS C36H38ClN5O4計算值：639.2612，實驗值：640.2654(M+H)
實例46：N-[5-(3-氯-2-甲基苯基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-4-基]-D-苯基丙胺酸
將210mg實例43及44之1：1混合物(兩種非對映異構體之混合物，0.4mmol)溶解於3mL MeOH中且添加70μL濃H2SO4(1.2mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將混合物倒入冰水中，用飽和NaHCO3水溶液中和且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其溶解於無水THF(6mL/mmol)中且冷卻至0℃。添加5eq.9-硼雙環[3.3.1]壬烷溶 液(0.5M THF溶液)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著添加20eq.2M NaOH水溶液及20mol% PdCl2×dppf。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。分離濾液層，水層用2M HCl水溶液酸化至pH 3，接著用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例46。HRMS C25H23ClN4O2計算值：446.1510，實驗值：447.159及447.1591(M+H)
實例47：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例48：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪-4-基]-D-苯基丙胺酸
將1.29g實例41及42之1：1混合物(兩種非對映異構體之混合物，2.3mmol)溶解於10mL MeOH中且添加0.4mL濃H2SO4(6.9mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將混合物倒入冰水中，用飽和NaHCO3水溶液中和且用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其溶解於無水THF(6mL/mmol)中且冷卻至0℃。添加5eq.9-硼雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.5M THF溶液)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著添加20eq.2M NaOH水溶液及20mol% PdCl2×dppf。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。分離濾液層，水層用2M HCl水溶液酸化至pH 3，接著用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純 化粗產物。實例47作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H25ClN4O2計算值：460.1666，實驗值：461.1747(M+H)。實例48作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H25ClN4O2計算值：460.1666，實驗值：461.1752(M+H)
實例49：(2R)-2-{[(3S a )-3-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-2-乙基-1-苯并噻吩-4-基]氧基}-3-苯基丙酸及實例50：(2R)-2-{[(3R a )-3-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-2-乙基-1-苯并噻吩-4-基]氧基}-3-苯基丙酸 步驟A： (2R)-2-(2-乙基苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基- 丙酸
量測270mg(2R)-2-羥基-3-苯基-丙酸(1.63mmol)、40mg CuI(0.21mmol)及325mg Cs2CO3(1mmol)至裝備有螺旋蓋及橡膠隔膜之7mL小瓶中。小瓶用氬氣淨化且藉由注射器添加5mL無水DMF及288mg 2-乙基-4-碘-苯并[b]噻吩(1mmol)。在110℃下在暗處攪拌混合物20小時。所有其他步驟均在暗處或在紅光下進行。添加10mL水且用2M HCl水溶液設定至pH 3。其隨後用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。在製備型TLC盤(二氧化矽層，甲苯：AcOH 9：1溶離劑)上純化粗產物，獲得(2R)-2-(2-乙基苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.53(br s,1H),7.42-7.36(m,3H),7.30(t,2H),7.25-7.18(m,1H),7.13(t,1H),7.07(br,1H),6.65(d,1H),4.98(dd,1H),3.29(dd,1H),3.22(dd,1H),2.89(q,2H),1.30(t,3H)
步驟B： (2R)-2-(2-乙基苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將1.434g(2R)-2-(2-乙基苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸(4.39mmol)溶解於20mL MeOH中且添加20μL濃H2SO4。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮混合物，接著用水稀釋， 用飽和NaHCO3水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得(2R)-2-(2-乙基苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.46-7.33(m,5H),7.33-7.26(m,1H),7.16(bd,1H),7.13(t,1H),6.65(d,1H),4.99(dd,1H),3.75(s,3H),3.46-3.32(m,2H),3.01-2.91(m,2H),1.42(t,3H)
步驟C： (2R)-2-(2-乙基-3-碘-苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將1.278g(2R)-2-(2-乙基苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(3.75mmol)、2.284g I2(9mmol)及2.5g Ag2SO4(8mmol)溶解於10mL EtOH中且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著過濾混合物，減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得860mg(2R)-2-(2-乙基-3,7-二碘-苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯，將其溶解於20mL THF中，添加150mg 10% Pd/C且在室溫下在4巴H2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其經由矽藻土過濾，減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得(2R)-2-(2-乙基-3-碘-苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.53(d,1H),7.49-7.41(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.18(m,2H),6.77(d,1H),5.33(dd,1H),3.61(s,3H),3.43(dd,1H),3.32(dd,1H),2.94-2.85(m,2H),1.25(t,3H)
步驟D： 實例49及50
在N2氛圍下，將320mg(2R)-2-(2-乙基-3-碘-苯并噻吩-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.686mmol)及368mg製備物3a(1.37mmol)溶解於4mL 2-Me-THF中，接著添加1.37mL TBAOH溶液(1.37mmol，1M THF溶液)及49mg AtaPhos(0.069mmol)且在90℃下於封閉小瓶中攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用30mL DCM稀釋，用10 mL 1M HCl水溶液洗滌。減壓濃縮有機層，接著溶解於5mL MeOH中。添加100mg LiOH×H2O，且在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。實例49作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H23ClO4S計算值：466.1006，實驗值：465.0956(M-H)。實例50作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H23ClO4S計算值：466.1006，實驗值：465.0971(M-H)
實例51：(2R)-2-[((3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-乙基-1-苯并噻吩-4-基)氧基]-3-苯基丙酸 步驟A： (2R)-2-[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-乙基-苯并噻吩-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯
將140mg實例49(0.3mmol)溶解於3mL MeOH中且添加50μL濃H2SO4。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮混合物且殘餘物用水稀釋，用飽和NaHCO3水溶液中和並用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-乙基-苯并噻吩-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.02(s,1H),7.49(d,1H),7.23-7.12(m,4H),7.02(d,1H),6.92(d,1H),6.89-6.86(m,2H),6.62(d,1H),5.01(dd,1H),3.50(s,3H),2.72(dd,1H),2.60-2.51(m,2H),2.38(dd,1H),1.96(s,3H),1.12(t,3H)
步驟B： 實例51
在N2氛圍下，將63mg(2R)-2-[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-乙基-苯并噻吩-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯(0.13mmol)、23mg 1-(2-羥 乙基)-4-甲基哌嗪(0.156mmol)及41mg PPh3(0.156mmol)溶解於2mL無水THF中，接著添加36mg DTAD(0.156mmol)。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著減壓濃縮混合物，且經由急驟層析使用庚烷、EtOAc及MeOH作為溶離劑純化。將所獲得之中間物溶解於5mL MeOH中，接著添加100mg LiOH×H2O，且在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得實例51。HRMS C33H37ClN2O4S計算值：592.2163，實驗值：593.2238(M+H)
實例52：(2R)-2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例53：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： N,N-二乙基胺基甲酸(3-溴苯基)酯
將5.0g 3-溴苯酚(28.9mmol)及4.31g二乙基胺甲醯氯(31.8mmol)溶解於50mL吡啶中且在100℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得N,N-二乙基胺基甲酸(3-溴苯基)酯。MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：56(9),72(42),100(100),174(4),176(4),271(4,[M+]),273(4,[M+])
步驟B： N,N-二乙基胺基甲酸(3-溴-2-碘-苯基)酯
在N2氛圍下，將2.72g N,N-二乙基胺基甲酸(3-溴苯基)酯(10 mmol)溶解於50mL無水THF中且冷卻至-78℃。添加6mL LDA溶液(12mmol，2M於THF、庚烷、乙苯中)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加3.18g I2(12.5mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著使其升溫至室溫。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得N,N-二乙基胺基甲酸(3-溴-2-碘-苯基)酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.60(dd,1H),7.35(t,1H),7.17(dd,1H),3.47(q,2H),3.31(q,2H),1.27(t,3H),1.14(t,3H)
步驟C：N,N-二乙基胺基甲酸 [3-溴-2-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]酯
將2.60g N,N-二乙基胺基甲酸(3-溴-2-碘-苯基)酯(6.53mmol)、863mg 1-乙炔基-4-氟苯(7.19mmol)、229mg Pd(PPh3)2Cl2(0.33mmol)、130mg碘化銅(I)(0.65mmol)及1.43g二乙胺(19.6mmol)溶解於25mL無水DMF中且在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得N,N-二乙基胺基甲酸[3-溴-2-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]酯。MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：56(2),72(35),100(100),261(2),263(2),389(2,[M+]),391(2,[M+])
步驟D：N,N-二乙基胺基甲酸[2-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-3-甲基硫基-苯基]酯
將2.5g N,N-二乙基胺基甲酸[3-溴-2-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]酯(6.56mmol)溶解於65mL無水THF中且冷卻至-78℃，接著添加4.3mL nBuLi溶液(6.88mmol，1.6M於己烷中)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加742mg S2Me2(7.87mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著使其升溫至室溫。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得N,N-二乙基胺基甲酸[2-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-3-甲基硫基-苯基]酯。MS(EI,70eV)m/z(%相對 強度，[離子])：56(2),72(46),100(100),342(40),357(1,[M+])
步驟E：N,N-二乙基胺基甲酸[2-(4-氟苯基)-3-碘-苯并噻吩-4-基]酯
將1100mg N,N-二乙基胺基甲酸2-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-3-甲基硫基-苯基]酯(3.08mmol)及937mg I2(3.7mmol)溶解於20mL DCM中且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用10% Na2S2O3水溶液稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，得到N,N-二乙基胺基甲酸[2-(4-氟苯基)-3-碘-苯并噻吩-4-基]酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.74(dd,1H),7.56(m,2H),7.40(t,1H),7.18(m,2H),7.12(dd,1H),3.60(q,2H),3.46(q,2H),1.36(t,3H),1.26(t,3H)
MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：72(42),100(100),170(16),342(37),369(5),469(1,[M+])
步驟F： N,N-二乙基胺基甲酸 [3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-4-基]酯
在N2氛圍下在70℃下攪拌1eq.N,N-二乙基胺基甲酸[2-(4-氟苯基)-3-碘-苯并噻吩-4-基]酯、2eq.製備物3b、2eq.Cs2CO3、0.1eq.Ataphos及THF：水3：1(10mL/mmol苯并噻吩衍生物)，直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到N,N-二乙基胺基甲酸[3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-4-基]酯。MS：(M+H)+=610.2
步驟G： 3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-4-醇
將1.8g N,N-二乙基胺基甲酸[3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-4-基]酯(3mmol)溶解於80mL EtOH中且添加1.2g NaOH(30mmol)。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化，獲得3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-4-醇。MS：(M+H)+=511.2
步驟H： 實例52及53
將470mg 3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)苯并噻吩-4-醇(0.92mmol)、1.12g製備物2d(2.76mmol)及726mg PPh3(2.76mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加635mg DTAD(2.76mmol)。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化。將所形成之中間物溶解於10mL二噁烷：水1：1中，添加400mg LiOH×H2O，且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。其用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。實例52作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C49H46ClFN4O6S計算值：872.2811，實驗值：437.1457(M+2H)。實例53作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C49H46ClFN4O6S計算值：872.2811，實驗值：437.1491(M+2H)
實例54：2-苯甲基-3-[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-2-乙基-1-苯并噻吩-4-基]丙酸 步驟A： (Z)-2-苯甲基-3-(2-乙基苯并噻吩-4-基)丙-2-烯酸甲酯
將576mg 2-乙基-4-碘-苯并[b]噻吩(2mmol)、717mg 2-苯甲基丙烯酸甲酯(4mmol)、556μL TEA(4mmol)及24mg PdCl2(0.1mmol)溶解於10mL DMF中且在130℃下於MW反應器中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為 溶離劑純化，獲得(Z)-2-苯甲基-3-(2-乙基苯并噻吩-4-基)丙-2-烯酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)非對映異構體之比率1.00/0.77=主要/次要，δ：8.06-8.28(s,1H),7.68-7.76(d,1H),7.44-6.98(m,8H),4.25-3.93(s,2H),3.78-3.82(s,3H),2.97-2.99(q,2H),1.41-1.43(t,3H)
步驟B： 2-苯甲基-3-(2-乙基苯并噻吩-4-基)丙酸甲酯
在4巴H2氛圍下在室溫下攪拌432mg(Z)-2-苯甲基-3-(2-乙基苯并噻吩-4-基)丙-2-烯酸甲酯(1.28mmol)、137mg 10% Pd/C、5mL AcOH及20mL MeOH，直至觀察到無進一步轉化。混合物經由矽藻土過濾，減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得2-苯甲基-3-(2-乙基苯并噻吩-4-基)丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.61(d,1H),7.38-7.05(m,7H),6.80(s,1H),3.50(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.11-3.00(m,3H),2.90(q,2H),2.86-2.77(m,1H),1.35(t,3H)
步驟C： 2-苯甲基-3-(2-乙基-3-碘-苯并噻吩-4-基)丙酸甲酯
將346mg 2-苯甲基-3-(2-乙基苯并噻吩-4-基)丙酸甲酯(1.02mmol)、305mg I2(1.2mmol)及468mg Ag2SO4(1.5mmol)溶解於5mL EtOH中且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。過濾混合物，減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得2-苯甲基-3-(2-乙基-3-碘-苯并噻吩-4-基)丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.67(dd,1H),7.28-7.06(m,7H),4.29-4.17(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.32(s,3H),3.28-3.21(m,1H),3.08-3.00(m,2H),2.97(q,2H),1.35(t,3H)
步驟D： 實例54
在N2氛圍下在100℃下攪拌1eq.2-苯甲基-3-(2-乙基-3-碘-苯并噻吩-4-基)丙酸甲酯、2eq.製備物3a、2eq.TBAOH溶液(1M於水中)、0.1eq.Ataphos及2-Me-THF(5mL/mmol苯并噻吩衍生物)，直至觀察 到無進一步轉化。混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。將所形成之中間物溶解於MeOH中(5mL/mmol苯并噻吩衍生物)，添加10eq.LiOH×H2O且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。其用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。使用製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到實例54。HRMS C27H25ClO3S計算值：464.1213，實驗值：463.1158(M-H)
實例55：(2R)-2-{[(1R a )-1-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例56：(2R)-2-{[(1S a )-1-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將600mg製備物7b(0.86mmol)溶解於20mL二噁烷：水1：1中且添加600mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液並經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化。實例55作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C38H39ClFN3O5計算值：671.2562，實驗值：672.2618(M+H)。實例56作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C38H39ClFN3O5計算值：671.2562，實驗值：672.2652(M+H)
實例57：(2R)-2-{[3-氯-(1S a )-1-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
將240mg製備物7b(0.34mmol)溶解於3mL DCM中且添加46mg NCS(0.34mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉 化。接著，其用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其溶解於5mL二噁烷：水1：1中且添加140mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。實例57作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C38H38Cl2FN3O5計算值：705.2173，實驗值：706.2227(M+H)
實例58：(2R)-2-{[(1R a )-1-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-7-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例59：(2R)-2-{[(1S a )-1-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(呋喃-2-基)-1H-吲哚-7-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例60：(2R)-2-{[(1S a )-1-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(5-氟呋喃-2-基)-1H-吲哚-7-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸 步驟A： 4-[7-苯甲氧基-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯酚
將1360mg製備物7a(2mmol)、848mg 2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(4mmol)、2123mg K3PO4(10mmol)、45mg Pd(OAc)2(0.2mmol)及164mg SPhos(0.4mmol)溶解於30mL無水甲苯中且在75℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物。接著，添加2mL TBAF溶液(2mmol，1M THF溶液)及25mL THF且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到4-[7-苯甲氧基-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯酚。MS： (M+H)+=448.0
步驟B： 7-苯甲氧基-1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(5-氟-2-呋喃基) 吲哚
將650mg 4-[7-苯甲氧基-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚-1-基]-2-氯-3-甲基-苯酚(1.01mmol)、288mg 1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪(2mmol)及786mg PPh3(3mmol)溶解於20mL無水甲苯中。接著，添加690mg DTAD(3mmol)且在45℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮，且經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化，得到7-苯甲氧基-1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚。MS：(M+H)+=574.2
步驟C： 1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(2-呋喃基)吲哚-7-醇及1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚-7-醇之混合物
將1300mg 7-苯甲氧基-1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚(2.26mmol)溶解於100mL MeOH中且添加100mg 10% Pd/C。在1巴H2氛圍下在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液，得到1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(2-呋喃基)吲哚-7-醇(MS：(M+H)+=466.2)及1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚-7-醇(MS：(M+H)+=484.2)之7：3混合物。
步驟D： 實例58、59及60
將465mg 1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(2-呋喃基)吲哚-7-醇及1-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(5-氟-2-呋喃基)吲哚-7-醇之7：3混合物(1mmol)、449mg(2S)-2-羥基-3-苯基-丙酸乙酯(2mmol)及786mg PPh3(3mmol)溶解於10mL無水甲苯中。接著，添加691mg DTAD(3mmol)且在45℃下攪拌 混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮，且經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化殘餘物。接著，將其溶解於5mL二噁烷：水1：1中且添加140mg LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用1M HCl水溶液酸化且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。實例58作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H38ClN3O6計算值：643.2449，實驗值：644.2512(M+H)。實例59作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H38ClN3O6計算值：643.2449，實驗值：644.2521(M+H)。實例60作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H37ClFN3O6計算值：661.2355，實驗值：662.2411(M+H)
實例61：(2R)-2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸及實例62：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸 步驟A： (2S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基磺醯氧基) 丙酸乙酯
將3000mg製備物2f(13.38mmol)溶解於10mL吡啶中且在0℃下添加2933mg TsCl(15.38mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相用1M檸檬酸水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到(2S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基磺醯氧基)丙酸乙酯。MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：65(7),77(14),91(49),123(33),133(33),165(100),207(65),307(13),512(7,[M+])
步驟B： (2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯 基)丙酸乙酯
在60℃下在N2氛圍下攪拌1eq.製備物1c、1.5eq.(2S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基磺醯氧基)丙酸乙酯、2eq.K2CO3及DMSO(10mL/mmol苯并呋喃衍生物)，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用1M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯。MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：91(56),133(41),165(100),207(93),281(26),305(9),512(3,[M+]),514(3,[M+])
步驟C： 實例61及62
使用通用程序VI且使用(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯作為適當3-溴-苯并呋喃衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，實例61作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C38H38ClFN2O6計算值：672.2402，實驗值：673.2465(M+H)。實例62作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C38H38ClFN2O6計算值：672.2402，實驗值：673.2486(M+H)
實例63：(2R)-2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例64：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： (2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氧基苯基]丙酸乙酯
使用通用程序V且使用製備物1c作為適當苯并呋喃-4-醇衍生物及製備物2d作為適當乳酸酯衍生物，獲得(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氧基苯基]丙酸乙酯。MS：(M+H)+=699.2
步驟B： 實例63及64
使用通用程序VI且使用(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氧基苯基]丙酸乙酯作為適當3-溴-苯并呋喃衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，實例63作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C49H46ClFN4O7計算值：856.3039，實驗值：429.1582(M+2H)。實例64作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C49H46ClFN4O7計算值：856.3039，實驗值：429.1604(M+2H)
實例65：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸 步驟A： (2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序V且使用製備物1c作為適當苯并呋喃-4-醇衍生物及製備物2h作為適當乳酸酯衍生物，獲得(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯。MS：(M+Na)+=604.4
步驟B： 實例65
使用通用程序VI且使用(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯作為適當3-溴-苯并呋喃衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，實例65作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H37ClF4N2O6計算值：740.2276，實驗值： 741.2372(M+H)
實例66：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氟-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸 步驟A： (2R)-2-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
使用通用程序V且使用製備物1d作為適當苯并呋喃-4-醇衍生物及製備物2h作為適當乳酸酯衍生物，獲得(2R)-2-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.07(m,2H),7.43(m,3H),7.27(m,2H),7.11(m,1H),6.98(m,1H),6.55(dd,1H),5.23(m,1H),4.82(q,2H),4.12(q,2H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),1.10(t,3H)
步驟B： 實例66
使用通用程序VI且使用(2R)-2-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯作為適當3-溴-苯并呋喃衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，實例66作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H36ClF5N2O6計算值：758.2182，實驗值：759.2244(M+H)
實例67：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氟-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： (2R)-2-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序V且使用製備物1d作為適當苯并呋喃-4-醇衍生物及製備物2d作為適當乳酸酯衍生物，獲得(2R)-2-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯 基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.86(d,1H),8.05(m,2H),7.61(d,1H),7.52(dd,1H),7.48-7.38(m,4H),7.25(m,1H),7.21(m,1H),7.12(m,2H),7.03(td,1H),6.94(td,1H),6.67(dd,1H),5.40(m,1H),5.26(s,2H),4.15(q,2H),3.75(s,3H),3.56(m,1H),3.30(m,1H),1.12(t,3H)
步驟B： 實例67
使用通用程序VI且使用(2R)-2-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯作為適當3-溴-苯并呋喃衍生物及製備物3b作為適當酸衍生物，實例67作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C49H45ClF2N4O7計算值：874.2945，實驗值：438.1543(M+2H)
實例68：(2R)-2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例69：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-吲哚
將7.0g 4-苯甲氧基-1H-吲哚(31.35mmol)溶解於60mL無水DMF中且在0℃下添加1.317g NaH(32.92mmol，60%在礦物油上)。攪拌混合物1小時，接著逐滴添加6.09g苯磺醯氯(34.48mmol)且在0℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液並經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-吲哚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.97(d,2H),7.72(d,1H),7.69(t,1H),7.59(t,2H),7.54(d,1H),7.47(d,2H),7.39(t,2H),7.33(d,1H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),6.85(d,1H),5.20(s,2H)
MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：77(32),91(100),141(18),222(6),272(11),363(10,[M+])
步驟B： 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-碘-吲哚
將5.08g 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-吲哚(13.98mmol)溶解於140mL無水THF中。在-78℃下添加8.54mL LDA溶液(15.38mmol，1.8M於THF-庚烷-乙苯中)且攪拌混合物1小時。接著，添加4.26g碘(16.8mmol)且在-78℃下攪拌混合物1小時。混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機相用Na2S2O3水溶液及水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-碘-吲哚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.86(dd,2H),7.75(d,1H),7.70(d,1H),7.61(t,2H),7.47(dd,2H),7.39(t,2H),7.33(d,1H),7.23(t,1H),7.18(s,1H),6.90(d,1H),5.20(s,2H)
步驟C： 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚
將5.8g 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-碘-吲哚(11.86mmol)及3.16g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)氟苯(14.22mmol)溶解於75mL THF中，接著添加7.73g Cs2CO3(23.72mmol)、420mg Ataphos(0.59mmol)及25mL水，且在70℃下在N2氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.79(d,1H),7.67(m,1H),7.60-7.48(m,6H),7.43-7.25(m,8H),7.00(d,1H),5.57(s,1H),5.22(s,2H)
步驟D： 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-碘-吲哚
4.92g 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)吲哚(10.75mmol)、3.69g Ag2SO4(11.83mmol)及3.0g碘(11.83mmol)在室溫下攪拌於100mL EtOH中，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-碘-吲哚。MS：(M+H)+=584.2
步驟E： 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚
將5.5g 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-2-(4-氟苯基)-3-碘-吲哚(9.42mmol)、4.46g製備物3b(11.31mmol)、6.14g Cs2CO3(18.84mmol)及354mg Ataphos(0.5mmol)溶解於100mL THF：水3：1中且在70℃下在N2下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷、EtOAc及MeOH作為溶離劑純化，獲得1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.61-6.90(m,2H),7.53-7.47(m,4H),7.4(t,1H),7.20-7.07(m,5H),6.96(d,1H),6.77(d,1H),6.73(d,1H),6.66(d,2H),4.96(d,1H),4.86(d,1H),4.09(m,1H),4.00(m,1H),3.34(br s,4H),2.75(t,2H),2.58(br s,4H),2.30(s,3H),1.81(s,3H)
MS：(M+H)+=724.2
步驟F： 4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚
將6.5g 1-(苯磺醯基)-4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)吲哚(8.97mmol)溶解於100mL THF及100mL MeOH中，接著添加28.3g Ba(OH)2×8 H2O(89.7mmol) 且在70℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著過濾混合物，減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化，獲得4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚。MS：(M+H)+=584.2
步驟G： 4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基- 吲哚
將1.626g 4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(2.78mmol)溶解於25mL無水DMF中且冷卻至0℃。接著，添加123mg NaH(3.06mmol，60%在礦物油上)且攪拌混合物1小時。接著，添加395mg碘代甲烷(2.78mmol)且攪拌混合物1小時。混合物接著倒入水中且用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-吲哚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.31(dd,2H),7.24-7.10(m,7H),6.97(d,1H),6.83-6.76(m,3H),6.68(dd,1H),5.01(d,1H),4.93(d,1H),4.14(m,1H),4.06(m,1H),3.63(s,3H),3.10-2.60(br s,8H),2.84(br s,2H),2.58(s,3H),2.04(s,3H)
步驟H： 3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-吲哚-4-醇
將1.6g 4-苯甲氧基-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-吲哚(2.68mmol)溶解於10mL DCM中且添加1eq.HBr(33%於AcOH中之溶液)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用10% K2CO3水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑，接著經由製備 型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-吲哚-4-醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(s,1H),7.29-7.15(m,4H),7.06-6.92(m,2H),6.86(d,1H),6.78(d,1H),6.38(dd,1H),4.07(m,2H),3.58(s,3H),2.70(t,2H),2.58-2.40(br s,4H),2.40-2.19(br s,4H),2.19(s,3H),2.09(s,3H)
MS：(M+H)+=508.2
步驟I： (2S)-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]-2-(對甲苯基磺醯氧基)丙酸乙酯
將3.668g製備物2d(8.97mmol)溶解於12mL吡啶中且在0℃下添加1.97g TsCl(10.31mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相用1M檸檬酸水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到(2S)-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]-2-(對甲苯基磺醯氧基)丙酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.93(d,1H),7.58(dd,1H),7.52-7.43(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.26-7.15(m,4H),7.13-7.04(m,2H),6.93-6.83(m,2H),5.12(d,1H),5.03-4.92(m,2H),4.01(q,2H),3.79(s,3H),3.26(dd,1H),3.01(dd,1H),2.36(s,3H),1.12(t,3H)
MS：(M+H)+=563.2
步驟J： 實例68及69
將60mg 3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基-吲哚-4-醇(0.12mmol)、101mg(2S)-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]-2-(對甲苯基磺醯氧基)丙酸乙酯(0.18mmol)及80mg Cs2CO3(0.24mmol)溶解於2mL無水DMF中且在 50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著添加2eq.LiOH×H2O且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。濃縮混合物且藉由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，實例68作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C50H49ClFN5O6計算值：869.3355，實驗值：435.6743(M+2H)。實例69作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C50H49ClFN5O6計算值：869.3355，實驗值：435.6767(M+2H)
實例70：N-[3-(3-氯-2-甲基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 4-溴-N-(二甲氧基甲基)噻吩-3-甲醯胺
將5.01g 4-溴噻吩-3-甲酸(24.2mmol)溶解於25mL乙酸異丙酯中且添加17.9mL SOCl2(242mmol)，並在50℃下攪拌混合物2小時。接著，蒸餾過量SOCl2且將殘餘物溶解於25mL乙酸異丙酯中並冷卻至10℃。添加10.6mL DIPEA(60.5mmol)及4.0mL胺基乙醛二甲基縮醛(36.3mmol)。使混合物升溫至室溫且在N2氛圍下攪拌隔夜。混合物用10% H3PO4水溶液稀釋且用乙酸異丙酯萃取。合併之有機相用10% KH2PO4水溶液及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得4-溴-N-(二甲氧基甲基)噻吩-3-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.36(t,1H),7.93(d,1H),7.72(d,1H),4.48(t,1H),3.31-3.28(m,8H)
MS(M+H)：294.0
步驟B： 3-溴-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
將32mg 4-溴-N-(二甲氧基甲基)噻吩-3-甲醯胺(0.102mmol)溶解於1mL PPA中且在100℃下在氬氣氛圍下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著倒入冰中，過濾所形成之沈澱物且用水洗滌，獲得3-溴-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮。MS(M+H)：229.9
步驟C： 3-溴-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶
在100℃下攪拌1.06g 3-溴-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.4mmol)、560μL N,N-二甲基苯胺(4.4mmol)及8.37mL POCl3(88mmol)，直至觀察到無進一步轉化。反應混合物接著倒入冰中且用DCM萃取。合併之有機相用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得3-溴-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶。MS(M+H)：247.9
步驟D： 3,4-二溴噻吩并[3,2-c]吡啶
將735mg 3-溴-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶(2.8mmol)及2.288g溴三甲基矽烷(14.5mmol)溶解於15mL丙腈中且在100℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮反應混合物且經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及MeCN作為溶離劑純化，獲得3,4-二溴噻吩并[3,2-c]吡啶。MS(M+H)：291.8
步驟E： (2R)-2-[(3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸
將340mg 3,4-二溴噻吩并[3,2-c]吡啶(1.16mmol)及718mg D-苯基丙胺酸(4.35mmol)溶解於7.5mL環丁碸中，接著添加421mg氟化鉀(7.25mmol)及2.23g 4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜二環[8.8.8]二十六烷(5.8mmol)且在175℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。直接注入反應混合物且經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及MeCN作為溶離劑純化，獲得(2R)-2-[(3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸。
步驟F： 實例70
將189mg(2R)-2-[(3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸(0.5mmol)、341mg(3-氯-2-甲基苯基)酸(2mmol)溶解於3.5mL DME中，接著添加72mg丁基二-1-金剛烷基膦(0.2mmol)、22mg Pd(OAc)2(0.1mmol)及389mg TBAOH(1.5mmol)，且在100℃下在氬 氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物倒入冰水中，用MTBE萃取。水相酸化至pH 2且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得實例70。HRMS C23H19ClN2O2S計算值：422.0856，兩種非對映異構體之實驗值：423.0937及423.0919(M+H)
實例71：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： 2-氯-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]吡啶
在乾燥燒瓶中，將3.85g 3-溴-2-氯-吡啶(20mmol)、0.23g CuI(1.2mmol)、0.42g PdCl2(PPh3)2(0.6mmol)添加於40mL無水TEA中。在攪拌10分鐘之後，添加2.64g 1-乙炔基-4-氟-苯(22mmol)且加熱溶液至100℃並攪拌隔夜。將反應混合物冷卻，用水稀釋且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-氯-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]吡啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(dd,1H),8.14(dd,1H),7.68(t,2H),7.51(dd,1H),7.33(t,2H)
步驟B： 2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶
將2.95g 2-氯-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]吡啶(12.7mmol)及3.97g Na2S(51mmol)置於250mL燒瓶中。添加120mL DMF且在130℃下攪拌混合物2小時。接著，將反應混合物冷卻，用水稀釋且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶。MS(M+H)：230.2
步驟C： 2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶N-氧化物
將1.94g 2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶(8.4mmol)溶解於DCM(50mL)中且冷卻至0℃。逐份添加3.12g MCPBA(12.6mmol)且在室溫下攪拌6小時。接著，將其減壓濃縮且經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗產物。MS(M+H)：246.2
步驟D： 4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶
將1.56g 2-(4-氟苯基)-7-氧離子基-噻吩并[2,3-b]吡啶-7-鎓(6.4mmol)溶解於50mL CHCl3中。添加15.7mL POCl3(25.76g，168mmol)且在回流溫度下攪拌反應混合物3小時。接著，將其冷卻，添加冰及飽和NaHCO3水溶液且用CHCl3萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗產物，獲得4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶。MS(M+H)：264.0
步驟E： 3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基) 噻吩并 [2,3-b]吡啶
1.15g Br2(7.2mmol)逐滴添加至1.46g 4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶(5.5mmol)、0.52g K2HPO4(3.0mmol)、0.46g NaHCO3(5.5mmol)及1.12g MgSO4(9.2mmol)於20mL CHCl3中之混合物中。在回流溫度下攪拌混合物隔夜。接著，冷卻反應物且過濾。減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗產物，獲得3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,1H),7.76(m,2H),7.71(d,1H),7.42(m,2H)
步驟F： 3-溴-2-(4-氟苯基) 噻吩 并[2,3-b]吡啶-4-醇
經由MW輻照在150℃下加熱0.206g 3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶(0.6mmol)、0.492g乙酸鈉(6mmol)、12mL AcOH及0.18mL H2O之混合物5小時。添加水且藉由過濾收集產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.63(br s,1H),8.30(br s,1H),7.72(m,2H),7.38(m,2H),6.87(br s,1H)
步驟G： (2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在N2氛圍下，將0.324g 3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇(1mmol)、0.613g製備物2d(1.5mmol)、0.691g DTAD(3mmol)及0.787g PPh3(3mmol)溶解於10mL無水THF中且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓移除溶劑，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.86(d,1H),8.33(d,1H),7.72(m,2H),7.61(d,1H),7.51(dd,1H),7.45(td,1H),7.44(d,1H),7.39(m,2H),7.25(td,1H),7.14(d,1H),7.10(d,1H),7.03(td,1H),6.93(t,1H),6.88(d,1H),5.55(dd,1H),5.30(d,1H),5.26(d,1H),4.16(m,2H),3.75(s,3H),3.58(dd,1H),3.35(dd,1H),1.13(t,3H)
步驟H： 實例71
將0.288g(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸酯(0.4mmol)、0.472g製備物3b(1.2mmol)、0.028g Ataphos(0.004mmol)及0.392g Cs2CO3(1.2mmol)溶解於二噁烷(4mL)及水(3mL)之混合物中且在N2下在70℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗產物。將所獲得之中間物溶解於二噁烷(7mL)及水(7mL)之混合物中且添加0.168g LiOH×H2O(4mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化且分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為實例71。HRMS C48H45ClFN5O6S計算值：873.2763；實驗值437.6441(M+2H)
實例72：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸 步驟A： 2-胺基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在室溫下攪拌3330mg 3-胺基-3-亞胺基-丙酸乙酯(20mmol)及4340mg 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(20mmol)於40mL乙醇中之溶液30分鐘，接著在0℃下添加20mL 1M NaOEt於乙醇中之溶液(20mmol)，接著在60℃下攪拌90分鐘。在室溫下再添加13mL 1M NaOEt於乙醇中之溶液(13mmol)且在60℃下再攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，用40mL水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得2-胺基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.75(br s,1H),7.52(m,2H),7.14(m,2H),6.44(d,1H),5.68(br s,2H),4.14(q,2H),1.25(t,3H)
步驟B： 6-(4-氟苯基)-3,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
在密封反應容器中在160℃下攪拌6.83g 2-胺基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(27.5mmol)及12mL甲酸於50mL甲醯胺及24mL DMF中之溶液16小時。冷卻反應混合物至室溫；添加150mL 2-丙醇。過濾沈澱物，用庚烷洗滌，接著減壓乾燥，獲得6-(4-氟苯基)-3,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.36(br s,1H),11.88(br s,1H),7.88(m,3H),7.27(t,2H),6.93(s,1H)
步驟C： 4-氯-6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在90℃下攪拌4.50g 6-(4-氟苯基)-3,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(19.6mmol)於46mL POCl3(491mmol)中之溶液3小時。將其減壓濃縮，將殘餘物傾倒於冰上。使用固體K2CO3調整至pH 7，接著用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到4-氯-6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.04(br s,1H),8.60(s,1H),8.08(m,2H),7.37(t,2H),7.10(d,1H)
步驟D： 4-氯-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向1.87g 4-氯-6-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7.55mmol)於38mL DMF中之溶液中添加1.286g MeI(9.06mmol)，接著添加1.15g K2CO3(8.30mmol)並在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，接著經由急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，獲得4-氯-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.69(s,1H),7.79(m,2H),7.42(m,2H),6.80(s,1H),3.83(s,3H)
步驟E： 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在0℃下，向1.36g 4-氯-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.20mmol)於16mL乙酸中之溶液中逐滴添加5.46mL 1M Br2於乙酸中之溶液(5.46mmol)，接著在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物，接著殘餘物用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化粗產物，獲得5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.73(s,1H),7.70(m,2H),7.47(m,2H),3.69(s,3H)
步驟F： (2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧 基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將845mg 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.48mmol)、1.27g製備物2c(3.11mmol)溶解於10mL DMF中，接著添加2.43g Cs2CO3(7.44mmol)且在60℃下攪拌混合物6小時。減壓濃縮反應混合物，將其用鹽水稀釋，且隨後用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，接著經由急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS(M+H)：712.0
步驟G： 實例72
使用通用程序II且使用(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯代替5-溴-呋喃并[2,3-d]嘧啶基-乳酸酯，且使用製備物3b作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例72。HRMS C48H47ClFN7O6計算值：871.3260；實驗值436.6703及436.6710(M+2H)
實例73：2-{[3-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例74：2-{[3-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例75：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯
在氮氣氛圍下，將591mg二甲胺鹽酸鹽(7.25mmol)及1.20mL吡 啶(14.9mmol)溶解於18mL無水DCM中，接著混合物冷卻至-78℃且添加990mg氯甲酸1-氯乙酯(6.9mmol)。在-78℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。過濾冷的混合物且使用30℃浴減壓(30mbar)濃縮濾液。接著，在氮氣氛圍下，將其溶解於2mL無水DMF中，添加60mg實例71(0.069mmol)及223mg Cs2CO3(0.55mmol)且在室溫下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例75。HRMS C53H54ClFN6O8S計算值：988.3397；實驗值：495.1782及495.1772(M+2H)
實例76：(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯
在氮氣氛圍下，將668mg EtOH(14.5mmol)及1.26g吡啶(15.6mmol)溶解於18mL無水DCM中，接著將混合物冷卻至-78℃且添加1.98g氯甲酸1-氯乙酯(13.8mmol)。在-78℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。過濾冷的混合物且使用30℃浴減壓(30mbar)濃縮濾液。接著，在氮氣氛圍下，將其溶解於2mL無水DMF中，添加60mg實例71(0.069mmol)及223mg Cs2CO3(0.55mmol)且在室溫下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，過濾混合物且經由逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化濾液，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例76。HRMSC53H53ClFN5O9S計算值：989.3237；實驗值：990.3342及990.3314(M+H).
實例77：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-羥基-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯 基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例78：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-4-羥基-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丁酸 實例79：2-O-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-3,4-二去氧-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)戊糖酸 實例80：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例81：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸 實例82：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸 實例83：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例84：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將343mg 3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶(實例71中之步驟E，1.0mmol)及455mg製備物2i(1.20mmol)溶解於5mL無水 DMSO中，接著添加978mg Cs2CO3(3.0mmol)且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其溶解於1.5mL 1.25M HCl於EtOH中之溶液，且在60℃下攪拌混合物，直至完成酯形成。接著，將其小心地用飽和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.77(d,1H),8.07(d,1H),7.6(m,2H),7.52-6.88(m,8H),7.37(d,1H),7.34(m,2H),7.05(d,1H),6.57(d,1H),5.23/5.19(d+d,2H),4.92(m,1H),4.12(m,2H),3.73(s,3H),3.44/3.25(dd+dd,2H),1.14(t,3H)
HRMS C36H30BrFN4O4S計算值：712.1155；實驗值：357.0649(M+2H)
步驟B： (2R)-2-[[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基] 胺基 ]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在氮氣氛圍下，將178mg(2R)-2-[[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.249mmol)及107mg製備物3a(0.4mmol)溶解於1mL 1,4-二噁烷中，接著添加163mg Cs2CO3(0.50mmol)、0.5mL水及28mg AtaPhos(0.04mmol)且在微波反應器中在111℃下攪拌混合物15分鐘。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得呈限制構形異構體混合物形式之(2R)-2-[[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3- b]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。HRMS C43H36ClFN4O5S計算值：774.2079；實驗值：388.1113(M+2H)
步驟C： 實例84
將80mg(2R)-2-[[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.103mmol)、43mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.30mmol)及79mg PPh3(0.30mmol)溶解於1mL無水甲苯中，接著添加69mg DTAD(0.30mmol)且在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化殘餘物。將所獲得之酯衍生物溶解於1mL THF中，接著添加80mg LiOH×H2O及1mL水且在室溫下攪拌混合物，直至水解完全。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體之7：3混合物形式之實例84。HRMS C48H46ClFN6O5S計算值：872.2923；實驗值：437.1540及437.1538(M+2H)
實例85：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例86：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 步驟A： 3-溴-4-氯-2-碘-噻吩并[3,2-c]吡啶
在氬氣氛圍下，將4.97g 3-溴-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶(20.0 mmol)溶解於50mL無水THF中且將混合物冷卻至-45℃。接著，逐滴添加22mL Mg(TMP)Cl×LiCl溶液(22mmol，1M THF溶液)且在-45℃下攪拌混合物1小時，接著在0℃下攪拌1小時，接著將其再次冷卻至-45℃。接著，逐滴添加5.58g碘(22mmol，溶解於20mL無水冷THF中)且在-45℃下攪拌混合物2小時。接著，使其升溫至室溫且減壓濃縮。將殘餘物傾倒於300mL鹽水上且用EtOAc萃取。合併之有機相用飽和Na2S2O3水溶液、飽和NH4Cl水溶液洗滌，接著用水洗滌且隨後經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.27(d,1H),8.17(d,1H)
HRMS C7H2BrClINS計算值：372.7824；實驗值：373.7916(M+H)
步驟B： 3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
在氬氣氛圍下，將2.62g 3-溴-4-氯-2-碘-噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0mmol)及2.33g 2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(10.5mmol)溶解於18mL THF中，接著添加6.84g Cs2CO3(21mmol)、18mL水、79mg Pd(OAc)2(0.35mmol)及297mg tBuXPhos(0.70mmol)且在70℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓蒸發揮發物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相用飽和NH4Cl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌且隨後經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.35(d,1H),8.26(d,1H),7.74(dd,2H),7.42(t,2H)
HRMS C13H6BrClFNS計算值：340.9077；實驗值：341.9144(M+H)
步驟C： (2R)-2-[[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]胺基]-3- [2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將343mg 3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶(1.0mmol)及455mg製備物2i(1.20mmol)溶解於5mL無水DMSO中，接著添加978mg Cs2CO3(3.00mmol)且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其溶解於1.5mL 1.25M HCl於EtOH中之溶液，且在60℃下攪拌混合物，直至完成酯形成。接著，將其小心地用飽和NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。HRMS C36H30BrFN4O4S計算值：712.1155；實驗值：713.1209(M+H)
步驟D： (2R)-2-[[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在氮氣氛圍下，將31mg(2R)-2-[[3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.043mmol)及24mg製備物3a(0.09mmol)溶解於0.5mL 1,4-二噁烷中，接著添加33mg Cs2CO3(0.10mmol)、0.5mL水及9.4mg AtaPhos(0.013mmol)且在微波反應器中在111℃下攪拌混合物10分鐘。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得呈限制構形異構體混合物形式之(2R)-2-[[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。HRMS C43H36ClFN4O5S計算值：774.2079；實驗值：775.2134(M+H)
步驟E： 實例86
將33mg(2R)-2-[[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.04mmol)、15mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.10mmol)及26mg PPh3(0.10mmol)溶解於1mL無水甲苯中，接著添加23mg DTAD(0.10mmol)且在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化殘餘物。將所獲得之酯衍生物溶解於1mL THF中，接著添加80mg LiOH×H2O及1mL水且在室溫下攪拌混合物，直至水解完全。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體之10：3混合物形式之實例86。HRMS C48H46ClFN6O5S計算值：872.2923；實驗值：437.1549及437.1532(M+2H)
實例87：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例88：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例89：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例90：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧 基}苯基丙胺酸 實例91：2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-c]噠嗪-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例92：N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-c]噠嗪-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例93：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例94：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例95：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例96：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例97a：2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸及實例97b：2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 步驟A： 1-(2-溴-1,1-二甲氧基-乙基)-4-氟-苯
將8.68g 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(40.0mmol)溶解於80mL MeOH中，接著添加8.75mL CH(OMe)3(80.0mmol)及380mg TsOH×H2O(2.00mmol)且在回流溫度下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且用Et2O稀釋。其用10% K2CO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ：7.53-7.44(m,2H),7.11-7.01(m,2H),3.60(s,2H),3.22(s,6H)
步驟B： 5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
向由鋼製成之高壓反應容器中裝入648mg 2-氯嘧啶-4-胺(5.0mmol)、1.58g 1-(2-溴-1,1-二甲氧基-乙基)-4-氟-苯(6.0mmol)、123mg Sc(OTf)3(0.25mmol)及50mL MeCN且在120℃下攪拌混合物24小時。接著，其用DCM稀釋且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。水層用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。HRMS C12H7ClFN3計算值：247.0312；實驗值：248.0397(M+H)
步驟C： 3-溴-5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將198mg 5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.80mmol)溶解於4.8mL DMF中，接著添加142mg NBS(0.80mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至起始物質耗盡。接著，將混合物傾倒於飽和NaHCO3水溶液上且過濾所形成之沈澱物，用水洗滌。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.03(m,2H),7.90(d,1H),7.73(d,1H),7.39(m,2H)
HRMS C12H6BrClFN3計算值：324.9418；實驗值：325.9496(M+H)
步驟D： (2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基-3-[2- [[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在氮氣氛圍下，將102mg 3-溴-5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.312mmol)及140mg製備物2c(0.344mmol)溶解於3mL無水DMSO中，接著添加305mg Cs2CO3(0.936mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步所需轉化。接著，其用鹽水及水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.20(d,1H),8.03(m,2H),7.62(d,1H),7.56(d,1H),7.50(dd,1H),7.49(dd,1H),7.42(ddd,1H),7.35(m,2H),7.27(ddd,1H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),7.11(d,1H),7.01(td,1H),6.96(td,1H),5.80(dd,1H),5.31/5.27(d+d,2H),4.18/4.15(m+m,2H),3.75(s,3H),3.62/3.36(dd+dd,2H),1.12(t,3H)
HRMS C35H29BrFN5O5計算值：697.1336；實驗值：698.1419(M+H)
步驟E： (2R)-2-[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在氮氣氛圍下，將150mg(2R)-2-[3-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.215mmol)及80.8mg製備物3a(0.301mmol)溶解於1mL THF中，接著添加140mg Cs2CO3(0.430mmol)、0.2mL水及30.4mg AtaPhos(0.043mmol)且在微波反應器中在100℃下攪拌混合物5分鐘。接著，混合物用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得非對映異構體混合 物。HRMS C42H35ClFN5O6計算值：759.2260；實驗值：760.2370及760.2344(M+H)
步驟F： 實例97a及97b
將11.4mg(2R)-2-[3-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.015mmol)、7.2mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.050mmol)及13.1mg PPh3(0.050mmol)溶解於1mL無水甲苯中，接著添加11.5mg DTAD(0.050mmol)且在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化殘餘物。將所獲得之酯衍生物溶解於1mL THF中，接著添加42mg LiOH×H2O及1mL水且在室溫下攪拌混合物，直至水解完全。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。實例97a作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C47H45ClFN7O6計算值：857.3104；實驗值：429.6626(M+2H)
實例97b作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C47H45ClFN7O6計算值：857.3104；實驗值：429.6638(M+2H)
實例98：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例99：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例100：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲 氧基}苯基丙胺酸 實例101：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例102：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸 步驟A： 2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
將10.0g 2-胺基-1H-嘧啶-4-酮(90.0mmol)及9.77g 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(45.0mmol)溶解於100mL DMF中且在120℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且用EtOAc稀釋。添加矽藻土且減壓蒸發揮發物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化混合物。收集較早溶離之區位異構體作為2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.98(br s,1H),8.14(s,1H),7.97(m,2H),7.90(d,1H),7.27(m,2H),5.57(d,1H)
步驟B： 5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
1.36g 2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(5.9mmol)及16.6mL POCl3在93℃下攪拌90分鐘，接著將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物傾倒於冰水上。在冰融化之後，過濾所形成之沈澱物，用水洗滌。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.65(s,1H),8.55(d,1H),8.17(m,2H),7.45(d,1H),7.33(m,2H)
步驟C： 3-溴-5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
將715mg 5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(2.89mmol)溶解於10mL氯仿中，接著添加570mg NBS(3.20mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至起始物質耗盡。接著，減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.52(d,1H),8.10(m,2H),7.39(m,2H),7.38(d,1H)
HRMS C12H6BrClFN3計算值：324.9418；實驗值：325.9481(M+H)
步驟D： 5-氯-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在氮氣氛圍下，將620mg 3-溴-5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(1.93mmol)及2.37g製備物3b(6.0mmol)溶解於10mL THF中，接著添加1.30g Cs2CO3(4.00mmol)、3mL水及273mg AtaPhos(0.386mmol)且在微波反應器中在110℃下攪拌混合物10分鐘。接著，混合物用鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化粗產物。LRMS C26H26Cl2FN5O計算值：513.15；實驗值：514.1(M+H)
步驟E：實例 102
在氮氣氛圍下，將341mg 5-氯-3-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(0.66mmol)及300mg製備物2i(0.76mmol)溶解於3mL無水DMSO中，接著添加652mg Cs2CO3(2.0mmol)且在微波反應器中在160℃下攪拌混合物10分鐘。接著，其用鹽水及水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例102。HRMS C47H46ClFN8O5計算值：856.3264；實驗值：429.1687及429.1705(M+2H)
實例103：2-{[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例104：N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 藥理學研究 實例A：藉由螢光偏振技術測定之Mcl-1抑制
各化合物之相對結合效力經由螢光偏振(FP)測定。該方法利用螢光素標記配位體(螢光素-β Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；mw 2,765)，其結合於Mcl-1蛋白(使得Mcl-1對應於UniProtKB®原始寄存編號：Q07820)，導致使用讀取器以毫偏振(mP)單位量測之各向異性增加。添加競爭性結合於相同位點之化合物作為配位體將導致系統中未結合配位體之比例更大，藉由mP單位減小所指示。
方法1： 在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記配位體(最終濃度1nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度5nM)之38μl緩衝液(10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸[HEPES]、150mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4)。
分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(Ex.528nm，Em.640nm，截止510nm)上量測FP且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照物之間確立的窗口相比，增加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量-反應模型)標繪，且確定給出50% mP減小之抑制濃度(IC50)。使用方法1獲得之結果呈現於下表1中；使用方法1獲得之Mcl-1抑制的IC50並未加粗。
方法2：在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記配位體(最終濃度10nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度10nM)之 38μl緩衝液(20mM Na2HPO4、1mM EDTA、50mM NaCl，pH 7.4)。
分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(Ex.528nm，Em.640nm，截止510nm)上量測FP且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照物(50μM未經標記之配位體)之間確立的窗口相比，增加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量-反應模型)標繪，且確定給出50% mP減小之抑制濃度(IC50)。使用方法2獲得之結果呈現於下表1中；使用方法2獲得之Mcl-1抑制的IC 50 加粗。
結果顯示本發明化合物抑制上文描述之Mcl-1蛋白與螢光肽之間的相互作用。
實例B：活體外細胞毒性
在H929多發性骨髓瘤腫瘤細胞株上進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，亦即微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50(將細胞活力抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物具有細胞毒性。
ND：未測定
對於部分抑制劑，指出既定濃度之測試化合物的螢光偏振抑制百分比。因此，在10μM下45.1%意謂對於濃度等於10μM之測試化合物觀察到45.1%的螢光偏振抑制。
實例C：活體內PARP之裂解形式的定量
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物誘發細胞凋亡之能力(藉由量測裂解之PARP含量)。
將1.107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後12至14天，動物藉由靜脈內或經口途徑用各種化合物處理。在處理之後，將腫瘤塊回收及溶解，且在腫瘤溶解物中定量PARP之裂解形式。
使用專門分析PARP之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試進行定量。將其以對應於經處理之小鼠中裂解PARP之數量除以對照小鼠中裂解PARP之數量的比率的活化係數形式表示。
結果(呈現在下表2中)顯示本發明化合物能夠誘發活體內AMO-1腫瘤細胞之細胞凋亡。
實例D：活體內抗腫瘤活性
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。
在移植後6至8天，當腫瘤塊已達至約150mm3時，小鼠按每日時程用各種化合物處理(5天處理)。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。
本發明化合物在AMO-1多發性骨髓瘤模型中具有抗腫瘤活性(腫瘤消退)，其中△T/C(產物活性之檢核參數，其藉由自處理第一天之中位腫瘤體積/處理最後一天未處理對照組之腫瘤體積減去處理最後一天之中位腫瘤體積量測)為-27%。所獲得之結果顯示本發明化合物在處理期期間誘發顯著腫瘤消退。
實例E：醫藥組成物：錠劑
1000個含有5mg劑量之選自實例1至104之化合物的錠劑....5g
小麥澱粉..........................................................................20g
玉米澱粉..........................................................................20g
乳糖..................................................................................30g
硬脂酸鎂............................................................................2g
二氧化矽............................................................................1g
羥丙基纖維素.....................................................................2g

Claims (48)

  1. 一種式(I)化合物， 其中： A表示基團，其中1連接至W基團且2連接至苯基環，其中：E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基環，X1、X3、X4及X5彼此獨立地表示碳原子或氮原子，X2表示C-R21基團或氮原子，及 -意指環為芳族，R1表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'、-NR11-C(O)-R11'、-NR11-C(O)-OR11'、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11'、-SO2-NR11R11'、-SO2-烷基(C1-C6)， R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'、-NR11-C(O)-R11'、-NR11-C(O)-OR11'、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11'、-SO2-NR11R11'或-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之1至2個基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-NR13R13'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基，R6及R7彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11'、-NR11-C(O)-R11'、-NR11-C(O)-OR11'、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11'、-SO2-NR11R11'、-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R6,R7)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR13R13'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代， W表示-CH2-基團、-NH-基團或氧原子，R8表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，R9表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、鹵素原子、氰基、-C(O)-R15或-C(O)-NR15R15'，R10表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基團、環烷基烷基(C1-C6)基團、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、-烷基(C1-C6)-O-Cy4，或一對(R9,R10)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，R11及R11'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R11,R11')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11'、-NR11R11'、-OR11、-NR11-C(O)-R11'、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，R13、R13'、R15及R15'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之 直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，R14表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，R21表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或氰基，Ra表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，Rb表示-O-C(O)-O-Rc基團、-O-C(O)-NRcRc'基團或-O-P(O)(ORc)2基團，Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、環烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及Cy7彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，n為等於0或1之整數，應理解：「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基，「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基團，「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠 合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、鹵素或下式之醛己醣： 其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子， 其限制條件為不可表示，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中：R1及R2彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基， 或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族環，其可含有1至3個氮原子，R3表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'，R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，R6及R7彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR11R11'、-烷基(C0-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12或-C(O)-NR11R11'，R8表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基或-CHRaRb基團，R9表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2或鹵素原子，R10表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基烷基(C1-C6)基團、環烷基烷基(C1-C6)基團、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，或一對(R9,R10)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，R11及R11'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R11,R11')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R12表示-Cy5或-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6， W表示-NH-基團或氧原子，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、-C(O)-OR'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、鹵素或下式之醛己醣： 其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中n為等於1之整數。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-a)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、 X3及W如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-b)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及W如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-c)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3及W如請求項1中所定義。
  7. 如請求項6之化合物，其中R10表示氫；甲基；異丙基；2,2,2-三氟乙基；苯甲基；4-甲氧基苯甲基；苯乙基；3-苯基-丙基；環丙基甲基；環戊基乙基；萘-1-基甲基；2-(萘-1-基氧基)乙基；丁 -2-炔-1-基；丙-2-烯-1基；或丁-3-烯-1-基。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-d)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3及W如請求項1中所定義。
  9. 如請求項8之化合物，其中R10表示氫原子或鹵素原子。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-e)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及W如請求項1中所定義。
  11. 如請求項1之化合物，其中至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
  12. 如請求項1之化合物，其中R14表示氫原子。
  13. 如請求項1之化合物，其中R21表示氫原子、氟原子、甲基或氰基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。
  15. 如請求項1之化合物，其中R2表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基或鹵素原子。
  16. 如請求項1之化合物，其中R3表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR11R11'。
  17. 如請求項1之化合物，其中R4及R5表示氫原子。
  18. 如請求項1之化合物，其中表示，其中R11及R11'如請求項1中所定義。
  19. 如請求項1之化合物，其中一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。
  20. 如請求項1之化合物，其中R6表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-R12基團。
  21. 如請求項1之化合物，其中R7表示氫原子。
  22. 如請求項1之化合物，其中 表示，其中R12如請求項1中所定義。
  23. 如請求項1之化合物，其為式(I-g)化合物： 其中R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11'、R14、X1、X2、X3、X4、X5、W及E如請求項1中所定義。
  24. 如請求項1之化合物，其中R8表示氫原子、-CHRaRb基團、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基或雜芳基烷基(C1-C6)基團。
  25. 如請求項1之化合物，其中R9表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。
  26. 如請求項1之化合物，其中R11及R11'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R11,R11')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可 經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。
  27. 如請求項1之化合物，其中R12表示-Cy5或-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6。
  28. 如請求項27之化合物，其中Cy5表示雜芳基。
  29. 如請求項27之化合物，其中Cy6表示苯基。
  30. 如請求項27之化合物，其中 R12表示，其中p為等於0或1之整數且R16表示氫原子、羥基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-O-(CHR17-CHR18-O)q-R'基團、-O-P(O)(OR')2基團、-O-P(O)(O-M+)2基團、-O-C(O)-NR19R20基團、二(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷氧基、鹵素原子或下式之醛己醣： 其中各R'為分別獨立；應理解：R'表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，R17表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，R18表示氫原子或羥基(C1-C6)烷基，R19表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，R20表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)r-NR11R11'基團或-(CH2)r-O-(CHR17-CHR18-O)q-R'基團， q為等於1、2或3之整數且r為等於0或1之整數，M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
  31. 如請求項30之化合物，其中該醛己醣為D-甘露糖。
  32. 如請求項1之化合物，其為：(2R)-2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[5-{3-氯-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸；(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并噻吩-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氟-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[3-{(3S a )-3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸；(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[(3S a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯；N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸；N-[3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸；2-{[(3R a )-3-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
  33. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II-a)化合物作為起始物質： 其中Z1表示溴或碘，Z2表示氯、溴或羥基，且A如關於式(I)所定義，其中1連接至該Z2基團且2連接至該Z1基團，對該式(II-a)化合物與式(III)化合物進行偶合： 其中R6、R7、R14、W及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物： 其中R6、R7、R14、A、W及n如關於式(I)所定義，且Z1及Alk如先前所定義，對該式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合： 其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環， 以得到式(VI)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R8'-OH之醇或式R8'-Cl之氯化化合物反應，其中R8'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
  34. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II-b)化合物作為起始物質：其中Z3表示碘，Z4表示氯、羥基，且A如關於式(I)所定義，其中1連接至該Z4基團且2連接至該Z3基團， 對該式(II-b)化合物與式(V)化合物進行偶合： 其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VII)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5及A如關於式(I)所定義，且Z4如先前所定義，對該式(VII)化合物與式(III)化合物進行進一步偶合： 其中R6、R7、R14、W及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(VI)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R8'-OH之醇或式R8'-Cl之氯化化合物反應，其中R8'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
  35. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至32中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  36. 如請求項35之醫藥組成物，其用作促細胞凋亡劑。
  37. 如請求項36之醫藥組成物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。
  38. 如請求項37之醫藥組成物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及 子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  39. 一種如請求項35之醫藥組成物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
  40. 一種如請求項35之醫藥組成物之用途，其用於製造用以治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病之藥劑。
  41. 一種如請求項35之醫藥組成物之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  42. 如請求項1至32中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  43. 一種如請求項1至32中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  44. 一種如請求項1至32中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該 抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  45. 一種醫藥組成物，其包含如請求項44之組合以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  46. 如請求項44之組合，其用於治療癌症。
  47. 一種如請求項44之組合之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
  48. 如請求項1至32中任一項之式(I)化合物，其用於治療需要放射線療法之癌症。
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