EA016178B1 - Соединения имидазолидинониламинопиримидина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям имидазолидинониламинопиримидина, которые могут иметь клиническое применение при лечении рака путем ингибирования Plk1.

Description

Предпосылки изобретения

Р1к1 относится к небольшому семейству протеинкиназ, которое характеризуется наличием фосфосерин/треонин-связывающего домена, известного как поло бокс домен. Р1к1 играет центральную роль в регуляции клеточного цикла. Полагают, что Р1к1, наряду с другими функциями, участвует в регуляции процессов инициирования, развития и выхода из митоза, т.е. стадии, на которой происходит деление раковых клеток. Следовательно, блокирование Р1к1 в раковых клетках препятствует делению или митозу этих клеток.

Получены эффективные противоопухолевые средства, которые препятствуют митозу, такие как алкалоиды барвинка (ΝΑνΕΕΒΙΝΕ®), таксоиды (ТАХОТЕКЕ®) и ингибиторы топоизомеразы II (ΑΌΚΙΑΜΥί'ΊΝ®). νΕΕΟΑΌΕ® представляет собой антибластомное средство, которое ингибирует 268 протеосому. Однако эти лекарственные средства вызывают значительные побочные эффекты у нормальных, неделящихся клеток. Р1к ингибиторы специфически нацелены на делящиеся клетки и позволяют избежать нежелательной токсичности.

Ингибиторы Р1к1 известны в данной области. Смотрите, например, международную заявку У О 06/066172. Кроме того, некоторые аналоги дигидроптеридинона (например, ΒΙ-2536) описаны в качестве ингибиторов Р1к1 в международной заявке УО 06/021548. В настоящее время ΒΙ-2536 находится в фазе II клинических испытаний, но имеет высокий клиренс (СЬ>1000 мл/мин), и дозирование средства ограничено миелосупрессией человека. Все еще существует потребность в дополнительных соединениях, ингибирующих Р1к1, которые обладают более высокой эффективностью или улучшенными фармакокинетическими свойствами. Также был бы полезен Р1к1 ингибитор, принимаемый перорально.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям имидазолидинонил-аминопиримидина, которые могут иметь клиническое применение при лечении рака посредством ингибирования Р1к1. Некоторые из этих соединений также обладают большей эффективностью по сравнению с соединениями, описанными в международной заявке УО 06/066172. Кроме того, предположительно некоторые из этих соединений обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с ΒΚ2536. Более того, благодаря тому, что предлагаемые в настоящем изобретении соединения, прошедшие испытания, показали биодоступность при пероральном применении, некоторые из этих соединений предположительно можно принимать перорально.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где:

К¹ представляет собой аминометил, (С1-Сзалкил)аминометил, ди(С1-С₂алкил)аминометил, Ν-этилΝ-метиламинометил, 1-аминоэтил, 1-((С1-С₂алкил)амино)этил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, этинил, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-цианоэтиламинометил, морфолин-4-илметил, метоксиметоксиметил, циклопропил, 1-азетидинилметил, 1-пирролидинилметил или 1,3-диоксолан-2-ил;

К² представляет собой водород или галоген;

К³ представляет собой водород или галоген;

при условии, что по меньшей мере один из К² и К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород, метил или галоген; и

----представляет собой простую связь, которая присутствует или отсутствует; или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к способу лечения у млекопитающего рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легких, опухоль носоглотки, пищевода, желудка, меланому, эпидермальную карциному кожи, рак молочной железы, яичника, эндометрия, прямой кишки, нейроглиому, глиобластому, тироидную карциному, рак шейки матки, поджелудочной железы, предстательной железы, гепатобластому и неходжкинскую лимфому, включающему введение млекопитающему при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем или разбавителем.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения при получении лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение

- 1 016178 относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения при получении лекарственного средства для лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легких, опухоль носоглотки, пищевода, желудка, меланому, эпидермальную карциному кожи, рак молочной железы, яичника, эндометрия, прямой кишки, нейроглиому, глиобластому, тироидную карциному, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, гепатобластому и неходжкинскую лимфому. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, адаптированной для лечения рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легких, опухоль носоглотки, пищевода, желудка, меланому, эпидермальную карциному кожи, рак молочной железы, яичника, эндометрия, прямой кишки, нейроглиому, глиобластому, тироидную карциному, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, гепатобластому и неходжкинскую лимфому, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы

где

В¹ представляет собой диметиламинометил, морфолинилметил, метоксиметоксиметил, циклопропил или 1,3-диоксолан-2-ил;

В² представляет собой водород или галоген;

В³ представляет собой водород или галоген;

при условии, что по меньшей мере один из В² и В³ представляет собой водород;

В⁴ представляет собой водород или галоген; или их фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

Общие химические термины, применяемые в вышеуказанных формулах, имеют общепринятые значения. Например, термин С₁-С₃алкил означает алкилы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил и изопропил. С₁-С₂алкил включен в значение С₁-С₃алкил и означает метил и этил. Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод.

Специалисту в данной области понятно, что большинство или все соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой амины и, соответственно, взаимодействуют с любой из множества неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и общепринятая методология их получения хорошо известны в данной области. См., например, Р. 8!аЬ1, с1 а1., ΗΛΝΏΒΘΘΚ ОЕ РНАВМАСЕиЧСЛЬ 8АЬТ8: РВОРЕВТ1Е8, 8Е^ЕСТIОN ΑΝΏ И8Е, (УСНАЖ11еу-УСН, 2002); 8.М. Вегде, е1 а1., РйагшасеиПса1 8а1Ш, 1оигпа1 о! Рйагшасеийса1 Зшепсек, νοί. 66, № 1, январь 1977 г.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых:

a) В¹ представляет собой диметиламинометил;

b) В¹ представляет собой метиламинометил;

c) В¹ представляет собой аминометил;

б) В² представляет собой водород;

е) В³ представляет собой галоген;

Г) В³ представляет собой фтор;

д) В⁴ представляет собой галоген;

11) В⁴ представляет собой фтор;

ί) В¹ представляет собой диметиламинометил, В² представляет собой водород, В³ представляет собой фтор и В⁴ представляет собой фтор;

_)) В¹ представляет собой метиламинометил, В² представляет собой водород, В³ представляет собой фтор и В⁴ представляет собой фтор; и

к) В¹ представляет собой аминометил, В² представляет собой водород, В³ представляет собой фтор, и В⁴ представляет собой фтор.

Схемы

Специалисту очевидно, что не все заместители в соединениях согласно настоящему изобретению

- 2 016178 выдержат некоторые реакционные условия, применяемые при синтезе указанных соединений. Эти группировки могут быть введены в подходящий момент во время синтеза, или они могут быть защищены, а затем, при необходимости или желании, защита может быть снята. Опытному специалисту в данной области техники очевидно, что защитные группы можно удалить в любой подходящий момент во время синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Способы введения и удаления азот- и кислородсодержащих защитных групп хорошо известны в данной области; смотрите, например, Сгееие и \Уи15. Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдаше БуиШеык, 3^гб Еб., ίοΐιη ХУбеу аиб Боик, Ыете Уогк, С11ар1ег 7 (1999). Более того, специалисту в данной области очевидно, что во многих обстоятельствах последовательность, в которой вводят эти группировки, не является решающей. Конкретная последовательность стадий, необходимых для получения соединений согласно настоящему изобретению, может зависеть от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещенных группировок.

На схемах, представленных ниже, все заместители, если не указано иначе, такие как определено выше, а реагенты хорошо известны и успешно применяются в данной области или проиллюстрированы при описании получения лекарственных средств и в примерах.

Соединение 2-галопиримидин (1) вступает в реакцию нуклеофильного замещения с 1-(2аминоэтил)-2-имидазолидиноном (2) или 1-(2-аминоэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оном (3) с получением соединения (4). Такие реакции проводят в подходящем растворителе, таком как н-бутанол, диоксан и тому подобное. В целом, эти реакции проводят при температурах от примерно 120 до 150°С на масляной бане или в микроволновом реакторе. Типичное стехиометрическое соотношение для такой реакции составляет примерно 2 эквивалента аминов (2) или (3) или 1 эквивалент (2) или (3) в присутствии избытка соединений, нейтрализующих кислоты, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

На дополнительной стадии образуется фармацевтически приемлемая соль соединения (4). Образование таких солей хорошо известно и успешно применяется в данной области.

Очевидно, что соединения (1) можно легко получить способами, аналогичными способам, описанным в настоящем документе, с применением процедур, которые хорошо известны и признанны в данной области. Например, соединение (1) получают связыванием необязательно замещенного пиридинильного соединения с необязательно замещенным бензотиофенильным соединением способами сочетания Сузуки. Образовавшийся аддукт Сузуки борируют способами, хорошо известными в данной области, и затем соединяют с необязательно замещенным пиримидингалогенидом, применяя способы сочетания Сузуки. Кроме того, известно, что стадии, необходимые для получения соединения (1), можно осуществить в любой последовательности, включая реакцию промежуточного соединения с соединением (2) или (3) с образованием соединения (1), таким образом, что последующее образование связи углерод-углерод, реакция сочетания и т. п. обеспечивают соединение (4).

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами и получениями. Указанные примеры и получения являются только иллюстративными и не предполагают каким-либо образом ограничить изобретение. Термины, применяемые в примерах и получениях, имеют общепринятые значения, если не указано иначе. Соединения, представленные ниже в качестве примеров, были названы с применением СйетЭгате®, Уегаюи 10.

Получения

Получение 1. 2-бензо[Ь]тиофен-7-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан

В колбе смешивают 7-бромбензо[Ь]тиофен (426 мг, 2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (756 мг, 3 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (1:1) (81 мг, 0,1 ммоль), ацетат калия (294 мг, 3 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (10 мл). Барботируют азот через смесь в течение 5 мин. Запаивают колбу и помещают ее в масляную баню и нагревают при 100°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют хлороформом/изопропанолом (3/1). Раствор промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования темного остатка. Очищают путем колоночной хроматографии (гексан - 20% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (342 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ЕБ) т/ζ 261 [М+1]⁺.

- 3 016178

Получение 2. Бензо [Ь]тиофен-7-бороновая кислота

Смешивают 7-бромбензо[Ь]тиофен (300 г, 1,41 ммоль) и триизопропилборат (403,6 г, 2,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (4000 мл) в 12-л колбе Мортона, оборудованной механической мешалкой, и охлаждают в атмосфере азота в бане с сухим льдом/ацетоном до -70°С. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 714 г, 1,68 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру менее -67,5°С. После того как добавление завершено, реакционную смесь оставляют перемешиваться при этой температуре в течение одного часа. Удаляют охлаждающую баню и медленно добавляют 4 л воды. Далее, добавляют концентрированную НС1 (75 мл) до тех пор, пока рН раствора не станет равным примерно 2. Оставляют суспензию перемешиваться в течение одного часа. Добавляют достаточное количество 5 н. водного ΝαΟΗ для установления рН смеси, равного примерно 12. Фазы разделяют и сохраняют водную фазу. Разбавляют органическую фазу 4 л метил-трет-бутилового эфира и экстрагируют посредством 1 л 5 н. водного ΝαΟΗ. Фазы разделяют. Объединяют водную фазу с ранее полученным водным экстрактом. Промывают водную фазу дополнительным количеством метил-третбутилового эфира (4 л). Фазы разделяют, и водные фазы переносят в 12-л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой. Охлаждают раствор до +5°С с помощью бани с ледяной водой. Медленно добавляют концентрированную НС1, пока рН раствора не станет равным примерно 2. Смесь перемешивают в течение 30 мин и отфильтровывают образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывают в воронке 2 л воды два раза и оставляют высушиваться на воздухе в течение 30 мин. Твердое вещество помещают в вакуумную печь при 50°С и высушивают в вакууме в течение ночи. Желтый цвет удаляют путем суспендирования высушенного твердого вещества с 2 л н-гептана в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывают еще раз, высушивают на воздухе в течение 30 мин и высушивают в вакууме при 40°С в течение ночи с получением указанного в названии соединения (188,8 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 7,86 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 2Н).

Получение 3. 5-Бромметил-2-фтор-4-йодпиридин

В колбе смешивают 2-фтор-4-йодпиколин (10,0 г, 42,19 ммоль), Ν-бромсукцинимид (9,76 г, 54,85 ммоль), 2,2'-азобисизобутиронитрил (3,46 г, 21,10 ммоль) и сухой СС1₄ (100 мл). Нагревают при 70°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Фазы разделяют и высушивают органическую фазу над сульфатом магния. Концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают путем колоночной хроматографии (1-15% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (8,27 г, 62%). МС (ΕΙ) т/ζ 315 М⁺.

Получение 4. 4-(6-Фтор-4-йодпиридин-3-илметил)морфолин

В колбе в атмосфере азота смешивают 5-бромметил-2-фтор-4-йодпиридин (6,13 г, 19,40 ммоль), морфолин (3,38 г, 38,80 ммоль) и сухой СН₃СЫ (100 мл). Добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,76 мл, 38,80 ммоль, 2 М раствор ТГФ). Нагревают при 81°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над сульфатом магния. После фильтрации концентрируют в вакууме с получением неочищенного указанного в названии соединения 6,23 г (99,7%). МС (Ε8) т/ζ 323 [М+1]⁺.

Следующие соединения синтезируют с применением подходящего амина, посредством процедуры, аналогичной процедуре получения 4-(6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)морфолина.

- 4 016178

Получение	Название соединения	ГХт/ζ М+	Примечания
5	(б-фтор-4-йодпирцдин-З илметил)диметиламин	280	диметиламин (2 М раствор ТГФ)
6	диэтил-(6-фтор-4-йодпиридин-3илметил)амин	308	диэтиламин
7	(6-фтор-4-йодпиридин-3 илметил)пропиламин	294	пропиламин
8	этил-(6-фтор-4-йодпиридин-3 илметил)амин	280	этнламин (2 М раствор ТГФ)
9	этил-(6-фтор-4-йодпиридин-3 илметил)метиламин	294	Ν-этилметиламин
10	2-[(6-фтор-4-йодпиридин-3илметил)амино]этанол	296	2-этаноламин
11	2-фтор-4-йод-5 -пирролидин-1 илметилпиридин	306	пирролидин
12	5-азетидин-1 -илметил-2-фтор-4йодпиридин	292	циклобутиламин
13	(6-фтор-4-йодпиридин-3илметил)метиламин	266	очищен на кварцевой колонке с прямой фазой после ВОС защиты

Получение 14. Трет-бутиловый эфир (6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)-(3,3,3трифторпропил)карбаминовой кислоты

При комнатной температуре по каплям добавляют раствор 5-бромметил-2-фтор-4-йодпиридина (0,315 г, 997 мкмоль) в ацетонитриле (2 мл) к раствору 3,3,3-трифторпропиламин гидрохлорида (298 мг, 1,99 ммоль) и диизопропилэтиламина (521 мкл, 2,99 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. К смеси добавляют диизопропилэтиламин (522 мкл, 2,99 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (1,088 г, 4,99 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Продукт концентрируют и очищают путем колоночной хроматографии на 80 г силикагеля, элюируя с градиентом 1:1 гексан/дихлорметан - 50% этилацетат/1:1 гексан-дихлорметан с получением указанного в названии соединения (813 мг) в виде смеси 1:1 с трет-бутиловым эфиром (3,3,3трифторпропил)карбаминовой кислоты. МС (Е8) т/ζ 449 [М+1]⁺.

Следующее соединение синтезируют, применяя процедуру, аналогичную процедуре получения трет-бутилового эфира (6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)-(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты.

Получение	Название соединения	ГХ т/ζ М+	Примечания
15	трет-бутиловый эфир (2-цианоэтил)(6-фтор-4-йодпиридин-3илметил)карбаминовой кислоты	405	3-амино пропионитрил

Получение 16. Трет-бутиловый эфир [6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиридин-3-илметил]-(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты

Дегазируют суспензию трет-бутилового эфира (6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)-(3,3,3трифторпропил)карбаминовой кислоты (600 мг, 1,3 ммоль), ацетата калия (262,8 мг, 2,7 ммоль), бис(пинаколато)дибора (407,9 мг, 1,6 ммоль) и [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) СН₂С1₂ (109,2 мг, 133,9 мкмоль) в ДМСО (5 мл). Смесь нагревают при 80°С в запаянном сосуде в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают тремя порциями воды и одной порцией насыщенного водного хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Загружают неочищенный продукт в колонку, заполненную 25 г силикагеля, с дихлорметаном и элюируют в колонку с 40 г силикагеля с градиентом гександихлорметан и затем дихлорметан-этилацетат с получением указанного в названии соединения (600 мг) в виде масла темного цвета. Продукт все еще содержит трет-бутиловый эфир (3,3,3трифторпропил)карбаминовой кислоты из предыдущей стадии. Применяют на следующей стадии без дополнительной очистки. ОС (Е1) т/ζ 448 М⁺.

Получение 17. 2-Фтор-5-метоксиметоксипиридин

Добавляют 6-фторпиридин-3-ол (3,5 г, 30,95 ммоль) к суспензии гидрида натрия (1,49 г, 37,14 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют хлорметилметиловый эфир (2 г, 25,0 ммоль).

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Смесь высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования масла коричневого

- 5 016178 цвета. Очищают путем колоночной хроматографии, (10% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (4,30 г, 88,4%) в виде масла желтого цвета.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 3,48 (с, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 6,85 (дд, 1 = 3,6 Гц, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7, 96 (м, 1Н).

Получение 18. 2-Фтор-4-йод-5-метоксиметоксипиридин

Охлаждают раствор 2-фтор-5-метоксиметоксипиридина (4,1 г, 2 6,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) до -75°С. Добавляют трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 30,4 мл, 51,66 ммоль) в течение 30 мин.

Смесь дополнительно перемешивают в течение получаса. Добавляют йод (9,8 г, 38,61 ммоль, растворенный в 60 мл тетрагидрофурана). После того как добавление завершено, перемешивают в течение 1 ч. Дают температуре подняться до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании. Обрабатывают смесь водой. Раствор экстрагируют три раза этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Смесь высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество коричневого цвета растирают в порошок с гексаном. Фильтруют с получением указанного в названии соединения (3,9 г, 52,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 3,53 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,39 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1 = 1,6 Гц, 1Н).

Получение 19. 6-Фтор-4-йодпиридин-3-ол

К раствору 2-фтор-4-йод-5-метоксиметоксипиридина (3,9 г, 13,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют НС1 (3М в воде, 31 мл, 93,01 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают. Доводят рН до 7 путем медленного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом три раза. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Смесь высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме с получением указанного в названии соединения (3,2 г, 97,18%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ΕΙ) т/ζ 240 [М+1]⁺.

Получение 20. 2-Фтор-4-йод-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиридин

6-Фтор-4-йодпиридин-3-ол (0,5 г, 2,09 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,1 г, 2,51 ммоль) в диметилформамиде (6 мл). Смесь перемешивают в течение одного часа. Добавляют 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (0,51 г, 2,34 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Смесь высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме с получением масла желтого цвета. Масло очищают путем колоночной хроматографии (10% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (0,58 г, 75,5%) в виде масла желтого цвета. МС (ΕΙ) т/ζ 368 [М+1]⁺.

Получение 21. 4-Хлор-3-триметилсилилэтинилпиридин

К раствору 4-хлор-3-йодпиридина (2,0 г, 8,3 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют трифенилфосфин (0,219 г, 0,83 ммоль), йодид меди (0,07 9 г, 0,41 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,0 93 г, 0,41 ммоль), при комнатной температуре по каплям добавляют триэтиламин (3,49 мл, 25 ммоль), с последующим добавлением триметилсилилацетилена (1,65 мл, 11,69 ммоль) при комнатной температуре и непрерывном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют путем испарения толуола в вакууме. Соединение (почти чистое) экстрагируют, растирая в порошок с гексаном и затем отфильтровывая слой гексана 4-5 раз. Гексан выпаривают в вакууме и высушивают остаток с получением чистого соединения (1,68 г, 96%).

'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 8,677 (с, 1Н), 8,418 (с, 1Н), 7,338 (д, 1=2, 6 Гц, 1Н), 0,286 (с, 9Н). МС (Ε8) т/ζ 210 [М+1]⁺.

Получение 22. Трет-бутиловый эфир (6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)метилкарбаминовой кислоты

Смешивают неочищенную смесь (6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)метиламина (8 г, 30,07 ммоль) с диизопропилэтиламином (10,49 мл, 60,14 ммоль) в сухом ацетонитриле (50 мл) в атмосфере азота. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (13,13 г, 60,14 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Промывают смесь насыщенным бикарбонатом, водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над Мд8О₄. После фильтрации удаляют органический растворитель до сухости с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии с применением 5-25% этилацетата в гексане с получением указанного в названии соединения (8,24 г, 75%). МС (Ε8) т/ζ 367 [М+1]⁺.

Получение 23. 1-(6-Фторпиридин-3-ил)этанол

При 0°С в атмосфере азота к раствору 6-фторпиридин-3-карбальдегида (3 г, 24 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют метилбромид магния (3М в эфире, 12 мл, 36 ммоль). Смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гидролизуют посредством 1 н. НС1 и проводят базификацию разбавленным гидроксидом аммония до рН, равного примерно 9. Продукт извлекают хлороформом/изопропиловым спиртом (3/1). Высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования масла желтого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (10% метанол в

- 6 016178 дихлорметане) с получением продукта в виде бесцветного масла (2,3 г, 68%). МС (Е8) т/ζ 142 [М+1]⁺.

Получение 24. 2-Фтор-5-(1-метоксиметоксиэтил)пиридин

Ν,Ν'-диизопропилэтиламин и хлорметоксиметан добавляют к раствору 1-(6-фторпиридин-3ил)этанола (3,0 г, 21,3 ммоль) в дихлорметане при 0°С. Смесь продолжают перемешивать в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют хлороформом/изопропиловым спиртом (3/1). Раствор промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивают раствор над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования темного остатка. Очищают путем колоночной хроматографии (гексан - 20% этилацетат в гексане) с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (3 г, 66%). МС (Е8) т/ζ 186 [М+1]⁺.

Получение 25. 5-Азидометил-2-фтор-4-йодпиридин

В круглодонной колбе смешивают 5-бромметил-2-фтор-4-йодпиридин (0,45 г, 1,4 ммоль), азид натрия (370 мг, 5,7 ммоль) и эфир 18-краун (45 мг, 0,17 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над Мд§0₄. После фильтрации выпаривают органический растворитель в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают путем колоночной флэшхроматографии (элюируют 20% метилацетатом в гексане) с получением указанного в названии соединения (бесцветное масло, 0,032 г, 82%). МС (Е8) т/ζ 279 [М+1]⁺

Получение 26. (4-Хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-илметанон

Смешивают 4-хлорникотиновую кислоту (0,10 г, 6,0 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (0,97 г, 6,0 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл). Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 90 мин. Добавляют морфолин (1,58 мл, 18,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 ч. Разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным хлоридом натрия. Фазы разделяют и высушивают органическую фазу над сульфатом магния. Концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают путем колоночной хроматографии [5-25% (10% 2М раствор аммиака/метанола в дихлорметане)/дихлорметане] с получением указанного в названии соединения (1,17 г, 86%). МС (Е8) т/ζ 227 [М+1]⁺.

Получение 27. 4-(4-Хлорпиридин-3-илметил)морфолин

Растворяют (4-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-илметанон (1,17 г, 5,17 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). В атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2М ВН₃-Ме₂8/ТГФ (15 мл, 31,0 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере азота. Очень медленно по каплям добавляют метанол (11,0 мл). Нагревают при 60°С в течение 3 ч и охлаждают в вакууме до комнатной температуры с получением указанного в названии соединения (1,1 г, 100%). МС (Е8) т/ζ 213 [М+1]⁺.

Получение 28. 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фторпиридин

В сосуде высокого давления смешивают 6-фторпиридин-3-карбальдегид (4 г, 32 ммоль), этиленгликоль (3 г, 48 ммоль), дигидрат хлорида меди(11) (0,56 г, 3,2 ммоль) и ТГФ (10 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение одного часа. Смесь разбавляют хлороформом-изопропанолом (3:1, 100 мл).

Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования масла коричневого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (2,1 г, 39%) в виде масла бледно-желтого цвета. МС (Е8) т/ζ 170 [М+1]⁺.

Получение 29. 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фтор-3-йодпиридин

Раствор 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фторпиридина (2,0 г, 11,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждают до -75°С. В течение 30 мин добавляют литийдиизопропиламид (2М в ТГФ, 6 мл, 12 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч. Добавляют йод (3,0 г, 11,8 ммоль, растворенный в 100 мл ТГФ). После этого перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют воду (100 мл) и при перемешивании дают температуре подниматься до комнатной температуры в течение 1 ч. Обрабатывают смесь насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (50 мл). Раствор экстрагируют эфиром. Раствор концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (гексан 20% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (2,1 г, 60%) в виде масла желтого цвета. МС (Е8) т/ζ 296 [М+1]⁺.

Следующие соединения синтезируют, применяя процедуру, аналогичную процедуре получения 5[1,3] диоксолан-2-ил-2-фтор-3 -йодпиридина.

Получение

Название соединения

2-фтор-3-йод-5-(1-метоксиметоксиэтил)пиридин

МС (ЕЙ) [М+1]

312

Получение 31. 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фтор-4-йодпиридин

Раствор 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фтор-3-йодпиридина (2,0 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждают до -75°С. Добавляют литий диизопропиламид (2М в ТГФ, 3,4 мл, 6,8 ммоль) в течение 30 мин. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч. Добавляют воду (100 мл) и при перемешивании позволяют температуре подняться до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор экстрагируют эфиром. Раствор

- 7 016178 концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (гексан - 15% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (1,03 г, 51%) в виде масла желтого цвета. МС (Е8) т/ζ 296 [М+1]⁺.

Следующие соединения синтезируют, применяя процедуру, аналогичную процедуре получения 5[1,3]диоксолан-2-ил-2-фтор-4-йодпиридина.____________________________________________________

Получение	Название соединения	МС(Е8)[М+1]+
32	2-фтор-4-йод-5-( 1 -метоксиметоксиэтил)пиридин	312

Получение 33. 1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)этанол

К раствору 2-фтор-4-йод-5-(1-метоксиметоксиэтил)пиридина (1 г, 3,2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют 1 н. НС1 (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 2 н. карбонатом натрия. Продукт извлекают в хлороформ.

Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии (10% метанол в дихлорметане) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,75 г, 87%). МС (Е8) т/ζ 268 [М+1]⁺.

Получение 34. 5-(1-азидоэтил)-2-фтор-4-йодпиридин

Азид тетра-И-бутиламмония добавляют к раствору трифенилфина (11 г, 42 ммоль) и 1,4циклогексадиен-2,2-дикарбонитрил,4,5-дихлор-3,6-диоксо- (9 г, 40 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при охлаждении в ледяной бане. Затем к вышеуказанному раствору добавляют 1-(6-фтор-4-йодпиридин-3ил)этанол (6,7 г, 25,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь концентрируют в вакууме до примерно 50 мл. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (гексан - 20% этилацетат в гексане в качестве градиента) и получают заданный продукт в виде бесцветного масла (5,7 г, 78%). МС (Е8) т/ζ 293 [М+1]⁺.

Получение 35. К.-5-(1-азидоэтил)-2-фтор-4-йодпиридин

Разделяют 5-(1-азидоэтил)-2-фтор-4-йодпиридин (11,7 г) способом хиральной хроматографии (СЫта1рак® А8-Н колонка, 15:85:изопропиловый спирт/С7 при 270 нм) с получением К.-1-(1-азидоэтил)4-фтор-2-йодбензола (3,82 г, 33%).

Получение 36. 1- (6-хлорпиридин-3-ил)этиламин

Перемешивают смесь 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (5 г, 32,14 ммоль) в титантетра(изопропоксиде) (18,27 г, 64,27 ммоль) и аммиаке (160,7 ммоль, 2М в МеОН) в атмосфере Ν₂ в течение 6 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляют тетрагидроборат натрия (1,82 г, 4 8,21 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят гидроксидом аммония и смесь фильтруют. Из фильтрата удаляют растворитель и остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают над Иа₂8О₄, фильтруют и удаляют растворитель с получением масла темно-желтого цвета (4,2 г). МС (Е8) т/ζ 157 [Ь+1]⁺.

Получение 37. Трет-бутиловый эфир [1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этиламина (4,2 г, 26,82 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют диизопропилэтиламин (5,2 г, 40,23 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (7,02 г, 32,18 ммоль), и перемешивают смесь в течение ночи. Смесь промывают насыщенным ИаНСО₃ (200 мл) и экстрагируют в дихлорметане, промывают насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают над Иа₂8О₄. Очищают путем колоночной хроматографии с применением 5-20% этилацетата в гексане и получают твердое вещество белого цвета (5,1 г). МС (Е8) т/ζ 257 [М+1]⁺.

Получение 38. Трет-бутиловый эфир [1-(6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

В атмосфере Ν₂ при -78°С добавляют трет-бутиллитий (35 мл, 59,6 ммоль) к раствору третбутилового эфира [1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил] карбаминовой кислоты (5,1 г, 19,87 ммоль) в ТГФ (60 мл). Через 30 мин при -78°С в течение 30 мин добавляют йод (7,6 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (20 мл). Перемешивают в течение одного часа и затем нагревают до комнатной температуры. Гасят водой, экстрагируют в этилацетате насыщенным водным хлоридом натрия, высушивают над №ь8О₄. Очищают путем колоночной хроматографии с применением 5-20% этилацетата в гексане и получают продукт (1 г). МС (Е8) т/ζ 383 [М+1]⁺.

Получение 39. 5-(1-азидоэтил)-2-фторпиридин

В 1-л колбу, охлаждаемую в ледяной бане, добавляют трифенилфосфин (27,9 г, 106,3 ммоль), 1,4циклогексадиен-1,2-дикарбонитрил, 4,5-дихлор-3,6-диоксо (24,12 г, 106,3 ммоль). При перемешивании медленно добавляют дихлорметан (150 мл). К темному раствору медленно добавляют азид тетра-Νбутиламмония (30,23 г, 106,3 ммоль), а затем 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанол (10 г, 70,85 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл). Вынимают колбу из ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. На роторном испарителе удаляют растворитель и очищают путем нормально-фазовой хроматографии с применением 5-20% этилацетата в гексане с получением продукта в виде бесцветного масла (7,75 г). ГХМС (Е1) т/ζ 166 М'.

- 8 016178

Получение 40. 1-(6-фторпиридин-3-ил)этиламин

Гидрируют 5-(1-азидоэтил)-2-фторпиридин (4,09 г, 24,59 ммоль) при давлении 60 фунт/кв. дюйм (4,2 кг/см²) в этаноле (200 мл) в присутствии РЮ₂ (6 вес.%). Через 4 ч смесь фильтруют, удаляют растворитель на роторном испарителе и образовавшееся масло высушивают в вакууме с получением продукта (3,149 г). ГХМС (ЕД т/ζ 140 М⁺.

Получение 41. Трет-бутиловый эфир [1-(6-фторпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

К раствору 1-(6-фторпиридин-3-ил)этиламина (14,86 г, 10 6,01 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют диизопропилэтиламин (37 мл, 212 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (46,27 г, 212 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Промывают насыщенным NаΗСО₃, экстрагируют в дихлорметане, промывают насыщенным водным хлоридом натрия, высушивают над №ь8О₄. Очищают путем колоночной хроматографии с применением 10-70% этилацетата в гексане и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (20 г). МС (Е8) т/ζ 241 [М+1]⁺.

Получение 42. Трет-бутиловый эфир [1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

Добавляют раствор трет-бутилового эфира [1-(6-фторпиридин-3-ил) этил] карбаминовой кислоты (9,3 г, 38,8 ммоль) в сухом ТГФ (90 мл) в трет-бутиллитий (68,4 мл, 116,3 ммоль, 1,7 М раствор в пентане) в сухом ТГФ (70 мл) в течение 15 мин в атмосфере Ν₂ при -78°С. Перемешивают при -78°С в течение одного часа. Добавляют раствор йода (14,8 г, 58,2 ммоль) в сухом ТГФ (90 мл) в течение 15 мин. Перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Нагревают до 0°С. Добавляют воду. Нагревают до комнатной температуры. Экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором №ьСО₃. водой и насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают над Мд8О₄. После фильтрации неочищенный продукт концентрируют и очищают путем флэш-хроматографии (5-20% этилацетат/гексан). Получают требуемый продукт, трет-бутиловый зфир [1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (2,8 г, 20%), МС (Е8) т/ζ 367 [М+1]⁺.

Получение 43. Трет-бутиловый эфир этил-[1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты

Гидрид натрия (84,0 мг, 2,1 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (0,37 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют йодэтан (0,2 мл, 2,1 ммоль). Перемешивают в течение одного часа. Реакцию гасят водой. Экстрагируют СН₂С1₂. Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивают над Мд8О₄. После фильтрации получают неочищенный продукт, трет-бутиловый эфир этил-[1-(6-фтор-4-йодпиридин-3ил)этил]карбаминовой кислоты (0,4 г, 97%) с 90% чистотой согласно ВЭЖХ, МС (Е8) т/ζ 395 [М+1]⁺.

Следующие соединения получают с помощью процедур, аналогичных процедурам получения третбутилового эфира этил-[1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-ил)этил]карбаминовой кислоты.

Получение	Название соединения	МС (Е5) [М+1]+
44	Трет-бутиловый эфир 1-(6-фтор-4-йодпиридин-3-	381
ил)этил]метилкарбаминовой кислоты

Получение 45. 2-Фтор-4-йод-3-метоксиметоксиметилпиридин

Хлорметилметиловый эфир (2 г, 25,0 ммоль) постепенно добавляют к раствору 2-фтор-4йодпиридин-3-ил)метанола (1,0 г, 3,95 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5 г, 39 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Смесь высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в названии соединения (0,90 г, 77%) в виде масла желтого цвета. МС (Е8) т/ζ 298 [М+1]⁺.

Получение 46. 5-Циклопропил-2-фторпиридин

В колбе смешивают 2-фтор-5-йодпиридин (1,12 г, 5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (645 мг, 7,5 ммоль), палладий ацетат (56 мг, 0,25 ммоль), фосфат калия (3,2 г, 15 ммоль) и смесь толуол-вода (20:1, 21 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют хлороформом-изопропанолом (3:1, 100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Смесь высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (20% зтилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (430 мг, 63%) в виде масла бледно-желтого цвета.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,99 (д, Ф = 3 Гц, 1Н), 7,39 (тд, ф = 3, 5 Гц, 1Н) , 6,79 (дд, ф = 3, 8 Гц, 1Н), 0,96-1,02 (м, 2Н), 0,63-0,69 (м, 2Н).

Получение 47. 5-Циклопропил-2-фтор-3-йодпиридин

Раствор 5-циклопропил-2-фторпиридина (1,3 г, 9,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждают до -75°С в бане с сухим льдом-ацетоном в атмосфере азота. Добавляют диизопропиламид лития (2М В ТГФ, 6 мл, 12

- 9 016178 ммоль) в течение 30 мин. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч. Добавляют йод (2,9 г, 11,4 ммоль, растворенный в 50 мл ТГФ) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (100 мл) и при перемешивании дают температуре подняться до комнатной температуры в течение 1 ч. Обрабатывают смесь насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (50 мл). Раствор экстрагируют эфиром. Раствор концентрируют в вакууме до образования масла коричневого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии (гексан - 20% этилацетат в гексане) с получением указанного в названии соединения (1,7 г, 68%) в виде масла желтого цвета.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,03 (дд, I = 3, 8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 0,91-1,00 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 2Н).

Получение 48. 5-Циклопропил-2-фтор-4-йодпиридин

Раствор 5-циклопропил-2-фтор-3-йодпиридина (1,7 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждают до -75°С в бане с сухим льдом-ацетоном в атмосфере азота. Добавляют диизопропиламид лития (2 М в ТГФ, 3,9 мл, 7,8 ммоль) в течение 30 мин. Перед добавлением воды (100 мл) смесь перемешивают в течение еще 3 ч. Затем позволяют температуре подняться до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании. Раствор экстрагируют эфиром. Раствор концентрируют в вакууме до образования масла коричневого цвета. Масло очищают путем колоночной хроматографии (гексан - 15% этилацетат в гексане) с получением продукта в виде масла желтого цвета (1,1 г, 65%).

Получение 49. 4-(4-бензо [Ь]тиофен-7-ил-6-фторпиридин-3 -илметил)морфолин

Смешивают 4-(6-фтор-4-йодпиридин-3-илметил)морфолин (0,48 г, 1,5 ммоль), 2-бензо[Ь]тиофен-7ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (0,47 г, 1,8 ммоль) и карбонат натрия (0,39 г, 3,75 ммоль) в СН₃СЫ (8 мл) и воде (4 мл). Смесь продувают азотом в течение 5 мин. Добавляют [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (1:1) (5,0 мг, 0,6 ммоль) и дополнительно продувают азотом в течение 5 мин. Смесь нагревают при 120°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенной смеси. Очищают путем колоночной хроматографии (0,1-1% 2М аммиак в метаноле/дихлорметане) с получением указанного в названии соединения (0,43 г, 87%). МС (Ε8) т/ζ 329 [М+1]⁺.

Следующие соединения получают, применяя процедуру, аналогичную процедуре получения 4-(4бензо[Ь]тиофен-7-ил-6-фторпиридин-3-илметил)морфолина и используя подходящий исходный материал.

Получение	Название соединения	Физические характеристики МС (Е8) т/ζ [М+1]*
50	1 -(2- {4-[7-(5-диметиламинометил-2фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин2-он; соединение с метаном	287
51	4-(4-бензо[Ь]тиофен-7-илпиридин-3илметил (морфолин	311
52	4-бензо[Ъ]тиофеи-7-ил-5-[ 1,3 ]диоксолан-2-ил-2фторпиридин	302
53	4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-2-фтор-3метоксиметоксиметилпиридин	304
54	4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-5-циклопропил-2фторпиридин	270
55	Трет-бутиловый эфир (4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-6фторпиридин-3-илметил)метилкарбаминовой кислоты	373
56	К-5-(1-азидоэтил)-4-бензо[Ь]тиофеН’7-ил-2- фторпиридин	299

Получение 57. 1-(4-бензо[Ь]-тиофен-7-ил-6-фторпиридин-3-ил)этиламин

К раствору К-5-(1-азидоэтил)-4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-2-фторпиридина (580 мг, 1,9 ммоль) в этаноле (10 мл) в круглодонной колбе добавляют гидразиновую соль муравьиной кислоты (1:1) и 0,5 г никеля Ренея. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь, разбавленную раствором карбоната натрия. Продукт извлекают в хлороформ и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над Ыа₂8О₄. После фильтрации органический растворитель выпаривают в вакууме с получением требуемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (530 мг, 100%). МС (Ε8) т/ζ 273 [М+1]⁺.

- 10 016178

Получение 58. Трет-бутиловый эфир [1-(4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-6-фторпиридин-3ил)этил] карбаминовой кислоты

К раствору 1- (4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-6-фторпиридин-3-ил)этиламина (530 мг, 1,9 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (10 мл) в круглодонной колбе добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (647 мг, 2,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в хлороформ и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над Ыа₂8О₄. После фильтрации выпаривают органический растворитель в вакууме и получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают путем флэшхроматографии (гексан - 20% этилацетата в гексане) с получением требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (550 мг, 76%). МС (Е8) т/ζ 373 [М+1]⁺.

Получение 59. 4-Бензо[Ь]тиофен-7-триметилсилилэтинил-1-пиридин

4-хлор-3-триметилсилилэтинилпиридин (1,0 г, 4,78 ммоль) добавляют к раствору ТГФ:Н₂О, добавляют карбонат калия (1,97 г, 14,3 ммоль) и 2-бензо[Ь]тиофен-7-ил-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (1,49 г, 5,72 ммоль).

Реакционную смесь дегазируют в течение 30 мин. Добавляют Рб катализатор (0,218 г, 0,2 ммоль) и три(трет-бутилфосфино)тетрафторборат (0,120 г, 0,4 ммоль) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Весь ТГФ выпаривают в вакууме, разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают насыщенным водным хлоридом натрия, экстрагируют органическую фазу и высушивают над №-ь8О₄. Фильтруют и концентрируют в вакууме, пропускают неочищенный продукт через колонку с силикагелем (60-120 меш) и получают чистое соединение. Выход (0,7 г, 48%), МС (Е8) т/ζ 308 [М+1]⁺.

Получение 60. 4-{4-[2-(2-Хлорпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3-илметил}морфолин

Раствор А.

В атмосфере азота при -78°С смешивают 4-(4-бензо[Ь]тиофен-7-ил-6-фторпиридин-3илметил)морфолин (0,43 г, 1,31 ммоль) и триизопропилборат (0,43 г, 2,63 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Добавляют 1,5 М литий диизопропиламид моно(ТГФ) в циклогексане (2,2 мл, 3,28 ммоль) в атмосфере азота. Перемешивают в атмосфере азота при -78°С в течение одного часа и нагревают реакцию до комнатной температуры.

Раствор В.

Смешивают 2,4-дихлорпиримидин (0,29 г, 1,97 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфо)бифенил (0,01 г, 0,04 ммоль) и карбонат натрия (0,42 г, 3,94 ммоль) в ТГФ (7 мл) и воде (3 мл). Продувают азотом в течение 5 мин. Добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (0,05 г, 0,07 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в атмосфере азота.

Добавляют по каплям через шприц раствор А к раствору В в течение 20 мин. Нагревают реакционную смесь в течение одного часа при 60°С в атмосфере азота и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищают путем колоночной хроматографии [0,1-1% 2М аммиак в метаноле/дихлорметане] с получением указанного в названии соединения (0,42 г, 73%). МС (Е8) т/ζ 441 [М+1]⁺.

Следующие соединения получают по существу согласно способу получения 4-{4-[2-(2хлорпиримидин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3-илметил}морфолина, применяя подходящий исходный материал.

Получение	Название соединения	МС (Е8) т/ζ [М+1]+
61	{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7ил]-6-фторпиридин-3-илметил}диметил-амин	417
62	4-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7- ил]-6-фторпиридин-3-илметил}морфолин	459
63	{4-[2-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6- фторпиридин-3-илметил}диметил-амин	399
64	4-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7- ил]пиридин-3-илметил}морфолин	441

- 11 016178

65	2-хлор-4-[7-(2-фтор-5-метилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен- 2-ил]пиримидин	432
66	2-хлор-5-фтор-4-[7-(2-фтор-3- метоксиметоксиметилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2- ил]пиримидин	434
67	2-хлор-4-[7-(2-циклопропил-5-фтор-фенил)бензо[Ь]тиофен- 2-ил] -5 -фторпиримидин	400
68	трет-бутиловый эфир (1-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4- ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3ил}этил)карбаминовой кислоты	503
69	трет-бутиловый эфир {4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3илметил}метилкарбаминовой кислоты	503
70	трет-бутиловый эфир [4-[2-(2-хлор-5-метилпиримидин-4ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3илметил}метилкарбаминовой кислоты	500
71	4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-хлор-5-фторпиримидин	476
72	4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-хлор-5-хлорпиримидин	361
73	4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-хлор-5-метилпиримидин	340 ГХМС (ΕΙ) М+
74	4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-хлорииримидин	327

Получение 75. Трет-бутиловый эфир (2-азидокарбонилэтил)карбаминовой кислоты

По каплям добавляют этилхлорформиат (2,52 г, 23,25 ммоль) к раствору 3-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты (4 г, 21,14 ммоль) и 4-метилморфолина (2,35 г, 23,25 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -20°С. Через 40 мин суспензию нагревают до -5°С и добавляют по каплям раствор азида натрия (3,44 г, 52,85 ммоль) в воде (10 мл). Через 10 мин смесь разбавляют этилацетатом (60 мл) и промывают водой, насыщенным водным хлоридом натрия, и высушивают над Мд§О₄. После фильтрации органический растворитель удаляют и получают продукт в виде прозрачного масла (4,3 г, 95%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 6,91 (шир.с, 1Н), 3,18 (кв., 1 = 6,4 Гц, 2Н), 2,51-2,48 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).

Получение 76. Трет-бутиловый эфир (2-изоцианатоэтил)карбаминовой кислоты

Перемешивают раствор трет-бутилового эфира (2-азидокарбонилэтил)карбаминовой кислоты (4,3 г, 20,07 ммоль) в толуоле (50 мл) при 65°С в течение 25 мин, пока не прекратится выделение газа Ν2. Раствор охлаждают.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,06 (шир.с, 1Н), 3,33-3,29 (м, 2Н), 3,12 (кв., 1 = 5,8 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н).

Получение 77. Трет-бутиловый эфир {2-[3-(2,2-диэтоксиэтил)уреидо]этил}карбаминовой кислоты

2,2-диэтоксиэтанамин (3,33 г, 25,04 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира (2изоцианатоэтил)карбаминовой кислоты (3,73 г, 20,03 ммоль) в толуоле (50 мл). Через 1 ч смесь концентрируют с получением твердого вещества белого цвета (6,39 г).

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 6,74 (т, 1 = 5 Гц, 1Н), 6,03 (т, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 5,85 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 3,06 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,01 (кв., 1 = 6,2 Гц, 2Н), 2,92 (кв., 1 = 6,2 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,11 (т, 1 = 6,4 Гц, 6Н).

Получение 78. Трет-бутиловый эфир [2-(2-оксо-2,3-дигидроимидазол-1-ил)этил]карбаминовой кислоты

Трет-бутиловый эфир {2-[3-(2,2-диэтоксиэтил)уреидо]этил}карбаминовой кислоты (6,5 г, 20,35 ммоль) растворяют в метаноле (75 мл) и воде (40 мл). К реакционной смеси по каплям добавляют НС1 (0,4 н., 50 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивают в течение ночи и нейтрализуют, добавляя КОН (0,4 М, 50 мл), и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют в хлороформе и промывают насыщенным водным хлоридом натрия, высушивают над Мд§О₄, фильтруют и удаляют растворитель на роторном испарителе с получением неочищенного твердого вещества белого цвета. Очищают путем колоночной хроматографии с применением 1-10% МеОН в дихлорметане и получают чистый продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,53 г, 11,13 ммоль). ГХМС (Е1) т/ζ 227 М'.

Получение 79. 1-(2-Аминоэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-он; соединение с трифторуксусной кислотой

Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [2-(2-оксо-2,3дигидроимидазол-1-ил)этил]карбаминовой кислоты (2,5 г, 11 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч. Удаляют большую часть растворителя и трифторуксусной кислоты на роторном испарителе и желтоватое густое масло высушивают в вакууме с получением продукта. ГХМС (Е1)

- 12 016178 т/ζ 127 М⁺.

Получение 80. Трет-бутиловый эфир {1-[6-фтор-4-(2-{5-фтор-2-[2-(2-оксо-2,3-дигидроимидазол-1ил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3-ил]этил}карбаминовой кислоты

В трубке высокого давления смешивают трет-бутиловый эфир (1-{4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3-ил}этил)карбаминовой кислоты (150 мг, 0,3 ммоль), 1-(2аминоэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-он (70 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (80 мг, 0,8 ммоль) в Νметилпирролидоне (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение одного часа в микроволновом реакторе и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над Мд§О₄. После фильтрации выпаривают органический растворитель и получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии (10% метанол в дихлорметане) и получают требуемый продукт (80 мг, 74%). МС (Ε8) т/ζ 538 [М+1-Ви]⁺, 494 [М-Вос]^-, 616 |М+№|'.

Получение 81. 2-Хлор-4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2ил]пиримидин

2,4-дихлорпиримидин (0,29 г, 1 ммоль) и карбонат натрия (2,0М, 0,273 г, 2,6 ммоль) добавляют к раствору ТГФ в круглодонной колбе. Реакционную смесь дегазируют в течение 30 мин и добавляют Ρά катализатор (0,053 г, 0,06 ммоль) и затем нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Одновременно в другую круглодонную колбу в атмосфере Ν₂ добавляют 4бензо[Ь]тиофен-7-триметилсилилэтинил-1-пиридин (0,40 г, 1,3 ммоль), добавляют трис-изопропилборат (0,59 мл, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Добавляют по каплям литий диизопропиламид (1,9 мл, 3,8 ммоль) при -78°С. Перемешивают раствор в течение 1,5 ч при -78°С. Через 1,5 ч добавляют вышеупомянутый раствор к первой орошаемой реакционной смеси. Вновь нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение еще 2 ч. Весь ТГФ выпаривают в вакууме и экстрагируют реакционную смесь, помещая ее в этилацетат и промывая насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивают органическую фазу над №ьБО₊ фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного соединения. Пропускают неочищенный продукт через колонку с силикагелем (60-120 меш) и элюируют чистое соединение. Выход (0,180 г, 33%).

’Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8,863 (с, 1Н), 8,663 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,621 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,207 (с, 1Н), 7,832 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,595 (т, 1=5,6 Гц, 3Н), 7,508 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 0,286 (с, 9Н); МС (Ε8) т/ζ 420,17 [М+1]⁺.

Следующее промежуточное соединение получают с помощью процедур, аналогичных применяемым для получения 2-хлор-4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2ил]пиримидина.

Получение	Название соединения	МС (Е8) [М+1]+
82	2-хлор-4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин	438

Следующие промежуточные соединения получают по существу согласно способу получения 1-(2{4-[7-(5-диметиламинометил-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-она, применяя подходящий исходный материал.

- 13 016178

Получение	Название соединения	Физические характеристики МС (Е8) т/ζ [М+1]+
83	трет-бутиловый эфир [6-фтор-4-(2-{5-метил-2-[2-(2оксо-имидазолидин-1-ил)этиламино]пиримвдин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3илметил]мегилкарбаминовой кислоты	592
84	трет-бутиловый эфир [6-фтор-4-(2-{5-фтор-2-[2-(2оксо-имидазолидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3-илметил]-(3,3,3трифторпропил)карбаминовой кислоты	678
85	трет-бутиловый эфир (2-цианоэтил)-[6-фтор-4-(2-{5фтор-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1 ил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-7ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты	635
86	1-{2-[4-(7-бромбензо[Ъ]тиофен-2-ил)-5- фторпиримидин-2-иламино]этил} имидазолидин-2 -он	436
87	1-{2-[4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5- хлорпиримидин-2-иламино]этил}имцдазолидин-2-он	454
88	1-{2-[4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5метилпиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2он	434
89	1-{2-[4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2- иламино]этил)ммидазолидин-2-он	420
90	1-{2-[5-фтор-4-(7-{2-фтор-5-[2-(тетрагидропиран-2илокси)этокси]пиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2- ил)пиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2-он	619

Получение 91. 1-(2-[4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин2-иламино)этилимидазолидин-2-он

2-хлор-4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин (0,180 г, 0,4 ммоль) помещают в запаянную трубку и добавляют к нему н-бутанол (2 мл). Добавляют N-2аминоэтилимидазолидин-2-он (0,103 г, 0,8 ммоль). Трубку запаивают и нагревают в масляной бане в течение 4-5 ч при 120°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии. Выход (0,1 г, 49%);

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,832 (с, 1Н), 8,725 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,394 (с, 1Н), 8,369 (с, 1Н), 8,015 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,711 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,552 (м, 2Н), 7,356 (с, 1Н), 7,272 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,288 (с, 1Н), 3,185 (м, 4Н), 0,286 (с, 9Н) ; МС (Е8) т/ζ 513 [М+1]⁺.

Следующее промежуточное соединение получают с помощью процедур, аналогичных применяемым для получения 1-(2-[4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин2-иламино)этилимидазолидин-2-она.

Получение	Название соединения	Физические характеристики МС (Е8) т/ζ [М+1]+
92	1-(2-[4-[7-(3-триметилсиланнлэтинилпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2-иламино)этил имидазолидин-2-он	531

Получение 93

1-(2-{5-фтор-4-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он

В колбе смешивают 7-1-{2-[4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино]этил}имидазолидин-2-он (5,5 г, 12,6 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,84 г, 15,3 ммоль), (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (1,0 г, 1,3 ммоль), ацетат калия (2,5 г, 25 ммоль) в ДМСО (80 мл). Через смесь барботируют азот в течение 10 мин. Колбу запаивают, помещают в масляную баню и нагревают при 85°С в течение ночи. Смесь разбавляют хлороформом/изопропиловым спиртом (3/1). Раствор промывают насыщенным водным хлоридом натрия. Раствор высушивают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме до образования темного остатка. Остаток очищают путем колоночной хроматографии (гексан - 20% этилацетат в гексане -10% метанол в дихлорметане) с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (5 г, 82%). МС (Е8) т/ζ 484 [М+1]⁺.

Следующие соединения получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения 1(2-{5-фтор-4-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-она.

- 14 016178

Получение	Название соединения	Физические характеристики МС (Е8) т/ζ [М+1]+
94	1-(2-{5-мегил-4-[7-(4,4,5,5тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он	500
95	1-(2-{5-хлор-4-[7-(4,4,5,5тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан-2ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он	480
96	1 -(2-{4-[7-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан- 2-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он	466

Получение 97. 1-(2-{4-[7-(5-азидометил-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он

Смешивают 5-азидометил-2-фтор-4-йодпиридин (70 мг, 0,25 ммоль) и 1-(2-{5-фтор-4-[7-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2-ламино }этил)имидазолидин-2он (100 мг, 0,21 ммоль), [1/1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) 8,5 мг, 0,01 ммоль) и №НСО₃ (35 мг, 0,41 ммоль) в ДМСО (87 мл) и воде (3 мл). Смесь два раза продувают азотом в течение 5 мин. Смесь нагревают в масляной бане при 85°С в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют хлороформом/изопропиловым спиртом (93/1) и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации удаляют органический растворитель и получают неочищенную смесь. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии (10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в названии соединения (105 мг, 100%). МС Е§) т/ζ 508 [М+1]⁺.

Следующие промежуточные соединения получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения 1-(2-{4-[7-(5-азидометил-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-она.

Получение	Название соединения	МС (Е8) [М+1]+	Примечания
98	1-[2-(4-{7-[5-(1-азидо-этил)-2-фторпиридин- 4-ил]бензо[Ъ]тиофен-2-ил}-5фторпиримидин-2иламино)этил]имидазолидин-2-он	522
99	трет-бутиловый эфир [4-(2-{5-фтор-2-[2-(2оксоимидазолидин-1 ил)этиламино]пиримидин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-6-фторпиридин-3илметил]метилкарбаминовой кислоты	596
100	трет-бутиловый эфир [4-(2-{5-хлор-2-[2-(2оксоимидазолидин-1 ил)этиламино]пиримидин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-6-фторпиридин-3илметил]метилкарбаминовой кислоты	613	КаНСОз применяют в качестве основания
101	трет-бутиловый эфир [6-фтор-4-(2-{2-[2-(2оксоимидазолидин-1 ил)этиламино]пиримидин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3илметил]метилкарбаминовой кислоты	578	КаНСОз применяют в качестве основания

Получение 102. Трет-бутил-1-{6-хлор-4-(2-(5-фтор-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1ил)этиламино)пиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3-ил)этилкарбамат

В микроволновом сосуде смешивают трет-бутиловый эфир [1-(6-хлор-4-йодпиридин-Зил)этил] карбаминовой кислоты (250 мг, 0,65 ммоль) и 1-(2-{5-фтор-4-[7-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2-иламино }этил)имидазолидин-2он (380 мг, 0,78 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (53 мг, 0,07 ммоль) и ЫаНСОз (110 мг, 1,31 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) и воде (3 мл). Смесь продувают азотом в течение 5 мин. Смесь нагревают при 100°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Удаляют растворитель на роторном испарителе. Очищают путем нормально-фазовой колоночной хроматографии, применяя 0,5-5% МеОН в дихлорметане, и выделяют продукт в виде твердого вещества белого цвета (220 мг). МС (Е§) т/ζ 612 [М+1]⁺.

- 15 016178

Получение 103. Трет-бутил-(6-фтор-4-(2-(5-фтор-2-(2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1ил)этиламино)пиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3-ил)метил(метил)карбамат

Смешивают трет-бутиловый эфир {4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6фторпиридин-3-илметил}метилкарбаминовой кислоты (0,52 г, 1,04 ммоль) и триэтиламин (0,87 мл, 6,24 ммоль) в н-бутаноле (10,0 мл). Добавляют 1-(2-аминоэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-он; соединение с трифторуксусной кислотой (0,75 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 54 ч для завершения реакции, затем охлаждают до комнатной температуры. Удаляют растворитель на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии (0,5-6% 2М ΝΗ₃ в метанольном растворе в дихлорметане) и получают требуемый продукт (0,28 г). МС (ЕЗ) т/ζ 594 [М+1]⁺.

Примеры

Пример 1. 1-(2-{4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он

Смешивают {4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил]-6-фторпиридин-3илметил}диметиламин (0,25 г, 0,59 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,78 ммоль) в н-бутаноле (8,0 мл). Добавляют 1-(2-аминоэтил)имидазолидин-2-он (0,23 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение ночи (15 ч), затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органическую фазу отделяют от водной фазы и высушивают над МдЗО₄. После фильтрации удаляют органический растворитель и получают неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии (0,5-10% 2 н. ΝΗ₃ в метанольном растворе/дихлорметане) с получением указанного в названии соединения (0,19 г, 63%). МС (ЕЗ) т/ζ 510 [М+1]⁺.

Следующие соединения получают по существу согласно способу получения 1-(2-{4-[7-(5((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-она, применяя подходящий исходный материал.

Пример	Название соединения	Структура	Физические характеристики МС (Е8) т/ζ [М+1]+
2	1-(2-{4-{7-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2и ламино} этил) имидазол иди н-2 -он	о	534
3	1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-4- ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}эгил)имидазолидин-2-он	.. . 1.	' 552
4	1-(2-{4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он	СХ/АУ	492

- 16 016178

5	1 -(2- (5-фтор-4-[7-(3-(морфолинометил)пиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2и ламино} этил)имидазолидин-2-он	1 мл./ р	534
6	1-(2-(4-(7-(5-(1 Д-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он	о	525
7	1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-3- ((метоксиметокси)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2ил]пиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он	„НАД	527
8	1-(2-{4-[7-(5-циклопропил-2-фторпиридин-4ил)бе изо [Ь] тио фен-2-ил] - 5 -фторпирим и дин-2 иламино)этил)имидазолидим-2-он		493

Следующие примеры получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения 1-(2{4-[7-(5-азидометил-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-она.

Пример	Название соединения	Структура	МС (Е8) [М+1 г
9	1 -(2- {5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-(пирролидин-1илметил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}этил)имидазолидиы-2-он	Ι.ΧΠ О '	536
10	1-(2-{4-[7-(5-(азетидин-1-илметил)-2-фторпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2илам ино} этил) имидазо лид ин-2-о н	О>р σ г	522
11	1-(2-{5-хлор-4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин- 4-ил)бензо(Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он		527

- 17 016178

12	1-{2-[5-фтор-4-(7-{2-фтор-5-[(2- гидроксиэтиламино)метил]пиридин-4-ил}бензо[Ь]таофен-2- ил)пиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2-он	/^0	526
13	1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-((пропиламино)метил)пиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино} этил)имидазоли дин-2-он		524
14	1-(2-(4-(7-(5-((этиламино)метил)-2-фторпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он	о	510
15	1-{2-[4-(7-{5-[(этил(метил)амино)метил]-2-фторпиридин-4ил}бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино]этил} имидазолидин-2-он		524
16	1-(2-{4-[7-(5-((диэтиламино)метил)-2-фторпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино} эгил)имидазолидин-2-он		538
17	1-(2-{4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен/2’Илф5-метилпиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он	СХУу/'	506

Пример 18. 1-(2-{5-Фтор-4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2ил]пиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он

Трет-бутиловый эфир [4-(2-{5-фтор-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-6-фторпиридин-3-илметил]метилкарбаминовой кислоты (0,19 г, 0,32 ммоль) растворяют в сухом СН₂С1₂ (1,4 мл) и СТ₃СООН (1,4 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Полностью удаляют растворитель. Соль трифторуксусной кислоты разбавляют СН₂С1₂. Промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃, водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Высушивают посредством Мд§О₄. После фильтрации удаляют растворитель. Высушивают в вакууме в течение ночи с получением указанного в названии соединения (0,12 г, 78%). МС (Е8) т/ζ 495 [М+1]⁺.

Следующие примеры получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения 1-(2{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-метиламинометилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2-иламино }этил)имидазолидин-2-она.

- 18 016178

Пример	Название соединения	Структура	МС (Ε8) [Μ+1 ]+
19	1-(2-{4‘[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-метилпиримидиН‘2иламино)этил)имидазолидин-2-он	СО-р	492
20	1-(2-{5-хлор-4’[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4- ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он	σ	512
21	1-(2-{4-[7“(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино}этил)имидазолидин-2-он	Η	478
22	1 -[2-(4-{7-[5-( 1 -аминоэтил)-2-фторпиридин-4-ил]бензо|Ъ]тиафен-2ил}-5-фторпиримидин-2-иламино)этил]имидазолидин-2-он	Ο Η'Ν”Τ1	494

Пример 23. 1-(2-{5-Фтор-4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2ил]пиримидин-2-иламино}этил)-1Н-имидазол-2-(3Н)он

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [6-фтор-4-(2-{5фтор-2-[2-(2-оксо-2,3-дигидроимидазол-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-

3-илметил]метилкарбаминовой кислоты (280 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Перемешивают в течение одного часа и удаляют растворитель на роторном испарителе. Промывают насыщенным ЫаНСО₃ и экстрагируют в дихлорметане, промывают насыщенным водным хлоридом натрия, высушивают над Ыа₂8О₄, и фильтруют. Удаляют растворитель на роторном испарителе с получением твердого вещества и высушивают в вакууме с получением продукта (196 мг). МС (Ε8) т/ζ 494 [М+1]⁺.

Пример 24. 1-{2-[5-фтор-4-(7-{2-фтор-5-[(3,3,3-трифторпропиламино)метил]пиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2-он

Хлористый водород (2 мл, 1М в диэтиловом эфире) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [6-фтор-4-(2-{5-фтор-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}бензо [и]тиофен-7ил)пиридин-3-илметил]-(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты (0,136 г, 200,68 мкмоль) в дихлорметане (3 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и суспендируют образовавшееся твердое вещество в дихлорметане и обрабатывают 30% водным карбонатом калия. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия и загружают органический раствор в колонку, заполненную 25 г силикагеля, с дихлорметаном и элюируют в колонку с 40 г силикагеля при градиенте дихлорметан-этилацетат и затем этилацетат - 10% метанол в этилацетате с получением указанного в названии соединения. Далее вещество очищают путем ВЭЖХ (условия

- 19 016178

ВЭЖХ: 38-42% СН₃С№10 мМ ΝΗ₄Η00₃, рН 10 при 20 мл/мин на ХВБбе® М8 С₁₈ 19x100 мм). Собирают соответствующие фракции и концентрируют полученный раствор. Остаток выпаривают совместно с двумя порциями абсолютного этанола, одной порцией толуола, и переносят в 10-мл круглодонную колбу с дихлорметаном. Переводят вещество в твердое агрегатное состояние, применяя совместное испарение дихлорметана-гексана с получением 45 мг указанного в названии соединения (39%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (Е8) т/ζ 578 [М+1]⁺.

Следующий пример получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения 1-{2[5-фтор-4-(7-{2-фтор-5-[(3,3,3-трифторпропиламино)метил]пиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2ил)пиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2-она.

Пример	Название соединения	Структура	МС (Е8) [М+1 ]1
25	3-{[6-фтор-4-(2-{5-фтор-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1ил)этиламино]пиримвдин-4-ил}бензо[Ъ]тиофен-7ил)пиридин-3-ил]метиламино)пропаннитрил	ОХр	535

Пример 26. 1-(2-{4-[7-(5-(Аминометил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5фторпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он

К раствору 1-(2-{4-[7-(5-азидометил-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин2-иламино}этил)имидазолидин-2-она (105 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (10 мл) в круглодонной колбе добавляют 2 г гидразиновой соли муравьиной кислоты (1:1) и 0,5 г никеля Ренея. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь, разбавленную раствором карбоната натрия. Продукт извлекают в хлороформ и промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Отделяют органическую фазу от водной фазы и высушивают над №₂80₄. После фильтрации органический растворитель выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (хлороформ/метанол/гидроксид аммония, 7/3/0,05) с получением указанного в названии соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,50 мг, 53%). МС (Е8) т/ζ 482 [М+1]⁺.

Примеры 27 и 28. К-1-[2-(4-{7-[5-(1-аминоэтил)-2-фторпиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-5фторпиримидин-2-иламино)этил]имидазолидин-2-он и 8-1-[2-(4-{7-[5-(1-аминоэтил)-2-фторпиридин-4ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-5-фторпиримидин-2-иламино)этил]имидазолидин-2-он η₂ν'

Разделяют 1-[2-(4-{7-[5-(1-аминоэтил)-2-фторпиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-5-фторпиримидин-2-иламино)этил]имидазолидин-2-он (180 мг, 0,36 ммоль) способом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак® ΆΌ-Η, 9/1 ЕЮН/ацетонитрил, 0,2% Ν,Ν-диметилэтаноламин, 1 мл/мин, 225 нм) и получают первую

- 20 016178 фракцию в виде 8-энантиомера (50 мг, 28%) и вторую фракцию в виде К-энантиомера (51 мг, 28%). МС (Е8) т/ζ 496 [М+1]⁺.

Пример 29. 1-[2-(5-Фтор-4-{7-[2-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2ил}пиримидин-2-иламино)этил]имидазолидин-2-он

Пиридиний-п-толуолсульфонат (4,3 мг, 0,02 ммоль) добавляют к раствору 1-{2-[5-фтор-4-(7-{2фтор-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]пиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2иламино]этил}имидазолидин-2-она (100 мг, 0,17 ммоль) в этаноле (4 мл). Смесь перемешивают при 55°С в течение ночи. Раствор охлаждают. Концентрируют раствор в вакууме до образования масла желтого цвета. Масло очищают путем колоночной хроматографии (метиленхлорид - 10% метанол в метиленхлориде) с получением указанного в названии соединения (75 мг, 87%) в виде твердого вещества светложелтого цвета. МС (Е8) т/ζ 513 [М+1]⁺.

Пример 30. 1-(2-(4-(7-(3-этинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он

1-(2-[4-[7-(3-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2-иламино)этилимидазолидин-2-он (0,1 г, 0,19 ммоль) в метаноле помещают в круглоонную колбу. Добавляют карбонат калия (0,053 г, 0,38 ммоль).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Выпаривают весь растворитель в вакууме. Экстрагируют соединение путем разбавления дихлорметаном и промывания водой. Высушивают соединение в вакууме (0,083 г, 40%). МС (Е8) т/ζ 441,26 [М+1]⁺.

Следующий пример получают с помощью процедур, аналогичных применяемым для получения 1(2-(4-(7-(3-этинилпиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-она.

Пример	Название соединения	Структура	МС (Е8> [М+1]+
31	1 -(2-(4-(7-(3-этинилпиридин- 4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин2-он	74	459

Пример 32. 1-(2-(4-(7-(5-(1-Аминоэтил)-2-хлорпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору трет-бутил-1-(6-хлор-4-(2-(5-фтор-2-(2-(2оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3-ил)этилкарбамата (220 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Перемешивают в течение одного часа и удаляют раствори

- 21 016178 тель на роторном испарителе. Промывают насыщенным ЫаНСО₃ и экстрагируют в дихлорметане, промывают насыщенным водным хлоридом натрия, высушивают над Ыа₂8О₄ и фильтруют. Удаляют раство ритель на роторном испарителе с получением твердого вещества и высушивают в вакууме с получением продукта (158 мг). МС (Е8) т/ζ 512 [М+1]⁺.

Разделяют продукт (90 мг, 0,18 ммоль) способом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак® А8-Н, 100% МеОН/0,02% диметилэтаноламин/СО₂, 5 мл/мин, 225 нм) и получают первый элюированный изомер (39 мг). МС (Е8) т/ζ 512 [М+1]⁺.

Примеры 33 и 34. 8-1-(2-(4-(7-(5-(1-(этиламино)этил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5фторпиримидин-2-иламино) этил) имидазолидин-2-он и В-1 -(2-(4-(7-(5-(1 -(этиламино)этил)-2фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он

Разделяют 1-(2-(4-(7-(5-(1-(этиламино)этил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5фторпиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он (150 мг, 0,29 ммоль) способом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак® АЭ-Н, 30% МеОН/0,2% изопропиламин/СО₂, 5 мл/мин, 225 нм) и получают первую фракцию в виде 8-энантиомера (58,4 мг, 38%) и вторую фракцию в виде В-энантиомера (58,4 мг, 38%). МС (Е8) т/ζ 524 [М+1]⁺.

Примеры 35 и 36. 8-1-(2-(5-фтор-4-(7-(2-фтор-5-(1-(метиламино)этил)пиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он и В-1-(2-(5-фтор-4-(7-(2-фтор-5(1 -(метиламино)этил)пиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он

1-(2-(5-фтор-4-(7-(2-фтор-5-( 1-(метиламино)этил)пиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения 1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-метиламинометилпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-она. Разделяют 1 -(2-(5-фтор-4-(7-(2-фтор-5-(1 -(метиламино)этил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин-2-он (196 мг, 0,38 ммоль) способом хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак® АЭ-Н, 40% ЕЮН (0,2% изопропиламин)/СО₂, 5 мл/мин, 225 нм) и получают первую фракцию в виде 8-энантиомера (60,2 мг, 31%) и вторую фракцию в виде Вэнантиомера (58,9 мг, 30%). МС (Е8) т/ζ 510 [М+1]⁺.

Исследования

Было показано, что Р1к1 характеризуется чрезмерной экспрессией во многих человеческих опухолях, таких как немелкоклеточный рак легких, опухоль носоглотки, пищевода, желудка, меланома, эпидермальная карцинома кожи, рак молочной железы, яичника, эндометрия, прямой кишки, нейроглиома, глиобластома, тириоидная карцинома, рак шейки матки, поджелудочной железы, предстательной желе

- 22 016178 зы, гепатобластома и неходжкинская лимфома. Кроме того, Р1к1 экспрессия имеет прогностическое значение при немелкоклеточном раке легкого, опухоли носоглотки, раке пищевода, меланоме, колоректальном раке, гептобластоме и не-ходжкинской лимфоме (§1геЬЬагб1, К. и А. и11г1сП. №1иге Κονίο\νκ Саисег 6(4): 321-30 (2006)). Р1к1 фосфорилированные субстраты регулируют ход митоза путем координирования созревания центросомы, вступления в митоз, разделения сестринских хроматид и цитокинеза (Еекегб! аиб 8(геЬНагб1 2006; 8(геЬНагб1 аиб ШпеН 2006; уаи бе ХУеегбк В. С. аиб К. Н. Мебета. Се11 Суе1е 5(8): 853-64 (2006)). При подавлении Р1к1 функции при использовании введения антитела, экспрессии доминантной негативной Р1к1 и подавление с помощью несенсорной мРНК приводят к возникновению однополярных веретен деления и задержке анафазы, что приводит к гибели митотических клеток в опухолевых клеточных линиях, но обратимой задержке С2 в нормальных неизмененных первичных клеточных линиях.

Кроме того, сообщается, что Р1к можно применять при лечении рабдоидных опухолей ^οτοζον А., е! а1., С11шеа1 Саисег КекеагеН. 13 (16) : 4721-30, (15 августа 2007 г.).

Соединение В1-2536 демонстрировало активность в доклинических моделях, использующих ксенографтные опухоли мыши НСТ116, А549 и ΝΟΗ460 (Вайт, А., Р. Сапи-Сйека, е! а1. (2006). #С191 1и νίνο аеНуНу оГ В1 2536, а ро1егИ аиб ке1ееНуе т1пЬНог оГ (Не тЦобе какие РЬК1, ш а гаиде оГ еаиеег хеиодгайк. ААСК-Ж.Ч-ЕОКТС Iиΐетаί^οηа1 ои Мо1ееи1аг Тагде!к аиб Саисег Тйегареибек, РЫ1абе1рЫа,

РА).

Результаты следующих исследований подтверждают, что указанные соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве противораковых агентов.

Экспрессия и очистка Р1к1 кДНК гена Р1к1 человека, которую можно получить из многих источников, таких как 1иеу!е (инвентарный номер: NМ_005030), может быть непосредственно связана на одном из своих концов с полинуклеотидной последовательностью, экспрессирующей маркер Ηίκ₆, например, С-концевой маркер ЕЬАСΗίκ₆, и встроена в подходящий экспрессионный вектор, такой как вектор рРак1Вае™ (Г^бгодеи), и трансфецирована в подходящую систему, такую как бакуловирус, подобно тому, как было описано в Уие-\Уе1 Р1аи, е! а1., 8е1еиее, 282, 1701 (1998) для хР1кк1. В случае применения системы вирусной экспрессии, вирус (например, бакуловирус, несущий маркерную полинуклеотидную конструкцию Р1к1-Р1ад-Н1к₆) вводили в культуру подходящей клетки хозяина, такой как клетки 8Г9. Когда экспрессировалось достаточное количество белка слияния Р1к1-Р1ад-Н1к6, например, примерно через 46 ч после инфецирования, культуру обрабатывали окадиковой кислотой (0,1 мкМ) в течение достаточного периода времени (например, 3 ч). Белки слияния Р1к1-Р1ад-Н1к6 очищали от остатков клеток, применяя металоаффинную смолу, такую как ТАНОК™ (С1ои1еей, каталог # 635503), способами, хорошо известными в данной области. Очищенные белки слияния Р1к1-Р1ад-Н1к₆ хранили до применения в маленьких аликвотах в подходящей среде, такой как 10 мМ НЕРЕ8, 150 мМ КаС1, 0,01% ТК1ТОК® Х-100, 1 мМ дитиотреитол (ЭТТ), 10% глицерин, рН 7,5, при -80°С. Идентичность очищенного маркерного белка слияния Р1к1-Р1ад-Н1к₆ подтверждали с помощью МАЕЭГ (лазерная десорбция/ионизация из матрицы).

Экспрессия и очистка С8Т-Сбс25С(1-206)

Для кДНК гена Сбе25С человека, которую можно получить из множества источников, таких как 1иеу!е (инвентарный номер: АУ497474), можно провести экспрессию в любой подходящей системе экспрессии, после чего произвести очистку хорошо известными способами, аналогичными тем, которые описаны В1и Оиуаид е! а1, Оиеодеие, 18, 6029-6036 (1999). Одна подходящая система включает рост в течение ночи при 18°С Е. ео11 ВЬ21, трансформированной посредством вектора рСЕХ-2Т (АтегкНат) , в который была встроена кДНК гена Сбе25С человека для индукции экспрессии посредством 1 мМ изопропил-бета-Э-тиогалактопиранозид. Экспрессируемый белок С8Т-Сбе25С (1-206), субстрат для Р1к1, можно очистить с помощью СЬИТАТНЮКЕ 8ЕРНАКО8Е® 4В и хранить в маленьких аликвотах в подходящем растворе, таком как 10 мМ НЕРЕ8, 100 мМ КаС1, рН 7,5 при -80°С.

Исследование ингибирования Р1к1

Киназная реакция Р1к1 содержит маркерный фермент слияния Р1к1-Е1ад-Н1к₆ (0,2 нг/мкл) в буфере, содержащем 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,3, 1,0 мМ дитиотреитол, 5,0 мкМ АТР, 10 мМ МдС1₂, 0,01% ТК1ТОК® Х-100, 0,4 μί,’ί 33Р-АТР, и 0,06 мкг/мкл пептид С8Т-Сбе25е (1-206). Соединения брали в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Соединения серийно разбавляли 1:3 в 20% ДМСО с целью построения кривой концентрационного ответа на основе 10 точек и затем разбавляли 1:5 (от 20 мкМ до конечной концентрации 0,001 мкМ при 4% конечной концентрации ДМСО) в реакционной смеси для определения активности соединения. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 60 минут и затем прекращали путем добавления 60 мкл 10,0% Н₃РО₄. Реакционную смесь (85 мкл) переносят в 96луночный планшет с фосфоцеллюлозным фильтром, предварительно смоченный 30 мкл 10,0% Н₃РО₄, инкубируют при комнатной температуре в течение 20-30 минут и затем промывают 3 раза 0,5% Н₃РО₄. Перед добавлением 40 мкл М1его8ет1ТМ20 (Раекагб) лунки высушивали и затем считывали на \Уа11ае МГСКОВЕТА® 1е1. Затем значения процента ингибирования для 10 точек данных концентрационного ответа анализировали, например, с помощью программного обеспечения АСТГУГТУ ВА8Е™ (ГОВ8),

- 23 016178 используя логистическое уравнение с 4 параметрами. Абсолютные значения Κ''₅₀ вычисляли на основе формы полученной кривой. Все приведенные соединения имеют Κ''₅₀ менее 100 нМ с минимальным значимым отношением (М8К) 3,6. Например, соединение примера 4 имеет Κ''₅₀ примерно 25 нМ.

Анализ содержания рНН3(810), митотических клеток и ДНК

Клетки НеЬа из Ашспеап Туре СиНиге СоНееДои (АТСС) высевали при концентрации 200 клеток/лунка в 9б-луночные планшеты Βесктаи ΌίοΕίηδοη ΒIОСОΑТ™ и инкубировали в МДС (минимальной достаточной среде, например, 6ШСО, каталог #11095) с 10% ΕΒ8 (фетальная бычья сыворотка) при 37°С, 5% СО₂ в течение 24 ч. Клетки обрабатывали путем добавления соединения (в 0,25% ДМСО) в среду, вводя его в 10 точках в диапазоне от 0,5 до 0,0098 мкМ. После 23 ч экспозиции в соединения, клетки фиксировали, например, с помощью фиксатора РКЕЕЕК™ |Апа1ее11 ЬТО., каталог #414] в течение 30 минут, затем разрушали с помощью 0,1% ТКIТОN® Х100 в фосфатно-солевом буферном растворе (ΤΒ8) в течение 15 мин. Клетки промывали 3 раза РΒ8, затем разрезали РНКазой 50 мкг/мл. Первичное антитело на фосфорилированный гистон Н3 Шр51а1е каталог #06-570), добавляли к клеткам при соотношении 1:500 в РΒ8 с 1% бычьим сывороточным альбумином (Β8Α) и оставляли на сутки при 4°С. После 3 промываний РΒ8 клетки инкубировали А1еха488, метили вторичным антителом Диуфгодеи каталог # А11008) в течение одного часа при комнатной температуре. Клетки снова промывали 3 раза РΒ8, и затем добавляли 15 мкМ йодистый пропидий (Мо1ееи1аг РгоЬек каталог # Р3566) в течение 30 мин для окрашивания ядер. Флюоресценцию планшетов сканировали с помощью ΑСυМΕN ЕХРЬОКЕК™ [лазерный сканирующий флюоресценцию цитометр для микропланшетов (состоит из 488 нм ионного аргонового возбуждающего лазера и фотоумножающей трубки детекции), производится ТТР ΕΑΒΊΈΟΗ ЬТЭ| с целью измерения содержания фосфорилированного гистона Н3, ДНК и доли митотических клеток, путем измерения конденсации ДНК. Анализ изображений основан на сигналах флюоресценции от определяемых клеток в различных субпопуляциях. рНН3(810)-положительные клетки идентифицировали по средней интенсивности на 500-530 нм выше пороговой величины. Для идентификации индивидуальных клеток (клетки с содержанием ДНК от 2 н. до 4 н.) и субпопуляций клеточного цикла (клетки 2 н., клетки 4 н.) использовали общую интенсивность от йодистого пропидия/ДНК на 655-705 нм. Максимальную интенсивность при 575-64 0 нм использовали для установления конденсации ДНК, которую используют в качестве маркера для идентификации митотических клеток из числа 4 н. клеток. Результатом анализа является процент каждой идентифицированной субпопуляции, % рНН3, % 2 н., % 4 н., % митотических клеток и общее количество клеток. Значение ЕС₅₀ определяли на основании формы кривой, по 4 логистическим параметрам для каждого результата, с использованием ΑСТIVIТΥ ΒΑ8Ε™. Полученные значения ЕС_50?, для рНН3(§10), ДНК и митотических клеток имеют М8К 2,6, 2,4 и 2,5, соответственно. Например, соединение примера 4 имеет рНН3(§10) ЕС₅₀=24 нм (и=1), ДНК ЕС₅₀=35 нм (и=2) и митотических клеток ЕС50=22 нм (п=1).

Антипролиферативное исследование

Воздействие соединений на клеточную пролиферацию можно определить, применяя клетки и способы клеточной пролиферации, хорошо известные в данной области (КоЬей С. 8с.|иа1п1о е1 а1., Суиесо1од1са1 Оисо1оду, 58, 101-105, (1995)). Например, клетки НСТ116, которые можно получить из Αιικποαπ Туре СнИиге Со11есФои, высевали примерно 2000 клеток/лунка в 96-луночные планшеты и оставляли в течение ночи во влажном СО₂-инкубаторе при 37°С. После 20-24-часовой инкубации добавляли серийно полулогарифмически разбавленные соединения (в 3,16 раз), и планшеты возвращали в инкубатор. После подходящей продолжительности экспозиции (например, 72 ч), определяли пролиферацию клеток хорошо известными способами. Согласно одному способу, 10 мкл соли тетразолия, такой как ΑΕιην-π Β1^™, добавляют на планшеты с клетками. После соответствующей экспозиции в красителе, измеряли флуоресценцию (возбуждение 530 нм, эмиссия на 580 нм). Полученное значение Κ\₀ имеет М8К 3,1. Например, соединение примера 4 имеет ГС₅₀ 44 нМ (и=3).

Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению получают в виде фармацевтических композиций, вводимых различными путями. Наиболее предпочтительны такие композиции для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и процессы их получения хорошо известны в данной области. См., например, КЕМШСТОК ТНЕ 8СГЕ^Е ΑΝΏ Р^СПСЕ ОЕ РНΑКМΑСΥ (Α. Сеииаго, е! а1., еФ§., 19⁴¹¹ еФ. , Маск РиЫщЫид Со., 1995).

В целом, соединения формулы I являются эффективными в широком диапазоне дозирования. Например, дозировки на день обычно находятся в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела. В некоторых случаях уровни дозирования, лежащие ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона, могут быть более соответствующими, тогда как в других случаях могут применять еще более высокие дозы, не вызывая какого-либо вредного побочного эффекта, и, следовательно, вышеуказанный диапазон дозирования не предполагает каким-либо образом ограничить объем изобретения. Понятно, что количество фактически введенного соединения будет определяться врачом с учетом соответствующих обстоятельств, в том числе, состояния, которое необходимо лечить, выбранного пути введения, фактического вводимого соединения или соединений, возраста, массы и реакции конкретного пациента и остроты симптомов, наблюдаемых у пациента.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы где

   Я¹ представляет собой аминометил, (С₁-С₃алкил)аминометил, ди(С₁-С₂алкил)аминометил, Ν-этилΝ-метиламинометил, 1-аминоэтил, 1-((С₁-С₂алкил)амино)этил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, этинил,
2. 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-цианоэтиламинометил, морфолин-4-илметил, метоксиметоксиметил, циклопропил, 1-азетидинилметил, 1-пирролидинилметил или 1,3-диоксолан-2-ил;

   Я² представляет собой водород или галоген;

   Я³ представляет собой водород или галоген;

   при условии, что по меньшей мере один из Я² и Я³ представляет собой водород;

   Я⁴ представляет собой водород, метил или галоген и

   ----представляет собой одинарную связь, которая может присутствовать или отсутствовать, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

   2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   Я¹ представляет собой аминометил, (С₁-С₃алкил)аминометил, ди(С₁-С₂алкил)аминометил, Ν-этилΝ-метиламинометил, 1-аминоэтил, 1-((С₁-С₂алкил)амино)этил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, этинил, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-цианоэтиламинометил, морфолин-4-илметил, метоксиметоксиметил, циклопропил, 1-азетидинилметил, 1-пирролидинилметил или 1,3-диоксолан-2-ил;

   Я² представляет собой водород или фтор;

   Я³ представляет собой водород, хлор или фтор;

   при условии, что по меньшей мере один из Я² и Я³ представляет собой водород;

   Я⁴ представляет собой водород, метил, хлор или фтор и представляет собой одинарную связь, которая может присутствовать или отсутствовать, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   Я¹ представляет собой диметиламинометил, метиламинометил или аминометил;

   Я² представляет собой водород или фтор;

   Я³ представляет собой водород, хлор или фтор;

   при условии, что по меньшей мере один из Я² и Я³ представляет собой водород;

   Я⁴ представляет собой водород, метил, хлор или фтор и

   ----представляет собой одинарную связь, которая может присутствовать или отсутствовать, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я¹ представляет собой диметиламинометил, Я² представляет собой водород, Я³ представляет собой фтор и Я⁴ представляет собой фтор, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я¹ представляет собой метиламинометил, Я² представляет собой водород, Я³ представляет собой фтор и Я⁴ представляет собой фтор, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я¹ представляет собой аминометил, Я² представляет собой водород, Я³ представляет собой галоген и Я⁴ представляет собой галоген, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
7. 7. Соединение, выбранное из группы, включающей 1-(2-{4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-

   2-иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-(морфолинометил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(3-(морфолинометил)пиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   - 25 016178

   1-(2-{4-[7-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-3-((метоксиметокси)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2ил]пиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(5-циклопропил-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-(пирролидин-1 -илметил)пиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2ил]пиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(5-(азетидин-1-илметил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-хлор-4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин2-иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-{2-[5-фтор-4-(7-{2-фтор-5-[(2-гидроксиэтиламино)метил]пиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2ил)пиримидин-2-иламино] этил } имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-((пропиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин2-иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-(4-(7-(5-((этиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он,

   1-{2-[4-(7-{5-[(этил(метил)амино)метил]-2-фторпиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5фторпиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(5-((диэтиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(5-((диметиламино)метил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5метилпиримидин-2-иламино}этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-метилпиримидин2-иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-хлор-4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-(2-{4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   1-[2-(4-{7-[5-(1-аминоэтил)-2-фторпиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-5-фторпиримидин-2иламино)этил]имидазолидин-2-он,

   1-(2-{5-фтор-4-[7-(2-фтор-5-((метиламино)метил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пиримидин-2иламино } этил) -1 Н-имидазол-2(3 Н)-он,

   1-{2-[5-фтор-4-(7-{2-фтор-5-[(3,3,3-трифторпропиламино)метил]пиридин-4-ил}бензо[Ь]тиофен-2ил)пиримидин-2-иламино]этил}имидазолидин-2-он,

   3-{[6-фтор-4-(2-{5-фтор-2-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4ил}бензо[Ь]тиофен-7-ил)пиридин-3-ил]метиламино}пропаннитрил,

   1-(2-{4-[7-(5-(аминометил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-5-фторпиримидин-2иламино }этил)имидазолидин-2-он,

   К-1-[2-(4-{7-[5-(1-аминоэтил)-2-фторпиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-5-фторпиримидин-2иламино)этил]имидазолидин-2-он,
8. 8-1-[2-(4-{7-[5-(1-аминоэтил)-2-фторпиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-5-фторпиримидин-2иламино)этил]имидазолидин-2-он,

   1-[2-(5-фтор-4-{7-[2-фтор-5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]бензо[Ь]тиофен-2-ил}пиримидин-2иламино)этил]имидазолидин-2-он,

   1-(2-(4-(7-(3 -этинилпиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)пиримидин-2-иламино)этил)имидазолидин2-он,

   1-(2-(4-(7-(3 -этинилпиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он,

   1 -(2-(4-(7-(5-(1 -аминоэтил)-2-хлорпиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он,

   8-1-(2-(4-(7-(5-(1-(этиламино)этил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он,

   К-1-(2-(4-(7-(5-(1-(этиламино)этил)-2-фторпиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2иламино)этил)имидазолидин-2-он,

   8-1-(2-(5-фтор-4-(7-(2-фтор-5-( 1-(метиламино)этил)пиридин-4-ил)бензо [Ь]тиофен-2-ил)пиримидин2-иламино)этил)имидазолидин-2-он и

   К-1-(2-(5-фтор-4-(7-(2-фтор-5-(1-(метиламино)этил)пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-2-ил)пиримидин2-иламино)этил)имидазолидин-2-он,

   - 26 016178 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

   8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-7 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения при получении лекарственного средства.

   Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2