JP2010513553A - 癌治療用イミダゾリジノニルアミノピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｐｌｋ１を阻害することにより癌治療のための臨床用途があると考えられる、新規なイミダゾリジノニルアミノピリミジン化合物を提供する。
（式中、Ｒ１はアミノメチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、１−アミノエチル、１−（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ）−エチル、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノメチル、エチニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−シアノエチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、メトキシメトキシメチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、又は１，３−ジオキソラン−２−イルであり、
Ｒ２は水素又はハロであり、
Ｒ３は水素又はハロであり、
但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、メチル、又はハロであり、
「−−−−」は存在するか又は存在しない単結合である）、
又は薬理学的に許容できるその塩。
（式中、Ｒ１はアミノメチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、１−アミノエチル、１−（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ）−エチル、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノメチル、エチニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−シアノエチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、メトキシメトキシメチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、又は１，３−ジオキソラン−２−イルであり、
Ｒ２は水素又はハロであり、
Ｒ３は水素又はハロであり、
但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、メチル、又はハロであり、
「−−−−」は存在するか又は存在しない単結合である）、
又は薬理学的に許容できるその塩。
Description
本発明は、イミダゾリジノニルアミノピリミジン化合物に関する。
Ｐｌｋ１は、ポロボックス領域として公知のホスホセリン／トレオニン結合ドメインによって特徴付けられる、プロテインキナーゼの小ファミリーに属する。Ｐｌｋ１は、細胞周期の調節において中心的役割を果たす。他の機能もさることながら、Ｐｌｋ１は、有糸分裂（癌細胞が分裂する段階）の開始、進行及び脱出を制御すると考えられる。したがって、癌細胞においてＰｌｋ１を妨害することにより、それらの分裂又は有糸分裂が防止される。
ビンカアルカロイド（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、タキソイド（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））などの、有糸分裂を妨害する強力な抗癌剤が同定されている。ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）は、２６Ｓプロテオソームを阻害する抗癌剤である。しかしながらこれらの薬剤は、正常な非分裂細胞にも顕著な副作用を生じさせる。Ｐｌｋ阻害剤は分裂細胞を特異的に標的とし、望ましくない毒性を回避できる可能性がある。
Ｐｌｋ１の阻害剤は、当該技術分野で公知である。例えば特許文献１：国際公開第０６／０６６１７２号を参照のこと。更に特許文献２：国際公開第０６／０２１５４８号は、Ｐｌｋ１阻害剤として、特定のジヒドロプテリジノン類似体（例えばＢＩ−２５３６）を開示している。ＢＩ−２５３６は目下、第２フェーズの臨床試験の段階にあるが、高いクリアランス（ＣＬ＞１０００ｍＬ／分）を示し、またヒトでの骨髄抑制により用量が限定されてしまうものである。改良された効力又は薬物動態特性を有する、Ｐｌｋ１阻害化合物へのニーズが今も存在している。経口投与可能なＰｌｋ１阻害剤を提供することもまた有利である。
本発明は、Ｐｌｋ１の阻害により癌の治療に臨床上使用できると考えられる、新規なイミダゾリジノニルアミノピリミジン化合物を提供する。これらの化合物の幾つかは、特許文献１で開示される化合物を凌ぐ効力を有すると考えられる。更に、これらの化合物の中の幾つかは、ＢＩ−２５３６よりも改善された薬物動態特性を有すると考えられる。更に、試験された本発明の化合物の経口時の生体利用度から、これらの化合物の中の幾つかは経口投与できるものと考えられる。
本発明は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ１はアミノメチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、１−アミノエチル、１−（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ）−エチル、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノメチル、エチニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−シアノエチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、メトキシメトキシメチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、又は１，３−ジオキソラン−２−イルであり、
Ｒ２は水素又はハロであり、
Ｒ３は水素又はハロであり、
但しＲ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、メチル、又はハロであり、
「−−−−」は存在するか又は存在しない単結合である）、
又は薬理学的に許容できるその塩を提供する。
Ｒ２は水素又はハロであり、
Ｒ３は水素又はハロであり、
但しＲ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、メチル、又はハロであり、
「−−−−」は存在するか又は存在しない単結合である）、
又は薬理学的に許容できるその塩を提供する。
本発明は、哺乳動物における、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、皮膚の類表皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、甲状腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できるその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、薬剤の調製用の、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できるその塩を提供する。更に本発明は、哺乳動物における、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、皮膚の類表皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、甲状腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される癌の治療用薬剤の調製に使用するための、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できるその塩を提供する。更に本発明は、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、皮膚の類表皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、甲状腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される癌の治療に適する医薬組成物であって、１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できるその塩を含む組成物を提供する。
本発明はまた、次式の化合物
（式中、Ｒ１はジメチルアミノメチル、モルホリニルメチル、メトキシメトキシメチル、シクロプロピル、又は１，３−ジオキソラン−２イルであり、
Ｒ２は水素、又はハロであり、
Ｒ３は水素、又はハロであり、
但しＲ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、又はハロである）、
又は薬理学的に許容できるその塩を提供する。
Ｒ２は水素、又はハロであり、
Ｒ３は水素、又はハロであり、
但しＲ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、又はハロである）、
又は薬理学的に許容できるその塩を提供する。
上記の式において使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味で用いる。例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルなどの直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。「Ｃ１−Ｃ２アルキル」は、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」の意味するものに含まれ、メチル及びエチルを意味する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
当業者であれば、本発明の化合物のほとんど又は全てが塩を形成できることを理解するであろう。本発明の化合物はアミンであり、したがって、多くの無機酸及び有機酸のうちのいずれかと反応して、薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる薬理学的に許容できる酸付加塩、及びそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ： ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，“Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻，第１号，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照のこと。
式Ｉの化合物で好ましいものは、
ａ）Ｒ１がジメチルアミノメチルである。
ｂ）Ｒ１がメチルアミノメチルである。
ｃ）Ｒ１がアミノメチルである。
ｄ）Ｒ２が水素である。
ｅ）Ｒ３がハロである。
ｆ）Ｒ３がフルオロである。
ｇ）Ｒ４がハロである。
ｈ）Ｒ４がフルオロである。
ｉ）Ｒ１がジメチルアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、かつＲ４がフルオロである。
ｊ）Ｒ１がメチルアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、かつＲ４がフルオロである。並びに、
ｋ）Ｒ１がアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、かつＲ４がフルオロである。
ａ）Ｒ１がジメチルアミノメチルである。
ｂ）Ｒ１がメチルアミノメチルである。
ｃ）Ｒ１がアミノメチルである。
ｄ）Ｒ２が水素である。
ｅ）Ｒ３がハロである。
ｆ）Ｒ３がフルオロである。
ｇ）Ｒ４がハロである。
ｈ）Ｒ４がフルオロである。
ｉ）Ｒ１がジメチルアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、かつＲ４がフルオロである。
ｊ）Ｒ１がメチルアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、かつＲ４がフルオロである。並びに、
ｋ）Ｒ１がアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、かつＲ４がフルオロである。
（反応式）
当業者であれば、本発明の化合物の置換基の全てが、化合物の合成に使用される特定の反応条件を許容できるわけではないことを認識するであろう。これらの部分は、合成中の好都合な何れのタイミングで導入してもよく、又はそれらを必要に応じて若しくは所望により保護し、次いで脱保護してもよい。当業者であれば、保護基は本発明の化合物の合成中、好都合なタイミングでいつでも除去できることを認識するであろう。窒素及び酸素の保護基を導入し、除去する方法は当該技術分野で周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７（１９９９）を参照のこと。更に当業者であれば、多くの場合、それらの基を導入する順序は特定のものに限定されないことを認識するであろう。本発明の化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的な不安定性に基づく場合がある。
当業者であれば、本発明の化合物の置換基の全てが、化合物の合成に使用される特定の反応条件を許容できるわけではないことを認識するであろう。これらの部分は、合成中の好都合な何れのタイミングで導入してもよく、又はそれらを必要に応じて若しくは所望により保護し、次いで脱保護してもよい。当業者であれば、保護基は本発明の化合物の合成中、好都合なタイミングでいつでも除去できることを認識するであろう。窒素及び酸素の保護基を導入し、除去する方法は当該技術分野で周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７（１９９９）を参照のこと。更に当業者であれば、多くの場合、それらの基を導入する順序は特定のものに限定されないことを認識するであろう。本発明の化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的な不安定性に基づく場合がある。
特に明記しない限り、以下の反応式中の全ての置換基は、上記で定義したとおりであり、また試薬は当該技術分野で周知であって、一般的に用いられているか、又は調製例及び実施例で例証される。
２−ハロピリミジン化合物（１）を、１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジノン（２）又は１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（３）と反応させ、求核置換反応を経て化合物（４）を得る。かかる反応は、ｎ−ブタノール、ジオキサンなどの適切な溶媒中で実施する。一般に、上記の反応は、油浴又はマイクロ波反応器を用いて、約１２０℃〜１５０℃の温度で実施する。この反応の典型的な化学量論では、約２当量のアミン類（２）若しくは（３）、又はトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの酸スカベンジャーの過剰量存在下で１当量の（２）若しくは（３）が用いられる。
任意の工程で、化合物（４）の薬理学的に許容できる塩が形成される。かかる塩の形成は当該技術分野で周知であり、一般に行われている。
当業者に明らかなように、化合物（１）は、当該技術分野で周知の確立された手順を用いて、本願明細書に記載された方法と同様の方法で容易に調製できる。例えば、化合物（１）は、任意に置換されたピリジニル化合物と、任意に置換されたベンゾチオフェニル化合物とを、鈴木カップリング法によりカップリングして調製される。得られる鈴木付加物を、当該技術分野で周知の方法によりホウ素化し、更に、任意に置換されたハロゲン化ピリミジンと、鈴木カップリング法によりカップリングする。また、化合物（１）の調製に必要な工程は、化合物（１）に至る中間体と化合物（２）又は（３）との反応を含めて、後の炭素−炭素結合の形成、カップリング反応などにより化合物（４）が提供される方法であれば、いかなる順序でも実施できると認識されている。
本発明を、以下の実施例及び調製例により更に例証する。これらの実施例及び調製例は、例示のみを目的とするものであり、いかようにも本発明を限定することを目的とするものではない。特に明記しない限り、実施例及び調製例において使用する用語は、それらの通常の意味を有する。下記に例示される化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ １０）を使用して命名した。
調製例
調製例１：２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、フラスコ内のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）中で混合した。混合液を５分間窒素でバブリングした。フラスコを密封し、油浴に入れて１００℃で４時間、加熱した。混合液をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）で希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液で溶液を洗浄した。硫酸ナトリウムにより有機溶液を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮し、暗色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の固体として標題化合物（３４２ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋１］＋。
調製例１：２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、フラスコ内のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）中で混合した。混合液を５分間窒素でバブリングした。フラスコを密封し、油浴に入れて１００℃で４時間、加熱した。混合液をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）で希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液で溶液を洗浄した。硫酸ナトリウムにより有機溶液を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮し、暗色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の固体として標題化合物（３４２ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋１］＋。
調製例２：ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−ボロン酸
撹拌機を備えた１２Ｌのモートンフラスコ内の、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０００ｍＬ）中に、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（４０３．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトン浴内で−７０℃に冷却した。内部温度が−６７．５℃より低い温度に維持される速度で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７１４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。添加終了後、反応混合液をこの温度で１時間撹拌した。冷却槽を取り外し、４Ｌの水をゆっくりと添加した。次に、溶液のｐＨがｐＨ＝２付近になるまで濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。スラリーを１時間撹拌した。混合液のｐＨを約ｐＨ＝１２に調整するのに充分な量の５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。層を分離させ、水性層を取っておいた。その有機層を４Ｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｌの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。層を分離させた。水性層を前の水性抽出物と合わせた。更なるメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で水性層を洗浄した。層を分離させ、撹拌機を備えた１２Ｌの３口の丸底フラスコに水性層を移した。溶液を氷水浴で＋５℃に冷却した。溶液のｐＨがｐＨ＝２付近になるまで、濃ＨＣｌを添加した。混合液を３０分間撹拌し、得られる固体を濾取した。漏斗内の固体を２Ｌの水で２回濯ぎ、３０分間風乾した。５０℃の真空オーブン内に固体を入れ、真空下で一晩乾燥させた。２Ｌのｎ−ヘプタンで乾燥固体を３０分間スラリー化することにより、黄色の着色を除去した。再度固体を濾取し、３０分間風乾し、４０℃で一晩真空乾燥させ、白色固体として標題化合物（１８８．８ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）。
撹拌機を備えた１２Ｌのモートンフラスコ内の、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０００ｍＬ）中に、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（４０３．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下、ドライアイス／アセトン浴内で−７０℃に冷却した。内部温度が−６７．５℃より低い温度に維持される速度で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７１４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。添加終了後、反応混合液をこの温度で１時間撹拌した。冷却槽を取り外し、４Ｌの水をゆっくりと添加した。次に、溶液のｐＨがｐＨ＝２付近になるまで濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。スラリーを１時間撹拌した。混合液のｐＨを約ｐＨ＝１２に調整するのに充分な量の５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。層を分離させ、水性層を取っておいた。その有機層を４Ｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｌの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。層を分離させた。水性層を前の水性抽出物と合わせた。更なるメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で水性層を洗浄した。層を分離させ、撹拌機を備えた１２Ｌの３口の丸底フラスコに水性層を移した。溶液を氷水浴で＋５℃に冷却した。溶液のｐＨがｐＨ＝２付近になるまで、濃ＨＣｌを添加した。混合液を３０分間撹拌し、得られる固体を濾取した。漏斗内の固体を２Ｌの水で２回濯ぎ、３０分間風乾した。５０℃の真空オーブン内に固体を入れ、真空下で一晩乾燥させた。２Ｌのｎ−ヘプタンで乾燥固体を３０分間スラリー化することにより、黄色の着色を除去した。再度固体を濾取し、３０分間風乾し、４０℃で一晩真空乾燥させ、白色固体として標題化合物（１８８．８ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）。
調製例３：５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
フラスコ中で、２−フルオロ−４−ヨード−ピコリン（１０．０ｇ、４２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７６ｇ、５４．８５ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３．４６ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＣｌ４（１００ｍＬ）を混合した。窒素雰囲気下で１６時間、７０℃で加熱した。室温に冷却した。ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離させ、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させた。真空中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（１％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（８．２７ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１５Ｍ＋。
フラスコ中で、２−フルオロ−４−ヨード−ピコリン（１０．０ｇ、４２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７６ｇ、５４．８５ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３．４６ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＣｌ４（１００ｍＬ）を混合した。窒素雰囲気下で１６時間、７０℃で加熱した。室温に冷却した。ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離させ、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させた。真空中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（１％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（８．２７ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１５Ｍ＋。
調製例４：４−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン
フラスコ中で、５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（６．１３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．３８ｇ、３８．８０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を窒素下にて混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７６ｍＬ、３８．８０ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。８１℃で２時間加熱して、室温に冷却した。ジクロロメタンで希釈して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過の後、真空中で濃縮して粗製標題化合物（６．２３ｇ、９９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中で、５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（６．１３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．３８ｇ、３８．８０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を窒素下にて混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７６ｍＬ、３８．８０ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。８１℃で２時間加熱して、室温に冷却した。ジクロロメタンで希釈して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過の後、真空中で濃縮して粗製標題化合物（６．２３ｇ、９９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋１］＋。
４−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンの場合と同様の手順を用い、適切なアミンで以下の化合物を合成した。
調製例１４：（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．３１５ｇ、９９７μｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（２９８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２１μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴状添加した。一晩、混合液を撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０８８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を混合液に添加して、室温で６時間撹拌した。８０ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／ジクロロメタン〜５０％酢酸エチル／１：１ヘキサン／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出して生成物を濃縮及び精製し、（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの１対１の混合物として標題化合物（８１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋１］＋。
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．３１５ｇ、９９７μｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（２９８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２１μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴状添加した。一晩、混合液を撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０８８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を混合液に添加して、室温で６時間撹拌した。８０ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／ジクロロメタン〜５０％酢酸エチル／１：１ヘキサン／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出して生成物を濃縮及び精製し、（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの１対１の混合物として標題化合物（８１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋１］＋。
（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにおけると同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
調製例１６：［６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６２．８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０７．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０９．２ｍｇ、１３３．９μｍｏｌ）の懸濁液を脱気した。８０℃で４時間、混合液を密封容器にて加熱した。混合液を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて濾過し、蒸発させた。粗生成物を２５ｇのシリカゲル装填カラムにジクロロメタンと共に付し、４０ｇシリカゲルカラムへと、ヘキサン〜ジクロロメタンの勾配で溶出して、次いでジクロロメタン〜酢酸エチルの勾配で溶出し、暗色の油状物として標題化合物（６００ｍｇ）を得た。生成物は、前のステップからの（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを依然として含むものであった。更に精製することなく、先に進めた。ＧＣ（ＥＩ）ｍ／ｚ４４８Ｍ＋。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６２．８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０７．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０９．２ｍｇ、１３３．９μｍｏｌ）の懸濁液を脱気した。８０℃で４時間、混合液を密封容器にて加熱した。混合液を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて濾過し、蒸発させた。粗生成物を２５ｇのシリカゲル装填カラムにジクロロメタンと共に付し、４０ｇシリカゲルカラムへと、ヘキサン〜ジクロロメタンの勾配で溶出して、次いでジクロロメタン〜酢酸エチルの勾配で溶出し、暗色の油状物として標題化合物（６００ｍｇ）を得た。生成物は、前のステップからの（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを依然として含むものであった。更に精製することなく、先に進めた。ＧＣ（ＥＩ）ｍ／ｚ４４８Ｍ＋。
調製例１７：２−フルオロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
６−フルオロ−ピリジン−３−オール（３．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４９ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合液を１時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、混合液を撹拌した。混合液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して標題化合物（４．３０ｇ、８８．４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ３．４８（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）。
６−フルオロ−ピリジン−３−オール（３．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４９ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合液を１時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、混合液を撹拌した。混合液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して標題化合物（４．３０ｇ、８８．４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ３．４８（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）。
調製例１８：２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（４．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却した。３０分かけてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液、３０．４ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を更に３０分間、撹拌した。ヨウ素（９．８ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解）を添加した。添加が完了した後、１時間撹拌した。撹拌しながら１時間かけて、温度を室温に上昇させた。混合液を水で処理した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の固体に濃縮した。その褐色固体をヘキサンで粉末状にした。濾過して、標題化合物（３．９ｇ、５２．８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ３．５３（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（４．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却した。３０分かけてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液、３０．４ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を更に３０分間、撹拌した。ヨウ素（９．８ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解）を添加した。添加が完了した後、１時間撹拌した。撹拌しながら１時間かけて、温度を室温に上昇させた。混合液を水で処理した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の固体に濃縮した。その褐色固体をヘキサンで粉末状にした。濾過して、標題化合物（３．９ｇ、５２．８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ３．５３（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
調製例１９：６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール
ＨＣｌ（３１ｍＬの３Ｍ水溶液、９３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン（３．９ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６０℃で３時間、混合液を撹拌した。混合液を冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加して、ｐＨを７に調整した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮して、標題化合物（３．２ｇ、９７．１８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋１］＋。
ＨＣｌ（３１ｍＬの３Ｍ水溶液、９３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン（３．９ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６０℃で３時間、混合液を撹拌した。混合液を冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加して、ｐＨを７に調整した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮して、標題化合物（３．２ｇ、９７．１８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋１］＋。
調製例２０：２−フルオロ−４−ヨード−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン
６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合液を１時間撹拌した。２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、溶液を撹拌した。混合液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．５８ｇ、７５．５％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］＋。
６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合液を１時間撹拌した。２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、溶液を撹拌した。混合液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．５８ｇ、７５．５％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋１］＋。
調製例２１：４−クロロ−３−トリメチルシリルエチニル−ピリジン
トルエン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でトリエチルアミン（３．４９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴状添加して、その後連続的に撹拌しながらトリメチルシリルアセチレン（１．６５ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間、反応混合液を撹拌した。真空下にてトルエンを蒸発させることにより反応混合液を濃縮した。ヘキサンで粉末状にし、次いでヘキサン層を４〜５回デカントすることにより化合物（ほぼ純粋）を抽出した。ヘキサンを真空下にて蒸発させ、それを乾燥させ、純粋な化合物（１．６８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６７７（ｓ，１Ｈ）、８．４１８（ｓ，１Ｈ）、７．３３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．２８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋１］＋。
トルエン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でトリエチルアミン（３．４９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴状添加して、その後連続的に撹拌しながらトリメチルシリルアセチレン（１．６５ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間、反応混合液を撹拌した。真空下にてトルエンを蒸発させることにより反応混合液を濃縮した。ヘキサンで粉末状にし、次いでヘキサン層を４〜５回デカントすることにより化合物（ほぼ純粋）を抽出した。ヘキサンを真空下にて蒸発させ、それを乾燥させ、純粋な化合物（１．６８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．６７７（ｓ，１Ｈ）、８．４１８（ｓ，１Ｈ）、７．３３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．２８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋１］＋。
調製例２２：（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミン（８ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の粗製混合物を、窒素下で乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１０．４９ｍＬ、６０．１４ｍｍｏｌ）と混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．１３ｇ、６０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。飽和炭酸水素塩、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で混合液を洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後で、有機溶媒を除去して乾燥させ、粗生成物を得た。粗製物を５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８．２４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋１］＋。
（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミン（８ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）の粗製混合物を、窒素下で乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１０．４９ｍＬ、６０．１４ｍｍｏｌ）と混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．１３ｇ、６０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。飽和炭酸水素塩、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で混合液を洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後で、有機溶媒を除去して乾燥させ、粗生成物を得た。粗製物を５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８．２４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋１］＋。
調製例２３：１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール
０℃で窒素下にて、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩、室温で混合液を撹拌し続けた。１Ｎ ＨＣｌで混合液を加水分解し、その後、希釈した水酸化アンモニウムで〜ｐＨ９に塩基性化した。生成物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥させた。真空中で溶液を黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１０％メタノール）により精製して生成物を無色の油状物（２．３ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４２［Ｍ＋１］＋。
０℃で窒素下にて、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩、室温で混合液を撹拌し続けた。１Ｎ ＨＣｌで混合液を加水分解し、その後、希釈した水酸化アンモニウムで〜ｐＨ９に塩基性化した。生成物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥させた。真空中で溶液を黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１０％メタノール）により精製して生成物を無色の油状物（２．３ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４２［Ｍ＋１］＋。
調製例２４：２−フルオロ−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン
ジクロロメタン中の１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（３．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン及びクロロメトキシメタンを０℃で添加した。混合液を０℃で３０分間、次いで室温で一晩、撹拌し続けた。混合液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で希釈した。その溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより、それを乾燥させた。真空中で溶液を暗色の残渣に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を無色の固体（３ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋１］＋。
ジクロロメタン中の１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（３．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン及びクロロメトキシメタンを０℃で添加した。混合液を０℃で３０分間、次いで室温で一晩、撹拌し続けた。混合液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で希釈した。その溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより、それを乾燥させた。真空中で溶液を暗色の残渣に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を無色の固体（３ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋１］＋。
調製例２５：５−アジドメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
丸底フラスコ中、５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３７０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウンエーテル（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で混合した。室温で４時間、混合液を撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸メチルで溶出）で精製して、標題化合物（無色の油状物、０．０．３２ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中、５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３７０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウンエーテル（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で混合した。室温で４時間、混合液を撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸メチルで溶出）で精製して、標題化合物（無色の油状物、０．０．３２ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋１］＋。
調製例２６：（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
４−クロロニコチン酸（０．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で混合した。室温で窒素下にて、９０分間撹拌した。モルホリン（１．５８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で窒素下にて１５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離させて、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させた。真空中で濃縮した。粗製物残渣をカラムクロマトグラフィー［５％〜２５％（ジクロロメタン中１０％の２Ｍアンモニア／メタノール溶液）／ジクロロメタン］により精製して標題化合物（１．１７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋１］＋。
４−クロロニコチン酸（０．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で混合した。室温で窒素下にて、９０分間撹拌した。モルホリン（１．５８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で窒素下にて１５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離させて、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させた。真空中で濃縮した。粗製物残渣をカラムクロマトグラフィー［５％〜２５％（ジクロロメタン中１０％の２Ｍアンモニア／メタノール溶液）／ジクロロメタン］により精製して標題化合物（１．１７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋１］＋。
調製例２７：４−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン
（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．１７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ／ＴＨＦ（１５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で窒素下にて滴状添加した。室温で１５時間、窒素下にて撹拌した。メタノール（１１．０ｍＬ）を非常にゆっくりと滴状添加した。６０℃で３時間加熱し、真空中で室温に冷却して標題化合物（１．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１３［Ｍ＋１］＋。
（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．１７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ／ＴＨＦ（１５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で窒素下にて滴状添加した。室温で１５時間、窒素下にて撹拌した。メタノール（１１．０ｍＬ）を非常にゆっくりと滴状添加した。６０℃で３時間加熱し、真空中で室温に冷却して標題化合物（１．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１３［Ｍ＋１］＋。
調製例２８：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−ピリジン
圧力容器中で、６−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３ｇ、４８ｍｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．５６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。混合液を１００℃で１時間加熱した。混合液をクロロホルム−イソプロパノール（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより有機層を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、３９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋１］＋。
圧力容器中で、６−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３ｇ、４８ｍｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．５６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。混合液を１００℃で１時間加熱した。混合液をクロロホルム−イソプロパノール（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより有機層を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、３９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋１］＋。
調製例２９：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−ピリジン（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合液を更に３時間撹拌した。ヨウ素（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１００ｍＬのＴＨＦに溶解したもの）を添加した。添加が完了した後２時間、撹拌した。混合液に水（１００ｍＬ）を添加して、撹拌しながら１時間かけて温度を室温まで上げた。混合液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋１］＋。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−ピリジン（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合液を更に３時間撹拌した。ヨウ素（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１００ｍＬのＴＨＦに溶解したもの）を添加した。添加が完了した後２時間、撹拌した。混合液に水（１００ｍＬ）を添加して、撹拌しながら１時間かけて温度を室温まで上げた。混合液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋１］＋。
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジンの場合と同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
調製例３１：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合液を更に３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１時間かけて温度を室温まで上げた。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１．０３ｇ、５１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋１］＋。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合液を更に３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１時間かけて温度を室温まで上げた。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１．０３ｇ、５１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋１］＋。
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンの場合と同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
調製例３３：１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エタノール
メタノール（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。一晩、混合液を撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウムで反応混合液を希釈した。生成物をクロロホルムに抽出した。硫酸ナトリウムにより有機相を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、生成物を白色固体（０．７５ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋１］＋。
メタノール（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。一晩、混合液を撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウムで反応混合液を希釈した。生成物をクロロホルムに抽出した。硫酸ナトリウムにより有機相を乾燥させた。真空中で溶液を濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、生成物を白色固体（０．７５ｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋１］＋。
調製例３４：５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリフェニルフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び１，４−シクロヘキサジエン−２，２−ジカルボニトリル，４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジドを氷浴での冷却下に添加した。次いで、１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エタノール（６．７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を真空中で約５０ｍＬに濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配として）により精製し、標的生成物を無色の油状物（５．７ｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋１］＋。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリフェニルフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び１，４−シクロヘキサジエン−２，２−ジカルボニトリル，４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジドを氷浴での冷却下に添加した。次いで、１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エタノール（６．７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加した。混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を真空中で約５０ｍＬに濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配として）により精製し、標的生成物を無色の油状物（５．７ｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋１］＋。
調製例３５：Ｒ−５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（１１．７ｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム、２７０ｎｍで１５：８５：イソプロピルアルコール／Ｃ７）により分割して、Ｒ−１−（１−アジド−エチル）−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（３．８２ｇ、３３％）を得た。
５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（１１．７ｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム、２７０ｎｍで１５：８５：イソプロピルアルコール／Ｃ７）により分割して、Ｒ−１−（１−アジド−エチル）−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（３．８２ｇ、３３％）を得た。
調製例３６：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
チタンテトラ（イソプロポキシド）（１８．２７ｇ、６４．２７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（１６０．７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）中の１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（５ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２下に室温で６時間撹拌した。この混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．８２ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。反応混合液を水酸化アンモニウムでクエンチし、混合液を濾過した。濾液から溶媒を除去して、残渣をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、暗黄色の油状物（４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５７［Ｍ＋１］＋。
チタンテトラ（イソプロポキシド）（１８．２７ｇ、６４．２７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（１６０．７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）中の１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（５ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２下に室温で６時間撹拌した。この混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．８２ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。反応混合液を水酸化アンモニウムでクエンチし、混合液を濾過した。濾液から溶媒を除去して、残渣をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、暗黄色の油状物（４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５７［Ｍ＋１］＋。
調製例３７：［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（４．２ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．０２ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を一晩撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（５．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋１］＋。
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（４．２ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．０２ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）を添加して、混合液を一晩撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（５．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋１］＋。
調製例３８：［１−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で添加した。３０分後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（７．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分かけて添加した。１時間撹拌し、その後室温に加温した。水でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液を含む酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにて精製して、生成物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋１］＋。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で添加した。３０分後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（７．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分かけて添加した。１時間撹拌し、その後室温に加温した。水でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液を含む酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにて精製して、生成物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋１］＋。
調製例３９：５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジン
氷浴にて保冷した１Ｌのフラスコに、トリフェニルホスフィン（２７．９ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，２−ジカルボニトリル、及び４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−（２４．１２ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながらジクロロメタンをゆっくりと添加した（１５０ｍＬ）。その暗色溶液にテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（３０．２３ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（１０ｇ、７０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で溶媒を除去して、５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで順相クロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の油状物（７．７５ｇ）として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１６６Ｍ＋。
氷浴にて保冷した１Ｌのフラスコに、トリフェニルホスフィン（２７．９ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，２−ジカルボニトリル、及び４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−（２４．１２ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながらジクロロメタンをゆっくりと添加した（１５０ｍＬ）。その暗色溶液にテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（３０．２３ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（１０ｇ、７０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で溶媒を除去して、５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで順相クロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の油状物（７．７５ｇ）として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１６６Ｍ＋。
調製例４０：１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
ＰｔＯ２（６％重量／重量）の存在下、エタノール（２００ｍＬ）中で６０ｐｓｉの圧力下に５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジン（４．０９ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を水素化した。４時間後に混合液を濾過して、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去し、得られた油状物を真空下にて乾燥させて生成物（３．１４９ｇ）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１４０Ｍ＋。
ＰｔＯ２（６％重量／重量）の存在下、エタノール（２００ｍＬ）中で６０ｐｓｉの圧力下に５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジン（４．０９ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を水素化した。４時間後に混合液を濾過して、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去し、得られた油状物を真空下にて乾燥させて生成物（３．１４９ｇ）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１４０Ｍ＋。
調製例４１：［１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１４．８６ｇ、１０６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６．２７ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、混合液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。１０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにて精製して、生成物を白色固体（２０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋１］＋ 。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１４．８６ｇ、１０６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６．２７ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、混合液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。１０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーにて精製して、生成物を白色固体（２０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋１］＋ 。
調製例４２：［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の［１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（６８．４ｍＬ、１１６．３ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍの溶液）にＮ２下、−７８℃で１５分かけて添加した。−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のヨウ素（１４．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて添加した。−７８℃で２時間撹拌した。０℃に加温した。水を添加した。室温に加温した。酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により濃縮して精製した。所望の生成物［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、２０％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋１］＋を得た。
乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の［１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（６８．４ｍＬ、１１６．３ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍの溶液）にＮ２下、−７８℃で１５分かけて添加した。−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のヨウ素（１４．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて添加した。−７８℃で２時間撹拌した。０℃に加温した。水を添加した。室温に加温した。酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により濃縮して精製した。所望の生成物［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、２０％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋１］＋を得た。
調製例４３：エチル−［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（８４．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３０分撹拌した。ヨードエタン（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した。反応を水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、９０％のＨＰＬＣ純度で、粗生成物のエチル−［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、９７％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋１］＋を得た。
水素化ナトリウム（８４．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３０分撹拌した。ヨードエタン（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した。反応を水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、９０％のＨＰＬＣ純度で、粗生成物のエチル−［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、９７％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋１］＋を得た。
エチル−［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様の手順で、以下の化合物を調製した。
調製例４５：２−フルオロ−４−ヨード−３−メトキシメトキシメチル−ピリジン
クロロメチルメチルエーテル（２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。室温で一晩、混合液を撹拌した。混合液をクロロホルムで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、標題化合物（０．９０ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋１］＋。
クロロメチルメチルエーテル（２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。室温で一晩、混合液を撹拌した。混合液をクロロホルムで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、標題化合物（０．９０ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋１］＋。
調製例４６：５−シクロプロピル−２−フルオロ−ピリジン
フラスコ中で、２−フルオロ−５−ヨード−ピリジン（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びトルエン−水（２０：１、２１ｍＬ）を混合した。混合液を１００℃で４時間加熱した。混合液をクロロホルム−イソプロパノール（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製し、標題化合物（４３０ｍｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
フラスコ中で、２−フルオロ−５−ヨード−ピリジン（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びトルエン−水（２０：１、２１ｍＬ）を混合した。混合液を１００℃で４時間加熱した。混合液をクロロホルム−イソプロパノール（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより混合液を乾燥させた。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製し、標題化合物（４３０ｍｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
調製例４７：５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス−アセトン浴で窒素下、−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合液を更に３時間撹拌した。ヨウ素（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解したもの）を添加して、混合液を２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１時間かけて温度を室温まで上げた。混合液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１．７ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３） δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス−アセトン浴で窒素下、−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合液を更に３時間撹拌した。ヨウ素（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解したもの）を添加して、混合液を２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１時間かけて温度を室温まで上げた。混合液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１．７ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３） δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
調製例４８：５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス−アセトン浴で窒素下、−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加した。混合液は、水（１００ｍＬ）を添加する前に更に３時間撹拌した。次いで１時間にわたり、撹拌下に温度を室温に上げた。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。その油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物を黄色の油状物（１．１ｇ、６５％）として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス−アセトン浴で窒素下、−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加した。混合液は、水（１００ｍＬ）を添加する前に更に３時間撹拌した。次いで１時間にわたり、撹拌下に温度を室温に上げた。溶液をエーテルで抽出した。真空中で溶液を褐色の油状物に濃縮した。その油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物を黄色の油状物（１．１ｇ、６５％）として得た。
調製例４９：４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で、４−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を窒素で５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（５．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で更に５分パージした。混合液を１２０℃で１０分、マイクロ波反応容器で加熱し、室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過して真空中で濃縮し、粗製混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン中、０．１％〜１％の２Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物（０．４３ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋１］＋。
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で、４−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を窒素で５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（５．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で更に５分パージした。混合液を１２０℃で１０分、マイクロ波反応容器で加熱し、室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過して真空中で濃縮し、粗製混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン中、０．１％〜１％の２Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物（０．４３ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋１］＋。
適切な出発原料を使用し、４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンの手順を用いて以下の化合物を調製した。
調製例５７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
丸底フラスコ中で、エタノール（１０ｍＬ）中のＲ−５−（１−アジド−エチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２−フルオロ−ピリジン（５８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンギ酸塩（１：１）及び０．５ｇのラネーニッケルを添加した。混合液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム希釈溶液に、反応混合液を注いだ。その生成物をクロロホルムで抽出して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させ、所望の生成物を黄色の固体（５３０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中で、エタノール（１０ｍＬ）中のＲ−５−（１−アジド−エチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２−フルオロ−ピリジン（５８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンギ酸塩（１：１）及び０．５ｇのラネーニッケルを添加した。混合液を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム希釈溶液に、反応混合液を注いだ。その生成物をクロロホルムで抽出して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させ、所望の生成物を黄色の固体（５３０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋１］＋。
調製例５８：［１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコ中で、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（５３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２時間、室温で撹拌した。反応混合液をクロロホルムに注ぎ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を白色固体（５５０ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中で、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（５３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２時間、室温で撹拌した。反応混合液をクロロホルムに注ぎ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を白色固体（５５０ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋１］＋。
調製例５９：４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−トリメチルシリルエチニル−１−ピリジン
４−クロロ−３−トリメチルシリルエチニル−ピリジン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの溶液に添加し、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３０分、脱気した。Ｐｄ触媒（０．２１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）テトラフルオロボレート（０．１２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合液を８０℃で２時間、加熱した。ＴＨＦを全て真空下にて蒸発させ、その反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過して真空下にて濃縮し、粗製物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに通して純粋な化合物を得た。収量（０．７ｇ、４８％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋１］＋。
４−クロロ−３−トリメチルシリルエチニル−ピリジン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの溶液に添加し、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３０分、脱気した。Ｐｄ触媒（０．２１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）テトラフルオロボレート（０．１２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合液を８０℃で２時間、加熱した。ＴＨＦを全て真空下にて蒸発させ、その反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過して真空下にて濃縮し、粗製物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに通して純粋な化合物を得た。収量（０．７ｇ、４８％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋１］＋。
調製例６０：４−｛４−［２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−モルホリン
溶液Ａ：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（０．４３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下にて混合した。シクロヘキサン中、１．５Ｍのリチウムジイソプロピルアミドモノ（ＴＨＦ）（２．２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。窒素下にて−７８℃で１時間撹拌し、反応液を室温まで加温した。
溶液Ａ：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中で、４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（０．４３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下にて混合した。シクロヘキサン中、１．５Ｍのリチウムジイソプロピルアミドモノ（ＴＨＦ）（２．２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。窒素下にて−７８℃で１時間撹拌し、反応液を室温まで加温した。
溶液Ｂ：ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で、２，４−ジクロロピリミジン（０．２９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホ）ビフェニル（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を混合した。窒素で５分パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で窒素下にて加熱した。
溶液Ａを溶液Ｂに、シリンジを通して２０分かけて滴状添加した。反応混合液を１時間、６０℃で窒素下にて加熱して、室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過して真空中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン中、０．１％〜１％の２Ｍアンモニア］により精製して、標題化合物（０．４２ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋１］＋。
適切な出発原料を使用し、４−｛４−［２−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−モルホリンの調製例に基本的に従い、以下の化合物を調製した。
調製例７５：（２−アジドカルボニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エチルクロロホルメート（２．５２ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２．３５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で滴状添加した。４０分後に、懸濁液を−５℃に加温し、水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３．４４ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加した。１０分後に、混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈して、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を除去し、清澄な油状物（４．３ｇ、９５％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．９１（ブロードｓ，１Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
エチルクロロホルメート（２．５２ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２．３５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で滴状添加した。４０分後に、懸濁液を−５℃に加温し、水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３．４４ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加した。１０分後に、混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈して、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を除去し、清澄な油状物（４．３ｇ、９５％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．９１（ブロードｓ，１Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
調製例７６：（２−イソシアナート−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（５０ｍＬ）中の（２−アジドカルボニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で２５分間、Ｎ２ガスの発生が停止するまで撹拌した。溶液を冷却した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．０６（ブロードｓ，１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
トルエン（５０ｍＬ）中の（２−アジドカルボニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で２５分間、Ｎ２ガスの発生が停止するまで撹拌した。溶液を冷却した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．０６（ブロードｓ，１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
調製例７７：｛２−［３−（２，２−ジエトキシ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，２−ジエトキシエタンアミン（３．３３ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中の（２−イソシアナート−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７３ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、混合液を濃縮して白色固体（６．３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．７４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
２，２−ジエトキシエタンアミン（３．３３ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中の（２−イソシアナート−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７３ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、混合液を濃縮して白色固体（６．３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．７４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
調製例７８：［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［３−（２，２−ジエトキシ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解させた。その反応混合液に、ＨＣｌ（０．４Ｎ、５０ｍＬ）を３０分かけて滴状添加した。一晩、混合液を撹拌し、ＫＯＨ（０．４Ｍ、５０ｍＬ）を添加することにより中和し、真空中で濃縮した。クロロホルムで残渣を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去して粗製白色固体を得た。１％〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンでカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を白色固体（２．５３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２２７Ｍ＋。
｛２−［３−（２，２−ジエトキシ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解させた。その反応混合液に、ＨＣｌ（０．４Ｎ、５０ｍＬ）を３０分かけて滴状添加した。一晩、混合液を撹拌し、ＫＯＨ（０．４Ｍ、５０ｍＬ）を添加することにより中和し、真空中で濃縮した。クロロホルムで残渣を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去して粗製白色固体を得た。１％〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンでカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を白色固体（２．５３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２２７Ｍ＋。
調製例７９：１−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；トリフルオロ酢酸との化合物
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにて溶媒及びトリフルオロ酢酸のほとんどを除去し、帯黄色の濃厚油状物を真空下で乾燥させて生成物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１２７Ｍ＋。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにて溶媒及びトリフルオロ酢酸のほとんどを除去し、帯黄色の濃厚油状物を真空下で乾燥させて生成物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１２７Ｍ＋。
調製例８０：｛１−［６−フルオロ−４−（２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
圧力反応チューブ内のＮ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）中で、（１−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を混合した。マイクロ波反応容器において、反応混合液を１３０℃で１時間加熱し、その後室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を蒸発させて粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋ｔ−Ｂｕ］＋，４９４［Ｍ−Ｂｏｃ］−，６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
圧力反応チューブ内のＮ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）中で、（１−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を混合した。マイクロ波反応容器において、反応混合液を１３０℃で１時間加熱し、その後室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を蒸発させて粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋ｔ−Ｂｕ］＋，４９４［Ｍ−Ｂｏｃ］−，６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
調製例８１：２−クロロ−４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．２７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でＴＨＦの溶液に添加した。反応混合液を３０分間脱気してＰｄ触媒（０．０５３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその反応混合液を１．５時間還流した。同時に別の丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下に４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−トリメチルシリルエチニル−１−ピリジン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、トリス−イソプロピルボレート（０．５９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。リチウムジイソプロピルアミド（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴状添加した。溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。１．５時間後に、前記溶液を第１還流反応混合液に添加した。再度、反応混合液を更に２時間還流した。ＴＨＦを全て真空下で蒸発させ、反応混合液を酢酸エチル中に取り込むことにより抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４により有機相を乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して粗製化合物を得た。この粗製物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに通して、純粋な化合物を溶出させた。収量（０．１８０ｇ、３３％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．８６３（ｓ，１Ｈ）、８．６６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０７（ｓ，１Ｈ）、７．８３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ ３Ｈ）、７．５０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．２８６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０．１７［Ｍ＋１］＋。
２，４−ジクロロピリミジン（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ、０．２７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でＴＨＦの溶液に添加した。反応混合液を３０分間脱気してＰｄ触媒（０．０５３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその反応混合液を１．５時間還流した。同時に別の丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下に４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−トリメチルシリルエチニル−１−ピリジン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、トリス−イソプロピルボレート（０．５９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。リチウムジイソプロピルアミド（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴状添加した。溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。１．５時間後に、前記溶液を第１還流反応混合液に添加した。再度、反応混合液を更に２時間還流した。ＴＨＦを全て真空下で蒸発させ、反応混合液を酢酸エチル中に取り込むことにより抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４により有機相を乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して粗製化合物を得た。この粗製物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに通して、純粋な化合物を溶出させた。収量（０．１８０ｇ、３３％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ８．８６３（ｓ，１Ｈ）、８．６６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０７（ｓ，１Ｈ）、７．８３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ ３Ｈ）、７．５０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．２８６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０．１７［Ｍ＋１］＋。
以下の中間体を、２−クロロ−４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジンに用いたと同様の手順で調製した。
以下、適切な出発原料を使用して、１−（２−｛４−［７−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オンの調製例に基本的に従い、下記の中間体を調製した。
調製例９１：１−（２−［４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチルイミダゾリジン−２−オン
２−クロロ−４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジン（０．１８０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を密封チューブに加え、それにｎ−ブタノール（２ｍＬ）を添加した。Ｎ−２−アミノエチルイミダゾリジン−２−オン（０．１０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中で１２０℃にて４〜５時間加熱した。減圧下に反応混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに通して粗製物を精製した。収量（０．１ｇ、４９％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８３２（ｓ，１Ｈ）、８．７２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９４（ｓ，１Ｈ）、８．３６９（ｓ，１Ｈ）、８．０１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５２（ｍ，２Ｈ）、７．３５６（ｓ，１Ｈ）、７．２７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８８（ｓ，１Ｈ）、３．１８５（ｍ，４Ｈ）、０．２８６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋１］＋。
２−クロロ−４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジン（０．１８０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を密封チューブに加え、それにｎ−ブタノール（２ｍＬ）を添加した。Ｎ−２−アミノエチルイミダゾリジン−２−オン（０．１０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油浴中で１２０℃にて４〜５時間加熱した。減圧下に反応混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに通して粗製物を精製した。収量（０．１ｇ、４９％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８３２（ｓ，１Ｈ）、８．７２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９４（ｓ，１Ｈ）、８．３６９（ｓ，１Ｈ）、８．０１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５２（ｍ，２Ｈ）、７．３５６（ｓ，１Ｈ）、７．２７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８８（ｓ，１Ｈ）、３．１８５（ｍ，４Ｈ）、０．２８６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋１］＋。
１−（２−［４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチルイミダゾリジン−２−オンに用いたと同様の手順で以下の中間体を調製した。
調製例９３：１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン
フラスコ中で、７−１−｛２−［４−（７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン（５．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で混合した。混合液を１０分間窒素でバブリングした。フラスコを密封し、油浴中に入れて８５℃で一晩加熱した。混合液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液で上記溶液を洗浄した。硫酸ナトリウムによりそれを乾燥させた。真空中で溶液を濃縮し、暗色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）により残渣を精製し、褐色の固体（５ｇ、８２％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中で、７−１−｛２−［４−（７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン（５．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で混合した。混合液を１０分間窒素でバブリングした。フラスコを密封し、油浴中に入れて８５℃で一晩加熱した。混合液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（３／１）で希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液で上記溶液を洗浄した。硫酸ナトリウムによりそれを乾燥させた。真空中で溶液を濃縮し、暗色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）により残渣を精製し、褐色の固体（５ｇ、８２％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋１］＋。
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オンについて記載したと同様の手順で、以下の化合物を調製した。
調製例９７：１−（２−｛４−［７−（５−アジドメチル−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン
５−アジドメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で混合した。混合液を５分間２回、窒素を通してパージした。混合液を８５℃で１時間、油浴中で加熱した。室温に冷却した。反応混合液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（９３／１）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離して、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を除去して粗製混合物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋１］＋。
５−アジドメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で混合した。混合液を５分間２回、窒素を通してパージした。混合液を８５℃で１時間、油浴中で加熱した。室温に冷却した。反応混合液をクロロホルム／イソプロピルアルコール（９３／１）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離して、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を除去して粗製混合物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋１］＋。
１−（２−｛４−［７−（５−アジドメチル−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オンについて記載したと同様の手順で以下の中間体を調製した。
調製例１０２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバメート
マイクロ波バイアルにおいて、アセトニトリル（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で、［１−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を窒素で５分間、パージした。マイクロ波で、混合液を１００℃で１５分間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去した。０．５％〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用い、順相カラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体生成物（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋１］＋。
マイクロ波バイアルにおいて、アセトニトリル（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で、［１−（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を窒素で５分間、パージした。マイクロ波で、混合液を１００℃で１５分間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去した。０．５％〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用い、順相カラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体生成物（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋１］＋。
調製例１０３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル（メチル）カーバメート
ｎ−ブタノール（１０．０ｍＬ）中で、｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を混合した。１−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（トリフルオロ酢酸との化合物）（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を完遂するために、反応混合液を１２０℃で５４時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去し、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０．５％〜６％の２Ｍ ＮＨ３メタノール溶液／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物（０．２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋１］＋。
ｎ−ブタノール（１０．０ｍＬ）中で、｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を混合した。１−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（トリフルオロ酢酸との化合物）（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を完遂するために、反応混合液を１２０℃で５４時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去し、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０．５％〜６％の２Ｍ ＮＨ３メタノール溶液／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物（０．２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋１］＋。
実施例１：１−（２−｛４−［７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン
ｎ−ブタノール（８．０ｍＬ）中で、｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を混合した。１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（０．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１２０℃で一晩（１５時間）加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を除去して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０．５％〜１０％の２Ｎ ＮＨ３メタノール溶液／ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（０．１９ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋１］＋。
適切な出発原料を使用し、１−（２−｛４−［７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オンの調製例に基本的に従い、以下の化合物を調製した。
１−（２−｛４−［７−（５−アジドメチル−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オンについて記載したと同様の手順で、以下の実施例を調製した。
実施例１８：１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（１．４ｍＬ）に、［４−（２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶解させた。室温で１時間撹拌した。溶媒を完全に除去した。そのトリフルオロ酢酸塩をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した。真空中で一晩乾燥させて、標題化合物（０．１２ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋１］＋。
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オンについて記載したと同様の手順で以下の実施例を調製した。
実施例２３：１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［６−フルオロ−４−（２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去した。飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去して固体を得、真空下にて乾燥させて生成物（１９６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋１］＋。
実施例２４：１−｛２−［５−フルオロ−４−（７−｛２−フルオロ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２−オン
塩化水素（２ｍＬ、１Ｍジエチルエーテル溶液）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［６−フルオロ−４−（２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３６ｇ、２００．６８μｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩、混合液を撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、３０％炭酸カリウム水溶液で処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、その有機溶液をジクロロメタンと共に２５ｇのシリカゲル装填カラムに付し、４０ｇシリカゲルカラムへとジクロロメタン〜酢酸エチルの勾配で溶出し、次いで酢酸エチル〜１０％のメタノール／酢酸エチルの勾配を用いて溶出して標題化合物を得た。この物質をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：ＸＢｒｉｄｅ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８ １９×１００ｍｍにおいて２０ｍＬ／分で、３８〜４２％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ１０）により更に精製した。適切な画分を集め、それを濃縮した。残渣を無水エタノールで２回、トルエンで１回、同時蒸発させて、１０ｍＬの丸底フラスコにジクロロメタンを用いて移した。ジクロロメタンヘキサン同時蒸発を用いてこの物質を固体に変換して、標題化合物４５ｍｇ（３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋１］＋。
１−｛２−［５−フルオロ−４−（７−｛２−フルオロ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２−オンについて記載したと同様の手順で以下の実施例を調製した。
実施例２６：１−（２−｛４−［７−（５−（アミノメチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン
丸底フラスコ中で、エタノール（１０ｍＬ）中の１−（２−｛４−［７−（５−アジドメチル−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｇのヒドラジンギ酸塩（１：１）及び０．５ｇのラネーニッケルを添加した。混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を炭酸ナトリウム希釈溶液に注いだ。クロロホルムで生成物を抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層から有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。濾過の後、有機溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム、７／３／０．０５）で精製し、標題化合物を黄色の固体として得た（０．５０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋１］＋。
実施例２７及び２８：Ｒ−１−［２−（４−｛７−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン及びＳ−１−［２−（４−｛７−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［２−（４−｛７−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、９／１のＥｔＯＨ／アセトニトリル、０．２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、１ｍＬ／分、２２５ｎｍ）により分割し、Ｓ−エナンチオマー（５０ｍｇ、２８％）として第１画分を、及びＲ−エナンチオマー（５１ｍｇ、２８％）として第２画分を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋１］＋。
実施例２９：１−［２−（５−フルオロ−４−｛７−［２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン
エタノール（４ｍＬ）中の１−｛２−［５−フルオロ−４−（７−｛２−フルオロ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩、混合液を撹拌した。その溶液を冷却した。真空中で溶液を黄色の油状物に濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１０％のメタノール／塩化メチレン）により精製し、標題化合物（７５ｍｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋１］＋。
実施例３０：１−（２−（４−（７−（３−エチニルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
丸底フラスコ中で、のメタノール中に、１−（２−［４−［７−（３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチルイミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸カリウム（０．０５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２０分間撹拌した。全ての溶媒を真空下にて蒸発させた。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄することにより化合物を抽出した。化合物を真空下にて乾燥させた（０．０８３ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１．２６［Ｍ＋１］＋。
１−（２−（４−（７−（３−エチニルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オンで使用したのと同様の手順で、以下の実施例を調製した。
実施例３２：１−（２−（４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−クロロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−４−（２−（５−フルオロ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバメート（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去した。飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去して固体を得、真空下にて乾燥させて生成物（１５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋１］＋。
生成物（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、１００％ＭｅＯＨ／０．０２％ジメチルエタノールアミン／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）により分割して、第１溶出異性体（３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋１］＋。
実施例３３及び３４：Ｓ−１−（２−（４−（７−（５−（１−（エチルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン及びＲ−１−（２−（４−（７−（５−（１−（エチルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（４−（７−（５−（１−（エチルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／０．２％イソプロピルアミン／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）により分割し、Ｓ−エナンチオマーとして第１画分（５８．４ｍｇ、３８％）を、及びＲ−エナンチオマーとして第２画分（５８．４ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋１］＋。
実施例３５及び３６：Ｓ−１−（２−（５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン及びＲ−１−（２−（５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−メチルアミノメチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オンについて記載したと同様の手順で１−（２−（５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オンを調製した。１−（２−（５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（１９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）により分割し、Ｓ−エナンチオマー（６０．２ｍｇ、３１％）として第１画分を、及びＲ−エナンチオマー（５８．９ｍｇ、３０％）として第２画分を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋１］＋。
アッセイ
Ｐｌｋ１は、多くのヒトの腫瘍、例えば肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫において過剰に発現することが示されている。更に、Ｐｌｋ１発現は、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、黒色腫、結腸直腸癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫の予後において重要な意味を有する（Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ，Ｋ及びＡ．Ｕｌｌｒｉｃｈ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ６（４）：３２１−３０（２００６））。Ｐｌｋ１リン酸化基質は、中心体の成熟、有糸分裂の開始、姉妹染色分体の分離及び細胞質分裂を調整することにより、有糸分裂の進行を調節する（Ｅｃｋｅｒｄｔ及びＳｔｒｅｂｈａｒｄｔ ２００６、Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ及びＵｌｌｒｉｃｈ ２００６、ｖａｎ ｄｅ Ｗｅｅｒｄｔ，Ｂ．Ｃ．及びＲ．Ｈ．Ｍｅｄｅｍａ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ５（８）：８５３−６４（２００６））。抗体注入、ドミナントネガティブなＰｌｋ１の発現、及びアンチセンスｍＲＮＡによる抑制を使用したＰｌｋ１機能の阻害により、単極紡錘体の生成及び分裂後期の停止が生じ、それにより、腫瘍細胞系では有糸分裂細胞死に至るが、正常な非形質転換初代細胞系では可逆的なＧ２停止が起こる。
Ｐｌｋ１は、多くのヒトの腫瘍、例えば肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫において過剰に発現することが示されている。更に、Ｐｌｋ１発現は、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、黒色腫、結腸直腸癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫の予後において重要な意味を有する（Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ，Ｋ及びＡ．Ｕｌｌｒｉｃｈ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ６（４）：３２１−３０（２００６））。Ｐｌｋ１リン酸化基質は、中心体の成熟、有糸分裂の開始、姉妹染色分体の分離及び細胞質分裂を調整することにより、有糸分裂の進行を調節する（Ｅｃｋｅｒｄｔ及びＳｔｒｅｂｈａｒｄｔ ２００６、Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ及びＵｌｌｒｉｃｈ ２００６、ｖａｎ ｄｅ Ｗｅｅｒｄｔ，Ｂ．Ｃ．及びＲ．Ｈ．Ｍｅｄｅｍａ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ５（８）：８５３−６４（２００６））。抗体注入、ドミナントネガティブなＰｌｋ１の発現、及びアンチセンスｍＲＮＡによる抑制を使用したＰｌｋ１機能の阻害により、単極紡錘体の生成及び分裂後期の停止が生じ、それにより、腫瘍細胞系では有糸分裂細胞死に至るが、正常な非形質転換初代細胞系では可逆的なＧ２停止が起こる。
更に、Ｐｌｋがラブドイド腫瘍の治療において有用であることが報告されている（Ｍｏｒｏｚｏｖ Ａ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１３（１６）：４７２１−３０，（Ａｕｇ１５，２００７））。
ＢＩ−２５３６は、ＨＣＴ１１６、Ａ５４９及びＮＣＩＨ４６０ネズミ異種移植片を使用した前臨床モデルにおいて、活性を示すことが報告されている（Ｂａｕｍ，Ａ．，Ｐ．Ｇａｒｉｎ−Ｃｈｅｓａら、（２００６）．＃Ｃ１９１ Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＩ ２５３６，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ＰＬＫ１，ｉｎ ａ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。
以下のアッセイの結果から、本発明の化合物が抗癌剤として有用であることが立証される。
Ｐｌｋ１の発現及び精製
Ｉｎｃｙｔｅ（受託番号：ＮＭ＿００５０３０）など、多くの供給源から得られるヒトＰｌｋ１ ｃＤＮＡを、その１つの末端において、Ｈｉｓ６タグ（例えばＣ末端ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６タグ）を発現するポリヌクレオチド配列と直接連結し、適切な発現ベクター（例えばｐＦａｓｔＢａｃ（商標）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））に挿入し、適切な系（例えばｘＰｌｋｋ１に関してＹｕｅ−Ｗｅｉ Ｑｉａｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２，１７０１（１９９８）により報告されたものと同様のバキュロウイルス）にトランスフェクションすることができる。ウイルス発現系を用いる場合、ウイルス（例えばＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグポリヌクレオチド構築体を担持するバキュロウイルス）を、適切な宿主細胞（例えばＳｆ９細胞）の培養物に感染させる。Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質が充分量発現したとき（例えば感染後約４６時間目）、培養物を充分な時間（例えば３時間）オカダ酸（０．１μＭ）で処理するべきである。Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合体は、金属親和性樹脂（例えばＴＡＬＯＮ（商標）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ＃６３５５０３））を使用して、当該技術分野で周知の方法により細胞ペレットから精製する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合体は、使用前まで少量のアリコートとして、適切な溶媒（例えば１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、１ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０％グリセロール（ｐＨ７．５））中に−８０℃で保存する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質の同一性をＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法）により確認する。
Ｉｎｃｙｔｅ（受託番号：ＮＭ＿００５０３０）など、多くの供給源から得られるヒトＰｌｋ１ ｃＤＮＡを、その１つの末端において、Ｈｉｓ６タグ（例えばＣ末端ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６タグ）を発現するポリヌクレオチド配列と直接連結し、適切な発現ベクター（例えばｐＦａｓｔＢａｃ（商標）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））に挿入し、適切な系（例えばｘＰｌｋｋ１に関してＹｕｅ−Ｗｅｉ Ｑｉａｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２，１７０１（１９９８）により報告されたものと同様のバキュロウイルス）にトランスフェクションすることができる。ウイルス発現系を用いる場合、ウイルス（例えばＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグポリヌクレオチド構築体を担持するバキュロウイルス）を、適切な宿主細胞（例えばＳｆ９細胞）の培養物に感染させる。Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質が充分量発現したとき（例えば感染後約４６時間目）、培養物を充分な時間（例えば３時間）オカダ酸（０．１μＭ）で処理するべきである。Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合体は、金属親和性樹脂（例えばＴＡＬＯＮ（商標）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ＃６３５５０３））を使用して、当該技術分野で周知の方法により細胞ペレットから精製する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合体は、使用前まで少量のアリコートとして、適切な溶媒（例えば１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、１ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０％グリセロール（ｐＨ７．５））中に−８０℃で保存する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質の同一性をＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法）により確認する。
ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）の発現及び精製
Ｉｎｃｙｔｅ（受託番号：ＡＹ４９７４７４）など、適切な任意の供給源から得られるヒトＣｄｃ２５Ｃ ｃＤＮＡは、簡便な任意の発現系において発現させることができ、その後、Ｂｉｎ Ｏｕｙａｎｇら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８，６０２９−６０３６（１９９９）に記載の方法と同様の周知の方法で精製を行う。１つの好都合な系では、ヒトＣｄｓ２５ＣのｃＤＮＡが導入されたｐＧＥＸ−２Ｔベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）で形質転換した大腸菌ＢＬ２１を１８℃で一晩増殖させ、１ｍＭのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを用いて発現を誘導する。発現したＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）（Ｐｌｋ１の基質）を、グルタチオンセファロース（登録商標）４Ｂで精製し、少量のアリコートとして、適切な溶液（例えば１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５））中で−８０℃にて保存することができる。
Ｉｎｃｙｔｅ（受託番号：ＡＹ４９７４７４）など、適切な任意の供給源から得られるヒトＣｄｃ２５Ｃ ｃＤＮＡは、簡便な任意の発現系において発現させることができ、その後、Ｂｉｎ Ｏｕｙａｎｇら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８，６０２９−６０３６（１９９９）に記載の方法と同様の周知の方法で精製を行う。１つの好都合な系では、ヒトＣｄｓ２５ＣのｃＤＮＡが導入されたｐＧＥＸ−２Ｔベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）で形質転換した大腸菌ＢＬ２１を１８℃で一晩増殖させ、１ｍＭのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを用いて発現を誘導する。発現したＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）（Ｐｌｋ１の基質）を、グルタチオンセファロース（登録商標）４Ｂで精製し、少量のアリコートとして、適切な溶液（例えば１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５））中で−８０℃にて保存することができる。
Ｐｌｋ１阻害アッセイ
Ｐｌｋ１キナーゼ反応液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１．０ｍＭジチオスレイトール、５．０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、０．４μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ及び０．０６μｇ／μＬ ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５ｃ（１−２０６）ペプチドを含む緩衝液中に、Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合酵素（０．２ｎｇ／μＬ）を含有する。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストックとして調製する。化合物を、２０％のＤＭＳＯにて１：３で連続的に希釈して１０点からなる濃度反応曲線を作成し、その後反応混合液にて１：５で希釈し（４％の最終ＤＭＳＯ濃度中、２０μＭ〜０．００１μＭの最終濃度）、化合物の活性を測定する。室温で６０分間反応を実施し、次に１０．０％のＨ３ＰＯ４を６０μＬ添加してクエンチする。１０．０％のＨ３ＰＯ４ ３０μＬで事前に湿らせた９６ウェルのホスホセルロースフィルタープレートに、反応混合液（８５μＬ）を移し、室温で２０〜３０分間インキュベートし、次に０．５％のＨ３ＰＯ４で３回洗浄する。ウェルを乾燥させ、その後ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０（Ｐａｃｋａｒｄ社）を４０μＬ添加し、次にＷａｌｌａｃ ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）Ｊｅｔで計測する。その後、１０点における濃度反応データからの阻害値（％）を、例えば４−パラメータロジスティック方程式により、ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＢＡＳＥ（商標）ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して分析する。曲線に代入した結果ＩＣ５０絶対値が算出される。例示される全ての化合物は、３．６の最小有意比（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｒａｔｉｏ（ＭＳＲ））で、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。例えば、実施例４は約２５ｎＭのＩＣ５０を示す。
Ｐｌｋ１キナーゼ反応液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１．０ｍＭジチオスレイトール、５．０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００、０．４μＣｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ及び０．０６μｇ／μＬ ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５ｃ（１−２０６）ペプチドを含む緩衝液中に、Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合酵素（０．２ｎｇ／μＬ）を含有する。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストックとして調製する。化合物を、２０％のＤＭＳＯにて１：３で連続的に希釈して１０点からなる濃度反応曲線を作成し、その後反応混合液にて１：５で希釈し（４％の最終ＤＭＳＯ濃度中、２０μＭ〜０．００１μＭの最終濃度）、化合物の活性を測定する。室温で６０分間反応を実施し、次に１０．０％のＨ３ＰＯ４を６０μＬ添加してクエンチする。１０．０％のＨ３ＰＯ４ ３０μＬで事前に湿らせた９６ウェルのホスホセルロースフィルタープレートに、反応混合液（８５μＬ）を移し、室温で２０〜３０分間インキュベートし、次に０．５％のＨ３ＰＯ４で３回洗浄する。ウェルを乾燥させ、その後ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０（Ｐａｃｋａｒｄ社）を４０μＬ添加し、次にＷａｌｌａｃ ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）Ｊｅｔで計測する。その後、１０点における濃度反応データからの阻害値（％）を、例えば４−パラメータロジスティック方程式により、ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＢＡＳＥ（商標）ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して分析する。曲線に代入した結果ＩＣ５０絶対値が算出される。例示される全ての化合物は、３．６の最小有意比（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｒａｔｉｏ（ＭＳＲ））で、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。例えば、実施例４は約２５ｎＭのＩＣ５０を示す。
ｐＨＨ３（Ｓ１０）、有糸分裂細胞及びＤＮＡ含量のアッセイ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手したＨｅＬａ細胞を、９６ウェルのＢｅｃｋｍａｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＢＩＯＣＯＡＴ（商標）プレート上に、２００細胞／ウェルで播き、３７℃、５％のＣＯ２条件で２４時間、１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有するＭＥＭ（最小必須培地（例えばＧＩＢＣＯ社、カタログ＃１１０９５））中でインキュベートする。０．５μＭ〜０．００９８μＭの投与量範囲の化合物（０．２５％のＤＭＳＯ中）を１０点で培地に添加することにより細胞を処理する。２３時間化合物に曝露した後、細胞を固定（例えばＰＲＥＦＥＲ（商標）固定化剤［Ａｎａｔｅｃｈ ＬＴＤ．社、カタログ＃４１４］で３０分間処理）し、次にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．１％のＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ１００で１５分間浸透化させる。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次に５０μｇ／ｍＬ ＲＮＡｓｅで消化する。１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳで１：５００希釈した、一次抗体であるホスホヒストンＨ３（Ｕｐｓｔａｔｅ社、カタログ＃０６−５７０）を細胞に添加し、４℃で一晩インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、室温で１時間、Ａｌｅｘａ４８８で標識した二次的抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃Ａ１１００８）と細胞をインキュベートする。再びＰＢＳで３回洗浄し、次に１５μＭのヨウ化プロピジウム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ社、カタログ＃Ｐ３５６６）を添加し、３０分間核を染色する。蛍光プレートをＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）［レーザースキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター（４８８ｎｍのアルゴンイオンレーザによる励起、及び複数の光電子増倍管による検出を含む）（ＴＴＰ ＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製）］でスキャンし、ホスホヒストンＨ３、ＤＮＡ含量及び有糸分裂細胞（ＤＮＡの凝縮として測定）を測定する。画像分析は、細胞からの蛍光シグナルに基づき、異なる部分集団から細胞を同定することにより行う。ｐＨＨ３（Ｓ１０）陽性細胞は、閾値を上回る５００〜５３０ｎｍの平均強度により同定される。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡからの６５５〜７０５ｎｍの総強度を用いて、個別の細胞（２Ｎ〜４ＮのＤＮＡ含量の細胞）及び細胞周期にある部分集団（２Ｎ細胞、４Ｎ細胞）を同定する。５７５〜６４０ｎｍのピークの強度を用いて、４Ｎ細胞のうち、有糸分裂細胞を同定するマーカーとして用いられるＤＮＡ凝結を同定する。アッセイ結果を、各同定された部分集団のパーセンテージ、ｐＨＨ３（％）、２Ｎ（％）、４Ｎ（％）、有糸分裂（％）及び総細胞数として算出する。ＥＣ５０を、ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＢＡＳＥ（商標）を使用して、結果ごとに４パラメータロジスティック曲線に代入して決定する。ｐＨＨ３（ｓ１０）、ＤＮＡ含量及び有糸分裂において得られたＥＣ５０は、各々２．６、２．４及び２．５のＭＳＲを示す。例えば実施例４は、ｐＨＨ３（ｓ１０）ＥＣ５０＝２４ｎＭ（ｎ＝１）、ＤＮＡ含量ＥＣ５０＝３５ｎＭ（ｎ＝２）、及び有糸分裂ＥＣ５０＝２２ｎＭ（ｎ＝１）を示す。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手したＨｅＬａ細胞を、９６ウェルのＢｅｃｋｍａｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＢＩＯＣＯＡＴ（商標）プレート上に、２００細胞／ウェルで播き、３７℃、５％のＣＯ２条件で２４時間、１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有するＭＥＭ（最小必須培地（例えばＧＩＢＣＯ社、カタログ＃１１０９５））中でインキュベートする。０．５μＭ〜０．００９８μＭの投与量範囲の化合物（０．２５％のＤＭＳＯ中）を１０点で培地に添加することにより細胞を処理する。２３時間化合物に曝露した後、細胞を固定（例えばＰＲＥＦＥＲ（商標）固定化剤［Ａｎａｔｅｃｈ ＬＴＤ．社、カタログ＃４１４］で３０分間処理）し、次にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．１％のＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ１００で１５分間浸透化させる。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次に５０μｇ／ｍＬ ＲＮＡｓｅで消化する。１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳで１：５００希釈した、一次抗体であるホスホヒストンＨ３（Ｕｐｓｔａｔｅ社、カタログ＃０６−５７０）を細胞に添加し、４℃で一晩インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、室温で１時間、Ａｌｅｘａ４８８で標識した二次的抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ＃Ａ１１００８）と細胞をインキュベートする。再びＰＢＳで３回洗浄し、次に１５μＭのヨウ化プロピジウム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ社、カタログ＃Ｐ３５６６）を添加し、３０分間核を染色する。蛍光プレートをＡＣＵＭＥＮ ＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）［レーザースキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター（４８８ｎｍのアルゴンイオンレーザによる励起、及び複数の光電子増倍管による検出を含む）（ＴＴＰ ＬＡＢＴＥＣＨ ＬＴＤ製）］でスキャンし、ホスホヒストンＨ３、ＤＮＡ含量及び有糸分裂細胞（ＤＮＡの凝縮として測定）を測定する。画像分析は、細胞からの蛍光シグナルに基づき、異なる部分集団から細胞を同定することにより行う。ｐＨＨ３（Ｓ１０）陽性細胞は、閾値を上回る５００〜５３０ｎｍの平均強度により同定される。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡからの６５５〜７０５ｎｍの総強度を用いて、個別の細胞（２Ｎ〜４ＮのＤＮＡ含量の細胞）及び細胞周期にある部分集団（２Ｎ細胞、４Ｎ細胞）を同定する。５７５〜６４０ｎｍのピークの強度を用いて、４Ｎ細胞のうち、有糸分裂細胞を同定するマーカーとして用いられるＤＮＡ凝結を同定する。アッセイ結果を、各同定された部分集団のパーセンテージ、ｐＨＨ３（％）、２Ｎ（％）、４Ｎ（％）、有糸分裂（％）及び総細胞数として算出する。ＥＣ５０を、ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＢＡＳＥ（商標）を使用して、結果ごとに４パラメータロジスティック曲線に代入して決定する。ｐＨＨ３（ｓ１０）、ＤＮＡ含量及び有糸分裂において得られたＥＣ５０は、各々２．６、２．４及び２．５のＭＳＲを示す。例えば実施例４は、ｐＨＨ３（ｓ１０）ＥＣ５０＝２４ｎＭ（ｎ＝１）、ＤＮＡ含量ＥＣ５０＝３５ｎＭ（ｎ＝２）、及び有糸分裂ＥＣ５０＝２２ｎＭ（ｎ＝１）を示す。
抗増殖アッセイ
細胞増殖に対する化合物の効果は、当該技術分野で周知の細胞及び細胞増殖法を使用して求めることができる（Ｒｏｂｅｒｔ Ｃ．Ｓｑｕａｔｒｉｔｏら，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，５８，１０１−１０５，（１９９５））。例えば、ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣから入手できる）を、９６ウェルプレート中に〜２０００細胞／ウェルで播き、３７℃の湿潤ＣＯ２インキュベータ内で一晩かけて付着させることができる。２０〜２４時間インキュベートした後、半対数的に連続希釈した化合物を添加し、プレートをインキュベータに戻す。適切な時間（例えば７２時間）曝露した後、周知の方法を使用して細胞増殖を推定する。１つの方法においては、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）などのテトラゾリウム塩を１０μＬ、細胞プレートに添加する。色素へ適切に曝露した後、蛍光（５３０ｎｍの励起、５８０ｎｍの発光）を測定する。得られるＩＣ５０は３．１のＭＳＲである。例えば実施例４は４４ｎＭ（ｎ＝３）のＩＣ５０を示す。
細胞増殖に対する化合物の効果は、当該技術分野で周知の細胞及び細胞増殖法を使用して求めることができる（Ｒｏｂｅｒｔ Ｃ．Ｓｑｕａｔｒｉｔｏら，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，５８，１０１−１０５，（１９９５））。例えば、ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣから入手できる）を、９６ウェルプレート中に〜２０００細胞／ウェルで播き、３７℃の湿潤ＣＯ２インキュベータ内で一晩かけて付着させることができる。２０〜２４時間インキュベートした後、半対数的に連続希釈した化合物を添加し、プレートをインキュベータに戻す。適切な時間（例えば７２時間）曝露した後、周知の方法を使用して細胞増殖を推定する。１つの方法においては、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）などのテトラゾリウム塩を１０μＬ、細胞プレートに添加する。色素へ適切に曝露した後、蛍光（５３０ｎｍの励起、５８０ｎｍの発光）を測定する。得られるＩＣ５０は３．１のＭＳＲである。例えば実施例４は４４ｎＭ（ｎ＝３）のＩＣ５０を示す。
本発明の化合物は好ましくは、様々な経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、かかる組成物は経口投与用である。かかる医薬組成物及びその調製方法は当該技術分野で周知である。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
式Ｉの化合物は通常、広い投与量範囲において効果的である。例えば、１日あたりの投与量は、通常は約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。場合によっては、上記の範囲の下限値以下の投与量レベルでも十分過ぎる効果を示すこともあり、また、より多くの投与量を用いても有害な副作用を起こさない場合もあるため、上記の投与量範囲は、いかようにも本発明の範囲を限定するものではない。化合物の実際の投与量は、治療しようとする症状、選択された投与経路、実際に投与される１つ以上の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度などの関連する状況を考慮し、医師により決定されることが理解されよう。
Claims (11)
- 次式の化合物：
Ｒ２は水素又はハロであり、
Ｒ３は水素又はハロであり、
但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、メチル、又はハロであり、
「−−−−」は存在するか又は存在しない単結合である）、
又は薬理学的に許容できるその塩。 - Ｒ１がアミノメチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、１−アミノエチル、１−（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ）−エチル、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノメチル、エチニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−シアノエチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、メトキシメトキシメチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、又は１，３−ジオキソラン−２−イルであり、
Ｒ２が水素又はフルオロであり、
Ｒ３が水素、クロロ、又はフルオロであり、
但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４が水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
「−−−−」が存在するか又は存在しない単結合である、請求項１記載の化合物、又は薬理学的に許容できるその塩。 - Ｒ１がジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル又はアミノメチルであり、
Ｒ２が水素、又はフルオロであり、
Ｒ３が水素、クロロ、又はフルオロであり、
但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４が水素、メチル、クロロ、又はフルオロであり、
「−−−−」が存在するか又は存在しない単結合である、請求項１記載の化合物、又は薬理学的に許容できるその塩。 - Ｒ１がジメチルアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がフルオロである、請求項１記載の化合物、又は薬理学的に許容できるその塩。
- Ｒ１がメチルアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がフルオロである、請求項１記載の化合物、又は薬理学的に許容できるその塩。
- Ｒ１がアミノメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４がハロである、請求項１記載の化合物、又は薬理学的に許容できるその塩。
- １−（２−｛４−［７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（３−（モルホリノメチル）−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（５−シクロプロピル−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−クロロ−４−［７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−｛２−［５−フルオロ−４−（７−｛２−フルオロ−５−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］ピリジン−４−イル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（（プロピルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（４−（７−（５−（（エチルアミノ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−｛２−［４−（７−｛５−［（エチル（メチル）アミノ）−メチル］−２−フルオロピリジン−４−イル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−クロロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−［２−（４−｛７−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、
１−｛２−［５−フルオロ−４−（７−｛２−フルオロ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−４−イル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
３−｛［６−フルオロ−４−（２−｛５−フルオロ−２−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル］メチルアミノ｝−プロパンニトリル、
１−（２−｛４−［７−（５−（アミノメチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン、
Ｒ−１−［２−（４−｛７−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン、
Ｓ−１−［２−（４−｛７−［５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン、
１−［２−（５−フルオロ−４−｛７−［２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（４−（７−（３−エチニルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（４−（７−（３−エチニルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
１−（２−（４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−クロロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
Ｓ−１−（２−（４−（７−（５−（１−（エチルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
Ｒ−１−（２−（４−（７−（５−（１−（エチルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、
Ｓ−１−（２−（５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン、及び
Ｒ−１−（２−（５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オンからなる群より選択される化合物、又は薬理学的に許容できる塩。 - 薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで、請求項１から７に記載の化合物又は薬理学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、皮膚の類表皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、甲状腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の次式の化合物：
Ｒ２は水素又はハロであり、
Ｒ３は水素又はハロであり、
但し、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｒ４は水素、メチル、又はハロであり、
「−−−−」は存在するか又は存在しない単結合である）、
又は薬理学的に許容できるその塩を投与する工程を含む方法。 - 薬剤製造用の、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又は薬理学的に許容できるその塩。
- 哺乳動物における、肺非小細胞癌、口腔咽頭癌、食道癌、胃癌、黒色腫、皮膚の類表皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、甲状腺癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される癌の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又は薬理学的に許容できるその塩。
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