CN102015650A - 作为5-ht5a受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
Description
本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
特别地,本发明涉及通式(I)的化合物:
其中R1和Z-Ar1如权利要求1所述。
式I化合物可以包含不对称碳原子。因此,本发明包括式I化合物的所有立体异构形式,包括每个单独的对映体及其混合物,即它们各自的光学异构体及其混合物。
已经发现:式I化合物对5-HT5A受体具有良好活性。因此,本发明提供式I化合物或其可药用盐以及它们在制备治疗以下疾病的药物中的用途:抑郁(该术语包括双相型抑郁、单相型抑郁、伴有或不伴有精神病特征、紧张症(catatonic)特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发的重度抑郁发作、季节性情感障碍和情绪不良(dysthymia)、由一般医学病症、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎导致的抑郁症)、焦虑症(其包括广泛性焦虑和社交焦虑症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍)、精神病性障碍(其包括精神分裂症、分裂情感性障碍、两相型疾病、躁狂症、精神病性抑郁和其它涉及偏执和妄想的精神病)、疼痛(特别是神经病性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损伤)、进食行为障碍(包括神经性厌食症和神经性贪食症)、性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用戒断(例如可卡因、尼古丁、苯并二氮杂类、酒精(乙醇)、咖啡因、苯环利定、苯环利定样化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或苯丙胺相关药物戒断)、运动障碍例如帕金森病、帕金森病的痴呆、精神安定药诱导的帕金森症和迟发性运动障碍,以及其它精神病学障碍和胃肠道障碍例如肠易激综合征(WO 2004/096771)。
神经递质5-羟色胺(5-HT,血清素)调节中枢和外周神经系统的多种生理和病理过程,包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁(Hoyer等人,Pharmacol.Rev.46,157-204,1994)。若干5-HT受体基因的药理学表征和分子克隆均已经揭示:5-HT通过各种受体亚型介导其不同的生理学作用。这些受体属于至少两种不同的蛋白超家族:配体门控的离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白-偶联的7-跨膜受体(目前克隆了十三种不同的受体)。此外,在G-蛋白-偶联的受体中,血清素通过多种信号转导机制发挥其作用。
人5-HT5A血清素受体的克隆和表征已经在FEBS Letters,355,242-246(1994)中述及。其序列并不与任何此前已知的血清素受体序列密切相关,与人5-HT1B受体的最佳同源性为35%。其编码预期的357氨基酸蛋白,具有七个推定的跨膜结构域,与G-蛋白偶联的受体一致。该序列的特征是在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。最近,与Gi/oα偶联的机制已经被毛喉素刺激的cAMP的抑制作用所证实,而且有关更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据也已经被提出(Francken等人.Eur.J.Pharmacol.361,299-309,1998;Noda等人,J.Neurochem.84,222-232,2003)。此外,在WO 2004/096771中描述了对5-HT5A血清素受体具有活性的化合物用于治疗以下疾病的用途:抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍例如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
Pharmacology & Therapeutics,111,707-714(2006)描述了5-HT5A受体配体用于治疗昼夜节律、睡眠紊乱、心境障碍、精神分裂症、认知障碍和孤独症的潜在治疗功效。Journal of Comparative Neurology,476,316-329(2004)基于5-HT5A受体在大鼠脊髓中的定位模式,表明5-HT5A受体可能在中枢运动控制、伤害感受和自主功能如应激诱导的尿失禁和过度活动性膀胱中起作用。Journal of Psychiatric Research,38,371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症、更尤其在老龄发病患者中的潜在重要作用的证据。
就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。
本文所用的术语“烷基”指仅由碳和氢原子组成且含有1至7个碳原子的单价直链或支链饱和烃基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1、2、3或4个碳原子的基团。
本文所用的术语“亚烷基”是指1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的支链饱和二价烃基。优选1至4个碳原子的二价烃基。在亚烷基位于两个杂原子之间时,优选其为2至7个碳原子,更优选为2至4个碳原子。
术语“卤代烷基”指如上定义的烷基,其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟替换。卤代烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子替换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基,以及在下文中通过实施例具体说明的那些卤代烷基。在优选的卤代烷基中是单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基,例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。
术语“羟基烷基”指如上定义的烷基,其中所述烷基的至少一个氢原子被羟基替换。羟基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被OH替换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基,以及在下文中通过实施例具体说明的那些羟基烷基。
术语“氰基烷基”表示如上定义的烷基,其中所述烷基的至少一个氢原子被氰基替换。氰基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被CN替换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基,以及在下文中通过实施例具体说明的那些氰基烷基。
术语“氨基烷基”表示如上定义的烷基,其中所述烷基的至少一个氢原子被氨基、即-NH2基团替换。氨基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被-NH2替换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基,以及在下文中通过实施例具体说明的那些基团。
术语“烷氧基”指基团-O-R’,其中R’是如上定义的烷基。
术语“稠合(anellated/annellated/annulated)”、“融合(fused)”或“缩合(condensed)”指另一个环通过共有的单键或双键与现有环连接,即两环共享一条单键或双键。因此,环形残基由侧面缩合环状片段构建。
术语“芳香的”意指根据Hückel法则在环中存在电子六偶体。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。优选的卤素是氟、氯和溴,更优选是氟和氯。
术语“环烷基”是指3至7个环碳原子的单价饱和单环烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选环丙基、环戊基和环己基。环烷基如本文所述地那样任选地被取代。
术语“杂环烷基”是指单价饱和5至6元单环系统,其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子,剩余的环原子为碳原子。“杂环烷基”可以如本文所述地那样未被取代或被取代。杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的实例是四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶基。杂环烷基上的取代基的实例包括但不限于氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN。优选的取代基是氧代或烷基。
本文所定义的术语“杂芳基”指5至10个环原子的单价单环或二环芳香族环系统,其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子,剩余的环原子为C。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、[1,2,4]噁二唑基、[1,3,4]噁二唑基、[1,2,4]三唑基、[1,2,3]三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基实例是呋喃基和苯并呋喃基。杂芳基可以如本文所定义地那样任选地被取代并且基本上与苯基的取代基相同。杂芳基上的取代基的实例包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、OH、CN、NH2、NO2或选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-或-O-C(CH3)2CH2-的稠合桥。优选的杂芳基上的取代基是烷基。
类似于杂芳基系统,苯基可以未被取代或被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、OH、CN、NH2、NO2或选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-或-O-C(CH3)2CH2-的稠合桥的取代基取代,但是,其中苯基未被卤素对位取代。优选的苯基上的取代基是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基或稠合桥,其选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-或-O-C(CH3)2CH2-。
当指出取代基数目时,术语“一个或多个”指1个取代基至最大的可能数目的取代基,即1个氢被替换直到所有氢被取代基替换。因此,优选1、2或3个取代基。
术语“可药用盐”或“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸所成的盐,所述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
详细来讲,本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐,
其中
Z是键、-CH2-、-CHCH3-;
R1是烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、氰基烷基、环烷基、烯丙基、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NRiRii、-C(N-Riii)NRivRv、-C(=N-Riii)-环烷基、-C(=N-Riii)-烷基、-O-烷基、-O-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRviRvii、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)NRviRvii、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基或杂环烷基,
Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、OH、CN、NH2、NO2取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-、-O-C(CH3)2CH2-,其中苯基在对位未被卤素取代,
Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2,
Riii、Riv和Rv各自独立地是H、OH或烷氧基,
x是0、1或2,
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN取代。
应理解,措辞“Ar1是苯基或5元至10元单环或二环杂芳基”指Ar1的连接是在芳环上。
在式I化合物的某些实施方案中,R1如上所述。
在式I化合物的某些实施方案中,
R1是烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、氰基烷基、环烷基、烯丙基、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NRiRii、-C(N-Riii)NRivRv、-O-烷基、-O-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地是H、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRviRvii、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基。
Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2,
Riii、Riv和Rv各自独立地是H、OH或烷氧基,
x是0、1或2,且
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN取代。
在式I化合物的某些实施方案中,
R1是烷基、羟基烷基、烯丙基、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NRiRii、-C(N-Riii)NRivRv、-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地是H、烷基、烯丙基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRviRvii、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基,
Ri、Rii、Rvi和Rvii各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2,
Riii、Riv和Rv各自独立地是H、OH或烷氧基,
x是0、1或2,且
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN取代。
在式I化合物的某些实施方案中,Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2,优选是烷基。
在式I化合物的某些实施方案中,Riii、Riv和Rv各自独立地是H、OH或烷氧基,优选是H或OH。
在式I化合物的某些实施方案中,杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN。优选地,该取代基是氧代或烷基。
在式I化合物的某些实施方案中,杂环烷基选自吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的杂环烷基是四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶基。任选的取代基如上定义。
在式I化合物的某些实施方案中,Z是键或-CH2-。
在式I化合物的某些实施方案中,Ar1如上定义。
在式I化合物的某些实施方案中,Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、OH、CN、NH2、NO2取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-、-O-C(CH3)2CH2-。
在式I化合物的某些实施方案中,Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-、-O-C(CH3)2CH2-。
在式I化合物的某些实施方案中,Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其中苯基未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、OH、CN、NH2、NO2取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-或-O-C(CH3)2CH2-,其中5至10元单环或二环杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、OH、CN、NH2和NO2取代。
在式I化合物的某些实施方案中,Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其中苯基未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-或-O-C(CH3)2CH2-,其中5至10元单环或二环杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代。
在式I化合物的某些实施方案中,5至10元单环或二环杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、[1,2,4]噁二唑基、[1,3,4]噁二唑基、[1,2,4]三唑基、[1,2,3]三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基是呋喃基和苯并呋喃基。杂芳基如上定义样任选地被取代。
优选的Ar1是5-甲基-呋喃-2-基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、2-三氟甲氧基-苯基、2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基、2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基或3-环丙基-苯基。
应理解,本发明包括上文具体描述的实施方案的所有组合。
优选的式I化合物是在下面实施例中所示的那些。
更优选的式I化合物是:
N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2,5-二胺、
N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2,5-二胺、
N,N-二甲基-N′-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)磺酰胺、
N,N-二甲基-N′-{2-[(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}磺酰胺、
4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁-1-醇或
N-羟基-2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲脒。
本发明的式I化合物、它们的起始原料、它们的可药用盐和它们的光学异构体可以由本领域已知的方法制备。
例如,可以使用合成代表性式I化合物的方法,
所述方法包括下列步骤之一:
a)使化合物2
与氢在钯催化剂存在下反应,得到式1化合物,其中R1是-NRaRb,且其中Ra和Rb是H;
b)使化合物4
b1)与式RaRbNH的胺在钯催化的取代反应中反应,其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、烯丙基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基,
得到式I化合物,其中R1是-NRaRb,且其中Ra和Rb各自独立地是H、烷基、烯丙基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基;优选地,Ra是H;
b2)与三丁基乙烯基锡在钯催化的反应中反应,得到式I化合物,其中R1是烯丙基;
c)使式10化合物
其中X是NH或O,且n为1至7,
与间氯过苯甲酸反应,获得式I化合物,其中R1是-NRaRb,且其中Ra是H,Rb是-亚烷基-S(O)x-烷基,其中x为1或2;
d)使其中R1是NH2的式I化合物与式RbSO2Cl的化合物或式RviRviiNSO2Cl的化合物反应,得到其中R1是-NRaRb的式I化合物,其中Ra是H,且Rb是-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基或-S(O)2NRivRv;其中Riv和Rv各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2;
e)使式9的化合物
与羟胺反应,得到式I化合物,其中R1是-C(=N-OH)NH2;
f)使式7化合物
其中RC是烷基、亚烷基-O-烷基或亚烷基-S-烷基,
与式Ar1ZNH2的胺反应,其中Ar1和Z如上所定义,
得到式I化合物,其中R1是-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基或-O-亚烷基-S-烷基。
可以确定,本发明还包括由上文给出的方法所产生的产物。
如先前所述,式I化合物和它们可药用加成盐具有有价值的药学性质。已经发现,本发明化合物对5-HT5A受体具有活性,因此适用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍例如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
实验描述
用[3H]LSD放射性配体结合实验测定各化合物对在人胚胎肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬间(cDNA)表达的5-HT5A受体的膜中的重组人5-HT5A受体的亲和力。实验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)缓冲液组成。在96-孔板上、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔膜蛋白和0.5mg Ysi-poly-1-lysine SPA珠的存在下、在终体积200μl的缓冲液中进行结合试验。用2μM甲硫替平(methiothepin)确定非特异性结合。在10个浓度对各化合物进行测试。所有实验均以一式两份进行并且至少重复两次。在离心前,将实验板在室温孵育120分钟。用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值,用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
根据本发明的化合物的活性在下表1中举例说明:
实施例 | Ki/nM | 实施例 | Ki/nM | 实施例 | Ki/nM |
1 | 27.3 | 13 | 93.9 | 20 | 60.4 |
2 | 83.8 | 14 | 112.2 | 21 | 100.7 |
7 | 92.0 | 15 | 49.4 | 26 | 61.8 |
9 | 81.2 | 16 | 44.4 | 30 | 219.5 |
10 | 99.3 | 18 | 71.2 | 32 | 44.7 |
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物,例如以药物制剂形式。该药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、包衣片、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。然而,还可以例如以栓剂的形式进行直肠施用,例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
式I化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。软明胶胶囊的适合载体例如是植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而,根据活性物质的性质,在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体例如是天然或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
此外,药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物和它们的制备方法也是本发明的目的,所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐和,如果需要的话,一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦制剂施用形式。
根据本发明,最优选的适应征是包括中枢神经系统疾病的那些,例如焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。
剂量可以在宽范围内变化,当然在每种具体情况中必须将剂量调节至个体需要量。在口服给药的情况中,成人剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可以以单剂量或分剂量施用,此外,当适用时,还可以超出上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备方法
1.混合项目1、2、3和4,并用纯化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨装置。
4.加入项目5,并混合3分钟;用适合的压片机压制。
胶囊制剂
制备方法
1.在适合的混合器中将项目1、2和3混合30分钟。
2.加入项目4和5,并混合3分钟。
3.填充进适合的胶囊中。
制备本发明的化合物:
式I化合物可以依照下列途径制备:
途径1在实施例1中描述。
不用溶剂使2-氯-5-硝基-喹啉(1)与2当量胺(Ar1Z-NH2)反应。在钯催化剂存在下用氢还原中间体(2),产生I-1。Z和Ar1如本文所定义。
途径2在实施例3中描述。
不用溶剂使5-溴-2-氯-喹啉(3)与2当量胺(Ar1Z-NH2)反应。使中间体(4)与第二种胺(RbNH2)在钯催化的取代反应中反应,产生I-2。Rb、Z和Ar1如本文所定义。
途径3在实施例10和11中描述。
使硫化物(5)与2当量间氯过苯甲酸反应,获得相应的亚砜(I-3)和砜(I-4)的混合物,其可以通过柱色谱法分离。Z和Ar1如本文所定义。
途径4在实施例19中描述
使胺(I-2)与磺酰氯或氨磺酰氯反应,生成磺胺I-5或磺酰胺I-6。其中RA是烷基或环烷基。Rvi、Rvii、Z和Ar1如本文所定义。
途径5在实施例22中描述
使中间体4与三丁基乙烯基锡在钯催化的取代反应中反应,生成乙烯基衍生物I-7。Z和Ar1如本文所定义。
途径6在实施例24中描述
使中间体4与正丁基锂和N,N-二甲基甲酰胺反应,生成醛6,其被还原为醇I-8。Z和Ar1如本文所定义。
途径7在实施例25中描述
使中间体4与3-丁烯酸乙酯在钯催化的取代反应中反应,生成中间体7,其被还原为酯I-9。Z和Ar1如本文所定义。
途径8在实施例26中描述
通过用硼氢化锂处理将酯I-9还原为醇I-10。Z和Ar1如本文所定义。途径9在实施例31中描述
将根据途径2由7制备的中间体8与氰化锌在钯催化的取代反应中反应,随后使氰基衍生物9与羟胺反应,生成相应的氨肟I-11。Z和Ar1如本文所定义。
途径10在实施例28中描述
使化合物10(CAS-RN:124467-35-2)与LG1-RC、例如与溴乙基-甲基醚反应,产生中间体11,然后用胺处理中间体11,产生终产物I-12。其中RC选自烷基、亚烷基-O-烷基或亚烷基-S-烷基,Ar1如上文所定义,且LG1是卤素,优选Br或CL。
实施例:
实施例1:N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2,5-二胺
步骤A:将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2,3g,14mmol)和2-甲氧基-苄基胺(4.2g,31mmol)在120℃的密封管中搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→30∶70梯度)纯化。获得(2-甲氧基-苄基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺,为黄色固体(2.2g,50%),MS:m/e=310.1(M+H+)。
步骤B:将(2-甲氧基-苄基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.2g,7.1mmol)溶于100mL甲醇中。加入钯/碳(10%,150mg,0.14mmol),用氢气球将反应混合物氢化过夜。滤除钯,蒸发溶剂。获得标题化合物,为黄色固体(1.98g,100%),MS:m/e=280.4(M+H+)。
实施例2:N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例1的通用方法、由5-硝基-2-氯喹啉和5-甲基-2-呋喃甲胺制备标题化合物,MS:m/e=254.4(M+H+)。
实施例3:N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-哌啶-4-基)-喹啉-2,5-二胺
步骤A:将5-溴-2-氯喹啉(CAS 99455,2.2g,9mmol)和5-甲基-2-呋喃甲胺(2.2g,20mmol)在120℃的密封管中搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20梯度)纯化。获得(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺,为浅褐色固体(2.67g,92%),MS:m/e=317.1和319.0(M+H+)。
步骤B:将(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(150mg,0.47mmol)溶于2mL二噁烷中。将氩气鼓入溶液2分钟以除去氧气。加入4-氨基-1-甲基-哌啶(165mg,1.45mmol)、叔丁酸钠(117mg,1.22mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(41mg,0.074mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(19mg,0.023mmol)。将反应混合物在120℃的密封管中搅拌过夜。蒸发溶剂,残渣通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0→90∶10∶1梯度)纯化。获得标题化合物,为褐色固体(36mg,22%),MS:m/e=351.3(M+H+)。
实施例4:N5-(2-甲氧基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲氧基-乙胺制备标题化合物,MS:m/e=312.3(M+H+)。
实施例5:N5-甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和甲胺(乙醇溶液)制备标题化合物,MS:m/e=268.4(M+H+)。
实施例6:N5-烯丙基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和烯丙胺制备标题化合物,MS:m/e=294.4(M+H+)。
实施例7:N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由2-氯-5-碘-喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氨基-四氢吡喃制备标题化合物,MS:m/e=338.4(M+H+)。
实施例8:N5-(3-甲氧基-丙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲氧基-丙胺制备标题化合物,MS:m/e=326.4(M+H+)。
实施例9:N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由2-氯-5-碘-喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和1-(甲硫基)-乙胺制备标题化合物,MS:m/e=328.4(M+H+)。
实施例10:N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
将N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2,5-二胺(200mg,0.61mmol)溶于6.5mL二氯甲烷中,加入间氯过苯甲酸(220mg,1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入10mL水和10mL 2N碳酸钠溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次50mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将反应混合物通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)纯化。获得为白色固体状的标题化合物(60mg,29%)(MS:m/e=344.3(M+H+))和N5-(2-甲磺酰基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺。
实施例11:N5-(2-甲磺酰基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺
将N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2,5-二胺(200mg,0.61mmol)溶于6.5mL二氯甲烷中,加入间氯过苯甲酸(220mg,1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入10mL水和10mL 2N碳酸钠溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次50mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。将反应混合物通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)纯化。获得为浅黄色泡沫状的标题化合物(37mg,17%)(MS:m/e=360.1(M+H+))和N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺。
实施例12:N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由2-氯-5-碘-喹啉(CAS 455955-26-7)、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和1-(甲硫基)-乙胺制备标题化合物,MS:m/e=364.3(M+H+)。
实施例13:N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例1的通用方法、由5-硝基-2-氯喹啉和2-(三氟甲氧基)苄胺制备标题化合物,MS:m/e=334.3(M+H+)。
实施例14:N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例1的通用方法、由5-硝基-2-氯喹啉和(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺制备标题化合物,MS:m/e=290.3(M+H+)。
实施例15:N2-(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例1的通用方法、由5-硝基-2-氯喹啉和2,3-二氢-2-甲基-7-苯并呋喃胺(CAS 26210-74-2)制备标题化合物,MS:m/e=292.0(M+H+)。
实施例16:N2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例1的通用方法、由5-硝基-2-氯喹啉和7-氨基-2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)制备标题化合物,MS:m/e=306.1(M+H+)。
实施例17:N2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-N5-(1,1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例3的通用方法、由2-氯-5-碘-喹啉(CAS 455955-26-7)、7-氨基-2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-胺制备标题化合物,MS:m/e=438.3(M+H+)。
实施例18:N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2,5-二胺
依照实施例1的通用方法、由5-硝基-2-氯喹啉和3-环丙基胺制备标题化合物,MS:m/e=276.4(M+H+)。
实施例19:环丙烷磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺
将N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺(200mg,0.79mmol)溶于2mL吡啶中,加入环丙烷磺酰氯(118mg,0.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜,通过加入50mL水和乙酸直至pH 5淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次50mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残渣通过硅胶快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50梯度)纯化。获得标题化合物,为黄色油(234mg,78%),MS:m/e=358.4(M+H+)。
实施例20:N,N-二甲基-N′-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)磺酰胺
依照实施例19的通用方法、由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺和二甲基氨磺酰氯制备标题化合物,MS:m/e=361.0(M+H+)。
实施例21:N,N-二甲基-N′-{2-[(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}磺酰胺
依照实施例19的通用方法、由N2-(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺和二甲基氨磺酰氯制备标题化合物,MS:m/e=399.1(M+H+)。
实施例22:(2-甲氧基-苄基)-(5-乙烯基-喹啉-2-基)-胺
将(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(如实施例3步骤A所述由5-溴-2-氯喹啉和2-甲氧基-苄基胺制备,1g,2.9mmol)溶于30mL甲苯中。加入三丁基乙烯基锡(952mg,3.0mmol)和四(三苯基膦)钯(67mg,0.058mmol)。将反应混合物回流过夜。将混合物用100mL乙腈稀释,用庚烷萃取三次(每次100mL)。将乙腈相用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残渣通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20梯度)纯化。获得标题化合物,为黄色油(544mg,64%),MS:m/e=291.3(M+H+)。
实施例23:(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-乙烯基-喹啉-2-基)-胺
依照实施例22的通用方法、由(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺和三丁基乙烯基锡制备标题化合物,MS:m/e=265.3(M+H+)。
实施例24:{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇
步骤A:将(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(实施例3步骤A,700mg,2.2mmol)溶于30mL四氢呋喃中,冷却至-78℃。加入正丁基锂(3.45mL,1.6M于己烷中,5.5mmol),将反应混合物升温至-10℃。在-10℃继续搅拌45分钟。将反应再冷却至-78℃,加入N,N-二甲基甲酰胺(404mg,5.5mmol)。将反应混合物缓慢升温,在5℃加入100mL水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次100mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残渣通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50梯度)纯化。获得2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛,为褐色油(242mg,41%),MS:m/e=267.1(M+H+)。
步骤B:将2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛(150mg,0.56mmol)溶于5mL二氯乙烷中。加入乙酸(136mg,2.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(258mg,1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜,通过加入2N碳酸钠溶液(50mL)淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次100mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残渣通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→50∶50梯度)纯化。获得标题化合物,为浅褐色固体(105mg,69%),MS:m/e=269.5(M+H+)。
实施例25:4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁酸甲酯
步骤A:将(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(400mg,1.3mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中。加入三乙胺(167mg,1.7mmol)、3-丁烯酸甲酯(173mg,1.7mmol)、三-邻-甲苯基膦(31mg,0.1mmol)和醋酸钯(11mg,0.05mmol)。将反应混合物在120℃加热1小时,通过加入50mL水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物三次(每次100mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残渣通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→75∶25梯度)纯化。获得(E)-4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁-3-烯酸甲酯,为黄色油(294mg,69%),MS:m/e=337.4(M+H+)。
步骤B:将(E)-4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁-3-烯酸甲酯(290mg,0.86mmol)溶于45mL乙醇中。加入钯/碳(10%,92mg,0.086mmol),用氢气球将反应混合物氢化过夜。滤除钯,蒸发溶剂。获得标题化合物,为褐色油(256mg,88%),MS:m/e=339.1(M+H+)。
实施例26:4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁-1-醇
将4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁酸甲酯(100mg,0.3mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中。加入硼氢化锂(100mg,4.5mmol),将反应混合物回流过夜。加入1N盐酸溶液淬灭反应混合物,回流30分钟。然后加入25%氢氧化铵溶液将混合物调节至pH 10,用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将有机相混合,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残渣通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→0∶100梯度)纯化。获得标题化合物,为浅黄色油(67mg,73%),MS:m/e=311.0(M+H+)。
实施例27:N,N-二乙基-4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁酰胺
将二乙胺(89mg,1.22mmol)溶于5mL二噁烷中。加入三甲基铝(2M庚烷溶液,0.61mL,1.22mmol),将混合物在室温搅拌1小时。加入4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁酸甲酯(137mg,0.4mmol)和7mL二噁烷,在90℃继续搅拌5小时。加入0.6mL水淬灭反应混合物。将溶剂蒸出。残渣通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→0∶100梯度)纯化。获得标题化合物,为黄色油(40mg,26%),MS:m/e=380.5(M+H+)。
实施例28:(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A:将2-氯-喹啉-5-醇(CAS 124467-35-2)(0.3g,1.56mmol)溶于丙酮(10mL),加入碳酸钾(0.368g,2.75mmol)。加入2-溴甲基甲醚(0.25mL,2.7mmol)后,将反应混合物在50℃搅拌18小时。然后加入水,用乙酸乙酯萃取混合物(3x)。将合并的有机相干燥,过滤,浓缩。将残渣进行柱色谱法(硅胶,庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1),获得2-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉,为无色油(0.12g,30%)。MS:m/e=238.8(M+H+)。
步骤B:将2-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉(100mg,0.35mmol)和2-甲氧基苄胺(144mg,1.05mmol)在150℃的密封管中搅拌16小时。将反应混合物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯100∶0→80∶20梯度)纯化。获得5-(4-氟苯甲氧基)-喹啉-2-基-(2-甲氧基-苄基)-胺,为黄色油(57mg,42%),MS:m/e=339.3(M+H+)。
实施例29:(2-甲氧基-苄基)-(5-甲氧基-喹啉-2-基)-胺
依照实施例1的通用方法、由5-甲氧基-2-氯喹啉(CAS-RN:160893-07-2)和2-甲氧基苄胺制备标题化合物,MS:m/e=295.4(M+H+)。
实施例30:(2-甲氧基-苄基)-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺
步骤A:依照实施例3步骤A的通用方法、由5-碘-2-氯喹啉(CAS-RN:455955-26-7)和2-甲氧基苄胺制备(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺,MS:m/e=391.4(M+H+)。
步骤B:将(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(0.3g,1.0m mol)溶于甲苯(2mL)中。加入2-羟基乙基-甲基硫醚(130μL,2.0mmol)、CuI(15mg,0.1mmol)、菲咯啉(28mg,0.2mmol)和碳酸铯(0.5g,2.0mmol)后,将反应混合物加热至100℃达72小时。然后加入水,用甲苯萃取混合物两次。用硫酸钠干燥合并的有机相,蒸发。将残渣进行柱色谱法(硅胶;庚烷/乙酸乙酯10∶0→3∶2),获得标题化合物(75mg,26%),为褐色油;MS:m/e=355.6(M+H+)。
实施例31:N-羟基-2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-甲脒
步骤A:如实施例3步骤A中所述,由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和5-甲基-2-呋喃甲胺制备(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺,MS(ISP):m/e=365.0(M+H+)。
步骤B:将(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(实施例50步骤A)(500mg,1.37mmol)、氰化锌(177mg,1.5mmol)和四-(三苯基膦)-钯(159mg,0.14mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液在微波反应器中于160℃加热15分钟。将反应混合物倒入水(15mL)中,用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4),蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化,获得2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲腈,为浅褐色固体(346mg,91%)。M.p.102℃;MS(ISN):m/e=262.0(M-H-)。
步骤C:如实施例32步骤C中所述,由2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲腈和盐酸羟胺制备N-羟基-2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-甲脒,白色泡沫;MS(ISP):m/e=297.3(M+H+)。
实施例32:N-羟基-2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲脒
步骤A:如实施例3步骤A中所述,由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和2-甲氧基苄胺制备(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺,浅褐色油;MS(ISP):m/e=391.0(M+H+)。
步骤B:如实施例31步骤A中所述,由(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺制备2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲腈,浅黄色固体;MS(ISN):m/e=288.3(M-H-);m.p.133℃。
步骤C:将2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例136步骤B)(289mg,1.0mmol)、盐酸羟胺(257mg,3.7mmol)和碳酸钠(212mg,2.0mmol)在乙醇(4mL)和水(4mL)中的搅拌溶液在回流条件下加热17小时,加入水(5mL),过滤收集沉淀,用水和庚烷洗涤,干燥,得到粗产物固体,其通过结晶(乙醚/甲醇)进一步纯化,得到N-羟基-2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲脒,为灰白色固体(290mg,90%)。MS(ISP):m/e=323.2(M+H+);m.p.161℃。
Claims (14)
1.式(I)化合物或其可药用盐,
其中:
Z是键、-CH2-、-CHCH3-;
R1是烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、氰基烷基、环烷基、烯丙基、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NRiRii、-C(N-Riii)NRivRv、-C(=N-Riii)-环烷基、-C(=N-Riii)-烷基、-O-烷基、-O-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地为H、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRviRvii、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)-亚烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)NRviRvii、-C(O)-亚烷基-NRviiiRix、-C(O)-亚烷基-O-烷基或杂环烷基,
Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、OH、CN、NH2、NO2取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-、-O-C(CH3)2CH2-,其中苯基在对位未被卤素取代,
Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2,
Riii、Riv和Rv各自独立地是H、OH或烷氧基,
x是0、1或2,
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN取代。
2.权利要求1的化合物,其中
R1是烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、氰基烷基、环烷基、烯丙基、-亚烷基-C(O)O烷基、-亚烷基-C(O)NRiRii、-C(N-Riii)NRivRv、-O-烷基、-O-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-O-亚烷基-S(O)x-烷基或-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地是H、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-S(O)x-烷基、-S(O)2NRviRvii、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基,
Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii和Rix各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2,
Riii、Riv和Rv各自独立地是H、OH或烷氧基,
x是0、1或2,且
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或CN取代。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中Z是键或-CH2-。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物,其中Ar1是苯基或5至10元单环或二环杂芳基,其各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、OH、CN、NH2、NO2取代,或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥,所述桥选自-O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2-、-O-C(CH3)2CH2-。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物,其中所述化合物选自
N2-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5(四氢-吡喃-4-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基硫烷基-乙基)-喹啉-2,5-二胺、
N5-(2-甲亚磺酰基-乙基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2-三氟甲氧基-苄基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2,5-二胺、
N2-(3-环丙基-苯基)-喹啉-2,5-二胺、
N,N-二甲基-N′-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)磺酰胺、
N,N-二甲基-N′-{2-[(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}磺酰胺、
4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-丁-1-醇或
N-羟基-2-(2-甲氧基-苄基氨基)-喹啉-5-甲脒。
6.合成式I化合物的方法,
包括下列步骤之一:
a)使化合物2
与氢在钯催化剂存在下反应,得到式1化合物,其中R1是-NRaRb,且其中Ra和Rb是H;
b)使化合物4
b1)与式RaRbNH的胺在钯催化的取代反应中反应,其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、烯丙基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基,
以得到式I化合物,其中R1是-NRaRb,且其中Ra和Rb各自独立地是H、烷基、烯丙基、环烷基、-亚烷基-环烷基、烯丙基、-亚烷基-烷基、-亚烷基-NRviiiRix、-亚烷基-O-烷基或杂环烷基;
b2)与三丁基乙烯基锡在钯催化的反应中反应,得到式I化合物,其中R1是烯丙基;
c)使式10化合物
其中X是NH或O,且n为1~7,
与间氯过苯甲酸反应,获得式I化合物,其中R1是-NRaR,且其中Ra是H,
Rb是-亚烷基-S(O)x-烷基,其中x为1或2;
d)使其中R1是NH2的式I化合物与式RbSO2Cl的化合物或式RviRviiNSO2Cl的化合物反应,得到式I化合物,其中R1是-NRaRb,其中Ra是H,且Rb是-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基或-S(O)2NRivRv;其中Riv和Rv各自独立地是H、烷基、环烷基或-亚烷基-N(烷基)2;
e)使式9的化合物
与羟胺反应,得到式I化合物,其中R1是-C(=N-OH)NH2;
f)使式7化合物
其中RC是烷基、亚烷基-O-烷基或亚烷基-S-烷基,
与式Ar1ZNH2的胺反应,得到式I化合物,其中R1是-O-烷基、-O-亚烷基-O-烷基或-O-亚烷基-S-烷基。
7.由权利要求6的方法可得到的式I化合物。
8.根据权利要求1至5中任一项的式I化合物,其用作药物。
9.药物组合物,其包含至少一种权利要求1至5中任一项的式I化合物和可药用赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物,其用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍例如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
11.根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物,其用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍例如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
12.根据权利要求1至5中任一项的式I化合物在制备药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途,其中所述药物用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍例如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
14.如本文所述的本发明。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN104447536A (zh) * | 2014-10-25 | 2015-03-25 | 大连理工大学 | 一种n-2-喹啉基芳基磺酰胺类化合物的制备方法 |
CN107207463A (zh) * | 2014-07-17 | 2017-09-26 | Abivax公司 | 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物 |
Families Citing this family (6)
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Family Cites Families (9)
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