JP2011513352A - ５−ｈｔ（５ａ）受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物及びその医薬としての使用に関する。本発明の活性化合物は、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は治療に有効である。特に、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及び−Ｚ−Ａｒ１は、本明細書に定義されたとおりである）で表される化合物に関する。

Description

本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関係している。本発明の活性化合物は、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は治療において有用である。
特に、本発明は一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ１及びＺ−Ａｒ１は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物に関する。
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物、すなわち個々のそれらの光学異性体及びそれらの混合物の各々を含む、式Ｉの化合物の全ての立体異性体を包含する。
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して良好な活性を有することが見出された。したがって本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩ならびに、うつ病｛該用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、単回又は反復性の大うつ病エピソード（精神病性特徴、緊張性特徴、憂うつ性特徴、非定型的な特徴又は分娩後の発病を伴うか、あるいは伴わない）、季節性感情障害及び気分変調、一般医学的状態（心筋梗塞、糖尿病、流産もしくは中絶を含むが、これらに限定されない）に起因する、うつ病性障害｝、不安障害（全般性不安及び社会的不安障害、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害を含む）、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつ病、及び妄想及び錯覚を随伴する他の精神病を含む）、疼痛（特に神経障害性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘性障害及び加齢による記憶障害を含む）、摂食行動の障害（神経性障害及び神経性大食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸症及びナルコレプシーを含む）、薬物乱用からの離脱症状｛例えばコカイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール（エタノール）、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、オピエート（例えばカンナビス、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静催眠薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物｝、パーキンソン病のような運動器障害、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬によって引き起こされたパーキンソン症及び遅発性ジスキネジア、そして同様に他の精神障害及び胃腸障害、例えば過敏性腸症候群の処置用の医薬の製造におけるそれらの使用を提供する（国際公開第2004/096771号公報）。
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠制御、攻撃性、摂食及びうつ病を含む、中枢及び末梢神経系における広い範囲の生理学的及び病理学的プロセスを調節する（Hoyerら、Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理的特徴付け及び分子クローニングの両方によって、５−ＨＴが、その多種多様な生理学的作用を、受容体サブタイプの多様性を通して媒介するということが明らかになった。これらの受容体は、少なくとも２種の異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド開口型イオンチャネル受容体（５−ＨＴ３）及びＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体（今日までに１３種の異なる受容体がクローニングされている）に属する。さらに、Ｇタンパク質共役受容体のうちで、セロトニンは、数々のシグナル伝達機構を通してその作用を発揮する。
ヒト５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体のクローニングと特徴付けは、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載されている。配列は、既知のセロトニン受容体のいずれとも密接には関連しておらず、最大の相同性は、ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して３５％である。それは、Ｇタンパク質共役受容体のそれと一致する、７つの推定膜貫通型ドメインを持つ、予測される３５７アミノ酸タンパク質をコードしている。配列は、膜貫通型ドメインＶ及びＶＩの間にイントロンを含んでいることで特徴付けられる。より最近、Ｇｉ／ｏ αメカニズムへの共役は、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害で示され、また、より複雑なＧタンパク質介在性共役メカニズムの証拠が提案されている（Franckenら、Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Nodaら、J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。さらに、国際公開第 2004/096771号公報には、５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体に対して活性な化合物の、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害，薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の処置のための使用が記載されている。
Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006)には、５−ＨＴ５Ａ受容体リガンドの、概日リズム、睡眠障害、気分障害、統合失調症、認知障害及び自閉症の処置のための潜在的治療的有用性が記載されている。Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004)には、ラットの脊髄における５−ＨＴ５Ａ受容体の局在パターンに基づいて、５−ＨＴ５Ａ受容体が、中枢運動制御、侵害受容及び自律神経機能、例えばストレスに由来する尿失禁及び過活動性膀胱において役割を果たすであろうことが示唆されている。Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)には、統合失調症における、より具体的には、発症がより遅い年齢の患者における５−ＨＴ５Ａ遺伝子の潜在的な重要な役割の証拠が記載されている。
本発明に関して好ましい適応症は、不安、うつ病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素部分、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を持つ基である。
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖状の飽和の二価の炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の分岐鎖状の飽和の二価の炭化水素基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子の二価の炭化水素基である。アルキレンが２個のヘテロ原子の間に位置している場合、それは、好ましくは２〜７個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子である。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。ハロアルキルの例として、１個又は複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子によって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の本明細書中の実施例により具体的に説明されるそれらのハロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいハロアルキル基には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又はプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基により置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例として、１個又は複数の水素原子がＯＨによって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の本明細書中の実施例により具体的に説明されるそれらのヒドロキシアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基により置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。シアノアルキルの例として、１個又は複数の水素原子がＣＮによって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の本明細書中の実施例により具体的に説明されるそれらのシアノアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアミノ基、すなわち−ＮＨ２基により置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を示す。アミノアルキルの例として、１個又は複数の水素原子が−ＮＨ２によって置き換えられている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そしてまた、以下の本明細書中の実施例により具体的に説明されるそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上で定義されたとおりのアルキルである）を示す。
用語「環化した（anellated, annellated, annulated）又は縮合した（fused 又はcondensed）」は、共通の単結合又は二重結合を介して、既存の環にさらなる環が結合していること、すなわち、両方の環が、１個の単結合又は二重結合を分け合っていることを示す。環状残基は、したがって、横から（side-on）縮合された環状セグメントから構築されている。
用語「芳香族」は、ヒュッケル則にしたがって、環の中に電子六重項が存在することを意味する。
用語「ハロ」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましくは、フルオロ及びクロロである。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子の一価の飽和の単環性炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキルは、場合により、明細書に記載のとおりに置換されている。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、一価の飽和の５員〜６員の単環性環系を示す。「ヘテロシクロアルキル」は、非置換であるか、又は本明細書中に記載のように置換されうる。ヘテロシクロアルキル部分の例として、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペリジニルである。ヘテロシクロアルキル上の置換基の例として、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、オキソ又はアルキルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５〜１０環原子の一価の単環又は二環の芳香族環系を示す。ヘテロアリール部分の例として、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル又はベンゾチオフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの好ましい例は、フラニル及びベンゾフラニルである。ヘテロアリールは、場合により、本明細書中で定義されているように置換されていてもよく、基本的には、フェニルに対するものと同じである。ヘテロアリール上の置換基の例として、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される環化された橋架けが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール上の好ましい置換基は、アルキルである。
ヘテロアリール系と同様に、フェニルは、非置換であるか、又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、又はＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される環化された橋架けから選択される１個又は複数の置換基で置換されていることができるが、ただし、フェニルは、ハロでｐ位が置換されていない。フェニル上の好ましい置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される環化された橋架けである。
置換基の数を指し示すときに、用語「１個又は複数」は、１個の置換基から最高に可能な置換の数まで、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えに至るまでを意味する。ここで、１個、２個又は３個の置換基が好ましい。
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される酸付加塩」として、無機酸及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が包含される。
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：

｛式中、
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−であり；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｎ−Ｒｉｉｉ）ＮＲｉｖＲｖ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉｉｉ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉｉｉ）−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）であり；
Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、各々非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２で置換された、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択され、ここで、フェニルは、ｐ位にハロで置換されておらず、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ及びＲｉｘは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり；
ｘは、０、１又は２であり；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはＣＮで置換されている｝
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
表現「Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールである」は、Ａｒ１の結合が芳香族環上であることを意味すると理解すべきである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒ１は、上に記載されたとおりである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｎ−Ｒｉｉｉ）ＮＲｉｖＲｖ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）であり、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ及びＲｉｘは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり；
ｘは、０、１又は２であり；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはＣＮで置換されている。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｎ−Ｒｉｉｉ）ＮＲｉｖＲｖ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）であり、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｖｉ及びＲｖｉｉは、各々独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルキレン−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、各々独立に、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり、
ｘは、０、１又は２であり；
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはＣＮで置換されている。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ及びＲｉｘは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり、好ましくはアルキルである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり、好ましくはＨ又はＯＨである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはＣＮで置換されている。好ましくは、置換基は、オキソ又はアルキルである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルから選択される。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペリジニルである。場合による置換基は、上で定義されたとおりである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ｚは、結合又は−ＣＨ２−である。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、Ａｒ１は、上で定義されたとおりである。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、各々非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２で置換された、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、各々非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで置換された、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、
ここで、フェニルは、非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２で置換されているか、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択されるものであり、
ここで、５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されている。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、
Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、
ここで、フェニルは、非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで置換されているか、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択されるものであり、
ここで、５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシもしくはハロアルコキシで置換されている。
式Ｉの化合物の特定の態様においては、５員〜１０員の単環又は二環のヘテロアリールは、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル又はベンゾチオフラニルから選択される。好ましいヘテロアリールは、フラニル又はベンゾフラニルである。ヘテロアリールは、上で定義されたように場合により置換されていてもよい。
好ましいＡｒ１は、５−メチル−フラン−２−イル、２−メトキシ−フェニル、２−メチル−ベンゾフラン−７−イル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル又は３−シクロプロピル−フェニルである。
上で具体的に記載した態様の全ての組み合わせは、本発明により包含されることが理解される。
式Ｉの好ましい化合物は、以下の例に示されるものである。
式Ｉのより好ましい化合物は：
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ２−（３−シクロプロピル−フェニル）−キノリン−２，５−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝キノリン−５−イル）スルファミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）アミノ］キノリン−５−イル｝スルファミド、
４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−ブタン−１−オール、又は
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−５−カルボキシアミジン
である。
式Ｉの本化合物、それらの出発物質、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの光学異性体は、当技術分野において公知の方法により調製できる。
例えば、式Ｉ：

の代表的な化合物を合成する方法であって、以下の工程：
ａ）パラジウム触媒の存在下に、化合物２：

を水素と反応させて、Ｒ１が−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはＨである）である、式１の化合物を与える工程；
ｂ）化合物４：

を、
ｂ１）パラジウムに触媒された置換反応において、式ＲａＲｂＮＨ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；好ましくは、ＲａはＨである）の化合物を与える工程；
ｂ２）パラジウムに触媒された置換反応において、ビニルトリブチルスズと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、アリルである）を与える工程；
ｃ）式１０：

（式中、Ｘは、ＮＨ又はＯであり、ｎは、１〜７である）の化合物を、メタクロロ過安息香酸と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａはＨであり、Ｒｂは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり、ｘは１又は２である）の化合物を与える工程；
ｄ）Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＲｂＳＯ２Ｃｌの化合物又は式ＲｖｉＲｖｉｉＮＳＯ２Ｃｌの化合物のいずれかと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル又はＳ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖであり、ここで、Ｒｉｖ及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルキレン−Ｎ（アルキル）２である）の化合物を与える工程；
ｅ）式９：

の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２である）の化合物を与える工程；
ｆ）式７：

（式中、ＲＣは、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル又はアルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を、式Ａｒ１ＺＮＨ２（式中、Ａｒ１及びＺは上で定義されたとおりである）のアミンと反応させて、
式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を与える工程；
の一つを含む方法を使用しうる。
本発明は、また、上で与えられた方法により製造される生成物を包含することを明示しうる。
先に述べたように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬学的特性を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に活性であり、したがって、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の処置に好適である。
試験の記述
［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイは、ヒト胚性腎臓−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞中で５−ＨＴ５Ａ受容体を一過性に発現した膜（ｃＤＮＡ）において、組み換えヒト５−ＨＴ５Ａ受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２を含むＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）及び１０μMパルジリンからなる。結合アッセイは、９６ウェルプレート中で、最終容量２００μlの緩衝液中の［３Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、約２μg／ウェルの膜タンパク質及び０．５mgのＹｓｉ−ｐｏｌｙ−１−ｌｙｓｉｎｅ ＳＰＡビーズの存在下で行った。非特異的結合は、メチオテピン２μMを使用して決定した。化合物は、１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、２重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で１２０分間インキュベーションした。結合したリガンドは、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて測定した。非線形曲線当てはめプログラムを用いてＩＣ５０値を計算し、Cheng-Prussoff式を用いてＫｉ値を計算した。
本発明に係る化合物の活性を、以下の表１に例示する：
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、薬剤投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、不安、うつ病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容される塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
本発明の化合物の調製：
式Ｉの化合物は、下記のルートに従って調製することができる：
ルート１は、実施例１に記載されている
２−クロロ−５−ニトロ−キノリン（１）を、溶媒を用いないで２当量のアミン（Ａｒ１Ｚ−ＮＨ２）と反応させる。中間体（２）を、パラジウム触媒の存在下で水素を用いて還元して、Ｉ−１を得る。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート２は、実施例３に記載されている
５−ブロモ−２−クロロ−キノリン（３）を、溶媒を用いないで２当量のアミン（Ａｒ１Ｚ−ＮＨ２）と反応させる。中間体（４）を、パラジウムに触媒された置換反応で２番目のアミン（ＲｂＮＨ２）と反応させて、Ｉ−２を得る。Ｒｂ、Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート３は、実施例１０及び１１に記載されている
スルフィド（５）を、２当量のメタクロロ過安息香酸と反応させて、対応するスルホキシド（Ｉ−３）とスルホン（Ｉ−４）の混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート４は、実施例１９に記載されている
アミン（Ｉ−２）を、スルホニル又はスルファモイルクロリドと反応させて、スルホンアミドＩ−５又はスルファミドＩ−６を得る。これにより、ＲＡは、アルキル又はシクロアルキルである。Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート５は、実施例２２に記載されている
中間体４を、パラジウムに触媒された置換反応でビニルトリブチルスズと反応させて、ビニル誘導体Ｉ−７を得る。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート６は、実施例２４に記載されている
中間体４を、ｎ−ブチルリチウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、アルデヒド６を得、これをアルコールＩ−８に還元する。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート７は、実施例２５に記載されている
中間体４を、パラジウムに触媒された置換反応でエチル−３−ブテノアートと反応させて、中間体７を得、これをエステルＩ−９に還元する。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート８は、実施例２６に記載されている
エステルＩ−９を、水素化ホウ素リチウムでの処理によりアルコールＩ−１０に還元する。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート９は、実施例３１に記載されている
ルート２により７から調製した中間体８を、パラジウムに触媒された置換反応でシアン化亜鉛と反応させ、続いて、シアノ誘導体９をヒドロキシルアミンと反応させて、対応するアミドキシムＩ−１１を得る。Ｚ及びＡｒ１は、明細書中で定義されている。
ルート１０は、実施例２８に記載されている
化合物１０（ＣＡＳ−ＲＮ：１２４４６７−３５−２）を、ＬＧ１−ＲＣ、例えばブロモ−エチル−メチルエーテルと反応させて中間体１１を得、次に、これをアミンで処理して、最終的な生成物Ｉ−１２を得る。これにより、ＲＣは、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル又はアルキレン−Ｓ−アルキルから選択され、Ａｒ１は上記と同義であり、ＬＧ１はハロであり、好ましくは、Ｂｒ又はＣｌである。
実施例：
実施例１： Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，５−ジアミン
工程Ａ： ５−ニトロ−２−クロロキノリン（ＣＡＳ １３０６７−９４−２、３ｇ、１４mmol）及び２−メトキシ−ベンジルアミン（４．２ｇ、３１mmol）を、密閉管中で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→３０：７０ 勾配）により精製した。（２−メトキシ−ベンジル）−（５−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミンを黄色の固体（２．２ｇ、５０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程Ｂ： （２−メトキシ−ベンジル）−（５−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミン（２．２ｇ、７．１mmol）をメタノール１００mLに溶解した。パラジウム担持炭（１０％、１５０mg、０．１４mmol）を加え、反応混合物を水素バルーンで一晩水素化した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を黄色の固体（１．９８ｇ、１００％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２： Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び５−メチル−２−フランメタンアミンから調製した。
実施例３： Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
工程Ａ： ５−ブロモ−２−クロロキノリン（ＣＡＳ ９９４５５、２．２ｇ、９mmol）及び５−メチル−２−フランメタンアミン（２．２ｇ、２０mmol）を、密閉管中で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→８０：２０ 勾配）により精製した。（５−ブロモ−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミンを明褐色の固体（２．６７ｇ、９２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１及び３１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程Ｂ： （５−ブロモ−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン（１５０mg、０．４７mmol）をジオキサン２mLに溶解した。溶液にアルゴンを２分間泡立て入れて、酸素を除去した。４−アミノ−１−メチル−ピペリジン（１６５mg、１．４５mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（１１７mg、１．２２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（４１mg、０．０７４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９mg、０．０２３mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中で１２０℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １００：０：０→９０：１０：１ 勾配）により精製した。標記化合物を褐色の固体（３６mg、２２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４： Ｎ５−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、５−ブロモ−２−クロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び２−メトキシ−エチルアミンから調製した。
実施例５： Ｎ５−メチル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、５−ブロモ−２−クロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びメチルアミン（エタノール中の溶液）から調製した。
実施例６： Ｎ５−アリル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、５−ブロモ−２−クロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びアリルアミンから調製した。
実施例７： Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、２−クロロ−５−ヨード−キノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７）、５−メチル−２−フランメタンアミン及び４−アミノ−テトラヒドロピランから調製した。
実施例８： Ｎ５−（３−メトキシ−プロピル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、５−ブロモ−２−クロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び３−メトキシ−プロピルアミンから調製した。
実施例９： Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、２−クロロ−５−ヨード−キノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７）、５−メチル−２−フランメタンアミン及び１−（メチルチオ）−エチルアミンから調製した。
実施例１０： Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン（２００mg、０．６１mmol）をジクロロメタン６．５mLに溶解し、メタクロロ過安息香酸（２２０mg、１．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水１０mL及び２N炭酸ナトリウム溶液１０mLを加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（各々５０mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０ 勾配）により精製した。標記化合物を白色の固体（６０mg、２９％）として、Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミンと共に得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１： Ｎ５−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン（２００mg、０．６１mmol）をジクロロメタン６．５mLに溶解し、メタクロロ過安息香酸（２２０mg、１．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水１０mL及び２N炭酸ナトリウム溶液１０mLを加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（各々５０mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０ 勾配）により精製した。標記化合物を明黄色の泡状物（３７mg、１７％）として、Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミンと共に得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２： Ｎ２−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、２−クロロ−５−ヨード−キノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７）、（２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）アミン及び１−（メチルチオ）−エチルアミンから調製した。
実施例１３： Ｎ２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから調製した。
実施例１４： Ｎ２−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び（２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）アミンから調製した。
実施例１５： Ｎ２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−ベンゾフランアミン（ＣＡＳ ２６２１０−７４−２）から調製した。
実施例１６： Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン（ＣＡＳ ６８２９８−４６−４）から調製した。
実施例１７： Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ５−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３の一般的方法に従って、２−クロロ−５−ヨード−キノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７）、７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン（ＣＡＳ ６８２９８−４６−４）及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンから調製した。
実施例１８： Ｎ２−（３−シクロプロピル−フェニル）−キノリン−２，５−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−ニトロ−２−クロロキノリン及び３−シクロプロピルアミンから調製した。
実施例１９： シクロプロパンスルホン酸｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−アミド
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン（２００mg、０．７９mmol）をピリジン２mLに溶解し、シクロプロパンスルホニルクロリド（１１８mg、０．７９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水５０mL及びｐＨ５になるまで酢酸を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（各々５０mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０→５０：５０ 勾配）により精製した。標記化合物を黄色の油状物（２３４mg、７８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝キノリン−５−イル）スルファミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１９の一般的方法に従って、Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン及びジメチルスルファモイルクロリドから調製した。
実施例２１： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）アミノ］キノリン−５−イル｝スルファミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１９の一般的方法に従って、Ｎ２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン及びジメチルスルファモイルクロリドから調製した。
実施例２２： （２−メトキシ−ベンジル）−（５−ビニル−キノリン−２−イル）−アミン
（５−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例３、工程Ａに記載のように、５−ブロモ−２−クロロキノリン及び２−メトキシ−ベンジルアミンから調製した、１ｇ、２．９mmol）をトルエン３０mLに溶解した。ビニルトリブチルスズ（９５２mg、３．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７mg、０．０５８mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物をアセトニトリル１００mLで希釈し、ヘプタン（各々１００mL）で３回抽出した。アセトニトリル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→８０：２０ 勾配）により精製した。標記化合物を黄色の油状物（５４４mg、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３： （５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（５−ビニル−キノリン−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２２の一般的方法に従って、（５−ブロモ−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン及びビニルトリブチルスズから調製した。
実施例２４： ｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−メタノール
工程Ａ： （５−ブロモ−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン（実施例３、工程Ａ、７００mg、２．２mmol）をテトラヒドロフラン３０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．４５mL、ヘキサン中の１．６M、５．５mmol）を加え、反応混合物を−１０℃に温まるにまかせた。撹拌を−１０℃で４５分間続けた。反応物を再び−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０４mg、５．５mmol）を加えた。反応混合物をゆっくり温め、水１００mLを５℃で加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（各々１００mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→５０：５０ 勾配）により精製した。２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−カルボアルデヒドを褐色の油状物（２４２mg、４１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程Ｂ： ２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−カルボアルデヒド（１５０mg、０．５６mmol）をジクロロエタン５mLに溶解した。酢酸（１３６mg、２．３mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５８mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２N炭酸ナトリウム溶液（５０mL）を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（各々１００mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→５０：５０ 勾配）により精製した。標記化合物を明褐色の固体（１０５mg、６９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５： ４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−酪酸メチルエステル
工程Ａ： （５−ブロモ−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン（４００mg、１．３mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mLに溶解した。トリエチルアミン（１６７mg、１．７mmol）、メチル−３−ブテノアート（１７３mg、１．７mmol）、トリ−オルト−トリルホスフィン（３１mg、０．１mmol）及び酢酸パラジウム（１１mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱し、水５０mLを加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（各々１００mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→７５：２５ 勾配）により精製した。（Ｅ）−４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステルを黄色の油状物（２９４mg、６９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程Ｂ： （Ｅ）−４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル（２９０mg、０．８６mmol）をエタノール４５mLに溶解した。パラジウム担持炭（１０％、９２mg、０．０８６mmol）を加え、反応混合物を水素バルーンで一晩水素化した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を褐色の油状物（２５６mg、８８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６： ４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−ブタン−１−オール
４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−酪酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０mLに溶解した。水素化ホウ素リチウム（１００mg、４．５mmol）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を、１Ｎ塩酸溶液を加えてクエンチし、３０分間還流した。次に、混合物を、水酸化アンモニウムの２５％溶液を加えてｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（各々１００mL）で３回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→０：１００ 勾配）により精製した。標記化合物を明黄色の油状物（６７mg、７３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７： Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−ブチルアミド
ジエチルアミン（８９mg、１．２２mmol）をジオキサン５mLに溶解した。トリメチルアルミニウム（ヘプタン中の２Ｍ溶液、０．６１mL、１．２２mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ジオキサン７mL中の４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−酪酸メチルエステル（１３７mg、０．４mmol）を加え、撹拌を９０℃で５時間続けた。反応混合物を、水０．６mLを加えてクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→０：１００ 勾配）により精製した。標記化合物を黄色の油状物（４０mg、２６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８： （２−メトキシ−ベンジル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
工程Ａ： ２−クロロ−キノリン−５−オール（ＣＡＳ １２４４６７−３５−２）（０．３ｇ、１．５６mmol）をアセトン（１０mL）に溶解し、炭酸カリウム（０．３６８ｇ、２．７５mmol）を加えた。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２５ml、２．７mmol）を加えた後、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル ９：１／４：１）に付して、２−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリンを無色の油状物（０．１２ｇ、３０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）
工程Ｂ： ２−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン（１００mg、０．３５mmol）及び２−メトキシベンジルアミン（１４４mg、１．０５mmol）を、密閉管中で１５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→８０：２０ 勾配）により精製した。５−（４−フルオロベンジルオキシ）−キノリン−２−イル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを黄色の油状物（５７mg、４２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９： （２−メトキシ−ベンジル）−（５−メトキシ−キノリン−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１の一般的方法に従って、５−メトキシ−２−クロロキノリン（ＣＡＳ−ＲＮ：１６０８９３−０７−２）及び２−メトキシベンジルアミンから調製した。
実施例３０： （２−メトキシ−ベンジル）−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
工程Ａ： （５−ヨード−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３、工程Ａの一般的方法に従って、５−ヨード−２−クロロキノリン（ＣＡＳ−ＲＮ：４５５９５５−２６−７）及び２−メトキシベンジルアミンから調製した。
工程Ｂ： （５−ヨード−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（０．３ｇ、１．０mmol）をトルエン（２mL）に溶解した。２−ヒドロキシエチル−メチルスルフィド（１３０L、２．０mmol）、ＣｕＩ（１５mg、０．１mmol）、フェナントロリン（２８mg、０．２mmol）及び炭酸セシウム（０．５ｇ、２．０mmol）を加えた後、反応混合物を１００℃に７２時間加熱した。次に、水を加え、混合物をトルエンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン、酢酸エチル １０：０→３：２）に付して、標記化合物（７５mg、２６％）を褐色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１： Ｎ−ヒドロキシ−２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−カルボキシアミジン
工程Ａ： （５−ヨード−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３、工程Ａに記載のように、５−ヨード−２−クロロキノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７）及び５−メチル−２−フランメタンアミンから調製した。
工程Ｂ： ジメチルホルムアミド（５ml）中の（５−ヨード−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン（実施例５０、工程Ａ）（５００mg、１．３７mmol）、シアン化亜鉛（１７７mg、１．５mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１５９mg、０．１４mmol）の撹拌した混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を水（１５ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−カルボニトリルを明褐色の固体（３４６mg、９１％）として得た。融点１０２℃；ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ＝２６２．０（Ｍ−Ｈ−）。
工程Ｃ： Ｎ−ヒドロキシ−２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−カルボキシアミジン、白色の泡状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３２、工程Ｃに記載のように、２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−カルボニトリル及びヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した。
実施例３２： Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−５−カルボキシアミジン
工程Ａ： （５−ヨード−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン、明褐色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例３、工程Ａに記載のように、５−ヨード−２−クロロキノリン（ＣＡＳ ４５５９５５−２６−７）及び２−メトキシベンジルアミンから調製した。
工程Ｂ： ２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−５−カルボニトリル、明黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ＝２８８．３（Ｍ−Ｈ−）；融点１３３℃を、実施例３１、工程Ａに記載のように、（５−ヨード−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンから調製した。
工程Ｃ： エタノール（４ml）及び水（４ml）中の２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−５−カルボニトリル（実施例１３６、工程Ｂ）（２８９mg、１．０mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５７mg、３．７mmol）及び炭酸ナトリウム（２１２mg、２．０mmol）の撹拌した懸濁液を、還流条件下で１７時間加熱し、水（５ml）を加え、沈殿物を濾過により回収し、水及びヘプタンで洗浄し、乾燥させて、粗生成物を固体として得、さらに、これを結晶化（ジエチルエーテル／メタノール）により精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−５−カルボキシアミジンをオフホワイトの固体（２９０mg、９０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１６１℃。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：

    ｛式中、
    Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−であり；
    Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｎ−Ｒｉｉｉ）ＮＲｉｖＲｖ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉｉｉ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉｉｉ）−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）であり；
    Ａｒ１は、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、各々非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２で置換された、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択され、ここで、フェニルは、ｐ位にハロで置換されておらず；
    Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ及びＲｉｘは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり；
    Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり；
    ｘは、０、１又は２であり；
    ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはＣＮで置換されている｝
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ、−Ｃ（Ｎ−Ｒｉｉｉ）ＮＲｉｖＲｖ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル又は−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖｉＲｖｉｉ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）であり、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、Ｒｖｉｉｉ及びＲｉｘは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ又はアルコキシであり、ｘは、０、１又は２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは１個又は複数のオキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルもしくはＣＮで置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. Ｚが、結合又は−ＣＨ２−である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ａｒ１が、フェニル又は５員〜１０員の単環もしくは二環のヘテロアリールであり、各々非置換であるか又は１個もしくは複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２で置換された、あるいはオルト位に２個の置換基を有しかつ芳香族環に環化された橋架けを形成し、橋架けは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 化合物が、
    Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ５−（２−メチルスルファニル−エチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ５−（２−メタンスルフィニル−エチル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ２−（３−シクロプロピル−フェニル）−キノリン−２，５−ジアミン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝キノリン−５−イル）スルファミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）アミノ］キノリン−５−イル｝スルファミド、
    ４−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−５−イル｝−ブタン−１−オール又は
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−５−カルボキシアミジン
    から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 式Ｉ：

    の化合物を合成する方法であって、以下の工程：
    ａ）パラジウム触媒の存在下に、化合物２：

    を水素と反応させて、Ｒ１が−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはＨである）である、式１の化合物を与える工程；
    ｂ）化合物４：

    を、
    ｂ１）パラジウムに触媒された置換反応において、式ＲａＲｂＮＨ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルから選択される）のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アリル、−アルキレン−アルキル、−アルキレン−ＮＲｖｉｉｉＲｉｘ、−アルキレン−Ｏ−アルキル又はヘテロシクロアルキルである）の化合物を与える工程；
    ｂ２）パラジウムに触媒された置換反応において、ビニルトリブチルスズと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、アリルである）を与える工程；
    ｃ）式１０：

    （式中、Ｘは、ＮＨ又はＯであり、ｎは、１〜７である）の化合物を、メタクロロ過安息香酸と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−アルキルであり、ｘは、１又は２である）の化合物を与える工程；
    ｄ）Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式ＲｂＳＯ２Ｃｌの化合物又は式ＲｖｉＲｖｉｉＮＳＯ２Ｃｌの化合物のいずれかと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＮＲａＲｂであり、ＲａはＨであり、Ｒｂは、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｖＲｖであり、ここで、Ｒｉｖ及びＲｖは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である）の化合物を与える工程；
    ｅ）式９：

    の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２である）の化合物を与える工程；
    ｆ）式７：

    （式中、ＲＣは、アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル又はアルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を、式Ａｒ１ＺＮＨ２のアミンと反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルキレン−Ｓ−アルキルである）の化合物を与える；
    の一つを含む方法。
  7. 請求項６記載の方法によって得られる、式Ｉの化合物。
  8. 医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  9. 少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療の使用のための、請求項９記載の医薬組成物。
  11. うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 医薬が、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの離脱症状、パーキンソン病のような運動器障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療に有効である、請求項１２に記載の使用。
  14. 上記本明細書に記載された発明。
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