JP2005528363A

JP2005528363A - 新規アダマンタン誘導体

Info

Publication number: JP2005528363A
Application number: JP2003578334A
Authority: JP
Inventors: ローナン・フォード; フレデリック・ルルー; マイケル・ストックス
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-03-25
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2005-09-22
Also published as: WO2003080579A1; TW200306800A; AR039124A1; SE0200920D0; EP1490341A1; US20050090524A1; US20090018133A1; AU2003216013A1

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】

[式中、ｍ、Ａ、Ｒ^１、およびＡｒは、本明細書中で定義した意味を有する]の化合物；その製造方法；それらを含む医薬組成物；医薬組成物の製造方法；および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。

Ｐ２Ｘ_７受容体(以前にはＰ２Ｚ受容体として知られる)は、リガンド依存性イオンチャネル(ligand-gated ion channel)である。この受容体は、様々な細胞タイプに存在し、主に炎症／免疫プロセスに関与すると知られている細胞、特にマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシントリホスフェートによるＰ２Ｘ_７受容体の活性化は、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出、および巨細胞形成(マクロファージ／小膠細胞)、脱顆粒(肥満細胞)、および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシス、およびＬ−セレクチン脱粒(shedding)(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ_７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、およびメサンギウム細胞にも存在する。

Ｐ２Ｘ_７受容体が関与し得る病因に照らし、炎症、免疫、または心血管疾患の処置に使用するためには、Ｐ２Ｘ_７受容体アンタゴニストとして有効な化合物を得ることが望ましい。

本発明に従って、式(Ｉ)：

[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ^１は、独立して、水素原子、またはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)を表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒは、式(II)：

｛式中、ＤおよびＥの一方が窒素原子を表し、ＤおよびＥのもう一方がＣＨを表し、
式(II)の基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル(ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)から独立して選択される、１個以上の置換基Ｒ^２によって、所望により置換されている｝の基、または式(III)：

の基を表し；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ^５を表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^３は、結合、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、ベンジル、インドリル(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニル、およびベンジルオキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている｝を表し；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシル、または−ＮＲ^６Ｒ^７を表し、
ここで、Ｒ^３が結合を表す場合を除いて、Ｒ^４は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る、飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表し、該環系は、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_３ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ベンジル、および式：

から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
Ｒ^５は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている｝を表し；

Ｒ^６とＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ピロリジニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル｛カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系(窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)から選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝を表すか、または
Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第２の環ヘテロ原子を含み得る飽和６員複素環式環を形成し得、
該環は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；そして
Ｒ^１０とＲ^１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ^１２とＲ^１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を表し；
ただし、
式(Ｉ)の化合物は、
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−２−キノリンカルボキサミド；または
２−(２−チエニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−４−キノリンカルボキサミドではない]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。

１つの具体的態様において、本発明は、上記で定義した通りであって、ただし、式(Ｉ)の化合物が、下記：
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−２−キノリンカルボキサミド；
２−(２−チエニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−４−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−(２−メチル−４−キノリニル)−トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカン−１−アセトアミド；
２−フェニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−４−キノリンカルボキサミド；および
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−４−キノリンカルボキサミド；
の化合物の１つではない式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル置換基もしくは置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。７個までの炭素原子を含むアルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−ヘプチルを含む。式(III)において、全てのヒドロキシル基は、通常窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない。さらに、Ｒ^３が結合以外である場合、Ｒ^４は、何れかの適切な点で、Ｒ^３のＣ_１−Ｃ_５アルキル部分に結合し得る；従って、Ｒ^４は、Ｒ^３のＣ_１−Ｃ_５アルキル部分の途中のもしくは末端の炭素原子に結合し得るが、窒素原子を介して結合し得ない。また、式(II)の基は、何れかの環炭素原子を介して、Ａに結合し得る。ヒドロキシアルキル置換基は、１個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１個のヒドロキシル基を含む。

有利に用いられ得るＡｒの例は、

[式中、Ｒ^２は、上記で定義した通りである]を含む。

本発明の１つの具体的態様において、Ａｒは、

である。

Ｒ^３は、結合、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルオキシもしくはＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルアミノから独立して選択される、少なくとも１個の置換基、例えば１個、２個、もしくは３個の置換基によって、所望により置換されている)、ベンジル、インドリル(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される、少なくとも１個の置換基、例えば１個、２個、もしくは３個の置換基によって、所望により置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、１,３−ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニル、およびベンジルオキシから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)によって、所望により置換されている｝を表す。

本発明の１つの具体的態様において、Ｒ^３は、結合、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル｛ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、メチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、およびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも１個のメトキシによって、置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニル、およびベンジルオキシから独立して選択される、１個、２個、もしくは３個の置換基によって、所望により置換されている｝を表す。

本発明の別の具体的態様において、Ｒ^３は、結合、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル｛ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、メチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル(塩素、ヒドロキシル、およびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも１個のメトキシによって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニル、およびベンジルオキシから独立して選択される、１個、２個、もしくは３個の置換基によって、所望により置換されている｝を表す。

Ｒ^４は、水素、ヒドロキシル、または−ＮＲ^６Ｒ^７を表し、Ｒ^３が結合を表す場合を除いて、Ｒ^４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み得る、飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表し、該環系は、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_３ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ベンジル、および

から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている。

本発明の１つの具体的態様において、Ｒ^４は、水素、ヒドロキシル、または−ＮＲ^６Ｒ^７を表し、Ｒ^３が結合を表す場合を除いて、Ｒ^４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み得る、飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表し、該環系は、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ_２)、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_３ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキル、ベンジル、および

本発明の別の具体的態様において、Ｒ^４は、水素、ヒドロキシル、または−ＮＲ^６Ｒ^７を表し、Ｒ^３が結合を表す場合を除いて、Ｒ^４は、１個もしくは２個の環窒素原子を含み得る飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表し、該環系は、ヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ_２)、メチル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_３ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキル、ベンジル、および

から独立して選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されている。

Ｒ^４が飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表す場合、該環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、また脂環性を有していても芳香族性を有していてもよい。不飽和環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。用いられ得る環系の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。

本発明の１つの具体的態様において、飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系は、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される。

Ｒ^５は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素)、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、もしくは３個の置換基)によって、所望により置換されている｝を表す。
本発明の１つの具体的態様において、Ｒ^５は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されている｝を表す。

本発明の１つの具体的態様において、Ｒ^６とＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ピロリジニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル｛カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノもしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系｛窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み得、該環系は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている｝から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)で、所望により置換されている｝を表す。

本発明の１つの態様において、Ｒ^６とＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ピロリジニル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルカルボニル、Ｃ_５−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル[カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系｛窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み得、該環系は、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている｝から独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で、所望により置換されている]を表す。

さらなる態様において、Ｒ^６とＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ピロリジニル、メチルカルボニル、Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル[カルボキシル、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、メチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系｛窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、１個、２個、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み得、該環系は、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、およびヒドロキシメチルから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されている｝から独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で、所望により置換されている]を表す。

上記で定義した飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、また脂環性を有していても芳香族性を有していてもよい。不飽和の環系は、部分的にまたは完全に不飽和である。用いられ得る環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、フェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。

１つの態様において、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系は、シクロプロピル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。

別の具体的態様において、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第２の環ヘテロ原子を含み得る飽和６員複素環式環を形成し得、該環は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている。形成され得る複素環式環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含み得る。

１つの態様において、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第２の環ヘテロ原子を含み得る飽和６員複素環式環を形成し得、該環は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２ヒドロキシアルキルから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されている。

Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_２−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、またはＲ^８とＲ^９は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニルもしくはピペリジニル)を形成し得る。

Ｒ^１０とＲ^１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_２−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、またはＲ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。

Ｒ^１２とＲ^１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキルもしくはＣ_２−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、またはＲ^１２とＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。

本発明の化合物の例は、
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(４−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−アミノプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(イソブチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(４−メチルベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；

｛[２−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)エチル]アミノ｝酢酸；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ベンジルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ヘキシルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(プロピルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ヘプチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(チエン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−ヒドロキシベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(５−メチル−２−フリル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(３−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(チエン−３−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(イソペンチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ブチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−メチルベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−フリルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(４−フルオロベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−フルオロベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−フリルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２Ｅ)−ヘキサ−２−エニルアミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−フルオロベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(５−ヒドロキシペンチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(６−メチルピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−メチルベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−フェニルエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(５−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(｛[５−(ヒドロキシメチル)−２−フリル]メチル｝アミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[３−(メチルチオ)プロピル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[３−(メチルチオ)ブチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−エチルブチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(２Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(２Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(１−オキシドピリジン−４−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−エチル−３−メチルブチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[２−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)エチル]アミノ｝酢酸エチル；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２,２−ジメチルペンタ−４−エニル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(イソブチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(４−メチルベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)プロピル]アミノ｝酢酸；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ベンジルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ヘキシルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(プロピルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ヘプチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(チエン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−ヒドロキシベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(５−メチル−２−フリル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(３−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(チエン−３−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ペンチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(イソペンチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ブチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−メチルベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−フリルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(４−フルオロベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−フルオロベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−フリルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−ヒドロキシベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２Ｅ)−ヘキサ−２−エニルアミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−フルオロベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(５−ヒドロキシペンチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(６−メチルピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−メチルベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(５−エチル−２−フリル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(５−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[３−(メチルチオ)プロピル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[３−(メチルチオ)ブチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−エチルブチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(２Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(２Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−エチル−３−メチルブチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)プロピル]アミノ｝酢酸エチル；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２,２−ジメチルペンタ−４−エニル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)プロパン酸メチル；

Ｎ−(２−｛[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)−２−(１−アダマンチル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−メトキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)−３−メチルブチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(イソブチルアミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−エトキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(シクロブチルアミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(メチルチオ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−メトキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−フェノキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(４−フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ベンジルオキシ)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(４−クロロフェニル)−１−メチルエチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−イソキノリン−５−イルアセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(３−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝プロピル)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[ベンジル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[８−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド三塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛８−[(２−アミノエチル)チオ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド１.５塩酸塩二水和物；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−４−カルボキサミド安息香酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−８−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−４−カルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−キノリン−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；

Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−クロロキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
(３Ｓ)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)−３−アミノピロリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)ピロリジン−１−イル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−(エチルアミノ)ピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピロリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ピロリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)キノリン−５−イル]アセトアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)；

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド；および
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−｛メチル[３−(メチルアミノ)プロピル] アミノ｝キノリン−５−カルボキサミド；
を含む。

本発明は、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
(ａ)式(Ｘ)：

[式中、Ｌ^１は、脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン)を表し；そして
ｍとＲ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(XI)：Ａｒ−ＮＨ_２
[式中、Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または

(ｂ)式(XII)：

[式中、ｍとＲ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(XIII)：Ａｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｌ^２
[式中、Ｌ^２は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン)を表し；そして
Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または

(ｃ)Ａｒが、

｛式中、ｎが１であり；
Ｘが＞Ｎ−Ｒ^５であり；
そしてＲ^２が式(III)の基以外である｝の基を表す場合、
式(XIV)：

[式中、Ｌ^２は、脱離基(例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、またはメタンスルホネート)であり；
Ｙは、水素、またはＲ^２ａ｛これは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル(ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)を表す｝であり；そして
ｍ、Ａ、およびＲ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(XV)：Ｈ−Ｎ(Ｒ^５)−Ｒ^３−Ｒ^４
[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または

(ｄ)Ａｒが、

｛式中、ｎは０であり；
Ｒ^２は、式(III)の基以外であり；そして
Ｒ^３は、所望により置換されているＣ_３−Ｃ_５アルキルである｝の基を表す場合、
上記の通りに定義した式(XIV)の化合物を、式(XVI)または式(XVII)：

[式中、Ｒ^３ａは、式(Ｉ)のＲ^３について定義したように、所望により置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキルを表し；そして
Ｒ^４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させ、
所望によりその後水素化反応を行うこと；または

(ｅ)Ａｒが、

｛式中、ｎは０であり；
Ｒ^２は、式(III)の基以外であり；
Ｒ^３は、(ＣＨ_２)_２であり；そして
Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^７である｝の基を表す場合、
上記の(ｃ)で定義した通りの式(XIV)の化合物を、式(XVIII)：

[式中、Ｌ^３は脱離基(例えばトリアルキル錫、ジアルキルホウ素、または亜鉛)である]の化合物と反応させ、次に
式(XIX)：ＨＮＲ^６Ｒ^７
[式中、Ｒ^６とＲ^７は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または

(ｆ)Ａｒが、

｛式中、ｎは０であり；
Ｒ^２は、式(III)の基以外であり；
Ｒ^３は、ＣＨ_２であり；そして
Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^７である｝の基を表す場合、
上記の(ｃ)で定義した通りの式(XIV)の化合物を、上記の(ｅ)で定義した通りの式(XVIII)の化合物と反応させ、次に酸化反応させ、そして次に上記の(ｅ)で定義した通りの式(XIX)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、または(ｆ)の後に、以下：
・得られた化合物を、さらなる本発明の化合物に変換すること；
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を１個以上行うことを含む方法を提供する。

方法(ａ)および(ｂ)において、カップリング反応は、便宜的に、有機溶媒中、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または１−メチル−２−ピロリジノン中で行われる。

Ｌ^１またはＬ^２がヒドロキシルを表すならば、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏＰ)のようなカップリング試薬を用いることが必要であるか、または望ましい。

方法(ｃ)において、反応は、有機溶媒中、例えばアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または１−メチル−２−ピロリジノン中で、適切な塩基の、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または炭酸カリウムの存在下で行われ得る。

方法(ｄ)において、式(XIV)の化合物を式(XVI)の化合物と反応させたならば、反応は、便宜的に、有機溶媒中、例えばアセトニトリル中、例えば環境温度(２０℃)で、触媒の、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)、および塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で行われる。次の水素化反応は、例えば５％ロジウム／炭素と共に水素ガスを用いて、溶媒中、例えば酢酸エチルまたはエタノール中で、３barの圧力で行われ得る。

あるいは、式(XIV)の化合物を式(XVII)の化合物と反応させたならば、式(XVII)の化合物を、ヒドロホウ素化試薬(例えば９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン、またはカテコールボラン)で、有機溶媒中、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、例えば０℃から８０℃の範囲の温度で、特に６０℃から７０℃の範囲の温度で、約２から３時間反応させることによって、前処理する。前処理された化合物を、次に、式(XIV)の化合物と、適切な塩基(例えば水酸化ナトリウムまたはオルトリン酸三カリウム)およびパラジウム触媒(例えばジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物)の存在下、典型的には、２５℃から９０℃の範囲の温度で、特に６０℃から７０℃の範囲の温度で、約２から２４時間反応させる。

方法(ｅ)において、式(XVIII)のビニル化合物との反応は、便宜的に、溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、触媒の、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で、昇温で、例えば約７０℃で行われ得る。次の式(XIX)の化合物との付加反応は、酸性もしくは塩基性条件下で、例えば溶媒(例えばメタノールもしくはイソプロパノール)中の酢酸で、昇温で、例えば約１００℃で行われ得る。

方法(ｆ)において、式(XVIII)のビニル化合物の反応は、方法(ｅ)での前述のパラグラフで概略した手順と同様の手順によって行われ得る。次の酸化反応は、標準的な条件下で、例えばオゾンを用いて、次に適切な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、ジメチルスルフィドもしくはトリフェニルホスフィンで処理することによって、または、適切な溶媒中、例えば１,４−ジオキサンおよび水中で、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、行われ得る。還元的アミノ化段階は、便宜的には、還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、極性溶媒中、例えばメタノール、エタノール、またはジクロロメタン(単独で、または酢酸と組み合わせて)中で、行われ得る。

方法(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、および(ｆ)は、種々のＡｒの異性体の形態(その例は前記参照のこと)を含む式(Ｉ)の別の化合物を製造するために用いられ得ることが認められるであろう。

式(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、および(XIX)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または既知の方法を用いて製造され得る。

式(Ｉ)の化合物は、標準的な手順を用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ^２がハロゲン原子を表す式(Ｉ)の化合物は、触媒(例えば[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II))の存在下で、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、アルキル Grignard 試薬(例えば臭化メチルマグネシウム)との反応によって、対応するＲ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す式(Ｉ)の化合物に変換され得る。

本発明の方法において、出発化合物または中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得ることは、当業者に認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、様々な段階で、１個以上の保護基の付加および除去を含み得る。

官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。

上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩)、またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)に変換され得る。

特定の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。

本発明の化合物は、薬理活性を有する点で有益である。それらは、従って、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過剰応答、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性硬化症、悪性細胞の成長と転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、結節状静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性および慢性疼痛、多発性硬化症、骨髄腫、悪性腫瘍を伴う骨減少、および眼の炎症性および神経変性疾患(例えば強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群性乾性角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎(optic neuritis)、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、抗マラリア剤誘発性網膜症)の処置に使用するための医薬として適応される。

従って、本発明は、治療に使用するための上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本明細書中において、“治療”という用語はまた、特定の適応に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、これに従って解釈される。

本発明は、さらに、免疫抑制(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性硬化症、または乾癬の処置において)を起こす方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で、患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で、患者に投与することを含む方法を提供する。

上記の治療上の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、通常式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９重量％(重量による百分率)の、より好ましくは０.１０から７０重量％の活性成分を含み、また１から９９.９５重量％の、より好ましくは３０から９９.９０重量％の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む(全ての重量パーセントは、全組成物に基づく)。

従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)；または、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、顆粒の形態で、経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
本発明は、さらに以下の例示的実施例で言及することによって説明される。

実施例１
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(４−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド

１−アダマンチル酢酸(２３３mg)を、ジクロロメタン(１５ml)に、ジメチルホルムアミド(５０μＬ)と共に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル(１５８μＬ)をゆっくりと加えた。窒素下で１０分撹拌した後、反応物を室温になるまでゆっくりと温め、窒素下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残渣を得た。それをトルエン(１５ml)でトリチュレートし、次に濃縮して油状物を得た。この操作を１回繰り返した。残渣をジクロロメタン(１０ml)に溶解し、ジクロロメタン(５ml)中の５−アミノ−４−メチルキノリン(１６０mg)の冷溶液に、氷／水浴上でゆっくりと加えた。反応物を窒素下で１０分間撹拌した。明橙色の懸濁液が形成された。反応物をトリエチルアミン(４２０μＬ)をゆっくりと添加することによって処理し、ｏｃｒｅ色の溶液を得た。この溶液を窒素下で終夜撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０ml)で分配した。ジクロロメタン相をさらに水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色の泡沫を得た。それをシリカゲル上で、ジクロロメタン中２.５％メタノールを用いて精製した。カラムをメタノールで洗浄し、集めたフラクションを蒸発させ、次に、クリーム状の固体が結晶化するまで、エーテルでトリチュレートした。この固体を濾過し、乾燥し、５６mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.78 (s, 1H); 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.94 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H); 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 2.80 (s, 3H); 2.14 (s, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.67 (q, J = 12.3 Hz, 6H); 1.72 (s, 6H).
MS: APCI(+ve) 335 (M+1).

実施例２
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド

ジクロロメタン(５ml)中の２−クロロキノリン−５−アミン(３０４mg)を、ジクロロメタン(２０ml)中の、実施例１で記載された手順に従って製造した塩化１−アダマンチルアセチル(３３０mg)の溶液に、ゆっくりと加えた。後処理、単離、精製を実施例１に記載された手順に従って行い、２２２mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (s, 1H); 8.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.86 - 7.74 (m, 3H); 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 2.24 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.70 (s, 6H); 1.65 (q, J = 12.9 Hz, 6H).
MS: APCI(+ve) 355/357(M+1).

実施例３
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド

ジクロロメタン(２０ml)中の、６−メチルキノリン−５−アミン(０.１２０ｇ)と、塩化１−アダマンチルアセチル(０.２２０ｇ)と、トリエチルアミン(０.３５ml)を、実施例１で示した手順によって、一緒に反応させ、表題化合物を白色の固体として得た(０.０７１ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (1H, s); 8.84 (1H, dd); 8.27 (1H, dt); 7.93 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.41 (1H, dd); 2.45 (3H, s); 2.32 (2H, s); 2.02 (3H, m); 1.84 (6H, m); 1.75 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 335 (M+1).
MP: 204-295℃.

実施例４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド

ジクロロメタン(２０ml)中の、２−クロロ−６−メチルキノリン−５−アミン塩酸塩(０.４５０ｇ)と、塩化１−アダマンチルアセチル(０.６２０ｇ)と、トリエチルアミン(１ml)を、実施例１で示した手順によって一緒に反応させ、表題化合物を白色の固体として得た(０.６０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 369 (M+1).

実施例５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド

ジクロロメタン中の塩化１−アダマンチルアセチル(０.１２０ｇ)を、撹拌しながら、ジメチルホルムアミド(２ml)中の、６−クロロキノリン−５−アミン(０.０８９ｇ)と、水素化ナトリウム(油中６０％分散, ０.０７６ｇ)の懸濁液に加えた。混合物を、室温で２４時間撹拌し、塩水(５ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×２０ml)に抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０３９ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (1H, s); 9.6 (1H, dd); 8.31 (1H, ddd); 8.05 (1H, d); 7.93 (1H, d); 7.70 (1H, dd); 2.32 (2H, s); 2.04 (3H, m); 1.84-1.59 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 355/357 (M+1).
MP: 219-220℃.

実施例６
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド

密封管中、１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)と、３−アミノプロパン−１−オール(４７mg)の溶液を、炭酸カリウム(２９mg)で処理し、得られた懸濁液を１３０℃で３６時間加熱した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、乾燥した残渣をジクロロメタン(１０ml)と水(１０ml)の相間に分配した。水相をジクロロメタン(１０ml)でさらに抽出し、合わせた有機相を塩水(１５ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を分取逆相カラムクロマトグラフィー(Xterra, アセトニトリル／０.１％メタノール中７Ｎアンモニア水溶液)によって精製し、１５mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H); 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 7.02 (s, 1H); 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.68 (s, 1H); 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2H); 2.17 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.76 - 1.60 (m, 14H).
MS: APCI(+ve) 394/395 (M+1).

実施例７
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)の溶液を、(２Ｒ)−１−アミノプロパン−２−オール(４７mg)および炭酸カリウム(２９mg)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、１９mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H); 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 6.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.98 (s, 1H); 3.84 (q, J = 5.7 Hz, 1H); 3.41 - 3.27 (m, 2H); 2.16 (s, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.67 - 1.59 (m, 12H); 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS: APCI(+ve) 394/395 (M+1).

実施例８
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)の溶液を、(２Ｓ)−１−アミノプロパン−２−オール(４７mg)および炭酸カリウム(２９mg)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、１２mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H); 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 6.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.98 (s, 1H); 3.84 (q, J = 5.7 Hz, 1H); 3.41 - 3.27 (m, 2H); 2.16 (s, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.67 - 1.59 (m, 12H); 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS: APCI(+ve) 394/395 (M+1).

実施例９
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)の溶液を、エタノールアミン(３８mg)および炭酸カリウム(２９mg)で、上記の実施例６に概略した手順に従って処理し、１５mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H); 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 9.0, 8.5 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.47 (q, J = 5.6 Hz, 2H); 2.17 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.72 - 1.57 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 380 (M+1).

実施例１０
Ｎ−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)の溶液を、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピルアミン(９９mg)および炭酸カリウム(２９mg)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、５５mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H); 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 7.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 2H); 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 8H); 2.17 (s, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.96 (s, 3H); 1.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.71 - 1.57 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 476/477 (M+1).

実施例１１
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)の溶液を、(２Ｓ)−３−アミノプロパン−１,２−ジオール(５７mg)および炭酸カリウム(２９mg)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、１７mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H); 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.67 (quintet, J = 5.5 Hz, 1H); 3.54 (dt, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H); 3.44 - 3.26 (m, 5H); 2.18 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.73 - 1.57 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 410 (M+1).

実施例１２
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(１００mg)の溶液を、１−アミノ−プロパン−３−オール(３９８mg)および炭酸カリウム(２５０mg)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、４０mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (1H, s); 7.74 (1H, d); 7.33 (2H, s); 6.92 (1H, brs); 6.74 (1H, d); 4.68 (1H, brs); 3.49 (2H, t); 3.42 (2H, q); 2.22 (3H, s); 2.18 (2H, s); 1.97 (3H, m); 1.75-1.67 (12H, m); 1.57-1.66 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 408 (M+1).
MP: 168-174℃.

実施例１３
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(３ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(２００mg)の溶液を、２−アミノエタノール(０.６ml)およびトリエチルアミン(０.４ml)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、逆相ｈｐｌｃにかけ、０.１Ｍ水性トリフルオロ酢酸／メタノールで溶出することによって精製した後、トリフルオロ酢酸塩として、９０mgの固体を単離した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.46 (1H, s); 8.08 (1H, d); 7.59-7.69 (2H, m); 7.15 (1H, d); 3.76-3.68 (2H, m); 3.66-3.58 (2H, m); 2.80 (3H, s); 2.23 (2H, s); 1.98 (3H, m); 1.75-1.55 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 394 (M+1).
MP: 103-107℃.

実施例１４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(４ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(１５０mg)の溶液を、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチルアミンジアミン(０.２ml)および炭酸カリウム(０.３ｇ)で、実施例６に概略した手順に従って処理し、逆相高速液体クロマトグラフィー(ｈｐｌｃ)によって精製し、０.１Ｍ水性トリフルオロ酢酸／メタノールで溶出した後、トリフルオロ酢酸塩として、２８mgの固体を単離した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (1H, s); 8.0 (1H, d); 7.44 (2H, m); 7.10 (1H, d); 4.00 (2H, t); 3.38 (2H, t); 3.16 (3H, s); 2.93 (6H, s); 2.83 (2H, s); 2.27 (3H, s); 1.99-1.90 (3H, m); 1.80-1.60 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 435 (M+1).
MP: 193-195℃.

実施例１５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド

エチレンジアミン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７１mg)の溶液と、炭酸カリウム(８６mg)を、窒素下で２時間還流した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンの層間に分配した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、乳白色残渣を得た。この残渣を最少量のジクロロメタンに溶かし、エーテルを溶液が濁るまで加え、次にヘキサンを沈殿が形成するまで加えた。固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥し、４５mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H); 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H); 7.29 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H); 6.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.39 (q, J = 5.9 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.17 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.74 - 1.55 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 379/380 (M+1).

実施例１６
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−アミノプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(７５mg)の溶液を、プロパン−１,３−ジアミン(４７mg)および炭酸カリウム(２９mg)で処理し、窒素下、密封管中で、１４０℃で８時間加熱した。水を反応混合物に加え、得られた懸濁液をジクロロメタン(３０ml)で抽出した。懸濁液を濾過し、集めた固体をメタノール(５０ml)中で沸騰させ、熱濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、黄白色の固体を得た。この固体をエーテル中で超音波処理し、濾過によって集め、真空オーブン中５０℃で乾燥し、３０mgの固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H); 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 11.7, 10.5 Hz, 2H); 7.22 (s, 1H); 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.17 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.79 (quintet, J = 6.3 Hz, 2H); 1.72 - 1.58 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 393/394 (M+1).

実施例１７
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例２)(４００mg)を、１−メチル−２−ピロリジノン(３ml)、炭酸カリウム(１５６mg)および２−[(２−アミノエチル)アミノ]エタノール(５００μＬ)に加えて、１３０℃で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次に酢酸エチル(１０ml)と水(１０ml)の層間に分配した。水相をさらに酢酸エチル(１０ml)で抽出し、合わせた有機相を水(２０ml)で、次に塩水(２０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、橙色の油状物を得た。油状残渣をジクロロメタン(１０ml)に溶解し、ジ−(ｔｅｒｔ−ブチル) ジカーボネート(５００mg)を加え、溶液を２時間窒素下で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して油状物とした。これをシリカ上で精製し、ジクロロメタン中メタノールを０％〜１０％まで段階的に増加させて溶出し、白色／ベージュ色の固体を得た。固体をジクロロメタンに溶解し、１,４−ジオキサン(７００μＬ)中４Ｍ塩酸で脱保護した。溶液を窒素下で１時間撹拌し、蒸発乾固し、最少量の熱メタノールに溶解し、酢酸エチルを沈殿が形成し始めるまで加えた。濁った溶液を、白色の粒状の固体が形成するまで、１時間放置した。この固体を集め、１２０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.80 (s, 1H); 8.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 3.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 2.24 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.71 (s, 6H); 1.67 (q, J = 12.6 Hz, 6H).
MS: APCI(+ve) 423 (M+1).

実施例１８
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

実施例１７で記載した反応から、２０mgの第２生成物を単離した。これは、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミドとして特定された。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (s, 1H); 8.55 - 8.18 (m, 4H); 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 3H); 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 4.19 (s, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.25 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.77 - 1.53 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 423/424 (M+1).

実施例１９から６９
一連の化合物を、下記のコンビナトリアル・ケミストリーで製造した。
選択された原料アルデヒド(０.１mmol)のボックスを、１−メチル−２−ピロリジノン(それぞれのウェルに１ml)に溶解した。Ｎ−メチルピロリジノン(それぞれのウェルに２０μＬ)に溶解した２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例１５)(それぞれのウェルに１.８９mg)で前もって負荷した新しいボックスに、５５μｌを移した。酢酸(それぞれのウェルに４μＬ)を加え、ボックスを２時間穏やかに振盪した。水素化シアノホウ素ナトリウム(過剰量)を加え、ボックスをさらに１２時間穏やかに振盪した。イソプロピルアミン(それぞれのウェルに１００μＬ)を加え、溶媒を Genevac HT-8 Atlas Evaporator 中、真空で蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド(それぞれのウェルに１００μＬ)に溶解し、質量指向性(mass directed)精製によって精製した。

実施例７０から１１８
一連の化合物を、下記のコンビナトリアル・ケミストリーで製造した。
選択された原料アルデヒド(０.１mmol)のボックスを、Ｎ−メチルピロリジノン(それぞれのウェルに１ml)に溶解した。Ｎ−メチルピロリジノン(それぞれのウェルに２０μＬ)に溶解した２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−アミノプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例１６)(それぞれのウェルに１.９６mg)で前もって負荷した新しいボックスに、５５μＬを移した。酢酸(それぞれのウェルに４μＬ)を加え、ボックスを２時間穏やかに振盪した。水素化シアノホウ素ナトリウム(過剰量)を加え、ボックスをさらに１２時間穏やかに振盪した。次にイソプロピルアミン(それぞれのウェルに１００μＬ)を加え、溶媒を、Genevac HT-8 Atlas Evaporator 中、真空で蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド(それぞれのウェルに１００μＬ)に溶解し、質量指向性精製によって精製した。

実施例１１９から１５７
一連の化合物を、下記のコンビナトリアル・ケミストリーで製造した。
Ｎ−メチルピロリジノン(それぞれのウェルに５０μＬ)に溶解した２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例２)(それぞれのウェルに１.４２mg)を、アミン(それぞれのウェルに８.１０^−６mol)で、次に炭酸カリウム(それぞれのウェルに８.１０^−６mol)およびヨウ化カリウム(触媒量)で処理した。反応混合物を１２０℃まで３６時間加熱し、さらに２当量のアミンを加え、反応物を１２０℃で４８時間加熱した。さらにアミン(それぞれのウェルに８.１０^−６mol)を添加し、１２０℃まで７２時間加熱した。それぞれのウェルの内容物をジメチルスルホキシド(２００μＬ)に溶解し、振盪し、porvair box で濾過し、集めた固体をジメチルスルホキシド(２００μＬ)で洗浄した。濾過されたものを質量指向性精製によって精製した。

実施例１５８
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(３ml)とメタノール(５ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例１５)(２５０mg)の懸濁液を、グリコアルデヒド・ダイマー(８６mg)で処理した。混合物を窒素下で５分間撹拌し、次に４滴の酢酸を加え、溶液を窒素下でさらに３０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(６３mg)を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を水とジクロロメタンの層間に分配した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中メタノールを０％から３０％まで徐々に増大させ、次にジクロロメタン中３０％の７Ｎアンモニア−メタノール溶液を用いて精製した。対象のフラクションを合わせて濃縮して乾固させ、最少量のジクロロメタンに溶解した残渣を、ジオキサン中４Ｍの塩酸で処理した。得られた濁った溶液をメタノールに完全に溶解し、SCX column でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。カラムを、メタノールで、次にメタノール中０.０７Ｎアンモニアで、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。対象のフラクションを濃縮し、２６mgのクリーム状固体を得た。
¹H-NMR (399.978 MHz, CDCl₃) δ 9.73 (s, 1H); 9.51 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 7.72 (d, J = 17.6 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H); 6.68 (s, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 3.17 (s, 2H); 2.91 (s, 4H); 2.70 (s, 1H); 1.65 (s, 2H); 1.39 (s, 3H); 1.19 - 1.01 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 467/468 (M+1).

実施例１５９
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド

実施例１で記載された手順と同様の手順に従って、ジクロロメタン(５０ml)とジメチルホルムアミド(５０μＬ)中の１−アダマンチル酢酸(２ｇ)を、塩化オキサリル(１.０１ml)と反応させ、次に、中間体を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解した５−アミノキノリン(１.８ｇ)と反応させ、反応混合物をトリエチルアミン(３ml)で処理し、２.３８ｇのベージュ色の固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H); 8.91 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H); 8.47 (dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H); 2.24 (s, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.71 (s, 6H); 1.66 (dd, J = 26.8, 12.4 Hz, 6H).
MS: APCI(+ve) 321/322 (M+1).

実施例１６０
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−イソキノリン−５−イルアセトアミド

実施例１で記載された手順と同様の手順に従って、ジクロロメタン(７０ml)とジメチルホルムアミド(５０μＬ)中の１−アダマンチル酢酸(６.９４ｇ)を、塩化オキサリル(４.６８ml)と反応させ、次に、中間体を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解した５−アミノイソキノリン(５.１５ｇ)と反応させ、反応混合物をトリエチルアミン(１０ml)で処理し、単離・精製後、８.８４ｇの白色の固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 2.26 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.75 - 1.57 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 321/322 (M+1).

実施例１６１
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(３−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝プロピル)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝プロピル ((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−メチルエチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルアリル((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−メチルエチル)カルバメート(７２８mg)を、０.５Ｍのテトラヒドロフラン(７ml)中の９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンの溶液に加え、溶液を１２時間還流した。反応物を室温まで冷却し、水(２ml)中のリン酸カリウム(１ｇ)の溶液を、勢いよく撹拌しながら、反応物にゆっくりと加えた。ジメチルホルムアミド(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例２)(５００mg)の温かい溶液を加え、次に塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)錯体(３２mg)を加えた。溶液を７０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、次に酢酸エチル(２０ml)と水(２×２０ml)の層間に分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(２×３０ml)で、次に塩水(３０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。黄色の油状物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中メタノールを０.５％から２％まで徐々に増大させて、５２２mgの白色の固体を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H); 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.78 - 7.71 (m, 2H); 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 3.96-3.79 (m, 1H); 3.61 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H); 3.50 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H); 3.15 (s, 2H); 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.25 (s, 2H); 1.97 (s, 4H); 1.72 (s, 6H); 1.67 (dd, J = 21.7, 11.9 Hz, 6H); 1.46 - 1.30 (m, 9H); 1.08 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 0.00 (s, 6H).
MS: APCI(+ve) 650/651 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(３−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝プロピル)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝プロピル((１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−メチルエチル)カルバメート(５２２mg)を、１,４−ジオキサン中４Ｍの塩酸で処理し、３０分間窒素下で撹拌し、次に蒸発させ、黄色の泡沫を得た。残渣を最少量のメタノールに、還流下で溶解し、次に室温まで冷却した。透明な溶液を、黄色の沈殿が生じるまで、酢酸エチルで処理した。濁った溶液を超音波処理し、濾過した。得られた固体を、真空オーブン中で、４０℃で乾燥し、２２０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.30 (s, 1H); 8.91 (d, J = 26.7 Hz, 2H); 8.72 (s, 1H); 8.17 - 7.83 (m, 4H); 3.65 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H); 3.51 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H); 3.36 - 3.19 (m, 3H); 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.30 (s, 2H); 2.28 - 2.19 (m, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.71 (s, 6H); 1.66 (dd, J = 28.0, 11.8 Hz, 6H); 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS: APCI(+ve) 436/437 (M+1).

実施例１６２
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[ベンジル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム(７２mg)を、ヘキサン(５ml)中で、３分間勢いよく撹拌し、１０分間放置し、溶媒をデカンテーションで除いた。操作を繰り返し、１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−[ベンジル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エタノール(３３０mg)の溶液を、勢いよく撹拌しながら、１０分間ゆっくりと加えた。２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例２)(３００mg)を、少しずつ加え、明黄色の溶液を得た。混合物を、１５分間、１５０℃で、３００Ｗでマイクロ波照射にかけた。エーテルを黒色の反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾過した。イソヘキサンをろ液に加え、５分間放置すると、粘稠な褐色の油状物が形成した。上清を真空下で濃縮し、油状残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中０％から５％のメタノールを用いて精製し、２３４mgの表題生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s, 1H); 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.61 - 7.53 (m, 3H); 7.35 - 7.18 (m, 5H); 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 3.74 (s, 2H); 3.50 (q, J = 6.2 Hz, 2H); 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.21 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.70 (d, J = 2.1 Hz, 6H); 1.65 (dd, J = 26.6, 12.0 Hz, 6H).
MS: APCI(+ve) 514 (M+1).

実施例１６３
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

パラジウム(１０％炭素, ２０mg)を水で湿らせ、１５mlのメタノール中２０％蟻酸溶液で希釈し、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[ベンジル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１６２)(２３４mg)を加えた。混合物を相対圧２.５barの水素下に３時間置いた。懸濁液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上で精製した。得られた残渣をメタノールとジクロロメタンの１：１混合物に溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸(５００μＬ)で処理した。得られた懸濁液を濾過し、固体を最少量のメタノールに溶解し、固体が沈殿するまで酢酸エチルで処理した。この固体を濾過によって集め、真空オーブン中６０℃で乾燥し、５４mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H); 9.05 (s, 2H); 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.68 - 7.58 (m, 3H); 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.80 (s, 1H); 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 3.45 (quintet, J = 5.5 Hz, 2H); 3.12 (quintet, J = 5.5 Hz, 2H); 2.23 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.70 (s, 6H); 1.65 (dd, J = 28.0, 11.8 Hz, 6H).
MS: APCI(+ve) 424/425 (M+1).

実施例１６４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド

上記(実施例１６３)に概略した反応における精製段階で単離した第２の生成物を上記の異性体であると特定した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.53 - 7.43 (m, 2H); 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 7.17 - 7.07 (m, 1H); 5.43 (d, 1H); 3.84 (d, J = 1.8 Hz, 8H); 2.24 (s, 2H); 2.02 (s, 3H); 1.83 - 1.66 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 424/425 (M+1).

実施例１６５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[８−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル(５−ニトロキノリン−８−イル)カルバメート
ジ−(ｔｅｒｔ−ブチル) ジカーボネート(７９０mg)を、ジクロロメタン(２０ml)中の２−(｛２−[(５−ニトロキノリン−８−イル)アミノ]エチル｝アミノ)エタン−１−オール(５００mg)の溶液に加えた。溶液を１０分間撹拌し、トリエチルアミン(２５０μＬ)を加えた。得られた黄色の溶液を１４時間還流した。さらに２当量のジ−(ｔｅｒｔ−ブチル) ジカーボネートを加え、溶液を２時間還流した。４−ジメチルアミノピリジン(２２０mg)を加え、反応物を２時間還流した。反応物を真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出し、５１２mgの副題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.83 (t, J = 3.9 Hz, 1H); 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H); 3.61 (q, J = 5.7 Hz, 2H); 3.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 1.38 (s, 18H).
MS: APCI(+ve) 477/478 (M+1).

(ii)ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノキノリン−８−イル｛２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝カルバメート
エタノールと水の１：１混合物(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル(５−ニトロキノリン−８−イル)カルバメート(実施例１６５段階(ｉ))(１６０mg)と、鉄粉(１６０mg)と、塩化アンモニウム(１６０mg)を、６０℃で１.５時間窒素下で加熱した。反応物を室温まで冷却し、次にセライトで濾過し、エタノール(２０ml)で、次に酢酸エチル(３０ml)で洗浄した。ろ液を蒸発させ、水性残渣を得た。それをジクロロメタン(２０ml)で抽出した。水相をさらにジクロロメタン(２０ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水(３０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、褐色の油状物を得た。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、メタノールと０％から１０％まで徐々に増大させたジクロロメタンの混合物を用いて精製した。収量：１１５mg。
MS: APCI (+ve) 447/448 (M+1).

(iii)ｔｅｒｔ−ブチル５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−８−イル｛２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝カルバメート
１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノキノリン−８−イル｛２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝カルバメート(実施例１６５段階(ii))(１００mg)を、１−アダマンチル酢酸(４０mg)で、次にブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(１８６mg)で処理し、溶液を１５分間窒素下で撹拌した。トリエチルアミン(５６μＬ)を加え、反応物を、室温で、窒素下で、さらに１６時間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルの層間に分配した。さらに水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗赤橙色の油状物を得た。残渣をＲＰＨＰＬＣ(０.２％水性７Ｎメタノール性アンモニアと、アセトニトリル(有機物が４５％から９５％))によって精製し、８３mgの副題化合物を黄色の固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.22 (s, 1H); 8.70 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H); 8.22 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 3.48 - 3.40 (m, 4H); 2.15 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.72 (s, 6H); 1.67 (dd, J = 26.0, 11.5 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.39 (s, 9H).
MS: APCI(+ve) 623/624 (M+1).

(iv)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[８−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド三塩酸塩
クロロホルム(１２ml)中のｔｅｒｔ−ブチル５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−８−イル｛２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝カルバメート(実施例１６５段階(iii))(５５mg)を、ジオキサン中４Ｍ塩酸で処理し、窒素下、室温で終夜撹拌した。得られた橙色の懸濁液を超音波処理し、濾過し、赤色の固体を得た。それをエーテルで洗浄し、真空オーブン中４０℃で乾燥し、３０mgの表題化合物を橙色の固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H); 8.96 (s, 2H); 8.82 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H); 7.41 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 3.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 3.23 (quintet, J = 5.3 Hz, 2H); 3.06 (quintet, J = 5.0 Hz, 2H); 2.17 (s, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.75 - 1.58 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 423/424 (M+1).

実施例１６６
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛８−[(２−アミノエチル)チオ]キノリン−５−イル｝アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)に溶解させたシステアミン(８７mg)を、勢いよく撹拌しながら、鉱物油中６０％の水素化ナトリウム(４５mg)で、窒素雰囲気中で処理し、１６時間撹拌した。２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−クロロ−キノリン−５−イル｝アセトアミド(２００mg)を加え、反応物を、３００Ｗのマイクロ波で、１５０℃で１５分間照射した。反応混合物を、ジクロロメタン(２０ml)と、塩水(１０ml)および２Ｍ塩酸(１０ml)の層間に分配した。ジクロロメタン相をさらに塩水(２０ml)で、そして２Ｍ塩酸(１０ml)で洗浄した。合わせた水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(３０ml)で塩基性にし、ジクロロメタン(６０ml)で抽出した。分けた有機相を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(１０ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)の層間に分配した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色の油状物を得た。それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０％から５％まで徐々に増大させたメタノールの溶媒混合物で溶出し、３２mgのベージュ色の固体を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.85 (s, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.66 (s, 3H); 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.32 (s, 2H); 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.22 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.70 - 1.60 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 396/397 (M+1).

実施例１６７
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド１.５塩酸塩

(ｉ)２−クロロ−５−｛[３−エトキシプロパ−２−エノイル]アミノ｝安息香酸
無水テトラヒドロフラン(１０ml)中の塩化３−エトキシプロパ−２−エノイル(１.３４ｇ)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(２５ml)中の５−アミノ−２−クロロ安息香酸(３.７９ｇ)の懸濁液に滴下した。混合物を４０℃で６時間加熱し、酢酸エチル(２５ml)で希釈し、２Ｍ塩酸(２５ml)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を黄色の油状物として得た(２.５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 270/272 (M+1).

(ii)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２,６−ジクロロキノリン−５−カルボキサミド
２−クロロ−５−｛[３−エトキシプロパ−２−エノイル]アミノ｝安息香酸(実施例１６７(ｉ))(２.５ｇ)と濃硫酸(２５ml)の混合物を、６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷／水(２００ml)に注ぎ、濾過した。ろ液のｐＨを、水酸化カリウムの添加によって４に調節した。得られた沈殿物を濾過によって除き、ろ液を２Ｍ塩酸を添加することによって中性化した。この溶液を濃縮し、残渣を、１：１トルエン／アセトニトリル混合物を用いて繰り返し共沸して水を除去することによって乾燥させた。残渣を塩化ホスホリル(５０ml)に懸濁し、混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(５０ml)に懸濁し、濾過した。ろ液にジクロロメタン(１０ml)中の１−アダマンチルメチルアミン(１.５３ｇ)とトリエチルアミン(２.６ml)の溶液を滴下して処理し、１時間撹拌した。反応混合物を水(２５ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(６：１から３：１)で溶出し、副題化合物(０.０９９ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 389/391 (M+1).

(iii)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド１.５塩酸塩
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(１.１４ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中のｔｅｒｔ−ブチルアリル(メチル)カルバメート(０.０５０ｇ)の溶液を、窒素下で、４時間還流した。溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(０.２８ml, ３Ｍ水溶液)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中のＮ−(１−アダマンチルメチル)−２,６−ジクロロキノリン−５−カルボキサミド(実施例１６７(ii))(０.０９３ｇ)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.００５ｇ)の溶液を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、飽和塩水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(９：１から１：１)で溶出した。単離した物質を、塩化水素のジオキサン溶液(４Ｍ溶液, １０ml)に溶解し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／メタノールで再結晶し、固体を濾過によって集め、表題化合物を、無色の粉末として得た(０.０５２ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (2H, broad); 8.67 (1H, t); 8.15 (1H, d); 8.07 (1H, d); 7.84 (1H, d); 7.66 (1H, d); 3.10 - 2.90 (6H, m); 2.15 (2H, quintet); 1.97 (3H, s); 1.75 - 1.55 (12H, m).
MS: APCI (+ve) 426/428 (M+1).
MP: 184-185℃.

実施例１６８
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−４−カルボキサミド安息香酸塩

(ｉ)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−ブロモキノリン−４−カルボキサミド
２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸(１.８９ｇ)を、オキシ臭化リン(８.６１ｇ)とトルエン(１０ml)に加え、得られた懸濁液を１５０℃で３時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００ml)に懸濁し、５℃まで冷却した。酢酸エチル(２０ml)中の１−アダマンチルメチルアミン(１.６５ｇ)とトリエチルアミン(２.５２ｇ)の溶液を、反応物を１０℃以下の温度に保って滴下した。添加完了後、混合物を２時間撹拌し、１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチル(２×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(１／３)で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(１.８１ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.17 (1H, d); 8.06 (1H, d); 7.77 (1H, t); 7.63 (1H, t); 7.55 (1H, s); 6.05 (1H, t); 3.25 (2H, d); 2.04 (3H, s); 1.76 (3H, d); 1.66 (3H, d); 1.59 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 400/401 (M+1).
MP: 196-197℃ (分解).

(ii)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−４−カルボキサミド安息香酸塩
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(６ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中のｔｅｒｔ−ブチルアリル(３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)カルバメート(０.４９３ｇ)の溶液を、窒素下で３時間還流し、溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(２ml, ３Ｍ水溶液)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中の、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−ブロモキノリン−４−カルボキサミド(０.４００ｇ)と、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)(０.０２２ｇ)の溶液を加えた。混合物を６時間撹拌し、飽和塩水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(４：１から２：１)で溶出した。単離した物質を塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)に溶解し、濃縮した。得られた吸湿性の固体を水(１０ml)に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(１０ml)に溶解し、安息香酸(０.２５ｇ)を加えた。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０８３ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.19 (1H, d); 8.06 (1H, d); 7.97 (2H, dd); 7.71 (1H, dt); 7.56 (1H, dd); 7.46 (1H, t); 7.42 (1H, s); 7.36 (2H, d); 6.91 (1H, t); 3.74 (2H, t); 3.20 (2H, d); 3.12 (2H, t); 3.05 (2H, t); 2.97 (2H, t); 2.31 (2H, m); 2.04 (3H, s); 1.87 (2H, m); 1.76 (3H, d); 1.66 (3H, d); 1.59 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 436/437 (M+1).
MP: 147-148℃ (分解).

実施例１６９
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−８−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−４−カルボキサミド二塩酸塩

(ｉ)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−８−ブロモキノリン−４−カルボキサミド
ジクロロメタン(２０ml)中の８−ブロモキノリン−４−カルボン酸(２.５２ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、塩化オキサリル(１.９ｇ)を加え、得られた混合物を５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００ml)に懸濁し、５℃に冷却した。酢酸エチル(２０ml)中のアダマンチルメチルアミン(１.６５ｇ)とトリエチルアミン(３.５ml)の溶液を、反応物の温度を１０℃以下に保って滴下した。添加完了後、混合物を２時間撹拌し、１Ｎ塩酸に注ぎ、得られた懸濁液を濾過し、副題化合物を、褐色の固体として得た(２.３０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.08 (1H, d); 8.69 (1H, t); 8.20 (1H, dd); 8.10 (1H, dd); 7.64 (1H, d); 7.58 (1H, dd); 3.06 (2H, d); 1.97 (3H, s); 1.70 (3H, d); 1.66 (3H, d); 1.56 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 400/401 (M+1).
MP: 240-242℃ (分解).

(ii) Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−８−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−４−カルボキサミド二塩酸塩
実施例１６１段階(ｉ)に概略した方法によって、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(６ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中のｔｅｒｔ−ブチルアリル(メチル)カルバメート(０.２５６ｇ)の溶液を、窒素下で３時間還流した。溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(２ml, ３Ｍ水溶液)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中の、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−８−ブロモキノリン−４−カルボキサミド(０.３９９ｇ)と、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)(０.０２０ｇ)を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、飽和塩水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(４：１から２：１)で溶出した。単離した物質を、塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)に溶解し、濃縮した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１８３ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (1H, d); 8.75 (2H, br); 8.65 (1H, t); 7.98 (1H, dd); 7.71 (1H, dd); 7.62 (1H, dd); 7.56 (1H, d); 3.29 (2H, t); 3.06 (2H, d); 2.95-2.88 (2H, m); 2.54 (3H, s); 2.08-1.97 (2H, m); 1.97 (3H, s); 1.70 (3H, d); 1.66 (3H, d); 1.56 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 392/393 (M+1).
MP: 243-246℃ (分解).

実施例１７０
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−カルボキサミド塩酸塩

(ｉ)６−クロロ−２−メチルキノリン−５−カルボン酸
クロトンアルデヒド(１.５０ml)を、１時間に渡って、５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１.７２ｇ)と、硫酸鉄(II)六水和物(０.７７ｇ)と、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(１.２３ｇ)と、濃塩酸(１１ml)の混合物に、９５℃で滴下した。反応混合物をさらに１５分間加熱し、熱いうちに濾過した。集めた固体を沸騰させた２Ｍ塩酸(２０ml)で抽出し、抽出物をろ液と合わせた。次に酢酸アンモニウムを加え、溶液をｐＨ４にした。それを氷中で冷却し、得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。固体を真空で乾燥し、副題化合物を褐色の粉末として得た(０.５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1).

(ii)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−メチルキノリン−５−カルボキサミド
塩化オキサリル(０.３０ml)を、ジクロロメタン(１５ml)中の６−クロロ−２−メチルキノリン−５−カルボン酸(０.５０ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)の懸濁液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタン(１０ml)中の、１−アダマンチルメチルアミン(０.３７ｇ)と、トリエチルアミン(０.６３ml)の溶液を滴下して処理した。混合物を１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５ml)で、１：１水：酢酸(２５ml)で、そして水(２５ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(０.６ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, CD₃OD) δ 8.86 (1H, m); 8.49 (1H, d); 8.09 (1H, d); 8.00 (1H, d); 7.80 (1H, d); 3.22 (2H, d); 2.89 (3H, s); 2.03 (3H, s); 1.90-1.62 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 369/371 (M+1).

(iii)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)キノリン−５−カルボキサミド
ジクロロメタン(１５ml)中の、ｍ−クロロ過安息香酸(０.２５ｇ)と、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−メチルキノリン−５−カルボキサミド(実施例１７０段階(ii))(０.３７ｇ)の溶液を、１時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を無水酢酸(７ml)に溶解し、溶液を１４０℃で、５分間、窒素下で加熱した。溶液を濃縮し、残渣を１：１メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２０ml)に懸濁し、２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水(２×２５ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(０.４１ｇ)。
MS: APCI(+ve) 385/387 (M+1).

(iv)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−カルボキサミド塩酸塩
ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例１７０段階(iii))(０.３８ｇ)の溶液を、活性化二酸化マンガン(０.８６ｇ)で一度に処理した。混合物を２時間撹拌し、セライトで濾過した。ろ液に、ピペラジン(０.１０１ｇ)と、粉末状４Ａモレキュラー・シーブ(０.２０ｇ)と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.２５ｇ)を、最後に酢酸(０.０３０ml)を加えた。混合物を４時間撹拌し、濾過し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２５ml)で、そして飽和塩水(２５ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水(９６：４：１)で溶出した。単離した物質を塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)に溶解し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過によって集め、表題化合物を無色の粉末として得た(０.０１４ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (1H, m); 8.68 (1H, t); 8.17 (1H, d); 8.07 (1H, d); 7.85 (1H, d); 7.80 (1H, d); 3.59 (4H, m); 3.29 (4H, m); 3.08 (2H, d); 1.97 (3H, s); 1.80 1.55 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+1).
MP: 208℃ (分解).

実施例１７１
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−キノリン−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

無水ジエチルエーテル(６ml)中の５−ブロモキノリン(０.３０ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(２.５Ｍ, ０.８８ml)を、−７８℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次にジエチルエーテル(２ml)中のアダマンチルメチルイソシアネート(０.４６ｇ)の溶液を滴下した。反応物を室温にし、次に１Ｎ塩酸に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｈｐｌｃによって精製し、０.１Ｍ水性トリフルオロ酢酸／メタノールで溶出し、表題化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た(０.０２８ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (1H, br s); 9.04 (1H, dm); 8.77 (1H, d); 8.59 (1H, t); 8.18 (1H, d); 7.90 (1H, t); 7.82 (1H, t); 7.73 (1H, dd), 3.1 (2H, m); 1.97 (3H, m), 1.78-1.50 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 321 (M+1).
MP: 125-127℃ (分解).

実施例１７２
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩

酢酸中のキノリン−５−カルボン酸(１.５ｇ)(J. Chem. Soc. 413-417, 1943 に従って製造)に、過酸化水素水(２７％水溶液)を加えた。混合物を７０℃まで温め、反応物を１０時間撹拌した。混合物を冷却し、蒸発させ、油状物を得た。それを、撹拌しながら、オキシ塩化リンの溶液(５ml)に、注意深く加えた。溶液を６０℃に温め、反応物を３時間撹拌し、次に室温まで冷却した。混合物を減圧下で蒸発させ、濃縮された油状物を得た。粗製残渣をジクロロメタン(５ml)に再度溶解し、ジクロロメタン(１０ml)中の、(１−アダマンチルメチル)アミン(２.１ｇ)と、トリエチルアミン(２.８ml)の混合物に加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出し、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロキノリン−５−カルボキサミドを得た。９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(４ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中の、ｔｅｒｔ−ブチルアリル(３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)カルバメート(０.３０ｇ)の溶液を、窒素下で３時間還流した。溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(２ml, ３Ｍ水溶液)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中の、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロキノリン−５−カルボキサミド(０.３００ｇ)と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０.０２０ｇ)の溶液を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、飽和塩水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。単離した物質を、塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)に溶解し、濃縮した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(０.５０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (2H, m); 8.74 (1H, d); 8.30 (1H, s); 8.19 (1H, d); 7.85 (1H, t); 7.77 (1H, d); 7.65 (1H, d); 3.51 (2H, d); 3.16 (2H, t); 3.08 (2H, d); 3.05-2.95 (4H, m); 2.22 (2H, m), 1.97 (3H, m); 1.81 (2H, m); 1.75-1.55 (14H, m).
MS: APCI(+ve) 436 (M+1).
MP: 150-152℃.

実施例１７３
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩

実施例１７２で概略した方法によって、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(４ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中のｔｅｒｔ−ブチルアリル(エチル)カルバメート(０.１８５ｇ)の溶液を、窒素下で、３時間還流した。溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(２ml, ３Ｍ水溶液)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中の、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロキノリン−５−カルボキサミド(０.３００ｇ)と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０.０２０ｇ)の溶液を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、飽和塩水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。単離した物質を塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)に溶解し、濃縮した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(０.４０ｇ)。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (2H, m); 8.72 (1H, d); 8.29 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.84 (1H, t); 7.76 (1H, d); 7.64 (1H, d); 3.16 (2H, t); 3.07 (2H, d); 3.05-2.95 (4H, m); 2.20 (2H, quintet), 1.97 (3H, m); 1.75-1.55 (12H, m); 1.23 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 406 (M+1).
MP: 150-155℃.

実施例１７４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル [２−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝アミノ)エチル](２−ヒドロキシエチル)カルバメート
Ｎ−メチルピロリジノン(４ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(３６０mg)と、炭酸カリウム(２７０mg)に、２−[(２−アミノエチル)アミノ]エタノール(５００mg)を加えた。混合物を１４０℃に加熱し、１８時間窒素下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(１０ml)に注いだ。得られた溶液を、ジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(５ml)に再度溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１５０mg)を加えた。混合物を１時間撹拌し、水に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクロロメタン(１：１０)中の７ＭＮＨ_３で溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た(２３０mg)。
¹H-NMR (300MHz, CD₃OD) δ 7.88 (1H, d); 7.54 (1H, d); 7.41 (1H, d); 6.75 (1H, d); 3.75-3.62 (4H, m); 3.61-3.52 (2H, m); 3.44-3.30 (2H, m); 2.34 (3H, s); 2.29 (2H, s); 2.04 (3H, s); 1.88-1.68 (12H, m); 1.39 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 536.8 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル [２−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝アミノ)エチル](２−ヒドロキシエチル)カルバメート(実施例１７４段階(ｉ))(８０mg)を、ジクロロメタン(２ml)に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、次に蒸発乾固した。粗製の固体をメタノール／酢酸エチルから再結晶した。濾過し、４０℃で真空下で乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(１４８mg)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (1H, s); 9.42-8.90 (2H, m); 8.10 (1H, d); 8.00 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.17 (1H, d); 4.04 (2H, t); 3.74 (2H, m), 3.82 (2H, t); 3.11 (2H, m); 2.30 (3H, s); 2.24 (2H, s); 1.97 (2H, s); 1.77-1.60 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 437 (M+1).
MP: 227-230℃.

実施例１７５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−クロロキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)２,６−ジクロロキノリン−５−アミン
６−クロロ−５−ニトロキノリン１−オキシド(４ｇ)を、オキシ塩化リン(１５ml)に、０℃で加えた。溶液を室温まで温め、１２時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣を水(１００ml)／ジクロロメタン(１００ml)に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得た。残渣をエタノール／水(１：１, ８０ml)に溶解し、塩化アンモニウム(２.８ｇ)と鉄(２.８ｇ)を加えた。混合物を６５℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。得られた固体をジメチルスルホキシド(５０ml)に懸濁し、メタノール(５０ml)と塩酸(２Ｍ, １００ml)を加えた。得られた固体を濾過によって取り、次にエーテル(５０ml)とイソヘキサン(５０ml)で処理した。混合物を蒸発させ、表題化合物を固体として得た(１ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (1H, dd,); 7.62 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.13 (1H, dd); 6.36 (2H, s).
MS: APCI(+ve) 213.1/214.9 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド
Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の、２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(実施例１７５段階(ｉ))(０.８ｇ)の溶液に、撹拌しながら、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.９２７ｇ)と、１−アダマンチル酢酸(１.１ｇ)と、ＰｙＢｒｏＰ(３.５ｇ)を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(１０ml)に注いだ。得られた溶液を、ジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクロロメタン(１：１０)で溶出し、副題化合物(５００mg)を白色の固体として得た。
MS: APCI(+ve) 389 (M+1).

(iii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−クロロキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン(４ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(１５０mg)と、炭酸カリウム(２７０mg)の溶液に、２−[(２−アミノエチル)アミノ]エタノール(５００mg)を加えた。反応混合物を後処理し、得られた生成物を実施例１７４に記載されたように精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た(０.０６０ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (1H, s); 7.97 (1H, d); 7.90 (1H, d); 7.70 (1H, d); 7.09 (1H, d); 3.93 (2H, m); 3.73 (2H, t); 3.68 (1H, m); 3.54-3.47 (1H, m); 3.30 (2H, t); 3.10 (2H, t); 2.23 (2H, s); 1.97 (3H, m); 1.80-1.58 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 458 (M+1).
MP: 219-223℃.

実施例１７６
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩

(ｉ)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロキノリン−５−カルボキサミド
キノリン−５−カルボン酸(１.５ｇ)と酢酸の混合物を、過酸化水素水(４０Vol, ２ml)で処理し、混合物を７０℃で１０時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をオキシ塩化リン(５ml)に加え、次に６０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、ジクロロメタン(１０ml)中の１−アダマンチルメチルアミン(１ｇ)とトリエチルアミン(３ml)の溶液を、温度を５℃以下に保って滴下した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(１０ml)と塩酸(１Ｎ, ２５ml)の層間に分配した。混合物を１０分間急速撹拌し、生成物を濾過して取り、真空で乾燥し、副題生成物を白色の固体として得た(０.７５ｇ)。
MS: APCI(+ve) 355 (M+1).

(iii)Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン(４ml)中の、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロキノリン−５−カルボキサミド(２５０mg)と、炭酸カリウム(２７０mg)の溶液に、２−[(２−アミノエチル)アミノ]エタノール(５００mg)を加えた。反応混合物を後処理し、得られた生成物を実施例１７４に記載したように精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た(０.０６０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (2H, m); 8.46 (1H, d); 8.34-8.14 (2H, m); 7.72 (1H, t); 7.53 (1H, d); 7.16 (1H, d); 4.01 (2H, m); 3.73 (2H, t); 3.32 (2H, t); 3.11 (2H, t); 3.05 (2H, d); 1.96 (3H, m); 1.80-1.50 (12, m).
MS: APCI(+ve) 423 (M+1).
MP: 220-225℃.

実施例１７７
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝プロパ−２−イニル(３−ヒドロキシプロピル)カルバメート
無水アセトニトリル(２ml)とトリエチルアミン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例２)(０.２５ｇ)と、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル(プロパ−２−イニル)カルバメート(０.２１６ｇ)の懸濁液に、窒素を５分間通気し、次に、ヨウ化銅(I)(０.００３ｇ)と、二塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム(０.０１０ｇ)を加えた。混合物を窒素下で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(１：１)で溶出し、副題化合物を黄色のゴム状物質として得た(０.２０ｇ)。
MS: APCI(+ve) 531.8 (M+1).

(ii)ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝プロピル(３−ヒドロキシプロピル)カルバメート
エタノール(８ml)中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝プロパ−２−イニル(３−ヒドロキシプロピル)カルバメート(実施例１７７段階(ｉ))(０.２０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、１０％パラジウム／炭素(０.０２０ｇ)を加え、得られた混合物を、室温で、２barの水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、副題化合物を油状物として得た(０.１５０ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.85 (1H, s); 8.37 (1H, d); 7.81-7.60 (3H, m); 7.48 (1H, d); 4.42 (1H, brs); 3.38 (2H, m); 3.28-3.13 (4H, m); 2.89 (2H, t); 2.23 (2H, s); 1.97 (5H, m); 1.76-1.55 (14H, m); 1.35 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 536 (M+1).

(iii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド
１,４−ジオキサン(１ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝プロピル(３−ヒドロキシプロピル)カルバメート(実施例１７７段階(ii))(０.１０７ｇ)の溶液に、撹拌しながら、塩化水素の無水１,４−ジオキサン溶液(４Ｎ, ３ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を固体として得た(０.０６０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (1H, s); 8.84 (2H, m); 8.64 (1H, d); 7.92 (1H, d); 7.85-7.74 (2H, m); 7.62 (1H, d); 3.52 (3H, m); 3.17 (2H, t); 3.07-2.90 (5H, m); 2.27 (2H, s); 2.26-2.17 (2H, m); 1.97 (3H, m); 1.87-1.77 (2H, m); 1.75-1.60 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 436 (M+1).
MP: 130-135℃.

実施例１７８
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

Ｎ−メチルピロリジノン(８ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(３００mg)と、炭酸カリウム(６００mg)に、ピペラジン(５００mg)を加えた。混合物を１４０℃で加熱し、３時間窒素下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(１９：１：０.１)で溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。形成した固体を濾過して取り、真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.２７ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 8.09-8.06 (1H, d); 7.66-7.63 (1H, d); 7.52-7.49 (1H, d); 7.32-7.29 (1H, d); 4.01-3.99 (4H, m); 3.24 (4H, m); 2.29 (3H, s); 2.23 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.75-1.64 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 419 (M+1).
MP: 276℃.

実施例１７９
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７８)(１０４mg)と、(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(８７mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中で一緒に撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１０６mg)を加え、混合物を窒素下で２０時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(５０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、塩化水素の無水１,４−ジオキサン溶液(４Ｎ, ５ml)を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を固体として得た(０.０４６ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.33 (1H, s); 8.07-8.04 (1H, d); 7.59-7.56 (1H, d); 7.49-7.47 (1H, d); 7.32-7.28 (1H, d); 4.00-3.73 (10H, m); 3.25-3.22 (2H, t); 2.28 (3H, s); 2.23 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.76-1.63 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 463 (M+1).
MP: 224℃.

実施例１８０
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピペリジン−４−イルカルバメート
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２００mg)と、炭酸カリウム(４００mg)に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート(１ｇ)を加えた。混合物を、密封管中で１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、副題化合物をゴム状態物質として得た(０.２０２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 533 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩
メタノール(５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピペリジン−４−イルカルバメート(実施例１８０段階(ｉ))(０.２０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、塩化水素の無水１,４−ジオキサン溶液(４Ｎ, ５ml)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(９：１：０.１)で溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。形成した固体を濾過して取り、真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.０５１ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.40 (1H, s); 8.08-8.05 (1H, d); 7.53-7.51 (1H, d); 7.37-7.34 (1H, d); 4.55-4.52 (2H, d); 3.53-3.26 (5H, m); 2.28 (3H, s); 2.24 (2H, s); 2.10-2.07 (2H, d); 1.98 (3H, s); 1.75-1.67 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 433 (M+1).
MP: 295℃.

実施例１８１
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛４−[(２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド(実施例１８０)(１１０mg)と、(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(４２mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中で、一緒に撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１０８mg)を加え、混合物を窒素下で２０時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(５０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール(９：１)で溶出し、副題化合物を得た(０.０５２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 591 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩
メタノール(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛４−[(２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１８１段階(ｉ))(０.０５２ｇ)の溶液に、撹拌しながら、塩化水素の無水１,４−ジオキサン溶液(４Ｎ, ２ml)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を固体として得た(０.０３６ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 8.07-8.05 (1H, d); 7.69 (1H, s); 7.53-7.50 (1H, d); 7.37-7.34 (1H, d); 4.61-4.58 (2H, d); 3.73-3.68 (2H, m); 3.57-3.22 (5H, m); 3.20-3.10 (2H, t); 3.06 (2H, s); 2.28 (2H, s); 2.23-2.18 (3H, d); 1.97 (3H, s); 1.75-1.64 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 477 (M+1).
MP: 306℃.

実施例１８２
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２００mg)と、炭酸カリウム(４００mg)に、ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−ピロリジン−３−イルカルバメート(１ｇ)を加えた。混合物を密封管中で１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、副題化合物をゴム状物質として得た(０.０７７ｇ)。
MS: APCI(+ve) 519 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩
メタノール(５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート(実施例１８２段階(ｉ))(０.０７７ｇ)の溶液に、撹拌しながら、塩化水素の無水１,４−ジオキサン溶液(４Ｎ, ５ml)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(１９：１：０.１)で溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。形成した固体を濾過して取り、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.０５８ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 8.41 (1H, s); 8.15-8.12 (1H, d); 7.87 (1H, s); 7.60-7.58 (1H, d); 7.15-7.13 (1H, d); 4.05-3.81 (5H, m); 3.42-3.26 (2H, m); 2.30 (3H, s); 2.25 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.75-1.58 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 419 (M+1).
MP: 291℃.

実施例１８３
(３Ｓ)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)−３−アミノピロリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−１−｛[((３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)アミノ]カルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバメート
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２００mg)と、炭酸カリウム(４００mg)に、ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−ピロリジン−３−イルカルバメート(１ｇ)を加えた。混合物を密封管中で１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール(９：１)で溶出し、副題化合物をゴム状物質として得た(０.１０２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 631 (M+1).

(ii)(３Ｓ)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)−３−アミノピロリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
メタノール(５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−１−｛[((３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)アミノ]カルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバメート(実施例１８３段階(ｉ))(１０２mg)の溶液に、撹拌しながら、塩化水素の無水１,４−ジオキサン溶液(４Ｎ, ５ml)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を MCX resin によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.０８１ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 8.25 (1H, br s); 8.15-8.13 (1H, d); 7.97 (1H, br s); 7.64-7.61 (1H, d); 7.21-7.18 (1H, d); 6.35 (1H, br s); 4.42 (1H, br s); 3.97-3.32 (12H, m); 2.30 (3H, s); 2.25 (2H, s); 2.21-2.14 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.74-1.64 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 531 (M+1).
MP: 270℃.

実施例１８４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２００mg)と、炭酸カリウム(４００mg)に、１−メチルピペリジン−４−アミン(１ｇ)を加えた。混合物を密封管中で１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩水(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(９：１：０.１)で溶出し、次に逆相ｈｐｌｃによって、０.１％アンモニア水：アセトニトリル(９５：５から５：９５, １０分, Xterra column)を用いて精製し、次にイソシアネート樹脂で処理した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.０２７ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (1H, br m); 7.83 (1H, br m); 7.66-7.64 (1H, d); 6.99 (1H, br m); 4.28 (1H, br m); 3.60-3.58 (2H, br d); 2.86 (3H, s); 2.31 (5H, m); 2.22 (2H, s); 1.93-1.89 (5H, m);1.72-1.62 (14H, m).
MS: APCI(+ve) 447 (M+1).

実施例１８５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)ピロリジン−１−イル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド
Ｎ−メチルピロリジノン(１０ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(９５０mg)と、炭酸カリウム(２ｇ)に、(３Ｒ)−ピロリジン−３−オール(３ｇ)を加えた。混合物を１４０℃に加熱し、１９時間窒素下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩水(１５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×１５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール(１９：１)で溶出し、副題化合物をゴム状物質として得た(０.９４９ｇ)。
MS: ESI(+ve) 420 (M+1).

(ii)(３Ｒ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸エステル
ジクロロメタン(３０ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例１８５段階(ｉ))(９４９mg)と、トリエチルアミン(１ml)を、窒素下で撹拌し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(０.５ml)をこれに滴下し、混合物を５℃で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出し、塩水(１×１５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１.１ｇ)。
MS: ESI(+ve) 498 (M+1).

(iii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)ピロリジン−１−イル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の(３Ｒ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸エステル(実施例１８５段階(ii))(２８０mg)に、メチルアミン(４０％水溶液, ５ml)を加えた。混合物を密封管中で８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(１９：１：０.１)で溶出し、次に逆相ｈｐｌｃによって、０.１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル(９５：５から５０：５０, １０分, Xterra column)を用いて精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.１２０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.82 (1H, br s); 9.67 (1H, s); 8.22-8.15 (2H, dd); 7.66-7.64 (1H, d); 7.24-7.22 (1H, d); 4.24-4.21 (1H, m); 4.15-4.07 (2H, m); 3.99 (1H, m); 3.90-3.88 (1H, m); 3.42-3.37 (2H, m); 2.66 (3H, s); 2.31 (3H, s); 2.27 (2H, s); 1.98 (3H, br s); 1.75-1.64 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 433 (M+1).

実施例１８６
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−(エチルアミノ)ピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の、(３Ｒ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸エステル(実施例１８５段階(ii))(２８０mg)に、エチルアミン(７０％水溶液, ５ml)を加えた。混合物を密封管中で８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(１９：１：０.１)で溶出し、次に逆相ｈｐｌｃによって、０.１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル(９５：５から５０：５０, １０分, Xterra column)を用いて精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.１１０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.80 (1H, br s); 9.66 (1H, s); 8.21-8.14 (2H, dd); 7.66-7.64 (1H, d); 7.23-7.21 (1H, d); 4.23-4.19 (1H, m); 4.16-4.07 (2H, m); 4.02 (1H, m); 3.88-3.86 (1H, m); 3.36 (2H, m); 3.06-3.04 (2H, d); 2.31 (3H, s); 2.26 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.74-1.59 (12H, m); 1.34-1.29 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 447 (M+1).

実施例１８７
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピロリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の、(３Ｒ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸エステル(実施例１８５段階(ii))(２８０mg)に、エタノールアミン(２ml)を加えた。混合物を密封管中で８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｈｐｌｃによって、０.１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル(９５：５から５０：５０, １０分, Xterra column)を用いて精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.０８０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.62 (1H, s); 8.20-8.18 (1H, d); 8.10-8.08 (1H, d); 7.65-7.63 (1H, d); 7.22-7.19 (1H, d); 4.19-4.09 (4H, m); 3.86-3.83 (1H, m); 3.79-3.76 (2H, m); 3.33 (2H, m); 3.13 (2H, s); 2.31 (3H, s); 2.26 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.74-1.64 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 463 (M+1).

実施例１８８
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ピロリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の、(３Ｒ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸エステル(実施例１８５段階(ii))(２８０mg)に、プロパノールアミン(２ml)を加えた。混合物を密封管中で８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｈｐｌｃによって、０.１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル(９５：５から５０：５０, １０分, Xterra column)を用いて精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.１５０ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.73-9.59 (2H, m); 8.21-8.19 (1H, d); 8.13-8.10 (1H, d); 7.67-7.65 (1H, d); 7.25-7.22 (1H, d); 4.21-4.06 (4H, m); 3.88 (1H, m); 3.56 (2H, m); 3.27 (2H, m); 3.08 (2H, m); 2.31 (3H, s); 2.26 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.92-1.90 (2H, m); 1.75-1.64 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 477 (M+1).

実施例１８９
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド塩酸塩

(ｉ)(５Ｒ)−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−５−ビニル−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(disiladecane)
ｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(６.８４ｇ)を、０℃に冷却したジメチルホルムアミド(１００ml)中の(２Ｒ)−ブタ−３−エン−１,２−ジオール(４ｇ)の溶液に加え、次にイミダゾール(６.１２ｇ)を添加した。０℃で１時間後、反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物をエーテルと水の層間に分配した。水相をエーテルでさらに抽出し、合わせた有機相を、水(３×２５０ml)で、そして塩水(２５０ml)で洗浄した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、１１.１５ｇの表題化合物を透明な油状物として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.85 (ddd, 1H), 5.25 (dt, 1H), 5.09 (dt, 1H), 4.14 (q, 1H), 3.48 (ddd, 2H), 0.88 (d, 18H), 0.05 (d, 6H), 0.03 (s, 6H).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド塩酸塩
実施例１６１で概略した方法によって、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(２０.６ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中の、(５Ｒ)−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−５−ビニル−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(実施例１８９段階(ｉ))(１.６２ｇ)の溶液を、窒素下で１０時間還流した。溶液を室温まで冷却し、オルトリン酸三カリウム一水和物の溶液(２.９４ｇ, １０mlの水中)を加えた。混合物を５分間撹拌し、無水１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(１ｇ)の温かい溶液を加え、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(２００mg)を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、セライトで濾過した。ろ液を元の体積の半量になるまで濃縮し、水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を、さらに、水(３×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。暗色の残渣をシリカゲルのフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、精製ジクロロメタンで溶出した。１２４mgの精製した中間体をジクロロメタンに溶解し、４Ｍの塩化水素のジオキサン溶液(１ml)で処理し、反応物を窒素下で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、真空オーブン中で４５℃で１４時間乾燥し、８０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.79 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.54 (ddd, 1H), 3.36 (ddd, 2H), 3.22 (ddd, 1H), 3.13 (ddd, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.76 (d, 7H), 1.69 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 443 (M+1).
MP: 147-150℃.

実施例１９０
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

ジクロロメタン(２ml)とテトラヒドロフラン(６ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例１８９)(２２９mg)とトリエチルアミン(０.１ml)を、窒素下で撹拌し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(０.０３８ml)をこれに加え、混合物を５℃で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、メシラートを得た(０.２５３ｇ)。これに、メチルアミン(４０％水溶液, ５ml)とテトラヒドロフラン(１０ml)を加えた。混合物を７０℃に加熱し、窒素下で２０時間撹拌した。混合物を冷却し溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(９：１：０.１)で溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(４ml)を加え、溶媒を真空で除去し、固体をジクロロメタン：メタノール：ジエチルエーテル：イソヘキサン(１：０.１：２：１)から再結晶し、表題化合物を得た(０.０３７ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (1H, s); 8.60-8.51 (2H, br d); 8.30-8.28 (1H, d); 8.01-7.99 (1H, d); 7.92-7.90 (1H, d); 7.69-7.67 (1H, d); 3.84-3.82 (1H, br m); 3.18-3.02 (3H, m); 2.89-2.83 (1H, m); 2.57-2.51 (2H, m); 2.26 (3H, s); 1.98 (3H, br s); 1.93-1.83 (2H, m); 1.74 (6H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB).
MS: APCI(+ve) 456 (M+1).

実施例１９１
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボアルデヒド
メタノール(２ml)中の(３Ｒ)−ピロリジン−３−アミン(１ｇ)の溶液を、−６５℃まで窒素下で冷却し、蟻酸メチル(０.８ml)を加えた。混合物を−４０℃まで０.５時間に渡って温め、−４０℃で窒素下で５時間撹拌した。次に混合物を室温まで温め、濃縮し、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (1H, s); 3.80-2.99 (5H, m); 2.17-2.05 (1H, m); 1.76-1.68 (1H, m); 1.58 (2H, br s).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２００mg)と、炭酸カリウム(４００mg)に、(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボアルデヒド(実施例１９１段階(ｉ))(１ｇ)を加えた。混合物を密封管中で１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水(１９：１：０.１)で溶出し、次に逆相ｈｐｌｃによって、０.１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル(９５：５から５０：５０, ２０分, Xterra column)を用いて精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液(５ml)を加えた。溶媒を真空で除去し、固体を真空下で乾燥し、表題化合物を得た(０.０７５ｇ)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, 50℃) δ 8.36 (1H, br s); 7.95 (1H, br s); 7.78 (1H, br s); 7.31 (1H, br s); 4.28-4.06 (4H, m); 3.32 (2H, br s); 2.70 (1H, br s); 2.43 (3H, s); 2.35 (2H, s); 2.04 (3H, s); 1.84-1.73 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 419 (M+1).

実施例１９２
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(２００mg)の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチル(メチル)カルバメート(４９５mg)と炭酸カリウム(８０mg)で、実施例６に概略した手順に従って処理した。得られた固体を最少量のメタノールに溶解し、酢酸エチルを白色の沈殿が形成するまで加えた。固体を濾過によって集め、真空オーブン中で、１００℃で３時間乾燥し、５５mgの表題化合物を固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.68 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 427 (M+1).
MP: 232-234℃.

実施例１９３
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(２００mg)の溶液を、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(１.２３ｇ)と、炭酸カリウム(７０mg)で、実施例６で概略した手順に従って処理した。得られた固体をシリカゲルで精製し、相対比０.２：０.８：９９から０.６：２.４：９７に増大させた７Ｎメタノール性アンモニア：メタノール：ジクロロメタンの混合物で溶出した。対象のフラクションを蒸発させた後に得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、４Ｍの塩化水素の１,４−ジオキサン溶液で処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量の熱メタノールに溶解し、酢酸エチルを白色の沈殿が形成するまで加えた。固体を濾過によって集め、さらに、逆相ＨＰＬＣによって、トリフルオロ酢酸水溶液中５％から４０％のアセトニトリルを用いて精製した。対象のフラクションを合わせて、蒸発させ、メタノールに溶解し、４Ｍの塩化水素の１,４−ジオキサン溶液で処理し、真空で濃縮し、真空オーブン中、５０℃で３時間乾燥し、７０mgの表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.64 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.05 (quintet, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.68 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 455 (M+1).

実施例１９４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

実施例１６１に概略した方法によって、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(５ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中の、ｔｅｒｔ−ブチルアリル(３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝プロピル)カルバメート(４４６mg)の溶液を、窒素下で１０時間還流した。溶液を室温まで冷却し、オルトリン酸三カリウム一水和物の溶液(７００mg, １mlの水中)を加えた。混合物を５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(３５０mg)と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(５０mg)の温かい溶液を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌し、水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を、さらに、塩水(２５ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、精製ジクロロメタンで、ジクロロメタン中７Ｎメタノール性アンモニアで、ジクロロメタン中０.５％から１０％の、次に５％のメタノールで溶出した。単離した物質をジクロロメタンに溶解し、塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)で処理し、４時間窒素下で撹拌した。沈殿物を吸引濾過によって集め、最少量の熱メタノールに溶解し、酢酸エチルを白色の沈殿が形成し始めるまで加えた。固体をゆっくりと結晶化させ、次に吸引濾過によって集め、真空オーブン中、４５℃で４時間乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(２６７mg)。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.29 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.23 (quintet, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (dt, 2H), 1.75 (d, 6H), 1.67 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 470 (M+1).

実施例１９５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩

実施例１７４に概略した方法によって、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(２００mg)と、炭酸カリウム(１５０mg)と、２−[(３−アミノプロピル)アミノ]エタノール(３６５mg)を用いて製造し、表題化合物を白色の固体として得た(４５mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.67 (1H, s); 8.06 (1H, s); 8.00 (1H, d); 7.76(1H, d); 7.20 (1H, d); 3.78 (2H, t); 3.71 (2H, t); 3.11 (2H, t); 3.02 (2H, t); 2.23 (2H, s); 2.08 (2H, quintet); 1.97 (3H, s); 1.74 (6H, d); 1.67 (6H, dd).
MS: APCI(+ve) 471 (M+1).
MP: 264-266℃.

実施例１９６
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミド

(ｉ)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ビニルキノリン−５−イル)アセトアミド
ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(１ｇ)の懸濁液を、トリブチル(ビニル)錫(２.２５ml)と、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール(５０mg)と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５４mg)で処理した。反応物を、８０℃で、窒素下で、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、次に水で徹底的に洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水(２×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカのフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中メタノールを０.１％から０.２５％に増大させた混合物で溶出し、８５０mgの表題化合物を得た。
MS: APCI(+ve) 381 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド
ジクロロメタン(５０ml)と酢酸(１ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ビニルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ｉ))の溶液に、オゾンを、−７８℃で２時間通気した。ジメチルスルフィド(０.５ml)を加え、溶液を室温まで終夜温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、反応物に加え、勢いよく撹拌した。水相を分離し、さらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカのフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン中１％メタノールで溶出し、７００mgの表題生成物を得た。
MS: APCI(+ve) 383 (M+1).

(iii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミド
１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン(１００μＬ)を、メタノール(５ml)と酢酸(２００μＬ)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ii))(１５０mg)の溶液に加えた。溶液を５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１６５mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。さらに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３３０mg)を加え、反応物を８０時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルで精製し、ジクロロメタン中３％から５％のメタノールで、次にジクロロメタン中５％の７Ｎメタノール性アンモニアの混合物で溶出し、２５mgの表題化合物を薄黄色の固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.61 (s, 8H), 2.55 (t, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (d, 6H), 1.77 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 497 (M+1).

実施例１９７
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)キノリン−５−イル]アセトアミド

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチル(メチル)カルバメート(１３６mg)を、メタノール(５ml)と酢酸(１００μＬ)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ii))(１５０mg)の溶液に加えた。溶液を５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１６５mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルで精製し、相対比０.２：０.８：９９から０.６：２.４：９７に増大させた７Ｎメタノール性アンモニア：メタノール：ジクロロメタンの混合物で溶出した。得られた固体をメタノール(２０ml)に溶解し、塩酸(２０ml, ２Ｍ)で処理し、終夜撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中性にした。反応混合物を濃縮し、次にエーテル(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機相を水で、そして塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカのフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０％から１５％のメタノールで、次にジクロロメタン中７Ｎメタノール性アンモニアを１％から徐々に１０％に増大させて溶出し、表題化合物を得た(２５mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (d, 6H), 1.77 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 441 (M+1).

実施例１９８
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチル(２−ヒドロキシエチル)カルバメート(２６７mg)を、メタノール(８ml)と酢酸(１５０μＬ)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ii))(２５０mg)の溶液に加えた。溶液を終夜撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２７７mg)を加え、反応物を１.５時間撹拌した。溶液をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノールで徹底的に洗浄した。メタノール性溶液を塩酸(２０ml, ２Ｍ)で処理し、２４時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮させ、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、有機相中５％から４０％の濃度勾配でアセトニトリルと０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて精製した。精製した生成物を中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空オーブンで乾燥し、１２６mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.19 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.72 (dd, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.76 (d, 6H), 1.68 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 471 (M+1).

実施例１９９
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)キノリン−５−イル]アセトアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)

ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピル(メチル)カルバメート(２４６mg)を、メタノール(８ml)と酢酸(１５０μＬ)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ｉ))(２５０mg)の溶液に加えた。溶液を終夜撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２７７mg)を加え、反応物を１.５時間撹拌した。溶液をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノールで徹底的に洗浄した。メタノール性溶液を塩酸(２０ml, ２Ｍ)で処理し、２４時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、有機相中５％から４０％の濃度勾配でアセトニトリルと０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて精製した。精製した生成物を濃縮し、真空オーブン中６０℃で乾燥し、表題化合物を得た(１０５mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.70 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.06 (quintet, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.69 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 455 (M+1).

実施例２００
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)

ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸エステル(２４４mg)を、メタノール(８ml)と酢酸(１５０μＬ)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ii))(２５０mg)の溶液に加えた。溶液を終夜撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２７７mg)を加え、反応物を１.５時間撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(８３１mg)を加え、反応物を３時間撹拌した。溶液をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノールで徹底的に洗浄した。メタノール性溶液を塩酸(２０ml, ２Ｍ)で処理し、４８時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって、有機相中５％から４０％の濃度勾配でアセトニトリルと０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を用いて精製した。精製した生成物を濃縮し、真空オーブン中、６０℃で乾燥し、表題化合物を得た(６５mg)。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ 9.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.93 (quintet, 1H), 3.54 - 3.21 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 2.15 (quintet, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (d, 6H), 1.69 (dd, 6H).
MS: APCI(+ve) 453 (M+1).
MP: 90-91℃.

実施例２０１
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド

ピリジン−２−カルボアルデヒド(３９mg)を、メタノール(５ml)と酢酸(１０μＬ)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−アミノプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド(実施例１６)(５０mg)の溶液に加えた。２時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１２７mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１７０mg)を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、SCX resin によって精製した。さらにフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、ジクロロメタン中０.１Ｎメタノール性アンモニアを１％から１００％に徐々に増大させて溶出し、表題化合物を得た(２５mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 2.81 (t, 2H) 2.20 (s, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.87 (q, 2H), 1.78-1.63 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 484 (M+1).

実施例２０２
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド塩酸塩

実施例１７４段階(ｉ)／(ii)の方法によって、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２３８mg)と２−[(３−アミノプロピル)アミノ]エタノール(２ml)を用いて製造し、表題化合物を得た(７mg)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.71 (dd, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.09 (q, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 12H).
MS: APCI(+ve) 451.2 (M+1).
MP: 217-222℃.

実施例２０３
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩

実施例１７２に概略した方法によって、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(４ml, ０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)中の、ｔｅｒｔ−ブチルアリル(メチル)カルバメート(０.２ｇ)の溶液を、窒素下で２時間還流した。溶液を室温まで冷却し、リン酸カリウム(１ml, ２.５Ｍ水溶液)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５ml)中の、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−クロロキノリン−５−カルボキサミド(０.３００ｇ)と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(０.０１５ｇ)の溶液を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、飽和塩水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。単離された物質を塩化水素のジオキサン溶液(１０ml, ４Ｍ溶液)に溶解し、濃縮した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(６０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (2H, m); 8.73 (1H, d); 8.30 (1H, m); 8.17 (1H, d); 7.84 (1H, t); 7.78 (1H, d); 7.64 (1H, d); 3.15 (2H, d); 3.08 (2H, d); 3.00 (2H, m); 2.56 (3H, m); 2.19 (2H, m), 1.97 (3H, m); 1.75-1.61 (6H, m); 1.59 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 392.3 (M+1).
MP: 158-160℃.

実施例２０４
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド

(ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル [３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝アミノ)プロピル]メチルカルバメート
１−メチル−２−ピロリジノン中の２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)(２００mg)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル(メチル)カルバメート(５００mg)と、炭酸カリウム(２９０mg)を加えた。混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン(１／２０)で、次に酢酸エチル／イソヘキサン(３／１０)で溶出し、表題化合物を固体として得た(１２０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (1H, s); 7.74 (1H, d); 7.33 (2H, s); 6.88 (1H, t); 6.72 (1H, d), 3.38-3.22 (4H, m); 2.80 (3H, s); 2.22 (3H, s); 2.18 (2H, s); 1.97 (3H, s); 1.80-1.60 (14H, m); 1.38 (9H, s).
MS: APCI(+ve) 521 (M+1).
MP: 232-234℃.

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド
メタノール(１ml)とジクロロメタン(３ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル [３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝アミノ)プロピル]メチルカルバメートの溶液に、塩酸(ジオキサン中４Ｍ, ２ml)を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、次に蒸発乾固した。粗生成物をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を得た(１００mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (1H, s); 9.10 (2H, s); 8.08 (1H, d); 8.04 (1H, s); 7.61 (1H, d); 7.20 (1H, d); 3.32 (2H, t); 3.07 (2H, t); 2.56 (3H, s); 2.29 (3H, s); 2.25 (2H, s); 2.06 (2H, quint.); 1.98 (3H, s); 1.82-1.62 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 421.3 (M+1).
MP: 217-224℃.

実施例２０５
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩

(ｉ)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−ビニルキノリン−５−イル)アセトアミド
実施例１９６段階(ｉ)の方法によって、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例４)を用いて製造し、表題化合物を得た(１００mg)。
MS: APCI(+ve) 361 (M+1).

(ii)２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩
酢酸(３ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−ビニルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例２０５段階(ｉ)(１００mg)の溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(５００mg)を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン／アンモニア水(１０／９０／１)で溶出した。得られた油状物をメタノールに溶解し、塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ, １ml)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をエタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を固体として得た(２２mg)。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.92 (1H, s); 9.06 (2H, m); 8.45 (1H, d); 8.05 (1H, s); 7.82 (1H, d); 7.73 (1H, d); 3.56-3.45 (6H, m); 3.07 (2H, m); 2.39 (3H, s); 2.28 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.82 (2H, quint.); 1.74 (6H, d); 1.72-1.60 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 436 (M+1).
MP: 175-178℃.

実施例２０６
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

酢酸(１００μＬ)を含むメタノール(５ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミルキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１９６段階(ii))(３００mg)に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸エステル(２９０mg)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素 (６００mg)を加えた。混合物を終夜撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、２Ｍ塩酸(１０ml)を加えた。得られた溶液を２４時間撹拌し、蒸発させ、粗製物残渣を得た。それを逆相ｈｐｌｃによって精製し、水／アセトニトリル中の０.１Ｍ水性トリフルオロ酢酸で溶出し、白色の固体として、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た(１３０mg)。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.96 (1H, s); 8.83 (2H, s); 8.26 (1H, d); 7.99 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.72 (1H, d); 4.10 (2H, s); 3.23 (4H, m); 2.95 (4H, m); 2.26 (2H, s); 1.98 (3H, s); 1.74 (6H, m); 1.74-1.60 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 453.1 (M+1).
MP: 132-136℃.

実施例２０７
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド

１−メチル−２−ピロリジノン(２ml)中の、２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２,６−ジクロロキノリン−５−イル)アセトアミド(実施例１７５段階(ii))(１５０mg)と、炭酸カリウム(３００mg)に、ピペラジン(０.８８ｇ)を加えた。混合物を１３０℃で４時間加熱し、それを冷却した後、水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を蒸発させ、残渣を得た。それを水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を得た。それをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液(１９／８０／１)で溶出し、得られた生成物を塩酸(ジオキサン中４Ｍ)で処理することによって塩酸塩に変換した。メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を固体として得た(１００mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (1H, s); 9.53 (2H, s); 8.09 (1H, d); 7.91 (1H, s); 7.76 (1H, d); 7.51 (1H, d); 4.10 (4H, s); 3.27 (4H, s); 2.24 (2H, s); 1.97 (3H, s); 1.79-1.58 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 439.1 (M+1).
MP: 280-283℃.

実施例２０８
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−｛メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−カルボキサミド

実施例６の方法によって、Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２,６−ジクロロキノリン−５−カルボキサミド(１００mg)と、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(５００mg)を用いて製造し、生成物を得た。それをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液(９／９０／１)で溶出し、次に逆相ｈｐｌｃによって精製し、０.０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリルで溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, TFA) δ 8.87 (2H, s); 8.75 (1H, t); 8.35 (1H, m); 7.98 (1H, d); 7.87 (1H, d); 7.63 (1H, m); 3.95 (2H, m); 3.41 (3H, s); 3.07 (2H, d); 3.02 (2H, m); 2.56 (3H, t); 2.02 (2H, m); 1.97 (3H, m); 1.74-1.55 (12H, m).
MS: APCI(+ve) 455.3 (M+1).
MP: 195-200℃.

薬理学的分析
ベンゾイルベンゾイルアデノシントリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)といった特定の化合物は、Ｐ２Ｘ_７受容体のアゴニストであることが知られており、原形質膜の孔形成に作用する (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。その結果、受容体は、エチジウムブロマイド(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下で、ｂｂＡＴＰを用いて活性化され、細胞内のＤＮＡ結合エチジウムブロマイドの蛍光の増大を観測する。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ_７受容体活性化の測定として用いられ得、従って、Ｐ２Ｘ_７受容体への化合物の効果を定量し得る。

この方法において、実施例の表題化合物は、それぞれＰ２Ｘ_７受容体のアンタゴニスト活性を試験された。ここで、試験は、９６ウェル平底マイクロタイタープレート中で行った。ウェルを、１０^−４Ｍエチジウムブロマイドを含む２００μｌのＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０^６細胞／ml)、１０^−５ＭｂｂＡＴＰを含む２５μｌの高カリウム緩衝溶液、および３×１０^−５Ｍの試験化合物を含む２５μｌの高カリウム緩衝溶液を含む、２５０μｌの試験溶液で満たした。プレートをプラスチック・シートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次にプレートを、Perkin-Elmer fluorescent plate reader, 励起５２０nm, 放射５９５nm, スリット幅：Ｅｘ＝１５nm, Ｅｍ＝２０nmで測定した。比較の目的で、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ_７受容体アゴニスト)と、ピリドキサル５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ_７受容体アンタゴニスト)を、コントロールとして、試験中別個に用いた。得られた読取り値から、ｐＩＣ_５０値をそれぞれの試験化合物について計算した。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の化合物はそれぞれアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ_５０値＞４.５０を有する。例えば、下記の表は、代表として選択した化合物のｐＩＣ_５０値を示す。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ^１は、独立して、水素またはハロゲン原子を表し；
Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒは、式(II)：

｛式中、ＤおよびＥの一方が窒素原子を表し、ＤおよびＥのもう一方がＣＨを表し、
式(II)の基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル(ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)から独立して選択される、１個以上の置換基Ｒ^２によって、所望により置換されている｝の基、または式(III)：

の基を表し；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ^５を表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^３は、結合、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、ベンジル、インドリル(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニル、およびベンジルオキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている｝を表し；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシル、または−ＮＲ^６Ｒ^７を表し、
ここで、Ｒ^３が結合を表す場合を除いて、Ｒ^４は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る、飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表し、該環系は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ_２)_３ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ベンジル、および式：

から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
Ｒ^５は、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている｝を表し；
Ｒ^６とＲ^７は、それぞれ独立して、水素、ピロリジニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル｛カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ＮＨ(ＣＨ_２)_２ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系(窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)から選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝を表すか、または
Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第２の環ヘテロ原子を含み得る飽和６員複素環式環を形成し得、
該環は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
ｒは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^８とＲ^９は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；そして
Ｒ^１０とＲ^１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ^１２とＲ^１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^１２とＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；
ただし、
式(Ｉ)の化合物は、
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−２−キノリンカルボキサミド；または
２−(２−チエニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デカ−１−イルメチル)−４−キノリンカルボキサミドではない]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
ｍが、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ^１が、独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ａが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ａｒが、式(II)：

｛式中、ＤおよびＥの一方が窒素原子を表し、ＤおよびＥのもう一方がＣＨを表し、
式(II)の基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル(ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)から独立して選択される、１個以上の置換基Ｒ^２によって、所望により置換されている｝の基、または式(III)：

の基を表し；
Ｘが、酸素原子、硫黄原子、または＞Ｎ−Ｒ^５を表し；
ｎが、０または１であり；
Ｒ^３が、結合、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、ベンジル、インドリル(Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニル、およびベンジルオキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている｝を表し；
Ｒ^４が、水素、ヒドロキシル、または−ＮＲ^６Ｒ^７を表し；
ここで、Ｒ^３が結合を表す場合を除いて、Ｒ^４は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る、飽和もしくは不飽和の４員環から９員環の環系を表し、該環系は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、およびベンジルから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
Ｒ^５が、水素原子、またはＣ_１−Ｃ_５アルキル｛ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている｝を表し；
Ｒ^６とＲ^７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル｛カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系(窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得、該環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)から選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝を表すか、または
Ｒ^６とＲ^７が、それらが結合している窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第２の環ヘテロ原子を含み得る、飽和６員複素環式環を形成し得、
該環は、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
ｒが、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ^８とＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^８とＲ^９が、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ^１０とＲ^１１が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成し；そして
Ｒ^１２とＲ^１３が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルを表すか、または
Ｒ^１２とＲ^１３が、それらが結合している窒素原子と共に、３員環から８員環の飽和複素環式環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
式(II)が置換基Ｒ^２を有する、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が式(III)を表す、請求項４に記載の化合物。
ｎが１であり、かつＸが＞Ｎ−Ｒ^５を表す、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^４が−ＮＲ^６Ｒ^７を表す、請求項５または６に記載の化合物。
Ａｒが、

を表す、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(４−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロキノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−アミノプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−アミノエチル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(イソブチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(４−メチルベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[２−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)エチル]アミノ｝酢酸；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ベンジルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ヘキシルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(プロピルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ヘプチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(チエン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−ヒドロキシベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(５−メチル−２−フリル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(３−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(チエン−３−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ペンチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(イソペンチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ブチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−メチルベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−フリルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(４−フルオロベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−フルオロベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−フリルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２Ｅ)−ヘキサ−２−エニルアミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−フルオロベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(５−ヒドロキシペンチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(６−メチルピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−メチルベンジル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−フェニルエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(５−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(｛[５−(ヒドロキシメチル)−２−フリル]メチル｝アミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[３−(メチルチオ)プロピル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[３−(メチルチオ)ブチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−エチルブチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(２Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(２Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(１−オキシドピリジン−４−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−エチル−３−メチルブチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[２−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)エチル]アミノ｝酢酸エチル；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２,２−ジメチルペンタ−４−エニル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛[(２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]アミノ｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(イソブチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(４−メチルベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)プロピル]アミノ｝酢酸；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ベンジルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ヘキシルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(プロピルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ヘプチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(チエン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−ヒドロキシベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(５−メチル−２−フリル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(３−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(チエン−３−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ペンチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(イソペンチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(ブチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−メチルベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−フリルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(４−フルオロベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−フルオロベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−フリルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−ヒドロキシベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２Ｅ)−ヘキサ−２−エニルアミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−フルオロベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(５−ヒドロキシペンチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(６−メチルピリジン−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−メチルベンジル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−フェニルエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(５−エチル−２−フリル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(５−メチルチエン−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[３−(メチルチオ)プロピル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(１,３−チアゾール−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[３−(メチルチオ)ブチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−エチルブチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(２Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(２Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]アミノ｝プロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２−エチル−３−メチルブチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
｛[３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)プロピル]アミノ｝酢酸エチル；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(２,２−ジメチルペンタ−４−エニル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(１,２,３−チアジアゾール−４−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
３−(｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]キノリン−２−イル｝アミノ)プロパン酸メチル；
Ｎ−(２−｛[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)−２−(１−アダマンチル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−メトキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)−３−メチルブチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(イソブチルアミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−エトキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(シクロブチルアミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(メチルチオ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３−メトキシプロピル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−フェノキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(４−フェノキシフェニル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(ベンジルオキシ)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[２−(４−クロロフェニル)−１−メチルエチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(２−｛４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−イソキノリン−５−イルアセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(３−｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝プロピル)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[ベンジル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[８−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド三塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛８−[(２−アミノエチル)チオ]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド１.５塩酸塩二水和物；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−４−カルボキサミド安息香酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−８−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−４−カルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−キノリン−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−クロロキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(４−アミノピペリジン−１−イル)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
(３Ｓ)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[(１−アダマンチルアセチル)アミノ]−６−メチルキノリン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)−３−アミノピロリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−メチル−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)ピロリジン−１−イル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｓ)−３−(エチルアミノ)ピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピロリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]ピロリジン−１−イル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−６−メチルキノリン−５−イル｝アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル｝キノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝メチル)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−｛６−クロロ−２−[(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル｝アミノ)メチル]キノリン−５−イル｝アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝メチル)キノリン−５−イル]アセトアミドビス(トリフルオロ酢酸塩)；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノ]メチル｝キノリン−５−イル)アセトアミドトリス(トリフルオロ酢酸塩)；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛３−[(ピリジン−２−イルメチル)アミノ]プロピル｝アミノ)キノリン−５−イル]アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[２−(｛２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル｝アミノ)−６−メチルキノリン−５−イル]アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−[３−(メチルアミノ)プロピル]キノリン−５−カルボキサミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−メチル−２−｛[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ｝キノリン−５−イル)アセトアミド；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(２−｛２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル｝−６−メチルキノリン−５−イル)アセトアミド二塩酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−[６−クロロ−２−(ピペラジン−１−イルメチル)キノリン−５−イル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
２−(１−アダマンチル)−Ｎ−(６−クロロ−２−ピペラジン−１−イルキノリン−５−イル)アセトアミド；および
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−６−クロロ−２−｛メチル[３−(メチルアミノ)プロピル] アミノ｝キノリン−５−カルボキサミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
請求項１に定義した通りの式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ)式(Ｘ)：

[式中、Ｌ^１は、脱離基を表し；そして
ｍとＲ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(XI)：Ａｒ−ＮＨ_２
[式中、Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｂ)式(XII)：

[式中、ｍとＲ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(XIII)：Ａｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｌ^２
[式中、Ｌ^２は脱離基を表し；そして
Ａｒは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｃ)Ａｒが、

｛式中、ｎが１であり；
Ｘが＞Ｎ−Ｒ^５であり；
そしてＲ^２が式(III)の基以外である｝の基を表す場合、
式(XIV)：

[式中、Ｌ^２は、脱離基であり；
Ｙは、水素またはＲ^２ａ｛これは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル(ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている)を表す｝であり；そして
ｍ、Ａ、およびＲ^１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(XV)：Ｈ−Ｎ(Ｒ^５)−Ｒ^３−Ｒ^４
[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｄ)Ａｒが、

｛式中、ｎは０であり；
Ｒ^２は、式(III)の基以外であり；そして
Ｒ^３は、所望により置換されているＣ_３−Ｃ_５アルキルである｝の基を表す場合、
上記の通りに定義した式(XIV)の化合物を、式(XVI)または式(XVII)：

[式中、Ｒ^３ａは、式(Ｉ)のＲ^３について定義したように、所望により置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキルを表し；そして
Ｒ^４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させ、
所望によりその後水素化反応を行うこと；または
(ｅ)Ａｒが、

｛式中、ｎは０であり；
Ｒ^２は、式(III)の基以外であり；
Ｒ^３は、(ＣＨ_２)_２であり；そして
Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^７である｝の基を表す場合、
上記の(ｃ)で定義した通りの式(XIV)の化合物を、式(XVIII)：

[式中、Ｌ^３は脱離基である]の化合物と反応させ、次に
式(XIX)：ＨＮＲ^６Ｒ^７
[式中、Ｒ^６とＲ^７は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｆ)Ａｒが、

｛式中、ｎは０であり；
Ｒ^２は、式(III)の基以外であり；
Ｒ^３は、ＣＨ_２であり；そして
Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^７である｝の基を表す場合、
上記の(ｃ)で定義した通りの式(XIV)の化合物を、上記の(ｅ)で定義した通りの式(XVIII)の化合物と反応させ、次に酸化反応させ、そして次に上記の(ｅ)で定義した通りの式(XIX)の化合物と、還元的アミノ化条件下で反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、または(ｆ)の後に、以下：
・得られた式(Ｉ)の化合物を、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；
・式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を１個以上行うことを含む方法。
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
請求項１から９の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物を製造する方法。
治療に使用するための、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
閉塞性気道疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１５に記載の使用。
骨関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
アテローム性硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
リウマチ性関節炎もしくは骨関節炎を処置する方法であって、患者に、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、患者に、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。