JP4682128B2 - 新規p2x7受容体アンタゴニストおよびその用途 - Google Patents
新規p2x7受容体アンタゴニストおよびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4682128B2 JP4682128B2 JP2006508566A JP2006508566A JP4682128B2 JP 4682128 B2 JP4682128 B2 JP 4682128B2 JP 2006508566 A JP2006508566 A JP 2006508566A JP 2006508566 A JP2006508566 A JP 2006508566A JP 4682128 B2 JP4682128 B2 JP 4682128B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- quinolinyl
- formula
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HNWIKNXGLNWKLF-UHFFFAOYSA-N CNCCCN(C)c(cc1)nc(cc2)c1c(NC(CC(CC1)CCC1C(F)(F)F)=O)c2Cl Chemical compound CNCCCN(C)c(cc1)nc(cc2)c1c(NC(CC(CC1)CCC1C(F)(F)F)=O)c2Cl HNWIKNXGLNWKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTIPSBZBRNBPR-UHFFFAOYSA-N CNCCCN(C)c(ccc1c2NC(C3(CC3)C3CCCCC3)=O)nc1ccc2Cl Chemical compound CNCCCN(C)c(ccc1c2NC(C3(CC3)C3CCCCC3)=O)nc1ccc2Cl SGTIPSBZBRNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMFIWGTCHFUJH-UHFFFAOYSA-N Cc(c(NC(CC1CCCCC1)=O)c1cc2)ccc1nc2N(CC1)CC1N Chemical compound Cc(c(NC(CC1CCCCC1)=O)c1cc2)ccc1nc2N(CC1)CC1N OZMFIWGTCHFUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSATBXYFWGVHJ-UHFFFAOYSA-N NC(CC1)CCN1c(ccc1c2NC(CC3CCCCC3)=O)nc1ccc2Cl Chemical compound NC(CC1)CCN1c(ccc1c2NC(CC3CCCCC3)=O)nc1ccc2Cl ZUSATBXYFWGVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAWLBWKTFEBSJ-OAHLLOKOSA-N N[C@H](CC1)CN1c(cc1)nc(cc2)c1c(C(NCC1CCCCC1)=O)c2Cl Chemical compound N[C@H](CC1)CN1c(cc1)nc(cc2)c1c(C(NCC1CCCCC1)=O)c2Cl VXAWLBWKTFEBSJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CXLOCOFXFDRSHQ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1CCCCC1)Nc1c(ccc(N(CC2)CCC2C(N2)=NSC2=O)n2)c2ccc1Cl Chemical compound O=C(CC1CCCCC1)Nc1c(ccc(N(CC2)CCC2C(N2)=NSC2=O)n2)c2ccc1Cl CXLOCOFXFDRSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZLNBMYXBIMDB-HNNXBMFYSA-N O=C(CC1CCCCC1)Nc1c(ccc(N(CC2)C[C@H]2c2nnn[nH]2)n2)c2ccc1Cl Chemical compound O=C(CC1CCCCC1)Nc1c(ccc(N(CC2)C[C@H]2c2nnn[nH]2)n2)c2ccc1Cl MWZLNBMYXBIMDB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WERKFQSBRPCCJG-UHFFFAOYSA-N OC(C1)CN1c(cc1)nc(cc2)c1c(C(NCC1CCCCC1)=O)c2Cl Chemical compound OC(C1)CN1c(cc1)nc(cc2)c1c(C(NCC1CCCCC1)=O)c2Cl WERKFQSBRPCCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKPJRQLMKKLID-UHFFFAOYSA-N OCCNC(CCC1)CN1c(ccc1c2NC(CC3CCCCC3)=O)nc1ccc2Cl Chemical compound OCCNC(CCC1)CN1c(ccc1c2NC(CC3CCCCC3)=O)nc1ccc2Cl PBKPJRQLMKKLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTMKOLMOZCGDA-KRWDZBQOSA-N OCCN[C@@H](CC1)CN1c(ccc1c2NC(CCC3CCCC3)=O)nc1ccc2Cl Chemical compound OCCN[C@@H](CC1)CN1c(ccc1c2NC(CCC3CCCC3)=O)nc1ccc2Cl OKTMKOLMOZCGDA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
pは0、1または2である;
各R1は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表す;
qは0、1または2である;
各R4は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表す;
mは0、1、2または3である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは0、1、2または3である;
各基CR5R6において、R5およびR6それぞれは独立して水素またはC1−6アルキルを表すか、またはR5およびR6はそれら両方が結合する炭素原子と共に3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し得る;
YまたはZの一方は窒素であり、他方は基CR3であって、ここでR3は式(IIA):
X1は酸素もしくは硫黄原子または基>N−R11 (式中、R11は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−6アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換され得るC1−5アルキルである)を表す;sは0または1である;
R9は結合またはC1−5アルキレン基を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
またはR10は4員ないし9員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、該炭素環状およびヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、=O、カルボキシル、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、基−W'R24、−C(O)NOH、−(CH2)tNR25R26、−(CH2)tC(O)NR27R28、−(CH2)tR29−(CH2)tNR30C(O)R31、−S(O)rR32、NR33SO2R34、NR35C(O)NR36S(O)rR37、−S(O)r(CH2)tNR38R39、−NR40S(O)rNR41R42、−S(O)r(CH2)tC(O)OR43、または−M(CH2)tC(O)OR44(式中、Mは結合、O、または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
rは0、1または2である;
R21およびR22は水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル、−SO2R46、−C(O)NHSO2R47、3員ないし8員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るか、
またはR21およびR22はC1−7アルキル基を表し、該C1−7アルキル基は所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH2)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR48R49、−C(O)NR50R51、−NR52C(O)R53、−NR54SO2R55および−NR67C(O)NR68SO2R56から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
「ヒドロキシアルキル」置換基は、1個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは1個のヒドロキシル基を含む。
本発明の一態様において、式(IA)のnは1または2、好ましくは1である。
本発明の一態様において、式(IA)のqは0である。
本発明の一態様において、式(IA)のmは1または0、好ましくは0である。
式(IA)において、4員ないし9員のシクロアルキル環系R2上の好適な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−S(O)fC1−6アルキルおよびC1−6アルキルを含む。
式(IA)において、基−S(O)fC1−6アルキルの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む。
式(IA)において、YまたはZの一方は窒素であり、他方は基CR3であって、ここでR3は式(IIA):
で表される基である。
本発明の一態様において、式(IA)のYは窒素であり、Zは基CR3である。
またはR10は4員ないし9員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、該炭素環状およびヘテロ環状環は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、=O、カルボキシル、シアノ、C1−6、好ましくはC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル)、C1−6、好ましくはC1−C4ヒドロキシアルキル(例えば、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OHまたは−CH(OH)CH3)、基−W'R24、−C(O)NOH、−(CH2)tNR25R26、−(CH2)tC(O)NR27R28、−(CH2)tR29−(CH2)tNR30C(O)R31、−S(O)rR32、−NR33SO2R34、−NR35C(O)NR36S(O)rR37、−S(O)r(CH2)tNR38R39、−NR40S(O)rNR41R42、−S(O)r(CH2)tC(O)OR43、またはM(CH2)tC(O)OR44(式中、Mは結合、O、S(O) r または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換され得る。
本発明の一態様において、式(IIA)におけるR9は所望により少なくとも1つのヒドロキシルによって置換され得るC1−5アルキレン基を表す;また、R10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR21R22、−C(O)NOH、または基−WR23を表す。
式(IIA)において、R10が4員ないし9員の炭素環状環を表す場合、好適な炭素環状環の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、最も好ましいのはシクロへキシルである。
式(IIA)における基−WR23および−W'R24のWおよびW'は、好ましくは独立して、結合、O、S、SO、SO2または>NR61、最も好ましくは結合を表す。
(I):テトラゾリル;
(II):窒素、酸素および硫黄から選択される1ないし4個、好ましくは1ないし3個のヘテロ原子を含んでなる5員ないし6員の炭素環状環またはヘテロ環状環;該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、=O、および=Sから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されており、さらに該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ニトロ、シアノ、−SO2C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6、好ましくはC1−4アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;また該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る;
式(IIA)におけるR23およびR24の例は以下のとおりである。
[式中、pは0または1である;
R1はハロゲンまたはメチルを表す;
qは0である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは0、1、2または3である;
mは0である;
各基CR5R6において、R5およびR6それぞれは独立して水素またはC1−4アルキル基を表すか、またはR5およびR6はそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る;
Yは窒素であり、Zは基CR3であって、ここでR3は式(IIA):
X1は基>N−R11 (式中、R11は水素またはC1−4アルキル基である)である;
R9は結合または所望によりヒドロキシルによって置換されているC1−5アルキレン基を表す;
R10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR21R22またはC(O)NOHを表すか、またはR10は4員ないし9員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表す;該ヘテロ環状環は1個または2個の窒素原子を含んでなり、また該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、カルボキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、−C(O)NOH、−(CH2)tNR25R26、−(CH2)tC(O)NR27R28、−(CH2)tR29−(CH2)tNR30C(O)R31、NR33SO2R34、NR35C(O)NR36S(O)rR37、−S(O)r(CH2)tNR38R39、−S(O)r(CH2)tC(O)OR43、またはM(CH2)tC(O)OR44(式中、Mは結合、O、または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
rは0、1または2である;
R21およびR22は独立して水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル、−SO2R46、−C(O)NHSO2R47から選択されるか、またはR21およびR22は独立してC1−7アルキル基を表し得る;該C1−7アルキル基は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH2)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR48R49、−C(O)NR50R51、NR52COR53、−NR54SO2R55および−NR67C(O)NR68SO2R56から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;また
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
[式中、pは0または1である;
R1はハロゲンまたはメチルを表す;
qは0である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは0、1、2または3である;
mは0である;
各基CR5R6において、R5およびR6それぞれは独立して水素またはC1−4アルキル基を表すか、またはR5およびR6はそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る;
Yは窒素であり、Zは基CR3であって、ここでR3は式(IIA):
X1は基>N−R11 (式中、R11は水素またはC1−4アルキル基である)である;
R9は結合または所望によりヒドロキシルによって置換されているC1−5アルキレン基を表す;
R10は基−WR23を表すか、またはR10は4員ないし9員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表す;該ヘテロ環状環は1個または2個の窒素原子を含んでなり、また該炭素環状環またはヘテロ環状環は、少なくとも1つの置換基−W'R24によって置換され、さらに所望によりハロゲンまたはC1−6アルキルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
WおよびW'は独立して結合を表す;また
テトラゾリル;
5員または6員の炭素環状環、または窒素、酸素および硫黄から選択される1ないし3個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環状環{ここで、該炭素環状環またはヘテロ環状環はヒドロキシル、=O、および=Sから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され、さらに該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−SO2C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るものであり、該C1−6アルキル基は所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る};
1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリル基{ここで、該トリアゾリル基は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−SO2C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る};
フェニル基または1個ないし2個の窒素原子を含んでなる5員もしくは6員の不飽和ヘテロ環状環{ここで、該フェニル基またはヘテロ環状環は基−NR69SO2NR70R71または基−SO2R72によって置換され、ここで、R69、R70、R71およびR72はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6、好ましくはC1−C4アルキル基を表し、該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されている}]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
[式中、pは0または1である;
R1はハロゲンまたはメチルを表す;
qは0である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは1または2である;
mは0である;
各基CR5R6において、R5およびR6それぞれは独立して水素またはC1−4アルキル基を表す;
R 9 は結合を表す;
R10は4員ないし9員のヘテロ環状環を表し、該ヘテロ環状環は1個または2個の窒素原子を含んでなり、また、ヘテロ環状環は所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−NH2、−NHCH3、−NHCH2CH2OH、−CH2C(O)OH、−NHCH2C(O)OH、−NHCH2CH2C(O)OH、−CH2NHCH3、−CH2NHCH2CH2OH、−SO2CH2CH2OH、−N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3、−NHSO2CF3、−NHC(O)NHSO2CH3から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
N−(2−アミノ−6−クロロ−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
[1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル](2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド・酢酸塩;
N−[2−[[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩;
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンブタン酸;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸;
4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・リチウム塩;
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンペンタン酸、1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン;
4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩;
1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
N−[6−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[2−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン;
N−[2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−β−アラニン;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−アゼチジニル]−β−アラニン;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]シクロヘキサン−アセトアミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[4−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
(a) 式(IVA):
で示される化合物と、式(VA):
で示される化合物とを反応させるか;または
で示される化合物と、式(VIIA):
で示される化合物とを反応させるか;または
で示される化合物と、式(IXA):H−N(R11)−R9−R10(式中、R9、R10およびR11は式(IIA)に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させるか;または
で示される化合物とを反応させ、次いで所望により水素化反応に付すか;または
で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIA):HNR21R22 (式中、R21およびR22は上記定義のとおりである)で示される化合物と反応させるか;または
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去するか;または
で示される適切な酸とを反応させることにより誘導し得るか;または
で示される適切なアミンとを反応させることにより誘導し得るか;または
工程を含み、かつ所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)または(n)の工程の後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法を提供する。
L1またはL2がヒドロキシル基を表す場合、カップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸・ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム(PyBroP)を使用することが必要であるか、または望ましい。L1またはL2がクロライドである場合、かかる化合物は、簡便には標準的条件下に対応するカルボン酸誘導体で処理(追加のN,N−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン中、塩化チオニルなど)することにより調製し、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基を含むアセトンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で使用し得る。
で示される化合物と、上記定義の式(VA)で示される化合物との反応;
で示される化合物と、上記定義の式(VIIA)で示される化合物との反応。ステップ(a)および(b)に関連して上に説明した条件と類似の反応条件が、適切に採用される。
式(XVA)および(XVIA)で示される化合物は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知の技法を用いて調製し得る。
式(IA)で示される化合物は、標準的手法によりさらなる式(IA)で示される化合物に変換し得る。例えば、式(IA)で示される化合物(式中、R2はハロゲン原子を表す)は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下、アルキル・グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)との反応により式(IA)で示される対応する化合物(式中、R2はC1−C6アルキル基を表す)に変換することができる。
各R1は独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される;
mは0、1、2または3である;
XはC(O)NHまたはNHC(O)である;
nは0、1、2または3である;
各R5および各R6は独立して水素またはC1−3アルキルから選択されるか、またはR5およびR6はそれら両方が結合する炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する;
R2は所望により置換されているシクロアルキル基である;
YまたはZの一方は窒素であり、他方は基CR3であって、ここでR3は水素、または基R7、OR7、SR7、NR7R8であって、ここで、R7およびR8は独立して水素、所望により置換されているC1−10アルキル、所望により置換されているシクロアルキルまたは所望により置換されているヘテロ環状基から選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合する窒素と共に、さらなるヘテロ原子を含み得る、またさらに架橋基を含んでなる所望により置換されているヘテロ環状環を形成する;
qは0、1または2である;
また、各R4は独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される;
ただし、pが0、qが0、mが0、nが0であり、XがNHC(O)、Yが窒素、またZがCR3であり、R3がメチルである場合、R2はシクロプロピル基ではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
本発明の一態様において、式(IB)のYは窒素であり、Zは基CR3である。
本発明の一態様において、式(IB)のpは0または1である。pが1である場合、R1は好ましくは該環上の基−(CH2)mX(CH2)nR2に対しオルトに配置される。
本発明の一態様において、式(IB)におけるmは0または1であり、好ましくは、mは0である。
本発明の一態様において、式(IB)におけるnは0、1または2であり、好ましくは、nは1である。
本発明の一態様において、式(IB)におけるR5およびR6はそれぞれ水素である。
本発明の一態様において、式(IB)におけるR2はC3−8シクロアルキル基、より好ましくはC5−7シクロアルキル環、例えば、C5またはC6シクロアルキル環を表す。最も好ましいのは、R2が所望により置換されているシクロヘキシル環である。
式(IB)において、C1−6アルキル基R4の好適な所望の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシなどのC1−6アルコキシを含む。
本発明の一態様において、式(IB)のqは0である。
本発明の一態様において、式(IB)で示される化合物は式(IIIB)で示される化合物から選択される:
本発明の一態様において、式(IB)のR7およびR8が架橋基を含む場合、これらは好ましくは、縮合5/6員環系、例えば、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基を形成する。
式(IB)において、アリール基R13、R14またはR15にとって適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルキルスルホニルアミノを含む。
sは0または1である;
R9は結合またはC1−5アルキレン基を表し、該基は所望により置換され得る;
R10は水素、ヒドロキシル、カルボキシ、基−NR19R20、所望により置換されている炭素環状または所望により置換されているヘテロ環状環(そのいずれもが架橋基を含み得る)を表す;
R19およびR20は独立して、水素、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、C1−6アルキルカルボニル、C2−7アルケニル、所望により置換されているC1−7アルキル、またはC(O)NHS(O2)R21 (式中、R21はC1−5アルキルである)から選択される;ただし、sは1であり、R9が結合である場合、R10はヒドロキシ、カルボキシまたは−NR19R20以外の基である}
で示される基を含む。
R26およびR27はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C8シクロアルキル基を表す;
R29はフェニルなどのアリールである;および
tは0、1、2、3、4、5または6である。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるR11は水素原子を表すか、または所望により少なくとも1つのヒドロキシル基によって置換され得るC1−5アルキル基を表す。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるsが0である場合、R9はメチレンなどのC1−5アルキレン基であり、R10は飽和含窒素環、例えば、ピペリジンなどのヘテロ環状基である。別の態様においては、式(IIB)におけるsが1であり、またX1が基>NR11(式中、R11は水素またはメチルなどのC1−5アルキル基である)である。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるR10は水素、ヒドロキシル、カルボキシまたは基−NR19R20を表す。
式(IIB)において、R10が所望により置換されている炭素環状またはヘテロ環状環である場合、該環は好ましくは所望により置換されている飽和または不飽和の4員ないし9員環系である。
(式中、R22およびR23はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキルまたはC3−C8シクロアルキル基であるか、またはR22およびR23はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する;
R24およびR25はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキルもしくはC3−C8シクロアルキル基を表すか、またはR24およびR25はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する;
R26およびR27はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキルもしくはC3−C8シクロアルキル基を表す;
R29はフェニルなどのアリールである;また
tは0、1、2、3、4、5または6である)
を含む。
で示される基である。
N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン;および
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩。
医薬的に許容し得るアミドは同様にインビボで加水分解可能であり、元の酸を生じ、アセトアミドなどのC1−6アルキルアミドを包含する。
(a)式(IVB):
で示される化合物と、式(VB):
で示される化合物とを反応させるか;または
で示される化合物と、式(VIIB):
で示される化合物とを反応させるか;または
で示される化合物と、式(IXB):H−N(R11)−R9−R10(式中、R9、R10およびR11は式(IIB)に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させるか;または
で示される化合物とを反応させ、次いで水素化反応に付すか;または
で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIB):HNR19R20(式中、R19およびR20は上記定義のとおりである)で示される化合物と反応させるか;または
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去する;
工程を含み、かつ所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)または(g)の工程の後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する工程。
を実施することを含む方法を提供する。
(i)式(XVB):
で示される化合物と、上記定義の式(VB)で示される化合物との反応;
で示される化合物と、上記定義の式(VIIB)で示される化合物との反応。ステップ(a)および(b)に関連して上に説明した条件と類似の反応条件が、適切に採用される。
式(XVB)および(XVIB)で示される化合物は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知の技法により調製し得る。
もう一つの側面において、本発明は治療用途の医薬の製造における上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の用途を提供する。
本発明はさらに免疫抑制を実施する方法(例えば、リウマチ様関節炎、骨関節症、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の処置)であって、上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明またさらに本発明化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、胃保護H2受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプインヒビター(オメプラゾールなど)との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、全身的副作用の低下した吸入性グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフロ酸モメタソンなどとの組合わせに関する。
本発明化合物はまた心臓血管系剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下剤、例えば、スタチン類、フィブレート類、β−遮断薬、Aceインヒビター、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤などと組合わせて使用し得る。
ここで本発明につき、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。これらの実施例において、NMRスペクトルはバリアン・ユニティ・スペクトロメーターにより、300MHzまたは400MHzのプロトン周波数で測定した。MSスペクトルはエイジレント(Agilent)1100MSD G1946Dスペクトロメーターまたはヒューレット・パッカードHP1100MSD G1946Aスペルトロメーターにより測定した。調製用HPLC分離はウォーターズ・シンメトリー(登録商標)またはエックステラ(Xterra)(登録商標)カラムを用い、溶出液として0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル、0.1%アンモニア水:アセトニトリルまたは0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリルを使用して実施した。マイクロ波反応はCEMディスカバー・シングル・モード・電子レンジにより実施した。
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(下記(d)記載のように調製)(1g)とN−メチルピロリジノン(12ml)の攪拌溶液に、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(1.2g)、シクロへキサン酢酸(1g)およびPyBroP(4.4g)を加えた。反応混合物を50℃に10時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水(10ml)に注入し、次いで2M水性塩酸でpH1まで酸性にした。得られる溶液をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、部分的に濃縮して生成した白色沈殿を濾取した。クロマトグラフィー(SiO2、溶出液としメタノール:ジクロロメタン1:10)により精製し、副題化合物(490mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H, d), 2.37 (2H, d), 1.83-1.63 (6H, m), 1.33-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+)。
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン二量体溶液(3.5ml、テトラヒドロフラン中2M)を4−メチレン−1−ピペリジンカルボン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(文献(Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143)記載の方法に従って調製)(345mg)に窒素下、室温にて添加した。この混合物を3時間還流した後、室温に冷却した。水(1ml)中のリン酸カリウム(1g)を加え、混合物を30分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中のN−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(300mg)を加え、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)を加えた。この反応混合物を窒素下、80〜90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、テトラヒドロフランを減圧除去した。得られる混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、濾過し蒸発させた。精製(SiO2、溶出液とし酢酸エチル:イソヘキサン20:80)して副題化合物(200mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H+)
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例1(b))をメタノール(0.5ml)とジクロロメタン(3ml)に溶かした。1,4−ジオキサン中のHCl(4M、1ml)を加え、混合物を1時間攪拌した。得られる懸濁液を蒸発乾固させ、メタノール/酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を無色固体(120mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.08 (1H, d), 3.42 (2H, m), 3.01 (2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.35 (1H, m), 2.00-1.84 (6H, m), 1.82-1.60 (6H, m), 1.43-1.09 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 400/402 (M+H+)。
m.p. 170-175℃
6−クロロ−5−ニトロキノリン・1−オキシド(4g)をオキシ塩化リン(15ml)に0℃で加えた。この溶液を室温に戻し、12時間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸発させ、残渣を水(100ml)/ジクロロメタン(100ml)に溶かした。層分離し、水層をジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得た。残渣をエタノール/水(1:1、80ml)に溶かし、塩化アンモニウム(2.8g)と鉄(2.8g)を加えた。混合物を65℃で4時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。得られる固体をジメチルスルホキシド(50ml)に懸濁し、メタノール(50ml)および水性塩酸(2M、100ml)を加えた。生成する固体を濾取し、次いでエーテル(50ml)およびイソヘキサン(50ml)で処理した。混合物を蒸発させ、副題化合物を固体(1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (1H, dd,); 7.62 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.13 (1H, dd); 6.36 (2H, s)。
MS: APCI(+ve) 213/215 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.92 (1H, s), 9.30 (2H, s), 7.97 (1H, d), 7.70-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, d), 4.01-3.92 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 2.35 (2H, d), 1.89-1.60 (6H, m), 1.33-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. >250℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.61 (2H, s), 7.17 (1H, d), 3.63 (1H, t), 3.16 (3H, s), 2.93 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.34 (2H, d), 2.02 (2H, t), 1.80-1.77 (1H, m), 1.70 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.30-1.13 (4H, m), 1.04 (2H, q)。
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H+)。
m.p. 231-233℃
6−クロロ−2−メチル−5−キノリンカルボン酸(実施例4(b)の記載どおりに調製)(250mg)とジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)および塩化オキサリル(0.4ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(3ml)に再溶解した。この溶液を0℃に冷却し、これにシクロヘキサンメチルアミン(128mg)、トリエチルアミン(1ml)およびジクロロメタン(2ml)からなる混合物を滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過して蒸発させた。精製(SiO2、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、3:2)して、標題化合物を固体(35mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.80 (1H, d), 3.22 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.85-1.52 (6H, m,), 1.30-1.10 (3H, m), 1.06-0.93 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+).
m.p. 210-213℃。
5−アミノ−2−クロロ安息香酸(1.7g)、硫酸第一鉄7水和物(0.77g)、m−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(1.2g)および濃塩酸(11ml)からなる混合物に、クロトンアルデヒド(1.5ml)を1時間かけて95℃で滴下した。反応混合物をさらに15分間加熱し、次いで熱時濾過した。収集した固体を沸騰する2M塩酸水溶液(20ml)で抽出し、この抽出部液を濾液と併合した。次いで、酢酸アンモニウムを加えてpH4の溶液を得た;これを氷冷し、生成する沈殿を濾取し、水洗した。生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換し、その固体を減圧乾燥して標題化合物(0.5g)を固体として得た。
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.10 (1H, s), 8.11-7.97 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.22 (1H, d), 3.64 (2H, d), 3.56 (2H, t), 2.35 (2H, d), 1.91-1.57 (8H, m), 1.34-1.13 (3H, m), 1.04 (2H, q)。
MS: APCI(+ve) 376/378 (M+H+).
m.p. 240-244℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.71-3.64 (1H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 3.43-3.27 (3H, m), 2.31 (2H, d), 1.89-1.76 (3H, m), 1.75-1.58 (3H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.10-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 392/394 (M+H+)。
m.p. 155-159℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)、炭酸カリウム(410mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(2mg)およびN−メチルピロリジノン(5ml)からなる攪拌溶液に、4−アミノブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル(1g)を加えた。混合物を130℃に72時間加熱した後、冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO2、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、3:7)して標題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.80 (1H, d), 3.48-3.24 (2H, m), 2.38-2.23 (4H, m), 1.96-1.55 (8H, m), 1.40 (9H, s), 1.33-0.97 (5H, m)。
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例7(a))(200mg)をジクロロメタン(3ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、混合物を3時間攪拌した。得られる懸濁液を蒸発乾固させ、アセトニトリルから再結晶して標題化合物(20mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.06 (1H, s), 9.72 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, t), 6.80 (1H, d), 3.48-3.23 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 1.87-1.58 (8H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.09-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 404/406 (M+H+)。
m.p. 248-250℃
へキサン中の水素化ナトリウム(油中60%、277mg)を窒素下で10分間攪拌し、溶媒を傾斜除去した。次いで、残渣をテトラヒドロフラン(10ml)に懸濁し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(10ml)中のホスホノ酢酸トリエチル(1.5ml)を滴下し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、これにテトラヒドロフラン(2ml)中の4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサノン(1g)を滴下した。反応物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物に飽和NH4Cl水溶液を注意深く加え、反応停止した。得られる溶液をエーテル(3×15L)で抽出した。併合した有機抽出液を食塩水(2×10ml)で洗浄し、乾燥、濾過して蒸発させた。精製(SiO2、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、2:98)して標題化合物を無色油状物(1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.70 (1H, s), 4.07 (2H, q), 3.84-3.73 (1H, m), 2.70-2.48 (1H, m), 2.38 (1H, d), 2.26 (1H, td), 2.08-1.92 (3H, m), 1.42-1.22 (2H, m), 1.19 (3H, t)。
[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル(実施例8(a))(1g)と酢酸エチル(20ml)の攪拌溶液に、5%パラジウム/炭素(450mg)を加えた。この混合物を2バールの水素雰囲気下に室温で攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濃縮した。精製(SiO2、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、1:19)して4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン酢酸エチルエステル(800mg)を得た;これをメタノール(3ml)に溶解した。水(3ml)中の水酸化カリウム(1g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、2M水性塩酸でpH1まで酸性にした。得られる溶液をジクロロメタン(3×10ml)で抽出し、併合した有機抽出液を乾燥、濾過、蒸発させて副題化合物を油状物(660mg)として得た。
GCMS: 210 (M+).
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(上記実施例1(d)に記載のように調製)(400mg)および4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサン酢酸(実施例8(b))(436mg)を用い、実施例1(a)の方法に従って調製した。精製(SiO2、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、99:1)して標題化合物(350mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H, d), 3.36-3.28 (1H, m), 2.40 (2H, d), 1.98-1.56 (5H, m), 1.38-1.06 (4H, m)。
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−4−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例8(c))(150mg)およびN,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(450mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理することによりその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(40mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.42 (1H, s), 3.85 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.04 (2H, t), 2.64 (3H, s), 2.40 (2H, d), 2.10-1.98 (2H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.36-1.04 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 471/473 (M+H+)。
m.p. 250℃ (分解)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.66-3.56 (4H, m), 2.85-2.73 (4H, m), 2.35 (2H, d), 2.30-2.15 (1H, m), 1.98-1.55 (5H, m), 1.36-1.04 (4H, m)。
MS: APCI(+ve) 455/457 (M+H+)。
m.p. 186-190℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.94-3.65 (4H, m), 2.87 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.32 (2H, d), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
m.p. 186-188℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.40 (2H, d), 2.80-2.69 (2H, m), 2.42-2.27 (4H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34-0.95 (11H, m)。
MS: APCI(+ve) 415/417 (M+H+)。
m.p. 250-252℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.14 (1H, s), 9.97 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.83-7.65 (2H, m), 7.47 (1H, d), 4.71 (2H, d), 3.51 (4H, t), 3.20-3.05 (2H, m), 2.79 (3H, d), 2.35 (2H, d), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
m.p. 270℃(分解)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 9.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.85 (1H, s), 3.70 (1H, s), 3.54 (1H, dd), 3.35 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.83 (1H, d), 2.36-2.27 (2H, m), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 399/401 (M+H+).
m.p. 120℃ (分解).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.62 (1H, s), 9.36 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.87-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.86 (1H, s), 3.66-3.17 (6H, m), 2.40-2.27 (2H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.93-1.57 (5H, m), 1.43-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. 193-198℃
塩化シクロヘキサンアセチル(文献(J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7686)記載の方法に従って調製)(560mg)とジクロロメタン(5ml)の溶液に、2−クロロ−6−メチル−5−キノリンアミン(文献(Journal of the American Chemical Society 1947, 69, 179)記載の方法に従って調製)(350mg)、トリエチルアミン(1ml)およびジクロロメタン(5ml)からなる混合物を0℃で加えた。この混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入し、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させて副題化合物(400mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+)
水素化ナトリウム(60%、0.25g)を無水N−メチルピロリジノン(4ml)中、アリルカバミン酸tert−ブチル(1.0g)に加え、次いでヨウ化エチル(1.6ml)を加えた。粗製の生成物をクロマトグラフィー(SiO2、溶出液としてイソヘキサン:酢酸エチル、19:1)により精製し、副題化合物(0.53g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.78 (1H, m); 5.12 (2H, m); 3.80 (2H, s); 3.22 (2H, d); 1.46 (9H, s); 1.08 (3H, t)。
N−(2−クロロ−6−メチル−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例15(a))(400mg)およびエチル−(2−プロペニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例15(b))(277mg)を用いて、実施例1(b)の方法に従い調製した。精製(SiO2、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、20;80)して、副題化合物(260mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 468 (M+H+)
[3−[5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−6−メチル−2−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例15(c))(250mg)を用いて、実施例1(c)の方法に従い調製し、標題化合物(260mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (1H, s), 8.86 (2H, s), 8.38 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.18 (2H, t), 3.05-2.90 (4H, m), 2.47-2.39 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.21 (2H, quint.), 1.93-1.59 (6H, m), 1.39-1.06 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 368 (M+H+)。
m.p. 231-234℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.18 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.37 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.73 (1H, d), 3.21-3.09 (2H, m), 3.03-2.85 (4H, m), 2.39 (2H, d), 2.17 (2H, quint.), 1.94-1.55 (6H, m), 1.35-0.99 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 388/390 (M+H+)。
m.p. 152-155℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO/D2O) δ 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.91 (2H, t), 3.75-3.65 (2H, m), 3.32 (2H, t), 3.11 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.90-1.60 (6H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 405/407 (M+H+)。
m.p. 238-240℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (1H, s), 8.92 (1H, dd), 8.45 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.37 (2H, d), 1.92-1.58 (6H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 269 (M+H+)。
m.p. 183-184℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.93 (1H, s), 8.91 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.78-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.41 (2H, s), 1.60-1.30 (10H, m), 1.10 (3H, s)。
MS: APCI(+ve) 283 (M+H+)。
m.p. 133-135℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (1H, m), 8.80 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 7.85 (1H, m), 7.80-7.68 (2H, m), 7.57 (1H, ddd), 2.50-2.35 (2H, m), 1.85-1.20 (6H, m), 1.17-0.90 (4H, m), 0.87 (3H, d)。
MS: APCI(+ve) 283 (M+H+)。
m.p. 181-183℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (1H, s), 9.05 (1H, dd), 8.71 (1H, d), 7.94-7.82 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 2.53 (2H, m), 1.90-1.45 (9H, m), 1.15 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 269 (M+H+)。
m.p. 135-138℃
(2−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランを用いて、実施例15(b)の方法に従い調製した。
MS: APCI(+ve) 230 ((M-boc)+H+)
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(130mg)および[3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例22(a))(152mg)を用いて、実施例1(b)/(c)の方法に従い調製した。精製(SiO2、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン、1;9)により精製し、標題化合物を無色固体(21mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.44 (1H, d), 3.60 (2H, t), 3.05-3.01 (6H, m), 2.36 (2H, d), 2.15-2.09 (2H, m), 1.84-1.78 (4H, m), 1.69 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.32-1.02 (6H, m)。
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H+)。
m.p. 159-163℃
2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルに窒素下、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5M、7.1ml)を加え、混合物を2時間還流した。反応物を室温に冷却し、水(1.8ml)中リン酸カリウム(1.02g)を加えた。得られる混合物を15分間攪拌した。N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1a記載のように調製)(0.5g)を加え、次いで、ジメチルホルムアミド(2.8ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)を加えた。反応物を窒素下、70℃で4時間加熱した。冷却した溶液に食塩水(30ml)を加え、その混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥し、濾過、濃縮して副題化合物(0.9g)を得た。
MS: APCI(-ve) 458 (M-H+)。
[3−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]プロピル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例23(a))(0.9g)とジクロロメタン(15ml)の溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。2時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、得られる残渣を精製した(バリアン・ケム溶出カートリッジ、ジクロロメタン溶出液)。さらに精製し(バリアンSCXカートリッジ、メタノール(100ml)、次いでメタノール中10%アンモニア(100ml)を溶出液として使用)、標題化合物(300mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.54 (1H, d), 3.04 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.46 (2H, d), 2.04 (2H, quint.), 1.99-1.89 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.21-1.09 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 360 (M+H+)。
m.p. 121-130℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (1H, d), 7.67 (2H, s), 7.42 (1H, d), 3.19 (2H, t), 2.99-2.92 (5H, m), 2.37-2.31 (2H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.41-1.20 (4H, m), 1.20-1.06 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 479 (M-H+)。
m.p. 151-152℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.08 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.25 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.08 (2H, t), 3.03-2.94 (2H, m), 2.93-2.84 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.16 (2H, quintet), 1.90-1.77 (3H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.67-1.54 (3H, m), 1.38-1.14 (6H, m), 1.13-1.00 (2H, m), 0.89 (3H, t)。
MS: APCI(+ve) 416 (M+H+)。
m.p. 219-221℃
酢酸(2ml)中、1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(0.500g)に、エタノール(0.3ml)中のアダムスの触媒(0.050g)を加えた。5バールの水素下、反応物を48時間攪拌した。反応物を濾過し、エタノール(10ml)と水(10ml)で洗浄した。生成する固体を濾取し、次いで水(10ml)で洗って副題化合物(0.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77-1.71 (2H, m), 1.68-1.62 (3H, m), 1.43-1.12 (6H, m), 1.07 (2H, q), 0.73 (2H, q)。
MS: APCI(-ve) 167 (M-H+)
2,6−ジクロロ−5−キノリンアミン(実施例1(d)に記載のように調製)(0.3g)および1−シクロヘキシルシクロプロパンカルボン酸(実施例26(a))(0.28g)を100℃、15時間で使用して、実施例1(a)の方法に従って調製した。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン溶出液)により精製して、副題化合物(0.26g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 1.95-1.88 (2H, m), 1.87-1.75 (2H, m), 1.74-1.68 (1H, m), 1.42-1.17 (6H, m), 1.14 (2H, dd), 0.89 (2H, dd)。
MS: APCI(-ve) 361 (M-H+)
10mlバイアルに、1−シクロヘキシル−N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド(実施例26(b))(0.13g)、N,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.13ml)およびアセトニトリル(3ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で20分間100℃に加熱し、次いで110℃に30分間加熱した。冷却した反応物から減圧下に溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。併合した有機層を水(50ml)および食塩水(50ml)で洗い、次いで、乾燥、濾過して濃縮した。精製(バリアンSCXカートリッジ、溶出液としてメタノールおよびメタノール中10%アンモニア)して粗製の生成物を得た;これをさらにクロマトグラフィー(SiO2、アンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2.5:96.5、溶出液)により精製した。この生成物をジクロロメタンに溶かし、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(5ml)で処理してその塩酸塩に変換した。揮発成分を除去し、メタノール/アセトニトリルから再結晶して標題化合物(0.075g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.47 (1H, d), 3.86 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.06 (2H, t), 2.65 (3H, s), 2.06 (2H, quint.), 1.80 (2H, d), 1.76-1.65 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.33-1.19 (3H, m), 1.18-1.06 (2H, m), 1.04 (2H, dd), 0.82 (2H, dd)。
MS: APCI(+ve) 428 (M+H+)。
m.p. 215-218℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.12 (1H, d), 3.63 (4H, t), 2.83 (4H, t), 1.85-1.78 (2H, m), 1.76-1.69 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.31-1.04 (5H, m), 1.00 (2H, dd), 0.77-0.73 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 413 (M+H+)。
m.p. 219℃
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.51 (2H, dd), 6.95 (1H, d), 5.01-4.97 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.67-3.53 (3H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.09-1.98 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.87-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 388 (M+H+)。
m.p. 226-227℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.94 (1H, d), 5.02-4.96 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.69-3.53 (3H, m), 3.52-3.41 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.10-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.87-1.76 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.12-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 388 (M+H+)。
m.p. 219-221℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.70-3.48 (4H, m), 3.26-3.18 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.11-2.02 (1H, m), 1.89-1.60 (9H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387 (M+H+)。
m.p. 201-206℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.70-3.58 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.14-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.76-1.67 (4H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387 (M+H+)。
m.p. 219-226℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57-4.49 (2H, m), 3.27-3.18 (2H, m), 3.08-2.99 (3H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.48-1.33 (3H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 1.11-0.99 (1H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 333-334℃
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例29)(0.4g)とジクロロメタンの攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル(0.104ml)およびトリエチルアミン(0.215ml)を加えた。反応物を窒素下、12時間攪拌し、次いで、精製(バリアン・ケム溶出カートリッジ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを溶出液とする)して副題化合物(0.45g)を得た。
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+)。
10mlバイアルに、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(225mg)およびエタノール中8Mメチルアミン(6ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で120分間80℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、精製(SiO2、溶出液としてアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2:97)して標題化合物(0.033g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.69-3.63 (1H, m), 3.63-3.48 (2H, m), 3.36-3.23 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.89-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 169℃
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.72-3.66 (1H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.44 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.16-2.07 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 431 (M+H+)。
m.p. 197-199℃
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例28)(0.46g)および塩化メタンスルホニル(0.183ml)を用いて、実施例33(a)の方法に従い調製し、副題化合物(0.47g)を得た。
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例35(a))(0.2g)およびエタノール中8Mメチルアミン(3ml)を用いて、実施例33(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.063g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.66 (1H, dd), 3.63-3.48 (2H, m), 3.4-3.22 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 164-165℃
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.48 (1H, t), 3.72-3.57 (2H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 3.49-3.36 (4H, m), 2.68-2.62 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.17-2.07 (1H, m), 1.87-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 431 (M+H+)。
m.p. 194-196℃
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.89 (1H, s), 4.33 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.52 (1H, s), 3.21-3.11 (1H, m), 2.94 (1H, t), 2.32 (2H, d), 1.96-1.88 (1H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.33-1.11 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 402 (M+H+)。
m.p. 209-214℃
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.53 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.42-7.32 (2H, m), 6.83 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.55-3.40 (2H, m), 3.25-3.18 (1H, m), 2.31 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.88-1.60 (8H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 367 (M+H+)。
m.p. 223-224℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD/TFA) δ 8.35 (1H, d), 7.81 (2H, dd), 7.54 (1H, d), 4.25-4.14 (4H, m), 3.56-3.46 (4H, m), 2.46 (2H, d), 2.40 (3H, s), 1.99 - 1.67 (6H, m), 1.43-1.08 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 367 (M+H+)
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(400mg)およびグリシン・tert−ブチルエステル塩酸塩(1.5g)を用いて、実施例7(a)の方法に従い調製し、副題化合物(63mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 432/434 (M+H+)
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例40(a))(63mg)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて、実施例7(b)の方法に従い調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題生成物(27mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.42 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.09 (1H, br s), 6.92 (1H, d), 4.08 (2H, br s), 2.31 (2H, br m), 1.91-1.59 (6H, m), 1.34-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 374/376 (M-H+)。
m.p. 222-225℃(分解)
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(400mg)およびβ−アラニン・tert−ブチルエステル塩酸(1.6g)を用いて、実施例7(a)の方法に従い調製し、副題化合物(150mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 446/448 (M+H+)。
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例41(a))(150mg)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて、実施例7(b)の方法に従い調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題生成物(39mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.23 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.27 (1H, t), 6.82 (1H, d), 3.59 (2H, td), 2.58 (2H, t), 2.31 (2H, d), 1.89-1.59 (6H, m), 0.97-1.33 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 388/390 (M-H+)。
m.p. 222-224℃(分解)
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97 (1H, dd), 8.75 (1H, t), 8.10 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.21 (2H, dd), 1.50-1.86 (6H, m), 0.91-1.32 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 303/305 (M+H+)。
m.p. 193-194℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例42)(1.0g)の溶液に、過酸化水素水(5ml、27%)および氷酢酸(8ml)の混合物を10分かけて加えた。この混合物を攪拌しながら65℃で3時間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出物を飽和の重炭酸ナトリウムで洗い、濾過、蒸発させて残渣を得、これにオキシ塩化リン(5ml)を10分かけて加えた。混合物を窒素雰囲気下、攪拌しながら、120℃で3時間加熱した;室温に冷却した後、減圧下に揮発成分を除去した;残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水層はさらにジクロロメタンで抽出した;併合した有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(0.90g)として得た。
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+)。
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(200mg)、ピペラジン(160mg)およびアセトニトリル(2ml)からなる攪拌溶液を、CEMディスカバー電子レンジ中で80℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮した。残渣を精製(ウォーターズSCX樹脂、メタノール中アンモニア(7M)溶出液)し、得られる生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理することにより塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により、標題化合物を固体(110mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.35 (1H, br s), 8.72 (1H, t), 7.87 (1H, d), 7.75 (1H, br d), 7.65 (1H, d), 7.46 (1H, d), 4.00 (4H, br s), 3.23-3.19 (6H, m), 1.81-1.65 (6H, m), 1.24-0.92 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. 305-306℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 8.26 (1H, br s), 7.74 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.72-3.59 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.26-3.16 (3H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.83-1.56 (7H, m), 1.30-1.12 (3H, m), 1.08-0.96 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.09 (2H, br), 8.44 (1H, br), 8.07 (1H, br), 7.88 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.39 (1H, d), 3.90 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.22-3.19 (2H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.55-2.50 (3H, m), 2.08-2.00 (2H, quin), 1.83-1.54 (6H, m), 1.31-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.23 (2H, br), 8.42 (1H, br), 7.95 (1H, br d), 7.88 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.09 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.22-3.19 (4H, m), 2.59 (3H, s), 1.83-1.55 (6H, m), 1.31-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 389/391 (M+H+)
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(300mg)および[3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例22(a))(600mg)を用いて、実施例1(b)の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン 1:9)して標題化合物を無色油状物(510mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 633/635 (M+H+)。
[3−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]プロピル][3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸・1,1−ジメチルエステル(実施例47(a))(500mg)に1,4−ジオキサン中HCl(4M、3ml)を加え、混合物を室温で4時間攪拌し、次いで濃縮した。精製(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)97:3:0.5)および再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(90mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (1H, t), 8.00 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.46 (2H, t), 3.22-3.18 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.68-2.62 (4H, m), 1.93 (2H, quin), 1.83-1.67 (4H, m), 1.66-1.53 (4H, m), 1.29-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 8.70-8.29 (3H, m), 8.04 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.07-3.87 (4H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 1.85-1.54 (6H, m), 1.33-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.03 (2H, s), 8.60 (1H, br), 8.10 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, d), 2.35 (2H, d), 1.88-1.57 (6H, m), 1.31-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 318/320 (M+H+)。
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例44)(0.16g)、活性化3Åモレキュラーシーブ(0.16g)および無水脱気ジクロロメタン(7ml)からなる懸濁液を(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.078ml)で処理し、得られる混合物を室温で6時間攪拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g)を加え、16時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン4:1溶出液)により副題化合物(0.17g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 120℃) δ 8.05 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.66 (2H, t), 3.76-3.42 (3H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.19-2.08 (1H, m), 1.91-1.58 (8H, m), 1.33-0.98 (5H, m), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド(実施例50(a))(0.16g)と1,4−ジオキサン(1ml)の混合物を1,4−ジオキサン中4M HCl(1ml)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)し、次いで得られる生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換し、標題生成物(0.05g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 120℃) δ 7.76 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.77-3.28 (6H, m), 3.20 (2H, d), 2.72-2.66 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.89-1.56 (8H, m), 1.32-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 431/433 (M+H+)。
m.p. 211-220℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64 (1H, t), 8.19 (2H, br s), 7.80 (1H, d), 7.57 (2H, s), 7.37 (1H, d), 4.55-4.47 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.30-3.14 (5H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.89-1.49 (9H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例51)(200mg)、活性化3Åモレキュラーシーブ(0.20g)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.085ml)、ジクロロメタン(5.0ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(210mg)を用い、実施例50(a)の方法に従って調製した。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン1:1)により、副題化合物(190mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 560/562 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド(実施例52(a))(190mg)および塩酸(1,4−ジオキサン中4M)(2.0ml)を用い、実施例50(b)の方法に従って調製した。精製(SiO2、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)96:3:1)および引き続く再結晶(アセトニトリル)により、標題化合物を固体(53mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 4.50 (1H, t), 4.46-4.37 (1H, d), 4.30-4.22 (1H, d), 3.45 (2H, app q), 3.19-3.14 (2H, m), 3.13 - 3.04 (1H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.83-1.29 (9H, m), 1.28-1.09 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445/447 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.63 (1H, tt), 4.32 (2H, dd), 3.87 (2H, dd), 3.19 (2H, d), 1.82-1.49 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 374/376 (M+H+)。
m.p. 206-208℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.47 (1H, dt), 7.26 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 4.02-3.94 (1H, m), 3.91-3.85 (1H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.18 (2H, d), 2.50-2.37 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.82-1.49 (6H, m), 1.32-0.88 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 353 (M+H+)。
m.p. 127-128℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例53)(0.55g)を用いて、実施例33(a)の方法に従い調製し、標題化合物(0.18g)を得た。
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[[2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド(実施例55(a))(0.10g)およびエタノールアミン(0.3ml)を用いて、実施例33(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.03g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.84 (2H, dd), 3.76 (1H, tt), 3.56 (2H, t), 3.22 (2H, d), 2.65 (2H, t), 1.83-1.48 (6H, m), 1.31-0.89 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 417/419 (M+H+)。
m.p. 150-151℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO/ CD3OD, 主要回転異性体) δ 7.84 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.68 (1H, m), 3.90-3.75 (2H, m), 3.74-3.63 (2H, m), 3.59-3.49 (4H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.31-2.18 (2H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.40-1.01 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 531.5/533.5 (M+H+)。
m.p. 115-120℃
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.86 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.07 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 3.21 (2H, t), 2.43 (3H, s), 1.83-1.52 (6H, m), 1.31-1.09 (3H, m), 1.05-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 283.1 (M+H+)。
m.p. 165℃
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド(実施例57)(3g)、過酢酸(3.3g、酢酸中45%)、氷酢酸(20ml)および引き続きオキシ塩化リン(20ml)を使用して、実施例43(a)の方法に従って調製し、副題化合物(1.5g)を得た。
MS: APCI(+ve) 317.3/319.1 (M+H+)。
2−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド(実施例58(a))(0.450g)および(3S)−3−ピロリジンアミン(0.500g)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により、標題化合物(0.110g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.32 (1H, d), 6.84 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.08 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.81-1.66 (5H, m), 1.66-1.49 (2H, m), 1.30-1.08 (3H, m), 1.04-0.89 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 367.3 (M+H+)。
m.p. 154-155℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(2g)とジメチルホルムアミド(6ml)の溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(3.63g)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(50mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g)を加えた。反応物を窒素気流下に80℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を珪藻土で濾過し、水およびジクロロメタンに注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)して副題化合物(1.2g)を得た。
MS: APCI(+ve) 329.4/331.2 (M+H+)。
N−(6−クロロ−2−エテニル−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド(実施例59(a))(1.2g)、ジクロロメタン(40ml)および酢酸(1ml)からなる溶液に、−78℃で2時間、オゾンを吹き込んだ。ジメチルスルフィド(2ml)を加え、その溶液を一夜室温に放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を急速に攪拌した。水層を分離し、さらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、濾過、蒸発させ、副題化合物(0.7g)を得た。
MS: APCI(+ve) 331/333 (M+H+)。
N−(6−クロロ−2−ホルミル−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド(実施例59(b))(0.68g)、ジクロロメタン(10ml)およびメタノール(1ml)からなる溶液に、(3S)−3−ピロリジニル−カルバミン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(1.1g)を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を加えた。混合物を一夜攪拌し、次いで水に注いだ。生成物を濾取し、メタノール(2ml)に懸濁した。塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理して、その粗製生成物をHPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題生成物(29mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ11.31 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.64 (3H, s), 8.33 (1H), 8.04 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.78 (1H, d), 4.9 (2H, s), 4.12-3.50 (5H, m), 2.40 (2H, d), 2.19 (1H, m), 1.93-1.58 (7H, m), 1.35-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2/403.2 (M+H+)。
m.p. 160℃(分解)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.47-4.42 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.41 (2H, d), 2.07-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.53 (1H, m), 1.47-1.21 (4H, m), 1.19-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
m.p. 173-176℃
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド(実施例60)(200mg)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.086ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.212g)を用いて、実施例50(a)の方法に従って調製し副題化合物(0.2g)を得た。
MS: APCI(+ve) 559.5/561.5 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例61(a))(200mg)および1,4−ジオキサン中4M 塩酸(2ml)を用い、実施例50(b)の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)して標題化合物を固体(56mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (1H, d), 7.60 (2H, s), 7.27 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.02 (1H, d), 3.77 (2H, t), 3.58-3.49 (1H, m), 3.42-3.31 (2H, m), 3.24-3.16 (3H, m), 2.34 (2H, d), 2.23-2.14 (1H, m), 1.93-1.57 (8H, m), 1.33-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 445.2/447.1 (M+H+)。
m.p. 182-183℃
シクロペンタンプロパン酸(1g)とジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)および塩化オキサリル(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(2ml)に再溶解した。この溶液を、2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(実施例1(d))(500mg)、炭酸カリウム(650mg)およびアセトン(10ml)からなる混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。生成する固体を濾取し、水洗(10ml)して、副題化合物(530mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.27 (1H, d), 7.96-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, d), 2.57-2.40 (2H, m), 1.93-1.44 (9H, m), 1.21-1.07 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 337.2/339.2 (M+H+)。
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロペンタンプロパンアミド(実施例62(a))(500mg)および(3S)−3−ピロリジンアミン(390mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウム溶液7:93:1溶出液)して標題化合物を固体(400mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.74-3.45 (4H, m), 3.39-3.15 (1H, m), 2.44 (2H, t), 2.07 (1H, td), 1.92-1.45 (12H, m), 1.22-1.07 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387.1/389.1 (M+H+)。
m.p. 192-194℃。
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド(実施例62)(300mg)および[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−アセトアルデヒド(133μl)を用い、実施例50(a)の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン3:97溶出液)して副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.85-3.16 (9H, m), 2.77-2.68 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.22-2.10 (1H, m), 1.95-1.48 (9H, m), 1.24-1.12 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s)。
MS: APCI(+ve) 545.5/547.5 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド(実施例63(a))(200mg)とジクロロメタン:メタノール(1:1)(3ml)の攪拌溶液に、HCl(1ml、4Mジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)して、標題化合物を固体(35mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.92 (1H, d), 4.54 (1H, s), 3.75-3.40 (6H, m), 2.72-2.61 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.20-2.06 (1H, m), 1.92-1.74 (4H, m), 1.71-1.45 (6H, m), 1.22-1.06 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 431.2/433.2 (M+H+)。
m.p. 186-188℃
ジクロロメタン(10ml)中の1−(フェニルメチル)−4−ピペリジンアミン(3g) およびトリエチルアミン(4.5ml)を、トリホスゲン(1.55g)とジクロロメタン(20ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で滴下した。反応混合物を室温に戻し、30分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、ホルミルヒドラジン(1.4g)およびトリエチルアミン(4.5ml)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウム溶液5:95:1溶出液)して副題化合物を固体(2.5g)として得た。
MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H+)。
2−ホルミル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド(実施例64(a))(2.5g)を5×10mlバイアルに分割した。水酸化カリウム(5ml、1Mメタノール溶液)を各バイアルに加え、反応物を電子レンジ内で35分間90℃に加熱した。併合した生成物を2M水性塩酸でpH6まで酸性にし、蒸発乾固した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン:酢酸15:85:1溶出液)して副題化合物を油状物(2.2g)として得た。
MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H+)。
2,4−ジヒドロ−4−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例64(b))(2.2g)を2本の10mlバイアルに分割した。1,4−シクロヘキサジエン(5ml)および水酸化パラジウム(270mg、20wt%/炭素)を各バイアルに加え、電子レンジ中、100℃で30分間加熱した。反応混合物を併合し、エタノール(50ml)および水(50ml)を加え、その混合物を珪藻土で濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(720mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 169.2 (M+H+)。
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(150mg)および2,4−ジヒドロ−4−(4−ピペリジニル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例64(c))(225mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。メタノール(10ml)およびジクロロメタン(10ml)を反応混合物に加え、固体を濾取し、標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.64 (1H, s), 9.80 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.71 (2H, d), 4.13-4.01 (1H, m), 3.05 (2H, t), 2.33 (2H, d), 1.99-1.59 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 469.1/471.1 (M+H+)。
m.p. 310-313℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)およびD−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(308mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン25:75溶出液)して副題化合物を油状固体(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例65(a))(200mg)とジクロロメタン(3ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン10:90溶出液)して標題化合物を固体(150mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.58 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.67 - 7.56 (2H, m), 7.02 (1H, d), 4.74 (1H, dd), 3.78 - 3.62 (2H, m), 2.42 - 2.26 (3H, m), 2.22 - 1.96 (3H, m), 1.93 - 1.57 (6H, m), 1.36 - 1.01 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 170-173℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(280mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン25:75溶出液)して副題化合物を油状物(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例66(a))(200mg)とメタノール(2ml)の攪拌懸濁液に、水(2ml)中の水酸化リチウム(30mg)を加えた。混合物を50℃で6時間攪拌し、次いで室温に放冷した。固体を濾取し、引き続き水(10ml)で洗い、標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ9.78 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.08 (2H, t), 2.58-2.45 (1H, m), 2.32 (2H, d), 1.97-1.46 (10H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 430.2/432.2 (M+H+)。
ブロモ(3−シアノプロピル)亜鉛(30ml、テトラヒドロフラン中0.5M)およびテトラキス(トリスフェニルホスフィン)パラジウム(0)(86mg)をN−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(500mg)に加えた。反応混合物を30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン3:97溶出液)して副題化合物を固体(490mg)として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.04 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.37 (2H, d), 2.09 (2H, quintet), 1.90-1.78 (2H, m), 1.76-1.60 (4H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-1.01 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 370.4/372.4 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−(3−シアノプロピル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例67(a))(190mg)とメタノール(2ml)の攪拌溶液に、水酸化カリウム(2ml、50%水溶液)を加えた。反応混合物を50℃に6時間加熱し、その後放冷した。混合物を2M水性塩酸で沈殿が形成されるまで酸性とし、これを濾取した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(45mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.99 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.51 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.20 (2H, t), 1.96 (2H, quintet), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34 0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 389.1/391.1 (M+H+)。
m.p. 216-220℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a)にて調製)(200mg)および4−ピペリジン酢酸エチルエステル(305mg)を用い、実施例30の方法に従って調製した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールに懸濁し、固体を濾取し、副題化合物(150mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.36-2.19 (4H, m), 2.07-1.94 (1H, m), 1.89-1.58 (8H, m), 1.37-0.97 (10H, m)。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸エチルエステル(実施例68(a))(150mg)を用い、実施例66(b)の方法に従って調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(15mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.52 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.14 (2H, d), 2.04-1.58 (9H, m), 1.35-0.95 (7H, m)。
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H+)。
m.p. 242-244℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a)にて調製)(200mg)および1−ピペラジン酢酸エチルエステル(310mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(180mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.48 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.11 (2H, q), 3.71 (4H, t), 3.27 (2H, s), 2.65 (4H, t), 2.37-2.26 (2H, m), 1.94-1.57 (6H, m), 1.35-0.97 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H+)。
4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペらジン酢酸エチルエステル(実施例69(a))(180mg)を用い、実施例66(b)の方法に従って調製し、標題化合物を固体(80mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.02 (1H, d), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.61 (4H, s), 2.75 (2H, s), 2.51 (4H, s), 1.99 (2H, d), 1.91-1.55 (6H, m), 1.30-1.05 (3H, m), 0.99-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445.1/447.1 (M+H+)。
m.p. 320-326℃
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(500mg)およびブロモ(4−シアノブチル)亜鉛(30ml、0.5Mテトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例67(a)の方法に従って調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して副題化合物(600mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.95 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.54 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.36 (2H, d), 1.91-1.54 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例70(a))(200mg)を用い、実施例67(b)の方法に従って調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(25mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.23 (2H, t), 1.93-1.50 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 401.2/403.2 (M-H+)。
m.p. 199-201℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)およびD−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(310mg)を用い、実施例30の方法に従って調製した。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン30:70溶出液)して副題化合物を油状物(250mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例71(a))(250mg)を用い、実施例65(b)の方法に従って調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)して標題化合物を固体(144mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.66 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.05 (1H, d), 4.67 (1H, d), 3.83-3.50 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.40-2.23 (1H, m), 2.18-1.90 (3H, m), 1.85-1.46 (6H, m), 1.34-0.86 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 157-160℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)およびL−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(305mg)を用い、実施例30の方法に従って調製した。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン20:80溶出液)して副題化合物を油状物(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例72(a))(200mg)を用い、実施例65(b)の方法に従って調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)し、次いでHPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により標題化合物を固体(85mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.56-7.46 (2H, m), 6.98 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 3.72-3.59 (2H, m), 3.19 (2H, t), 2.36-2.25 (1H, m), 2.16-1.98 (3H, m), 1.84-1.54 (6H, m), 1.34-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 168-170℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)および1−ピペラジン酢酸エチルエステル(500mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.58-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.15-4.04 (2H, m), 3.77-3.65 (4H, m), 3.20-3.14 (4H, m), 2.66-2.58 (4H, m), 1.84-1.51 (6H, m), 1.29-1.09 (6H, m), 1.05-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H+)。
4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸エチルエステル(実施例73(a))(200mg)とメタノール(2ml)の攪拌懸濁液に、水酸化ナトリウム(2ml、1M水溶液)を加えた。混合物を50℃で3時間攪拌し、室温で放冷した。反応混合物を濃縮し、次いで2M水性塩酸でpH7まで酸性にした。生成する沈殿を濾取した。精製(バリアンNH2カートリッジ;溶出液としてメタノール(100ml)次いでメタノール中10%酢酸(100ml))することにより標題化合物を固体(18mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.59-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 3.71 (4H, s), 3.22-3.07 (4H, m), 2.63 (4H, s), 1.84-1.50 (6H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.2/445.2 (M-H+)。
m.p. 185-190℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(470mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.57-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.05 (4H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.85-1.39 (8H, m), 1.28-1.12 (6H, m), 1.03-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例74(a))(200mg)を用い、実施例73(b)の方法に従い製造した。反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾取して水洗することにりより標題化合物を固体(130mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.55-7.45 (2H, m), 7.31 (1H, d), 4.29 (2H, d), 3.16 (2H, t), 3.07 (2H, t), 2.12-2.00 (1H, m), 1.85-1.43 (10H, m), 1.28-1.10 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H+)。
m.p. 320-324℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)および4−ピペリジン酢酸エチルエステル(470mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52 (2H, s), 7.34 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.12 (2H, m), 2.95 (2H, t), 2.26 (2H, d), 2.09-1.93 (1H, m), 1.87-1.48 (8H, m), 1.32-0.88 (10H, m)。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸エチルエステル(実施例75(a))(200mg)を用い、実施例73(b)の方法に従い製造した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により標題化合物を固体(90mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ8.71 (1H, t), 7.82 (1H, d), 7.77-7.60 (2H, m), 7.50 (1H, d), 4.48 (2H, d), 3.27-3.05 (4H, m), 2.20 (2H, d), 2.11-1.96 (1H, m), 1.88-1.51 (8H, m), 1.35-1.08 (5H, m), 1.05-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
m.p. 79-83℃
2,6−ジクロロキノリン(30g)および塩化アルミニウム(60g)を窒素雰囲気下で攪拌しながら120℃に加熱した。臭素(9.2ml)を1時間かけて滴下し、その混合物を120℃で1時間攪拌した後、室温に冷却した。次いで、メタノール/脱イオン水混合物(150ml;1:1)をゆっくりと加え、その混合物を減圧濃縮した。ジクロロメタン(500ml)および脱イオン水(250ml)を加え、層分離し、水層フラクションをジクロロメタン(2×250ml)で抽出した。併合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)で洗浄した後、乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、イソヘキサン:ジクロロメタン7:3溶出液)により精製し、標題化合物を固体(27g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d)。
MS: APCI(+ve) 276/278/280/282 (M+H+)。
5−ブロモ−2,6−ジクロロ−キノリン(23g)とテトラヒドロフラン(300ml)の攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2M、42ml)を0℃で2時間かけて加えた。この溶液にCO2を20分間吹き込み、次いでメタノール(20ml)を加えた。混合物を水(500ml)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸(水中2M)でpH2〜3まで酸性にし、生成する固体を濾取した。固体を水洗し、乾燥して副題化合物(11.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, d)。
2,6−ジクロロ−5−キノリンカルボン酸(実施例76(b))(800mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(2.7g)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(バリアンNH2カートリッジ;溶出液としてメタノール(100ml)次いでメタノール中2%酢酸(100ml))することにより標題化合物を固体(900mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 363.2/365.2 (M+H+)。
6−クロロ−2−[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボン酸(実施例76(c))(217mg)およびシクロヘキサンエタンアミン(277mg)を用い、実施例4(a)の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して標題化合物を固体(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.3/474.3 (M+H+)。
10mlのバイアルに水(1ml)中の1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例76(d))(200mg)、メタノール(2ml)、および水酸化カリウム(100mg)を容れた。バイアルを密封し、電子レンジ中、70℃に10分間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を2M水性塩酸でpH5まで酸性にした。生成する固体を濾取した。精製(バリアンNH2カートリッジ;溶出液としてメタノール:ジクロロメタン1:1(100ml)次いでメタノール中2%酢酸:ジクロロメタン1:1(100ml))することにより標題化合物(150mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.58 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61-7.47 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.35 (2H, d), 3.09 (2H, t), 2.61-2.41 (1H, m), 1.98-1.85 (2H, m), 1.81-1.33 (10H, m), 1.30-1.06 (3H, m), 1.01-0.82 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H+)。
m.p. 253-256℃
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(実施例1(d))(800mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(1.8g)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して副題化合物を固体(900mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.84 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.03 (2H, t), 2.69-2.58 (1H, m), 1.90 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t)。
MS: APCI(+ve) 334.2/336.2 (M+H+)。
シクロペンタンプロパン酸(256mg)および1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(a))(200mg)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製し、副題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.72-2.61 (1H, m), 2.45 (2H, t), 1.98-1.44 (13H, m), 1.24-1.08 (5H, m)。
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(b))(240mg)を用い、実施例73(b)の方法に従い調製し、標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.83 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.37 (2H, d), 3.05 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.41-2.32 (1H, m), 1.92-1.75 (5H, m), 1.72-1.45 (8H, m), 1.22-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H+)。
シクロヘキサンプロパン酸(280mg)および1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(a))(200mg)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製し、副題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (1H, s), 7.98-7.83 (1H, m), 7.72-7.51 (2H, m), 7.43-7.30 (1H, m), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.16 (2H, s), 2.76-2.63 (1H, m), 2.46 (2H, t), 1.95 (2H, d), 1.82-1.50 (9H, m), 1.38-1.07 (7H, m), 0.92 (2H, q).
MS: APCI(+ve) 458.2/460.2 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例78(b))(240mg)を用い、実施例76(e)の方法に従い調製した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、固体を濾取し、水洗して標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.95 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.27 (2H, d), 3.03 (2H, t), 2.48-2.40 (1H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.86-1.40 (12H, m), 1.39-1.11 (4H, m), 0.92 (2H, q)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
1−メチル−シクロヘキサン酢酸(280mg)および1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(a))(200mg)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製し、副題化合物(200mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 472.2/474.2 (M+H+)。
1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例79(b))(200mg)を用い、実施例76(e)の方法に従い調製した。再結晶(エタノール/水)により標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.43 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.61-7.45 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.35 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.64-2.52 (1H, m), 2.38 (2H, s), 2.00-1.88 (2H, m), 1.73-1.29 (12H, m), 1.13 (3H, s)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
m.p. 210-212℃
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例37)(0.715g)とジクロロメタン(10ml)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.99ml)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(0.275ml)を加えた。反応物を窒素気流下に24時間攪拌し、次いで減圧下に揮発成分を除去した。得られる混合物をメタノール(20ml)に溶かし、バリアン(登録商標)SCXカートリッジに入れ、メタノール(50ml)で洗い、メタノール中アンモニア(0.7M、50ml)で溶出した。溶媒を除去し、副題化合物(0.64g)を得た。
MS: APCI(+ve) 480.4 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例80(a))(0.2g)、2−アミノエタノール(0.075ml)およびアセトニトリル(3ml)を10mlマイクロ波反応用バイアルに入れ、蓋をして、シングルモード電子レンジ中、80℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、7Mアンモニア/メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)により精製して、標題化合物を固体(0.018g)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.23 (1H, d), 4.60-4.54 (1H, m), 4.31-4.24 (1H, m), 3.68 (2H, t), 3.18-3.10 (1H, m), 2.99-2.92 (1H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.12-2.03 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.67-1.54 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.42-1.21 (3H, m), 1.20-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445 (M+H+)。
m.p. 185-186℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48-4.41 (1H, m), 3.72-3.66 (3H, m), 3.55-3.47 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.42 (2H, d), 2.18-1.99 (4H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445 (M+H+)。
m.p. 157-158℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.56-4.50 (1H, m), 4.28-4.21 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.41 (2H, d), 2.12-2.04 (1H, m), 1.96-1.88 (3H, m), 1.86-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.52 (1H, m), 1.51-1.21 (4H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H+)。
m.p. 158-159℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (1H, d), 7.59 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.48 - 4.41 (1H, m), 3.72 - 3.67 (1H, m), 3.55 - 3.47 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.53 (3H, s), 2.42 (2H, d), 2.17 - 2.03 (3H, m), 2.03 - 1.97 (1H, m), 1.97 - 1.88 (3H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.67 (1H, m), 1.42 - 1.21 (3H, m), 1.20 - 1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H+)。
m.p. 138-145℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.58-4.53 (1H, m), 3.75-3.68 (3H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 2.42 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.99-1.86 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 386.2 (M+H+)。
m.p. 248-249℃
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例31)(0.25g)、3Åモレキュラーシーブ(0.2g)およびオキソ酢酸エチルエステル(トルエン中4.9M)(0.131ml)をジクロロメタン(5ml)中、窒素気流下に2時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.27g)を加えた。24時間後、1M水酸化ナトリウム(20ml)を加えて沈殿を生成させ、これを濾過してジクロロメタンで洗った。有機相を分取し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。併合した有機相を食塩水で洗い、乾燥、濾過して、減圧下に溶媒を除去し、副題化合物(0.1g)を得た。
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+)。
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル(実施例85(a))(100mg)、1M水酸化ナトリウム(0.422ml)およびメタノール(5ml)を12時間攪拌した後、反応物を1M塩酸で酸性とし、揮発成分を減圧下に除去した。精製(SiO2、溶出液としてメタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:4:95)して標題化合物(0.028g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD+1滴のNaOD (D2O中40%)) δ 7.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.85-3.73 (2H, m), 3.65-3.57 (1H, m), 3.55-3.43 (2H, m), 3.24 (2H, s), 2.40 (2H, d), 2.32-2.23 (1H, m), 2.01-1.89 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.74-1.67 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.19-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.4 (M-H+)。
m.p. 257-259℃
N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例84)(0.545g)、塩化メタンスルホニル(0.23ml)、トリエチルアミン(0.62ml)およびジクロロメタン(20ml)を用い、実施例33(a)の方法に従って調製し、副題化合物(0.4g)を得た。
MS: APCI(+ve) 446 (M+H+)。
N−[6−メチル−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例86(a))(0.16g)、2−アミノエタノール(0.065ml)およびアセトニトリル(4ml)を用い、実施例33(b)の方法に従って調製した。精製(SiO2、溶出液としてメタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2:99)して標題化合物(0.06g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.87 (1H, dd), 3.80-3.73 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.64-3.57 (1H, m), 3.53 (1H, quintet), 3.46-3.41 (1H, m), 2.82 (2H, td), 2.41 (2H, d), 2.36-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.00-1.86 (4H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)
MS: APCI(+ve) 411.2 (M+H+)。
m.p. 204-207℃
3−[[(3S)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ]−プロパンニトリル(WO2000075137)(0.6g)、20%水酸化パラジウム/炭素(0.15g)、1,4−シクロヘキサジエン(3ml)およびエタノール(2ml)を10mlマイクロ波用バイアルに入れ、蓋をしてシングルモード電子レンジ内にて、100℃で90分間加熱した。反応混合物を濾過し、揮発性成分を減圧除去して副題化合物(0.304g)を得た。
MS: APCI(+ve) 140.3 (M+H+)。
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.4g)、3−[(3S)−3−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル(実施例87(a))(0.3g)およびトリエチルアミン(0.6ml)を、密閉した10mlバイアル中、電子レンジ内で120℃、60分間加熱した。揮発性成分を減圧下に除去し、混合物を精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して副題化合物(0.25g)を得た。
MS: APCI(+ve) 440.5 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−シアノエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(0.1g)、水酸化カリウム(0.051g)、水(1ml)およびメタノール(2ml)を密閉した10mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、90℃、100分間加熱した。得られる混合物をメタノール(20ml)に溶かし、バリアン(登録商標)SCXカートリッジで精製し、メタノール(50ml)で洗って、メタノール中アンモニア(0.7M、50ml)で溶出した。残渣をさらにバリアン(登録商標)NH2カートリッジで精製し、メタノール(50ml)で洗って、酢酸:メタノール(10:90)で溶出した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を熱メタノール中で破砕し、冷却、濾過して標題化合物(7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.75-3.68 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.19-2.10 (1H, m), 1.91-1.77 (4H, m), 1.74-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.13 (4H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 457.2 (M-H+)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.96 (1H, d), 4.21-4.13 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.71-3.63 (1H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.86-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (4H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 519.1 (M+H+)。
m.p. 178-200℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.83-6.76 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.66-3.55 (2H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.14 (4H, m), 1.13-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 508.1 (M+H+)。
m.p. 303-307℃
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(実施例1(d))(0.5g)およびシクロへキサンプロピオン酸(1.2ml)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製した。生成する沈殿を濾取し、アセトンで洗った。沈殿はさらに水およびエーテルで洗い、副題化合物を固体(0.248g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.28-8.25 (1H, d), 7.93 (2H, s), 7.69-7.66 (1H, d), 1.78-1.53 (8H, m), 1.31-1.12 (5H, m), 0.98-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 351.2 (M+H+)。
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例90(a))(0.24g)、(S)−3−アミノピロリジン(0.18g)およびトリエチルアミン(0.1ml)をアセトニトリルに懸濁し、電子レンジ中、100℃で1時間加熱した。生成する沈殿を濾取し、次いでアセトニトリルで洗い、褐色固体を得た。精製(SiO2、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン:トリエチルアミン3:97:0.5)して標題化合物を無色固体(230mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d), 7.56-7.54 (1H, d), 7.48-7.46 (1H, d), 6.93-6.91 (1H, d), 3.70-3.64 (3H, m), 3.56-3.55 (1H, m), 2.46-2.42 (2H, t), 2.16-2.14 (1H, m), 1.85-1.53 (8H, m), 1.32-1.1 (5H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.85(1H, s), 8.43 (2H, bs), 7.91-7.89 (1H, d), 7.65-7.63 (1H, d), 7.59 (1H, bs), 7.22-7.2 (1H, d), 3.77-3.74 (1H, t), 2.93-2.91 (1H,), 2.58-2.55 (2H, t), 2.52 (6H, m), 2.48-2.44 (2H, t), 1.96-1.93 (2H, t), 1.89-1.62(5H, m), 1.59-1.53 (2H, q), 1.33-1.10(4H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 417.2 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.48-7.46 (2H, d), 7.28-7.26 (1H, d), 3.61 (4H, t), 2.8 (4H, m), 2.49-2.42 (2H, t), 1.79-1.53 (7H, m), 1.36-1.1 (4H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84-7.82 (1H, d), 7.55-7.52 (1H, d), 7.47-7.45 (1H, d), 6.92-6.90 (1H, d), 3.6-3.4 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.46-2.42 (2H, t), 2.15-2.07 (1H, m), 1.89-1.53 (8H, m), 1.36-1.1(5H, m), 0.96-0.83(2H, m).
MS: APCI(+ve) 445.2 (M+H+)。
5−ブロモ−6−クロロ−キノリン(文献(Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410)記載の方法に従って調製)(0.3g)と乾燥テトラヒドロフランの溶液に、窒素下、−78℃で、tert−ブチルリチウム(1.6ml、ペンタン中1.7M)を加えた。反応混合物を−78℃で10分間攪拌し、次いで二酸化炭素を1分間吹き込んだ。反応混合物をさらに10分間、−78℃で攪拌し、次いで水(3ml)を加えた。反応混合物を室温に戻し、減圧下に濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水層を凍結乾燥し副題化合物を固体(0.3g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.84-8.82 (1H, d), 8.29-8.27 (1H, d), 7.77-7.74 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.51-7.47 (1H, m)。
MS: APCI(+ve) 208 (M+H+)。
6−クロロ−5−キノリンカルボン酸(実施例94(a))(0.3g)、ジクロロメタンおよび2滴のN,N'−ジメチルホルムアミドからなる懸濁液に、塩化オキサリル(0.3ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、油状となるまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中のシクロヘキシルエチルアミン塩酸塩(0.33g)とトリエチルアミン(0.6ml)に加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を乾燥、濃縮した。。精製(SiO2、酢酸エチル:イソヘキサン50:50)して副題化合物を固体(0.115g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97-8.96 (1H, m), 8.73-8.70 (1H, t), 8.11-8.04 (2H, m), 7.84-7.81 (1H, d), 7.67-7.63 (1H, m), 3.39-3.36 (2H, q), 1.76-1.62 (5H, m), 1.50-1.35 (3H, m), 1.30-1.07 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 317.3 (M+H+)。
酢酸中、6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例94(b))(0.115g)に、過酢酸(1.3ml、酢酸中36〜40%)を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗い、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥、濃縮した。精製(SiO2、メタノール:酢酸エチル5:95)して副題化合物を固体(0.05g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.80-8.77 (1H, t), 8.64-8.63 (1H, d), 8.57-8.55 (1H, d), 7.89-7.86 (1H, d), 7.61-7.55 (2H, m), 3.4 (2H, q), 1.90-1.62 (5H, m), 1.50-1.35 (3H, m), 1.25-1.09 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 333.3 (M+H+)。
オキシ塩化リン(2ml)を6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ヒドロキシ−キノリニウム(実施例94(c))(0.089g)に加え、その混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水に加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、併合した有機層を乾燥、濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(0.079g)として得た。
MS: APCI(+ve) 351.4 (M+H+)。
2,6−ジクロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例94(d))(0.079g)、(S)−3−アミノピロリジン(0.05g)およびトリエチルアミン(0.031ml)を用い、実施例90(b)の方法に従って調製した。反応混合物を減圧下に濃縮し、精製(HPLCシンメトリー、0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル溶出液)して、標題化合物(0.014g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (1H, bs), 8.11 (3H, bs), 7.84-7.82(1H, d), 7.65-7.62 (2H, m), 7.11-7.09 (1H, d), 4.12-3.56(4H, range of ppm), 3.36-3.34(2H, d), 2.38-2.32(1H, m), 2.14(1H, m), 1.76-1.64(5H, m), 1.46-1.4(3H, m), 1.23-1.12(4H, m), 0.93-0.90(2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(0.1g)および炭酸カリウム(0.24g)にメルカプトエタノール(0.073ml)を加えた。反応混合物を電子レンジ中、60℃で2時間加熱し、次いで水と酢酸エチルに分配した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥して濃縮した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン3:97溶出液)して副題化合物を固体(0.05g)として得た。
MS: APCI(+ve) 448.1 (M+H+)。
メタノール中、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例95(a))(0.034g)に、過酸化水素(0.57ml、メタノール中1.25M)およびp−トルエンスルホニルイミダゾール(0.081g)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム(0.36ml)を注意深く加えた。反応混合物を室温に戻して一夜放置し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液10mlを加えた。減圧下にメタノールを除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を減圧下に濃縮した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン2:98溶出液)して標題化合物を固体(0.004g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.04-7.00 (1H, d), 5.22-5.18 (1H, t), 4.19-4.14 (1H, q), 3.87-3.60 (7H, m), 3.37-3.33 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.33-2.31 (2H, d), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 480.1 (M+H+)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.02-6.99 (1H, d), 3.92-3.57 (5H, m), 2.44-2.25 (4H, m), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 397.1 (M+H+)。
アセトニトリル(4ml)中、2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(0.28g)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.28g)およびトリエチルアミン(0.5ml)に、3−アゼチジニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.5g)を加えた。反応混合物を電子レンジ中120℃に1時間加熱し、減圧下に濃縮し、精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン4:96溶出液)した。残渣(0.24g)をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、次いでメタノール中7Mアンモニアで処理した。精製(バリアンSCXカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中10%アンモニアを使用)し、副題化合物を固体(0.1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.60 (1H, t), 7.73-7.70 (1H, d), 7.57-7.57 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.28-4.23 (2H, t), 3.89-3.80 (1H, q), 3.71-3.66 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, t), 1.80-1.34 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m)。
2−(3−アミノ−1−アゼチジニル)−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例97(a))(0.1g)とメタノール(1ml)の溶液に、アクリル酸エチル(0.032ml)を加えた。この混合物を室温で20時間攪拌した。水酸化ナトリウム(1ml、1M)を加え、反応混合物を72時間攪拌した。塩酸(0.5ml、2M)を加え、反応混合物を減圧濃縮した。精製(HPLC−シンメトリー、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル溶出液)して標題化合物を固体(0.026g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.60 (1H, t), 7.74-7.71 (1H, d), 7.57-7.49 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.26-4.21 (2H, t), 3.78-3.68 (3H, m), 3.18-3.13 (2H, t), 2.74-2.69 (2H, t), 2.34-2.27 (2H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.23-0.85 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.2 (M-H+)。
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(0.25g、0.74mmol)、3−アゼチジンカルボニトリル(JP2001172257Aの方法に従い調製)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.25g)、炭酸カリウム(0.2g)およびN−メチルピロリジノンからなる混合物を電子レンジ内で130℃に2時間加熱した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をC18カートリッジにより先ず精製し(水中10〜100%メタノール)、次いでクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール100:0ないし50:50溶出液)により精製し、副題化合物を固体(0.082g)として得た。
MS: APCI(+ve) 383.2 (M+H+)。
6−クロロ−2−(3−シアノ−1−アゼチジニル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例98(a))(0.08g)、酸化ジブチルスズ(0.017g)およびトルエン(5ml)からなる攪拌溶液に、アジドトリメチルシラン(0.08ml)を加えた。この混合物を100℃に20時間加熱した後、冷却し、メタノールを加えた。溶媒を減圧下に蒸発させ、メタノールを加え、その混合物を5分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣を精製し(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル)、標題化合物を固体(0.033g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.51 (1H, s), 8.88-8.87 (1H, t), 8.06-8.03 (1H, d), 7.95-7.91 (2H, m), 7.18 (1H, d), 4.80 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.19-3.16 (2H, q), 1.79-1.54 (6H, m), 1.24-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 426.1 (M+H+)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.88-7.85 (1H, d), 7.58-7.55 (1H, d), 7.50-7.47 (1H, d), 7.01-6.98 (1H, d), 4.10-3.61 (5H, m), 2.33-2.25 (3H, m), 1.91-0.98 (11H, m), 0.87-0.82 (1H, t)。
MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(0.33g)およびN,N−ジメチルホルムアミド中シアン化リチウム(6ml、0.5M)を用い、実施例96の方法に従って調製した。精製(SiO2、イソヘキサン:酢酸エチル60:40溶出液)して、副題化合物を固体(0.066g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, d), 7.91-7.88 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.53-7.55 (1H, d), 7.03-7.00 (1H, d), 3.90-3.57 (5H, m), 2.44-2.20 (4H, m), 1.83-1.63 (6H, m), 1.29-0.90 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 397.5 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例100(a))(66mg)、酸化ジブチルスズ(9mg)およびアジドトリメチルシラン(0.06ml)を用い、実施例98(b)の方法に従って調製した。残渣をイオン交換カラム(バリアンNH2カートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中3%酢酸)により精製した。さらに、イオン交換カラム(バリアンSCXカートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中7Nアンモニア)により精製し、標題化合物を固体(11mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.78 (1H, s), 7.89-7.86 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.50-7.49 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 4.20-3.60 (5H, m), 2.29-2.25 (3H, m), 1.86-1.57 (6H, m), 1.31-0.99 (6H, m)。
MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.85 - 3.62 (3H, m), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.19 - 3.12 (2H, m), 3.07 - 3.00 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.30 - 2.19 (1H, m), 2.09 - 1.96 (1H, m), 1.89 - 1.76 (3H, m), 1.76 - 1.59 (3H, m), 1.35 - 1.13 (3H, m), 1.12 - 0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 483.5 (M+H+)。
m.p. 220-221℃
N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例113)(0.2g)、ヒドロキシルアミン(水中50%w/v)(0.23ml)およにメタノール(2.5ml)を、密封した10mlバイアル中、電子レンジ内で90℃に100分間加熱した。反応物を室温に冷却し、生成する沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して標題化合物を固体(0.18g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, d), 5.33 (2H, s), 4.58 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.36-2.27 (3H, m), 1.87-1.76 (5H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.66-1.53 (3H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 444 (M+H+)。
m.p. 246-247℃
N−[2−[4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例102(a))(0.1g)、ピリジン(0.02ml)およびジクロロメタン(5ml)からなる攪拌溶液に、0℃でクロロギ酸2−エチルヘキシル(0.064ml)を加えた。10分後に反応物を室温に戻し、次いで2時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られる固体をイソヘキサン(3ml)と共に10mlマイクロ波用バイアルに移し、電子レンジ内で140℃に20分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を沸騰メタノール(20ml)に取り込み、バリアンNH2カートリッジにて精製(メタノール(50ml)、次いで酢酸:メタノール10:90で溶出)し、標題化合物(0.042g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 (1H, d), 4.55 (2H, d), 3.12 (2H, t), 3.00-2.91 (1H, m), 2.33 (2H, d), 1.95 (2H, d), 1.81 (3H, d), 1.75-1.57 (5H, m), 1.32-1.13 (3H, m), 1.12-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 470.2 (M+H+)。
m.p. 233-235℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.06 (2H, t) , 2.96-2.86 (1H, m), 2.33 (2H, d), 2.02-1.94 (2H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.60 (5H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 486.2 (M+H+)。
m.p. 275℃
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.00 (1H, s), 8.19 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, d), 3.09-2.94 (4H, m), 2.37 (2H, d), 2.23 (2H, quintet), 1.91-1.59 (6H, m), 1.35-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 413.1/415.1 (M+H+)。
m.p. 140-145℃。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.01-2.86 (4H, m), 2.36 (2H, d), 1.93-1.58 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H+)。
m.p. 192-195℃。
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(500mg)およびブロモ(4−シアノブチル)−スズ(30ml、0.5Mテトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例67(a)の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン1:200溶出液)して副題化合物を固体(600mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+)。
6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例106(a))(300mg)を用い、実施例104の方法に従い調製した。精製(バリアンNH2カートリッジ、メタノール(100ml)、次いでメタノール中10%酢酸(100ml)を溶出液として使用)、およびさらなる精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)により標題化合物を固体(80mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.71 (1H, t), 8.04 - 7.90 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.20 (2H, t), 3.03-2.86 (4H, m), 1.90-1.49 (10H, m), 1.33-0.88 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H+)。
m.p. 90-93℃。
(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3317)記載の方法に従って調製)(2g)およびアクリロニトリル(5ml)の攪拌混合物に、窒素気流下、0℃でナトリウムメトキシド(1.2g)を注意深く少しずつ添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌し、水(50ml)に注入した。混合物をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、併合した抽出液を水(50ml)で洗い、乾燥、濾過、蒸発させた。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン2:98溶出液)により副題化合物を無色油状物(1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.10 (1H, s), 3.70-3.51 (2H, m), 3.39-3.15 (4H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.42 (9H, s)。
)(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例107(a))(1g)とジクロロメタン(10ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで濃縮した。精製(バリアンSCXカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中10%アンモニアで溶出)して、副題化合物(350g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.04 - 3.94 (1H, m), 3.58 - 3.45 (2H, m), 2.84 - 2.59 (6H, m), 1.82 - 1.54 (2H, m), 1.23 (1H, s)。
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a)同様に調製)(400mg)および3−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−プロパンニトリル(実施例107(b))(350mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。得られる沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄して副題化合物を固体(370mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.30 (1H, s), 3.75-3.45 (6H, m), 2.76 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.18-2.04 (2H, m), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.96 (5H, m)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例101(c))(200mg)を用い、実施例104の方法に従い調製した。バリアンNH2カートリッジ(メタノール、次いでメタノール中10%酢酸を溶出液として)により、次いでバリアンSCXカートリッジ(メタノールおよびメタノール中10%アンモニア)により精製して、標題化合物を固体(110mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.25 (1H, s), 3.87-3.74 (2H, m), 3.68-3.52 (3H, m), 3.49-3.36 (1H, m), 3.07 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.05 (2H, s), 1.92-1.58 (6H, m), 1.34-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 484.2/486.2 (M+H+)。
m.p. 177-181℃。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例107(c)同様に調製)(200mg)を用い、実施例102(a)の方法に従い調製した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。得られる懸濁液を濾過し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.34 (2H, s), 4.23 (1H, s), 3.77-3.43 (6H, m), 2.32 (2H, d), 2.21 (2H, t), 2.15-2.03 (2H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.37-0.95 (5H, m)。
N−[2−[(3S)−3−[[3−アミノ−3−(ヒドロキシイミノ)プロピル]オキシ]−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例108(a))(200mg)を用い、実施例102(b)の方法に従い調製した。精製(SiO2、メタノール:ジクロロメタン2:98溶出液)により標題化合物を固体(20mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.63 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.38 - 4.30 (1H, m), 3.86 - 3.61 (6H, m), 2.76 (2H, t), 2.34 (2H, d), 2.21 - 2.10 (2H, m), 1.96 - 1.56 (6H, m), 1.41 - 0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 500.2/502.2 (M+H+)。
m.p. 185-190℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, d), 7.51-7.43 (2H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, d), 3.27-3.02 (3H, m), 2.32 (2H, d), 2.06-1.57 (10H, m), 1.36-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+)。
m.p. 295-300℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(0.25g)および4−シアノピペリジン塩酸塩(0.25g)を用い、実施例51の方法に従い調製し、標題化合物(0.27g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.00 (2H, ddd), 3.51 (2H, ddd), 3.19 (2H, s), 2.99 (1H, dt), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H+)。
6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例110(a))(0.25g)を用い、実施例98(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.15g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.30 (1H, tt), 3.13 (2H, t), 2.08 (2H, d), 1.79 (4H, d), 1.73-0.89 (11H, m)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+)。
m.p. 255-257℃
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例94(d))(0.35g)および4−シアノピペリジン塩酸塩(0.25g)を用い、実施例51の方法に従い調製し、標題化合物(0.12g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.08-3.98 (2H, m), 3.53 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.21-3.13 (1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.81-1.58 (7H, m), 1.49-1.39 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+)。
6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−N−(シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例111(a))(0.12g)を用い、実施例98(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.07g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.41 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.43-3.32 (3H, m), 3.20 (1H, t), 2.09 (2H, d), 1.79-1.59 (7H, m), 1.49-1.35 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+)。
m.p. 252-255℃
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例44同様に調製)(450mg)、クロロ酢酸エチル(0.21ml)、トリエチルアミン(0.33ml)およびアセトニトリル(3ml)からなる攪拌溶液を電子レンジ内で100℃に1時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、溶出液としてジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)96:3:1)により精製し、副題化合物を固体(490mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+)。
イソシアン酸クロロスルホニル(0.17ml)とジクロロメタン(16ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃にて2−メチル−2−プロパノール(140mg)とジクロロメタン(2ml)の溶液を15分かけて添加した。混合物を2時間かけて室温に戻し、次いで、N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル(実施例112(a))(490mg)、トリエチルアミン(0.25ml)およびジクロロメタン(10ml)からなる攪拌溶液に、窒素下、0℃にて20分かけて加えた。3時間後に脱イオン水(10ml)を加え、層分離し、水層フラクションをジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。併合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、溶出液としてジクロロメタン:メタノール99:1)により精製し、副題化合物を固体(670mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 653/655 (M+H+)。
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−N−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]スルホニル]−グリシン・エチルエステル(実施例112(b))(670mg)をジクロロメタン(5ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、その混合物を3時間攪拌し、次いで濃縮した。ナトリウムメトキシド(メタノール中25%、3ml)を加え、その混合物を窒素下2時間攪拌した。生成物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、溶出液としてジクロロメタン:メタノール92:8)により精製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)によりさらに精製し、標題化合物を固体(20mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (1H, t), 8.01-7.88 (2H, m), 7.83-7.76 (1H, m), 7.36-7.27 (1H, m), 7.18-6.95 (1H, m), 3.89-3.68 (7H, m), 3.19 (2H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.88-1.49 (6H, m), 1.35-1.11 (3H, m), 1.09-0.87 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 506/508 (M+H+)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (1H, d), 7.62 (2H, s), 7.28 (1H, d), 4.17-4.07 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.13-1.69 (10H, m), 1.47-1.09 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H+)。
m.p. = 235-237℃
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, d), 7.47 (2H, s), 7.14 (1H, d), 4.45 (2H, d), 3.66-3.53 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.97-1.44 (8H, m), 1.35-0.93 (7H, m)。
MS: APCI(+ve) 533/535 (M+H+)。
m.p. = 187-189℃
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)などのある種化合物は、原形質膜の細孔形成に影響するP2X7受容体アゴニストであることが知られている(Drug Development Research (医薬品開発研究) (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下にbbATPを用い、受容体を活性化すると、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光に増強が観察される。蛍光の増強はP2X7受容体の活性化の測定手段として、またそれ故、P2X7受容体上のある化合物の作用を定量するために使用することができる。
Claims (27)
- 式(IA):
[式中、
pは0、1または2であり;
各R1は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表し;
qは0、1または2であり;
各R4は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表し;
mは0、1、2または3であり;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−であり;
nは1、2または3であり;
各基CR5R6において、R5およびR6それぞれは独立して水素またはC1−6アルキルを表すか、またはR5およびR6はそれら両方が結合する炭素原子と共に3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し得て;
R2は4員ないし9員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は、所望によりハロゲン、ヒドキシル、−S(O)fC1−6アルキル、−NR7R8、−C(O)OR12、−OC(O)R13、−C(O)NR14R15、−SO2NR16R17、−NR18SO2R19、C1−6アルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルキル基から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得、該C1−6アルキルは所望により少なくとも1つのハロゲンによって置換され得て;
fは0、1または2であり;
Yは窒素であり、Zは基CR3であって、ここでR3は式(IIA):
X1は酸素もしくは硫黄原子または基>N−R11(式中、R11は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−6アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換され得るC1−5アルキルである)を表し;
sは0または1であり;
R9は結合またはC1−5アルキレン基を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得て;
R10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR21R22、−C(O)NOH、または基−WR23を表すか、
またはR10は4員ないし9員の完全に飽和されたN含有ヘテロ環状環を表し、そのいずれもが架橋基を含み得るものであり、該ヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、=O、カルボキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、基−W'R24、−C(O)NOH、−(CH2)tNR25R26、−(CH2)tC(O)NR27R28、−(CH2)tR29−(CH2)tNR30C(O)R31、−S(O)rR32、NR33SO2R34、NR35C(O)NR36S(O)rR37、−S(O)r(CH2)tNR38R39、−NR40S(O)rNR41R42、−S(O)r(CH2)tC(O)OR43、または−M(CH2)tC(O)OR44(式中、Mは結合、O、または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得て;
tは0、1、2、3、4、5または6であり;
rは0、1または2であり;
R21およびR22は独立して水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル、−SO2R46、−C(O)NHSO2R47、3員ないし8員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るか、
またはR21およびR22は独立してC1−7アルキル基を表し、該C1−7アルキル基は所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH2)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR48R49、−C(O)NR50R51、−NR52C(O)R53、−NR54SO2R55および−NR67C(O)NR68SO2R56から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得て;
WおよびW'は独立して結合、O、S(O)p、−NR57C(O)−、−C(O)NR58−、−SO2NR59、−NR60SO2−、>NR61、C1−6アルキレン、または基−O(CH2)1−6−、−S(O)p(CH2)1−6−、−NR62(CH2)1−6−、−(CH2)1−3O(CH2)1−3−、−(CH2)1−3S(O)p(CH2)1−3−、−(CH2)1−3NR63(CH2)1−3−、−(CH2)1−3NR64C(O)(CH2)0−3−、−(CH2)1−3C(O)NR65(CH2)0−3−、または−S(O)p(CH2)1−6NR66−を表し;pは0、1または2であり;
R23およびR24は独立して、テトラゾリルおよび式;
R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキル基を表し;またはR7とR8、R14とR15、R16とR17のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成し得て;
R20、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67およびR68はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキル基を表し;
R25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素原子、またはC1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキルまたはC3−8シクロアルキル基を表し;またはR25とR26、R27とR28、R38とR39、R41とR42、R48とR49、R50とR51のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成し得て;そして、R29はアリールである]。 - nが1または2である請求項1に記載の化合物。
- R2が所望によりC1−4アルキル基によって置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を表す請求項1または2に記載の化合物。
- 式(IIA)において、sが0であり、R9が結合を表し、そしてR10が所望により置換されている4員ないし9員の完全に飽和されたN含有ヘテロ環状環を表す請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(IIA)において、sが0であり、R9が結合を表し、そしてR10が所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−NH2、−NHCH3、−NHCH2CH2OH、−CH2C(O)OH、−NHCH2C(O)OH、−NHCH2CH2C(O)OH、−CH2NHCH3、−CH2NHCH2CH2OH、−SO2CH2CH2OH、−N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3、−NHSO2CF3、−NHC(O)NHSO2CH3から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表す請求項4記載の化合物。
- 式(IIA)において、R9が所望により少なくとも1つのヒドロキシルによって置換され得るC1−5アルキレン基を表し、そしてR10が水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR21R22、−C(O)NOH、または基−WR23を表す請求項1または2に記載の化合物。
- R10が−WR23を表すか、またはR10が4員ないし9員の完全に飽和されたN含有ヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、当該炭素環状およびヘテロ環状環は少なくとも1つの置換基:−W'R24によって置換されている請求項1または2に記載の化合物。
- 式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が以下のものである請求項1記載の化合物:
N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(cis−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
N−5−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
N−(2−アミノ−6−クロロ−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
[1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル](2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド・酢酸塩;
N−[2−[[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩;
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンブタン酸;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸;
4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・リチウム塩;
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンペンタン酸、1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩;
1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
N−[6−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[2−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン;
N−[2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−β−アラニン;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−アゼチジニル]−β−アラニン;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]シクロヘキサン−アセトアミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;または
N−[6−クロロ−2−[4−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド。 - 式(IB):
[式中、
pは0、1または2であり;
各R1は独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される;
mは0、1、2または3であり;
XはC(O)NHまたはNHC(O)であり;
nは1、2または3であり;
各R5および各R6は独立して水素またはC1−3アルキルから選択されるか、またはR5およびR6はそれら両方が結合する炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する;
R2は所望により置換されているC 3−8 シクロアルキルであり;
Yは窒素であり、Zは基CR3であって、ここでR3は水素、または基R7、OR7、SR7、NR7R8であって、ここで、R7およびR8は独立して水素、所望により置換されているC1−10アルキル、所望により置換されている完全に飽和されたN含有ヘテロ環状基から選択されるか、またはR7およびR8はそれらが結合する窒素と共に、さらなるヘテロ原子を含み得る、またさらに架橋基を含んでなる所望により置換されているヘテロ環状環を形成する;
qは0、1または2であり;
また、各R4は独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される]。 - 請求項1ないし8のいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
- 請求項1ないし8のいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む請求項10に記載の医薬組成物の製造法。
- 治療用途の請求項1ないし8のいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- リウマチ様関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項1ないし8のいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(c) YがNであり、ZがCR3であり、R3が請求項1で定義した式(IIA)の基(式中、sは1であり、Xは>NR11である)を表す場合、式(VIIIA):
で示される化合物と、式(IXA):H−N(R11)−R9−R10(式中、R9、R10およびR11は請求項1に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させ;
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(d) YがNであり、ZがCR3であり、R3が上記式(IIA)の基(式中、sは0であり、R9は請求項1で定義のように所望により置換されているC1−C5アルキレン基である)を表す場合、請求項16にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、式(XA)または(XIA):
で示される化合物とを反応させ、次いで所望により水素化反応に付し;
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(e) YがNであり、ZがCR3であり、R3が式(IIA)の基(式中、sは0であり、R9は(CH2)2であり、R10は−NR21R22である)である場合、請求項16にて定義した式(VIIA)で示される化合物と、式(XIIA):
で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIA):HNR21R22(式中、R21およびR22は請求項1に定義のとおりである)で示される化合物と反応させ;
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(f) YがNであり、ZがCR3であり、R3が式(IIA)の基(式中、sは0であり、R9は(CH2)であり、R10は−NR19R20である)である場合、請求項16にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、請求項18にて定義した式(XIIA)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に請求項18にて定義した式(XIIIA)で示される化合物とを反応させ;
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(g) YがNであり、ZがCR3であり、R3が式(IIA)の基(式中、sは0である)である場合、請求項16にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、式(XIVA):
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去し;
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(h) YがNであり、Z=CR3、またR23またはR24がテトラゾリルを表す場合、式IIA1またはIIA2:
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(i) YがNであり、Z=CR3、またR23またはR24が式(XVA):
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。 - 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(k) YがNであり、Z=CR3、またR23またはR24が式(XVIIA):
その後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0312609.1A GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-06-02 | Novel compounds |
SE0301700A SE0301700D0 (sv) | 2003-06-02 | 2003-06-10 | Novel compounds |
PCT/SE2004/000836 WO2004106305A1 (en) | 2003-06-02 | 2004-06-01 | New p2x7 receptor antagonists and their use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006526617A JP2006526617A (ja) | 2006-11-24 |
JP2006526617A5 JP2006526617A5 (ja) | 2007-07-19 |
JP4682128B2 true JP4682128B2 (ja) | 2011-05-11 |
Family
ID=38812906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006508566A Expired - Fee Related JP4682128B2 (ja) | 2003-06-02 | 2004-06-01 | 新規p2x7受容体アンタゴニストおよびその用途 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7408065B2 (ja) |
EP (1) | EP1633717B1 (ja) |
JP (1) | JP4682128B2 (ja) |
KR (1) | KR101244971B1 (ja) |
CN (1) | CN1832925B (ja) |
AR (1) | AR045691A1 (ja) |
AT (1) | ATE446953T1 (ja) |
AU (1) | AU2004242626B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0410933A (ja) |
CA (1) | CA2526884C (ja) |
CO (1) | CO5700720A2 (ja) |
DE (1) | DE602004023840D1 (ja) |
ES (1) | ES2333721T3 (ja) |
GB (1) | GB0312609D0 (ja) |
HK (1) | HK1085736A1 (ja) |
IS (1) | IS8190A (ja) |
MX (1) | MXPA05012883A (ja) |
NO (1) | NO20060001L (ja) |
RU (1) | RU2347778C2 (ja) |
SA (1) | SA04250155B1 (ja) |
SE (1) | SE0301700D0 (ja) |
TW (1) | TW200508214A (ja) |
UA (1) | UA83659C2 (ja) |
UY (1) | UY28342A1 (ja) |
WO (1) | WO2004106305A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200509706B (ja) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7141596B2 (en) | 2003-10-08 | 2006-11-28 | Incyte Corporation | Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules |
JP2008513426A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なピラゾール化合物 |
US20090227555A2 (en) * | 2005-01-06 | 2009-09-10 | Astrazeneca Ab | Novel Pyridine Compounds |
US7297700B2 (en) * | 2005-03-24 | 2007-11-20 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
WO2006110516A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Abbott Laboratories | Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof |
WO2007008140A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues |
MX2008001612A (es) * | 2005-08-01 | 2008-04-04 | Phenomix Corp | Metodos para preparar acidos boronicos heterociclicos y derivados de los mismos. |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
TW200800911A (en) * | 2005-10-20 | 2008-01-01 | Biolipox Ab | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation |
TW200732320A (en) * | 2005-10-31 | 2007-09-01 | Biolipox Ab | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation |
WO2007051982A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Biolipox Ab | Triazole compounds as lipoxygenase inhibitors |
JP2009513692A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なピラゾール化合物 |
US8007849B2 (en) * | 2005-12-14 | 2011-08-30 | International Flavors & Fragrances Inc. | Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions |
MX2008011919A (es) * | 2006-03-16 | 2008-11-28 | Renovis Inc | Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y usos de los mismos. |
EP1996585A4 (en) * | 2006-03-16 | 2010-03-10 | Renovis Inc | BICYCLOHETEROARYL COMPOUNDS AS PX27 MODULATORS AND ITS USES |
TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為p2x7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
WO2007109172A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
WO2008013494A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as p2x7 receptor antagonist and their use in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, copd and ibd |
AU2007302061B2 (en) * | 2006-09-28 | 2012-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinoline derivatives with 5-HT-binding properties |
EA201300152A1 (ru) | 2006-11-27 | 2013-07-30 | Х. Лундбекк А/С | Гетероариламидные производные |
BRPI0720078A2 (pt) * | 2006-12-07 | 2013-12-24 | Hoffmann La Roche | 2-aminoquinolinas como antagonistas de receptores de 5-ht(5a) |
AR065806A1 (es) * | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para el tratamiento de la artritis reumatoidea. |
WO2008124153A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists |
US8106073B2 (en) * | 2007-11-30 | 2012-01-31 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives 057 |
WO2009108551A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
WO2009109491A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminoquinoline derivatives |
CA2719745C (en) | 2008-03-25 | 2016-07-05 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
CA2722035C (en) * | 2008-04-22 | 2016-10-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline or isoquinoline substituted p2x7 antagonists |
AU2010237302A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-12-01 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel P2X7R antagonists and their use |
MX2011012712A (es) * | 2009-05-29 | 2012-01-30 | Raqualia Pharma Inc | Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio. |
JP2013526496A (ja) | 2010-05-14 | 2013-06-24 | アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー | P2x7r拮抗剤の新規調製方法 |
WO2012110190A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163456A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
AU2012288511A1 (en) | 2011-07-22 | 2014-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists |
US9409917B2 (en) | 2012-01-20 | 2016-08-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists |
MA38192B1 (fr) | 2012-12-12 | 2017-11-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dérivés d'indole carboxamide utilisés en tant qu'antagonistes du récepteur p2x7 |
AR094053A1 (es) | 2012-12-18 | 2015-07-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇ |
CN104918617B (zh) | 2013-01-22 | 2017-05-10 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 |
ES2616883T3 (es) | 2013-01-22 | 2017-06-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7 |
US9604982B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2X7 modulators |
JO3509B1 (ar) | 2013-03-14 | 2020-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | معدلات p2x7 |
WO2014152537A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2x7 modulators |
JO3773B1 (ar) | 2013-03-14 | 2021-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | معدلات p2x7 |
EP3152192A1 (en) * | 2014-06-05 | 2017-04-12 | Merck Patent GmbH | Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases |
JP6592510B2 (ja) | 2014-09-12 | 2019-10-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | P2x7調節因子 |
CN106084068B (zh) * | 2016-06-16 | 2019-07-16 | 郑州大学第一附属医院 | 一组肠菌素-抗生素衍生物及其应用 |
MY195013A (en) * | 2017-03-13 | 2022-12-31 | Raqualia Pharma Inc | Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists |
EP3398941A1 (en) * | 2017-05-03 | 2018-11-07 | AXXAM S.p.A. | Heterocyclic p2x7 antagonists |
CA3111309A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monoacylglycerol lipase modulators |
JOP20210058A1 (ar) | 2018-09-28 | 2021-03-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | مُعدلات ليباز أُحادِيُّ الجلِيسِريد |
EP4038070A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-08-10 | Janssen Pharmaceutica NV | Radiolabelled mgl pet ligands |
CA3176946A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monoacylglycerol lipase modulators |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3352912A (en) | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
US3471491A (en) | 1967-08-28 | 1969-10-07 | Squibb & Sons Inc | Adamantyl-s-triazines |
US3464998A (en) | 1968-03-04 | 1969-09-02 | Searle & Co | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids |
GB1274652A (en) | 1968-08-27 | 1972-05-17 | Lilly Industries Ltd | Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation |
US3741491A (en) * | 1971-11-29 | 1973-06-26 | Leesona Corp | Apparatus for winding yarn |
IL53441A0 (en) | 1977-11-22 | 1978-01-31 | Teva Pharma | Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4751292A (en) | 1985-07-02 | 1988-06-14 | The Plant Cell Research Institute, Inc. | Adamantyl purines |
DE69216873T2 (de) | 1991-02-21 | 1997-08-21 | Sankyo Co | Benzolderivate zum Fördern der Produktion des Nervenwachstumsfaktors |
ES2152989T3 (es) | 1993-08-10 | 2001-02-16 | Black James Foundation | Ligandos para los receptores de gastrina y cck. |
EP0804419B1 (en) | 1994-05-27 | 2003-08-06 | SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. | Quinoline derivatives as tachykinin nk 3 receptor antagonists |
AR004735A1 (es) | 1995-11-24 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Spa | Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento. |
TR199802385T2 (xx) | 1996-05-20 | 1999-04-21 | Darwin Discovery Limited | TNF inhibit�rleri ve FDE-IV inhibit�rleri olarak kinolin karboksamidler. |
FR2761358B1 (fr) | 1997-03-27 | 1999-05-07 | Adir | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP2001524468A (ja) | 1997-11-21 | 2001-12-04 | エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト |
SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704545D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
KR100710091B1 (ko) | 1999-04-09 | 2007-04-25 | 아스트라제네카 아베 | 아다만탄 유도체 |
CN1361768A (zh) | 1999-06-02 | 2002-07-31 | Nps药物有限公司 | 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 |
CA2389681C (en) * | 1999-11-26 | 2010-11-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Npy y5 antagonist |
GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SK286759B6 (sk) | 2001-07-02 | 2009-05-07 | N.V. Organon | Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2005519876A (ja) | 2001-11-27 | 2005-07-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 2−アミノキノリン化合物 |
SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302139D0 (sv) | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0402925D0 (sv) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
-
2003
- 2003-06-02 GB GBGB0312609.1A patent/GB0312609D0/en not_active Ceased
- 2003-06-10 SE SE0301700A patent/SE0301700D0/xx unknown
-
2004
- 2004-01-06 UA UAA200510608A patent/UA83659C2/ru unknown
- 2004-05-27 TW TW093115168A patent/TW200508214A/zh unknown
- 2004-06-01 AU AU2004242626A patent/AU2004242626B2/en not_active Ceased
- 2004-06-01 WO PCT/SE2004/000836 patent/WO2004106305A1/en active Application Filing
- 2004-06-01 RU RU2005136130/04A patent/RU2347778C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-01 US US10/558,898 patent/US7408065B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-01 KR KR1020057023022A patent/KR101244971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-01 AT AT04735697T patent/ATE446953T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-01 CA CA2526884A patent/CA2526884C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-01 CN CN2004800222482A patent/CN1832925B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-01 JP JP2006508566A patent/JP4682128B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-01 ES ES04735697T patent/ES2333721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-01 MX MXPA05012883A patent/MXPA05012883A/es active IP Right Grant
- 2004-06-01 BR BRPI0410933-3A patent/BRPI0410933A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-01 EP EP04735697A patent/EP1633717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-01 DE DE602004023840T patent/DE602004023840D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-02 UY UY28342A patent/UY28342A1/es unknown
- 2004-06-02 AR ARP040101893A patent/AR045691A1/es unknown
- 2004-06-09 SA SA04250155A patent/SA04250155B1/ar unknown
-
2005
- 2005-11-29 CO CO05120983A patent/CO5700720A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-30 ZA ZA200509706A patent/ZA200509706B/en unknown
- 2005-12-21 IS IS8190A patent/IS8190A/is unknown
-
2006
- 2006-01-02 NO NO20060001A patent/NO20060001L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-05-20 HK HK06105844.1A patent/HK1085736A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-02 US US12/114,126 patent/US20090143354A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4682128B2 (ja) | 新規p2x7受容体アンタゴニストおよびその用途 | |
US7615555B2 (en) | Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor CCR5 | |
JP2007500187A (ja) | キノリン誘導体および治療におけるその使用 | |
JP2005528363A (ja) | 新規アダマンタン誘導体 | |
JP2001048879A (ja) | Orl1−レセプターアゴニストとしての2−ベンズイミダゾリルアミン化合物 | |
JP2008521894A (ja) | 新規化合物 | |
JP2008503573A (ja) | ケモカイン・レセプターccr5のモジュレーターとしての新規ピペリジン/8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体 | |
JP2009520781A (ja) | 炎症性疾患の処置のためのc−cケモカイン(ccr2bおよびccr5)のアンタゴニストとして有用なピペラジン化合物 | |
US11638707B2 (en) | Substituted amino triazoles useful as chitinase inhibitors | |
DE60309206T2 (de) | Neue piperidinderivate als modulatoren vonchemokinrezeptor ccr5 | |
US7294636B2 (en) | Chemical compounds | |
DE602004009583T2 (de) | Piperidin- oder 8-azabicycloä3.2.1üoct-3-ylderivate, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen | |
Evans et al. | P2X7 receptor antagonists and their use | |
DE602004006424T2 (de) | Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren | |
TW201441193A (zh) | 吡啶酮化合物 | |
CN1972923A (zh) | 作为趋化因子受体ccr5调节剂的哌啶衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20070530 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110125 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140210 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |