JP4682128B2 - 新規p2x7受容体アンタゴニストおよびその用途 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明はある種のへテロアリールアミド誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその治療用途に関する。
P2X受容体(以前はP2Z受容体として知られていた)はリガンド−ゲート・イオンチャンネルであり、様々な細胞型、主として炎症/免疫のプロセスに関与することが知られた細胞型、具体的にはマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(TおよびB)などに存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるP2X受容体の活性化は、インターロイキン−1β(IL−β)の放出および巨大細胞の形成(マクロファージ/小グリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(T細胞)、アポトーシスおよびL−セレクチン発散(リンパ球)に導く。P2X受容体はまた抗原提示細胞(APC)、角化細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および糸球体間質細胞に局在する。
P2X受容体が役割を果たし得る病因において、炎症、免疫または心臓血管系疾患の処置に使用する、P2X受容体アンタゴニストとして有効な化合物を創出することが望ましい。
本発明は式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する:
Figure 0004682128
[式中、
pは0、1または2である;
各Rは独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表す;
qは0、1または2である;
各Rは独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表す;
mは0、1または3である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは0、1、2または3である;
各基CRにおいて、RおよびRそれぞれは独立して水素またはC1−6アルキルを表すか、またはRおよびRはそれら両方が結合する炭素原子と共に3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し得る;
は4員ないし9員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は所望によりハロゲン、ヒドキシル、−S(O)1−6アルキル、−NR、−C(O)OR12、−OC(O)R13、−C(O)NR1415、−SONR1617、−NR18SO19、C1−6アルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルキル基から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得、該C1−6アルキルは所望により少なくとも1つのハロゲンによって置換され得る;fは0、1または2である;
YまたはZの一方は窒素であり、他方は基CRであって、ここでRは式(IIA):
Figure 0004682128
で示される基である;
は酸素もしくは硫黄原子または基>N−R11 (式中、R11は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−6アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換され得るC1−5アルキルである)を表す;sは0または1である;
は結合またはC1−5アルキレン基を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC−Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR2122、−C(O)NOH、または基−WR23を表すか、
またはR10は4員ないし9員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、該炭素環状およびヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、=O、カルボキシル、シアノ、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシアルキル、基−W'R24、−C(O)NOH、−(CH)NR2526、−(CH)C(O)NR2728、−(CH)29−(CH)NR30C(O)R31、−S(O)32、NR33SO34、NR35C(O)NR36S(O)37、−S(O)(CH)NR3839、−NR40S(O)NR4142、−S(O)(CH)C(O)OR43、または−M(CH)C(O)OR44(式中、Mは結合、O、または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
tは0、1、2、3、4、5または6である;
rは0、1または2である;
21およびR22は水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル、−SO46、−C(O)NHSO47、3員ないし8員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るか、
またはR21およびR22はC1−7アルキル基を表し、該C1−7アルキル基は所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR4849、−C(O)NR5051、−NR52C(O)R53、−NR54SO55および−NR67C(O)NR68SO56から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
WおよびW'は独立して結合、O、S(O)、−NR57C(O)−、−C(O)NR58−、−SONR59、−NR60SO−、>NR61、C1−6アルキレン、または基−O(CH)1−6−、−S(O)(CH)1−6−、−NR62(CH)1−6−、−(CH)1−3O(CH)1−3−、−(CH)1−3S(O)(CH)1−3−、−(CH)1−3NR63(CH)1−3−、−(CH)1−3NR64C(O)(CH)0−3−、−(CH)1−3C(O)NR65(CH)0−3−、または−S(O)(CH)1−6NR66−を表す;pは0、1または2である;
23およびR24は独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1ないし5個のヘテロ原子を含んでなる3員ないし10員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、該炭素環状またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、=O、=S、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、−SO1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、およびC1−6アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;該C1−6アルキル基は所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
、R、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキル基を表す;またはRとR、R14とR15、R16とR17のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成し得る;
20、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67およびR68はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキル基を表す;
25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素原子、またはC1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキルまたはC3−8シクロアルキル基を表す;またはR25とR26、R27とR28、R38とR39、R41とR42、R48とR49、R50とR51のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成し得る;また、R29はアリールである]。
ある種の式(IA)で示される化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(IA)で示される化合物の幾何異性体および光学異性体のすべて、ならびにラセミ体を含むその混合物をも包含する。互変異性体およびその混合物も本発明の側面を形成する。
本明細書にて使用する場合、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、とりわけ、フッ素および塩素である。本明細書に関連して、特に断りのない限り、アルキル置換基または置換基におけるアルキル部分は、直鎖であっても分枝していてもよく、10個までの炭素原子を含み得る。7個までの炭素原子を含むアルキル基/部分の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルおよびn−ヘプチルを含む
用語「シクロアルキル」とは、特に断りのない限り、3ないし9個、好ましくは4ないし7個の炭素原子を含む飽和アルキル環をいう。用語「ヘテロ原子」は酸素、硫黄および窒素を含む。用語「アリール」とはフェニルまたはナフチルなどの芳香基、とりわけフェニルをいう。「炭素環状」とは3ないし10個の炭素原子を含む飽和または不飽和環をいう。
「ヘテロ環状」という表現は、特に断りのない限り、3ないし10個の原子からなり、少なくともその1個が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子である飽和および不飽和の環を含む。該環は単環式であっても二環式であってもよく、また飽和環であっても不飽和環であってもよい。二環式環は全部が、または一部が芳香性であってもよい。窒素へテロ原子は要すれば置換されていてもよく、またはN−オキシドの形態でもよい。硫黄原子はS、S(O)またはS(O)の形態でもよい。とりわけ、式(IA)および(IB)で示される化合物のヘテロ環状環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはホモピペリジンなどの飽和環である。
「ヒドロキシアルキル」置換基は、1個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは1個のヒドロキシル基を含む。
式(IA)において、各RまたはRは独立してハロゲンまたはC−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)を表し、該アルキルは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびC−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されている。
本発明の一態様において、式(IA)のpは0であるかまたはpは1であり、Rはハロゲン、好ましくは塩素を表すか、またはRはメチルを表す。
本発明の一態様において、式(IA)のnは1または2、好ましくは1である。
本発明の一態様において、式(IA)のqは0である。
本発明の一態様において、式(IA)のmは1または0、好ましくは0である。
式(IA)において、各基CRにおけるRおよびRはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはC−C、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)を表わすか、またはRおよびRはそれら両者が結合する炭素原子と共に3員ないし6員のシクロアルキル環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を形成する。
本発明の一態様において、式(IA)のRおよびRはそれぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、好ましくはメチルを表すか、またはRおよびRはそれら両者が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する。好ましくは、RおよびRはそれぞれ水素である。
式(IA)において、Rは4員ないし9員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、−S(O)1−6アルキル、−NR、−C(O)OR12、−OC(O)R13、−C(O)NR1415、−SONR1617、−NR18SO19、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)、C1−6ヒドロキシアルキル(例えば、−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOHまたは−CH(OH)CH)またはC1−6、好ましくはC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)から独立して選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換され得、該C1−6アルキルは所望により少なくとも1つのハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)によって置換され得る;fは0、1または2である。
式(IA)において、好適な4員ないし9員のシクロアルキル環系Rは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む
式(IA)において、4員ないし9員のシクロアルキル環系R上の好適な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−S(O)1−6アルキルおよびC1−6アルキルを含む
式(IA)において、基−S(O)1−6アルキルの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む。
本発明の一態様において、式(IA)のRは所望によりC−Cアルキルによって置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を表す。
式(IA)において、YまたはZの一方は窒素であり、他方は基CRであって、ここでRは式(IIA):
Figure 0004682128
{式中、Xは酸素もしくは硫黄原子または基>N−R11 (式中、R11は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはC1−6、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)から選択される1つ以上の置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換され得る、C1−5、好ましくはC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル)である)を表す;sは0または1である}
で表される基である。
本発明の一態様において、式(IA)のYは窒素であり、Zは基CRである。
式(IIA)において、Rは結合を表すか、またはC1−5、好ましくはC1−3アルキレン基(例えば、−CH−、−CHCH−または−CHCHCH−)を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはC−C、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換されている。
式(IIA)において、R10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR2122、−C(O)NOH、または基−WR23を表すか、
またはR10は4員ないし9員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、該炭素環状およびヘテロ環状環は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、=O、カルボキシル、シアノ、C1−6、好ましくはC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル)、C1−6、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば、−CHOH、−CHCHOH、−CHCHCHOHまたは−CH(OH)CH)、基−W'R24、−C(O)NOH、−(CH)NR2526、−(CH)C(O)NR2728、−(CH)29−(CH)NR30C(O)R31、−S(O)32、−NR33SO34、−NR35C(O)NR36S(O)37、−S(O)(CH)NR3839、−NR40S(O)NR4142、−S(O)(CH)C(O)OR43、またはM(CH)C(O)OR44(式中、Mは結合、O、S(O) または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換され得る。
本発明の一態様において、式(IIA)におけるtは0、1または2、好ましくは0である。
本発明の一態様において、式(IIA)におけるRは所望により少なくとも1つのヒドロキシルによって置換され得るC1−5アルキレン基を表す;また、R10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR2122、−C(O)NOH、または基−WR23を表す。
式(IIA)において、R10が4員ないし9員の炭素環状環を表す場合、好適な炭素環状環の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、最も好ましいのはシクロへキシルである。
式(IIA)において、R10が4員ないし9員のヘテロ環状環を表す場合、該へテロ環状環は、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子、好ましくは窒素を、1ないし3個、より好ましくは1ないし2個含む;式(IIA)において好適なヘテロ環状環R10の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびホモピペリジニルを含む。
式(IIA)において、R10が置換基を有する4員ないし9員のヘテロ環状環を表す場合、該ヘテロ環状環の好適な置換基の例は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−NH、−NHCH、−NHCHCHOH、−CHC(O)OH、−NHCHC(O)OH、−NHCHCHC(O)OH、−CHNHCH、−CHNHCHCHOH、−SOCHCHOH、−N(CHCHOH)C(O)OC(CH)、−NHSOCF、−NHC(O)NHSOCH、テトラゾリルおよび式:
Figure 0004682128
で示される基を含む。
本発明の一態様において、式(IIA)におけるsは0である;Rは結合である;またR10は所望により置換されている4員ないし9員の炭素環状環またはヘテロ環状環である。
本発明の一態様において、式(IIA)におけるsが0であり、Rが結合を表す場合、R10はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表し、該基は、所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−NH、−NHCH、−NHCHCHOH、−CHC(O)OH、−NHCHC(O)OH、−NHCHCHC(O)OH、−CHNHCH、−CHNHCHCHOH、−SOCHCHOH、−N(CHCHOH)C(O)OC(CH)、−NHSOCF、−NHC(O)NHSOCHから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る。
本発明のもう一つの態様において、式(IIA)におけるsが0であり、Rが結合を表す場合、R10はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表し、該基は、所望によりテトラゾリルおよび式:
Figure 0004682128
で示される基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る。
式(IIA)において、R21およびR22は独立して水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、−SO46(例えば、SOCF)、−C(O)NHSO47(例えば、−C(O)NHSOCH)、3員ないし8員の炭素環状環またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換され得る。R21および/またはR22が3員ないし8員のヘテロ環状環を表す場合、当該環は好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される1ないし3個、より好ましくは1ないし2個のヘテロ原子を含んでなる。
あるいは、式(IIA)において、R21およびR22は独立してC1−7、好ましくはC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル)を表し、該C1−7アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH)2−4OH、C1−6、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)、C1−6アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオまたはn−ブチルチオ)、C1−6、好ましくはC−Cアルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、−NR4849、−C(O)NR5051、NR52C(O)R53、−NR54SO55および−NR67C(O)NR68SO56から独立して選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換され得る。
本発明の一態様において、式(IIA)におけるsが1であり、Rが結合である場合、R10はヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−N 2122、またはC(O)NOH以外の基である。
式(IIA)における基−WR23および−W'R24のWおよびW'は、好ましくは独立して、結合、O、S、SO、SOまたは>NR61、最も好ましくは結合を表す。
式(IIA)において、R23およびR24は独立して窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1ないし5個、好ましくは2ないし4個のヘテロ原子を含んでなる3員ないし10員、好ましくは5員ないし6員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表し、該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、=O、=S、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、−SO1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、C1−6アルキルアミノ(例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ)、ジ−C1−6アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)およびC1−6アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る;該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る。
式(IA)に従い本発明にて都合よく採用され得る基R23およびR24の例は以下のとおりである:
(I):テトラゾリル;
(II):窒素、酸素および硫黄から選択される1ないし4個、好ましくは1ないし3個のヘテロ原子を含んでなる5員ないし6員の炭素環状環またはヘテロ環状環;該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、=O、および=Sから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されており、さらに該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ニトロ、シアノ、−SO1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6、好ましくはC1−4アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;また該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る;
(III):1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリル基;該トリアゾリル基は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ニトロ、シアノ、−SO1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6、好ましくはC1−4アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る;該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る;および
(IV):フェニル基、または1個または2個の窒素原子を含んでなる5員または6員の不飽和へテロ環状環;該フェニルまたはヘテロ環状環は、基−NR69SONR7071または基−SO72によって置換されている;ここで、R69、R70、R71およびR72はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6、好ましくはC1−4アルキル基を表し、該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る。
式(IIA)におけるR23および/またはR24がヒドロキシル、=Oまたは=Sから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている5員または6員のヘテロ環状環を表す場合、ヘテロ環状環内の窒素ヘテロ原子はヒドロキシル置換基を有し得て、またヘテロ環状環内の硫黄原子はS、S(O)(すなわち、1つのオキソ置換基を担持する)またはS(O)(すなわち、2つのオキソ置換基を担持する)の形態で存在し得る。
式(IIA)におけるR23および/またはR24が1個または2個の窒素原子を含んでなり、かつ基−NR69SONR7071または基−SO72によって置換されている5員または6員の不飽和ヘテロ環状環を表す場合、好適なヘテロ環状環の例は、ピリジニル、ピリミジニルおよびイミダゾリルを含む。
式(IIA)におけるR23およびR24の例は以下のとおりである。
Figure 0004682128
本発明の一態様において、式(IIA)におけるR10は−WR23を表すか、またはR10は4員ないし9員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を有し得て、当該炭素環状環またはヘテロ環状環は少なくとも1つの置換基−W'R24によって置換されている。この態様において、W、W'23およびR24は上記に定義したとおりである。
本発明の一態様において、R23およびR24は、独立して、テトラゾリル、または窒素、酸素および硫黄から選択される1ないし3個のヘテロ原子を含んでなる5員または6員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環はヒドロキシル、=O、および=Sから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている。本態様のさらなる側面において、WおよびW'は結合を表す。
式(IA)において、R、R、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびC1−6、好ましくはC−Cアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されているC1−6、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)を表す;またはRとR、R14とR15、R16とR17のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環(例えば、ピロリジンまたはピペラジン環)を形成し得る。
式(IA)において、R20、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65およびR66はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されているC1−6、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル)を表す。
式(IA)において、R25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素原子を表すか、またはC1−6、好ましくはC−Cアルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル)、C2−6、好ましくはC−Cヒドロキシアルキル(例えば、−CHCHOH、−CHCHCHOHまたは−CH(OH)CH)、またはC3−8、好ましくはC4−6シクロアルキル基(例えば、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)を表す;またはR25とR26、R27とR28、R38とR39、R41とR42、R48とR49、R50とR51のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環(例えば、ピロリジンまたはピペラジン環)を形成し得る;R29はアリール(例えば、フェニル)である。
式(IIA)において、窒素原子に隣接する炭素原子には通常ヒドロキシル基は結合していない。さらに、Rが結合以外である場合、基R10はRのC−Cアルキル部分の適当な位置に結合し得る;従って、R10はRのC−Cアルキル部分の内側または末端の炭素原子に結合し得る。
本発明の一態様においては、式(IA):
[式中、pは0または1である;
はハロゲンまたはメチルを表す;
qは0である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは0、1、2または3である;
mは0である;
各基CRにおいて、RおよびRそれぞれは独立して水素またはC1−4アルキル基を表すか、またはRおよびRはそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る;
は所望によりC1−4アルキル基によって置換されている4員ないし7員のシクロアルキル環を表し、該アルキル基は所望により1ないし3個のハロゲン原子によって置換され得る;
Yは窒素であり、Zは基CRであって、ここでRは式(IIA):
Figure 0004682128
で示される基である;
sは0または1である;
は基>N−R11 (式中、R11は水素またはC1−4アルキル基である)である;
は結合または所望によりヒドロキシルによって置換されているC1−5アルキレン基を表す;
10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR2122またはC(O)NOHを表すか、またはR10は4員ないし9員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表す;該ヘテロ環状環は1個または2個の窒素原子を含んでなり、また該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、カルボキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、−C(O)NOH、−(CH)NR2526、−(CH)C(O)NR2728、−(CH)29−(CH)NR30C(O)R31、NR33SO34、NR35C(O)NR36S(O)37、−S(O)(CH)NR3839、−S(O)(CH)C(O)OR43、またはM(CH)C(O)OR44(式中、Mは結合、O、または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
tは0、1または2である;
rは0、1または2である;
21およびR22は独立して水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル、−SO46、−C(O)NHSO47から選択されるか、またはR21およびR22は独立してC1−7アルキル基を表し得る;該C1−7アルキル基は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR4849、−C(O)NR5051、NR52COR53、−NR54SO55および−NR67C(O)NR68SO56から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;また
25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC2−6ヒドロキシアルキル基を表す;R29はアリールである;また、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R67およびR68はそれぞれ独立して水素を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るC1−6アルキル基を表す]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様においては、式(IA):
[式中、pは0または1である;
はハロゲンまたはメチルを表す;
qは0である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは0、1、2または3である;
mは0である;
各基CRにおいて、RおよびRそれぞれは独立して水素またはC1−4アルキル基を表すか、またはRおよびRはそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る;
は所望によりC1−4アルキル基によって置換されている4員ないし7員のシクロアルキル環を表し、該アルキル基は所望により1ないし3個のハロゲン原子によって置換され得る;
Yは窒素であり、Zは基CRであって、ここでRは式(IIA):
Figure 0004682128
で示される基である;
sは0または1である;
は基>N−R11 (式中、R11は水素またはC1−4アルキル基である)である;
は結合または所望によりヒドロキシルによって置換されているC1−5アルキレン基を表す;
10は基−WR23を表すか、またはR10は4員ないし9員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表す;該ヘテロ環状環は1個または2個の窒素原子を含んでなり、また該炭素環状環またはヘテロ環状環は、少なくとも1つの置換基−W'R24によって置換され、さらに所望によりハロゲンまたはC1−6アルキルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る;
WおよびW'は独立して結合を表す;また
23およびR24は独立して以下から選択される基を表す:
テトラゾリル;
5員または6員の炭素環状環、または窒素、酸素および硫黄から選択される1ないし3個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環状環{ここで、該炭素環状環またはヘテロ環状環はヒドロキシル、=O、および=Sから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され、さらに該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−SO1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るものであり、該C1−6アルキル基は所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る};
1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリル基{ここで、該トリアゾリル基は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−SO1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、およびC1−6アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る};
フェニル基または1個ないし2個の窒素原子を含んでなる5員もしくは6員の不飽和ヘテロ環状環{ここで、該フェニル基またはヘテロ環状環は基−NR69SONR7071または基−SO72によって置換され、ここで、R69、R70、R71およびR72はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6、好ましくはC−Cアルキル基を表し、該C1−6アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換されている}]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様においては、式(IA):
[式中、pは0または1である;
はハロゲンまたはメチルを表す;
qは0である;
Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−である;
nは1または2である;
mは0である;
各基CRにおいて、RおよびRそれぞれは独立して水素またはC1−4アルキル基を表す;
は所望によりC1−4アルキル基によって置換されている5員または6員のシクロアルキル環を表す;
Yは窒素であり、Zは基CRであって、ここでRは式(IIA):
Figure 0004682128
で示される基である;
sは0である;
は結合を表す;
10は4員ないし9員のヘテロ環状環を表し、該ヘテロ環状環は1個または2個の窒素原子を含んでなり、また、ヘテロ環状環は所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−NH、−NHCH、−NHCHCHOH、−CHC(O)OH、−NHCHC(O)OH、−NHCHCHC(O)OH、−CHNHCH、−CHNHCHCHOH、−SOCHCHOH、−N(CHCHOH)C(O)OC(CH)、−NHSOCF、−NHC(O)NHSOCHから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様において、式(IA)で示される化合物は以下のとおりである:
N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(cis−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
N−5−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
N−(2−アミノ−6−クロロ−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
[1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル](2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド・酢酸塩;
N−[2−[[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩;
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンブタン酸;
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸;
4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・リチウム塩;
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンペンタン酸、1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩;
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩;
1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩;
1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
N−[6−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[2−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン;
N−[2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−β−アラニン;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−アゼチジニル]−β−アラニン;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]シクロヘキサン−アセトアミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド、または
N−[6−クロロ−2−[4−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
好都合に採用し得る式(IA)で示される化合物の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムまたはマグネシウム)、有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸(例えばリジン))などの塩基塩を含む。もう一つの側面において、該化合物が十分に塩基性である場合、適切な塩は酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸とでおよび硫酸とで形成される塩を含む。荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数により1つを超えるカチオンまたはアニオンが存在し得る。好適な医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩またはナトリウム塩である。
好適に採用し得る式(IA)で示される化合物のプロドラッグは、インビボで加水分解されて式(IA)で示される化合物を形成する化合物である。従って、例えば、式(IA)で示される化合物がカルボキシ基を含む場合、これらの化合物は医薬的に許容し得るエステルまたはアミドの形態であり得る。
カルボキシル基について式(IA)で示される医薬的に許容し得るエステルは、C1−6アルキルエステル(例えばメチルまたはエチル);C1−6アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル);C1−6アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル);フタリジルエステル;C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル(例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル);1,3−ジオキソラン−2−イルメチルエステル(例えば5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イルメチル);C1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば1−メトキシカルボニルオキシエチル);アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−N−(C1−6アルキル)体 (例えばN,N−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびN−エチルアミノカルボニルメチルエステル)などを含み、本発明化合物のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を有する本発明化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ基を生じる医薬的に許容し得るエステルである。ヒドロキシについて医薬的に許容し得るエステルとは、C1−6アルカノイルエステル(例えばアセチルエステル);およびベンゾイルエステル(ここで、該フェニル基はアミノメチルまたはN−置換モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノメチルによって置換され得る)、例えば、4−アミノメチルベンゾイルエステルおよび4−N,N−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む
医薬的に許容し得るアミドは同様にインビボで加水分解可能であり、元の酸を生じるものであり、アセトアミドなどのC1−6アルキルアミドを包含する。
本発明はさらに上記定義の式(IA)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の製造法であって、
(a) 式(IVA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Y、Z、R、R、m、pおよびqは式(IA)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(VA):
Figure 0004682128
[式中、R、R、Rおよびnは式(IA)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか;または
(b) 式(VIA):
Figure 0004682128
[式中、Y、Z、R、R、m、pおよびqは式(IA)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(VIIA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、R、R、Rおよびnは式(IA)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか;または
(c) YがNであり、ZがCRであり、Rが上記式(IIA)の基(式中、sは1であり、Xは>NR11である)を表す場合、式(VIIIA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、他はすべて式(IA)に関して定義したとおりである]
で示される化合物と、式(IXA):H−N(R11)−R−R10(式中、R、R10およびR11は式(IIA)に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させるか;または
(d) YがNであり、ZがCRであり、Rが上記式(IIA)の基(式中、sは0であり、Rは式(IA)に関して上記定義のように所望により置換されているC−Cアルキレン基である)を表す場合、上記(c)にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、式(XA)または(XIA):
Figure 0004682128
[式中、R9'は適切にはアルケンまたはアルキンの飽和およびR9'との組合せで、式(IIA)に定義したRの基を与えるものと定義する]
で示される化合物とを反応させ、次いで所望により水素化反応に付すか;または
(e) YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIA)の基(式中、sは0であり、Rは (CH)であり、R10は−NR2122である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIA)で示される化合物と、式(XIIA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、トリアルキルスズ、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]
で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIA):HNR2122 (式中、R21およびR22は上記定義のとおりである)で示される化合物と反応させるか;または
(f) YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIA)の基(式中、sは0であり、Rは (CH) であり、R10は−NR1920である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、上記(e)にて定義した式(XIIA)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に上記(e)にて定義した式(XIIIA)で示される化合物とを反応させるか;または
(g) YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIA)の基(式中、sは0である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、式(XIVA):
Figure 0004682128
[式中、R9'は適切にはアルケンの飽和およびR9'との組合せで、式(IIA)に定義したRの基を与えるものと定義する;R10は式(IIA)に定義したとおりである]
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去するか;または
(h) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24がテトラゾリルを表す場合、式IIAまたはIIA
Figure 0004682128
で示される化合物と式:PN(式中、Pはナトリウム、トリアルキルシリル、アルキルスズまたはアンモニウムである)で示される化合物とを反応させて、式IIAまたはIIAの基(式中、X、R、W、W'は IIAにて定義したとおりである)とするか;または
(i) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24が式(XVA):
Figure 0004682128
で示される基を表す場合、式IIAまたはIIAで示される化合物(式中、IIAまたはIIAは(h)に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、1,1'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、さらにシリカで処理して、式(XVA)においてJがSである基とするか、あるいは式IIAまたはIIAで示される化合物(式中、IIAまたはIIAは(h)に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、クロロギ酸エステルで処理して、式(XVA)においてJがOである基とするか;または
(j) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24が式(XVIA):
Figure 0004682128
で示される基を表す場合、式IIAまたはIIA
Figure 0004682128
で示される化合物とホスゲン源とを反応させ、次いでホルミルヒドラジンで処理し、さらに塩基で処理するか;または
(k) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24が式(XVIIA):
Figure 0004682128
で示される基を表す場合、上記(j)にて定義した式IIAまたはIIAで示される化合物とクロロ酢酸エチルとを反応させ、次いで、(クロロスルホニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルと反応させ、さらに酸および塩基にて処理することにより、式(XVIIA)の化合物を得るか;または
(l) YがNであり、XがNHC(O)であり、mが0である場合、上記(c)で定義した式(VIIIA)で示される化合物は、式(XVIIIA):
Figure 0004682128
で示される化合物と、式(XIXA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて式(IA)に関して定義したとおりである]
で示される適切な酸とを反応させることにより誘導し得るか;または
(m) YがNであり、XがC(O)NHであり、mが0である場合、上記(c)で定義した式(VIIIA)で示される化合物は、式(XXA);
Figure 0004682128
で示される化合物と、式(XXIA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて式(IA)に関して定義したとおりである]
で示される適切なアミンとを反応させることにより誘導し得るか;または
(n) YがNであり、XがC(O)NHであり、mが0である場合、上記(c)で定義した式(VIIIA)で示される化合物は、式(XXIIA):
Figure 0004682128
で示される化合物と、式(XXIA)で示される適切なアミン[式中、Lはハロゲン(例えば、臭素またはヨウ素)であり、その他の可変部分はすべて式(IA)に関して定義したとおりである]とを、適切な一酸化炭素源および適切な触媒と共に反応させることにより誘導し得る;
工程を含み、かつ所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)または(n)の工程の後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する工程;
を実施することを含む方法を提供する。
工程(a)、(b)、(l)および(m)において、カップリング反応は、簡便にはジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノンなどの有機溶媒中で実施する。
またはLがヒドロキシル基を表す場合、カップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸・ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム(PyBroP)を使用することが必要であるか、または望ましい。LまたはLがクロライドである場合、かかる化合物は、簡便には標準的条件下に対応するカルボン酸誘導体で処理(追加のN,N−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン中、塩化チオニルなど)することにより調製し、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基を含むアセトンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で使用し得る。
工程(c)において、反応はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノンなどの有機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に、例えば、50℃ないし150℃の範囲の温度、特に80℃ないし120℃の温度で、マイクロ波または常套の熱条件下に実施し得る。
工程(d)において、式(VIIIA)で示される化合物を式(XA)で示される化合物と反応させる場合、反応は簡便にはアセトニトリルなどの有機溶媒中、例えば、周囲温度(20℃)で、触媒の二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ヨウ化銅(I)および塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下に実施する。引き続く水素化反応では、例えば、酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中、5%ロジウム/炭素などの触媒と共に、3バールの圧力下に水素ガスを使用し得る。
あるいは、式(VIIIA)で示される化合物を式(XIA)で示される化合物と反応させる場合、式(XIA)で示される化合物は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば、0℃ないし80℃の範囲の温度、特に60℃ないし70℃の温度で、約2ないし3時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理するのが好ましい。前処理した化合物は、次いで、適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたはオルトリン酸三カリウム)およびパラジウム触媒(例えば、ジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物)の存在下、一般には25℃ないし90℃の範囲の温度、特に60℃ないし70℃で、約2ないし24時間反応させる。
工程(e)において、式(XIIA)で示されるビニル化合物との反応は、簡便にはN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、高温、例えば、約70℃で実施する。引き続く式(XIIIA)で示される化合物との付加反応は、酸性または塩基性条件下、例えば、酢酸中、メタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、高温、例えば、約100℃で実施し得る。
工程(f)において、式(XVIIIA)で示されるビニル化合物との反応は、工程(e)についての前記パラグラフに概説した手法と同様に実施し得る。引き続く酸化反応は、標準的条件下、例えば、オゾンを使用し、次いでジクロロメタンなどの適切な溶媒中でジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンで処理するか、または1,4−ジオキサンおよび水などの適切な溶媒中、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用することにより実施し得る。還元的アミノ化のステップは、簡便には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
工程(g)において、式(XIVA)で示される化合物は溶媒(例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中、0℃ないし80℃の範囲の温度(特に、60℃ないし70℃)で約2ないし3時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、塩基溶液(水中の水酸化ナトリウムまたは水中のオルトリン酸三カリウムなど)を加え、次いで、溶媒(N,N−ジメチルホルムアミドなど)中の式(VIIIA)で示される化合物の溶液と、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)など)を加える。得られる反応混合物を25℃ないし90℃の範囲の温度(特に、60℃ないし70℃)で、約2ないし24時間攪拌し、所望の式(IA)で示される化合物を得る。
工程(h)において、式 IIAまたはIIAで示される化合物を、溶媒(トルエン、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノンなど)中、所望により触媒(酸化ジブチルスズなど)の存在下に、70℃ないし120℃の範囲の温度で、式PNで示される化合物で処理する。
工程(i)においては、式 IIAまたはIIAで示される化合物(式 IIAまたはIIAは(h)に定義のとおりであり、J=O)を、適当な溶媒(メタノールまたはエタノールなど)中、70℃ないし130℃の範囲の温度でヒドロキシルアミンで処理する。得られる中間体を適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中、適切なクロロギ酸エステル(クロロギ酸2−エチルヘキシルなど)で処理し、70℃ないし150℃の範囲の温度で加熱し、所望の式(IA)で示される化合物を得る。あるいは、J=Sのとき、ヒドロキシルアミン付加物を適切な溶媒(テトラヒドロフランなど)中、1,1'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次いでシリカを加え、所望の式(IA)で示される化合物を得る。
工程(j)においては、式 IIAまたはIIAで示される化合物を、適切な塩基(トリエチルアミンなど)を含む適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中、ホスゲンまたはホスゲンの等価物で処理する。得られる化合物をさらにホルミルヒドラジンで処理し、次いでこれを適切な溶媒(メタノールなど)中、50℃ないし130℃の範囲の温度で塩基(水酸化カリウムなど)で処理し、所望の式(IA)で示される化合物を得る。
工程(k)においては、式 IIAまたはIIAで示される化合物(式 IIAまたはIIAは(j)に定義のとおりである)を、適切な塩基(トリエチルアミンなど)を含む適当な溶媒(アセトニトリルなど)中、50℃ないし130℃の範囲の温度でクロロ酢酸エチルで処理する。この付加物を適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中、(クロロスルホニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルで処理し、次いで、適切な酸(トリフルオロ酢酸など)および適切な塩基(ナトリウムメトキシドなど)で処理して、所望の式(IA)で示される化合物を得る。
工程(n)において、適切なパラジウム触媒はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を含む。反応はN−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中、25℃ないし150℃の温度、好ましくは100℃で、1〜15バールの、好ましくは6バールの一酸化炭素下で実施し、所望の式(VIIIA)で示される化合物を得る。
式 (IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XIIA)、(XIIIA)、(XIVA)、(XIXA)、(XXIA)および(XXIIA)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、文献上既知であるか、または既知の技法を用いて調製し得る。
式(VIIIA)で示される化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる側面を形成する。これら化合物の特定のものの製造例は、本明細書の実施例に示す。その他の例は類似の方法で調製し得る。とりわけ、式(VIIIA)で示される化合物または類似体(ただし、YはCLであり、ZはNである)は、以下のいずれかで調製し得る:
(i)式(XVA):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシまたはハロゲン)を表し、R、R、m、pおよびqは式(IA)で定義したとおりである;Y'またはZ'の一方はNであり、他方は基CL(ただし、Lは式(VIIIA)に関連して定義したとおりである)である]
で示される化合物と、上記定義の式(VA)で示される化合物との反応;
(ii)式(XVIA):
Figure 0004682128
[式中、R、R、m、pおよびqは式(IA)で定義したとおりであり、Y'およびZ'は式(XVA)に関連して定義したとおりである]
で示される化合物と、上記定義の式(VIIA)で示される化合物との反応。ステップ(a)および(b)に関連して上に説明した条件と類似の反応条件が、適切に採用される。
式(XVA)および(XVIA)で示される化合物は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知の技法を用いて調製し得る。
式(XVIIIA)で示される化合物は文献上既知であるか、または対応する2−クロロキノリンを標準的条件下(0℃ないし100℃の範囲の温度での硝酸と硫酸など)でニトロ化し、次いで、標準的条件下(20℃ないし100℃の範囲の温度での鉄粉、酢酸、塩酸、水およびエタノールなど)、対応するアニリン誘導体に還元することにより製造し得る。あるいは、2位に置換基をもたない適切なニトロ誘導体を、標準的条件下(0℃ないし60℃の範囲の温度での酢酸中の過酢酸など)でのキノリン窒素のN−酸化、さらに適切なクロル化剤(0℃ないし100℃の範囲の温度でのオキシ塩化リンなど)での処理による2−クロロ誘導体への変換により、式(XVIIIA)で示される化合物へ官能基化し得る。2−ヒドロキシ化合物は同様に、同様のクロル化剤での処理により2−クロロ誘導体へ変換し得る。
式(XXA)で示される化合物は、5−ブロモ−2,6−ジクロロキノリンなどの適切に置換されている5−ブロモ−2−ハロ−キノリンから、グリニャール試薬での処理および二酸化炭素での処理により調製し得る。適切なグリニャール試薬は塩化イソプロピルマグネシウムを含み、反応はテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、−30℃ないし30℃の温度、優位には0℃で実施する。反応物を固形二酸化炭素上に注ぐか、またはより好ましくはCOガスを反応混合物に吹き込むことができる。
適切に置換されている5−ブロモ−2−ハロ−キノリンは、2,6−ジクロロキノリンなどの適切に置換されている2−ハロキノリンの臭素化により調製し得る。該反応は三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、−10℃ないし150℃の温度、好ましくは120℃で、溶媒なしに臭素で処理することにより実施し得る。
式(VIIIA)で示される化合物[ただし、YはNであり、ZはC−L(ただし、Lはハロゲンなどの脱離基である)である;R、R、m、pおよびqは式(IA)で定義したとおりであり、mは0である]は、適切に置換されている5−ブロモ−キノリンから、一酸化炭素およびパラジウム触媒の存在下に、式(XXIA)で示されるアミン(ただし、R、R、nおよびRは式(IA)に定義のとおりである)で処理し、次いで酸化剤、さらにクロル化剤で処理し、2−塩素を導入することにより調製し得る。適切なパラジウム触媒はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を含む。反応はN−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中、25℃ないし150℃の温度、好ましくは100℃で、1〜15バールの、好ましくは6バールの一酸化炭素下で実施し得る。2−塩素は酢酸などの溶媒中、過酸化水素などの酸化剤で処理し、次いで、塩化チオニルまたは好ましくはオキシ塩化リンなどのクロル化剤により120℃の温度で処理することにより導入する。
適切に置換されている5−ブロモ−キノリンは、文献記載の方法(J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1988, 8, 1084)により調製し得る。
式(IA)で示される化合物は、標準的手法によりさらなる式(IA)で示される化合物に変換し得る。例えば、式(IA)で示される化合物(式中、Rはハロゲン原子を表す)は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下、アルキル・グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)との反応により式(IA)で示される対応する化合物(式中、RはC−Cアルキル基を表す)に変換することができる。
式(IA)で示される化合物から別の式(IA)で示される化合物への変換のさらなる例において;式(IA)で示される化合物(ただし、基NR1314はNHを表す)を還元的アミノ化反応において適切なアルデヒド(例えば、適切に保護されているヒドロキシル−アセトアルデヒド)で処理することにより、別の式(IA)で示される化合物(ただし、R13はHを表し、R14は式(IIIA)で定義したとおりである)に変換し得る。適切な還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムを含む。反応はメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒中、単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
本発明方法において、出発原料または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護されている必要があり得ることを当業者は認めよう。従って、上記式(IA)で示される化合物の調製には、種々の段階で、1つ以上の保護基の付加と除去を含み得る。官能基の保護および脱保護については文献[Protective Groups in Organic Chemistry (有機化学における保護基), edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and Protective Groups in Organic Syntheses (有機合成における保護基), 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]に記載されている。
上記式(IA)で示される化合物は、医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩に変換することができる。他の医薬的に許容し得る塩、ならびに医薬的に許容し得るエステルおよび医薬的に許容し得るアミドなどのプロドラッグは、常套の方法を用いて調製し得る。
さらなる側面において、本発明は式(IB):
Figure 0004682128
[式中、pは0、1または2である;
各Rは独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される;
mは0、1、2または3である;
XはC(O)NHまたはNHC(O)である;
nは0、1、2または3である;
各Rおよび各Rは独立して水素またはC1−3アルキルから選択されるか、またはRおよびRはそれら両方が結合する炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する;
は所望により置換されているシクロアルキル基である;
YまたはZの一方は窒素であり、他方は基CRであって、ここでRは水素、または基R、OR、SR、NRであって、ここで、RおよびRは独立して水素、所望により置換されているC1−10アルキル、所望により置換されているシクロアルキルまたは所望により置換されているヘテロ環状基から選択されるか、またはRおよびRはそれらが結合する窒素と共に、さらなるヘテロ原子を含み得る、またさらに架橋基を含んでなる所望により置換されているヘテロ環状環を形成する;
qは0、1または2である;
また、各Rは独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される;
ただし、pが0、qが0、mが0、nが0であり、XがNHC(O)、Yが窒素、またZがCRであり、Rがメチルである場合、Rはシクロプロピル基ではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
式(IB)で示される特定の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(IB)で示される化合物の幾何および光学異性体のすべて、およびラセミ体を含むその混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびその混合物も本発明の側面を形成する。
疑いを避けるために、式(IB)に関して提供される番号付けおよび基と置換基の定義は、式(IA)に関して上記に提供したものとは明瞭に異なり、区別されることがこれによって示される。
本発明の一態様において、式(IB)のYは窒素であり、Zは基CRである。
本発明の一態様において、式(IB)のpは0または1である。pが1である場合、Rは好ましくは該環上の基−(CH)X(CH)に対しオルトに配置される。
式(IB)において好ましい基Rは、クロロ、フルオロなどのハロゲン、またはメチルなどのC−Cアルキルを含み、該アルキルは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC−Cアルコキシから選択される置換基によって置換されている。好ましくは、Rはクロロまたはメチルである。
本発明の一態様において、式(IB)におけるmは0または1であり、好ましくは、mは0である。
本発明の一態様において、式(IB)におけるnは0、1または2であり、好ましくは、nは1である。
式(IB)において、RおよびRがそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロアルキル環を形成する場合のシクロアルキル環は、好ましくはシクロプロピル環である。
本発明の一態様において、式(IB)におけるRおよびRはそれぞれ水素である。
本発明の一態様において、式(IB)におけるRはC3−8シクロアルキル基、より好ましくはC5−7シクロアルキル環、例えば、CまたはCシクロアルキル環を表す。最も好ましいのは、Rが所望により置換されているシクロヘキシル環である。
式(IB)における環Rの所望の置換基は、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、C 1−6 アルキルまたはS(O)50(ただし、fは0、1または2であり、R50はC1−6アルキルである)から選択される1つ以上の基を含む。とりわけ、Rはとりわけフルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである1つまたは2つの置換基を有し得る。
式(IB)において、Rがシクロヘキシルである場合、存在する置換基は、好ましくは該環の1位および/または4位に位置する。
式(IB)において、C1−6アルキル基Rの好適な所望の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシなどのC1−6アルコキシを含む。
本発明の一態様において、式(IB)のqは0である。
本発明の一態様において、式(IB)で示される化合物は式(IIIB)で示される化合物から選択される:
Figure 0004682128
[式中、R、X、R、R、n、RおよびRは、式(IB)に関して上に定義したとおりである]。
本発明の一態様において、式(IB)のRは基R、OR、SR、NR(ただし、RおよびRは式(IB)に関して上に定義したとおりである)である。
本発明の一態様において、式(IB)のRおよびRが架橋基を含む場合、これらは好ましくは、縮合5/6員環系、例えば、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基を形成する。
式(IB)において、C1−10アルキル基RおよびRの所望の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR13、OC(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13、SR13、S(O)R13、S(O)R13、NR1314、−NR13C(O)−、−NR13S(O)14、−S(O)NR1314、NR15C(O)NR1314、またはNR13C(O)NR14S(O)15、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシまたは所望により置換されているヘテロ環状基を含み、ここで、rは0、1または2、好ましくは2であり、R13、R14およびR15は独立して水素またはC1−7アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状基(これらのいずれもが所望により置換され得る)から選択され、また適切な場合には、R13およびR14はそれらが結合する窒素原子と共に、所望により置換され、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環状環を形成し得る。
式(IB)において、シクロアルキルまたはヘテロ環状基RおよびRの所望の置換基、ならびにRおよびRが形成する環の置換基は、C1−10アルキル基について上に列記した基、ならびに当該基によって置換されているアルキル、とりわけ式−(CH)30の基によって置換されているアルキルを含み、ここで、dは1ないし10、好ましくは1〜6であり、R30はハロゲン、ニトロ、シアノ、OR13、OC(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13、SR13、S(O)R13、S(O)R13、NR1314、−NR13C(O)−、−NR13S(O)14、−S(O)NR1314、NR15C(O)NR1314,またはNR13C(O)NR14S(O)15(式中、rは0、1または2であり、R13、R14およびR15は上に定義したとおりである)である。特定の基R30はNR1314である。
式(IB)において、アルキル基R13、R14およびR15の所望の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR16、OC(O)R16、C(O)OR16、SR16、S(O)R16、S(O)R16、NR1617、−NR16C(O)−、−NR16S(O)17、−S(O)NR1617、NR18C(O)NR1617、またはNR16C(O)NR17S(O)18を含み、ここで、R16、R17およびR18は独立して水素またはC1−7アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状基から選択されるか、または適切な場合には、R16およびR17はそれらが結合する窒素原子と共に、さらに所望によりヘテロ原子を含むヘテロ環状基を形成する。
式(IB)において、R13、R14およびR15がアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状基であるか、またはR13およびR14がそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環状基を形成する場合、これらは所望により基−(CH)31によって置換され得て、ここで、eは0または1ないし10の整数、好ましくは1〜6であり、R31はハロゲン、ニトロ、シアノ、OR16、OC(O)R16、C(O)OR16C(O)NR 16 SR16、S(O)R16、S(O)R16、NR1617、−NR16C(O)−、−NR16S(O)17、−S(O)NR1617、NR18C(O)NR1617、またはNR16C(O)NR17S(O)18、シクロアルキル、アリール、アリールオキシまたはヘテロ環状基であって、ここで、rは上記定義のとおりであり、またR16、R17およびR18は上記定義のとおりである。R31にとっての特定基はNR1617である。
本発明の一態様において、式(IB)のRまたはRにとって好適な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシを含む。
式(IB)において、アリール基R13、R14またはR15にとって適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルキルスルホニルアミノを含む。
式(IB)において、Rの好適な例は式(IIB):
Figure 0004682128
{式中、Xは酸素もしくは硫黄原子または基>N−R11を表す;R11は水素であるか、または所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−6アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換され得るC1−5アルキル基である;
sは0または1である;
は結合またはC1−5アルキレン基を表し、該基は所望により置換され得る;
10は水素、ヒドロキシル、カルボキシ、基−NR1920、所望により置換されている炭素環状または所望により置換されているヘテロ環状環(そのいずれもが架橋基を含み得る)を表す;
19およびR20は独立して、水素、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、C1−6アルキルカルボニル、C2−7アルケニル、所望により置換されているC1−7アルキル、またはC(O)NHS(O)R21 (式中、R21はC1−5アルキルである)から選択される;ただし、sは1であり、Rが結合である場合、R10はヒドロキシ、カルボキシまたは−NR1920以外の基である}
で示される基を含む。
式(IIB)において、C1−7アルキル基R19およびR20の所望の置換基は、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、−NH(CH)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR3738および−CONR3837、−NR37COR38および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み得る所望により置換されている飽和または不飽和の3員ないし10員環系から選択される少なくとも1つの置換基を含み、ここでR37およびR38は独立して水素原子またはC1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキルまたはC−Cシクロアルキル基から選択されるか、またはR37およびR38はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する。
式(IIB)において、R19およびR20が上記の環系である置換基を有する場合、このものは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、−(CH)NR2223、−(CH)CONR2425、−(CH)NR26COR27、または−(CH)29から選択される少なくとも1つの置換基によって適切に置換されており、ここで、R22およびR23はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル、C−CヒドロキシアルキルまたはC−Cシクロアルキル基を表すか、またはR22およびR23はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する;
24およびR25はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル、C−CヒドロキシアルキルまたはC−Cシクロアルキル基を表すか、またはR24およびR25はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する;
26およびR27はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル、C−CヒドロキシアルキルまたはC−Cシクロアルキル基を表す;
29はフェニルなどのアリールである;および
tは0、1、2、3、4、5または6である。
式(IIB)において、R10が所望により置換されている炭素環状環または所望により置換されているヘテロ環状環である場合、適切な置換基は上のパラグラフに記載したR19およびR20の環置換基について例示したものを包含する。
式(IIB)において、C1−5アルキレンン基Rの所望の置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ヒドロキシアルキルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C−Cシクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている)、ベンジル、インドリル(所望によりC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される1つ以上の置換基を包含する。
式(IIB)においては、いずれのヒドロキシル基も、通常、窒素原子に隣接する炭素原子に結合することはない。さらに、Rが結合以外のものである場合、基R10は適当な位置でRのC1−5アルキル部分に結合し得る;従って、R10はRのC1−5アルキル部分の内側または末端炭素原子に結合し得る。
式(IIB)において、R11は水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)およびC1−6、またはC1−4アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得るC−Cアルキル基を表す。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるR11は水素原子を表すか、または所望により少なくとも1つのヒドロキシル基によって置換され得るC1−5アルキル基を表す。
式(IIB)において、sは好ましくは0である。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるsが0である場合、RはメチレンなどのC1−5アルキレン基であり、R10は飽和含窒素環、例えば、ピペリジンなどのヘテロ環状基である。別の態様においては、式(IIB)におけるsが1であり、またXが基>NR11(式中、R11は水素またはメチルなどのC1−5アルキル基である)である。
式(IIB)において、好適な基Rは結合またはC1−5アルキル基を含み、該アルキル基は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C1−6、またはC1−4アルコキシ、C1−6、またはC1−4アルキルチオ、C1−6、またはC1−4ヒドロキシアルキル、C1−6、またはC1−4ヒドロキシアルキルオキシ、C1−6、またはC1−4アルコキシカルボニル、C−Cシクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6、またはC1−4アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基によって独立して置換されている)、ベンジル、インドリル(所望によりC−C、またはC−Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基によって独立して置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、1,3−ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つまたは3つの置換基)によって置換され得る。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるRは結合またはC1−4アルキル基を表し、該アルキル基は、所望によりヒドロキシル、C−Cアルコキシ、メチルチオ、C−Cヒドロキシアルキル、C−Cヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、C−Cシクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも1つのメトキシによって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって置換され得る。
本発明のもう一つの態様において、式(IIB)におけるRは結合またはC−Cアルキル基を表し、該アルキル基は、所望によりヒドロキシル、C−Cアルコキシ、メチルチオ、C1−2ヒドロキシアルキル、C−Cヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル(所望により塩素、ヒドロキシルおよびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも1つのメトキシによって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって置換され得る。
本発明の好適な態様において、式(IIB)におけるRは結合または非置換のC1−4アルキル基を表す。
本発明の一態様において、式(IIB)におけるR10は水素、ヒドロキシル、カルボキシまたは基−NR1920を表す。
式(IIB)において、好ましくは、R19およびR20はそれぞれ独立して水素、ピロリジニル、C−CもしくはC−Cアルキルカルボニル、C−Cアルケニルであるか、または所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、NR4546、OR45、SR45、OC(O)R45およびC(O)OR45 (式中、R45およびR46は水素またはC1−6アルキル、好ましくはC1−4アルキルから独立して選択される)、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を(例えば、1個、2個、3個または4個の環へテロ原子を独立して)含んでなり得る飽和または不飽和の3員ないし10員環系から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換されているC−Cアルキルを表し、該環系は所望によりハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1−6、またはC1−4アルキル、C1−6、またはC1−4ヒドロキシアルキル、−NR2223、−(CH)NR2425および−CONR2627 (式中、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびtは上記定義のとおりである)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換されている。
例えば、式(IIB)においてR19およびR20はそれぞれ独立して水素、ピロリジニル、C−Cアルキルカルボニル、C−Cアルケニルを表すか、または所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、C−Cアルキルアミノ、ジ−C1−2アルキルアミノ、−NH(CH)2−4OH、C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、C1−2アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を(例えば、1個、2個、3個または4個の環へテロ原子を独立して)含んでなり得る飽和または不飽和の3員ないし10員環系から独立して選択される1つまたは2つの置換基によって置換されているC−Cアルキルを表し、該環系は所望によりフッ素、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、−NR2223、−(CH)NR2425および−CONR2627(ただし、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびtは上記定義のとおりである)から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換されている。
式(IIB)において、R19およびR20の具体例は、水素、ピロリジニル、メチルカルボニル、Cアルケニルであるか、または所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、−NH(CH)OH、メチルチオ、C1−2アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個、2個または3個の環ヘテロ原子を含んでなり得る飽和または不飽和の3員ないし10員環系から独立して選択される1つまたは2つの置換基によって置換されているC−Cアルキルを表し、該環系は所望によりフッ素、ヒドロキシル、オキソ、C1−2アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1つまたは2つの置換基によって置換されている。
式(IIB)のR19およびR20に関する上記定義の飽和または不飽和の3員ないし10員環系は、単環状であっても多環状(例えば、二環系)であってもよく、また脂環式であっても芳香性であってもよい。不飽和環系は部分的不飽和または完全不飽和である。使用し得る環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル、ホモピペラジニル、フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
本発明の一側面において、式(IIB)のR19およびR20の飽和または不飽和の3員ないし10員環系は、シクロプロピル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリルから選択される。
式(IIB)において、R10が所望により置換されている炭素環状またはヘテロ環状環である場合、該環は好ましくは所望により置換されている飽和または不飽和の4員ないし9員環系である。
式(IIB)におけるR10が所望により置換されている炭素環状またはヘテロ環状環である場合の所望の置換基は、R19およびR20上の環置換基について上記に列挙した置換基、すなわち、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、−(CH)NR2223、−(CH)CONR2425、−(CH)NR26COR27または−(CH)29
(式中、R22およびR23はそれぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキルまたはC−Cシクロアルキル基であるか、またはR22およびR23はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する;
24およびR25はそれぞれ独立して水素原子またはC−Cアルキル、C−CヒドロキシアルキルもしくはC−Cシクロアルキル基を表すか、またはR24およびR25はそれらが結合する窒素原子と共に3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成する;
26およびR27はそれぞれ独立して水素原子またはC−Cアルキル、C−CヒドロキシアルキルもしくはC−Cシクロアルキル基を表す;
29はフェニルなどのアリールである;また
tは0、1、2、3、4、5または6である)
を含む。
式(IIB)におけるR10の好適な所望の置換基は、アミノ、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、−NH(CH)OH、−NH(CH)OH、C−Cヒドロキシアルキル、ベンジルおよび
Figure 0004682128
から選択される1つ以上の基を含む。
式(IIB)における好適な環R10は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個または2個の環へテロ原子を含み得る飽和または不飽和の4員ないし9員環系であり、該環系は所望によりヒドロキシル、アミノ(−NH)、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、−NH(CH)OH、−NH(CH)OH、C−Cヒドロキシアルキル、ベンジルおよび
Figure 0004682128
から選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換されている。
式(IIB)において、R10が飽和または不飽和の4員ないし9員環系を表す場合、該環系は単環状であっても多環状(例えば、二環系)であってもよく、また脂環式であっても芳香性であってもよい。不飽和環系は部分的にまたは完全に不飽和である。使用し得る環系の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ホモピペラジニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
本発明の一態様において、式(IIB)における飽和または不飽和の4員ないし9員環系 R10は、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される
式(IIB)において、ヘテロ環状環R10の特定例は、式NR3334の基であって、ここでR33およびR34はそれらが結合する窒素原子と共に、さらなるヘテロ原子を含んでもよく、所望により置換され、また所望により架橋基を含み得るC4−9ヘテロ環状環を形成する。式(IIB)におけるかかる基R10の例は、式 (iii)、(iv)、(v) および (vi):
Figure 0004682128
(式中、R40およびR41は水素または本明細書で定義した置換基であり、とりわけ、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される)
で示される基である。
式(IIB)において、R10が基NR3334である場合、該基は好ましくは窒素および酸素から選択される第二の環へテロ原子を含み得る飽和の5員または6員ヘテロ環状環である。該環は、所望により、例えばR19およびR20上の環置換基について上記に列挙した基から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている。しかし、特定の置換基はヒドロキシル、ハロゲン、C−Cアルキル、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノおよびヒドロキシC−Cアルキルを含む。
本発明のもう一つの態様において、式(IIB)のR10がNR3334である場合、R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第二の環ヘテロ原子を含んでもよく、またさらに架橋基を含み得る、飽和の5員または6員のヘテロ環状環を形成し得て、該環は所望によりヒドロキシル、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシC−Cアルキルアミノ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C−C、またはC−CアルキルおよびC−C、またはC−Cヒドロキシアルキルから選択される少なくとも1つの置換基(独立して、例えば、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基)によって置換されている。形成し得るヘテロ環状環の例は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
式(IIB)において、R10が基NR3334(式中、R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と共に、架橋基を含む飽和の5員または6員のヘテロ環状環を形成し得る)である場合、これらは好ましくは、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基などの縮合5/6員環系を形成する。
例えば、式(IIB)において、R10が基NR3334である場合、R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第二の環ヘテロ原子を含み得る飽和の5員または6員のヘテロ環状環を形成し得て、該環は所望によりアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−3アルキルアミノ、C−CアルキルおよびC−Cヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたは2つの置換基によって置換されている。
本発明の好適な態様において、式(IIB)においてsが0である場合、Rは結合であり、R10は基NR3334 (式中、R33およびR34はそれらが結合する窒素原子と共に、上記のように所望により置換されている飽和の5員または6員のヘテロ環状環を形成し得る)である。
式(IIB)において、好適なR22およびR23基は独立して水素原子であるか、またはC−C、もしくはC−Cアルキル、C−C、もしくはC−CヒドロキシアルキルまたはC−C、もしくはC−Cシクロアルキル基であるか、またはR22およびR23はそれらが結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和ヘテロ環状環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
式(IIB)において、R24およびR25は好ましくはそれぞれ独立して水素原子を表すか、またはC−C、もしくはC−Cアルキル、C−C、もしくはC−CヒドロキシアルキルまたはC−C、もしくはC−Cシクロアルキル基を表すか、またはR24およびR25はそれらが結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和ヘテロ環状環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
式(IIB)において、R26およびR27はそれぞれ独立して水素原子を表すか、またはC−C、もしくはC−Cアルキル、C−C、もしくはC−CヒドロキシアルキルまたはC−C、もしくはC−Cシクロアルキル基を表すか、またはR26およびR27はそれらが結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和ヘテロ環状環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
本発明の好適な態様において、式(IB)におけるRは部分式(i)または(ii)で示される基である。
Figure 0004682128
式(IB)による本発明の特定化合物は以下のとおりである:
N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
N−5−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩;
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン;
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン;および
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩。
式(IB)で示される化合物の好適な医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムまたはマグネシウム)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸(例えばリジン))などの塩基塩を含む。もう一つの側面において、該化合物が十分に塩基性である場合、適切な塩は酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸とでおよび硫酸とで形成される塩を含む。荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数により1つを超えるカチオンまたはアニオンが存在し得る。好適な医薬的に許容し得る塩は塩酸塩である。
式(IB)で示される化合物の好適なプロドラッグは、インビボで加水分解されて(IB)で示される化合物を形成する化合物である。従って、例えば、式(IB)で示される化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは医薬的に許容し得るエステルまたはアミドの形態であり得る。
カルボキシ基について式(IB)で示される適切な医薬的に許容し得るエステルは、C1−6アルキルエステル(例えばメチルまたはエチル);C1−6アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル);C1−6アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル);フタリジルエステル;C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル(例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル);1,3−ジオキソラン−2−イルメチルエステル(例えば5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イルメチル);C1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば1−メトキシカルボニルオキシエチル);アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−N−(C1−6アルキル)体 (例えばN,N−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびN−エチルアミノカルボニルメチルエステル)などを含み、本発明化合物のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を有する本発明化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ基を生じる医薬的に許容し得るエステルである。ヒドロキシについて好適な医薬的に許容し得るエステルとは、C1−6アルカノイルエステル(例えばアセチルエステル);およびベンゾイルエステル(ここで、該フェニル基はアミノメチルまたはN−置換モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノメチルによって置換され得る)、例えば、4−アミノメチルベンゾイルエステルおよび4−N,N−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
医薬的に許容し得るアミドは同様にインビボで加水分解可能であり、元の酸を生じ、アセトアミドなどのC1−6アルキルアミドを包含する。
本発明はさらに上記定義の式(IB)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の製造法であって、
(a)式(IVB):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Y、Z、R、R、m、pおよびqは式(IB)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(VB):
Figure 0004682128
[式中、R、R、Rおよびnは式(IB)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか;または
(b)式(VIB):
Figure 0004682128
[式中、Y、Z、R、R、m、pおよびqは式(IB)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(VIIB):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、R、R、Rおよびnは式(IB)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか;または
(c)YがNであり、ZがCRであり、Rが上記式(IIB)の基(ただし、sは1であり、Xは>NR11である)を表す場合、式(VIIIB):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、他はすべて式(IB)に関して定義したとおりである]
で示される化合物と、式(IXB):H−N(R11)−R−R10(式中、R、R10およびR11は式(IIB)に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させるか;または
(d)YがNであり、ZがCRであり、Rが基R(式中、Rは所望により置換されているC−C10アルキル基である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIIB)で示される化合物と、式(XB)または(XIB):
Figure 0004682128
[式中、R7aは、式(IB)におけるRについて定義した 所望により置換されているC−Cアルキル基を表す]
で示される化合物とを反応させ、次いで水素化反応に付すか;または
(e)YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIB)の基(式中、sは0であり、Rは (CH)であり、R10は−NR1920である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIB)で示される化合物と、式(XIIB):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、トリアルキルスズ、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]
で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIB):HNR1920(式中、R19およびR20は上記定義のとおりである)で示される化合物と反応させるか;または
(f)YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIB)の基(式中、sは0であり、Rは (CH) であり、R10は−NR1920である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIIB)で示される化合物と、上記(e)にて定義した式(XIIB)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に上記(e)にて定義した式(XIIIB)で示される化合物とを反応させるか;または
(g)YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIB)の基(ただし、sは0である)である場合、上記(c)にて定義した式(VIIIB)で示される化合物と、式(XIVB):
Figure 0004682128
[式中、R9'は適切にはアルケンの飽和およびR9'との組合せで、式(IIB)に定義したRの基を与えるものと定義する;R10は式(IIB)に定義したとおりである]
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去する;
工程を含み、かつ所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)または(g)の工程の後に、以下の1つ以上の工程:
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
・該化合物の医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する工程。
を実施することを含む方法を提供する。
工程(a)および(b)において、カップリング反応は、簡便にはジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノンなどの有機溶媒中で実施する。LまたはLがヒドロキシル基を表す場合、カップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸・ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム(PyBroP)を使用することが必要であるか、または望ましい。
工程(c)において、反応はアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノンなどの有機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に実施し得る。
工程(d)において、式(VIIIB)で示される化合物を式(XB)で示される化合物と反応させる場合、反応は簡便にはアセトニトリルなどの有機溶媒中、例えば、周囲温度(20℃)で、触媒の二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ヨウ化銅(I)および塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下に実施する。引き続く水素化反応では、例えば、酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中、5%ロジウム/炭素などの触媒と共に、3バールの圧力下に水素ガスを使用し得る。
あるいは、式(VIIIB)で示される化合物を式(XIB)で示される化合物と反応させる場合、式(XIB)で示される化合物は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば、0℃ないし80℃の範囲の温度、特に60℃ないし70℃の温度で、約2ないし3時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理するのが好ましい。前処理した化合物は、次いで、適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたはオルトリン酸三カリウム)およびパラジウム触媒(例えば、ジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物)の存在下、一般には25℃ないし90℃の範囲の温度、特に60℃ないし70℃で、約2ないし24時間反応させる。
工程(e)において、式(XIIB)で示されるビニル化合物との反応は、簡便にはN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、高温、例えば、約70℃で実施する。引き続く式(XIIIB)で示される化合物との付加反応は、酸性または塩基性条件下、例えば、酢酸中、メタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、高温、例えば、約100℃で実施し得る。
工程(f)において、式(XVIIIB)で示されるビニル化合物との反応は、工程(e)についての前記パラグラフに概説した手法と同様に実施し得る。引き続く酸化反応は、標準的条件下、例えば、オゾンを使用し、次いでジクロロメタンなどの適切な溶媒中でジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンで処理するか、または1,4−ジオキサンおよび水などの適切な溶媒中、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用することにより実施し得る。還元的アミノ化のステップは、簡便には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
工程(g)において、式(XIVB)で示される化合物は、溶媒(例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中、0℃ないし80℃の範囲の温度(特に、60℃ないし70℃)で約2ないし3時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、塩基溶液(水中の水酸化ナトリウムまたは水中のオルトリン酸三カリウムなど)を加え、次いで、溶媒(N,N−ジメチルホルムアミドなど)中の式(VIII)の化合物の溶液とパラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)など)を加える。得られる反応混合物を25℃ないし90℃の範囲の温度(特に、60℃ないし70℃)で、約2ないし24時間攪拌し、所望の式(IB)で示される化合物を得る。
式 (IVB)、(VB)、(VIB)、(VIIB)、(IXB)、(XB)、(XIB)、(XIIB)、(XIIIB)および(XIVB)で示される化合物は、市販品として入手可能であるか、文献上既知であるか、または既知の技法により調製し得る。
式(VIIIB)で示される化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる側面を形成する。これら化合物の特定のものの製造例は、本明細書の実施例に示す。その他の例は類似の方法で調製し得る。とりわけ、式(VIIIB)で示される化合物または類似体(ただし、YはCLであり、ZはNである)は、以下のいずれかで調製し得る:
(i)式(XVB):
Figure 0004682128
[式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、R、R、m、pおよびqは式(IB)で定義したとおりである;Y'またはZ'の一方はNであり、他方は基CL(ただし、Lは式(VIIIB)に関連して定義したとおりである)である]
で示される化合物と、上記定義の式(VB)で示される化合物との反応;
(ii)式(XVIB):
Figure 0004682128
[式中、R、R、m、pおよびqは式(IB)で定義したとおりであり、Y'およびZ'は式(XVB)に関連して定義したとおりである]
で示される化合物と、上記定義の式(VIIB)で示される化合物との反応。ステップ(a)および(b)に関連して上に説明した条件と類似の反応条件が、適切に採用される。
式(XVB)および(XVIB)で示される化合物は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知の技法により調製し得る。
式(IB)で示される化合物は、標準的手法により式(IB)で示されるさらなる化合物に変換し得る。例えば、式(IB)で示される化合物(式中、Rはハロゲン原子を表す)は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下、アルキル・グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)との反応により式(IB)で示される対応する化合物(式中、RはC−Cアルキル基を表す)に変換することができる。
式(IB)で示される化合物から別の式(IB)で示される化合物への変換のさらなる例において;式(IB)で示される化合物(ただし、基NR1314はNHを表す)を還元的アミノ化反応において適切なアルデヒド(例えば、適当に保護したヒドロキシル−アルデヒド)で処理することにより、別の式(IB)で示される化合物(ただし、R13はHを表し、R14は式(IIIB)で定義したとおりである)に変換し得る。適切な還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素または水素化ホウ素ナトリウムを含む;反応はメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒中、単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
本発明方法において、出発原料または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護する必要のあり得ることを当業者は認めよう。従って、上記式(IB)で示される化合物の調製には、種々の段階で、1つ以上の保護基の付加と除去を含み得る。
官能基の保護および脱保護については文献[Protective Groups in Organic Chemistry (有機化学における保護基), edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and Protective Groups in Organic Syntheses (有機合成における保護基), 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]に記載されている。
上記式(IB)で示される化合物は、医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩に変換することができる。他の医薬的に許容し得る塩、ならびに医薬的に許容し得るエステルおよび医薬的に許容し得るアミドなどのプロドラッグは、常套の方法により調製し得る。
本発明化合物は薬理学的活性を有することに特徴を有する。従って、これらの化合物はリウマチ様関節炎、骨関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖と転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗しょう症、火傷、虚血性心疾患、卒中、拡張蛇行静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性および慢性疼痛、多発性硬化症、ミエローマ、悪性疾患と関連する骨喪失、および炎症性神経変性の眼の疾患、例えば、強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーングレン症候群−角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、色素性網膜炎、抗マラリア剤誘発網膜症などの処置に使用する医薬として表示される。
従って、本発明は治療用として、上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は治療用途の医薬の製造における上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の用途を提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”とは、特にこれに反する指示がない限り、“予防”をも包含する。用語の“治療の”および“治療的に”も同様に解釈すべきである。
本発明はさらに免疫抑制を実施する方法(例えば、リウマチ様関節炎、骨関節症、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の処置)であって、上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた閉塞性気道疾患(例えば、喘息またはCOPD)の処置方法であって、上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
上記治療用途のために投与すべき量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および指摘された障害により変化する。式(IA)および/または(IB)で示される化合物/塩/溶媒和物(有効成分)の日用量は0.001mg/kgないし30mg/kgの範囲でよい。
式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物はそれ自体で使用し得るが、一般には、式(IA)および/または(IB)で示される化合物/塩/溶媒和物(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物の形態で投与する。投与様式により、該組成物は好ましくは0.05ないし99%w(重量パーセント)、より好ましくは0.10ないし70%wの有効成分、および1ないし99.95%w、より好ましくは30ないし99.90%wの医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含んでなる;数値はすべて総組成物に基づく重量パーセントである。
従って、本発明は上記定義の式(IA)および/または(IB)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物をも提供する。
本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的に(例えば、肺および/または気道に、または皮膚に);または例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または皮下投与によるかまたは座剤の形態で直腸投与により全身的に、または経皮的に投与し得る。
本発明はさらにリウマチ様関節炎、骨関節症、骨粗しょう症、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息、アレルギー性鼻炎または癌または多発性硬化症、アルツハイマー病または卒中などの神経変性疾患のいずれか1つの処置のための組合わせ療法に関する。
リウマチ様関節炎の処置のために、本発明の化合物を“微生物剤”、例えば、抗TNFモノクローナル抗体(レミケード(Remicade)、CDP−870およびヒュミラ(Humira)など)などのTNF−αインヒビターおよびTNF受容体免疫グロブリン分子(エンブレル・レグ(Enbrel. reg.)など)、IL−1受容体アンタゴニスト(アナキンラ(Anakinra)など)およびIL−1トラップ、IL−18受容体、抗IL−6抗体、抗CD20抗体、抗IL−15抗体およびCTLA4Ig などと組合わせ得る。
組合わせに使用する適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症性剤(以下、NSAID)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリンなどである。COX−2インヒビター(例えば、メロキシカム(meloxicam)、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ(etoricoxib)など)および一酸化窒素供与体(CINOD)を阻害するシクロオキシゲナーゼおよび“疾患修飾剤”(DMARD)、例えば、メトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンA、レフノミド(lefunomide);シクレソニド(ciclesonido);ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤。
本発明はまたさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)インヒビターまたは5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニストとの組合わせに関する;後者はジロイトン(zileuton);ABT−761;フェンレウトン(fenleuton);テポキサリン(tepoxalin);アボット−79175;アボット−85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン;ゼネカZD−2138などのメトキシテトラヒドロピラン;化合物SB−210661;L−739,010などのピリジニル置換2nシアノナフタレン化合物;L−746,530などの2−シアノキノリン化合物;MK−591、MK−886、およびBAYx1005などのインドールおよびキノリン化合物からなる群より選択される。
本発明はまたさらに本発明化合物と、ロイコトリエンLTB、LTC、LTDおよびLTEの受容体アンタゴニストとの組合わせに関する;該アンタゴニストはL−651,392などのフェノチアジン−3−オン類;CGS−25019cなどのアミジノ化合物;オンタゾラスト(ontazolast)などのベンゾキサラミン;BIIL284/260などのベンゼンカルボキシミダミド;およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、ベルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(iralukast)(CGP45715A)、およびBAYx7195などの化合物からなる群より選択される。
本発明はまたさらに本発明化合物と、イソ型PDE4Dのインヒビターを含むPDE4インヒビターとの組合わせに関する。
本発明またさらに本発明化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミンH受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、胃保護H受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプインヒビター(オメプラゾールなど)との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、α−およびα−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュウドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、抗コリン作動性薬、例えば、臭化イプラトロピウム;臭化チオトロピウム;臭化オキシトロピウム;ピレンゼピン;およびテレンゼピンとの組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、β−ないしβ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール;またはメチルキサンタニン類、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン;クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニストなどとの組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、ケモカイン受容体機能の他のモジュレーター、例えば、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーの場合);CXCR1、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーの場合)およびCXCR1(C−X−Cファミリーの場合)との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、インスリン様成長因子I型(IGF−1)擬似薬との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、全身的副作用の低下した吸入性グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフロ酸モメタソンなどとの組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、(a)トリプターゼインヒビター;(b)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(c)インターロイキン変換酵素(ICE)インヒビター;(d)IMPDHインヒビター;(e)VLA−アンタゴニストなどの接着分子インヒビター;(f)カテプシン;(g)MAPキナーゼインヒビター;(h)グルコース−6リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター;(i)キニン−B−およびB−受容体アンタゴニスト;(j)抗痛風剤、例えば、コルヒチン;(k)キサンチンオキシダーゼインヒビター、例えば、アロプリノール;(l)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマゾン;(m)成長ホルモン分泌促進剤;(n)形質転換成長因子(TGFβ);(o)血小板由来成長因子(PDGF);(p)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF);(q)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(r)カプサイシン・クリーム;(s)NKP−608C、SB−233412(タルネタント(talnetant))、およびD−4418からなる群より選択されるタキキニンNKおよびNK受容体アンタゴニスト;および(t)UT−77およびZD−0892からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター;(u)誘発型一酸化窒素合成酵素インヒビター(iNOS)または(v)TH2細胞上で発現される誘引物質受容体相同性分子(CRTH2アンタゴニスト);との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMP)のインヒビター、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼとの組合わせ;とりわけ、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)との組合わせに関する。
本発明化合物はまた既存の骨関節症の処置用治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせて使用される適切な薬剤は、標準的非ステロイド抗炎症剤(以下、NSAID)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリンなど;誘発型一酸化窒素合成酵素インヒビター(iNOSインヒビター);COX−2インヒビター、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ;およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素供与体(CINOD)(パラセタモールおよびトラマドールなど)、軟骨倹約剤、例えば、ジアセレイン、ドキシサイクリンおよびグルコサミン、および関節内治療剤、例えば、コルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)などである。
本発明化合物はまた既存の炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置用治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせて使用される適切な薬剤は、スルファサラジン、5−アミノサリチレート、チオプリン類、アザチオプリンおよび6−メルカプトプリンおよびブデソニドなどのコルチコステロイドなどと組合わせて使用し得る。
本発明化合物はまたエンドスタチンおよびアンジオスタチンなどの抗癌剤、またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールなどの細胞毒性剤、およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、VegFインヒビター、COX−2インヒビター、およびメトトレキセートなどの代謝拮抗剤、とりわけ、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂剤などと組合わせて使用し得る。
本発明化合物はまたビラセプト、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル(famciclovir)などの抗ウイルス剤およびバラント(Valant)などの防腐化合物との組合わせで使用し得る。
本発明化合物はまた心臓血管系剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下剤、例えば、スタチン類、フィブレート類、β−遮断薬、Aceインヒビター、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤などと組合わせて使用し得る。
本発明化合物はまたCNS剤と組合わせても使用し得る;かかるCNS剤は、例えば、抗うつ剤(セルトラリン(sertraline))、抗パーキンソン剤(デプレニル、L−ドパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex);セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)などのMAOBインヒビター;タスマー(Tasmar)などのcomPインヒビター;A−2インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素のインヒビターなど)、およびドネペジル(donepezil)、タクリンなどの抗アルツハイマー病薬、COX−2インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metryfonate)などである。
本発明化合物はまたロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)などの骨粗しょう症用剤、およびFK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートなどの免疫抑制剤などと組合わせても使用し得る。
ここで本発明につき、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。これらの実施例において、NMRスペクトルはバリアン・ユニティ・スペクトロメーターにより、300MHzまたは400MHzのプロトン周波数で測定した。MSスペクトルはエイジレント(Agilent)1100MSD G1946Dスペクトロメーターまたはヒューレット・パッカードHP1100MSD G1946Aスペルトロメーターにより測定した。調製用HPLC分離はウォーターズ・シンメトリー(登録商標)またはエックステラ(Xterra)(登録商標)カラムを用い、溶出液として0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル、0.1%アンモニア水:アセトニトリルまたは0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリルを使用して実施した。
ここで本発明につき、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。これらの実施例において、NMRスペクトルはバリアン・ユニティ・スペクトロメーターにより、300MHzまたは400MHzのプロトン周波数で測定した。MSスペクトルはエイジレント(Agilent)1100MSD G1946Dスペクトロメーターまたはヒューレット・パッカードHP1100MSD G1946Aスペルトロメーターにより測定した。調製用HPLC分離はウォーターズ・シンメトリー(登録商標)またはエックステラ(Xterra)(登録商標)カラムを用い、溶出液として0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル、0.1%アンモニア水:アセトニトリルまたは0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリルを使用して実施した。マイクロ波反応はCEMディスカバー・シングル・モード・電子レンジにより実施した。
N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
a) N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(下記(d)記載のように調製)(1g)とN−メチルピロリジノン(12ml)の攪拌溶液に、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(1.2g)、シクロへキサン酢酸(1g)およびPyBroP(4.4g)を加えた。反応混合物を50℃に10時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水(10ml)に注入し、次いで2M水性塩酸でpH1まで酸性にした。得られる溶液をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、部分的に濃縮して生成した白色沈殿を濾取した。クロマトグラフィー(SiO、溶出液としメタノール:ジクロロメタン1:10)により精製し、副題化合物(490mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H, d), 2.37 (2H, d), 1.83-1.63 (6H, m), 1.33-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+)。
b) 4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸・1,1−ジメチルエチルエステル
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン二量体溶液(3.5ml、テトラヒドロフラン中2M)を4−メチレン−1−ピペリジンカルボン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(文献(Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143)記載の方法に従って調製)(345mg)に窒素下、室温にて添加した。この混合物を3時間還流した後、室温に冷却した。水(1ml)中のリン酸カリウム(1g)を加え、混合物を30分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中のN−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(300mg)を加え、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)を加えた。この反応混合物を窒素下、80〜90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、テトラヒドロフランを減圧除去した。得られる混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、濾過し蒸発させた。精製(SiO、溶出液とし酢酸エチル:イソヘキサン20:80)して副題化合物(200mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H+)
c) N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例1(b))をメタノール(0.5ml)とジクロロメタン(3ml)に溶かした。1,4−ジオキサン中のHCl(4M、1ml)を加え、混合物を1時間攪拌した。得られる懸濁液を蒸発乾固させ、メタノール/酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を無色固体(120mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.08 (1H, d), 3.42 (2H, m), 3.01 (2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.35 (1H, m), 2.00-1.84 (6H, m), 1.82-1.60 (6H, m), 1.43-1.09 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 400/402 (M+H+)。
m.p. 170-175℃
d) 2,6−ジクロロキノリン−5−アミン
6−クロロ−5−ニトロキノリン・1−オキシド(4g)をオキシ塩化リン(15ml)に0℃で加えた。この溶液を室温に戻し、12時間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸発させ、残渣を水(100ml)/ジクロロメタン(100ml)に溶かした。層分離し、水層をジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得た。残渣をエタノール/水(1:1、80ml)に溶かし、塩化アンモニウム(2.8g)と鉄(2.8g)を加えた。混合物を65℃で4時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。得られる固体をジメチルスルホキシド(50ml)に懸濁し、メタノール(50ml)および水性塩酸(2M、100ml)を加えた。生成する固体を濾取し、次いでエーテル(50ml)およびイソヘキサン(50ml)で処理した。混合物を蒸発させ、副題化合物を固体(1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (1H, dd,); 7.62 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.13 (1H, dd); 6.36 (2H, s)。
MS: APCI(+ve) 213/215 (M+H+)
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(170mg)、炭酸カリウム(350mg)およびN−メチルピロリジノン(4ml)からなる攪拌溶液に、ピペラジン(600mg)を加えた。混合物を120℃で3時間加熱した後、冷却し、水中に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、併合した抽出液を蒸発させて残渣を得た;これを水と酢酸エチルに分配した。有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を濃縮し、残渣をを得た;これをクロマトグラフィー(SiO、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウム(19:80:1)溶液)により精製して、得られる生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)して標題化合物を固体(80mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.92 (1H, s), 9.30 (2H, s), 7.97 (1H, d), 7.70-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, d), 4.01-3.92 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 2.35 (2H, d), 1.89-1.60 (6H, m), 1.33-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. >250℃
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(100mg)およびN,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(300mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。さらにHPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により精製し、実施例2記載のとおりにその塩酸塩に変換することにより、標題化合物を固体(56mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.61 (2H, s), 7.17 (1H, d), 3.63 (1H, t), 3.16 (3H, s), 2.93 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.34 (2H, d), 2.02 (2H, t), 1.80-1.77 (1H, m), 1.70 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.30-1.13 (4H, m), 1.04 (2H, q)。
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H+)。
m.p. 231-233℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
6−クロロ−2−メチル−5−キノリンカルボン酸(実施例4(b)の記載どおりに調製)(250mg)とジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)および塩化オキサリル(0.4ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(3ml)に再溶解した。この溶液を0℃に冷却し、これにシクロヘキサンメチルアミン(128mg)、トリエチルアミン(1ml)およびジクロロメタン(2ml)からなる混合物を滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過して蒸発させた。精製(SiO、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、3:2)して、標題化合物を固体(35mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.80 (1H, d), 3.22 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.85-1.52 (6H, m,), 1.30-1.10 (3H, m), 1.06-0.93 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+).
m.p. 210-213℃。
(b) 6−クロロ−2−メチル−5−キノリンカルボン酸
5−アミノ−2−クロロ安息香酸(1.7g)、硫酸第一鉄7水和物(0.77g)、m−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(1.2g)および濃塩酸(11ml)からなる混合物に、クロトンアルデヒド(1.5ml)を1時間かけて95℃で滴下した。反応混合物をさらに15分間加熱し、次いで熱時濾過した。収集した固体を沸騰する2M塩酸水溶液(20ml)で抽出し、この抽出部液を濾液と併合した。次いで、酢酸アンモニウムを加えてpH4の溶液を得た;これを氷冷し、生成する沈殿を濾取し、水洗した。生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換し、その固体を減圧乾燥して標題化合物(0.5g)を固体として得た。
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)
N−[6−クロロ−2−[3−(ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)および3−アミノ−1−プロパノール(540mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。残渣に水を加え、生成物を濾取した。生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(98mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.10 (1H, s), 8.11-7.97 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.22 (1H, d), 3.64 (2H, d), 3.56 (2H, t), 2.35 (2H, d), 1.91-1.57 (8H, m), 1.34-1.13 (3H, m), 1.04 (2H, q)。
MS: APCI(+ve) 376/378 (M+H+).
m.p. 240-244℃
N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)および3−アミノ−(2R)−1,2−プロパンジオール(655mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、9:1)して標題化合物を固体(20mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.71-3.64 (1H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 3.43-3.27 (3H, m), 2.31 (2H, d), 1.89-1.76 (3H, m), 1.75-1.58 (3H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.10-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 392/394 (M+H+)。
m.p. 155-159℃
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸
Figure 0004682128
a) 4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸・1,1−ジメチルエチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)、炭酸カリウム(410mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(2mg)およびN−メチルピロリジノン(5ml)からなる攪拌溶液に、4−アミノブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル(1g)を加えた。混合物を130℃に72時間加熱した後、冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、3:7)して標題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.80 (1H, d), 3.48-3.24 (2H, m), 2.38-2.23 (4H, m), 1.96-1.55 (8H, m), 1.40 (9H, s), 1.33-0.97 (5H, m)。
b) 4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸
4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例7(a))(200mg)をジクロロメタン(3ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、混合物を3時間攪拌した。得られる懸濁液を蒸発乾固させ、アセトニトリルから再結晶して標題化合物(20mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.06 (1H, s), 9.72 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, t), 6.80 (1H, d), 3.48-3.23 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 1.87-1.58 (8H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.09-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 404/406 (M+H+)。
m.p. 248-250℃
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
a) [4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル
へキサン中の水素化ナトリウム(油中60%、277mg)を窒素下で10分間攪拌し、溶媒を傾斜除去した。次いで、残渣をテトラヒドロフラン(10ml)に懸濁し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(10ml)中のホスホノ酢酸トリエチル(1.5ml)を滴下し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、これにテトラヒドロフラン(2ml)中の4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサノン(1g)を滴下した。反応物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物に飽和NHCl水溶液を注意深く加え、反応停止した。得られる溶液をエーテル(3×15L)で抽出した。併合した有機抽出液を食塩水(2×10ml)で洗浄し、乾燥、濾過して蒸発させた。精製(SiO、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、2:98)して標題化合物を無色油状物(1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.70 (1H, s), 4.07 (2H, q), 3.84-3.73 (1H, m), 2.70-2.48 (1H, m), 2.38 (1H, d), 2.26 (1H, td), 2.08-1.92 (3H, m), 1.42-1.22 (2H, m), 1.19 (3H, t)。
b) 4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン酢酸
[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル(実施例8(a))(1g)と酢酸エチル(20ml)の攪拌溶液に、5%パラジウム/炭素(450mg)を加えた。この混合物を2バールの水素雰囲気下に室温で攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濃縮した。精製(SiO、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、1:19)して4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン酢酸エチルエステル(800mg)を得た;これをメタノール(3ml)に溶解した。水(3ml)中の水酸化カリウム(1g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、2M水性塩酸でpH1まで酸性にした。得られる溶液をジクロロメタン(3×10ml)で抽出し、併合した有機抽出液を乾燥、濾過、蒸発させて副題化合物を油状物(660mg)として得た。
GCMS: 210 (M+).
c) N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−4−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(上記実施例1(d)に記載のように調製)(400mg)および4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサン酢酸(実施例8(b))(436mg)を用い、実施例1(a)の方法に従って調製した。精製(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、99:1)して標題化合物(350mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H, d), 3.36-3.28 (1H, m), 2.40 (2H, d), 1.98-1.56 (5H, m), 1.38-1.06 (4H, m)。
d) N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−4−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例8(c))(150mg)およびN,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(450mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理することによりその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(40mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.42 (1H, s), 3.85 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.04 (2H, t), 2.64 (3H, s), 2.40 (2H, d), 2.10-1.98 (2H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.36-1.04 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 471/473 (M+H+)。
m.p. 250℃ (分解)。
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−4−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例8(c))(200mg)およびピペラジン(420mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、95:5)して標題化合物を固体(55mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.66-3.56 (4H, m), 2.85-2.73 (4H, m), 2.35 (2H, d), 2.30-2.15 (1H, m), 1.98-1.55 (5H, m), 1.36-1.04 (4H, m)。
MS: APCI(+ve) 455/457 (M+H+)。
m.p. 186-190℃
N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)およびホモピペラジン(600mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。アセトニトリルから再結晶して、標題化合物を固体(96mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.94-3.65 (4H, m), 2.87 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.32 (2H, d), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
m.p. 186-188℃
N−[6−クロロ−2−[(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(150mg)およびシス−2,6−ジメチルピペラジン(500mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、95:5)して標題化合物を固体(32mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.40 (2H, d), 2.80-2.69 (2H, m), 2.42-2.27 (4H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34-0.95 (11H, m)。
MS: APCI(+ve) 415/417 (M+H+)。
m.p. 250-252℃
N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(150mg)および1−メチル−ピペラジン(380mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。生成物をクロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、95:5)により精製し、塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換し、再結晶(メタノール/酢酸エチル)して標題化合物を固体(40mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.14 (1H, s), 9.97 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.83-7.65 (2H, m), 7.47 (1H, d), 4.71 (2H, d), 3.51 (4H, t), 3.20-3.05 (2H, m), 2.79 (3H, d), 2.35 (2H, d), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
m.p. 270℃(分解)
N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・酢酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)および(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(540mg)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。生成物をクロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール、90:10)により精製し、さらにHPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製して標題生成物(12mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 9.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.85 (1H, s), 3.70 (1H, s), 3.54 (1H, dd), 3.35 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.83 (1H, d), 2.36-2.27 (2H, m), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 399/401 (M+H+).
m.p. 120℃ (分解).
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(750mg)およびN−メチルピロリジノン(2ml)からなる攪拌溶液に、1−(フェニルメチル)−(3R)−3−ピロリジンアミン(1g)を加えた。混合物を130℃で72時間加熱し、次いで室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を濃縮し、残渣を精製(SiO、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン、7:93)して、N−[6−クロロ−2−[(3R)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミドを含有する褐色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン(2ml)に溶かした。クロロギ酸1−クロロエチル(0.03ml)を加え、反応物を6時間加熱還流した。混合物を放冷し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに溶かし、2時間加熱還流した。反応物を冷却し、炭酸水素ナトリウムで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム溶液、80:20:1)により精製し、さらにHPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製して生成物を得た。これを塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換し、次いで再結晶(メタノール/酢酸エチル)して標題生成物(18mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.62 (1H, s), 9.36 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.87-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.86 (1H, s), 3.66-3.17 (6H, m), 2.40-2.27 (2H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.93-1.57 (5H, m), 1.43-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. 193-198℃
N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
a) N−(2−クロロ−6−メチル−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド
塩化シクロヘキサンアセチル(文献(J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7686)記載の方法に従って調製)(560mg)とジクロロメタン(5ml)の溶液に、2−クロロ−6−メチル−5−キノリンアミン(文献(Journal of the American Chemical Society 1947, 69, 179)記載の方法に従って調製)(350mg)、トリエチルアミン(1ml)およびジクロロメタン(5ml)からなる混合物を0℃で加えた。この混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入し、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させて副題化合物(400mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+)
b) エチル−(2−プロペニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
水素化ナトリウム(60%、0.25g)を無水N−メチルピロリジノン(4ml)中、アリルカバミン酸tert−ブチル(1.0g)に加え、次いでヨウ化エチル(1.6ml)を加えた。粗製の生成物をクロマトグラフィー(SiO、溶出液としてイソヘキサン:酢酸エチル、19:1)により精製し、副題化合物(0.53g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.78 (1H, m); 5.12 (2H, m); 3.80 (2H, s); 3.22 (2H, d); 1.46 (9H, s); 1.08 (3H, t)。
c) [3−[5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−6−メチル−2−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
N−(2−クロロ−6−メチル−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例15(a))(400mg)およびエチル−(2−プロペニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例15(b))(277mg)を用いて、実施例1(b)の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、20;80)して、副題化合物(260mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 468 (M+H+)
d) N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
[3−[5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−6−メチル−2−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例15(c))(250mg)を用いて、実施例1(c)の方法に従い調製し、標題化合物(260mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (1H, s), 8.86 (2H, s), 8.38 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.18 (2H, t), 3.05-2.90 (4H, m), 2.47-2.39 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.21 (2H, quint.), 1.93-1.59 (6H, m), 1.39-1.06 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 368 (M+H+)。
m.p. 231-234℃
N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(500mg)およびエチル(2−プロペニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(330mg)を用いて、実施例15の方法に従い調製した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により、標題化合物を固体(195mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.18 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.37 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.73 (1H, d), 3.21-3.09 (2H, m), 3.03-2.85 (4H, m), 2.39 (2H, d), 2.17 (2H, quint.), 1.94-1.55 (6H, m), 1.35-0.99 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 388/390 (M+H+)。
m.p. 152-155℃
N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(170mg)、炭酸カリウム(350mg)およびN−メチルピロリジノン(4ml)からなる攪拌溶液に、2−[(2−アミノエチル)アミノ]−エタノール(500μL)を加えた。混合物を120℃で5時間加熱した後、冷却し、水に注いだ。生成する固体を濾過単離し、乾燥してジクロロメタン(5ml)に懸濁した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(220mg)とトリエチルアミン(200μL)で処理し、2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。精製(SiO2、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン溶液、2.5:97.5)して所望の異性体を得た;次いで、これをジクロロメタン(5ml)とメタノール(0.5ml)に溶かし、1,4−ジオキサン中の塩酸(4M、1ml)で1時間処理した。得られる懸濁液を蒸発乾固し、メタノール/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を無色固体(65mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO/D2O) δ 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.91 (2H, t), 3.75-3.65 (2H, m), 3.32 (2H, t), 3.11 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.90-1.60 (6H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 405/407 (M+H+)。
m.p. 238-240℃
N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド
Figure 0004682128
シクロヘキサン酢酸(250mg)とジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)および塩化オキサリル(1ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(3ml)に再懸濁した。この溶液を0℃に冷却し、5−キノリンアミン(200mg)、トリエチルアミン(1ml)およびジクロロメタン(2ml)からなる混合物を滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO水溶液(20ml)に注入した。この混合物をジクロロメタン(3×10ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO、溶出液として酢酸エチル:イソヘキサン、3:2)することにより、標題化合物(30mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (1H, s), 8.92 (1H, dd), 8.45 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.37 (2H, d), 1.92-1.58 (6H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 269 (M+H+)。
m.p. 183-184℃
1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド
Figure 0004682128
5−キノリンアミン(230mg)および1−メチル−シクロヘキサン酢酸(250mg)を用いて、実施例18の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン、1:9)し、次いで、メタノール/酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物を無色固体(80mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.93 (1H, s), 8.91 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.78-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.41 (2H, s), 1.60-1.30 (10H, m), 1.10 (3H, s)。
MS: APCI(+ve) 283 (M+H+)。
m.p. 133-135℃
4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド
Figure 0004682128
5−キノリンアミン(250mg)および4−メチル−シクロヘキサン酢酸(270mg)を用いて、実施例18の方法に従い調製した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)、次いで、メタノール/酢酸エチルから再結晶して標題化合物を無色固体(84mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (1H, m), 8.80 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 7.85 (1H, m), 7.80-7.68 (2H, m), 7.57 (1H, ddd), 2.50-2.35 (2H, m), 1.85-1.20 (6H, m), 1.17-0.90 (4H, m), 0.87 (3H, d)。
MS: APCI(+ve) 283 (M+H+)。
m.p. 181-183℃
N−5−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド
Figure 0004682128
5−キノリンアミン(250mg)およびシクロペンタンプロパン酸(270mg)を用いて、実施例18の方法に従い調製した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)、次いで、メタノール/酢酸エチルから再結晶して標題化合物を無色固体(112mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (1H, s), 9.05 (1H, dd), 8.71 (1H, d), 7.94-7.82 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 2.53 (2H, m), 1.90-1.45 (9H, m), 1.15 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 269 (M+H+)。
m.p. 135-138℃
N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) [3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
(2−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランを用いて、実施例15(b)の方法に従い調製した。
MS: APCI(+ve) 230 ((M-boc)+H+)
b) N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(130mg)および[3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例22(a))(152mg)を用いて、実施例1(b)/(c)の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン、1;9)により精製し、標題化合物を無色固体(21mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.44 (1H, d), 3.60 (2H, t), 3.05-3.01 (6H, m), 2.36 (2H, d), 2.15-2.09 (2H, m), 1.84-1.78 (4H, m), 1.69 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.32-1.02 (6H, m)。
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H+)。
m.p. 159-163℃
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) [3−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]プロピル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルに窒素下、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5M、7.1ml)を加え、混合物を2時間還流した。反応物を室温に冷却し、水(1.8ml)中リン酸カリウム(1.02g)を加えた。得られる混合物を15分間攪拌した。N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1a記載のように調製)(0.5g)を加え、次いで、ジメチルホルムアミド(2.8ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)を加えた。反応物を窒素下、70℃で4時間加熱した。冷却した溶液に食塩水(30ml)を加え、その混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥し、濾過、濃縮して副題化合物(0.9g)を得た。
MS: APCI(-ve) 458 (M-H+)。
b) N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
[3−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]プロピル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例23(a))(0.9g)とジクロロメタン(15ml)の溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。2時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、得られる残渣を精製した(バリアン・ケム溶出カートリッジ、ジクロロメタン溶出液)。さらに精製し(バリアンSCXカートリッジ、メタノール(100ml)、次いでメタノール中10%アンモニア(100ml)を溶出液として使用)、標題化合物(300mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.54 (1H, d), 3.04 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.46 (2H, d), 2.04 (2H, quint.), 1.99-1.89 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.21-1.09 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 360 (M+H+)。
m.p. 121-130℃
N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
クロロギ酸パラ−ニトロフェニル(0.050g)とジクロロメタンの攪拌溶液に、ジメチルアミノピリジン(0.031g)を加え、混合物を窒素下、5分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(0.035ml)およびメタンスルホンアミド(0.024g)を加えた。反応物を1時間攪拌した後、N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例23(b))(0.080g)を加え、混合物を窒素下、1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を精製した(MAXウォーターズ・カートリッジ、メタノール(30ml)およびメタノール中10%酢酸(50ml)を溶出液として使用)。溶媒を除去し、標題化合物(0.020g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (1H, d), 7.67 (2H, s), 7.42 (1H, d), 3.19 (2H, t), 2.99-2.92 (5H, m), 2.37-2.31 (2H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.41-1.20 (4H, m), 1.20-1.06 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 479 (M-H+)。
m.p. 151-152℃
N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(0.2g)(実施例23)、酢酸(1滴)、ブタナール(0.074ml)およびテトラヒドロフランからなる溶液を10mlバイアルに容れ、電子レンジ内、100℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.236g)を加え、その混合物を12時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジメチルスルホキシド(3ml)に取り込んだ。残渣をHPLC(ウォーターズ・シンメトリー・カラム、0.1%水性トリフルオロ酢酸中の25%〜95%アセトニトリル使用)により精製した。さらに精製し(SiO、溶出液としてアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:4:95)、次いで、溶媒を除去し、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(5ml)により、その塩酸塩に変換し、標題生成物(0.021g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.08 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.25 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.08 (2H, t), 3.03-2.94 (2H, m), 2.93-2.84 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.16 (2H, quintet), 1.90-1.77 (3H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.67-1.54 (3H, m), 1.38-1.14 (6H, m), 1.13-1.00 (2H, m), 0.89 (3H, t)。
MS: APCI(+ve) 416 (M+H+)。
m.p. 219-221℃
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩
Figure 0004682128
a) 1−シクロヘキシルシクロプロパンカルボン酸
酢酸(2ml)中、1−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(0.500g)に、エタノール(0.3ml)中のアダムスの触媒(0.050g)を加えた。5バールの水素下、反応物を48時間攪拌した。反応物を濾過し、エタノール(10ml)と水(10ml)で洗浄した。生成する固体を濾取し、次いで水(10ml)で洗って副題化合物(0.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77-1.71 (2H, m), 1.68-1.62 (3H, m), 1.43-1.12 (6H, m), 1.07 (2H, q), 0.73 (2H, q)。
MS: APCI(-ve) 167 (M-H+)
b) 1−シクロヘキシル−N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド
2,6−ジクロロ−5−キノリンアミン(実施例1(d)に記載のように調製)(0.3g)および1−シクロヘキシルシクロプロパンカルボン酸(実施例26(a))(0.28g)を100℃、15時間で使用して、実施例1(a)の方法に従って調製した。クロマトグラフィー(SiO、ジクロロメタン溶出液)により精製して、副題化合物(0.26g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 1.95-1.88 (2H, m), 1.87-1.75 (2H, m), 1.74-1.68 (1H, m), 1.42-1.17 (6H, m), 1.14 (2H, dd), 0.89 (2H, dd)。
MS: APCI(-ve) 361 (M-H+)
c) N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩
10mlバイアルに、1−シクロヘキシル−N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド(実施例26(b))(0.13g)、N,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.13ml)およびアセトニトリル(3ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で20分間100℃に加熱し、次いで110℃に30分間熱した。冷却した反応物から減圧下に溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。併合した有機層を水(50ml)および食塩水(50ml)で洗い、次いで、乾燥、濾過して濃縮した。精製(バリアンSCXカートリッジ、溶出液としてメタノールおよびメタノール中10%アンモニア)して粗製の生成物を得た;これをさらにクロマトグラフィー(SiO、アンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2.5:96.5、溶出液)により精製した。この生成物をジクロロメタンに溶かし、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(5ml)で処理してその塩酸塩に変換した。揮発成分を除去し、メタノール/アセトニトリルから再結晶して標題化合物(0.075g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.47 (1H, d), 3.86 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.06 (2H, t), 2.65 (3H, s), 2.06 (2H, quint.), 1.80 (2H, d), 1.76-1.65 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.33-1.19 (3H, m), 1.18-1.06 (2H, m), 1.04 (2H, dd), 0.82 (2H, dd)。
MS: APCI(+ve) 428 (M+H+)。
m.p. 215-218℃
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0004682128
10mlバイアルに、1−シクロヘキシル−N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド(実施例26(b))(0.13g)、ピペラジン(0.091g)およびアセトニトリル(3ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で40分間110℃に加熱した。冷却した反応物から溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、精製した(SiO、アンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2:97、溶出液)。併合したフラクションから溶媒を除き、生成物をエタノールから再結晶して標題化合物(0.050g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.12 (1H, d), 3.63 (4H, t), 2.83 (4H, t), 1.85-1.78 (2H, m), 1.76-1.69 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.31-1.04 (5H, m), 1.00 (2H, dd), 0.77-0.73 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 413 (M+H+)。
m.p. 219℃
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.05g)および(3R)−3−ピロリジノール(0.052g)を用いて、実施例27の方法に従い調製し、標題化合物(0.01g)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.51 (2H, dd), 6.95 (1H, d), 5.01-4.97 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.67-3.53 (3H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.09-1.98 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.87-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 388 (M+H+)。
m.p. 226-227℃
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.533g)および(3S)−3−ピロリジノール(0.365g)を用いて、実施例27の方法に従い調製し、標題化合物(0.48g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.94 (1H, d), 5.02-4.96 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.69-3.53 (3H, m), 3.52-3.41 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.10-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.87-1.76 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.12-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 388 (M+H+)。
m.p. 219-221℃
N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
10mlバイアルに、N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.166g)、(3R)−3−ピロリジンアミン(0.127g)、トリエチルアミン(0.083ml)およびアセトニトリル(5ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で30分間100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、生成する固体を濾取した。この固体を精製(バリアンSCXカートリッジ、メタノールおよびメタノール中10%アンモニアを溶出液として使用)し、標題化合物(0.102g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.70-3.48 (4H, m), 3.26-3.18 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.11-2.02 (1H, m), 1.89-1.60 (9H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387 (M+H+)。
m.p. 201-206℃
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.166g)および(3S)−3−ピロリジンアミン(0.127g)を用いて、実施例30の方法に従い調製し、標題化合物(0.113g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.70-3.58 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.14-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.76-1.67 (4H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387 (M+H+)。
m.p. 219-226℃
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.113g)および4−ピペリジンアミン(0.152ml)を用いて、実施例30の方法に従い調製し、標題化合物(0.109g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57-4.49 (2H, m), 3.27-3.18 (2H, m), 3.08-2.99 (3H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.48-1.33 (3H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 1.11-0.99 (1H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 333-334℃
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例29)(0.4g)とジクロロメタンの攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル(0.104ml)およびトリエチルアミン(0.215ml)を加えた。反応物を窒素下、12時間攪拌し、次いで、精製(バリアン・ケム溶出カートリッジ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを溶出液とする)して副題化合物(0.45g)を得た。
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
10mlバイアルに、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(225mg)およびエタノール中8Mメチルアミン(6ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で120分間80℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、精製(SiO、溶出液としてアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2:97)して標題化合物(0.033g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.69-3.63 (1H, m), 3.63-3.48 (2H, m), 3.36-3.23 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.89-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 169℃
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(0.225g)およびエタノールアミン(2ml)を用いて、実施例33(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.052g)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.72-3.66 (1H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.44 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.16-2.07 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 431 (M+H+)。
m.p. 197-199℃
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例28)(0.46g)および塩化メタンスルホニル(0.183ml)を用いて、実施例33(a)の方法に従い調製し、副題化合物(0.47g)を得た。
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例35(a))(0.2g)およびエタノール中8Mメチルアミン(3ml)を用いて、実施例33(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.063g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.66 (1H, dd), 3.63-3.48 (2H, m), 3.4-3.22 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 164-165℃
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例35(a))(0.2g)およびエタノールアミン(0.8ml)を用いて、実施例33(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.068g)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.48 (1H, t), 3.72-3.57 (2H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 3.49-3.36 (4H, m), 2.68-2.62 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.17-2.07 (1H, m), 1.87-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 431 (M+H+)。
m.p. 194-196℃
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(1g)、(3R)−3−ピペリジノール塩酸塩(0.424g)およびトリエチルアミン(1.2ml)を10ml電子レンジ用バイアルに容れ、次いで、アセトニトリル(3ml)を加えた。バイアルを密封し、シングルモード電子レンジ中で120℃に45分間加熱した。冷却し、反応混合物から結晶化した固体を濾取し、アセトニトリル(10ml)で洗浄して、副題化合物(0.7g)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.89 (1H, s), 4.33 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.52 (1H, s), 3.21-3.11 (1H, m), 2.94 (1H, t), 2.32 (2H, d), 1.96-1.88 (1H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.33-1.11 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 402 (M+H+)。
m.p. 209-214℃
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2−クロロ−6−メチル−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例15(a))(0.2g)および(3S)−3−ピロリジンアミン(0.163g)を用いて、実施例30の方法に従い調製し、これをエタノールから再結晶して標題化合物(0.159g)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.53 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.42-7.32 (2H, m), 6.83 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.55-3.40 (2H, m), 3.25-3.18 (1H, m), 2.31 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.88-1.60 (8H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 367 (M+H+)。
m.p. 223-224℃
N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2−クロロ−6−メチル−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例15(a))(0.2g)およびピペラジン(0.163g)を用いて、実施例2の方法に従い調製した。反応物を室温に冷却し、生成する固体を濾取し、メタノールから再結晶して標題化合物(0.102g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD/TFA) δ 8.35 (1H, d), 7.81 (2H, dd), 7.54 (1H, d), 4.25-4.14 (4H, m), 3.56-3.46 (4H, m), 2.46 (2H, d), 2.40 (3H, s), 1.99 - 1.67 (6H, m), 1.43-1.08 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 367 (M+H+)
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]グリシン
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]グリシン・1,1−ジメチルエチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(400mg)およびグリシン・tert−ブチルエステル塩酸塩(1.5g)を用いて、実施例7(a)の方法に従い調製し、副題化合物(63mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 432/434 (M+H+)
b) N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例40(a))(63mg)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて、実施例7(b)の方法に従い調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題生成物(27mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.42 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.09 (1H, br s), 6.92 (1H, d), 4.08 (2H, br s), 2.31 (2H, br m), 1.91-1.59 (6H, m), 1.34-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 374/376 (M-H+)。
m.p. 222-225℃(分解)
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン・1,1−ジメチルエチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(400mg)およびβ−アラニン・tert−ブチルエステル塩酸(1.6g)を用いて、実施例7(a)の方法に従い調製し、副題化合物(150mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 446/448 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン
N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例41(a))(150mg)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて、実施例7(b)の方法に従い調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題生成物(39mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.23 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.27 (1H, t), 6.82 (1H, d), 3.59 (2H, td), 2.58 (2H, t), 2.31 (2H, d), 1.89-1.59 (6H, m), 0.97-1.33 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 388/390 (M-H+)。
m.p. 222-224℃(分解)
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド
Figure 0004682128
5−ブロモ−6−クロロキノリン(文献(Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410)記載の方法に従って調製)(4.0g)、シクロヘキサンメチルアミン(4.2ml)、トリエチルアミン(2.4ml)およびN−メチルピロリジノン(40ml)からなる溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.6g)を加えた。この混合物を6バール圧の一酸化炭素気流下、攪拌しながら18時間100℃に加熱した後、冷却し、珪藻土で濾過し、メタノールで洗った。併合した有機層を濃縮して残渣を得、これを精製(SiO、溶出液としてイソヘキサン:酢酸エチル:メタノール中アンモニア(7M)49:49:2)して標題化合物を固体(4.6g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97 (1H, dd), 8.75 (1H, t), 8.10 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.21 (2H, dd), 1.50-1.86 (6H, m), 0.91-1.32 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 303/305 (M+H+)。
m.p. 193-194℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
a) 2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例42)(1.0g)の溶液に、過酸化水素水(5ml、27%)および氷酢酸(8ml)の混合物を10分かけて加えた。この混合物を攪拌しながら65℃で3時間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出物を飽和の重炭酸ナトリウムで洗い、濾過、蒸発させて残渣を得、これにオキシ塩化リン(5ml)を10分かけて加えた。混合物を窒素雰囲気下、攪拌しながら、120℃で3時間加熱した;室温に冷却した後、減圧下に揮発成分を除去した;残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水層はさらにジクロロメタンで抽出した;併合した有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(0.90g)として得た。
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(200mg)、ピペラジン(160mg)およびアセトニトリル(2ml)からなる攪拌溶液を、CEMディスカバー電子レンジ中で80℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮した。残渣を精製(ウォーターズSCX樹脂、メタノール中アンモニア(7M)溶出液)し、得られる生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理することにより塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により、標題化合物を固体(110mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.35 (1H, br s), 8.72 (1H, t), 7.87 (1H, d), 7.75 (1H, br d), 7.65 (1H, d), 7.46 (1H, d), 4.00 (4H, br s), 3.23-3.19 (6H, m), 1.81-1.65 (6H, m), 1.24-0.92 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. 305-306℃
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(500mg)、(3S)−3−ピロリジンアミン(0.60ml)およびアセトニトリル(3ml)からなる攪拌溶液を、電子レンジ中で100℃に40分間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)95:5:0.5溶出液)により精製し、次いで再結晶(アセトニトリル)して標題化合物を固体(280mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 8.26 (1H, br s), 7.74 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.72-3.59 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.26-3.16 (3H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.83-1.56 (7H, m), 1.30-1.12 (3H, m), 1.08-0.96 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(250mg)、N,N'−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.80ml)およびアセトニトリル(3ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中で100℃に2時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣を再結晶(メタノール:酢酸エチル)により精製した。得られる生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理することにより二塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(110mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.09 (2H, br), 8.44 (1H, br), 8.07 (1H, br), 7.88 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.39 (1H, d), 3.90 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.22-3.19 (2H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.55-2.50 (3H, m), 2.08-2.00 (2H, quin), 1.83-1.54 (6H, m), 1.31-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(200mg)、N,N'−ジメチル−1,2−エタンジアミン(0.30ml)およびアセトニトリル(2ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中で100℃に90分間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。精製(SiO、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)95:5:0.5)して、塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理することにより二塩酸塩に変換し、再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(160mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.23 (2H, br), 8.42 (1H, br), 7.95 (1H, br d), 7.88 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.09 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.22-3.19 (4H, m), 2.59 (3H, s), 1.83-1.55 (6H, m), 1.31-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 389/391 (M+H+)
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) [3−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]プロピル][3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸・1,1−ジメチルエステル
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(300mg)および[3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−2−プロペニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例22(a))(600mg)を用いて、実施例1(b)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン 1:9)して標題化合物を無色油状物(510mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 633/635 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリンカルボキサミド
[3−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]プロピル][3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸・1,1−ジメチルエステル(実施例47(a))(500mg)に1,4−ジオキサン中HCl(4M、3ml)を加え、混合物を室温で4時間攪拌し、次いで濃縮した。精製(SiO、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)97:3:0.5)および再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(90mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (1H, t), 8.00 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.46 (2H, t), 3.22-3.18 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.68-2.62 (4H, m), 1.93 (2H, quin), 1.83-1.67 (4H, m), 1.66-1.53 (4H, m), 1.29-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H+)。
2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
Figure 0004682128
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(200mg)、(3R)−3−ピロリジンアミン(0.20ml)およびアセトニトリル(2ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中、100℃で1時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)(95:5:1))により精製し、次いでHPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により精製した。塩酸(1,4−ジオキサン中4M)での処理による二塩酸塩への変換、および引き続く再結晶(メタノール/酢酸エチル)により標題化合物を固体(46mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 8.70-8.29 (3H, m), 8.04 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.07-3.87 (4H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 1.85-1.54 (6H, m), 1.33-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)
N−(2−アミノ−6−クロロ−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(20mg)および水酸化アンモニウム(水中28%NH)(1.0ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中、180℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により精製し、標題生成物を固体(44mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.03 (2H, s), 8.60 (1H, br), 8.10 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, d), 2.35 (2H, d), 1.88-1.57 (6H, m), 1.31-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 318/320 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例44)(0.16g)、活性化3Åモレキュラーシーブ(0.16g)および無水脱気ジクロロメタン(7ml)からなる懸濁液を(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.078ml)で処理し、得られる混合物を室温で6時間攪拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g)を加え、16時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン4:1溶出液)により副題化合物(0.17g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 120℃) δ 8.05 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.66 (2H, t), 3.76-3.42 (3H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.19-2.08 (1H, m), 1.91-1.58 (8H, m), 1.33-0.98 (5H, m), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド(実施例50(a))(0.16g)と1,4−ジオキサン(1ml)の混合物を1,4−ジオキサン中4M HCl(1ml)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)し、次いで得られる生成物を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理してその塩酸塩に変換し、標題生成物(0.05g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 120℃) δ 7.76 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.77-3.28 (6H, m), 3.20 (2H, d), 2.72-2.66 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.89-1.56 (8H, m), 1.32-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 431/433 (M+H+)。
m.p. 211-220℃
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(250mg)、(3S)−3−ピペリジンアミン二塩酸塩(260mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(20mg)およびアセトニトリル(2ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中、130℃で90分間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)96:3:1)および引き続く再結晶(アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体(120mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64 (1H, t), 8.19 (2H, br s), 7.80 (1H, d), 7.57 (2H, s), 7.37 (1H, d), 4.55-4.47 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.30-3.14 (5H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.89-1.49 (9H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例51)(200mg)、活性化3Åモレキュラーシーブ(0.20g)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.085ml)、ジクロロメタン(5.0ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(210mg)を用い、実施例50(a)の方法に従って調製した。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン1:1)により、副題化合物(190mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 560/562 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド(実施例52(a))(190mg)および塩酸(1,4−ジオキサン中4M)(2.0ml)を用い、実施例50(b)の方法に従って調製した。精製(SiO、ジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)96:3:1)および引き続く再結晶(アセトニトリル)により、標題化合物を固体(53mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 4.50 (1H, t), 4.46-4.37 (1H, d), 4.30-4.22 (1H, d), 3.45 (2H, app q), 3.19-3.14 (2H, m), 3.13 - 3.04 (1H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.83-1.29 (9H, m), 1.28-1.09 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445/447 (M+H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(0.10g)およびヒドロキシアゼチジン塩酸塩(0.30g)を用いて、実施例30の方法に従い調製した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により標題化合物(0.04g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.63 (1H, tt), 4.32 (2H, dd), 3.87 (2H, dd), 3.19 (2H, d), 1.82-1.49 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 374/376 (M+H+)。
m.p. 206-208℃
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例44)(0.10g)、トリエチルアミン(0.04ml)およびエタノール(20ml)からなる懸濁液を5%パラジウム/炭素(0.05g)で処理し、2気圧の水素下、周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、母液を濃縮乾固した。メタノール/酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(0.05g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.47 (1H, dt), 7.26 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 4.02-3.94 (1H, m), 3.91-3.85 (1H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.18 (2H, d), 2.50-2.37 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.82-1.49 (6H, m), 1.32-0.88 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 353 (M+H+)。
m.p. 127-128℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[[2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例53)(0.55g)を用いて、実施例33(a)の方法に従い調製し、標題化合物(0.18g)を得た。
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[[2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド(実施例55(a))(0.10g)およびエタノールアミン(0.3ml)を用いて、実施例33(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.03g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.84 (2H, dd), 3.76 (1H, tt), 3.56 (2H, t), 3.22 (2H, d), 2.65 (2H, t), 1.83-1.48 (6H, m), 1.31-0.89 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 417/419 (M+H+)。
m.p. 150-151℃
[1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル](2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例36)(1g)、ジクロロメタンメタン(5ml)およびメタノール(2ml)からなる攪拌溶液に、炭酸ジ−tert−ブチル(1g)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、シリカに吸着させた。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)により標題化合物を固体(400mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO/ CD3OD, 主要回転異性体) δ 7.84 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.68 (1H, m), 3.90-3.75 (2H, m), 3.74-3.63 (2H, m), 3.59-3.49 (4H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.31-2.18 (2H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.40-1.01 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 531.5/533.5 (M+H+)。
m.p. 115-120℃
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
N−メチルピロリジノン(40ml)中、5−ブロモ−6−メチルキノリン(文献(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 8, 1084)の方法に従って調製)(4.0g)、シクロヘキサンメチルアミン(4.2ml)、トリエチルアミン(2.4ml)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.6g)を使用して、実施例42の方法に従って調製し、標題化合物(3.9g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.86 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.07 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 3.21 (2H, t), 2.43 (3H, s), 1.83-1.52 (6H, m), 1.31-1.09 (3H, m), 1.05-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 283.1 (M+H+)。
m.p. 165℃
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド・酢酸塩
Figure 0004682128
a) 2−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド(実施例57)(3g)、過酢酸(3.3g、酢酸中45%)、氷酢酸(20ml)および引き続きオキシ塩化リン(20ml)を使用して、実施例43(a)の方法に従って調製し、副題化合物(1.5g)を得た。
MS: APCI(+ve) 317.3/319.1 (M+H+)。
b) 2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド・酢酸塩
2−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド(実施例58(a))(0.450g)および(3S)−3−ピロリジンアミン(0.500g)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により、標題化合物(0.110g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.32 (1H, d), 6.84 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.08 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.81-1.66 (5H, m), 1.66-1.49 (2H, m), 1.30-1.08 (3H, m), 1.04-0.89 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 367.3 (M+H+)。
m.p. 154-155℃
N−[2−[[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−(6−クロロ−2−エテニル−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(2g)とジメチルホルムアミド(6ml)の溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(3.63g)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(50mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g)を加えた。反応物を窒素気流下に80℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を珪藻土で濾過し、水およびジクロロメタンに注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)して副題化合物(1.2g)を得た。
MS: APCI(+ve) 329.4/331.2 (M+H+)。
b) N−(6−クロロ−2−ホルミル−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド
N−(6−クロロ−2−エテニル−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド(実施例59(a))(1.2g)、ジクロロメタン(40ml)および酢酸(1ml)からなる溶液に、−78℃で2時間、オゾンを吹き込んだ。ジメチルスルフィド(2ml)を加え、その溶液を一夜室温に放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を急速に攪拌した。水層を分離し、さらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、濾過、蒸発させ、副題化合物(0.7g)を得た。
MS: APCI(+ve) 331/333 (M+H+)。
c) N−[2−[[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド
N−(6−クロロ−2−ホルミル−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド(実施例59(b))(0.68g)、ジクロロメタン(10ml)およびメタノール(1ml)からなる溶液に、(3S)−3−ピロリジニル−カルバミン酸・1,1−ジメチルエチルエステル(1.1g)を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を加えた。混合物を一夜攪拌し、次いで水に注いだ。生成物を濾取し、メタノール(2ml)に懸濁した。塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理して、その粗製生成物をHPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題生成物(29mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ11.31 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.64 (3H, s), 8.33 (1H), 8.04 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.78 (1H, d), 4.9 (2H, s), 4.12-3.50 (5H, m), 2.40 (2H, d), 2.19 (1H, m), 1.93-1.58 (7H, m), 1.35-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2/403.2 (M+H+)。
m.p. 160℃(分解)
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.2g)、(3S)−3−ピペリジンアミン(0.089g)およびトリエチルアミン(0.25ml)を10mlのマイクロ波バイアルに容れ、次いでアセトニトリル(5ml)を加えた。バイアルを密封し、シングルモード電子レンジ中、120℃で30分間加熱し、さらに60分間150℃に加熱した。冷却して反応物から結晶化した生成物を濾取し、アセトニトリル(10ml)で洗った。精製(SiO、メタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン1:4:95)して標題化合物(0.055g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.47-4.42 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.41 (2H, d), 2.07-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.53 (1H, m), 1.47-1.21 (4H, m), 1.19-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
m.p. 173-176℃
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド(実施例60)(200mg)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.086ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.212g)を用いて、実施例50(a)の方法に従って調製し副題化合物(0.2g)を得た。
MS: APCI(+ve) 559.5/561.5 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例61(a))(200mg)および1,4−ジオキサン中4M 塩酸(2ml)を用い、実施例50(b)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)して標題化合物を固体(56mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (1H, d), 7.60 (2H, s), 7.27 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.02 (1H, d), 3.77 (2H, t), 3.58-3.49 (1H, m), 3.42-3.31 (2H, m), 3.24-3.16 (3H, m), 2.34 (2H, d), 2.23-2.14 (1H, m), 1.93-1.57 (8H, m), 1.33-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 445.2/447.1 (M+H+)。
m.p. 182-183℃
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
Figure 0004682128
a) N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロペンタンプロパンアミド
シクロペンタンプロパン酸(1g)とジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)および塩化オキサリル(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(2ml)に再溶解した。この溶液を、2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(実施例1(d))(500mg)、炭酸カリウム(650mg)およびアセトン(10ml)からなる混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。生成する固体を濾取し、水洗(10ml)して、副題化合物(530mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.27 (1H, d), 7.96-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, d), 2.57-2.40 (2H, m), 1.93-1.44 (9H, m), 1.21-1.07 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 337.2/339.2 (M+H+)。
b) N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロペンタンプロパンアミド(実施例62(a))(500mg)および(3S)−3−ピロリジンアミン(390mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウム溶液7:93:1溶出液)して標題化合物を固体(400mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.74-3.45 (4H, m), 3.39-3.15 (1H, m), 2.44 (2H, t), 2.07 (1H, td), 1.92-1.45 (12H, m), 1.22-1.07 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387.1/389.1 (M+H+)。
m.p. 192-194℃。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド(実施例62)(300mg)および[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−アセトアルデヒド(133μl)を用い、実施例50(a)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン3:97溶出液)して副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.85-3.16 (9H, m), 2.77-2.68 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.22-2.10 (1H, m), 1.95-1.48 (9H, m), 1.24-1.12 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s)。
MS: APCI(+ve) 545.5/547.5 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド(実施例63(a))(200mg)とジクロロメタン:メタノール(1:1)(3ml)の攪拌溶液に、HCl(1ml、4Mジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)して、標題化合物を固体(35mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.92 (1H, d), 4.54 (1H, s), 3.75-3.40 (6H, m), 2.72-2.61 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.20-2.06 (1H, m), 1.92-1.74 (4H, m), 1.71-1.45 (6H, m), 1.22-1.06 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 431.2/433.2 (M+H+)。
m.p. 186-188℃
N−[6−クロロ−2−[4−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) 2−ホルミル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中の1−(フェニルメチル)−4−ピペリジンアミン(3g) およびトリエチルアミン(4.5ml)を、トリホスゲン(1.55g)とジクロロメタン(20ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃で滴下した。反応混合物を室温に戻し、30分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、ホルミルヒドラジン(1.4g)およびトリエチルアミン(4.5ml)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン:水酸化アンモニウム溶液5:95:1溶出液)して副題化合物を固体(2.5g)として得た。
MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H+)。
b) 2,4−ジヒドロ−4−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
2−ホルミル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド(実施例64(a))(2.5g)を5×10mlバイアルに分割した。水酸化カリウム(5ml、1Mメタノール溶液)を各バイアルに加え、反応物を電子レンジ内で35分間90℃に加熱した。併合した生成物を2M水性塩酸でpH6まで酸性にし、蒸発乾固した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン:酢酸15:85:1溶出液)して副題化合物を油状物(2.2g)として得た。
MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H+)。
c) 2,4−ジヒドロ−4−(4−ピペリジニル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
2,4−ジヒドロ−4−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例64(b))(2.2g)を2本の10mlバイアルに分割した。1,4−シクロヘキサジエン(5ml)および水酸化パラジウム(270mg、20wt%/炭素)を各バイアルに加え、電子レンジ中、100℃で30分間加熱した。反応混合物を併合し、エタノール(50ml)および水(50ml)を加え、その混合物を珪藻土で濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(720mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 169.2 (M+H+)。
d) N−[6−クロロ−2−[4−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(150mg)および2,4−ジヒドロ−4−(4−ピペリジニル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(実施例64(c))(225mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。メタノール(10ml)およびジクロロメタン(10ml)を反応混合物に加え、固体を濾取し、標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.64 (1H, s), 9.80 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.71 (2H, d), 4.13-4.01 (1H, m), 3.05 (2H, t), 2.33 (2H, d), 1.99-1.59 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 469.1/471.1 (M+H+)。
m.p. 310-313℃
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)およびD−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(308mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン25:75溶出液)して副題化合物を油状固体(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例65(a))(200mg)とジクロロメタン(3ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン10:90溶出液)して標題化合物を固体(150mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.58 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.67 - 7.56 (2H, m), 7.02 (1H, d), 4.74 (1H, dd), 3.78 - 3.62 (2H, m), 2.42 - 2.26 (3H, m), 2.22 - 1.96 (3H, m), 1.93 - 1.57 (6H, m), 1.36 - 1.01 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 170-173℃
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(200mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(280mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン25:75溶出液)して副題化合物を油状物(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例66(a))(200mg)とメタノール(2ml)の攪拌懸濁液に、水(2ml)中の水酸化リチウム(30mg)を加えた。混合物を50℃で6時間攪拌し、次いで室温に放冷した。固体を濾取し、引き続き水(10ml)で洗い、標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ9.78 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.08 (2H, t), 2.58-2.45 (1H, m), 2.32 (2H, d), 1.97-1.46 (10H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 430.2/432.2 (M+H+)。
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンブタン酸
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−(3−シアノプロピル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
ブロモ(3−シアノプロピル)亜鉛(30ml、テトラヒドロフラン中0.5M)およびテトラキス(トリスフェニルホスフィン)パラジウム(0)(86mg)をN−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(500mg)に加えた。反応混合物を30分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン3:97溶出液)して副題化合物を固体(490mg)として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.04 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.37 (2H, d), 2.09 (2H, quintet), 1.90-1.78 (2H, m), 1.76-1.60 (4H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-1.01 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 370.4/372.4 (M+H+)。
b) 6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンブタン酸
N−[6−クロロ−2−(3−シアノプロピル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例67(a))(190mg)とメタノール(2ml)の攪拌溶液に、水酸化カリウム(2ml、50%水溶液)を加えた。反応混合物を50℃に6時間加熱し、その後放冷した。混合物を2M水性塩酸で沈殿が形成されるまで酸性とし、これを濾取した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(45mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.99 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.51 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.20 (2H, t), 1.96 (2H, quintet), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34 0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 389.1/391.1 (M+H+)。
m.p. 216-220℃
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸エチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a)にて調製)(200mg)および4−ピペリジン酢酸エチルエステル(305mg)を用い、実施例30の方法に従って調製した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールに懸濁し、固体を濾取し、副題化合物(150mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.36-2.19 (4H, m), 2.07-1.94 (1H, m), 1.89-1.58 (8H, m), 1.37-0.97 (10H, m)。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸
1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸エチルエステル(実施例68(a))(150mg)を用い、実施例66(b)の方法に従って調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(15mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.52 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.14 (2H, d), 2.04-1.58 (9H, m), 1.35-0.95 (7H, m)。
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H+)。
m.p. 242-244℃
4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・リチウム塩
Figure 0004682128
a) 4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸エチルエステル
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a)にて調製)(200mg)および1−ピペラジン酢酸エチルエステル(310mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(180mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.48 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.11 (2H, q), 3.71 (4H, t), 3.27 (2H, s), 2.65 (4H, t), 2.37-2.26 (2H, m), 1.94-1.57 (6H, m), 1.35-0.97 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H+)。
b) 4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・リチウム塩
4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペらジン酢酸エチルエステル(実施例69(a))(180mg)を用い、実施例66(b)の方法に従って調製し、標題化合物を固体(80mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.02 (1H, d), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.61 (4H, s), 2.75 (2H, s), 2.51 (4H, s), 1.99 (2H, d), 1.91-1.55 (6H, m), 1.30-1.05 (3H, m), 0.99-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445.1/447.1 (M+H+)。
m.p. 320-326℃
6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンペンタン酸
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(500mg)およびブロモ(4−シアノブチル)亜鉛(30ml、0.5Mテトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例67(a)の方法に従って調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して副題化合物(600mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.95 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.54 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.36 (2H, d), 1.91-1.54 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+)。
b) 6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンペンタン酸
N−[6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例70(a))(200mg)を用い、実施例67(b)の方法に従って調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(25mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.23 (2H, t), 1.93-1.50 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 401.2/403.2 (M-H+)。
m.p. 199-201℃
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)およびD−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(310mg)を用い、実施例30の方法に従って調製した。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン30:70溶出液)して副題化合物を油状物(250mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例71(a))(250mg)を用い、実施例65(b)の方法に従って調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)して標題化合物を固体(144mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.66 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.05 (1H, d), 4.67 (1H, d), 3.83-3.50 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.40-2.23 (1H, m), 2.18-1.90 (3H, m), 1.85-1.46 (6H, m), 1.34-0.86 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 157-160℃
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)およびL−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(305mg)を用い、実施例30の方法に従って調製した。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン20:80溶出液)して副題化合物を油状物(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・1,1−ジメチルエチルエステル(実施例72(a))(200mg)を用い、実施例65(b)の方法に従って調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)し、次いでHPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により標題化合物を固体(85mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.56-7.46 (2H, m), 6.98 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 3.72-3.59 (2H, m), 3.19 (2H, t), 2.36-2.25 (1H, m), 2.16-1.98 (3H, m), 1.84-1.54 (6H, m), 1.34-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 168-170℃
4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・酢酸塩
Figure 0004682128
a) 4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸エチルエステル
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)および1−ピペラジン酢酸エチルエステル(500mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.58-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.15-4.04 (2H, m), 3.77-3.65 (4H, m), 3.20-3.14 (4H, m), 2.66-2.58 (4H, m), 1.84-1.51 (6H, m), 1.29-1.09 (6H, m), 1.05-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H+)。
b) 4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・酢酸塩
4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸エチルエステル(実施例73(a))(200mg)とメタノール(2ml)の攪拌懸濁液に、水酸化ナトリウム(2ml、1M水溶液)を加えた。混合物を50℃で3時間攪拌し、室温で放冷した。反応混合物を濃縮し、次いで2M水性塩酸でpH7まで酸性にした。生成する沈殿を濾取した。精製(バリアンNHカートリッジ;溶出液としてメタノール(100ml)次いでメタノール中10%酢酸(100ml))することにより標題化合物を固体(18mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.59-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 3.71 (4H, s), 3.22-3.07 (4H, m), 2.63 (4H, s), 1.84-1.50 (6H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.2/445.2 (M-H+)。
m.p. 185-190℃
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(470mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.57-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.05 (4H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.85-1.39 (8H, m), 1.28-1.12 (6H, m), 1.03-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例74(a))(200mg)を用い、実施例73(b)の方法に従い製造した。反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾取して水洗することにりより標題化合物を固体(130mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.55-7.45 (2H, m), 7.31 (1H, d), 4.29 (2H, d), 3.16 (2H, t), 3.07 (2H, t), 2.12-2.00 (1H, m), 1.85-1.43 (10H, m), 1.28-1.10 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H+)。
m.p. 320-324℃
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸エチルエステル
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(200mg)および4−ピペリジン酢酸エチルエステル(470mg)を用い、実施例30の方法に従って調製し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52 (2H, s), 7.34 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.12 (2H, m), 2.95 (2H, t), 2.26 (2H, d), 2.09-1.93 (1H, m), 1.87-1.48 (8H, m), 1.32-0.88 (10H, m)。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩
1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸エチルエステル(実施例75(a))(200mg)を用い、実施例73(b)の方法に従い製造した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により標題化合物を固体(90mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ8.71 (1H, t), 7.82 (1H, d), 7.77-7.60 (2H, m), 7.50 (1H, d), 4.48 (2H, d), 3.27-3.05 (4H, m), 2.20 (2H, d), 2.11-1.96 (1H, m), 1.88-1.51 (8H, m), 1.35-1.08 (5H, m), 1.05-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
m.p. 79-83℃
1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸
Figure 0004682128
a) 5−ブロモ−2,6−ジクロロ−キノリン
2,6−ジクロロキノリン(30g)および塩化アルミニウム(60g)を窒素雰囲気下で攪拌しながら120℃に加熱した。臭素(9.2ml)を1時間かけて滴下し、その混合物を120℃で1時間攪拌した後、室温に冷却した。次いで、メタノール/脱イオン水混合物(150ml;1:1)をゆっくりと加え、その混合物を減圧濃縮した。ジクロロメタン(500ml)および脱イオン水(250ml)を加え、層分離し、水層フラクションをジクロロメタン(2×250ml)で抽出した。併合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250ml)で洗浄した後、乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、イソヘキサン:ジクロロメタン7:3溶出液)により精製し、標題化合物を固体(27g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d)。
MS: APCI(+ve) 276/278/280/282 (M+H+)。
b) 2,6−ジクロロ−5−キノリンカルボン酸
5−ブロモ−2,6−ジクロロ−キノリン(23g)とテトラヒドロフラン(300ml)の攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2M、42ml)を0℃で2時間かけて加えた。この溶液にCOを20分間吹き込み、次いでメタノール(20ml)を加えた。混合物を水(500ml)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸(水中2M)でpH2〜3まで酸性にし、生成する固体を濾取した。固体を水洗し、乾燥して副題化合物(11.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, d)。
c) 6−クロロ−2−[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボン酸
2,6−ジクロロ−5−キノリンカルボン酸(実施例76(b))(800mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(2.7g)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(バリアンNHカートリッジ;溶出液としてメタノール(100ml)次いでメタノール中2%酢酸(100ml))することにより標題化合物を固体(900mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 363.2/365.2 (M+H+)。
d) 1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
6−クロロ−2−[4−(エトキシカルボニル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボン酸(実施例76(c))(217mg)およびシクロヘキサンエタンアミン(277mg)を用い、実施例4(a)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して標題化合物を固体(200mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.3/474.3 (M+H+)。
e) 1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸
10mlのバイアルに水(1ml)中の1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例76(d))(200mg)、メタノール(2ml)、および水酸化カリウム(100mg)を容れた。バイアルを密封し、電子レンジ中、70℃に10分間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を2M水性塩酸でpH5まで酸性にした。生成する固体を濾取した。精製(バリアンNHカートリッジ;溶出液としてメタノール:ジクロロメタン1:1(100ml)次いでメタノール中2%酢酸:ジクロロメタン1:1(100ml))することにより標題化合物(150mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.58 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61-7.47 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.35 (2H, d), 3.09 (2H, t), 2.61-2.41 (1H, m), 1.98-1.85 (2H, m), 1.81-1.33 (10H, m), 1.30-1.06 (3H, m), 1.01-0.82 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H+)。
m.p. 253-256℃
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸
Figure 0004682128
a) 1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(実施例1(d))(800mg)および4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(1.8g)を用い、実施例30の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して副題化合物を固体(900mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.84 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.03 (2H, t), 2.69-2.58 (1H, m), 1.90 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t)。
MS: APCI(+ve) 334.2/336.2 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
シクロペンタンプロパン酸(256mg)および1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(a))(200mg)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製し、副題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.72-2.61 (1H, m), 2.45 (2H, t), 1.98-1.44 (13H, m), 1.24-1.08 (5H, m)。
c) 1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(b))(240mg)を用い、実施例73(b)の方法に従い調製し、標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.83 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.37 (2H, d), 3.05 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.41-2.32 (1H, m), 1.92-1.75 (5H, m), 1.72-1.45 (8H, m), 1.22-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H+)。
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
シクロヘキサンプロパン酸(280mg)および1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(a))(200mg)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製し、副題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (1H, s), 7.98-7.83 (1H, m), 7.72-7.51 (2H, m), 7.43-7.30 (1H, m), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.16 (2H, s), 2.76-2.63 (1H, m), 2.46 (2H, t), 1.95 (2H, d), 1.82-1.50 (9H, m), 1.38-1.07 (7H, m), 0.92 (2H, q).
MS: APCI(+ve) 458.2/460.2 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩
1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例78(b))(240mg)を用い、実施例76(e)の方法に従い調製した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、固体を濾取し、水洗して標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.95 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.27 (2H, d), 3.03 (2H, t), 2.48-2.40 (1H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.86-1.40 (12H, m), 1.39-1.11 (4H, m), 0.92 (2H, q)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸
Figure 0004682128
a) 1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
1−メチル−シクロヘキサン酢酸(280mg)および1−(5−アミノ−6−クロロ−2−キノリニル)−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例77(a))(200mg)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製し、副題化合物(200mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 472.2/474.2 (M+H+)。
b) 1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸
1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例79(b))(200mg)を用い、実施例76(e)の方法に従い調製した。再結晶(エタノール/水)により標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.43 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.61-7.45 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.35 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.64-2.52 (1H, m), 2.38 (2H, s), 2.00-1.88 (2H, m), 1.73-1.29 (12H, m), 1.13 (3H, s)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
m.p. 210-212℃
N−[6−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例37)(0.715g)とジクロロメタン(10ml)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.99ml)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(0.275ml)を加えた。反応物を窒素気流下に24時間攪拌し、次いで減圧下に揮発成分を除去した。得られる混合物をメタノール(20ml)に溶かし、バリアン(登録商標)SCXカートリッジに入れ、メタノール(50ml)で洗い、メタノール中アンモニア(0.7M、50ml)で溶出した。溶媒を除去し、副題化合物(0.64g)を得た。
MS: APCI(+ve) 480.4 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例80(a))(0.2g)、2−アミノエタノール(0.075ml)およびアセトニトリル(3ml)を10mlマイクロ波反応用バイアルに入れ、蓋をして、シングルモード電子レンジ中、80℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO、7Mアンモニア/メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)により精製して、標題化合物を固体(0.018g)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.23 (1H, d), 4.60-4.54 (1H, m), 4.31-4.24 (1H, m), 3.68 (2H, t), 3.18-3.10 (1H, m), 2.99-2.92 (1H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.12-2.03 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.67-1.54 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.42-1.21 (3H, m), 1.20-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445 (M+H+)。
m.p. 185-186℃
N−[6−クロロ−2−[2−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
標題化合物は前記反応混合物(実施例80(b))から遅れて溶出する副生成物(30mg)として単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48-4.41 (1H, m), 3.72-3.66 (3H, m), 3.55-3.47 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.42 (2H, d), 2.18-1.99 (4H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445 (M+H+)。
m.p. 157-158℃
N−[6−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例80(a))(0.2g)およびエタノール中8Mメチルアミン(5ml)を10mlマイクロ波用バイアルに容れ、シングルモード電子レンジ内で、80℃に60分間加熱した。反応物をシリカにあらかじめ吸着させ、精製(SiO、メタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン1:3:96溶出液)した。得られる粉末をアセトニトリルから再結晶して標題化合物(0.007g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.56-4.50 (1H, m), 4.28-4.21 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.41 (2H, d), 2.12-2.04 (1H, m), 1.96-1.88 (3H, m), 1.86-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.52 (1H, m), 1.51-1.21 (4H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H+)。
m.p. 158-159℃
N−[6−クロロ−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
標題化合物は前記反応混合物(実施例82)から遅れて溶出する副生成物(36mg)として単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (1H, d), 7.59 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.48 - 4.41 (1H, m), 3.72 - 3.67 (1H, m), 3.55 - 3.47 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.53 (3H, s), 2.42 (2H, d), 2.17 - 2.03 (3H, m), 2.03 - 1.97 (1H, m), 1.97 - 1.88 (3H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.67 (1H, m), 1.42 - 1.21 (3H, m), 1.20 - 1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H+)。
m.p. 138-145℃
N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2−クロロ−6−メチル−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例15(a))(0.7g)、(3R)−3−ピロリジノール(0.577g)およびアセトニトリル(6ml)を用い、実施例27の方法に従い調製した。精製(SiO、溶出液としてメタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:3:96)して標題化合物(0.57g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.58-4.53 (1H, m), 3.75-3.68 (3H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 2.42 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.99-1.86 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 386.2 (M+H+)。
m.p. 248-249℃
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン
Figure 0004682128
a) N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例31)(0.25g)、3Åモレキュラーシーブ(0.2g)およびオキソ酢酸エチルエステル(トルエン中4.9M)(0.131ml)をジクロロメタン(5ml)中、窒素気流下に2時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.27g)を加えた。24時間後、1M水酸化ナトリウム(20ml)を加えて沈殿を生成させ、これを濾過してジクロロメタンで洗った。有機相を分取し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。併合した有機相を食塩水で洗い、乾燥、濾過して、減圧下に溶媒を除去し、副題化合物(0.1g)を得た。
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+)。
b) N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル(実施例85(a))(100mg)、1M水酸化ナトリウム(0.422ml)およびメタノール(5ml)を12時間攪拌した後、反応物を1M塩酸で酸性とし、揮発成分を減圧下に除去した。精製(SiO、溶出液としてメタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:4:95)して標題化合物(0.028g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD+1滴のNaOD (D2O中40%)) δ 7.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.85-3.73 (2H, m), 3.65-3.57 (1H, m), 3.55-3.43 (2H, m), 3.24 (2H, s), 2.40 (2H, d), 2.32-2.23 (1H, m), 2.01-1.89 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.74-1.67 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.19-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.4 (M-H+)。
m.p. 257-259℃
N−[2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−メチル−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例84)(0.545g)、塩化メタンスルホニル(0.23ml)、トリエチルアミン(0.62ml)およびジクロロメタン(20ml)を用い、実施例33(a)の方法に従って調製し、副題化合物(0.4g)を得た。
MS: APCI(+ve) 446 (M+H+)。
b) N−[2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−メチル−2−[(3R)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例86(a))(0.16g)、2−アミノエタノール(0.065ml)およびアセトニトリル(4ml)を用い、実施例33(b)の方法に従って調製した。精製(SiO、溶出液としてメタノール中7Mアンモニア:メタノール:ジクロロメタン、1:2:99)して標題化合物(0.06g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.87 (1H, dd), 3.80-3.73 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.64-3.57 (1H, m), 3.53 (1H, quintet), 3.46-3.41 (1H, m), 2.82 (2H, td), 2.41 (2H, d), 2.36-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.00-1.86 (4H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)
MS: APCI(+ve) 411.2 (M+H+)。
m.p. 204-207℃
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−β−アラニン
Figure 0004682128
a) 3−[(3S)−3−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル
3−[[(3S)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ]−プロパンニトリル(WO2000075137)(0.6g)、20%水酸化パラジウム/炭素(0.15g)、1,4−シクロヘキサジエン(3ml)およびエタノール(2ml)を10mlマイクロ波用バイアルに入れ、蓋をしてシングルモード電子レンジ内にて、100℃で90分間加熱した。反応混合物を濾過し、揮発性成分を減圧除去して副題化合物(0.304g)を得た。
MS: APCI(+ve) 140.3 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−シアノエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.4g)、3−[(3S)−3−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル(実施例87(a))(0.3g)およびトリエチルアミン(0.6ml)を、密閉した10mlバイアル中、電子レンジ内で120℃、60分間加熱した。揮発性成分を減圧下に除去し、混合物を精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン1:99溶出液)して副題化合物(0.25g)を得た。
MS: APCI(+ve) 440.5 (M+H+)。
c) N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−β−アラニン
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−シアノエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(0.1g)、水酸化カリウム(0.051g)、水(1ml)およびメタノール(2ml)を密閉した10mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、90℃、100分間加熱した。得られる混合物をメタノール(20ml)に溶かし、バリアン(登録商標)SCXカートリッジで精製し、メタノール(50ml)で洗って、メタノール中アンモニア(0.7M、50ml)で溶出した。残渣をさらにバリアン(登録商標)NHカートリッジで精製し、メタノール(50ml)で洗って、酢酸:メタノール(10:90)で溶出した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を熱メタノール中で破砕し、冷却、濾過して標題化合物(7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.75-3.68 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.19-2.10 (1H, m), 1.91-1.77 (4H, m), 1.74-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.13 (4H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 457.2 (M-H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例31)(0.15g)、トリエチルアミン(0.108ml)およびジクロロメタン(15ml)を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.078ml)を加えた。反応物を室温に戻し、1時間攪拌した。水(10ml)を加え、有機相を分離した。併合した有機層を濃縮し、残渣をHPLC(シンメトリー−0.1%水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル)により精製した。さらにバリアン(登録商標)NHカートリッジで精製し、メタノール(50ml)、次いで、酢酸:メタノール(10:90)で溶出し、標題生成物(0.018g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.96 (1H, d), 4.21-4.13 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.71-3.63 (1H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.86-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (4H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 519.1 (M+H+)。
m.p. 178-200℃
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例31)(0.15g)および(メチルスルホニル)−カルバミン酸エチルエステル(0.065g)を、密閉した10mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、130℃で30分間加熱した。残渣はバリアン(登録商標)NHカートリッジで精製し、メタノール(50ml)で洗浄し、次いで、酢酸:メタノール(10:90)で溶出し、標題生成物(0.016g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.83-6.76 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.66-3.55 (2H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.14 (4H, m), 1.13-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 508.1 (M+H+)。
m.p. 303-307℃
N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
Figure 0004682128
a) N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド
2,6−ジクロロキノリン−5−アミン(実施例1(d))(0.5g)およびシクロへキサンプロピオン酸(1.2ml)を用い、実施例62(a)の方法に従い調製した。生成する沈殿を濾取し、アセトンで洗った。沈殿はさらに水およびエーテルで洗い、副題化合物を固体(0.248g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.28-8.25 (1H, d), 7.93 (2H, s), 7.69-7.66 (1H, d), 1.78-1.53 (8H, m), 1.31-1.12 (5H, m), 0.98-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 351.2 (M+H+)。
b) N−[2−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例90(a))(0.24g)、(S)−3−アミノピロリジン(0.18g)およびトリエチルアミン(0.1ml)をアセトニトリルに懸濁し、電子レンジ中、100℃で1時間加熱した。生成する沈殿を濾取し、次いでアセトニトリルで洗い、褐色固体を得た。精製(SiO、溶出液としてメタノール:ジクロロメタン:トリエチルアミン3:97:0.5)して標題化合物を無色固体(230mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d), 7.56-7.54 (1H, d), 7.48-7.46 (1H, d), 6.93-6.91 (1H, d), 3.70-3.64 (3H, m), 3.56-3.55 (1H, m), 2.46-2.42 (2H, t), 2.16-2.14 (1H, m), 1.85-1.53 (8H, m), 1.32-1.1 (5H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)
N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例90(a))(0.16g)、N,N'−ジメチルプロパンジアミン(0.3ml)およびトリエチルアミン(0.1ml)を用い、実施例90(b)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン:トリエチルアミン5:95:0.5;次いでHPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル)して標題化合物を無色固体(70mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.85(1H, s), 8.43 (2H, bs), 7.91-7.89 (1H, d), 7.65-7.63 (1H, d), 7.59 (1H, bs), 7.22-7.2 (1H, d), 3.77-3.74 (1H, t), 2.93-2.91 (1H,), 2.58-2.55 (2H, t), 2.52 (6H, m), 2.48-2.44 (2H, t), 1.96-1.93 (2H, t), 1.89-1.62(5H, m), 1.59-1.53 (2H, q), 1.33-1.10(4H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 417.2 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例90(a))(0.16g)、1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.34g)、トリエチルアミン(0.15ml)および臭化テトラブチルアンモニウム(80mg)を電子レンジ中、140℃で1時間加熱した。生成する沈殿を濾取し、次いでアセトニトリルで洗浄し、固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮乾固した。精製(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル;次いで、バリアンSCXカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中10%アンモニアを溶出液として使用)により標題化合物を白色固体(30mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.48-7.46 (2H, d), 7.28-7.26 (1H, d), 3.61 (4H, t), 2.8 (4H, m), 2.49-2.42 (2H, t), 1.79-1.53 (7H, m), 1.36-1.1 (4H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
Figure 0004682128
N−[2−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド(実施例90(b))(0.12g)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(51μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g)を用い、実施例50(a)の方法に従い調製した。粗製の混合物を精製し(SiO、メタノール:ジクロロメタン2:98)、生成物をジクロロメタンに溶かした。トリフルオロ酢酸(0.2ml)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を精製(バリアンSCXカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中10%アンモニア使用;HPLCシンメトリー、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル)して、標題化合物を固体(0.018g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84-7.82 (1H, d), 7.55-7.52 (1H, d), 7.47-7.45 (1H, d), 6.92-6.90 (1H, d), 3.6-3.4 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.46-2.42 (2H, t), 2.15-2.07 (1H, m), 1.89-1.53 (8H, m), 1.36-1.1(5H, m), 0.96-0.83(2H, m).
MS: APCI(+ve) 445.2 (M+H+)。
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−5−キノリンカルボン酸
5−ブロモ−6−クロロ−キノリン(文献(Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410)記載の方法に従って調製)(0.3g)と乾燥テトラヒドロフランの溶液に、窒素下、−78℃で、tert−ブチルリチウム(1.6ml、ペンタン中1.7M)を加えた。反応混合物を−78℃で10分間攪拌し、次いで二酸化炭素を1分間吹き込んだ。反応混合物をさらに10分間、−78℃で攪拌し、次いで水(3ml)を加えた。反応混合物を室温に戻し、減圧下に濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水層を凍結乾燥し副題化合物を固体(0.3g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.84-8.82 (1H, d), 8.29-8.27 (1H, d), 7.77-7.74 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.51-7.47 (1H, m)。
MS: APCI(+ve) 208 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−5−キノリンカルボン酸(実施例94(a))(0.3g)、ジクロロメタンおよび2滴のN,N'−ジメチルホルムアミドからなる懸濁液に、塩化オキサリル(0.3ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、油状となるまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中のシクロヘキシルエチルアミン塩酸塩(0.33g)とトリエチルアミン(0.6ml)に加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を乾燥、濃縮した。。精製(SiO、酢酸エチル:イソヘキサン50:50)して副題化合物を固体(0.115g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97-8.96 (1H, m), 8.73-8.70 (1H, t), 8.11-8.04 (2H, m), 7.84-7.81 (1H, d), 7.67-7.63 (1H, m), 3.39-3.36 (2H, q), 1.76-1.62 (5H, m), 1.50-1.35 (3H, m), 1.30-1.07 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 317.3 (M+H+)。
c) 6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ヒドロキシ−キノリニウム
酢酸中、6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例94(b))(0.115g)に、過酢酸(1.3ml、酢酸中36〜40%)を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム溶液で洗い、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥、濃縮した。精製(SiO、メタノール:酢酸エチル5:95)して副題化合物を固体(0.05g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.80-8.77 (1H, t), 8.64-8.63 (1H, d), 8.57-8.55 (1H, d), 7.89-7.86 (1H, d), 7.61-7.55 (2H, m), 3.4 (2H, q), 1.90-1.62 (5H, m), 1.50-1.35 (3H, m), 1.25-1.09 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 333.3 (M+H+)。
d) 2,6−ジクロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド
オキシ塩化リン(2ml)を6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ヒドロキシ−キノリニウム(実施例94(c))(0.089g)に加え、その混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水に加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、併合した有機層を乾燥、濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(0.079g)として得た。
MS: APCI(+ve) 351.4 (M+H+)。
e) 2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩
2,6−ジクロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例94(d))(0.079g)、(S)−3−アミノピロリジン(0.05g)およびトリエチルアミン(0.031ml)を用い、実施例90(b)の方法に従って調製した。反応混合物を減圧下に濃縮し、精製(HPLCシンメトリー、0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル溶出液)して、標題化合物(0.014g)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (1H, bs), 8.11 (3H, bs), 7.84-7.82(1H, d), 7.65-7.62 (2H, m), 7.11-7.09 (1H, d), 4.12-3.56(4H, range of ppm), 3.36-3.34(2H, d), 2.38-2.32(1H, m), 2.14(1H, m), 1.76-1.64(5H, m), 1.46-1.4(3H, m), 1.23-1.12(4H, m), 0.93-0.90(2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(0.1g)および炭酸カリウム(0.24g)にメルカプトエタノール(0.073ml)を加えた。反応混合物を電子レンジ中、60℃で2時間加熱し、次いで水と酢酸エチルに分配した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥して濃縮した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン3:97溶出液)して副題化合物を固体(0.05g)として得た。
MS: APCI(+ve) 448.1 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
メタノール中、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例95(a))(0.034g)に、過酸化水素(0.57ml、メタノール中1.25M)およびp−トルエンスルホニルイミダゾール(0.081g)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム(0.36ml)を注意深く加えた。反応混合物を室温に戻して一夜放置し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液10mlを加えた。減圧下にメタノールを除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を減圧下に濃縮した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン2:98溶出液)して標題化合物を固体(0.004g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.04-7.00 (1H, d), 5.22-5.18 (1H, t), 4.19-4.14 (1H, q), 3.87-3.60 (7H, m), 3.37-3.33 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.33-2.31 (2H, d), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 480.1 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N,N'−ジメチルホルムアミド中、N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(0.21g)にシアン化リチウム(4ml、DMF中0.5M)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。精製(SiO、イソヘキサン:酢酸エチル1:1溶出液)して標題化合物を固体(0.066g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.02-6.99 (1H, d), 3.92-3.57 (5H, m), 2.44-2.25 (4H, m), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 397.1 (M+H+)。
N−[1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−アゼチジニル]−β−アラニン
Figure 0004682128
a) 2−(3−アミノ−1−アゼチジニル)−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
アセトニトリル(4ml)中、2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(0.28g)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.28g)およびトリエチルアミン(0.5ml)に、3−アゼチジニル−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.5g)を加えた。反応混合物を電子レンジ中120℃に1時間加熱し、減圧下に濃縮し、精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン4:96溶出液)した。残渣(0.24g)をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、次いでメタノール中7Mアンモニアで処理した。精製(バリアンSCXカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中10%アンモニアを使用)し、副題化合物を固体(0.1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.60 (1H, t), 7.73-7.70 (1H, d), 7.57-7.57 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.28-4.23 (2H, t), 3.89-3.80 (1H, q), 3.71-3.66 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, t), 1.80-1.34 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m)。
b) N−[1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−アゼチジニル]−β−アラニン
2−(3−アミノ−1−アゼチジニル)−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例97(a))(0.1g)とメタノール(1ml)の溶液に、アクリル酸エチル(0.032ml)を加えた。この混合物を室温で20時間攪拌した。水酸化ナトリウム(1ml、1M)を加え、反応混合物を72時間攪拌した。塩酸(0.5ml、2M)を加え、反応混合物を減圧濃縮した。精製(HPLC−シンメトリー、0.1%水性酢酸アンモニウム:アセトニトリル溶出液)して標題化合物を固体(0.026g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.60 (1H, t), 7.74-7.71 (1H, d), 7.57-7.49 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.26-4.21 (2H, t), 3.78-3.68 (3H, m), 3.18-3.13 (2H, t), 2.74-2.69 (2H, t), 2.34-2.27 (2H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.23-0.85 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.2 (M-H+)。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−2−(3−シアノ−1−アゼチジニル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(0.25g、0.74mmol)、3−アゼチジンカルボニトリル(JP2001172257Aの方法に従い調製)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.25g)、炭酸カリウム(0.2g)およびN−メチルピロリジノンからなる混合物を電子レンジ内で130℃に2時間加熱した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をC18カートリッジにより先ず精製し(水中10〜100%メタノール)、次いでクロマトグラフィー(SiO、酢酸エチル:メタノール100:0ないし50:50溶出液)により精製し、副題化合物を固体(0.082g)として得た。
MS: APCI(+ve) 383.2 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−2−(3−シアノ−1−アゼチジニル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例98(a))(0.08g)、酸化ジブチルスズ(0.017g)およびトルエン(5ml)からなる攪拌溶液に、アジドトリメチルシラン(0.08ml)を加えた。この混合物を100℃に20時間加熱した後、冷却し、メタノールを加えた。溶媒を減圧下に蒸発させ、メタノールを加え、その混合物を5分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣を精製し(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル)、標題化合物を固体(0.033g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.51 (1H, s), 8.88-8.87 (1H, t), 8.06-8.03 (1H, d), 7.95-7.91 (2H, m), 7.18 (1H, d), 4.80 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.19-3.16 (2H, q), 1.79-1.54 (6H, m), 1.24-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 426.1 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例96)(0.036g)を用い、実施例98(b)の方法に従って調製した。精製(バリアンNHカートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中2%酢酸)して標題化合物を固体(0.028g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.88-7.85 (1H, d), 7.58-7.55 (1H, d), 7.50-7.47 (1H, d), 7.01-6.98 (1H, d), 4.10-3.61 (5H, m), 2.33-2.25 (3H, m), 1.91-0.98 (11H, m), 0.87-0.82 (1H, t)。
MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例33(a))(0.33g)およびN,N−ジメチルホルムアミド中シアン化リチウム(6ml、0.5M)を用い、実施例96の方法に従って調製した。精製(SiO、イソヘキサン:酢酸エチル60:40溶出液)して、副題化合物を固体(0.066g)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, d), 7.91-7.88 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.53-7.55 (1H, d), 7.03-7.00 (1H, d), 3.90-3.57 (5H, m), 2.44-2.20 (4H, m), 1.83-1.63 (6H, m), 1.29-0.90 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 397.5 (M+H+)。
b) N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例100(a))(66mg)、酸化ジブチルスズ(9mg)およびアジドトリメチルシラン(0.06ml)を用い、実施例98(b)の方法に従って調製した。残渣をイオン交換カラム(バリアンNHカートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中3%酢酸)により精製した。さらに、イオン交換カラム(バリアンSCXカートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中7Nアンモニア)により精製し、標題化合物を固体(11mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.78 (1H, s), 7.89-7.86 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.50-7.49 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 4.20-3.60 (5H, m), 2.29-2.25 (3H, m), 1.86-1.57 (6H, m), 1.31-0.99 (6H, m)。
MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−シアノエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例87(b))(0.15g)、アジ化トリメチルシリル(0.091mg)、酸化ジブチルスズ(0.009g)およびトルエン(5ml)を、密封した10mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、120℃に120分間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。次いで、固体をメタノール中で破砕し、濾過した後、熱メタノールに溶解し、バリアンSCXカートリッジで精製(メタノール(50ml)、次いでメタノール中アンモニア(0.7M、50ml)で溶出)して、標題化合物(0.025g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.85 - 3.62 (3H, m), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.19 - 3.12 (2H, m), 3.07 - 3.00 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.30 - 2.19 (1H, m), 2.09 - 1.96 (1H, m), 1.89 - 1.76 (3H, m), 1.76 - 1.59 (3H, m), 1.35 - 1.13 (3H, m), 1.12 - 0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 483.5 (M+H+)。
m.p. 220-221℃
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[2−[4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例113)(0.2g)、ヒドロキシルアミン(水中50%w/v)(0.23ml)およにメタノール(2.5ml)を、密封した10mlバイアル中、電子レンジ内で90℃に100分間加熱した。反応物を室温に冷却し、生成する沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して標題化合物を固体(0.18g)として得た。
H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, d), 5.33 (2H, s), 4.58 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.36-2.27 (3H, m), 1.87-1.76 (5H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.66-1.53 (3H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 444 (M+H+)。
m.p. 246-247℃
b) N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[2−[4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例102(a))(0.1g)、ピリジン(0.02ml)およびジクロロメタン(5ml)からなる攪拌溶液に、0℃でクロロギ酸2−エチルヘキシル(0.064ml)を加えた。10分後に反応物を室温に戻し、次いで2時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られる固体をイソヘキサン(3ml)と共に10mlマイクロ波用バイアルに移し、電子レンジ内で140℃に20分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を沸騰メタノール(20ml)に取り込み、バリアンNHカートリッジにて精製(メタノール(50ml)、次いで酢酸:メタノール10:90で溶出)し、標題化合物(0.042g)を得た。
H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 (1H, d), 4.55 (2H, d), 3.12 (2H, t), 3.00-2.91 (1H, m), 2.33 (2H, d), 1.95 (2H, d), 1.81 (3H, d), 1.75-1.57 (5H, m), 1.32-1.13 (3H, m), 1.12-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 470.2 (M+H+)。
m.p. 233-235℃
N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[2−[4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例102(a))(0.1g)とテトラヒドロフラン(2ml)の攪拌溶液に、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(0.042g)を加えた。1時間攪拌した後、クロロホルム:メタノール(5:1)(12ml)中のシリカ(1g)を加え、その混合物をさらに12時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、生成する固体をメタノール(20ml)に取り込み、バリアンNHカートリッジにより精製(メタノール(50ml)、次いで酢酸:メタノール10:90で溶出)し、標題化合物(0.041g)を得た。
H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.06 (2H, t) , 2.96-2.86 (1H, m), 2.33 (2H, d), 2.02-1.94 (2H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.60 (5H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 486.2 (M+H+)。
m.p. 275℃
N−[6−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−(3−シアノプロピル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例67(a)と同様に調製)(100mg)とトルエン(2ml)の攪拌溶液に、アジ化トリメチルシリル(0.07ml)および酸化ジブチルスズ(6mg)を加えた。混合物を100℃に6時間加熱し、次いで放冷して蒸発させた。精製し(HPLC、シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)、標題化合物を固体(35mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.00 (1H, s), 8.19 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, d), 3.09-2.94 (4H, m), 2.37 (2H, d), 2.23 (2H, quintet), 1.91-1.59 (6H, m), 1.35-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 413.1/415.1 (M+H+)。
m.p. 140-145℃。
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例70(a)と同様に調製)(300mg)を用い、実施例104の方法に従い調製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体(70mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.01-2.86 (4H, m), 2.36 (2H, d), 1.93-1.58 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H+)。
m.p. 192-195℃。
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド(実施例43(a))(500mg)およびブロモ(4−シアノブチル)−スズ(30ml、0.5Mテトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例67(a)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン1:200溶出液)して副題化合物を固体(600mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−2−(4−シアノブチル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例106(a))(300mg)を用い、実施例104の方法に従い調製した。精製(バリアンNHカートリッジ、メタノール(100ml)、次いでメタノール中10%酢酸(100ml)を溶出液として使用)、およびさらなる精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン5:95溶出液)により標題化合物を固体(80mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.71 (1H, t), 8.04 - 7.90 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.20 (2H, t), 3.03-2.86 (4H, m), 1.90-1.49 (10H, m), 1.33-0.88 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H+)。
m.p. 90-93℃。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) (3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル
(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3317)記載の方法に従って調製)(2g)およびアクリロニトリル(5ml)の攪拌混合物に、窒素気流下、0℃でナトリウムメトキシド(1.2g)を注意深く少しずつ添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌し、水(50ml)に注入した。混合物をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、併合した抽出液を水(50ml)で洗い、乾燥、濾過、蒸発させた。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン2:98溶出液)により副題化合物を無色油状物(1g)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.10 (1H, s), 3.70-3.51 (2H, m), 3.39-3.15 (4H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.42 (9H, s)。
b) 3−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−プロパンニトリル
)(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例107(a))(1g)とジクロロメタン(10ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで濃縮した。精製(バリアンSCXカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中10%アンモニアで溶出)して、副題化合物(350g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.04 - 3.94 (1H, m), 3.58 - 3.45 (2H, m), 2.84 - 2.59 (6H, m), 1.82 - 1.54 (2H, m), 1.23 (1H, s)。
c) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a)同様に調製)(400mg)および3−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−プロパンニトリル(実施例107(b))(350mg)を用い、実施例30の方法に従い調製した。得られる沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄して副題化合物を固体(370mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.30 (1H, s), 3.75-3.45 (6H, m), 2.76 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.18-2.04 (2H, m), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.96 (5H, m)。
d) N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例101(c))(200mg)を用い、実施例104の方法に従い調製した。バリアンNHカートリッジ(メタノール、次いでメタノール中10%酢酸を溶出液として)により、次いでバリアンSCXカートリッジ(メタノールおよびメタノール中10%アンモニア)により精製して、標題化合物を固体(110mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.25 (1H, s), 3.87-3.74 (2H, m), 3.68-3.52 (3H, m), 3.49-3.36 (1H, m), 3.07 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.05 (2H, s), 1.92-1.58 (6H, m), 1.34-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 484.2/486.2 (M+H+)。
m.p. 177-181℃。
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
a) N−[2−[(3S)−3−[[3−アミノ−3−(ヒドロキシイミノ)プロピル]オキシ]−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(2−シアノエトキシ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例107(c)同様に調製)(200mg)を用い、実施例102(a)の方法に従い調製した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。得られる懸濁液を濾過し、副題化合物を固体(200mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.34 (2H, s), 4.23 (1H, s), 3.77-3.43 (6H, m), 2.32 (2H, d), 2.21 (2H, t), 2.15-2.03 (2H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.37-0.95 (5H, m)。
b)N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
N−[2−[(3S)−3−[[3−アミノ−3−(ヒドロキシイミノ)プロピル]オキシ]−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例108(a))(200mg)を用い、実施例102(b)の方法に従い調製した。精製(SiO、メタノール:ジクロロメタン2:98溶出液)により標題化合物を固体(20mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.63 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.38 - 4.30 (1H, m), 3.86 - 3.61 (6H, m), 2.76 (2H, t), 2.34 (2H, d), 2.21 - 2.10 (2H, m), 1.96 - 1.56 (6H, m), 1.41 - 0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 500.2/502.2 (M+H+)。
m.p. 185-190℃。
N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例113)(0.07g)を用い、実施例98(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.02g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, d), 7.51-7.43 (2H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, d), 3.27-3.02 (3H, m), 2.32 (2H, d), 2.06-1.57 (10H, m), 1.36-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+)。
m.p. 295-300℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例43(a))(0.25g)および4−シアノピペリジン塩酸塩(0.25g)を用い、実施例51の方法に従い調製し、標題化合物(0.27g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.00 (2H, ddd), 3.51 (2H, ddd), 3.19 (2H, s), 2.99 (1H, dt), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例110(a))(0.25g)を用い、実施例98(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.15g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.30 (1H, tt), 3.13 (2H, t), 2.08 (2H, d), 1.79 (4H, d), 1.73-0.89 (11H, m)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+)。
m.p. 255-257℃
6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) 6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−N−(シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド
2,6−ジクロロ−N−(シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例94(d))(0.35g)および4−シアノピペリジン塩酸塩(0.25g)を用い、実施例51の方法に従い調製し、標題化合物(0.12g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.08-3.98 (2H, m), 3.53 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.21-3.13 (1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.81-1.58 (7H, m), 1.49-1.39 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+)。
b) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−N−(シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例111(a))(0.12g)を用い、実施例98(b)の方法に従い調製し、標題化合物(0.07g)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.41 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.43-3.32 (3H, m), 3.20 (1H, t), 2.09 (2H, d), 1.79-1.59 (7H, m), 1.49-1.35 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+)。
m.p. 252-255℃
6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
Figure 0004682128
a) N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド(実施例44同様に調製)(450mg)、クロロ酢酸エチル(0.21ml)、トリエチルアミン(0.33ml)およびアセトニトリル(3ml)からなる攪拌溶液を電子レンジ内で100℃に1時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール:メタノール中アンモニア(7M)96:3:1)により精製し、副題化合物を固体(490mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+)。
b) N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−N−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]スルホニル]−グリシン・エチルエステル
イソシアン酸クロロスルホニル(0.17ml)とジクロロメタン(16ml)の攪拌溶液に、窒素下、0℃にて2−メチル−2−プロパノール(140mg)とジクロロメタン(2ml)の溶液を15分かけて添加した。混合物を2時間かけて室温に戻し、次いで、N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル(実施例112(a))(490mg)、トリエチルアミン(0.25ml)およびジクロロメタン(10ml)からなる攪拌溶液に、窒素下、0℃にて20分かけて加えた。3時間後に脱イオン水(10ml)を加え、層分離し、水層フラクションをジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。併合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール99:1)により精製し、副題化合物を固体(670mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 653/655 (M+H+)。
c) 6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド
N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−N−[[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]スルホニル]−グリシン・エチルエステル(実施例112(b))(670mg)をジクロロメタン(5ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、その混合物を3時間攪拌し、次いで濃縮した。ナトリウムメトキシド(メタノール中25%、3ml)を加え、その混合物を窒素下2時間攪拌した。生成物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー(SiO、溶出液としてジクロロメタン:メタノール92:8)により精製した。HPLC(シンメトリー−0.1%水性トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)によりさらに精製し、標題化合物を固体(20mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (1H, t), 8.01-7.88 (2H, m), 7.83-7.76 (1H, m), 7.36-7.27 (1H, m), 7.18-6.95 (1H, m), 3.89-3.68 (7H, m), 3.19 (2H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.88-1.49 (6H, m), 1.35-1.11 (3H, m), 1.09-0.87 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 506/508 (M+H+)。
N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−(2,6−ジクロロ−5−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例1(a))(0.10g)および4−シアノピペリジン塩酸塩(0.21g)を用い、実施例51の方法に従い調製し、標題化合物(0.08g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (1H, d), 7.62 (2H, s), 7.28 (1H, d), 4.17-4.07 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.13-1.69 (10H, m), 1.47-1.09 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H+)。
m.p. = 235-237℃
N−[6−クロロ−2−[4−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Figure 0004682128
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例32)(0.05g)とジクロロメタン(5ml)の−78℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.10ml)を加え、次いで無水トリフル酸(0.12ml)を加えた。混合物を室温に戻し、水(5ml)を加えて反応を停止した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を加え、有機層を集めて、乾燥、濃縮した。精製し(NHイオン交換カートリッジ、アセトニトリル中1%AcOH溶出液)、次いでジエチルエーテル中で破砕し、標題化合物(0.02g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, d), 7.47 (2H, s), 7.14 (1H, d), 4.45 (2H, d), 3.66-3.53 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.97-1.44 (8H, m), 1.35-0.93 (7H, m)。
MS: APCI(+ve) 533/535 (M+H+)。
m.p. = 187-189℃
[薬理学的分析]
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)などのある種化合物は、原形質膜の細孔形成に影響するP2X受容体アゴニストであることが知られている(Drug Development Research (医薬品開発研究) (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下にbbATPを用い、受容体を活性化すると、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光に増強が観察される。蛍光の増強はP2X受容体の活性化の測定手段として、またそれ故、P2X受容体上のある化合物の作用を定量するために使用することができる。
この方法により、実施例の各標題化合物について、そのP2X受容体でのアンタゴニスト活性をテストした。このテストは96穴平底マイクロタイタープレートで実施した;ウエルには、10−4M臭化エチジウム含有THP−1細胞の懸濁液(2.5×10細胞/ml)200μl、10−5MのbbATP含有高カリウム緩衝液25μl、および3×10−5Mのテスト化合物含有高カリウム緩衝液25μlを含有してなるテスト溶液250μlを容れた。プレートにプラスティックのシートを被せ、37℃で1時間インキュベートした。次いで、パーキン・エルマー蛍光プレートリーダー(520nmで励起、595nmで発光、スリット幅:Ex 15nm、Em 20nm)によりプレートを読み取った。本テストでは比較のため、bbATP(P2X受容体アゴニスト)およびピリドキサール5−リン酸(P2X受容体アンタゴニスト)を対照として別々に用いた。得られた読み取り値から、pIC50数値を各テスト化合物について計算した;この数値はbbATPアゴニストの活性を50%低下させるために必要なテスト化合物濃度の負対数である。各実施例の化合物は、pIC50値>5.5を有するアンタゴニスト活性を示した。例えば、以下の表は選択した代表的化合物についてのpIC50値を示す:
Figure 0004682128

Claims (27)

  1. 式(IA):
    Figure 0004682128
    で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
    [式中、
    pは0、1または2であ
    各Rは独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表
    qは0、1または2であ
    各Rは独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキルを表
    mは0、1、2または3であ
    Xは−C(O)NH−または−NHC(O)−であ
    は1、2または3であ
    各基CRにおいて、RおよびRそれぞれは独立して水素またはC1−6アルキルを表すか、またはRおよびRはそれら両方が結合する炭素原子と共に3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し得
    は4員ないし9員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は、所望によりハロゲン、ヒドキシル、−S(O)1−6アルキル、−NR、−C(O)OR12、−OC(O)R13、−C(O)NR1415、−SONR1617、−NR18SO19、C1−6アルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキルまたはC1−6アルキル基から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得、該C1−6アルキルは所望により少なくとも1つのハロゲンによって置換され得
    fは0、1または2であ
    Yは窒素であり、は基CRであって、ここでRは式(IIA):
    Figure 0004682128
    で示される基であ
    は酸素もしくは硫黄原子または基>N−R11(式中、R11は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはC1−6アルコキシから選択される1つ以上の置換基によって置換され得るC1−5アルキルである)を表し;
    sは0または1であ
    は結合またはC1−5アルキレン基を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC−Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得
    10は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR2122、−C(O)NOH、または基−WR23を表すか、
    またはR10は4員ないし9員の完全に飽和されたN含有ヘテロ環状環を表し、そのいずれが架橋基を含み得るものであり、該ヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、=O、カルボキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、基−W'R24、−C(O)NOH、−(CH)NR2526、−(CH)C(O)NR2728、−(CH)29−(CH)NR30C(O)R31、−S(O)32、NR33SO34、NR35C(O)NR36S(O)37、−S(O)(CH)NR3839、−NR40S(O)NR4142、−S(O)(CH)C(O)OR43、または−M(CH)C(O)OR44(式中、Mは結合、O、または基>NR45を表す)から選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得
    tは0、1、2、3、4、5または6であ
    rは0、1または2であ
    21およびR22独立して水素、C2−7アルケニル、C1−6アルキルカルボニル、−SO46、−C(O)NHSO47、3員ないし8員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るか、
    またはR21およびR22独立して1−7アルキル基を表し、該C1−7アルキル基は所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH(CH)2−4OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニル、−NR4849、−C(O)NR5051、−NR52C(O)R53、−NR54SO55および−NR67C(O)NR68SO56から独立して選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得
    WおよびW'は独立して結合、O、S(O)、−NR57C(O)−、−C(O)NR58−、−SONR59、−NR60SO−、>NR61、C1−6アルキレン、または基−O(CH)1−6−、−S(O)(CH)1−6−、−NR62(CH)1−6−、−(CH)1−3O(CH)1−3−、−(CH)1−3S(O)(CH)1−3−、−(CH)1−3NR63(CH)1−3−、−(CH)1−3NR64C(O)(CH)0−3−、−(CH)1−3C(O)NR65(CH)0−3−、または−S(O)(CH)1−6NR66−を表し;pは0、1または2であ
    23およびR24は独立して、テトラゾリルおよび式
    Figure 0004682128
    の基から選択される基を表し;
    、R、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキル基を表し;またはRとR、R14とR15、R16とR17のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成し得
    20、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67およびR68はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているC1−6アルキル基を表し;
    25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素原子、またはC1−6アルキル、C2−6ヒドロキシアルキルまたはC3−8シクロアルキル基を表し;またはR25とR26、R27とR28、R38とR39、R41とR42、R48とR49、R50とR51のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、3員ないし8員の飽和へテロ環状環を形成し得そして、R29はアリールである]。
  2. nが1または2である請求項1に記載の化合物。
  3. が所望によりC1−4アルキル基によって置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を表す請求項1または2に記載の化合物。
  4. 式(IIA)において、sが0であり、Rが結合を表し、そしてR10が所望により置換されている4員ないし9員の完全に飽和されたN含有ヘテロ環状環を表す請求項1ないしのいずれか1項に記載の化合物。
  5. 式(IIA)において、sが0であり、Rが結合を表し、そしてR10が所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−NH、−NHCH、−NHCHCHOH、−CHC(O)OH、−NHCHC(O)OH、−NHCHCHC(O)OH、−CHNHCH、−CHNHCHCHOH、−SOCHCHOH、−N(CHCHOH)C(O)OC(CH)、−NHSOCF、−NHC(O)NHSOCHから選択される少なくとも1つの置換基によって置換され得るピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表す請求項記載の化合物。
  6. 式(IIA)において、Rが所望により少なくとも1つのヒドロキシルによって置換され得るC1−5アルキレン基を表し、そしてR10が水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−C(O)OR20、−NR2122、−C(O)NOH、または基−WR23を表す請求項1または2に記載の化合物。
  7. 10が−WR23を表すか、またはR10が4員ないし9員の完全に飽和されたN含有ヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、当該炭素環状およびヘテロ環状環は少なくとも1つの置換基:−W'R24によって置換されている請求項1または2に記載の化合物。
  8. 式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が以下のものである請求項1記載の化合物:
    N−[6−クロロ−2−(4−ピペリジニルメチル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    4−[[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]アミノ]−ブタン酸;
    N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−4−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(cis−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[3−(エチルアミノ)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
    1−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
    4−メチル−N−5−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−5−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド;
    N−[6−クロロ−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−(3−アミノプロピル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[3−(ブチルアミノ)プロピル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩;
    N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−1−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−メチル−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−グリシン;
    N−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−β−アラニン;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)キノリン−5−カルボキサミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
    2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−5−キノリンカルボキサミド;
    2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩;
    N−(2−アミノ−6−クロロ−5−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
    2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド・塩酸塩;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−キノリンカルボキサミド;
    2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−5−キノリンカルボキサミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
    [1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル](2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
    N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド;
    2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−N−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−5−キノリンカルボキサミド・酢酸塩;
    N−[2−[[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド;
    N−[6−クロロ−2−[4−(1,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−D−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
    1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩;
    6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンブタン酸;
    1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸;
    4−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・リチウム塩;
    6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリンペンタン酸、1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−D−プロリン;
    1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−L−プロリン・トリフルオロ酢酸塩;
    4−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−1−ピペラジン酢酸・酢酸塩;
    1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩;
    1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩;
    1−[6−クロロ−5−[[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
    1−[6−クロロ−5−[(3−シクロペンチル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
    1−[6−クロロ−5−[(3−シクロヘキシル−1−オキソプロピル)アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩;
    1−[6−クロロ−5−[[(1−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−2−キノリニル]−4−ピペリジンカルボン酸;
    N−[6−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[2−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[3−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[2−[(メチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−グリシン;
    N−[2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−6−メチル−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[(3S)−1−[6−クロロ−5−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−2−キノリニル]−3−ピロリジニル]−β−アラニン;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
    N−[6−クロロ−2−[メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
    N−[6−クロロ−2−(1−ピペラジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド;
    2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−シアノ−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[1−[6−クロロ−5−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−2−キノリニル]−3−アゼチジニル]−β−アラニン;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−アゼチジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3R)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[[2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[4−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩;
    N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル]−5−キノリンカルボキサミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[(3S)−3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エトキシ]−1−ピロリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;
    N−[6−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]シクロヘキサン−アセトアミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
    6−クロロ−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
    6−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−2−[(3S)−3−(1,1−ジオキシド−4−オキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1−ピロリジニル]−5−キノリンカルボキサミド;
    N−[6−クロロ−2−(4−シアノ−1−ピペリジニル)−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド;または
    N−[6−クロロ−2−[4−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−1−ピペリジニル]−5−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド。
  9. 式(IB):
    Figure 0004682128
    で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
    [式中、
    pは0、1または2であ
    各Rは独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される;
    mは0、1、2または3であ
    XはC(O)NHまたはNHC(O)であ
    は1、2または3であ
    各Rおよび各Rは独立して水素またはC1−3アルキルから選択されるか、またはRおよびRはそれら両方が結合する炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する;
    は所望により置換されている 3−8 シクロアルキルであ
    Yは窒素であり、は基CRであって、ここでRは水素、または基R、OR、SR、NRであって、ここで、RおよびRは独立して水素、所望により置換されているC1−10アルキル、所望により置換されている完全に飽和されたN含有ヘテロ環状基から選択されるか、またはRおよびRはそれらが結合する窒素と共に、さらなるヘテロ原子を含み得る、またさらに架橋基を含んでなる所望により置換されているヘテロ環状環を形成する;
    qは0、1または2であ
    また、各Rは独立してハロゲンまたは所望により置換されているC1−6アルキルから選択される]
  10. 請求項1ないしのいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
  11. 請求項1ないしのいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む請求項10に記載の医薬組成物の製造法。
  12. 治療用途の請求項1ないしのいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  13. リウマチ様関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項1ないしのいずれか1項に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  14. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (a) 式(IVA):
    Figure 0004682128
    [式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Y、Z、R、R、m、pおよびqは請求項1に定義のとおりである]
    で示される化合物と、式(VA):
    Figure 0004682128
    [式中、R、R、Rおよびnは請求項1に定義のとおりである]
    で示される化合物とを反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  15. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (b) 式(VIA):
    Figure 0004682128
    [式中、Y、Z、R、R、m、pおよびqは請求項1に定義のとおりである]
    で示される化合物と、式(VIIA):
    Figure 0004682128
    [式中、Lは脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、R、R、Rおよびnは請求項1に定義のとおりである]
    で示される化合物とを反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  16. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (c) YがNであり、ZがCRであり、R請求項1で定義した式(IIA)の基(式中、sは1であり、Xは>NR11である)を表す場合、式(VIIIA):
    Figure 0004682128
    [式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、他はすべて請求項1で定義したとおりである]
    で示される化合物と、式(IXA):H−N(R11)−R−R10(式中、R、R10およびR11請求項1に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  17. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (d) YがNであり、ZがCRであり、Rが上記式(IIA)の基(式中、sは0であり、R請求項1で定義のように所望により置換されているC−Cアルキレン基である)を表す場合、請求項16にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、式(XA)または(XIA):
    Figure 0004682128
    [式中、R9'は適切にはアルケンまたはアルキンの飽和およびR9'との組合せで、請求項1に定義したRの基を与えるものと定義する]
    で示される化合物とを反応させ、次いで所望により水素化反応に付し;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  18. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (e) YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIA)の基(式中、sは0であり、Rは(CH)であり、R10は−NR2122である)である場合、請求項16にて定義した式(VIIA)で示される化合物と、式(XIIA):
    Figure 0004682128
    [式中、Lは脱離基(例えば、トリアルキルスズ、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]
    で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIA):HNR2122(式中、R21およびR22請求項1に定義のとおりである)で示される化合物と反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  19. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (f) YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIA)の基(式中、sは0であり、Rは(CH)であり、R10は−NR1920である)である場合、請求項16にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、請求項18にて定義した式(XIIA)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に請求項18にて定義した式(XIIIA)で示される化合物とを反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  20. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (g) YがNであり、ZがCRであり、Rが式(IIA)の基(式中、sは0である)である場合、請求項16にて定義した式(VIIIA)で示される化合物と、式(XIVA):
    Figure 0004682128
    [式中、R9'は適切にはアルケンの飽和およびR9'との組合せで、請求項1に定義したRの基を与えるものと定義する;R10請求項1に定義したとおりである]
    で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去し;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  21. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (h) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24がテトラゾリルを表す場合、式IIAまたはIIA
    Figure 0004682128
    で示される化合物と式:PN(式中、Pはナトリウム、トリアルキルシリル、アルキルスズまたはアンモニウムである)で示される化合物とを反応させて、式IIAまたはIIAの基(式中、X、R、W、W'はIIAにて定義したとおりである)とし;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  22. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (i) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24が式(XVA):
    Figure 0004682128
    で示される基を表す場合、式IIAまたはIIAで示される化合物(式中、IIAまたはIIA請求項21に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、1,1'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、さらにシリカで処理して、式(XVA)においてJがSである基とするか、あるいは式IIAまたはIIAで示される化合物(式中、IIAまたはIIA請求項21に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、クロロギ酸エステルで処理して、式(XVA)においてJがOである基とし;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  23. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (j) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24が式(XVIA):
    Figure 0004682128
    で示される基を表す場合、式IIAまたはIIA
    Figure 0004682128
    で示される化合物とホスゲン源とを反応させ、次いでホルミルヒドラジンで処理し、さらに塩基で処理し;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  24. 請求項1に記載した式(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
    (k) YがNであり、Z=CR、またR23またはR24が式(XVIIA):
    Figure 0004682128
    で示される基を表す場合、請求項23にて定義した式IIAまたはIIAで示される化合物とクロロ酢酸エチルとを反応させ、次いで、(クロロスルホニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルと反応させ、さらに酸および塩基にて処理することにより、 23 またはR 24 式(XVIIA)である化合物を得て;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  25. 請求項16で定義した式(VIIIA)で示される化合物の製造方法であって
    (l) YがNであり、XがNHC(O)であり、mが0である場合、式(XVIIIA);
    Figure 0004682128
    で示される化合物と、式(XIXA):
    Figure 0004682128
    [式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて請求項1で定義したとおりである]
    で示される適切な酸とを反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  26. 請求項16で定義した式(VIIIA)で示される化合物の製造方法であって
    (m) YがNであり、XがC(O)NHであり、mが0である場合、式(XXA);
    Figure 0004682128
    で示される化合物と、式(XXIA):
    Figure 0004682128
    [式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて請求項1で定義したとおりである]
    で示される適切なアミンとを反応させ;
    その後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
  27. 請求項16で定義した式(VIIIA)で示される化合物の製造方法であって
    (n) YがNであり、XがC(O)NHであり、mが0である場合、式(XXIIA);
    Figure 0004682128
    で示される化合物と、式(XXIA)で示される適切なアミン[式中、Lはハロゲン(例えば、臭素またはヨウ素)であり、その他の可変部分はすべて請求項1で定義したとおりである]とを、適切な一酸化炭素源および適切な触媒と共に反応させ;
    の後に、以下の1つ以上の工程:
    ・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程;
    ・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程;
    を実施することを含む方法。
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