CN1832925B - 新的p2x7受体拮抗剂和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(IA)化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

Description

新的P2X7受体拮抗剂和它们的用途
本发明涉及某些杂芳基酰胺衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗中的用途。
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，其中主要是那些已知涉及到炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷活化时，会导致释放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和系膜细胞上。
希望制备出可有效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，所述疾病的病因是其中P2X7受体可以起作用。
本发明提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2004800222482D00011
其中
p为0、1或2；
每个R1独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
q为0、1或2；
每个R4独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n为0、1、2或3；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢、C1-6烷基，或R5和R6可与它们都相连的碳原子一起形成3-至6-员环烷基环；
R2表示4-至9-员环烷基环系，该环烷基环系可任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、-S(O)fC1-6烷基、-NR7R8、-C(O)OR12、-OC(O)R13、-C(O)NR14R15、-SO2NR16R17、-NR18SO2R19、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷基，其中该C1-6烷基可任选被至少一个卤素所取代；f为0、1或2；
Y或Z中的一个为氮，且另一个为基团CR3，其中R3为式(IIA)的基团，
其中X1表示氧或硫原子、或基团＞N-R11，其中R11为氢或可任选被一个或多个选自羟基、卤素或C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-5烷基；s为0或1；
R9表示化学键或可任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代的C1-5亚烷基；
R10表示氢、羟基、羧基、-C(O)OR20、-NR21R22、-C(O)NOH、或基团-WR23；
或R10表示4-至9-员碳环或杂环，该碳环或杂环中任一个可包含桥连基团，其中所述碳环和杂环可任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、＝O、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、基团-W’R24、-C(O)NOH、-(CH2)tNR25R26、-(CH2)tC(O)NR27R28、-(CH2)tR29-(CH2)tNR30C(O)R31、-S(O)rR32、NR33SO2R34、NR35C(O)NR36S(O)rR37、-S(O)r(CH2)tNR38R39、-NR40S(O)rNR41R42、-S(O)r(CH2)tC(O)OR43、或其中M表示化学键、O、或基团＞NR45的-M(CH-2)tC(O)OR44；
t为0、1、2、3、4、5或6；
r为0、1或2；
R21和R22独立地选自氢、C2-7链烯基、C1-6烷基羰基、-SO2R46、-C(O)NHSO2R47、3-至8-员碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选被至少一个选自卤素、羟基和羧基的取代基所取代，
或R21和R22可独立地表示C1-7烷基，其中该C1-7烷基可任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羧基、羟基、-NH(CH2)2-4OH、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、-NR48R49、-C(O)NR50R51、-NR52C(O)R53、-NR54SO2R55和-NR67C(O)NR68SO2R56；
W和W’独立地表示化学键、O、S(O)p、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59、-NR60SO2-、＞NR61、C1-6亚烷基、或基团-O(CH2)1-6-、-S(O)p(CH2)1-6-、-NR62(CH2)1-6-、-(CH2)1-3O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3S(O)p(CH2)1-3-、-(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-、-(CH2)1-3NR64C(O)(CH2)0-3-、-(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3-或-S(O)p(CH2)1-6NR66-；p为0、1或2；
R23和R24独立地表示包含1-5个独立地选自氮、氧和硫杂原子的3-至10-员碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、＝O、＝S、硝基、氰基、氨基、卤素、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和C1-6烷基，其中该C1-6烷基可任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代；
R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19每个独立地表示氢原子或C1-6烷基，所述烷基任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基的取代基所取代，或R7和R8、R14和R15、R16和R17中的任一可与它们都相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
R20、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67和R68每个独立地表示氢或可任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代的C1-6烷基；
R25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢原子或C1-6烷基、C2-6羟基烷基或C3-8环烷基，或R25和R26、R27和R28、R38和R39、R41和R42、R48和R49、R50和R51中的任一可与它们都相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；并且R29为芳基。
某些式(IA)化合物能够以立体异构体形式存在。应当理解，本发明包括式(IA)化合物的所有几何和旋光异构体，及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
文中所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，并且特别是氟和氯。在本说明书的上下文中，除非另外说明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是直链或支链的，并且可包含多达10个碳原子。包含多达7个碳原子的烷基/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正庚基。
除非另外说明，术语“环烷基”是指包含3至9个并优选4至7个碳原子的饱和的烷基环。术语“杂原子”包括氧、硫和氮。术语“芳基”是指芳香族基团如苯基或萘基，并且特别是苯基。“碳环”是指包含3至10个碳原子的饱和或不饱和的环。
除非另外说明，表述“杂环”包括3至10个原子的饱和和不饱和的环，其中至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子。该环可为单或二环的，并且为饱和或不饱和的。二环的环可为完全或部分芳香特征的。若必需氮杂原子将被取代，并且也可为N-氧化物的形式。硫原子可为S、S(O)或S(O)2的形式。特别是式(IA)和(IB)化合物中的杂环为饱和的环，如哌啶、哌嗪、吡咯烷或高哌啶。
“羟基烷基”取代基可含有一个或多个羟基，但优选含有一个羟基基团。
在式(IA)中，每个R1或R4独立地表示卤素或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)和C1-C6优选C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中p为0或p为1并且R1表示卤素优选为氯，或R1表示甲基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中n为1或2，优选为1。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中q为0。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中m为1或0，优选为0。
在式(IA)中，在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢、卤素(如氯、氟、溴或碘)或C1-C6优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成3-至6-员环烷基环(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中R5和R6每个独立地表示氢、C1-C4烷基优选为甲基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成环丙基环。优选地，每个R5和R6为氢。
在式(IA)中，R2表示4-至9-员环烷基环系，该环烷基环系可任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)独立地选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、羟基、-S(O)fC1-6烷基、-NR7R8、-C(O)OR12、-OC(O)R13、-C(O)NR14R15、-SO2NR16R17、-NR18SO2R19、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-6羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)或C1-6优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C1-6烷基可任选被至少一个卤素(如氯、氟、溴或碘)所取代；f为0、1或2。
在式(IA)中，优选的4-至9-员环烷基环系R2包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在式(IA)中，4-至9-员环烷基环系R2上的优选取代基包括卤素、羟基、-S(O)fC1-6烷基和C1-6烷基。
在式(IA)中，-S(O)fC1-6烷基的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中R2表示环戊基或环己基环，其任选被C1-4烷基所取代。
在式(IA)中，Y或Z之一为氮，并且另一个为基团CR3，其中R3为式(IIA)的基团，
Figure G2004800222482D00051
其中X1表示氧或硫原子、或基团＞N-R11，其中R11为氢或C1-5优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，所述烷基可任选被一个或多个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)或C1-6优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代；s为0或1。
在本发明的一个实施方案中，在式(IA)中Y为氮并且Z为基团CR3。
在式(IIA)中，R9表示化学键或C1-5优选C1-3亚烷基(如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)，其可任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)或C1-6优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)的取代基所取代。
在式(IIA)中，R10表示氢、羟基、羧基、-C(O)OR20、-NR21R22、-C(O)NOH、或基团-WR23；
或R10表示4-至9-员碳环或杂环，该碳环或杂环中任一个可包含桥连基团，所述碳环和杂环可任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、羟基、＝O、羧基、氰基、C1-C6优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基)、C1-6优选C1-4羟基烷基(如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、基团-W’R24、-C(O)NOH、-(CH2)tNR25R26、-(CH2)tC(O)NR27R28、-(CH2)tR29-(CH2)tNR30C(O)R31、-S(O)rR32、-NR33SO2R34、-NR35C(O)NR36S(O)rR37、-S(O)r(CH2)tNR38R39、-NR40S(O)rNR41R42、-S(O)r(CH2)tC(O)OR43或其中M表示化学键、O、S(O)r、或基团＞NR45的M(CH2)tC(O)OR44。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIA)中t为0、1或2，优选为0。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIA)中R9表示C1-5亚烷基，其可任选被至少一个羟基所取代；并且R10表示氢、羟基、羧基、-C(O)OR20、-NR21R22、-C(O)NOH、或基团-WR23。
在式(IIA)中，当R10表示4-至9-员碳环时，优选的碳环的实例包括环丁基、环戊基、环己基，最优选为环己基。
在式(IIA)中，当R10表示4-至9-员杂环时，该杂环优选含有1至3个，更优选含有1至2个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫，优选为氮，在式(IIA)中优选的杂环R10的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和高哌啶基。
在式(IIA)中，当R10表示取代的4-至9-员杂环时，该杂环的优选取代基的实例包括羟基、氰基、羧基、甲基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-NHCH2C(O)OH、-NHCH2CH2C(O)OH、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-SO2CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3、-NHSO2CF3、-NHC(O)NHSO2CH3、四唑基和下式的基团：
在本发明的一个实施方案中，在式(IIA)中s为0；R9为化学键；并且R10为任选取代的4-至9-员碳环或杂环。
在本发明的一个实施方案中，当在式(IIA)中s为0且R9表示化学键时，R10表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基，其可任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、氰基、羧基、甲基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-NHCH2C(O)OH、-NHCH2CH2C(O)OH、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-SO2CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3、-NHSO2CF3、-NHC(O)NHSO2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，当在式(IIA)中s为0且R9表示化学键时，R10表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基，其可任选被至少一个选自四唑基和下式基团的取代基所取代：
在式(IIA)中，R21和R22独立地选自氢、C2-7链烯基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、-SO2R46(如SO2CF3)、-C(O)NHSO2R47(如-C(O)NHSO2CH3)、3-至8-员碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自卤素、羟基和羧基的取代基所取代。当R21和/或R22代表3-至8-员杂环时，所述环优选含有1至3个更优选1至2个选自氮、氧和硫的杂原子。
或者，在式(IIA)中R21和R22可独立地表示C1-7优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基)，所述C1-7烷基可任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)独立地选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、羧基、羟基、-NH(CH2)2-4OH、C1-6优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-6优选C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-NR48R49、-C(O)NR50R51、NR52C(O)R53、-NR54SO2R55和-NR67C(O)NR68SO2R56。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIA)中当s为1且R9为化学键时，R10不是羟基、羧基、-C(O)OR20、-NR21R22或C(O)NOH。
在式(IIA)中，在基团-WR23和-W’R24中，W和W’优选独立地表示化学键、O、S、SO、SO2或＞NR61，最优选为化学键。
在式(IIA)中，R23和R24独立地表示3-至10-、优选5至6-员碳环或含有1至5个、优选2至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，所述碳环或杂环可任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、＝O、＝S、硝基、氰基、氨基、卤素(如氯、氟、溴或碘)、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基或乙基羰基)、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-6烷基氨基(如甲基氨基或乙基氨基)、二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基)和C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C1-6烷基可任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代；
根据式(IA)可适合用于本发明的基团R23和R24的实例包括：-
(I)四唑基；
(II)5-至6-员碳环或包含1至4个、优选1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，所述碳环或杂环被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代，并且所述碳环或杂环可进一步任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、和C1-6优选C1-4烷基，所述C1-6烷基可任选被至少一个(如一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代；
(III)1，2，3-三唑基或1，2，4三唑基，所述三唑基可任选被至少一个(如一个、两个或三个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氯、氟、溴或碘)、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6优选C1-4烷基，所述C1-6烷基可任选被至少一个(如一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代；和
(IV)苯基或含有1至2个氮原子的5-至6-员不饱和的杂环，所述苯基或杂环被基团-NR69SO2NR70R71或基团-SO2R72所取代，其中R69、R70、R71和R72每个独立地表示氢原子或C1-6优选C1-4烷基，所述C1-6烷基可任选被至少一个(如一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代。
当在式(IIA)中，R23和/或R24表示被至少一个选自羟基、＝O或＝S的取代基所取代的5-至6-员杂环，该杂环中的氮杂原子可带有羟基取代基，并且该杂环中的硫原子可为S、S(O)(即带有一个氧代(oxo)取代基)或S(O)2(即带有两个氧代取代基)的形式。
当在式(IIA)中，R23和/或R24表示含有1至2个氮原子并被基团-NR69SO2NR70R71或基团-SO2R72所取代的5至6-员不饱和的杂环，优选的杂环实例包括吡啶基、嘧啶基和咪唑基。
在式(IIA)中，基团-R23和-R24的实例包括：
Figure G2004800222482D00091
在本发明的一个实施方案中，在式(IIA)中R10表示-WR23或R10表示4-至9-员碳环或杂环，所述碳环或杂环中的任一个可包含桥连基团，所述碳环和杂环被至少一个取代基-W’R24所取代。在此实施方案中，W、W’R23和R24如上文中所定义。
在本发明的一个实施方案中，R23和R24独立地选自四唑基或5-至6-员碳环或含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，所述碳环或杂环被至少一个选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代。在此实施方案中的又一方面，W和W’表示化学键。
在式(IA)中，R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19每个独立地表示氢原子或C1-6优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、卤素(如氯、氟、溴或碘)、和C1-6优选C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)，或R7和R8、R14和R15、R16和R17中的任一可与它们都相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环(如吡咯烷或哌嗪环)。
在式(IA)中，R20、R34、R37、R46、R47、R54、R53、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65和R66每个独立地表示氢或C1-6优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基可任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代。
在式(IA)中，R25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢原子或C1-6优选C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基)、C2-6优选C1-4羟基烷基(如-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、或C3-8优选C4-6环烷基(如环丁基、环戊基和环己基)，或R25和R26、R27和R28、R38和R39、R41和R42、R48和R49、R50和R51中的任一可与它们都相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环(如吡咯烷或哌嗪环)；R29为芳基(如苯基)。
在式(IIA)中，任何羟基通常都不连接在与氮原子相邻的碳原子上。而且，当R9不是化学键时，基团R10可在任何合适的位置与R9的C1-C5烷基部分相连；因此R10可与R9的C1-C5烷基部分的内部或末端的碳原子相连。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：
p为0或1；
R1表示卤素或甲基；
q为0；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n为0、1、2或3；
m为0；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢或C1-4烷基，或R5和R6可与它们都相连的碳原子一起形成环丙基环；
R2表示任选被C1-4烷基所取代的4-至7-员环烷基环，所述烷基可任选被1至3个卤素原子所取代；
Y为氮，并且Z为基团CR3，其中R3为式(IIA)的基团，
s为0或1；
X1为基团＞N-R11，其中R11为氢或C1-4烷基；
R9表示化学键或任选被羟基所取代的C1-5亚烷基；
R10表示氢、羟基、羧基、-C(O)OR20、-NR21R22或C(O)NOH，或R10表示4-至9-员碳环或杂环，该杂环含有1或2个氮原子，并且该碳环或杂环可任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)NOH、-(CH2)tNR25R26、-(CH2)tC(O)NR27R28、-(CH2)tR29-(CH2)tNR30C(O)R31、NR33SO2R34、NR35C(O)NR36S(O)rR37、-S(O)r(CH2)tNR38R39、-S(O)r(CH2)tC(O)OR43或其中M表示化学键、O、或基团＞NR45的M(CH2)tC(O)OR44；
t为0、1或2；
r为0、1或2；
R21和R22独立地选自氢、C2-7链烯基、C1-6烷基羰基、-SO2R46、-C(O)NHSO2R47，或R21和R22可独立地表示C1-7烷基，所述C1-7烷基可任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羧基、羟基、-NH(CH2)2-4OH、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、-NR48R49、-C(O)NR50R51、NR52COR53、-NR54SO2R55和-NR67C(O)NR68SO2R56；和
R25、R26、R27、R28、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R38、R39、R43、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢原子、C1-6烷基或C2-6羟基烷基；R29为芳基；且R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R67和R68每个独立地表示氢或C1-6烷基，所述烷基可任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代.
在本发明的另一实施方案中，提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：
p为0或1；
R1表示卤素或甲基；
q为0；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n为0、1、2或3；
m为0；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢或C1-4烷基，或R5和R6可与它们都相连的碳原子一起形成环丙基环；
R2表示任选被C1-4烷基取代的4-至7-员环烷基环，所述烷基可任选被1至3个卤素原子所取代；
Y为氮并且Z为基团CR3，其中R3为下式(IIA)的基团，
s为0或1；
X1为其中R11为氢或C1-4烷基的基团＞N-R11；
R9表示化学键或任选被羟基取代的C1-5亚烷基；
R10表示基团-WR23，或R10表示4-至9-员碳环或杂环，所述杂环含有1或2个氮原子，并且所述碳环或杂环被至少一个取代基-W’R24所取代，并且可进一步任选被至少一个选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；
W和W’独立地表示化学键；和
R23和R24独立地表示选自下列的基团：
四唑基；
5-至6-员碳环或含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，所述碳环或杂环被至少一个选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代，并且所述碳环或杂环可进一步任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基，所述C1-6-烷基可任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代；
1，2，3-三唑基或1，2，4三唑基，所述三唑基可任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、-SO2C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基；
苯基或含有1至2个氮原子的5-至6-员不饱和的杂环，所述苯基或杂环被基团-NR69SO2NR70R71或基团-SO2R72所取代，其中R69、R70、R71和R72每个独立地表示氢原子或C1-6优选C1-4烷基，所述C1-6烷基可任选被至少一个(如一个、两个或三个取代基)选自卤素(如氯、氟、溴或碘)和羟基的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：
p为0或1；
R1表示卤素或甲基；
q为0；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n为1或2，
m为0；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢或C1-4烷基基团；
R2表示任选被C1-4烷基取代的5或6-员环烷基环；
Y为氮并且Z为基团CR3，其中R3为式(IIA)的基团，
Figure G2004800222482D00131
s为0；
R9表示化学键；和
R10表示4-至9-员杂环，所述杂环包含1或2个氮原子，并且该杂环可任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、氰基、羧基、甲基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-NHCH2C(O)OH、-NHCH2CH2C(O)OH、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-SO2CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3、-NHSO2CF3、-NHC(O)NHSO2CH3。
在本发明的另一实施方案中，式(IA)化合物或其任一的药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其为
N-[6-氯-2-(4-哌啶基甲基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-甲基-5-喹啉甲酰胺(carboxamide)，盐酸盐，
N-[6-氯-2-[(3-羟基丙基)氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，盐酸盐，
N-[6-氯-2-[[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，乙酸盐，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[2-[3-(乙基氨基)丙基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺，
1-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺，
4-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺，
N-5-喹啉基-环戊烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[3-(丁基氨基)丙基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-甲基-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸，
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，
6-氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉甲酰胺，
2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
N-(2-氨基-6-氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺，三氟乙酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-5-喹啉甲酰胺，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]-5喹啉甲酰胺，
[1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基](2-羟基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，
N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺，乙酸盐，
N-[2-[[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，三氟乙酸盐，
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，锂盐，
6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉丁酸，
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，
4-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，锂盐，
6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉戊酸，1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-L-脯氨酸，三氟乙酸盐，
4-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酸盐，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钠盐，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，三氟乙酸盐，
1-[6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[(3-环戊基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[(3-环己基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐，
1-[6-氯-5-[[(1-甲基环己基)乙酰基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
N-[6-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[2-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸，
N-[2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺，二三氟乙酸盐，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-氰基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂环丁烷基]-β-丙氨酸，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，三氟乙酸盐，
N-[6-氯-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉甲酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]环己烷-乙酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(2-环己基乙基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-(1，1-二氧代(dioxide)-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷(thiadiazolidin)-2-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，
N-[6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，或
N-[6-氯-2-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺。
可合适地使用的式(IA)化合物的药学上可接受的盐包括碱盐如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸的盐。在另一方面，若该化合物为足够的碱性，合适的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。取决于带电荷的官能团的数目以及阳离子或阴离子的化合价，可以存在多于一个阳离子或阴离子。优选的药学上可接受的盐为盐酸盐或钠盐。
可合适地使用的式(IA)化合物的前药为体内水解形成式(IA)化合物的化合物。因此，例如若式(IA)化合物包括羧基基团，则这些前药可为药学上可接受的酯或酰胺的形式。
对于羧基基团，式(IA)的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯，例如甲基或乙基酯；C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲基酯；酞基酯(phthalidyl esters)；C3-8环烷氧基甲酰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基甲酰氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；C1-6烷氧基甲酰氧基乙酯，例如1-甲氧基甲酰氧基乙基酯；氨基羰基甲酯和其单-或二-N-(C1-6烷基)变形，例如N，N-二甲基氨基羰基甲酯和N-乙基氨基羰基甲酯；并可形成在本发明化合物中的任何羧基基团上。含有羟基基团的本发明化合物的体内可分解的酯为，例如在人或动物体内可分解产生母体羟基的药学上可接受的酯。对于羟基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中该苯基可被氨基甲基或N-取代的单-或二-C1-6烷基氨基甲基所取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
同样地，药学上可接受的酰胺是体内可水解的，生成母体酸，并包括C1-6烷基酰胺如乙酰胺。
本发明进一步提供了制备如上所定义的式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(IVA)化合物与式(VA)化合物反应，
在式(IVA)中，L1表示离去基团(如羟基或卤素)，并且Y、Z、R1、R4、m、p和q如式(IA)中所定义，
H2N-(CR5R6)n-R2
(VA)
在式(VA)中，R2、R5、R6和n如式(IA)中所定义；或
(b)使式(VIA)化合物与式(VIIA)化合物反应，
Figure G2004800222482D00201
在式(VIA)中，Y、Z、R1、R4、m、p和q如式(IA)中所定义，
L2C(O)-(CR5R6)n-R2
(VIIA)
在式(VIIA)中，L2表示离去基团(如羟基或卤素)，并且R2、R5、R6和n如式(IA)中所定义；或
(c)当Y为N和Z为CR3，且R3表示其中s为1且X为＞NR11的上面式(IIA)基团时，使式(VIIIA)化合物与其中R9、R10和R11如式(IIA)中所定义的式(IXA)化合物H-N(R11)-R9-R10反应，
Figure G2004800222482D00202
在式(VIIIA)中，L3为离去基团(如卤素、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)，并且所有其它的变量(variables)如关于式(IA)中所定义；或
(d)当Y为N和Z为CR3，且R3为式(IIA)基团，其中s为0且R9为如上面涉及的式(IA)中所定义的可任选被取代的C1-C5亚烷基时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与式(XA)或(XIA)化合物反应，
其中R9’被合适地定义使得烯烃或炔烃的饱和以及与R9’的结合得到如式(IIA)中所定义的式R9基团，随后任选地进行氢化反应；或
(e)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0、R9为(CH2)2和R10为-NR21R22的式(IIA)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIA)化合物与式(XIIA)化合物反应，
在式(XIIA)中，L4为离去基团(如三烷基锡、二烷基硼或锌)，随后与其中R21和R22如上所定义的式(XIIIA)化合物HNR21R22反应；
(f)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0、R9为(CH2)且R10为-NR19R20的式(IIA)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与上面(e)中定义的式(XIIA)化合物反应，随后进行氧化反应，并然后在还原胺化的条件下与上面(e)中定义的式(XIIIA)化合物反应；或
(g)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0的式(IIA)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与式(XIVA)化合物反应，
Figure G2004800222482D00212
在式(XIVA)中，R9’被合适地定义使得烯烃的饱和以及与R9’的结合得到如式(IIA)中所定义的式R9基团，并且R10如式(IIA)中所定义，随后除去任何的保护基团；或
(h)当Y为N和Z＝CR3，且R23或R24表示四唑基时，使式IIA1或IIA2化合物与其中P为钠、三烷基甲硅烷基、烷基锡或铵的式PN3化合物反应，
Figure G2004800222482D00213
得到其中X1、R9、W、W’如IIA中所定义的式IIA1或IIA2基团；或
(i)当Y为N和Z＝CR3，且R23或R24表示式(XVA)基团时，
使其中IIA1或IIA2如上面(h)中所定义的式IIA1或IIA2化合物与羟基胺反应，随后用1，1’-硫代羰基二咪唑处理，并其后用二氧化硅处理，得到其中J为S的式(XVA)基团，或者，使其中IIA1或IIA2如上面(h)中所定义的式IIA1或IIA2化合物与羟基胺反应，随后用氯甲酸酯处理，得到其中J为O的式(XVA)基团；或
(j)当Y为N和Z＝CR3，且R23或R24表示式(XVIA)基团时，
Figure G2004800222482D00215
使式IIA3或IIA4化合物与光气源反应，
Figure G2004800222482D00221
随后用甲酰肼处理，并其后用碱处理；或
(k)当Y为N和Z＝CR3，且R23或R24表示式(XVIIA)基团时，
Figure G2004800222482D00222
使上面(j)中定义的式IIA3或IIA4化合物与氯乙酸乙酯反应，随后与(氯磺酰基)-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯反应，并其后用酸和碱处理，得到式(XVIIA)化合物；
(l)当Y为N，X为NHC(O)且m为0时，如上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物可通过使式(XVIIIA)化合物与式(XIXA)的合适的酸反应衍生得到，
其中L3为离去基团(如卤素、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)，并且所有其它的变量如关于式(IA)中所定义；或
(m)当Y为N，X为C(O)NH且m为0时，如上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物可通过使式(XXA)化合物与式(XIXA)的合适的胺反应衍生得到，
H2N-(CR5R6)n-R2(XXIA)
其中L3为离去基团(如卤素、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)，并且所有其它的变量如式(IA)中所定义；或
(n)当Y为N，X为C(O)NH且m为0时，如上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物可通过用合适的一氧化碳源和合适的催化剂，使式(XXIIA)化合物与式(XXIA)的合适的胺反应衍生得到，
Figure G2004800222482D00231
其中L5为卤素(如溴或碘)，并且所有其它的变量如关于式(IA)中所定义；
和任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)或(n)后，进行一个或多个以下步骤：
●将得到的化合物转化为本发明其它的化合物；
●形成所述化合物的药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
在方法(a)、(b)、(l)和(m)中，偶联反应可方便地在有机溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。
若L1或L2表示羟基基团，可能必须或希望使用偶联剂如溴-三-吡咯烷基-磷代六氟磷酸酯(bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)(PyBroP)。若L1或L2是氯化物，则可在标准条件下(如亚硫酰二氯在具有另外的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中)，在溶剂如丙酮或二氯甲烷中，通过用合适的碱如碳酸钾或三乙胺处理相应的羧酸衍生物很容易地制备得到该化合物。
在方法(c)中，该反应可以在有机溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，并在合适的碱如氢化钠、三乙胺或碳酸钾存在下，在如50℃至150℃，特别是80℃至120℃的温度范围内，或者在微波或常规的热条件下完成。
在方法(d)中，若式(VIIIA)化合物与式(XA)化合物反应，则该反应是在有机溶剂如乙腈中，如在环境温度(20℃)下，在催化的双三苯基膦二氯化钯(0)、碘化铜(I)和碱(如三乙胺)存在下很容易地进行。随后的氢化反应可使用氢气与催化剂如5％铑/碳，在溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中，以及在3bar的压力下。
或者，若式(VIIIA)化合物与式(XIA)化合物反应，则若式(XIA)化合物通过下面的方法预先处理是优选的：通过使式(XIA)化合物与硼氢化试剂(如9-硼二环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷)，在有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在温度如0℃-80℃的范围内，特别是在60℃-70℃下反应约2至3小时来进行预先处理。然后将该预处理的化合物与式(VIIIA)化合物，在合适的碱(如氢氧化钠或正磷酸三钾)和钯催化剂(如二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下，典型地在25℃-90℃的温度范围内，特别是在60℃-70℃下反应约2至24小时。
在方法(e)中，与式(XIIA)乙烯基化合物的反应可在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，并在催化的二氯双(三苯基膦)钯存在下，在升高的温度如约70℃下很容易地进行。随后与式(XIIIA)化合物的加成反应可在酸性或碱性条件下例如在乙酸中，在溶剂如甲醇或异丙醇中，在升高的温度如在约100℃下完成。
在方法(f)中，式(XVIIIA)乙烯基化合物的反应可通过前一段方法(e)中所述的那些相似的方法来完成.随后的氧化反应可在标准条件下进行，例如通过使用臭氧，随后在合适的溶剂如二氯甲烷中用二甲硫或三苯基膦处理，或者通过在合适的溶剂如1，4-二噁烷和水中使用四氧化锇和高碘酸钠.该还原性胺化步骤可在下面的条件下很方便地进行：在还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠存在下，在极性溶剂中如单独的甲醇、乙醇或二氯甲烷或与乙酸结合.
在方法(g)中，式(XIVA)化合物通过下面方法进行预先处理：在溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中，在0℃-80℃的温度下(特别是在60℃至70℃下)与硼氢化试剂(如9-硼二环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷)反应约2至3小时，然后将该反应混合物冷却至室温，并加入碱的溶液(如氢氧化钠的水溶液或正磷酸三钾的水溶液)，随后加入式(VIIIA)化合物在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中的溶液和钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(II))。将生成的反应混合物在25℃至90℃的温度下(特别是在60℃至70℃下)搅拌约2至24小时，生成所需的式(IA)化合物。
在方法(h)中，在溶剂(如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，任选在催化剂(如氧化二丁锡)存在下，在70℃-120℃的温度下，将式IIA1或IIA2化合物用式PN3化合物处理。
在方法(i)中，将其中IIA1或IIA2如(h)中所定义并且J＝O的式IIA1或IIA2化合物在合适的溶剂(如甲醇或乙醇)中，在70℃-130℃的温度下用羟基胺处理。将生成的中间体在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，用合适的氯甲酸酯(如2-乙基己基氯甲酸酯)处理，并在70℃-150℃的温度下加热，得到所需的式(IA)化合物。或者，当J＝S时，在合适的溶剂(如四氢呋喃)中将羟基胺加合物用1，1’-硫代羰基二咪唑处理，并加入二氧化硅得到所需的式(IA)化合物。
在方法(j)中，将式IIA3或IIA4化合物在具有合适碱(如三乙胺)的合适溶剂(如二氯甲烷)中，用光气或光气等价物(如三光气)处理。将生成的化合物进一步用甲酰肼处理，并在合适的溶剂(如甲醇)中，在50℃至130℃的温度下，将产物随后用碱(如氢氧化钾)处理，得到所需的式(IA)化合物。
在方法(k)中，将其中IIA3或IIA4如上(j)中所定义的式IIA3或IIA4化合物在具有合适碱(如三乙胺)的合适溶剂(如乙腈)中，在50℃至130℃的温度下，用氯乙酸乙酯处理。将此加合物在合适的溶剂(如二氯甲烷)中用(氯磺酰基)-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯处理，并随后用合适的酸(如三氟乙酸)和合适的碱(如甲氧基钠)处理，得到所需的式(IA)化合物。
在方法(n)中，合适的钯催化剂包括二氯双(三苯基膦)钯(II)，并且该反应可在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，在25℃至150℃的温度下，优选在100℃下，并在1-15bar、优选在6bar的一氧化碳压力下进行，得到所需的式(VIIIA)化合物。
式(IVA)、(VA)、(VIA)、(VIIA)、(IXA)、(XA)、(XIA)、(XIIA)、(XIIIA)、(XIVA)、(XIXA)、(XXIA)和(XXIIA)化合物是文献中已知的，可市售购得或可通过使用已知的技术制备得到。
式(VIIIA)化合物是新的化合物，并形成了本发明的另一方面。某些化合物的制备方法的实例在下面的实施例中给出。其他实施例可通过类似的方法制备得到。特别是，其中Y为CL3且Z为N的式(VIIIA)化合物或其类似物也可制备得到。
(i)使式(XVA)化合物与如上所定义的式(VA)化合物反应，
Figure G2004800222482D00251
在式(XVA)中，L1表示离去基团(如羟基或卤素)，并且R1、R4、m、p和q如式(IA)中所定义，并且Y’或Z’中的一个为N且另一个为基因CL3，其中L3如关于式(VIIIA)中所定义；
(ii)使式(XVIA)化合物与如上所定义的式(VIIA)化合物反应，
Figure G2004800222482D00261
其中R1、R4、m、p和q如式(IA)中所定义，Y’和Z’如关于式(XVA)中所定义。可合适地使用与关于上述步骤(a)和(b)中所述的相似的反应条件。
式(XVA)和(XVIA)化合物是文献中已知的，可市售购得或可通过使用已知的技术制备得到。
式(XVIIIA)化合物是文献中已知的，或可通过下面方法制备得到：在标准条件下(如硝酸和硫酸，在0℃至100℃的温度下)，通过相应的2-氯喹啉的硝化作用，随后在标准条件下(如铁粉、乙酸、盐酸、水和乙醇，在20℃至100℃的温度下)还原为相应的苯胺衍生物。或者，可通过在标准条件下(如过氧乙酸的乙酸溶液，在0℃至60℃的温度下)喹啉氮的N-氧化作用，并用合适的氯化试剂(如三氯氧磷，在0℃至100℃的温度下)处理，进一步转化为它的2-氯衍生物，来使在2-位上没有取代基的合适的硝基衍生物官能化(functionalized)为式(XVIIIA)化合物。2-羟基化合物可通过用相似的氯化试剂处理同样地转化为2-氯衍生物。
式(XXA)化合物可由适当取代的5-溴-2-卤代-喹啉，如5-溴-2，6-二氯喹啉通过用格氏试剂随后用二氧化碳处理制备得到。合适的格氏试剂包括异丙基氯化镁，并且该反应可在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在-30℃至30℃的温度下，但优选在0℃下进行。可将该反应倒入到固体二氧化碳上，或更优选可向反应混合物中通入CO2气体。
所述的适当取代的5-溴-2-卤代-喹啉可通过适当取代的2-卤代喹啉如2，6-二氯喹啉的溴化作用来制备。该反应可在Lewis酸如三氯化铝存在下，在-10℃至150℃的温度下，优选在120℃的温度下，在没有溶剂下通过用溴处理来进行。
其中Y为N和Z为C-L3的式(VIIIA)化合物，其中L3为离去基团如卤素，R1、R4、p和q如式(IA)中所定义，并且m为0，可由适当取代的5-溴-喹啉通过下面方法制备得到：在一氧化碳和钯催化剂存在下用其中R5、R6、n和R2如式(IA)中所定义的式(XXIA)胺处理，随后通过用氧化剂然后用氯化试剂处理来引入2-氯.合适的钯催化剂包括二氯双(三苯基膦)钯(II)，并且该反应可在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，在25℃至150℃的温度，优选在100℃下，并在1-15bar、优选6bar的一氧化碳压力下进行.该2-氯可通过用氧化剂如过氧化氢在溶剂如乙酸中，在65℃下处理，随后用氯化试剂如亚硫酰二氯或优选三氯氧磷，在120℃的温度下处理来引入.
该适当取代的5-溴-喹啉可通过文献方法(J Heterocyclic Chem.，1967，4，410，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，1988，8，1084)制备得到。
式(IA)化合物可使用常规的方法转化为其它的式(IA)化合物。例如，其中R2表示卤素原子的式(IA)化合物可通过在催化剂如[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)存在下，在溶剂如四氢呋喃中与烷基格氏试剂(如甲基溴化镁)反应转化为其中R2表示C1-C6烷基的相应的式(IA)化合物。
此外，在将式(IA)化合物转化为其它的式(IA)化合物的实例中；其中基团NR13R14表示NH2的式(IA)化合物可在还原胺化反应中，通过用合适的醛(例如适当保护的羟基-乙醛)处理转化为其中R13表示H且R14如式(IIIA)中所定义的其它的式(IA)化合物。合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠，并且该反应可在极性溶剂如单独的甲醇、乙醇或二氯甲烷或与乙酸相结合中进行。
本领域一般技术人员应当理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团，如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，上面式(IA)化合物的制备可以包括，在各个阶段，引入或脱除一个或多个保护基。官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
上面式(IA)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。其他药学上可接受的盐以及前药如药学上可接受的酯和药学上可接受的酰胺可使用常规的方法制备得到。
本发明的另一方面提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2004800222482D00281
其中p为0、1或2；
每个R1独立地选自卤素、或任选取代的C1-6烷基，
m为0、1、2或3；
X为C(O)NH或NHC(O)；
n为0、1、2或3；
每个R5和每个R6独立地选自氢或C1-3烷基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成C3-6环烷基环，
R2为任选取代的环烷基；
Y或Z中的一个为氮，且另一个为基团CR3，其中R3为氢、或基团R7、OR7、SR7、NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，或R7和R8与它们相连的氮一起形成任选取代的杂环，该杂环可含有另外的杂原子，并可进一步包含桥连基团；
q为0、1或2，
且每个R4独立地选自卤素或任选取代的C1-6烷基，
条件是若p为0，q为0，m为0，n为0，X为NHC(O)，Y为氮和Z为CR3，且R3为甲基，则R2不是环丙基。
某些式(IB)化合物能够以立体异构体形式存在。应当理解，本发明包括式(IB)化合物的所有几何和旋光异构体，及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
为了避免有疑问，因此需要特别指出，关于式(IB)中给出的基团和取代基的数目(numbering)和定义与关于式(IA)中给出的基团和取代基的数目(numbering)和定义是不同的并且相区别。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中Y为氮且Z为基团CR3。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中p为0或1。若p为1，则R1在环上优选位于基团-(CH2)mX(CH2)nR2的邻位。
在式(IB)中优选的基团R1包括卤素如氯、氟，或C1-C6烷基如甲基，其任选被选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代。优选地，R1为氯或甲基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中m为0或1且优选m为0。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中n为0、1或2，且优选n为1。
在式(IB)中，其中R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成环烷基环，它优选为环丙基环。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中每个R5和R6为氢。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中R2表示C3-8环烷基，更优选C5-7环烷基环如C5或C6环烷基环。最优选地R2为任选取代的环己基环。
在式(IB)中环R2的任选取代基包括一个或多个选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或其中f为0、1或2且R50为C1-6烷基的S(O)fR50的基团。特别地，R2可带有一个或两个取代基，所述取代基特别为氟、甲基或三氟甲基。
在其中R2为环己基的式(IB)中，若存在取代基则优选位于该环的1和/或4位上。
在式(IB)中对于基团R4的C1-6烷基的优选的任选取代基包括卤素、羟基和C1-6烷氧基如甲氧基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中q为0。
在本发明的一个实施方案中，式(IB)化合物选自下式(IIIB)的化合物，
其中R1、X、R5、R6、n、R2和R3如关于上式(IB)中所定义。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中R3为基团R7、OR7、SR7、NR7R8，其中R7和R8R7和R8如关于上式(IB)中所定义。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中其中R7和R8包含桥连基团，这些优选形成稠合的5/6员环系，例如二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基基团。
在式(IB)中，对于基团R7和R8的C1-10烷基的任选取代基包括卤素、硝基、氰基、OR13、OC(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13、SR13、S(O)R13、S(O2)R13、NR13R14、-NR13C(O)-、-NR13S(O)rR14、-S(O)rNR13R14、NR15C(O)NR13R14或NR13C(O)NR14S(O)rR15、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或任选取代的杂环基，其中r为0、1或2、且优选为2，并且R13、R14和R15独立地选自氢或C1-7烷基、芳基、环烷基或杂环基，其任一可任选被取代，且若合适，R13和R14可与它们相连的氮原子一起形成任选取代的杂环，该杂环可含有另外的杂原子。
在式(IB)中，对于基团R7和R8的环烷基或杂环基以及对于由R7和R8所形成的环的任选取代基包括上面对于C1-10烷基所列出的那些基团，以及被任何所述基团、特别是被式-(CH2)dR30的基团所取代的烷基，其中d为1-10，且优选为1-6且R30为卤素、硝基、氰基、OR13、OC(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13、SR13、S(O)R13、S(O2)R13、NR13R14、-NR13C(O)-、-NR13S(O)rR14、-S(O)rNR13R14、NR15C(O)NR13R14或NR13C(O)NR14S(O)rR15，其中r为0、1或2，其中R13、R14和R15如上所定义。对于R30的特定基团为NR13R14。
在式(IB)中，对于基团R13、R14和R15的烷基的任选取代基包括卤素、硝基、氰基、OR16、OC(O)R16、C(O)OR16、SR16、S(O)R16、S(O2)R16、NR16R17、-NR16C(O)-、-NR16S(O)rR17、-S(O)rNR16R17、NR18C(O)NR16R17或NR16C(O)NR17S(O)rR18，其中R16、R17和R18独立地选自氢或C1-7烷基、芳基、环烷基或杂环基，或若合适R16和R17与它们相连的氮原子一起形成任选含有另外的杂原子的杂环基。
在式(IB)中，其中R13、R14和R15为芳基、环烷基或杂环基，或者其中R13和R14与它们相连的氮原子一起形成杂环基，它们可任选被基团-(CH2)eR31所取代，其中e为0或为1-10、优选1-6的整数，且R31为卤素、硝基、氰基、OR16、OC(O)R16、C(O)OR16、C(O)NR16、SR16、S(O)R16、S(O2)R16、NR16R17、-NR16C(O)-、-NR16S(O)rR17、-S(O)rNR16R17、NR18C(O)NR16R17或NR16C(O)NR17S(O)rR18、环烷基、芳基、芳氧基或杂环基，其中r如上所定义，且R16、R17和R18如上所定义。对于R31的特定基团为NR16R17。
在本发明的一个实施方案中，在式(IB)中对于R7或R8的优选的取代基包括卤素、羟基和C1-6烷氧基。
在式(IB)中，对于基团R13、R14或R15的芳基的合适的取代基包括卤素、羟基或C1-6烷基磺酰基氨基。
在式(IB)中，R3的优选的实例包括下式(IIB)的基团，
Figure G2004800222482D00311
其中X1表示氧或硫原子、或基团＞N-R11，且R11为氢或可任选被一个或多个选自羟基、卤素或C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-5烷基；
s为0或1；
R9表示化学键或可任选被取代的C1-C5亚烷基，
R10表示氢、羟基、羧基、基团-NR19R20、任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述碳环或杂环中的任一个可包含桥连基团，
其中R19和R20独立地选自氢、吡咯烷、哌嗪、哌啶、C1-6烷基羰基、C2-7链烯基、任选取代的C1-7烷基或C(O)NHS(O2)R21，其中R21为C1-5烷基，条件是当s为1且R9为化学键时，R10不是羟基、羧基或基团-NR19R20。
在式(IIB)中，对于基团R19和R20的C1-7烷基的任选取代基包括至少一个选自下列的取代基：卤素、羧基、羟基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、-NH(CH2)2-4OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、-NR37R38和-CONR38R37、-NR37COR38和任选取代的饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；其中R37和R38独立地选自氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R37和R38与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
在式(IIB)中，其中R19和R20带有取代基，该取代基为如上所述的环系，其合适地任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)tNR22R23、-(CH2)tCONR24R25、-(CH2)tNR26COR27或-(CH2)tR29，其中R22和R23每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R22和R23与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
R24和R25每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R24和R25与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
R26和R27每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基；
R29为芳基如苯基，和
t为0、1、2、3、4、5或6。
在式(IIB)中，其中R10为任选取代的碳环或任选取代的杂环，合适的取代基包括上面所列的用于如上面段落中所述的R19和R20上的环取代基的那些取代基。
在式(IIB)中，对于基团R9的C1-5亚烷基的任选取代基包括一个或多个选自下列的取代基：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C8环烷基、苯基(任选被至少一个选自卤素、羟基和C1-C6烷基磺酰基氨基的取代基所取代)、苄基、吲哚基(任选被至少一个选自C1-C6烷氧基的取代基所取代)、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinyl)、苯氧基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯氧基苯基、哌啶基和苄氧基。
在式(IIB)中，任何羟基通常都不连接在与氮原子相邻的碳原子上。而且，当R9不是化学键时，基团R10可在任何合适的位置与R9的C1-C5烷基部分相连；因此R10可与R9的C1-C5烷基部分的内部或末端的碳原子相连。
在式(IIB)中，R11表示氢原子或C1-C5烷基，所述烷基可任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-C6或C1-C4烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIB)中R11表示氢原子或C1-C5烷基，所述烷基可任选被至少一个羟基基团所取代。
在式(IIB)中，s优选为0。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIB)中，其中s为0，R9为C1-5亚烷基如亚甲基，且R10为杂环基如饱和的含氮环，例如哌啶。在另一个实施方案中，在式(IIB)中，s为1且X1为基团＞NR11，其中R11为氢或C1-5烷基如甲基。
在式(IIB)中，优选的基团R9包括化学键或C1-C5烷基，所述烷基可任选被至少一个(如独立地为一个、两个或三个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4烷氧基、C1-C6或C1-C4烷硫基、C1-C6或C1-C4羟基烷基、C1-C6或C1-C4羟基烷氧基、C1-C6或C1-C4烷氧基羰基、C3-C8环烷基、苯基(任选被至少一个如一个、两个或三个独立地选自卤素、羟基和C1-C6或C1-C4烷基磺酰基氨基的取代基所取代)、苄基、吲哚基(任选被至少一个如一个、两个或三个独立地选自C1-C6或C1-C4烷氧基的取代基所取代)、氧代吡咯烷基、苯氧基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯氧基苯基、哌啶基和苄氧基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIB)中R9表示化学键或C1-C4烷基，所述烷基可任选被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-C2烷氧基、甲硫基、C1-C2羟基烷基、C1-C2羟基烷氧基、甲氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基(任选被至少一个选自卤素、羟基和甲基磺酰基氨基的取代基所取代)、苄基、吲哚基(任选被至少一个甲氧基所取代)、氧代吡咯烷基、苯氧基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯氧基苯基、哌啶基和苄氧基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(IIB)中，R9表示化学键或C1-C4烷基，所述烷基可任选被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-C2烷氧基、甲硫基、C1-C2羟基烷基、C1-C2羟基烷氧基、甲氧基羰基、环丙基、苯基(任选被至少一个选自氯、羟基和甲基磺酰基氨基的取代基所取代)、苄基、吲哚基(任选被至少一个甲氧基所取代)、氧代吡咯烷基、苯氧基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯氧基苯基、哌啶基和苄氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，在式(IIB)中，R9表示化学键或未被取代的C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIB)中，R10表示氢、羟基、羧基或基团-NR19R20。
在式(IIB)中，优选地R19和R20每个独立地表示氢、吡咯烷基、C1-C6或C1-C4烷基羰基、C2-C7链烯基或任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代的C1-C7烷基：羧基、羟基、NR45R46、OR45、SR45、OC(O)R45和C(O)OR45(其中R45和R46独立地选自氢或C1-6烷基且优选C1-4烷基)、以及饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系可含有至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C6或C1-C4烷基、C1-C6或C1-C4羟基烷基、-NR22R23、-(CH2)tNR24R25和-CONR26R27，其中R22、R23、R24、R25、R26、R27和t如上所定义。
例如，在式(IIB)中，R19和R20每个独立地表示氢、吡咯烷基、C1-C2烷基羰基、C5-C7链烯基或任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代的C1-C7烷基：羧基、羟基、氨基、C1-C2烷基氨基、二-C1-C2烷基氨基、-NH(CH2)2-4OH、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基羰基以及饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系可含有至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：氟、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2羟基烷基、-NR22R23、-(CH2)tNR24R25和-CONR26R27，其中R22、R23、R24、R25、R26、R27和t如上所定义。
在式(IIB)中，R19和R20的具体实例包括氢、吡咯烷基、甲基羰基、C7链烯基或任选被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代的C1-C7烷基：羧基、羟基、甲基氨基、二-甲基氨基、-NH(CH2)2OH、甲硫基、C1-C2烷氧基羰基以及饱和或不饱和的3-至10-员环系，该环系可含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被一个或两个独立地选自氟、羟基、氧代、C1-C2烷基和羟基甲基的取代基所取代。
在式(IIB)中，关于R19和R20的上面所定义的饱和或不饱和的3-至10-员环系可为单环或多环的(如二环的)，并可具有脂环族或芳香族性质。不饱和的环系将为部分或全部不饱和的。可用的该环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、高哌嗪基、苯基、3，4-二氢-2H-吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡唑基、噻唑烷基、2，3-二氢化茚基(indanyl)、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
在本发明的一个方面中，在式(IIB)中R19和R20的饱和或不饱和的3-至10-员环系选自环丙基、环己烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、3，4-二氢-2H-吡喃基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噻二唑基。
在式(IIB)中，其中R10为任选取代的碳环或杂环，它优选为任选取代的饱和或不饱和的4-至9-员环系。
在式(IIB)中，对于其中R10为任选取代的碳环或杂环，其任选的取代基包括上面所列的用于R19和R20上的环取代基的那些取代基，即至少一个选自下列的取代基：卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)tNR22R23、-(CH2)tCONR24R25、-(CH2)tNR26COR27或-(CH2)tR29，其中R22和R23每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R22和R23与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
R24和R25每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基，或R24和R25与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
R26和R27每个独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C3-C8环烷基；
R29为芳基如苯基；和
t为0、1、2、3、4、5或6。
在式(IIB)中，优选的R10的任选取代基包括一个或多个选自下列的基团：氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、-NH(CH2)2OH、-NH(CH2)3OH、C1-C6羟基烷基、苄基和
Figure G2004800222482D00351
在式(IIB)中，优选的环R10为饱和或不饱和的4-至9-员环系，该环系可含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，该环系任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、氨基(-NH2)、C1-C2烷基、C1-C2烷基氨基、-NH(CH2)2OH、-NH(CH2)3OH、C1-C2羟基烷基、苄基和
Figure G2004800222482D00352
在式(IIB)中，当R10表示饱和或不饱和的4-至9-员环系时，该环系可为单环或多环的(如二环的)，并可具有脂环族或芳香族性质。不饱和的环系将是部分或全部不饱和的。可使用的环系的实例包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、2，3-二氢-1H-茚基、高哌嗪基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、噻唑烷基、2，3-二氢化茚基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，在式(IIB)中，饱和或不饱和的4-至9-员环系R10选自环丁基、环己基、二环[2.2.1]庚-2-基、2，3-二氢-1H-茚基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
在式(IIB)中，杂环R10的特定实例为式NR33R34的基团，其中R33和R34与它们相连的氮原子一起形成可含有另外的杂原子的C4-9杂环，该杂环可任选被取代，并可任选含有桥连基团。在式(IIB)中所述基团R10的实例为式(iii)、(iv)、(v)和(vi)的基团，
Figure G2004800222482D00361
其中R40和R41为氢或文中所定义的取代基，并且特别地，独立地选自氢和C1-6烷基。
在式(IIB)中，当R10为基团NR33R34时，优选它为饱和的五或六-员杂环，该杂环可含有选自氮和氧的第二个环杂原子。该环任选被例如至少一个选自上面所列的用于R19和R20上的环取代基的那些取代基所取代。然而特定的取代基包括羟基、卤素、C1-C6烷基、氨基、单或二-C1-4烷基氨基和羟基C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(IIB)中当R10为NR33R34时，R33和R34可与它们相连的氮原子一起形成饱和的五或六-员杂环，该杂环可含有选自氮和氧的第二个环杂原子，并可进一步包含桥连基团；该环任选被至少一个(如独立地为一个、两个、三个或四个取代基)选自下列的取代基所取代：羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、羟基C1-3烷基氨基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4烷基和C1-C6或C1-C4羟基烷基。可形成的杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在式(IIB)中，其中R10为基团NR33R34，其中R33和R34可与它们相连的氮原子一起形成含有桥连基团的饱和的五或六-员杂环，这些优选形成稠合的5/6员环系如二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基。
例如，在式(IIB)中，其中R10为基团NR33R34，R33和R34可与它们相连的氮原子一起形成可含有选自氮和氧的第二个环杂原子的饱和的五或六-员杂环，该环任选被一个或两个独立地选自氨基、羟基、羟基C1-3烷基氨基、C1-C2烷基和C1-C2羟基烷基的取代基所取代。
在本发明的一个优选实施方案中，在式(IIB)中，其中s为0，R9为化学键且R10为基团NR33R34，其中R33和R34与它们相连的氮原子一起形成如上所述被任选取代的饱和的五或六-员杂环。
在式(IB)中，R22和R23基团优选独立地为氢原子或C1-C6或C1-C4烷基、C2-C6或C2-C4羟基烷基、或C3-C8或C5-C6环烷基，或R22和R23与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
在式(IIB)中，R24和R25优选每个独立地表示氢原子或C1-C6或C1-C4烷基、C2-C6或C2-C4羟基烷基、或C3-C8或C5-C6环烷基，或R24和R25与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
在式(IIB)中，R26和R27每个独立地表示氢原子或C1-C6或C1-C4烷基、C2-C6或C2-C4羟基烷基、或C3-C8或C5-C6环烷基，或R26和R27与它们相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环(如吡咯烷基或哌啶基)。
在本发明的一个优选实施方案中，在式(IB)中R3为下式(ii)或(ii)的基团，
Figure G2004800222482D00371
根据式(IB)的本发明的特定化合物如下：
N-[6-氯-2-(4-哌啶基甲基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
6-氯-N-(环己基甲基)-2-甲基-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐；
N-[6-氯-2-[(3-羟基丙基)氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，盐酸盐；
N-[6-氯-2-[[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸；
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-(六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure G2004800222482D00381
-1-基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[6-氯-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，乙酸盐；
N-[6-氯-2-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[2-[3-(乙基氨基)丙基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐；
N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺；
1-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺；
4-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺；
N-5-喹啉基-环戊烷丙酰胺；
N-[6-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[2-[3-(丁基氨基)丙基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺二盐酸盐；
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，盐酸盐；
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺；
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-甲基-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺；
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸；
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸；和
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐。
式(IB)化合物的合适的药学上可接受的盐包括碱盐如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸的盐。在另一方面，若该化合物为足够的碱性，合适的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。取决于带电荷的官能团的数目以及阳离子或阴离子的化合价，可以存在多于一个阳离子或阴离子。优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。
式(IB)化合物的合适的前药为体内水解形成式(IB)化合物的化合物。因此，例如若式(IB)化合物包括羧基基团，则这些前药可为药学上可接受的酯或酰胺的形式。
对于羧基基团，合适的式(IB)的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯，例如甲基或乙基酯；C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲基酯；酞基酯(phthalidyl esters)；C3-8环烷氧基甲酰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基甲酰氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；C1-6烷氧基甲酰氧基乙酯，例如1-甲氧基甲酰氧基乙基酯；氨基羰基甲酯和其单-或二-N-(C1-6烷基)变形，例如N，N-二甲基氨基羰基甲酯和N-乙基氨基羰基甲酯；并可形成在本发明化合物中的任何羧基基团上。含有羟基基团的本发明化合物的体内可分解的酯为，例如在人或动物体内可分解产生母体羟基的药学上可接受的酯。对于羟基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中该苯基可被氨基甲基或N-取代的单-或二-C1-6烷基氨基甲基所取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
同样地，药学上可接受的酰胺是体内可水解的，生成母体酸，并包括C1-6烷基酰胺如乙酰胺。
本发明进一步提供了制备如上所定义的式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(IVB)化合物与式(VB)化合物反应，
Figure G2004800222482D00401
在式(IVB)中，L1表示离去基团(如羟基或卤素)，并且Y、Z、R1、R4、m、p和q如式(IB)中所定义，
H2N-(CR5R6)n-R2
(VB)
在式(VB)中，R2、R5、R6和n如式(IB)中所定义；或
(b)使式(VIB)化合物与式(VIIB)化合物反应，
在式(VIB)中，Y、Z、R1、R4、m、p和q如式(IB)中所定义，
L2C(O)-(CR5R6)n-R2
(VIIB)
在式(VIIB)中，L2表示离去基团(如羟基或卤素)，并且R2、R5、R6和n如式(IB)中所定义；或
(c)当Y为N和Z为CR3，且R3表示其中s为1且X为＞NR11的上面式(IIB)基团时，使式(VIIIB)化合物与其中R9、R10和R11如式(IIB)中所定义的式(IXB)化合物H-N(R11)-R9-R10反应，
在式(VIIIB)中，L3为离去基团(如卤素、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)，并且所有其它的变量如关于式(IB)中所定义；或
(d)当Y为N和Z为CR3，且R3为基团R7，其中R7为任选取代的C3-C10烷基时，使上面(c)中定义的式(VIIIB)化合物与式(XB)或(XIB)化合物反应，
其中R7a表示如式(IB)中R7所定义的任选取代的C1-C7烷基，随后任选地进行氢化反应；或
(e)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0、R9为(CH2)2和R10为-NR19R20的式(IIB)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIB)化合物与式(XIIB)化合物反应，
在式(XIIB)中，L4为离去基团(如三烷基锡、二烷基硼或锌)，随后与其中R19和R20如上所定义的式(XIIIB)化合物HNR19R20反应；
(f)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0、R9为(CH2)且R10为-NR19R20的式(IIB)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIB)化合物与上面(e)中定义的式(XIIB)化合物反应，随后进行氧化反应，并然后在还原胺化的条件下与上面(e)中定义的式(XIIIB)化合物反应；或
(g)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0的式(IIB)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIB)化合物与式(XIVB)化合物反应，
Figure G2004800222482D00414
在式(XIVB)中，R9’被合适地定义使得烯烃的饱和以及与R9’的结合得到如式(IIB)中所定义的式R9基团，并且R10如式(IIB)中所定义，随后除去任何的保护基团；
和任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)后，进行一个或多个以下步骤：
●将得到的化合物转化为本发明其它的化合物；
●形成所述化合物的药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
在方法(a)和(b)中，偶联反应可方便地在有机溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。若L1或L2表示羟基基团，可能必须或希望使用偶联剂如溴-三-吡咯烷基-磷代六氟磷酸酯(PyBroP)。
在方法(c)中，该反应可以在有机溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，并在合适的碱如氢化钠、三乙胺或碳酸钾存在下完成。
在方法(d)中，若式(VIIIB)化合物与式(XB)化合物反应，则该反应是在有机溶剂如乙腈中，如在环境温度(20℃)下，在催化的双三苯基膦二氯化钯(0)、碘化铜(I)和碱(如三乙胺)存在下很容易地进行。随后的氢化反应可使用氢气与催化剂如5％铑/碳，在溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中，以及在3bar的压力下。
或者，若式(VIIIB)化合物与式(XIB)化合物反应，则若式(XIB)化合物通过下面的方法预先处理是优选的：通过使式(XIB)化合物与硼氢化试剂(如9-硼二环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷)，在有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在温度如0℃-80℃的范围内，特别是在60℃-70℃下反应约2至3小时来进行预先处理。然后将该预处理的化合物与式(VIIIB)化合物，在合适的碱(如氢氧化钠或正磷酸三钾)和钯催化剂(如二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下，典型地在25℃-90℃的温度范围内，特别是在60℃-70℃下反应约2至24小时。
在方法(e)中，与式(XIIB)乙烯基化合物的反应可在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，并在催化的二氯双(三苯基膦)钯存在下，在升高的温度如约70℃下很容易地进行。随后与式(XIIIB)化合物的加成反应可在酸性或碱性条件下例如在乙酸中，在溶剂如甲醇或异丙醇中，在升高的温度如在约100℃下完成。
在方法(f)中，式(XVIIIB)乙烯基化合物的反应可通过前一段方法(e)中所述的那些相似的方法来完成。随后的氧化反应可在标准条件下进行，例如通过使用臭氧，随后在合适的溶剂如二氯甲烷中用二甲硫或三苯基膦处理，或者通过在合适的溶剂如1，4-二噁烷和水中使用四氧化锇和高碘酸钠。该还原性胺化步骤可在下面的条件下很方便地进行：在还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠存在下，在极性溶剂中如单独的甲醇、乙醇或二氯甲烷或与乙酸结合。
在方法(g)中，式(XIVB)化合物通过下面方法进行预先处理：在溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中，在0℃-80℃的温度下(特别是在60℃至70℃下)与硼氢化试剂(如9-硼二环[3.3.1]壬烷或儿茶酚硼烷)反应约2至3小时，然后将该反应混合物冷却至室温，并加入碱的溶液(如氢氧化钠的水溶液或正磷酸三钾的水溶液)，随后加入式(VIII)化合物在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中的溶液和钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(II)).将生成的反应混合物在25℃至90℃的温度下(特别是在60℃至70℃下)搅拌约2至24小时，生成所需的式(IB)化合物.
式(IVB)、(VB)、(VIB)、(VIIB)、(IXB)、(XB)、(XIB)、(XIIB)、(XIIIB)和(XIVB)化合物是文献中已知的，可市售购得或可通过使用已知的技术制备得到。
式(VIIIB)化合物是新的化合物，并形成了本发明的另一方面。某些化合物的制备方法的实例在下面的实施例中给出。其他实施例可通过类似的方法制备得到。特别是，其中Y为CL3且Z为N的式(VIIIB)化合物或其类似物也可制备得到。
(i)使式(XVB)化合物与如上所定义的式(VB)化合物反应，
Figure G2004800222482D00431
其中L1表示离去基团(如羟基或卤素)，并且R1、R4、m、p和q如式(IB)中所定义，并且Y’或Z’中的一个为N且另一个为基团CL3，其中L3如关于式(VIIIB)中所定义；
(ii)使式(XVIB)化合物与如上所定义的式(VIIB)化合物反应，
Figure G2004800222482D00432
其中R1、R4、m、p和q如式(IB)中所定义，Y’和Z’如关于式(XVB)中所定义。可合适地使用与关于上述步骤(a)和(b)中所述的相似的反应条件。
式(XVB)和(XVIB)化合物是文献中已知的，可市售购得或可通过使用已知的技术制备得到。
式(IB)化合物可使用常规的方法转化为其它的式(IB)化合物。例如，其中R2表示卤素原子的式(IB)化合物可通过在催化剂如[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)存在下，在溶剂如四氢呋喃中与烷基格氏试剂(如甲基溴化镁)反应转化为其中R2表示C1-C6烷基的相应的式(IB)化合物。
此外，在将式(IB)化合物转化为其它的式(IB)化合物的实例中；其中基团NR13R14表示NH2的式(IB)化合物可在还原胺化反应中，通过用合适的醛(例如适当保护的羟基-乙醛)处理转化为其中R13表示H且R14如式(IIIB)中所定义的其它的式(IB)化合物。合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物或硼氢化钠，并且该反应可在极性溶剂如单独的甲醇、乙醇或二氯甲烷或与乙酸相结合中进行。
本领域一般技术人员应当理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团，如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，上面式(IB)化合物的制备可以包括，在各个阶段，引入或脱除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
上面式(IB)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。其他药学上可接受的盐以及前药如药学上可接受的酯和药学上可接受的酰胺可使用常规的方法制备得到。
本发明的化合物是有利的，原因是它们具有药理活性。因此，已说明它们能作为药物用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾患(COPD)，气道的高应答性(hyperresponsivenessof the airway)，感染性休克，肾小球性肾炎，炎症性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，恶性细胞的生长和转移，成肌细胞白血病(myoblastic leukaemia)，糖尿糖，阿尔茨海默病，脑(脊)膜炎，骨质疏松症，烧伤，缺血性心脏病(ischaemic heart disease)，中风，静脉曲张(varicose veins)，结节病，鼻炎，急性和慢性疼痛，多发性硬化，骨髓瘤，与恶性肿瘤和炎症性有关的骨丢失，以及眼睛的神经变性疾病如巩膜炎，巩膜外层炎，眼色素层炎，干燥综合征-角膜结膜炎(Sjogrens syndrome-keratoconjuctivitis)，巩膜角膜炎，视神经炎，糖尿病性视网膜病，色素性视网膜炎，及抗疟药诱发的视网膜病。
因此，本发明提供了如上定义的式(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其用于治疗。
在本说明书的上下文中，除非特别说明有相反的意思，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″在治疗上″应该相应地解释。
本发明还提供一种影响免疫抑制(如在类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性肠病(irritable bowel disease)、动脉粥样硬化或牛皮癣的治疗中)的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供一种治疗阻塞性气道病(如哮喘或COPD)的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的如上定义的式(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上述治疗用途来说，当然给药剂量将随使用的化合物、给药方式、希望的治疗以及显示的病症而变化。式(IA)和/或(IB)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)的日剂量可以在0.001mg/kg至30mg/kg范围内。
式(IA)和/或(IB)化合物和其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物可以单独使用，但是通常将以药物组合物的形式给药，在所述药物组合物中，式(IA)和/或(IB)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合.根据给药方式，药物组合物优选包括0.05-99重量％(重量百分比)，更优选0.10-70重量％的活性成分，以及1-99.95重量％，更优选30-99.90重量％的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，所有的重量百分比都以总组合物为基准.
因此，本发明还提供药物组合物，其包括如上定义的式(IA)和/或(IB)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(如给药到肺和/或气道中或到皮肤上)；或者例如以片剂、胶囊、糖浆剂、粉剂或颗粒的形式经口服全身性给药，或者以溶液或悬浮液的形式经肠胃外给药，或者通过皮下给药，或者以栓剂的形式经直肠给药或经皮给药。
本发明还涉及联合疗法，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、炎症性肠病、COPD、哮喘、变应性鼻炎或者癌症或者神经变性疾病如多发性硬化、阿尔茨海默病或中风中的任一种。
为了治疗类风湿性关节炎，本发明化合物可与“生物制剂”联用(combined)，该生物制剂为如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和Humira)和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，IL-1受体拮抗剂(如Anakinra)和IL-1 trap、IL-18受体、抗-IL-6 Ab、抗-CD20Ab、抗-IL-15 Ab和CTLA4Ig。
用于联用药物的合适的药剂包括标准的非甾族抗炎剂(后文称为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟苯布洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮(pyrazolone)如保泰松，水杨酸酯如阿斯匹林。COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔(valdecoxib)和艾托考昔(etoricoxib))以及抑制氧化氮供体的环加氧酶(CINOD’s)和“疾病缓解药物”(DMARDs)如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、环孢霉素A、来氟米特(lefunomide)；环索奈德；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外或口服金制剂(oral gold)。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与下述药物的联用(combination)：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂(肪)氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，其选自齐留通；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2n氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAYx1005。
本发明还进一步涉及本发明化合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂的联用，所述受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamines)如昂唑司特；苯碳二亚胺(benzenecarboximidamide)如BIIL 284/260；和化合物如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG 12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与PDE4抑制剂包括同工型(isoform)PDE4D的抑制剂的联用。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与抗组胺H1受体拮抗剂的联用，后者包括西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮
Figure G2004800222482D00471
斯汀和氯苯那敏。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与保护肠胃的H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)的联用。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药剂的联用，后者包括丙己君、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与抗胆碱能药物的联用，后者包括异丙托溴铵(ipratropium bromide)；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的联用，后者包括奥西那林异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)和吡布特罗；或甲基黄嘌呤(xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与其它趋化因子受体功能的调节剂的联用，后者例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1。
本发明还进一步涉及本发明化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物的联用。
本发明还进一步涉及本发明化合物与具有降低的全身副作用的吸入的糖皮质激素的联用，后者包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)。
本发明还进一步涉及本发明化合物与下述药物的联用：(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(i)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(j)抗痛风药物(anti-gout agent)，例如秋水仙碱；(k)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(I)促尿酸排泄药物，例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(m)生长激素促分泌剂；(n)转化生长因子(TGFβ)；(o)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(p)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒碱乳油(capsaicin cream)；(s)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他奈坦(talnetant))；和D-4418；以及(t)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(u)诱导的氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(v)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明还进一步涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，即基质溶素，胶原酶，和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)；特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-10)和基质溶素-3(MMP-11)的联用。
本发明化合物还可与现有的用于治疗骨关节炎的治疗药物联用.可联用的合适的药物包括标准的非甾族抗炎剂(后文称为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟苯布洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮(pyrazolone)如保泰松，水杨酸酯(salicylates)如阿斯匹林，诱导的氧化氮合酶抑制剂(iNOS抑制剂)，COX-2抑制剂如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，以及抑制氧化氮供体的环加氧酶(CINOD’s)镇痛药(如对乙酰氨基酚和曲马朵)，软骨接合剂(cartilage sparing agents)如双醋瑞因、多西环素(doxycyline)和氨基葡萄糖，以及关节内的治疗剂如皮质类固醇和透明质酸如海尔根(hyalgan)和synvisc。
本发明化合物还可与现有的用于治疗炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)的治疗药物联用。可使用的合适的药物包括柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、5-氨基-水杨酸酯、硫嘌呤(thiopurines)、硫唑嘌呤(azathioprine)和6-巯基嘌呤(mecaptorurine)和皮质类固醇如布地奈德。
本发明化合物还可以与抗癌剂如内皮他丁(endostatin)和血管他丁(angiostatin)或细胞毒性药物(cytotoxic drugs)如多柔比星，柔红霉素(daunomycin)，顺-铂，依托泊苷，紫杉醇(taxol)，泰索帝(taxotere)和法尼基转移酶抑制剂，VegF抑制剂，COX-2抑制剂和抗代谢药如甲氨蝶呤，抗肿瘤药，特别是抗有丝分裂剂包括长春花生物碱如长春碱和长春新碱联用。
本发明的化合物也可以与抗病毒药如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦，以及抗菌化合物如Valant联用。
本发明的化合物还可以与心血管药剂如钙通道阻滞药，脂质降低剂(lipid lowering agents)如他汀类药物(statins)，氯贝特(fibrates)，β-阻滞剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂以及血小板聚集抑制剂联用。
本发明的化合物还可以与CNS药剂如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森病药物(如盐酸司来吉兰(deprenyl)，左旋多巴，罗匹尼罗，帕尔米司，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂如托卡朋(Tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)，以及抗阿尔茨海默病药物如多奈哌齐(donepezil)、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate联用。
本发明的化合物还可以与骨质疏松症药剂如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506、瑞帕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
现在，将参考以下示例性实施例对本发明作进一步的解释。在实施例中，NMR谱是用Varian Unity波谱仪测定的，质子频率为300或400MHz。MS谱是在Agilent 1100 MSD G1946D谱仪或者Hewlett Packard HP1100MSD G1946A谱仪上测定的。制备性HPLC分离是使用Waters或柱，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，0.1％氨水∶乙腈或0.1％乙酸铵∶乙腈作为洗脱液来完成的。
现在，将参考以下示例性实施例对本发明作进一步的解释。在实施例中，NMR谱是用Varian Unity波谱仪测定的，质子频率为300或400MHz。MS谱是在Agilent 1100 MSD G1946D谱仪或者Hewlett Packard HP1100MSD G1946A谱仪上测定的。制备性HPLC分离是使用Waters或
Figure G2004800222482D00502
柱，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，0.1％氨水∶乙腈或0.1％乙酸铵∶乙腈作为洗脱液来完成的.微波反应是在CEM Discover单模微波(single mode microwave)中进行的。
实施例1
N-[6-氯-2-(4-哌啶基甲基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
a)N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺
向2，6-二氯喹啉-5-胺(按照下面(d)中所述制备)(1g)在N-甲基吡咯烷酮(12mL)中的搅拌溶液中加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(1.2g)、环己烷乙酸(1g)和PyBroP(4.4g)。将反应混合物于50℃加热10小时。将混合物冷却至室温，并倒入到水(10mL)中，随后将其用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将生成的溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并部分浓缩，得到白色沉淀，将其过滤除去。通过色谱法纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶10作为洗脱液)得到小标题化合物(490mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.07(1H，s)，8.25(1H，d)，7.94(2H，s)，7.70(1H，d)，2.37(2H，d)，1.83-1.63(6H，m)，1.33-1.00(5H，m).
MS：APCI(+ve)337/339(M+H+).
b)4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]甲基]-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙酯
在室温下在氮气下，将9-硼二环[3.3.1]壬烷二聚物溶液(3.5mL，2M的四氢呋喃溶液)加入到4-亚甲基-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙酯(根据Journal ofMedicinal Chemistry 2002，45，3143的方法制备)(345mg)中。将混合物回流3小时，随后将其冷却至室温。加入磷酸钾(1g)的水(1mL)溶液，并将混合物搅拌30分钟。加入N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg)。在氮气下将反应混合物于80-90℃加热4小时。在冷却至室温时，将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空除去四氢呋喃。将生成的混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷 20∶80作为洗脱液)得到小标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)500/502(M+H+).
c)N-[6-氯-2-(4-哌啶基甲基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
将4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]甲基]-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例1(b))溶于甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(3mL)中。加入HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液，并将混合物搅拌1小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色固体的标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(1H，d)，8.25(2H，s)，8.08(1H，d)，3.42(2H，m)，3.01(2H，dt)，2.52(2H，d)，2.35(1H，m)，2.00-1.84(6H，m)，1.82-1.60(6H，m)，1.43-1.09(5H，m).
MS：APCI(+ve)400/402(M+H+).
m.p.170-175℃
d)2，6-二氯喹啉-5-胺
在0℃将6-氯-5-硝基喹啉1-氧化物(4g)加入到三氯氧磷(15mL)中。将该溶液温热至室温，并搅拌12小时。真空蒸发过量的三氯氧磷，并将残余物溶于水(100mL)/二氯甲烷(100mL)中。分离两层，并将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，得到油状物。将残余物溶于乙醇/水(1∶1，80mL)中，加入氯化铵(2.8g)和铁(2.8g)。将混合物于65℃搅拌4小时，冷却至室温并过滤。将生成的固体悬浮于二甲基亚砜(50mL)中，加入甲醇(50mL)和盐酸水溶液(2M，100mL)。过滤除去生成的固体，并然后用醚(50mL)和异己烷(50mL)处理。蒸发该混合物，得到固体的小标题化合物(1g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(1H，dd，)；7.62(1H，d)；7.51(1H，d)；7.13(1H，dd)；6.36(2H，s).
MS：APCI(+ve)213/215(M+H+)
实施例2
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(170mg)和碳酸钾(350mg)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的搅拌溶液中加入哌嗪(600mg)。将混合物于120℃加热3小时，随后将其冷却并倒入到水中。将混合物用二氯甲烷萃取，并蒸发合并的萃取物，得到残余物，然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并将水层进一步用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物，得到残余物，将其通过色谱法纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液19∶80∶1作为洗脱液)，并将生成的产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.92(1H，s)，9.30(2H，s)，7.97(1H，d)，7.70-7.59(2H，m)，7.41(1H，d)，4.01-3.92(4H，m)，3.27-3.17(4H，m)，2.35(2H，d)，1.89-1.60(6H，m)，1.33-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)387/389(M+H+).
m.p.＞250℃
实施例3
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(100mg)和N，N′-二甲基-1，3-丙二胺(300mg)制备得到。进一步通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)，随后通过实施例2中所述的转化为它的盐酸盐，得到固体的标题化合物(56mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(1H，d)，7.61(2H，s)，7.17(1H，d)，3.63(1H，t)，3.16(3H，s)，2.93(2H，t)，2.81(2H，t)，2.58(3H，s)，2.34(2H，d)，2.02(2H，t)，1.80-1.77(1H，m)，1.70(2H，d)，1.62(1H，d)，1.30-1.13(4H，m)，1.04(2H，q).
MS：APCI(+ve)403/405(M+H+).
m.p.231-233℃
实施例4
6-氯-N-(环己基甲基)-2-甲基-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
Figure G2004800222482D00532
a)6-氯-N-(环己基甲基)-2-甲基-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
在0℃在氮气下，向6-氯-2-甲基-5-喹啉羧酸(按照实施例4(b)中所述制备)(250mg)在二氯甲烷(5mL)中搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，并再溶于二氯甲烷(3mL)中。将此溶液冷却至0℃，并滴加环己烷甲胺(128mg)和三乙胺(1mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷3∶2作为洗脱液)得到固体的标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.85(1H，t)，8.33(1H，d)，8.23(1H，d)，7.99(1H，d)，7.80(1H，d)，3.22(2H，t)，2.84(3H，s)，1.85-1.52(6H，m，)，1.30-1.10(3H，m)，1.06-0.93(2H，m).
MS：APCI(+ve)317/319(M+H+).
m.p.210-213℃
(b)6-氯-2-甲基-5-喹啉羧酸
在95℃下，用1小时的时间将巴豆醛(1.5mL)滴加至5-氨基-2-氯苯甲酸(1.7g)、硫酸亚铁七水合物(0.77g)、间硝基苯磺酸钠(1.2g)和浓盐酸(11mL)的混合物中。将反应混合物再加热15分钟，然后在保持热的时候过滤。将收集的固体用煮沸的2M盐酸水溶液(20mL)萃取，并将萃取物与滤液合并。然后加入乙酸铵，得到pH为4的溶液，将其在冰中冷却，并过滤收集生成的沉淀物，并用水洗。将产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理，转化为它的盐酸盐，并真空干燥该固体，得到固体的小标题化合物(0.5g)。
MS：APCI(+ve)222/224(M+1)
实施例5
N-[6-氯-2-[(3-羟基丙基)氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，盐酸盐
Figure G2004800222482D00541
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和3-氨基-1-丙醇(540mg)制备得到。将水加入到残余物中，并将产物过滤收集。将产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.10(1H，s)，8.11-7.97(2H，m)，7.86(1H，d)，7.22(1H，d)，3.64(2H，d)，3.56(2H，t)，2.35(2H，d)，1.91-1.57(8H，m)，1.34-1.13(3H，m)，1.04(2H，q).
MS：APCI(+ve)376/378(M+H+).
m.p.240-244℃
实施例6
N-[6-氯-2-[[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00551
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和3-氨基-(2R)-1，2-丙二醇(655mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9∶1作为洗脱液)得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.74(1H，s)，7.72(1H，d)，7.54(1H，d)，7.40(1H，d)，6.91(1H，d)，3.71-3.64(1H，m)，3.59-3.50(1H，m)，3.43-3.27(3H，m)，2.31(2H，d)，1.89-1.76(3H，m)，1.75-1.58(3H，m)，1.32-1.11(3H，m)，1.10-0.97(2H，m).
MS：APCI(+ve)392/394(M+H+).
m.p.155-159℃
实施例7
4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸
a)4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸，1，1-二甲基乙酯
向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)、碳酸钾(410mg)和四丁基溴化铵(2mg)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的搅拌溶液中加入4-氨基-丁酸1，1-二甲基乙酯(1g)。将混合物于130℃加热72小时，随后将其冷却并倒入到水中。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷3∶7作为洗脱液)得到小标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.71(1H，s)，7.71(1H，d)，7.52(1H，d)，7.41(1H，d)，6.80(1H，d)，3.48-3.24(2H，m)，2.38-2.23(4H，m)，1.96-1.55(8H，m)，1.40(9H，s)，1.33-0.97(5H，m).
b)4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸
将4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸1，1-二甲基乙酯(实施例7(a))(200mg)溶于二氯甲烷(3mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并将混合物搅拌3小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并由乙腈重结晶，得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.06(1H，s)，9.72(1H，s)，7.71(1H，d)，7.51(1H，d)，7.42(1H，d)，7.21(1H，t)，6.80(1H，d)，3.48-3.23(2H，m)，2.37-2.27(4H，m)，1.87-1.58(8H，m)，1.33-1.12(3H，m)，1.09-0.97(2H，m).
MS：APCI(+ve)404/406(M+H+).
m.p.248-250℃
实施例8
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
a)[4-(三氟甲基)亚环己基]-乙酸，乙酯
在氮气下，将氢化钠(60％在油中，277mg)的己烷悬浮液搅拌10分钟，并轻轻倒出溶剂。然后将残余物悬浮于四氢呋喃(10mL)中，并冷却至0℃。滴加磷酰基乙酸三乙酯(1.5mL)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至0℃，并滴加4-(三氟甲基)-环己酮(1g)的四氢呋喃(2mL)溶液。将该反应在室温下搅拌16小时。然后将混合物通过小心地加入饱和的NH4Cl水溶液来终止。将生成的溶液用醚(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x10mL)洗，干燥，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷2∶98作为洗脱液)得到无色油状的小标题化合物(1g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ5.70(1H，s)，4.07(2H，q)，3.84-3.73(1H，m)，2.70-2.48(1H，m)，2.38(1H，d)，2.26(1H，td)，2.08-1.92(3H，m)，1.42-1.22(2H，m)，1.19(3H，t).
b)4-(三氟甲基)-环己烷乙酸
向[4-(三氟甲基)亚环己基]-乙酸，乙酯(实施例8(a))(1g)在乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中加入5％钯/碳(450mg)。在2bar氢气氛下，将混合物在室温下搅拌。然后通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶19作为洗脱液)得到4-(三氟甲基)-环己烷乙酸，乙酯(800mg)，将其溶于甲醇(3mL)中。加入氢氧化钾(1g)的水(3mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，并随后用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将生成的溶液用二氯甲烷(3x10mL)萃取，并干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到油状的小标题化合物(660mg)。
GCMS：210(M+)
c)N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺
根据实施例1(a)的方法，使用2，6-二氯喹啉-5-胺(按照上面实施例1(d)中所述制备)(400mg)和4-(三氟甲基)-环己烷乙酸(实施例8(b))(436mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.11(1H，s)，8.27(1H，d)，7.94(2H，s)，7.70(1H，d)，3.36-3.28(1H，m)，2.40(2H，d)，1.98-1.56(5H，m)，1.38-1.06(4H，m).
d)N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺(实施例8(c))(150mg)和N，N′-二甲基-1，3-丙二胺(450mg)制备得到.将产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐.重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到固体的标题化合物(40mg).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.12(1H，d)，7.88(1H，s)，7.79(1H，d)，7.42(1H，s)，3.85(2H，t)，3.35(3H，s)，3.04(2H，t)，2.64(3H，s)，2.40(2H，d)，2.10-1.98(2H，m)，1.98-1.86(3H，m)，1.86-1.75(1H，m)，1.70-1.61(1H，m)，1.36-1.04(5H，m).
MS：APCI(+ve)471/473(M+H+).
m.p.250℃dec.
实施例9
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺(实施例8(c))(200mg)和哌嗪(420mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)得到固体的标题化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.82(1H，s)，7.85(1H，d)，7.57(1H，d)，7.48(1H，d)，7.28(1H，d)，3.66-3.56(4H，m)，2.85-2.73(4H，m)，2.35(2H，d)，2.30-2.15(1H，m)，1.98-1.55(5H，m)，1.36-1.04(4H，m).
MS：APCI(+ve)455/457(M+H+).
m.p.186-190℃
实施例10
N-[6-氯-2-(六氢-1H-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00592
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和高哌嗪(600mg)制备得到.由乙腈重结晶得到固体的标题化合物(96mg).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.75(1H，s)，7.81(1H，d)，7.53(1H，d)，7.44(1H，d)，7.14(1H，d)，3.94-3.65(4H，m)，2.87(2H，t)，2.65(2H，t)，2.32(2H，d)，1.92-1.59(8H，m)，1.34-0.97(5H，m).
MS：APCI(+ve)401/403(M+H+).
m.p.186-188℃
实施例11
N-[6-氯-2-[(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(150mg)和顺-2，6-二甲基哌嗪(500mg)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)并由甲醇重结晶得到固体的标题化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.83(1H，d)，7.56(1H，d)，7.48(1H，d)，7.31(1H，d)，4.40(2H，d)，2.80-2.69(2H，m)，2.42-2.27(4H，m)，1.90-1.58(6H，m)，1.34-0.95(11H，m).
MS：APCI(+ve)415/417(M+H+).
m.p.250-252℃
实施例12
N-[6-氯-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
Figure G2004800222482D00602
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(150mg)和1-甲基-哌嗪(380mg)制备得到。将产物通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)，通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐，并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(40mg).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.14(1H，s)，9.97(1H，s)，8.02(1H，d)，7.83-7.65(2H，m)，7.47(1H，d)，4.71(2H，d)，3.51(4H，t)，3.20-3.05(2H，m)，2.79(3H，d)，2.35(2H，d)，1.90-1.59(6H，m)，1.34-0.99(5H，m).
MS：APCI(+ve)401/403(M+H+).
m.p.270℃ dec.
实施例13
N-[6-氯-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，乙酸盐
Figure G2004800222482D00611
根据实施例2的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(540mg)制备得到。通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇90∶10作为洗脱液)，并进一步通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到标题产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.43(1H，s)，7.82(1H，d)，7.50(1H，d)，7.43(1H，d)，6.89(1H，d)，4.85(1H，s)，3.70(1H，s)，3.54(1H，dd)，3.35(1H，d)，2.97(1H，d)，2.83(1H，d)，2.36-2.27(2H，m)，1.92-1.59(8H，m)，1.34-0.99(5H，m).
MS：APCI(+ve)399/401(M+H+).
m.p.120℃ dec.
实施例14
N-[6-氯-2-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
Figure G2004800222482D00621
向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和四-丁基溴化铵(750mg)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的搅拌溶液中加入1-(苯基甲基)-(3R)-3-吡咯烷胺(1g)。将混合物于130℃加热72小时，随后冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物，并纯化残余物(SiO2，甲醇∶二氯甲烷7∶93作为洗脱液)，得到含N-[6-氯-2-[[(3R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺的棕色油状物.将该油状物溶于二氯乙烷(2mL)中.加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.03mL)，并将该反应加热回流6小时.然后冷却该混合物并蒸发至干.将残余物溶于甲醇中，并加热回流2小时.冷却该溶液，通过碳酸氢钠过滤并浓缩.通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵溶液80∶20∶1作为洗脱液)并然后通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)，得到产物，将其通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐，并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到标题产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.62(1H，s)，9.36(1H，s)，7.92(1H，d)，7.87-7.76(1H，m)，7.66(1H，d)，7.03(1H，d)，4.86(1H，s)，3.66-3.17(6H，m)，2.40-2.27(2H，m)，2.12-2.00(1H，m)，1.93-1.57(5H，m)，1.43-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)387/389(M+H+).
m.p.193-198℃
实施例15
N-[2-[3-(乙基氨基)丙基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
a)N-(2-氯-6-甲基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺
在0℃下，向环己烷乙酰氯(根据J.Am.Chem.Soc.1986，108，7686的方法制备)(560mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-氯-6-甲基-5-喹啉胺(quinolinamine)(根据Journal of the American Chemical Society 1947，69，179的方法制备)(350mg)和三乙胺(1mL)的二氯甲烷(5mL)混合物。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到小标题化合物(400mg)。
MS：APCI(+ve)317/319(M+H+).
b)乙基-(2-丙烯基)-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
将氢化钠(60％，0.25g)加入到叔丁基烯丙基氨基甲酸酯(1.0g)的无水N-甲基吡咯烷酮(4ml)中，随后加入碘乙烷(1.6mL)。将粗产物通过色谱法纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯19∶1作为洗脱液)，得到无色油状的小标题化合物(0.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(1H，m)；5.12(2H，m)；3.80(2H，s)；3.22(2H，d)；1.46(9H，s)；1.08(3H，t).
c)[3-[5-[(环己基乙酰基)氨基]-6-甲基-2-喹啉基]丙基]乙基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例1(b)的方法，使用N-(2-氯-6-甲基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例15(a))(400mg)和乙基(2-丙烯基)-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例15(b))(277mg)制备得到.纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷20∶80作为洗脱液)得到小标题化合物(260mg)。
MS：APCI(+ve)468(M+H+).
d)N-[2-[3-(乙基氨基)丙基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
根据实施例1(c)的方法，使用[3-[5-[(环己基乙酰基)氨基]-6-甲基-2-喹啉基]丙基]乙基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例15(c))(250mg)制备得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.70(1H，s)，8.86(2H，s)，8.38(1H，d)，8.00(1H，d)，7.75(1H，d)，7.63(1H，d)，3.18(2H，t)，3.05-2.90(4H，m)，2.47-2.39(2H，m)，2.36(3H，s)，2.21(2H，五重峰)，1.93-1.59(6H，m)，1.39-1.06(8H，m).
MS：APCI(+ve)368(M+H+).
m.p.231-234℃
实施例16
N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
根据实施例15的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(500mg)和乙基(2-丙烯基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(330mg)制备得到。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(195mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.18(1H，s)，8.92(2H，s)，8.37(1H，d)，8.08(1H，d)，7.96(1H，d)，7.73(1H，d)，3.21-3.09(2H，m)，3.03-2.85(4H，m)，2.39(2H，d)，2.17(2H，五重峰)，1.94-1.55(6H，m)，1.35-0.99(8H，m).
MS：APCI(+ve)388/390(M+H+).
m.p.152-155℃
实施例17
N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐
向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(170mg)和碳酸钾(350mg)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的搅拌溶液中加入2-[(2-氨基乙基)氨基]-乙醇(500μL)。将混合物于120℃加热5小时，随后将其冷却并倒入到水中。过滤分离生成的固体，干燥并悬浮于二氯甲烷(5mL)中。然后将悬浮液用二碳酸二叔丁基酯(220mg)和三乙胺(200μL)处理，并搅拌2小时。将混合物倒入到水中，并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷溶液2.5∶97.5作为洗脱液)得到所需的异构体，然后将其溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)中，并用盐酸的1，4-二噁烷(4M，1mL)溶液处理1小时。将生成的悬浮液蒸发至干，并由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色固体的标题化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO/D2O)δ8.04(1H，d)，7.94(1H，d)，7.86(1H，d)，7.16(1H，d)，3.91(2H，t)，3.75-3.65(2H，m)，3.32(2H，t)，3.11(2H，t)，2.37(2H，d)，1.90-1.60(6H，m)，1.35-0.95(5H，m).
MS：APCI(+ve)405/407(M+H+).
m.p.238-240℃
实施例18
N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺
在0℃下在氮气下，向环己烷乙酸(250mg)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，并再溶于二氯甲烷(3mL)中。将此溶液冷却至0℃，并滴加5-喹啉胺(200mg)和三乙胺(1mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入到饱和的NaHCO3水溶液(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取，并干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷3∶2作为洗脱液)得到标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.97(1H，s)，8.92(1H，dd)，8.45(1H，m)，7.85(1H，m)，7.79-7.70(2H，m)，7.57(1H，dd)，2.37(2H，d)，1.92-1.58(6H，m)，1.35-0.95(5H，m).
MS：APCI(+ve)269(M+H+).
m.p.183-184℃
实施例19
1-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00661
根据实施例18的方法，使用5-喹啉胺(230mg)和1-甲基-环己烷乙酸(250mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶9作为洗脱液)随后由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色固体的标题化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.93(1H，s)，8.91(1H，dd)，8.45(1H，d)，7.85(1H，d)，7.78-7.70(2H，m)，7.57(1H，dd)，2.41(2H，s)，1.60-1.30(10H，m)，1.10(3H，s).
MS：APCI(+ve)283(M+H+).
m.p.133-135℃
实施例20
4-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺
根据实施例18的方法，使用5-喹啉胺(250mg)和4-甲基-环己烷乙酸(270mg)制备得到。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)随后由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色固体的标题化合物(84mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.97(1H，m)，8.80(1H，dd)，8.44(1H，d)，7.85(1H，m)，7.80-7.68(2H，m)，7.57(1H，ddd)，2.50-2.35(2H，m)，1.85-1.20(6H，m)，1.17-0.90(4H，m)，0.87(3H，d).
MS：APCI(+ve)283(M+H+).
m.p.181-183℃
实施例21
N-5-喹啉基-环戊烷丙酰胺
根据实施例18的方法，使用5-喹啉胺(250mg)和环戊烷丙酸(270mg)制备得到.纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)随后由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色固体的标题化合物(112mg).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.13(1H，s)，9.05(1H，dd)，8.71(1H，d)，7.94-7.82(3H，m)，7.74(1H，dd)，2.53(2H，m)，1.90-1.45(9H，m)，1.15(2H，m).
MS：APCI(+ve)269(M+H+).
m.p.135-138℃
实施例22
N-[6-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00681
a)[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]2-丙烯基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例15(b)的方法，使用(2-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷制备得到。
MS：APCI(+ve)230((M-boc)+H+).
b)N-[6-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例1(b)/(c)的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(130mg)和[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]-2-丙烯基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例22(a))(152mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶9作为洗脱液)得到无色固体的标题化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(1H，d)，7.87(1H，d)，7.74(1H，d)，7.44(1H，d)，3.60(2H，t)，3.05-3.01(6H，m)，2.36(2H，d)，2.15-2.09(2H，m)，1.84-1.78(4H，m)，1.69(2H，d)，1.62(1H，d)，1.32-1.02(6H，m).
MS：APCI(+ve)418/420(M+H+).
m.p.159-163℃
实施例23
N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00682
a)[3-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下，向2-丙烯基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯中加入9-硼二环[3.3.1]壬烷(0.5M的四氢呋喃溶液，7.1mL)，并将混合物回流2小时。将反应冷却至室温，并加入磷酸钾(1.02g)的水(1.8mL)溶液。将生成的混合物搅拌15分钟。加入N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(按照实施例1a中所述制备)(0.5g)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(17mg)的二甲基甲酰胺(2.8mL)溶液。在氮气下将该反应于70℃加热4小时。向该冷却的溶液中加入盐水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到小标题化合物(0.9g)。
MS：APCI(-ve)458(M-H+).
b)N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将三氟乙酸(5mL)加入到[3-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例23(a))(0.9g)的二氯甲烷(15mL)溶液中。搅拌2小时后，减压除去溶剂，并将生成的残余物纯化(Varian Chem洗脱柱(elute cartridge)，用二氯甲烷作为洗脱液)。进一步纯化(Varian SCX柱，使用甲醇(100mL)并然后10％氨的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(1H，d)，7.95(1H，d)，7.82(1H，d)，7.54(1H，d)，3.04(2H，t)，2.83(2H，t)，2.46(2H，d)，2.04(2H，五重峰)，1.99-1.89(3H，m)，1.83-1.76(2H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.43-1.22(3H，m)，1.21-1.09(2H，m).
MS：APCI(+ve)360(M+H+).
m.p.121-130℃
实施例24
N-[6-氯-2-[3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
向对硝基苯基氯甲酸酯(0.050g)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.031g)，将混合物在氮气下搅拌5分钟，并然后加入三乙胺(0.035mL)和甲磺酰胺(0.024g)。将反应搅拌1小时，随后加入N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例23(b))(0.080g)，并将混合物在氮气下搅拌1小时。减压除去溶剂，并纯化该残余物(MAX Waters柱，使用甲醇(30mL)和10％乙酸的甲醇溶液(50mL)作为洗脱液)。除去溶剂得到标题化合物(0.020g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(1H，d)，7.67(2H，s)，7.42(1H，d)，3.19(2H，t)，2.99-2.92(5H，m)，2.37-2.31(2H，m)，2.02-1.88(4H，m)，1.81-1.74(2H，m)，1.73-1.66(1H，m)，1.41-1.20(4H，m)，1.20-1.06(2H，m).
MS：APCI(-ve)479(M-H+).
m.p.151-152℃
实施例25
N-[2-[3-(丁基氨基)丙基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺二盐酸盐
将N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(0.2g)(实施例23)、乙酸(1滴)和丁醛(0.074mL)的四氢呋喃溶液置于10mL管形瓶中，并在微波中于100℃加热30分钟.一旦该反应冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.236g)，并将混合物搅拌12小时.除去溶剂，并将残余物溶于二甲基亚砜(3mL)中.将残余物通过HPLC纯化(Waters Symmetry柱，使用25％至95％乙腈的0.1％三氟乙酸水溶液)。进一步纯化(SiO2，氨水∶甲醇∶二氯甲烷，1∶4∶95作为洗脱液)，随后除去溶剂，并用4M氯化氢的1，4-二噁烷(5mL)溶液转化为它的盐酸盐，得到标题产物(0.021g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.08(1H，s)，8.73(2H，s)，8.25(1H，d)，7.98(1H，d)，7.89(1H，d)，7.63(1H，d)，3.08(2H，t)，3.03-2.94(2H，m)，2.93-2.84(2H，m)，2.38(2H，d)，2.16(2H，五重峰)，1.90-1.77(3H，m)，1.76-1.68(2H，m)，1.67-1.54(3H，m)，1.38-1.14(6H，m)，1.13-1.00(2H，m)，0.89(3H，t).
MS：APCI(+ve)416(M+H+).
m.p.219-221℃
实施例26
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，盐酸盐
a)1-环己基环丙烷羧酸
向1-苯基-环丙烷羧酸(0.500g)的乙酸(2mL)溶液中加入Adams催化剂(0.050g)的乙醇(0.3mL)溶液。使该反应在5bar氢气下搅拌48小时。过滤该反应，用乙醇(10mL)和水(10mL)洗。将生成的固体过滤收集，并随后用水(10mL)洗，得到小标题化合物(0.3g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77-1.71(2H，m)，1.68-1.62(3H，m)，1.43-1.12(6H，m)，1.07(2H，q)，0.73(2H，q).
MS：APCI(-ve)167(M-H+).
b)1-环己基-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环丙烷甲酰胺
根据实施例1(a)的方法，使用2，6-二氯-5-喹啉胺(按照实施例1(d)中所述制备)(0.3g)和1-环己基环丙烷羧酸(实施例26(a))(0.28g)，在100℃下反应15小时制备得到。通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷作为洗脱液)得到小标题化合物(0.26g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(1H，d)，7.91(1H，d)，7.87(1H，d)，7.59(1H，d)，1.95-1.88(2H，m)，1.87-1.75(2H，m)，1.74-1.68(1H，m)，1.42-1.17(6H，m)，1.14(2H，dd)，0.89(2H，dd).
MS：APCI(-ve)361(M-H+).
c)N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，盐酸盐
向10mL管形瓶中加入1-环己基-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环丙烷甲酰胺(实施例26(b))(0.13g)、N，N′-二甲基-1，3-丙二胺(0.13mL)和乙腈(3mL)。将该瓶密封，并在微波中于100℃加热20分钟，随后于110℃加热30分钟。减压下由冷却的反应中除去溶剂，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)，并将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机物用水(50mL)和盐水(50mL)洗，随后干燥，过滤并浓缩。纯化(Varian SCX柱，使用甲醇和10％氨的甲醇溶液作为洗脱液)得到粗产物，将其进一步通过色谱法纯化(SiO2，氨水∶甲醇∶二氯甲烷，1∶2.5∶96.5作为洗脱液)。将产物通过溶于二氯甲烷中，并用4M氯化氢的1，4-二噁烷(5mL)溶液处理转化为它的盐酸盐。除去挥发物，并由甲醇/乙腈重结晶，得到标题化合物(0.075g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(1H，d)，7.94(1H，s)，7.81(1H，d)，7.47(1H，d)，3.86(2H，t)，3.38(3H，s)，3.06(2H，t)，2.65(3H，s)，2.06(2H，五重峰)，1.80(2H，d)，1.76-1.65(2H，m)，1.62(2H，d)，1.33-1.19(3H，m)，1.18-1.06(2H，m)，1.04(2H，dd)，0.82(2H，dd).
MS：APCI(+ve)428(M+H+).
m.p.215-218℃
实施例27
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺
Figure G2004800222482D00731
向10mL管形瓶中加入1-环己基-N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环丙烷甲酰胺(实施例26(b))(0.13g)、哌嗪(0.091g)和乙腈(3mL)。将该瓶密封，并在微波中于110℃加热40分钟。由冷却的反应中除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，并纯化(SiO2，氨水∶甲醇∶二氯甲烷，1∶2∶97作为洗脱液)。由合并的级分中除去溶剂，并将产物由乙醇重结晶，得到标题化合物(0.050g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(1H，d)，7.48(2H，d)，7.12(1H，d)，3.63(4H，t)，2.83(4H，t)，1.85-1.78(2H，m)，1.76-1.69(2H，m)，1.66-1.58(2H，m)，1.31-1.04(5H，m)，1.00(2H，dd)，0.77-0.73(2H，m).
MS：APCI(+ve)413(M+H+).
m.p.219℃
实施例28
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00741
根据实施例27的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.05g)和(3R)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(0.052g)制备得到标题化合物(0.01g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，7.84(1H，d)，7.51(2H，dd)，6.95(1H，d)，5.01-4.97(1H，m)，4.42(1H，s)，3.67-3.53(3H，m)，3.52-3.42(1H，m)，2.32(2H，d)，2.09-1.98(1H，m)，1.97-1.88(1H，m)，1.87-1.77(3H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.33-1.12(3H，m)，1.11-0.99(2H，m).
MS：APCI(+ve)388(M+H+).
m.p.226-227℃
实施例29
N-[6-氯-2-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例27的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.533g)和(3S)-3-吡咯烷醇(0.365g)制备得到标题化合物(0.48g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，7.84(1H，d)，7.54(1H，d)，7.47(1H，d)，6.94(1H，d)，5.02-4.96(1H，m)，4.42(1H，s)，3.69-3.53(3H，m)，3.52-3.41(1H，m)，2.32(2H，d)，2.10-1.99(1H，m)，1.98-1.88(1H，m)，1.87-1.76(3H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.33-1.13(3H，m)，1.12-0.99(2H，m).
MS：APCI(+ve)388(M+H+).
m.p.219-221℃
实施例30
N-[2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
向10mL管形瓶中加入N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.166g)、(3R)-3-吡咯烷胺(0.127g)、三乙胺(0.083mL)和乙腈(5mL)。将该瓶密封，并在微波中于100℃加热30分钟。将反应冷却至室温，并过滤除去生成的固体。将此固体纯化(Varian SCX柱，使用甲醇和10％氨的甲醇溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.102g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.75(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.92(1H，d)，3.70-3.48(4H，m)，3.26-3.18(1H，m)，2.32(2H，d)，2.11-2.02(1H，m)，1.89-1.60(9H，m)，1.33-1.13(3H，m)，1.11-0.97(2H，m).
MS：APCI(+ve)387(M+H+).
m.p.201-206℃
实施例31
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.166g)和(3S)-3-吡咯烷胺(0.127g)制备得到标题化合物(0.113g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，7.84(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.93(1H，d)，3.70-3.58(3H，m)，3.58-3.49(1H，m)，3.28-3.21(1H，m)，2.32(2H，d)，2.14-2.04(1H，m)，1.88-1.76(4H，m)，1.76-1.67(4H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.32-1.11(3H，m)，1.11-0.99(2H，m).
MS：APCI(+ve)387(M+H+).
m.p.219-226℃
实施例32
N-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.113g)和4-哌啶胺(piperidinamine)(0.152mL)制备得到标题化合物(0.109g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.82(1H，s)，7.87(1H，d)，7.59(1H，d)，7.49(1H，d)，7.35(1H，d)，4.57-4.49(2H，m)，3.27-3.18(2H，m)，3.08-2.99(3H，m)，2.35-2.31(2H，m)，1.97-1.90(2H，m)，1.84-1.77(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.61(1H，m)，1.48-1.33(3H，m)，1.32-1.15(2H，m)，1.11-0.99(1H，m).
MS：APCI(+ve)401(M+H+).
m.p.333-334℃
实施例33
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
a)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
向N-[6-氯-2-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例29)(0.4g)在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(0.104mL)和三乙胺(0.215mL)。将反应在氮气下搅拌12小时，并然后纯化(Varian Chem洗脱柱，饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷作为洗脱液)得到小标题化合物(0.45g)。
MS：APCI(+ve)466(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
向10mL管形瓶中加入N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例33(a))(225mg)和8M甲胺的乙醇(6mL)溶液。将该瓶密封，并在微波中于80℃加热120分钟。真空除去溶剂，并纯化(SiO2，氨水∶甲醇∶二氯甲烷，1∶2∶97作为洗脱液)得到标题化合物(0.033g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.75(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.93(1H，d)，3.69-3.63(1H，m)，3.63-3.48(2H，m)，3.36-3.23(4H，m)，2.30(3H，s)，2.14-2.04(1H，m)，1.89-1.75(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.59(1H，m)，1.32-1.12(3H，m)，1.11-0.97(2H，m).
MS：APCI(+ve)401(M+H+).
m.p.169℃
实施例34
N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00781
根据实施例33(b)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例33(a))(0.225g)和乙醇胺(2mL)制备得到标题化合物(0.052g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.75(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.93(1H，d)，3.72-3.66(1H，m)，3.66-3.57(1H，m)，3.57-3.49(1H，m)，3.48-3.44(2H，m)，3.42-3.36(2H，m)，2.69-2.59(2H，m)，2.32(2H，d)，2.16-2.07(1H，m)，1.88-1.76(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.33-1.13(3H，m)，1.10-0.99(2H，m).
MS：APCI(+ve)431(M+H+).
m.p.197-199℃
实施例35
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00782
a)N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例33(a)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例28)(0.46g)和甲磺酰氯(0.183mL)制备得到小标题化合物(0.47g)。
MS：APCI(+ve)466(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例33(b)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例35(a))(0.2g)和8M甲胺的乙醇(3mL)溶液制备得到标题化合物(0.063g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.75(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.93(1H，d)，3.66(1H，dd)，3.63-3.48(2H，m)，3.4-3.22(4H，m)，2.31(3H，s)，2.15-2.04(1H，m)，1.88-1.76(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.32-1.12(3H，m)，1.10-0.99(2H，m).
MS：APCI(+ve)401(M+H+).
m.p.164-165℃
实施例36
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例33(b)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例35(a))(0.2g)和乙醇胺(0.8mL)制备得到标题化合物(0.068g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.75(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.93(1H，d)，4.48(1H，t)，3.72-3.57(2H，m)，3.56-3.49(1H，m)，3.49-3.36(4H，m)，2.68-2.62(2H，m)，2.32(2H，d)，2.17-2.07(1H，m)，1.87-1.77(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.33-1.12(3H，m)，1.10-0.98(2H，m).
MS：APCI(+ve)431(M+H+).
m.p.194-196℃
实施例37
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(1g)、(3R)-3-哌啶醇盐酸盐(0.424g)和三乙胺(1.2mL)置于10mL微波管形瓶中，随后加入乙腈(3mL)。将该瓶密封并在单模微波中于120℃加热45分钟。冷却由反应混合物结晶的固体，将其过滤，并用乙腈(10mL)洗，得到小标题化合物(0.7g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.83(1H，d)，7.56(1H，d)，7.46(1H，d)，7.29(1H，d)，4.89(1H，s)，4.33(1H，d)，4.12(1H，d)，3.52(1H，s)，3.21-3.11(1H，m)，2.94(1H，t)，2.32(2H，d)，1.96-1.88(1H，m)，1.87-1.75(4H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.59(1H，m)，1.50-1.38(2H，m)，1.33-1.11(3H，m)，1.10-0.98(2H，m).
MS：APCI(+ve)402(M+H+).
m.p.209-214℃
实施例38
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例30的方法，使用N-(2-氯-6-甲基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例15(a))(0.2g)和(3S)-3-吡咯烷胺(0.163g)制备得到，其后将其由乙醇重结晶，得到标题化合物(0.159g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，7.85(1H，d)，7.42-7.32(2H，m)，6.83(1H，d)，3.69-3.56(3H，m)，3.55-3.40(2H，m)，3.25-3.18(1H，m)，2.31(2H，d)，2.20(3H，s)，2.12-2.03(1H，m)，1.88-1.60(8H，m)，1.33-1.13(3H，m)，1.11-0.98(2H，m).
MS：APCI(+ve)367(M+H+).
m.p.223-224℃
实施例39
N-[6-甲基-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00812
根据实施例2的方法，使用N-(2-氯-6-甲基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例15(a))(0.2g)和哌嗪(0.163g)制备得到.将反应冷却至室温，将生成的固体过滤收集，并由甲醇重结晶，得到标题化合物(0.102g).
1H NMR(400MHz，CD3OD/TFA)δ8.35(1H，d)，7.81(2H，dd)，7.54(1H，d)，4.25-4.14(4H，m)，3.56-3.46(4H，m)，2.46(2H，d)，2.40(3H，s)，1.99-1.67(6H，m)，1.43-1.08(5H，m).
MS：APCI(+ve)367(M+H+).
实施例40
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸
Figure G2004800222482D00821
a)N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例7(a)的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(400mg)和甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(1.5g)制备得到小标题化合物(63mg)。
MS：APCI(+ve)432/434(M+H+).
b)N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸
根据实施例7(b)的方法，使用N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸，1，1-二甲基乙酯(实施例40(a))(63mg)和三氟乙酸(2mL)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)，得到标题产物(27mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.42(1H，br s)，7.77(1H，d)，7.50(1H，d)，7.42(1H，d)，7.09(1H，br s)，6.92(1H，d)，4.08(2H，br s)，2.31(2H，br m)，1.91-1.59(6H，m)，1.34-1.00(5H，m).
MS：APCI(-ve)374/376(M-H+).
m.p.222-225℃dec.
实施例41
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸
Figure G2004800222482D00831
a)N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例7(a)的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(400mg)和β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(1.6g)制备得到小标题化合物(150mg)。
MS：APCI(+ve)446/448(M+H+).
b)N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸
根据实施例7(b)的方法，使用N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，1，1-二甲基乙酯(实施例41(a))(150mg)和三氟乙酸(2mL)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到标题产物(39mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.23(1H，s)，9.73(1H，s)，7.71(1H，d)，7.53(1H，d)，7.45(1H，d)，7.27(1H，t)，6.82(1H，d)，3.59(2H，td)，2.58(2H，t)，2.31(2H，d)，1.89-1.59(6H，m)，0.97-1.33(5H，m).
MS：APCI(-ve)388/390(M-H+).
m.p.222-224℃dec.
实施例42
6-氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺
向5-溴-6-氯喹啉(根据Journal of Heterocyclic Chemistry 1967，4，410的方法制备)(4.0g)、环己烷甲胺(4.2mL)和三乙胺(2.4mL)的N-甲基吡咯烷酮(40mL)溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.6g)。在6bar一氧化碳压力下，将混合物在搅拌下于100℃加热18小时，随后将其冷却，并通过硅藻土过滤，用甲醇洗。浓缩合并的有机物，得到残余物，将其纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯∶氨的甲醇溶液(7M)49∶49∶2作为洗脱液)得到固体的标题化合物(4.6g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.97(1H，dd)，8.75(1H，t)，8.10(1H，dd)，8.07(1H，d)，7.82(1H，d)，7.65(1H，dd)，3.21(2H，dd)，1.50-1.86(6H，m)，0.91-1.32(5H，m).
MS：APCI(+ve)303/305(M+H+).
m.p.193-194℃
实施例43
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐
Figure G2004800222482D00841
a)2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺
用10分钟的时间，向6-氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例42)(1.0g)溶液中加入过氧化氢水溶液(5mL，27％)和冰乙酸(8mL)的混合物。将混合物在搅拌下于65℃加热3小时，随后将其冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，并将水层进一步用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，随后干燥，过滤并蒸发，得到残余物，用10分钟的时间向其中加入三氯氧磷(5mL)。在氮气下，将混合物在搅拌下于120℃加热3小时，随后将其冷却至室温，并真空除去挥发性组分，剩下残余物，将其在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，将水层进一步用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，随后干燥，过滤并蒸发，得到固体的小标题化合物(0.90g)。
MS：APCI(+ve)337/339(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和哌嗪(160mg)在乙腈(2mL)中的搅拌溶液在CEM Discover微波中于80℃加热1小时，随后将其冷却至室温并浓缩。纯化残余物(Waters’SCX树脂，氨的甲醇溶液(7M)作为洗脱液)，并将生成的产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为二盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到固体的标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.35(1H，br s)，8.72(1H，t)，7.87(1H，d)，7.75(1H，br d)，7.65(1H，d)，7.46(1H，d)，4.00(4H，br s)，3.23-3.19(6H，m)，1.81-1.65(6H，m)，1.24-0.92(5H，m).
MS：APCI(+ve)387/389(M+H+).
m.p.305-306℃.
实施例44
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D00851
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(500mg)和(3S)-3-吡咯烷胺(0.60mL)在乙腈(3mL)中的搅拌悬浮液在微波中于100℃加热40分钟，随后将其冷却至室温并浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)95∶5∶0.5作为洗脱液)，并随后重结晶(乙腈)，得到固体的标题化合物(280mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO，90℃)δ8.26(1H，br s)，7.74(1H，d)，7.51(1H，d)，7.44(1H，d)，6.90(1H，d)，3.72-3.59(3H，m)，3.58-3.49(1H，m)，3.26-3.16(3H，m)，2.15-2.06(1H，m)，1.83-1.56(7H，m)，1.30-1.12(3H，m)，1.08-0.96(2H，m).
MS：APCI(+ve)387/389(M+H+).
实施例45
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐
Figure G2004800222482D00861
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(250mg)和N，N′-二甲基-1，3-丙二胺(0.80mL)在乙腈(3mL)中的搅拌悬浮液在微波中于100℃加热2小时，随后将其冷却至室温并浓缩。将残余物通过重结晶纯化(甲醇∶乙酸乙酯)。将生成的产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为二盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO，90℃)δ9.09(2H，br)，8.44(1H，br)，8.07(1H，br)，7.88(1H，d)，7.64(1H，d)，7.39(1H，d)，3.90(2H，t)，3.30(3H，s)，3.22-3.19(2H，m)，3.01-2.92(2H，m)，2.55-2.50(3H，m)，2.08-2.00(2H，五重峰)，1.83-1.54(6H，m)，1.31-0.97(5H，m).
MS：APCI(+ve)403/405(M+H+).
实施例46
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐
Figure G2004800222482D00862
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.30mL)在乙腈(2mL)中的搅拌悬浮液在微波中于100℃加热90分钟，随后将其冷却至室温并浓缩.纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)95∶5∶0.5)，通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为二盐酸盐，并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到固体的标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO，90℃)δ9.23(2H，br)，8.42(1H，br)，7.95(1H，br d)，7.88(1H，d)，7.62(1H，d)，7.39(1H，d)，4.09(2H，t)，3.28(3H，s)，3.22-3.19(4H，m)，2.59(3H，s)，1.83-1.55(6H，m)，1.31-0.96(5H，m).
MS：APCI(+ve)389/391(M+H+).
实施例47
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D00871
a)[3-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]丙基][3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲酯
根据实施例1(b)的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(300mg)和[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]2-丙烯基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例22(a))(600mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶9)得到无色油状的标题化合物(510mg)。
MS：APCI(+ve)633/635(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉甲酰胺
将HCl的1，4-二噁烷(4M，3mL)溶液加入到3-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]丙基][3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲酯(实施例47(a))(500mg)中，并将混合物在室温下搅拌4小时，随后浓缩。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)97∶3∶0.5)并重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到固体的标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.72(1H，t)，8.00(1H，d)，7.97(1H，d)，7.76(1H，d)，7.56(1H，d)，3.46(2H，t)，3.22-3.18(2H，m)，2.97(2H，t)，2.68-2.62(4H，m)，1.93(2H，五重峰)，1.83-1.67(4H，m)，1.66-1.53(4H，m)，1.29-0.93(5H，m).
MS：APCI(+ve)418/420(M+H+).
实施例48
2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和(3R)-3-吡咯烷胺(0.20mL)在乙腈(2mL)中的搅拌悬浮液在微波中于100℃加热1小时，随后将其冷却至室温并浓缩。将残余物通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)(95∶5∶1)，并然后通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)。通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为二盐酸盐，并随后重结晶(甲醇/乙酸乙酯)，得到固体的标题化合物(46mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO，90℃)δ8.70-8.29(3H，m)，8.04(1H，d)，7.92(1H，d)，7.67(1H，d)，7.18(1H，d)，4.07-3.87(4H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.24-3.18(2H，m)，2.46-2.35(1H，m)，2.33-2.23(1H，m)，1.85-1.54(6H，m)，1.33-0.95(5H，m).
MS：APCI(+ve)387/389(M+H+).
实施例49
N-(2-氨基-6-氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure G2004800222482D00891
将N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和四丁基溴化铵(20mg)在氢氧化铵(28％NH3的水溶液)(1.0mL)中的搅拌悬浮液在微波中于180℃加热3小时，随后将其冷却至室温并浓缩。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.03(2H，s)，8.60(1H，br)，8.10(1H，d)，7.86(1H，d)，7.59(1H，d)，7.10(1H，d)，2.35(2H，d)，1.88-1.57(6H，m)，1.31-0.97(5H，m).
MS：APCI(+ve)318/320(M+H+).
实施例50
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
a)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺
将2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例44)(0.16g)和活化的分子筛(0.16g)在无水、除气的二氯甲烷(7mL)中的悬浮液用(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.078mL)处理，并将生成的混合物在室温下搅拌6小时。向此混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g)，并继续搅拌16小时。过滤反应混合物，并浓缩至干。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷4∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(0.17g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO，120℃)δ8.05(1H，s)，7.76(1H，d)，7.51(1H，d)，7.42(1H，d)，6.89(1H，d)，3.66(2H，t)，3.76-3.42(3H，m)，3.33-3.27(1H，m)，3.21(2H，t)，2.72(2H，t)，2.19-2.08(1H，m)，1.91-1.58(8H，m)，1.33-0.98(5H，m)，0.88(9H，s)，0.05(6H，s).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
将6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺(实施例50(a))(0.16g)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物用4M HCl的1，4-二噁烷(1mL)溶液处理，并在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物至干。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)，随后将生成的产物通过用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为它的盐酸盐，得到标题产物(0.05g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO，120℃)δ7.76(1H，d)，7.52(1H，d)，7.43(1H，d)，6.90(1H，d)，3.77-3.28(6H，m)，3.20(2H，d)，2.72-2.66(2H，m)，2.20-2.08(1H，m)，1.89-1.56(8H，m)，1.32-0.96(5H，m).
MS：APCI(+ve)431/433(M+H+).
m.p.211-220℃
实施例51
2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D00901
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(250mg)、(3S)-3-哌啶胺二盐酸盐(260mg)和四丁基溴化铵(20mg)在乙腈(2mL)中的搅拌悬浮液在微波中于130℃加热90分钟，随后将其冷却至室温并浓缩。将残余物通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)96∶3∶1作为洗脱液)，并随后重结晶(乙腈)，得到固体的标题化合物(120mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.64(1H，t)，8.19(2H，br s)，7.80(1H，d)，7.57(2H，s)，7.37(1H，d)，4.55-4.47(1H，m)，4.12-4.05(1H，m)，3.30-3.14(5H，m)，2.09-2.00(1H，m)，1.89-1.49(9H，m)，1.29-1.11(3H，m)，1.04-0.91(2H，m).
MS：APCI(+ve)401/403(M+H+).
实施例52
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐
Figure G2004800222482D00911
a)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例50(a)的方法，使用2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例51)(200mg)、活化的分子筛(0.20g)、(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.085mL)、二氯甲烷(5.0mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶1)得到小标题化合物(190mg)。
MS：APCI(+ve)560/562(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例50(b)的方法，使用6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺(实施例52(a))(190mg)和盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)(2.0mL)制备得到。纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)96∶3∶1)并随后重结晶(乙腈)，得到固体的标题化合物(53mg).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.61(1H，t)，7.72(1H，d)，7.52-7.50(2H，m)，7.34(1H，d)，4.50(1H，t)，4.46-4.37(1H，d)，4.30-4.22(1H，d)，3.45(2H，appq)，3.19-3.14(2H，m)，3.13-3.04(1H，m)，2.90-2.82(1H，m)，2.73-2.65(2H，m)，2.58-2.52(1H，m)，1.95(1H，m)，1.83-1.29(9H，m)，1.28-1.09(3H，m)，1.04-0.91(2H，m).
MS：APCI(+ve)445/447(M+H+).
实施例53
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D00921
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(0.10g)和羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.30g)制备得到。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到标题化合物(0.04g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(1H，d)，7.56(1H，d)，7.44(1H，d)，6.70(1H，d)，4.63(1H，tt)，4.32(2H，dd)，3.87(2H，dd)，3.19(2H，d)，1.82-1.49(6H，m)，1.28-0.91(5H，m).
MS：APCI(+ve)374/376(M+H+).
m.p.206-208℃
实施例54
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D00931
将2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例44)(0.10g)和三乙胺(0.04mL)的乙醇(20mL)悬浮液用5％钯/碳(0.05g)处理，并在2个大气压力的氢气下，在环境温度下搅拌16小时.通过Celite过滤该反应混合物，并将该溶液浓缩至干.由甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.05g).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.47(1H，dt)，7.26(1H，d)，6.89(1H，dd)，4.02-3.94(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.77-3.61(3H，m)，3.18(2H，d)，2.50-2.37(1H，m)，2.19-2.08(1H，m)，1.82-1.49(6H，m)，1.32-0.88(5H，m).
MS：APCI(+ve)353(M+H+).
m.p.127-128℃
实施例55
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺
a)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[[2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基]氨基]-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例33(a)的方法，使用6-氯-N-(环己基甲基)-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-5-喹啉甲酰胺(实施例53)(0.55g)制备得到标题化合物(0.18g)。
MS：APCI(+ve)453/455(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例33(b)的方法，使用6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[[2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基]氨基]-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺(实施例55(a))(0.10g)和乙醇胺(0.3mL)制备得到标题化合物(0.03g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.76(1H，d)，7.56(1H，d)，7.44(1H，d)，6.70(1H，d)，4.29(2H，t)，3.84(2H，dd)，3.76(1H，tt)，3.56(2H，t)，3.22(2H，d)，2.65(2H，t)，1.83-1.48(6H，m)，1.31-0.89(5H，m).
MS：APCI(+ve)417/419(M+H+).
m.p.150-151℃
实施例56
[1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基](2-羟基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2004800222482D00941
向N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例36)(1g)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(2mL)中的搅拌溶液中加入二-叔丁基-碳酸酯(1g)。将混合物在室温下搅拌18小时，并吸收到二氧化硅上。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液)得到固体的标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO/CD3OD，主要的旋转异构体)δ7.84(1H，d)，7.60(1H，d)，7.53(1H，d)，6.76(1H，d)，4.68(1H，m)，3.90-3.75(2H，m)，3.74-3.63(2H，m)，3.59-3.49(4H，m)，3.42-3.27(2H，m)，2.40(2H，d)，2.31-2.18(2H，m)，2.00-1.87(2H，m)，1.71-1.65(2H，m)，1.49(9H，s)，1.40-1.01(5H，m).
MS：APCI(+ve)531.5/533.5(M+H+).
m.p.115-120℃.
实施例57
N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D00951
根据实施例42的方法，使用5-溴-6-甲基喹啉(根据KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii 1988，8，1084的方法制备)(4.0g)、环己烷甲胺(4.2mL)、三乙胺(2.4mL)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.6g)的N-甲基吡咯烷酮(40mL)溶液，得到标题化合物(3.9g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.86(1H，dd)，8.58(1H，t)，8.07(1H，d)，7.95(1H，d)，7.64(1H，d)，7.54(1H，dd)，3.21(2H，t)，2.43(3H，s)，1.83-1.52(6H，m)，1.31-1.09(3H，m)，1.05-0.91(2H，m).
MS：APCI(+ve)283.1(M+H+).
m.p.165℃.
实施例58
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺，乙酸盐
Figure G2004800222482D00961
a)2-氯-N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺
根据实施例43(a)的方法，使用N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺(实施例57)(3g)、过氧乙酸(3.3g，45％的乙酸溶液)、冰乙酸(20mL)并随后使用三氯氧磷(20mL)制备得到小标题化合物(1.5g)。
MS：APCI(+ve)317.3/319.1(M+H+).
b)2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺，乙酸盐
根据实施例30的方法，使用2-氯-N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺(实施例58(a))(0.450g)和(3S)-3-吡咯烷胺(0.500g)制备得到。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到标题化合物(0.110g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.43(1H，t)，7.73(1H，d)，7.45(1H，d)，7.32(1H，d)，6.84(1H，d)，3.69-3.56(3H，m)，3.51(1H，m)，3.22(1H，m)，3.16(2H，t)，2.30(3H，s)，2.08(1H，m)，1.87(3H，s)，1.81-1.66(5H，m)，1.66-1.49(2H，m)，1.30-1.08(3H，m)，1.04-0.89(2H，m).
MS：APCI(+ve)367.3(M+H+).
m.p.154-155℃
实施例59
N-[2-[[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00962
a)N-(6-氯-2-乙烯基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺
向N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(2g)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(3.63g)、2，6-二-叔丁基-4-甲基酚(50mg)和二氯化双(三苯基膦)钯(0.25g)。在氮气下将该反应在80℃加热6小时，并然后冷却至室温。通过硅藻土过滤该混合物，并倒入到水和二氯甲烷中。分离有机层，并将水层进一步用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液)得到小标题化合物(1.2g)。
MS：APCI(+ve)329.4/331.2(M+H+).
b)N-(6-氯-2-甲酰基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺
在-78℃，将臭氧通入到N-(6-氯-2-乙烯基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例59(a))(1.2g)的二氯甲烷(40mL)和乙酸(1mL)溶液中2小时。加入二甲硫(2mL)，并将该溶液于室温温热过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并快速搅拌该混合物。分离水相，并进一步用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，得到小标题化合物(0.7g)。
MS：APCI(+ve)331/333(M+H+).
c)N-[2-[[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
向N-(6-氯-2-甲酰基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例59(b))(0.68g)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)溶液中加入(3S)-3-吡咯烷基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(1.1g)。将混合物搅拌2小时，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g)。将混合物搅拌过夜，并然后倒入到水中。滤出产物，并悬浮于甲醇(2mL)中。用盐酸(4M的1，4-二噁烷溶液)处理，得到粗产物，将其通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到标题产物(29mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.31(1H，s)，10.14(1H，s)，8.64(3H，s)，8.33(1H)，8.04(1H，d)，7.96(1H，d)，7.78(1H，d)，4.9(2H，s)，4.12-3.50(5H，m)，2.40(2H，d)，2.19(1H，m)，1.93-1.58(7H，m)，1.35-1.00(5H，m).
MS：APCI(+ve)401.2/403.2(M+H+).
m.p.160℃ dec
实施例60
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00981
将N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.2g)、(3S)-3-哌啶胺(0.089g)和三乙胺(0.25mL)置于10mL微波管形瓶中，随后加入乙腈(5mL)。密封该瓶，并在单模微波中于120℃加热30分钟，并进一步于150℃加热60分钟。在冷却下由反应中结晶出产物，并随后过滤，并用乙腈(10mL)洗。纯化(SiO2，7M氨的甲醇溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶4∶95)得到标题化合物(0.055g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(1H，d)，7.56(2H，s)，7.22(1H，d)，4.47-4.42(1H，m)，4.33-4.25(1H，m)，3.14-3.06(1H，m)，2.92-2.78(2H，m)，2.41(2H，d)，2.07-1.99(1H，m)，1.98-1.88(3H，m)，1.87-1.75(3H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.66-1.53(1H，m)，1.47-1.21(4H，m)，1.19-1.08(2H，m).
MS：APCI(+ve)401.2(M+H+).
m.p.173-176℃
实施例61
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D00982
a)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例50(a)的方法，使用N-[2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例60)(200mg)、(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.086mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g)制备得到小标题化合物(0.2g)。
MS：APCI(+ve)559.5/561.5(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例50(b)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例61(a))(200mg)和4M氯化氢的1，4-二噁烷(2mL)溶液制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液)得到固体的标题化合物(56mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(1H，d)，7.60(2H，s)，7.27(1H，d)，4.54(1H，d)，4.02(1H，d)，3.77(2H，t)，3.58-3.49(1H，m)，3.42-3.31(2H，m)，3.24-3.16(3H，m)，2.34(2H，d)，2.23-2.14(1H，m)，1.93-1.57(8H，m)，1.33-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)445.2/447.1(M+H+).
m.p.182-183℃
实施例62
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺
a)N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环戊烷丙酰胺
在0℃在氮气下，向环戊烷丙酸(1g)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干，并再溶于二氯甲烷(2mL)中。将该溶液加入到2，6-二氯喹啉-5-胺(实施例1(d))(500mg)和碳酸钾(650mg)在丙酮(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤收集生成的固体，并随后用水(10mL)洗，得到小标题化合物(530mg)。
1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ8.27(1H，d)，7.96-7.85(2H，m)，7.66(1H，d)，2.57-2.40(2H，m)，1.93-1.44(9H，m)，1.21-1.07(2H，m).
MS：APCI(+ve)337.2/339.2(M+H+).
b)N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环戊烷丙酰胺(实施例62(a))(500mg)和(3S)-3-吡咯烷胺(390mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液7∶93∶1作为洗脱液)得到固体的标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54(1H，d)，7.46(1H，d)，6.90(1H，d)，3.74-3.45(4H，m)，3.39-3.15(1H，m)，2.44(2H，t)，2.07(1H，td)，1.92-1.45(12H，m)，1.22-1.07(2H，m).
MS：APCI(+ve)387.1/389.1(M+H+).
m.p.192-194℃.
实施例63
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺
Figure G2004800222482D01011
a)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺
根据实施例50(a)的方法，使用N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺(实施例62)(300mg)和[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-乙醛(133μl)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷3∶97作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(200mg)。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO)δ9.80(1H，s)，7.88(1H，d)，7.58(1H，d)，7.50(1H，d)，6.96(1H，d)，3.85-3.16(9H，m)，2.77-2.68(2H，m)，2.48(2H，t)，2.22-2.10(1H，m)，1.95-1.48(9H，m)，1.24-1.12(2H，m)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s).
MS：APCI(+ve)545.5/547.5(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺
在氮气下，向N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺(实施例63(a))(200mg)在二氯甲烷∶甲醇1∶1(3mL)中的搅拌溶液中加入HCl(1mL，4M的二噁烷溶液)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发至干。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.84(1H，d)，7.54(1H，d)，7.47(1H，d)，6.92(1H，d)，4.54(1H，s)，3.75-3.40(6H，m)，2.72-2.61(2H，m)，2.44(2H，t)，2.20-2.06(1H，m)，1.92-1.74(4H，m)，1.71-1.45(6H，m)，1.22-1.06(2H，m).
MS：APCI(+ve)431.2/433.2(M+H+).
m.p.186-188℃
实施例64
N-[6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
a)2-甲酰基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-肼甲酰胺
在0℃在氮气下，将1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(3g)的二氯甲烷(10mL)和三乙胺(4.5mL)溶液滴加到三光气(1.55g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并加入甲酰肼(1.4g)和三乙胺(4.5mL)。将该反应在室温下搅拌1小时，并然后蒸发至于。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵溶液5∶95∶1作为洗脱液)得到小标题化合物(2.5g)。
MS：APCI(+ve)277.2(M+H+).
b)2，4-二氢-4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将2-甲酰基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-肼甲酰胺(实施例64(a))(2.5g)分在5x10mL管形瓶中。将氢氧化钾(5mL，1M的甲醇溶液)加入到每个管形瓶中，并将反应在微波中于90℃加热35分钟。将合并的产物用2M盐酸水溶液酸化至pH为6，并然后蒸发至干。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶乙酸15∶85∶1作为洗脱液)得到油状的小标题化合物(2.2g)。
MS：APCI(+ve)259.2(M+H+).
c)2，4-二氢-4-(4-哌啶基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将2，4-二氢-4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(实施例64(b))(2.2g)分在2个10mL管形瓶中。向每个管形瓶中加入1，4-环己二烯(5mL)和氢氧化钯(270mg，20wt.％在碳上)，并将反应在微波中于100℃加热30分钟。合并反应混合物，加入乙醇(50mL)和水(50mL)，并通过硅藻土过滤混合物，并蒸发，得到固体的小标题化合物(720mg)。
MS：APCI(+ve)169.2(M+H+).
d)N-[6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(150mg)和2，4-二氢-4-(4-哌啶基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(实施例64(c))(225mg)制备得到。将甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)加入到反应混合物中，并过滤收集该固体，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)11.64(1H，s)，9.80(1H，s)，7.99(1H，s)，7.87(1H，d)，7.59(1H，d)，7.50(1H，d)，7.39(1H，d)，4.71(2H，d)，4.13-4.01(1H，m)，3.05(2H，t)，2.33(2H，d)，1.99-1.59(10H，m)，1.34-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)469.1/471.1(M+H+).
m.p.310-313℃
实施例65
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，三氟乙酸盐
Figure G2004800222482D01031
a)1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和1，1-二甲基乙酯D-脯氨酸(308mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷25∶75作为洗脱液)得到含油固体的小标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)472.5/474.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，三氟乙酸盐
将三氟乙酸(1mL)加入到1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸1，1-二甲基乙酯(实施例65(a))(200mg)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中。将该反应在室温下搅拌3小时，并然后蒸发至干。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷10∶90作为洗脱液)得到固体的标题化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.58(1H，s)，7.97(1H，d)，7.67-7.56(2H，m)，7.02(1H，d)，4.74(1H，dd)，3.78-3.62(2H，m)，2.42-2.26(3H，m)，2.22-1.96(3H，m)，1.93-1.57(6H，m)，1.36-1.01(5H，m).
MS：APCI(+ve)416.1/418.1(M+H+).
m.p.170-173℃
实施例66
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，锂盐
a)1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和4-哌啶羧酸，乙酯(280mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷25∶75作为洗脱液)得到油状的小标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)458.5/460.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，锂盐
向1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例66(a))(200mg)在甲醇(2mL)中的搅拌悬浮液中加入氢氧化锂(30mg)的水(2mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌6小时，并然后冷却至室温。过滤收集该固体，并随后用水(10mL)洗，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.78(1H，s)，7.85(1H，d)，7.57(1H，d)，7.48(1H，d)，7.32(1H，d)，4.41(2H，d)，3.08(2H，t)，2.58-2.45(1H，m)，2.32(2H，d)，1.97-1.46(10H，m)，1.35-0.95(5H，m).
MS：APCI(+ve)430.2/432.2(M+H+).
实施例67
6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉丁酸
Figure G2004800222482D01051
a)N-[6-氯-2-(3-氰基丙基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将溴化(3-氰基丙基)-锌(30mL，0.5M的四氢呋喃溶液)和四(三苯基膦)钯(0)(86mg)加入到N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(500mg)中。将反应混合物加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，并然后倒入到饱和的氯化铵水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷3∶97作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(490mg)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.96(1H，s)，8.13(1H，d)，7.92(1H，d)，7.82(1H，d)，7.56(1H，d)，3.04(2H，t)，2.61(2H，t)，2.37(2H，d)，2.09(2H，五重峰)，1.90-1.78(2H，m)，1.76-1.60(4H，m)，1.33-1.12(3H，m)，1.11-1.01(2H，m).
MS：APCI(+ve)370.4/372.4(M+H+).
b)6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉丁酸
将氢氧化钾(2mL，50％的水溶液)加入到N-[6-氯-2-(3-氰基丙基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例67(a))(190mg)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物于50℃加热6小时，然后冷却。将混合物用2M盐酸水溶液酸化直至形成沉淀，将其过滤收集。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.99(1H，s)，8.11(1H，d)，7.90(1H，d)，7.80(1H，d)，7.51(1H，d)，2.92(2H，t)，2.36(2H，d)，2.20(2H，t)，1.96(2H，五重峰)，1.90-1.58(6H，m)，1.34 0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)389.1/391.1(M+H+).
m.p.216-220℃
实施例68
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸
a)1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，乙酯
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(按照实施例1(a)制备)(200mg)和4-哌啶乙酸，乙酯(305mg)制备得到。将反应混合物蒸发至干，将残余物悬浮于甲醇中，并将该固体过滤收集，得到小标题化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.83(1H，d)，7.56(1H，d)，7.47(1H，d)，7.31(1H，d)，4.52(2H，d)，4.07(2H，q)，2.94(2H，t)，2.36-2.19(4H，m)，2.07-1.94(1H，m)，1.89-1.58(8H，m)，1.37-0.97(10H，m).
MS：APCI(+ve)472.5/474.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸
根据实施例66(b)的方法，使用1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，乙酯(实施例68(a))(150mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.78(1H，s)，7.83(1H，d)，7.56(1H，d)，7.47(1H，d)，7.30(1H，d)，4.52(2H，d)，2.93(2H，t)，2.32(2H，d)，2.14(2H，d)，2.04-1.58(9H，m)，1.35-0.95(7H，m).
MS：APCI(+ve)444.1/446.1(M+H+).
m.p.242-244℃
实施例69
4-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，锂盐
a)4-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酯
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(200mg)和1-哌嗪乙酸，乙酯(310mg)制备得到固体的小标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.48(1H，s)，7.88(1H，d)，7.55(1H，d)，7.48(1H，d)，7.24(1H，d)，4.11(2H，q)，3.71(4H，t)，3.27(2H，s)，2.65(4H，t)，2.37-2.26(2H，m)，1.94-1.57(6H，m)，1.35-0.97(8H，m).
MS：APCI(+ve)473.5/475.5(M+H+).
b)4-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，锂盐
根据实施例66(b)的方法，使用4-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸乙酯(实施例69(a))(180mg)制备得到固体的标题化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.02(1H，d)，7.28(1H，d)，6.97(1H，d)，6.91(1H，d)，3.61(4H，s)，2.75(2H，s)，2.51(4H，s)，1.99(2H，d)，1.91-1.55(6H，m)，1.30-1.05(3H，m)，0.99-0.85(2H，m).
MS：APCI(+ve)445.1/447.1(M+H+).
m.p.320-326℃
实施例70
6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉戊酸
a)N-[6-氯-2-(4-氰基丁基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例67(a)的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(500mg)和溴化(4-氰基丁基)-锌(30mL，0.5M的四氢呋喃溶液)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶99作为洗脱液)得到小标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.95(1H，s)，8.12(1H，d)，7.91(1H，d)，7.81(1H，d)，7.54(1H，d)，2.96(2H，t)，2.56(2H，t)，2.36(2H，d)，1.91-1.54(10H，m)，1.34-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)384.5/386.5(M+H+).
b)6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉戊酸
根据实施例67(b)的方法，使用N-[6-氯-2-(4-氰基丁基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例70(a))(200mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)，得到固体的标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.96(1H，s)，8.11(1H，d)，7.90(1H，d)，7.80(1H，d)，7.52(1H，d)，2.92(2H，t)，2.36(2H，d)，2.23(2H，t)，1.93-1.50(10H，m)，1.34-0.98(5H，m).
MS：APCI(-ve)401.2/403.2(M-H+).
m.p.199-201℃
实施例71
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸
Figure G2004800222482D01091
a)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸1，1-二甲基乙酯
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和D-脯氨酸，1，1-二甲基乙酯(310mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷30∶70作为洗脱液)得到油状的小标题化合物(250mg)。
MS：APCI(+ve)472.5/474.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸
根据实施例65(b)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸1，1-二甲基乙酯(实施例71(a))(250mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液)得到固体的标题化合物(144mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.66(1H，t)，7.80(1H，d)，7.56(2H，s)，7.05(1H，d)，4.67(1H，d)，3.83-3.50(2H，m)，3.17(2H，t)，2.40-2.23(1H，m)，2.18-1.90(3H，m)，1.85-1.46(6H，m)，1.34-0.86(5H，m).
MS：APCI(+ve)416.1/418.1(M+H+).
m.p.157-160℃
实施例72
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-L-脯氨酸，三氟乙酸盐
a)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-L-脯氨酸1，1-二甲基乙酯
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和L-脯氨酸，1，1-二甲基乙酯(305mg)制备得到。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷20∶80作为洗脱液)得到油状的小标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)472.5/474.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-L-脯氨酸，三氟乙酸盐
根据实施例65(b)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-L-脯氨酸1，1-二甲基乙酯(实施例72(a))(200mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液，随后通过HPLC-Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.32(1H，s)，7.81(1H，d)，7.56-7.46(2H，m)，6.98(1H，d)，4.65(1H，dd)，3.72-3.59(2H，m)，3.19(2H，t)，2.36-2.25(1H，m)，2.16-1.98(3H，m)，1.84-1.54(6H，m)，1.34-0.93(5H，m).
MS：APCI(+ve)416.1/418.1(M+H+).
m.p.168-170℃
实施例73
4-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酸盐
a)4-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酯
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和1-哌嗪乙酸，乙酯(500mg)制备得到固体的小标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63(1H，t)，7.75(1H，d)，7.58-7.52(2H，m)，7.35(1H，d)，4.15-4.04(2H，m)，3.77-3.65(4H，m)，3.20-3.14(4H，m)，2.66-2.58(4H，m)，1.84-1.51(6H，m)，1.29-1.09(6H，m)，1.05-0.90(2H，m).
MS：APCI(+ve)473.5/475.5(M+H+).
b)4-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酸盐
向4-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酯(实施例73(a))(200mg)在甲醇(2mL)中的搅拌悬浮液中加入氢氧化钠(2mL，1M的水溶液)。将混合物在50℃下搅拌3小时，并然后冷却至室温。浓缩该反应混合物，并然后用2M盐酸水溶液酸化至pH为7。将生成的沉淀过滤收集。纯化(Varian NH2柱(cartridge)，使用甲醇(100mL)并然后10％乙酸的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63(1H，t)，7.75(1H，d)，7.59-7.50(2H，m)，7.34(1H，d)，3.71(4H，s)，3.22-3.07(4H，m)，2.63(4H，s)，1.84-1.50(6H，m)，1.30-1.10(3H，m)，1.04-0.90(2H，m).
MS：APCI(-ve)443.2/445.2(M-H+).
m.p.185-190℃
实施例74
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钠盐
Figure G2004800222482D01121
a)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和4-哌啶羧酸，乙酯(470mg)制备得到固体的小标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)
Figure G2004800222482D01122
8.62(1H，t)，7.75(1H，d)，7.57-7.50(2H，m)，7.36(1H，d)，4.43(2H，d)，4.07(2H，q)，3.21-3.05(4H，m)，2.72-2.61(1H，m)，1.92(2H，d)，1.85-1.39(8H，m)，1.28-1.12(6H，m)，1.03-0.91(2H，m).
MS：APCI(+ve)458.5/460.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钠盐
根据实施例73(b)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例74(a))(200mg)制备得到。浓缩该反应混合物，并过滤收集该沉淀物，并用水洗，得到固体的标题化合物(130mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)
Figure G2004800222482D01123
8.62(1H，t)，7.70(1H，d)，7.55-7.45(2H，m)，7.31(1H，d)，4.29(2H，d)，3.16(2H，t)，3.07(2H，t)，2.12-2.00(1H，m)，1.85-1.43(10H，m)，1.28-1.10(3H，m)，1.04-0.91(2H，m).
MS：APCI(-ve)428.2/430.2(M-H+).
m.p.320-324℃
实施例75
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，三氟乙酸盐
Figure G2004800222482D01131
a)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸乙酯
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-N(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(200mg)和4-哌啶乙酸，乙酯(470mg)制备得到固体的小标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)
Figure G2004800222482D01132
8.61(1H，t)，7.72(1H，d)，7.52(2H，s)，7.34(1H，d)，4.52(2H，d)，4.07(2H，q)，3.21-3.12(2H，m)，2.95(2H，t)，2.26(2H，d)，2.09-1.93(1H，m)，1.87-1.48(8H，m)，1.32-0.88(10H，m).
MS：APCI(+ve)472.5/474.5(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，三氟乙酸盐
根据实施例73(b)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸乙酯(实施例75(a))(200mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)，得到固体的标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)
Figure G2004800222482D01133
8.71(1H，t)，7.82(1H，d)，7.77-7.60(2H，m)，7.50(1H，d)，4.48(2H，d)，3.27-3.05(4H，m)，2.20(2H，d)，2.11-1.96(1H，m)，1.88-1.51(8H，m)，1.35-1.08(5H，m)，1.05-0.90(2H，m).
MS：APCI(-ve)442.2/444.2(M-H+).
m.p.79-83℃
实施例76
1-[6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
a)5-溴-2，6-二氯-喹啉
在氮气下，在搅拌下将2，6-二氯喹啉(30g)和三氯化铝(60g)于120℃加热。用1小时的时间滴加溴(9.2mL)，并然后将混合物于120℃搅拌1小时，随后冷却至室温。然后慢慢地加入甲醇/去离子水混合物(150mL，1∶1)，并将混合物真空浓缩。加入二氯甲烷(500mL)和去离子水(250mL)，分离两层，并将水层用二氯甲烷(2x250mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(250mL)洗，随后干燥，过滤并浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，异己烷∶二氯甲烷7∶3作为洗脱液)得到固体的标题化合物(27g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(1H，d)，7.94(1H，d)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d).
MS：APCI(+ve)276/278/280/282(M+H+).
b)2，6-二氯-5-喹啉羧酸
在0℃，用2小时的时间向5-溴-2，6-二氯-喹啉(23g)在四氢呋喃(300mL)中的搅拌溶液中加入异-丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，42mL)。向该溶液中通入CO2 20分钟，并然后加入甲醇(20mL)。将混合物倒入到水(500mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将水层用盐酸(2M的水溶液)酸化至pH为2-3，并将生成的固体过滤收集。将该固体用水洗并干燥，得到小标题化合物(11.5g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)
Figure G2004800222482D01142
8.29(1H，d)，8.07(1H，d)，7.94(1H，d)，7.74(1H，d).
c)6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯-5-喹啉羧酸(实施例76(b))(800mg)和4-哌啶羧酸，乙酯(2.7g)制备得到。纯化(Varian NH2柱，使用甲醇(100mL)并然后2％乙酸的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(900mg)。
MS：APCI(+ve)363.2/365.2(M+H+).
d)1-[6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯
根据实施例4(a)的方法，使用6-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]-5-喹啉羧酸(实施例76(c))(217mg)和环己烷乙胺(277mg)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶99作为洗脱液)得到固体的标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)472.3/474.3(M+H+).
e)1-[6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
向10mL的管形瓶中加入1-[6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯(实施例76(d))(200mg)、甲醇(2mL)和氢氧化钾(100mg)的水(1mL)溶液。将该瓶密封，并在微波中于70℃加热10分钟。浓缩该混合物，并将残余物用2M盐酸水溶液酸化至pH为5。过滤收集生成的固体。纯化(Varian NH2柱，使用甲醇∶二氯甲烷1∶1(100mL)并然后2％乙酸的甲醇溶液∶二氯甲烷1∶1(100ML)作为洗脱液)得到标题化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.58(1H，s)，7.75(1H，d)，7.61-7.47(2H，m)，7.35(1H，d)，4.41(2H，d)，3.35(2H，d)，3.09(2H，t)，2.61-2.41(1H，m)，1.98-1.85(2H，m)，1.81-1.33(10H，m)，1.30-1.06(3H，m)，1.01-0.82(2H，m).
MS：APCI(+ve)444.1/446.1(M+H+).
m.p.253-256℃
实施例77
1-[6-氯-5-[(3-环戊基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
a)1-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例30的方法，使用2，6-二氯喹啉-5-胺(实施例1(d))(800mg)和4-哌啶羧酸，乙酯(1.8g)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶99作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.34(1H，d)，7.29(1H，d)，7.14(1H，d)，6.78(1H，d)，5.84(2H，s)，4.40(2H，d)，4.07(2H，q)，3.03(2H，t)，2.69-2.58(1H，m)，1.90(2H，d)，1.55(2H，q)，1.19(3H，t).
MS：APCI(+ve)334.2/336.2(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[(3-环戊基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例62(a)的方法，使用环戊烷丙酸(256mg)和1-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例77(a))(200mg)制备得到小标题化合物(240mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.80(1H，s)，7.86(1H，d)，7.58(1H，d)，7.49(1H，d)，7.32(1H，d)，4.43(2H，d)，4.08(2H，q)，3.10(2H，t)，2.72-2.61(1H，m)，2.45(2H，t)，1.98-1.44(13H，m)，1.24-1.08(5H，m).
c)1-[6-氯-5-[(3-环戊基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例73(b)的方法，使用1-[6-氯-5-[(3-环戊基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例77(b))(240mg)制备得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.83(1H，s)，7.84(1H，d)，7.55(1H，d)，7.47(1H，d)，7.29(1H，d)，4.37(2H，d)，3.05(2H，t)，2.45(2H，t)，2.41-2.32(1H，m)，1.92-1.75(5H，m)，1.72-1.45(8H，m)，1.22-1.08(2H，m).
MS：APCI(-ve)428.2/430.2(M-H+).
实施例78
1-[6-氯-5-[(3-环己基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐
a)1-[6-氯-5-[(3-环己基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例62(a)的方法，使用环己烷丙酸(280mg)和1-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例77(a))(200mg)制备得到小标题化合物(240mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.87(1H，s)，7.98-7.83(1H，m)，7.72-7.51(2H，m)，7.43-7.30(1H，m)，4.43(2H，d)，4.08(2H，q)，3.16(2H，s)，2.76-2.63(1H，m)，2.46(2H，t)，1.95(2H，d)，1.82-1.50(9H，m)，1.38-1.07(7H，m)，0.92(2H，q).
MS：APCI(+ve)458.2/460.2(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[(3-环己基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐
根据实施例76(e)的方法，使用1-[6-氯-5-[(3-环己基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例78(b))(240mg)制备得到。浓缩该反应混合物，将水加入到残余物中，并过滤收集该固体，并用水洗得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.95(1H，s)，7.82(1H，d)，7.53(1H，d)，7.44(1H，d)，7.24(1H，d)，4.27(2H，d)，3.03(2H，t)，2.48-2.40(1H，m)，2.04-1.91(1H，m)，1.86-1.40(12H，m)，1.39-1.11(4H，m)，0.92(2H，q).
MS：APCI(-ve)442.2/444.2(M-H+).
实施例79
1-[6-氯-5-[[(1-甲基环己基)乙酰基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
Figure G2004800222482D01181
a)1-[6-氯-5-[[(1-甲基环己基)乙酰基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯
根据实施例62(a)的方法，使用1-甲基-环己烷乙酸(280mg)和1-(5-氨基-6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例77(a))(200mg)制备得到小标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)472.2/474.2(M+H+).
b)1-[6-氯-5-[[(1-甲基环己基)乙酰基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸
根据实施例76(e)的方法，使用1-[6-氯-5-[[(1-甲基环己基)乙酰基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，乙酯(实施例79(b))(200mg)制备得到。重结晶(乙醇/水)得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.43(1H，s)，7.91(1H，d)，7.61-7.45(2H，m)，7.26(1H，d)，4.35(2H，d)，3.17(2H，t)，2.64-2.52(1H，m)，2.38(2H，s)，2.00-1.88(2H，m)，1.73-1.29(12H，m)，1.13(3H，s).
MS：APCI(-ve)442.2/444.2(M-H+).
m.p.210-212℃
实施例80
N-[6-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
a)N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
向N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例37)(0.715g)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.99mL)，随后加入甲磺酰氯(0.275mL)。将反应在氮气下搅拌24小时，随后真空除去挥发物。将生成的混合物溶解在甲醇(20mL)中，并置于
Figure G2004800222482D01192
SCX柱中，用甲醇(50mL)洗，并用氨的甲醇溶液(0.7M，50mL)洗脱.除去溶剂得到小标题化合物(0.64g).
MS：APCI(+ve)480.4(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例80(a))(0.2g)、2-氨基-乙醇(0.075ml)和乙腈(3ml)装入到10ml微波反应瓶中，盖上盖子，并在单模微波中于80℃加热90分钟。真空除去溶剂，并将残余物通过色谱法纯化(SiO2，7M氨的甲醇溶液∶二氯甲烷1∶99作为洗脱液)，得到固体的标题化合物(0.018g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(1H，d)，7.56(2H，s)，7.23(1H，d)，4.60-4.54(1H，m)，4.31-4.24(1H，m)，3.68(2H，t)，3.18-3.10(1H，m)，2.99-2.92(1H，m)，2.87-2.82(2H，m)，2.75-2.67(1H，m)，2.41(2H，d)，2.12-2.03(1H，m)，1.98-1.88(3H，m)，1.87-1.75(3H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.67-1.54(1H，m)，1.53-1.44(1H，m)，1.42-1.21(3H，m)，1.20-1.08(2H，m).
MS：APCI(+ve)445(M+H+).
m.p.185-186℃
实施例81
N-[6-氯-2-[2-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01201
标题化合物是由前面的反应混合物(实施例80(b))以最后的洗脱副产物的形式分离出来的(30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(1H，d)，7.64(1H，d)，7.56(1H，d)，6.99(1H，d)，4.48-4.41(1H，m)，3.72-3.66(3H，m)，3.55-3.47(1H，m)，3.04-2.98(1H，m)，2.89-2.76(3H，m)，2.42(2H，d)，2.18-1.99(4H，m)，1.98-1.88(3H，m)，1.82-1.75(2H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.42-1.20(3H，m)，1.21-1.08(2H，m).
MS：APCI(+ve)445(M+H+).
m.p.157-158℃
实施例82
N-[6-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例80(a))(0.2g)和8M甲胺的乙醇(5ml)溶液置于10ml微波管形瓶中，并在单模微波中于80℃加热60分钟。将该反应预先吸收到二氧化硅上并纯化(SiO2，7M氨的甲醇溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶3∶96作为洗脱液)。将生成的产物由乙腈重结晶，得到标题化合物(0.007g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(1H，d)，7.56(2H，s)，7.22(1H，d)，4.56-4.50(1H，m)，4.28-4.21(1H，m)，3.20-3.12(1H，m)，3.02-2.95(1H，m)，2.63-2.55(1H，m)，2.46(3H，s)，2.41(2H，d)，2.12-2.04(1H，m)，1.96-1.88(3H，m)，1.86-1.75(3H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.66-1.52(1H，m)，1.51-1.21(4H，m)，1.21-1.08(2H，m).
MS：APCI(+ve)415.2(M+H+).
m.p.158-159℃
实施例83
N-[6-氯-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
标题化合物是由前面的反应混合物(实施例82)以最后的洗脱副产物形式分离出来的(36mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(1H，d)，7.59(2H，d)，6.99(1H，d)，4.48-4.41(1H，m)，3.72-3.67(1H，m)，3.55-3.47(1H，m)，2.96(1H，dd)，2.79(1H，dd)，2.53(3H，s)，2.42(2H，d)，2.17-2.03(3H，m)，2.03-1.97(1H，m)，1.97-1.88(3H，m)，1.83-1.75(2H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.42-1.21(3H，m)，1.20-1.08(2H，m).
MS：APCI(+ve)415.2(M+H+).
m.p.138-145℃
实施例84
N-[2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例27的方法，使用N-(2-氯-6-甲基-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例15(a))(0.7g)、(3R)-3-吡咯烷醇(0.577g)和乙腈(6mL)制备得到。纯化(SiO2，7M氨的甲醇溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶3∶96作为洗脱液)得到标题化合物(0.57g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(1H，d)，7.59(1H，d)，7.43(1H，d)，6.89(1H，d)，4.58-4.53(1H，m)，3.75-3.68(3H，m)，3.63-3.57(1H，m)，2.42(2H，d)，2.30(3H，s)，2.22-2.12(1H，m)，2.11-2.03(1H，m)，1.99-1.86(3H，m)，1.83-1.76(2H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.43-1.22(3H，m)，1.22-1.09(2H，m).
MS：APCI(+ve)386.2(M+H+).
m.p.248-249℃
实施例85
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸
Figure G2004800222482D01222
a)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸，乙酯
在氮气下，将N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例31)(0.25g)、
Figure G2004800222482D01223
分子筛(0.2g)和氧代-乙酸，乙酯(4.9M的甲苯溶液)(0.131mL)在二氯甲烷(5mL)中搅拌2小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.27g)。24小时后，加入1M氢氧化钠(20mL)，形成沉淀，将其过滤，并用二氯甲烷洗。分离有机层，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗，干燥，过滤并真空除去溶剂，得到小标题化合物(0.1g)。
MS：APCI(+ve)473(M+H+).
b)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸
将N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸乙酯(实施例85(a))(100mg)、1M氢氧化钠(0.422mL)和甲醇(5mL)搅拌12小时，随后将该反应用1M盐酸酸化，并真空除去挥发物。纯化(SiO2，7M氨的甲醇溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶4∶95)得到标题化合物(0.028g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD加1滴NaOD(40％的D2O溶液))δ7.95(1H，d)，7.57(1H，d)，7.52(1H，d)，6.91(1H，d)，3.85-3.73(2H，m)，3.65-3.57(1H，m)，3.55-3.43(2H，m)，3.24(2H，s)，2.40(2H，d)，2.32-2.23(1H，m)，2.01-1.89(4H，m)，1.82-1.74(2H，m)，1.74-1.67(1H，m)，1.42-1.20(3H，m)，1.19-1.08(2H，m).
MS：APCI(-ve)443.4(M-H+).
m.p.257-259℃
实施例86
N-[2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01231
a)N-[6-甲基-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例33(a)的方法，使用N-[2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例84)(0.545g)、甲磺酰氯(0.23mL)、三乙胺(0.62mL)和二氯甲烷(20mL)制备得到小标题化合物(0.4g)。
MS：APCI(+ve)446(M+H+).
b)N-[2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例33(b)的方法，使用N-[6-甲基-2-[(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例86(a))(0.16g)、2-氨基-乙醇(0.065mL)和乙腈(4mL)制备得到。纯化(SiO2，7M氨的甲醇溶液∶甲醇∶二氯甲烷1∶2∶99作为洗脱液)得到标题化合物(0.06g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(1H，d)，7.59(1H，d)，7.43(1H，d)，6.89(1H，d)，3.87(1H，dd)，3.80-3.73(1H，m)，3.69(2H，t)，3.64-3.57(1H，m)，3.53(1H，五重峰)，3.46-3.41(1H，m)，2.82(2H，td)，2.41(2H，d)，2.36-2.26(1H，m)，2.30(3H，s)，2.00-1.86(4H，m)，1.83-1.76(2H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.43-1.22(3H，m)，1.22-1.09(2H，m)
MS：APCI(+ve)411.2(M+H+).
m.p.204-207℃
实施例87
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸
Figure G2004800222482D01241
a)3-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈
将3-[[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-丙腈(按照WO2000075137中所述)(0.6g)、20％氢氧化钯/碳(0.15g)、1，4-环己二烯(3mL)和乙醇(2mL)装到10mL微波管形瓶中，盖上盖子，并在单模微波中于100℃加热90分钟。过滤反应混合物，并真空除去挥发物，得到小标题化合物(0.304g)。
MS：APCI(+ve)140.3(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.4g)、3-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈(实施例87(a))(0.3g)和三乙胺(0.6mL)在微波中在密封的10mL管形瓶中于120℃加热60分钟。真空除去挥发物，并纯化混合物(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶99作为洗脱液)，得到小标题化合物(0.25g)。
MS：APCI(+ve)440.5(M+H+).
c)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸
将N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(0.1g)、氢氧化钾(0.051g)、水(1mL)和甲醇(2mL)在单模微波中在密封的10mL管形瓶中于90℃加热100分钟。将生成的混合物溶于甲醇(20mL)中，并在
Figure G2004800222482D01251
SCX柱上纯化，用甲醇(50mL)洗，并用氨的甲醇溶液(0.7M，50mL)洗脱。将残余物进一步在NH2柱上纯化，用甲醇(50mL)洗，并用乙酸∶甲醇(10∶90)洗脱。真空除去溶剂，并将残余物用热的甲醇研磨，冷却并过滤，得到标题化合物(7mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，7.84(1H，d)，7.55(1H，d)，7.47(1H，d)，6.95(1H，d)，3.75-3.68(1H，m)，3.67-3.58(1H，m)，3.57-3.49(1H，m)，3.48-3.41(2H，m)，2.85-2.80(2H，m)，2.36-2.30(4H，m)，2.19-2.10(1H，m)，1.91-1.77(4H，m)，1.74-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.32-1.13(4H，m)，1.10-0.99(2H，m).
MS：APCI(-ve)457.2(M-H+).
实施例88
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例31)(0.15g)、三乙胺(0.108mL)和二氯甲烷(15mL)冷却至0℃，随后加入三氟乙酸酐(0.078mL)。将该反应温热至室温，并搅拌1小时。加入水(10mL)，并分离有机相。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)。进一步在
Figure G2004800222482D01262
NH2柱上纯化，用甲醇(50mL)并然后用乙酸∶甲醇(10∶90)洗脱，得到标题产物(0.018g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.85(1H，d)，7.56(1H，d)，7.49(1H，d)，6.96(1H，d)，4.21-4.13(1H，m)，3.83-3.75(1H，m)，3.71-3.63(1H，m)，3.58-3.50(1H，m)，3.43-3.35(1H，m)，2.32(2H，d)，2.27-2.17(1H，m)，2.00-1.89(1H，m)，1.86-1.77(3H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.32-1.11(4H，m)，1.10-0.98(2H，m).
MS：APCI(+ve)519.1(M+H+).
m.p.178-200℃
实施例89
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例31)(0.15g)和(甲基磺酰基)-氨基甲酸乙酯(0.065g)在单模微波中在密封的10mL管形瓶中于130℃加热30分钟。将残余物在
Figure G2004800222482D01271
NH2柱上纯化，用甲醇(50mL)洗，并用乙酸∶甲醇(10∶90)洗脱，得到标题产物(0.016g).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.86(1H，d)，7.56(1H，d)，7.49(1H，d)，6.97(1H，d)，6.83-6.76(1H，m)，4.33-4.25(1H，m)，3.80-3.74(1H，m)，3.66-3.55(2H，m)，3.47-3.39(1H，m)，3.18(3H，s)，2.32(2H，d)，2.27-2.17(1H，m)，2.01-1.90(1H，m)，1.88-1.77(3H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.67-1.60(1H，m)，1.32-1.14(4H，m)，1.13-0.98(2H，m).
MS：APCI(+ve)508.1(M+H+).
m.p.303-307℃
实施例90
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺
a)N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷丙酰胺
根据实施例62(a)的方法，使用2，6-二氯喹啉-5-胺(实施例1(d))(0.5g)和环己烷丙酸(1.2mL)制备得到。过滤生成的沉淀，并用丙酮洗。将该沉淀进一步用水然后用醚洗，得到固体的小标题化合物(0.248g)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.28-8.25(1H，d)，7.93(2H，s)，7.69-7.66(1H，d)，1.78-1.53(8H，m)，1.31-1.12(5H，m)，0.98-0.86(2H，m).
MS：APCI(+ve)351.2(M+H+).
b)N-[2-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺
将N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷丙酰胺(实施例90(a))(0.24g)、(S)-3-氨基吡咯烷(0.18g)和三乙胺(0.1mL)悬浮于乙腈中，并在微波中于100℃加热1小时。过滤生成的沉淀，并然后用乙腈洗，得到棕色固体。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶三乙胺3∶97∶0.5)得到无色固体的标题化合物(230mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.77(1H，s)，7.86-7.83(1H，d)，7.56-7.54(1H，d)，7.48-7.46(1H，d)，6.93-6.91(1H，d)，3.70-3.64(3H，m)，3.56-3.55(1H，m)，2.46-2.42(2H，t)，2.16-2.14(1H，m)，1.85-1.53(8H，m)，1.32-1.1(5H，m)，0.96-0.85(2H，m).
MS：APCI(+ve)401.2(M+H+)
实施例91
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺
Figure G2004800222482D01281
根据实施例90(b)的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷丙酰胺(实施例90(a))(0.16g)、N，N’-二甲基丙二胺(0.3mL)和三乙胺(0.1mL)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶三乙胺5∶95∶0.5，随后通过HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈)得到固体的标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.85(1H，s)，8.43(2H，bs)，7.91-7.89(1H，d)，7.65-7.63(1H，d)，7.59(1H，bs)，7.22-7.2(1H，d)，3.77-3.74(1H，t)，2.93-2.91(1H，)，2.58-2.55(2H，t)，2.52(6H，m)，2.48-2.44(2H，t)，1.96-1.93(2H，t)，1.89-1.62(5H，m)，1.59-1.53(2H，q)，1.33-1.10(4H，m)，0.96-0.85(2H，m).
MS：APCI(+ve)417.2(M+H+).
实施例92
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺
将N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷丙酰胺(实施例90(a))(0.16g)、1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(0.34g)、三乙胺(0.15mL)和四-丁基溴化铵(80mg)在微波中于140℃加热1小时。过滤生成的沉淀，并然后用乙腈洗，得到固体。将此固体溶于二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩至干。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，随后通过Varian SCX柱，使用甲醇并然后10％氨的甲醇溶液作为洗脱液)得到白色固体的标题化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.79(1H，s)，7.86-7.83(1H，d)，7.58-7.56(1H，d)，7.48-7.46(2H，d)，7.28-7.26(1H，d)，3.61(4H，t)，2.8(4H，m)，2.49-2.42(2H，t)，1.79-1.53(7H，m)，1.36-1.1(4H，m)，0.96-0.85(2H，m).
MS：APCI(+ve)401.2(M+H+).
实施例93
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺
根据实施例50(a)的方法，使用N-[2-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺(实施例90(b))(0.12g)、(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(51μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g)制备得到。将粗混合物纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98)，并将产物溶于二氯甲烷中。加入三氟乙酸(0.2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。真空浓缩该反应混合物，并纯化残余物(Varian SCX柱，使用甲醇并然后10％氨的甲醇溶液，HPLC Symmetry，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈)，得到固体的标题化合物(0.018g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，7.84-7.82(1H，d)，7.55-7.52(1H，d)，7.47-7.45(1H，d)，6.92-6.90(1H，d)，3.6-3.4(6H，m)，2.6(2H，m)，2.46-2.42(2H，t，)，2.15-2.07(1H，m)，1.89-1.53(8H，m)，1.36-1.1(5H，m)，0.96-0.83(2H，m).
MS：APCI(+ve)445.2(M+H+).
实施例94
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺，二三氟乙酸盐
Figure G2004800222482D01301
a)6-氯-5-喹啉羧酸
在-78℃下在氮气下，将叔丁基锂(1.6mL，1.7M的戊烷溶液)加入到5-溴-6-氯-喹啉(根据Journal of Heterocyclic Chemistry 1967，4，410的方法制备)(0.3g)的干燥四氢呋喃溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，并然后通入二氧化碳1分钟。将反应混合物于-78℃再搅拌10分钟，并然后加入水(3mL)。将反应混合物温热至室温，真空浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。冷冻干燥水层，得到固体的小标题化合物(0.3g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.84-8.82(1H，d)，8.29-8.27(1H，d)，7.77-7.74(1H，d)，7.61-7.58(1H，d)，7.51-7.47(1H，m).
MS：APCI(+ve)208(M+H+).
b)6-氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺
将草酰氯(0.3mL)加入到6-氯-5-喹啉羧酸(实施例94(a))(0.3g)在二氯甲烷和2滴N，N’-二甲基甲酰胺中的悬浮液中.将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发得到油状物.将残余物加入到环己基乙胺盐酸盐(0.33g)和三乙胺(0.6mL)的二氯甲烷溶液中，并然后在室温下搅拌1小时.加入水，并将反应混合物用二氯甲烷萃取.干燥合并的有机物并浓缩.纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷50∶50)得到固体的小标题化合物(0.115g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.97-8.96(1H，m)，8.73-8.70(1H，t)，8.11-8.04(2H，m)，7.84-7.81(1H，d)，7.67-7.63(1H，m)，3.39-3.36(2H，q)，1.76-1.62(5H，m)，1.50-1.35(3H，m)，1.30-1.07(3H，m)，0.96-0.85(2H，m).
MS：APCI(+ve)317.3(M+H+).
c)6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-1-羟基-喹啉鎓
将过氧乙酸(1.3mL，36-40％的乙酸溶液)加入到6-氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺(实施例94(b))(0.115g)的乙酸溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10％亚硫酸钠溶液洗，并然后用二氯甲烷萃取。将有机物用水洗，干燥并浓缩。纯化(SiO2，甲醇∶乙酸乙酯5∶95)得到固体的小标题化合物(0.05g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.80-8.77(1H，t)，8.64-8.63(1H，d)，8.57-8.55(1H，d)，7.89-7.86(1H，d)，7.61-7.55(2H，m)，3.4(2H，q)，1.90-1.62(5H，m)，1.50-1.35(3H，m)，1.25-1.09(3H，m)，0.96-0.85(2H，m).
MS：APCI(+ve)333.3(M+H+).
d)2，6-二氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺
将三氯氧磷(2mL)加入到6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-1-羟基-喹啉鎓(实施例94(c))(0.089g)中，并将混合物于60℃加热2小时。减压浓缩该反应混合物，并加入到水中。将水层用乙酸乙酯萃取，并干燥合并的有机物，过滤并蒸发，得到固体的小标题化合物(0.079g)。
MS：APCI(+ve)351.4(M+H+).
e)2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺，二三氟乙酸盐
根据实施例90(b)的方法，使用2，6-二氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺(实施例94(d))(0.079g)、(S)-3-氨基吡咯烷(0.05g)和三乙胺(0.031mL)制备得到。减压浓缩该反应混合物，并纯化(HPLC Symmetry，0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈作为洗脱液)得到标题化合物(0.014g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.65(1H，bs)，8.11(3H，bs)，7.84-7.82(1H，d)，7.65-7.62(2H，m)，7.11-7.09(1H，d)，4.12-3.56(4H，ppm的范围)，3.36-3.34(2H，d)，2.38-2.32(1H，m)，2.14(1H，m)，1.76-1.64(5H，m)，1.46-1.4(3H，m)，1.23-1.12(4H，m)，0.93-0.90(2H，m).
MS：APCI(+ve)401.2(M+H+).
实施例95
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01321
a)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)硫基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将巯基乙醇(0.073mL)加入到N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例33(a))(0.1g)和碳酸钾(0.24g)的干燥N，N-二甲基甲酰胺中。将反应混合物在微波中于60℃加热2小时，并然后在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机物用盐水洗，干燥并浓缩。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷3∶97作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(0.05g)。
MS：APCI(+ve)448.1(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将过氧化氢(0.57mL，1.25M的甲醇溶液)和对甲苯磺酰基咪唑(0.081g)加入到N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)硫基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例95(a))(0.034g)的甲醇溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并小心地加入1M氢氧化钠(0.36mL)。将反应混合物温热至室温过夜，并加入10mL的10％焦亚硫酸钠溶液。减压除去甲醇，并将水层用二氯甲烷萃取。真空浓缩合并的有机物。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98作为洗脱液)得到固体的标题化合物(0.004g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.78(1H，s)，7.90-7.87(1H，d)，7.60-7.57(1H，d)，7.53-7.50(1H，d)，7.04-7.00(1H，d)，5.22-5.18(1H，t)，4.19-4.14(1H，q)，3.87-3.60(7H，m)，3.37-3.33(1H，m)，2.4(2H，m)，2.33-2.31(2H，d)，1.83-1.62(6H，m)，1.29-1.02(5H，m).
MS：APCI(+ve)480.1(M+H+).
实施例96
N-[6-氯-2-[(3S)-3-氰基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01331
将氰化锂(4mL，0.5M的DMF溶液)加入到N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例33(a))(0.21g)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物于60℃加热10小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗，干燥并浓缩。纯化(SiO2，异-己烷∶乙酸乙酯1∶1作为洗脱液)得到固体的标题化合物(0.066g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.78(1H，s)，7.90-7.87(1H，d)，7.60-7.57(1H，d)，7.53-7.50(1H，d)，7.02-6.99(1H，d)，3.92-3.57(5H，m)，2.44-2.25(4H，m)，1.83-1.62(6H，m)，1.29-1.02(5H，m).
MS：APCI(+ve)397.1(M+H+).
实施例97
N-[1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂环丁烷基]-β-丙氨酸
Figure G2004800222482D01341
a)2-(3-氨基-1-氮杂环丁烷基)-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
将3-氮杂环丁烷基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(0.5g)加入到2，6-二氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺(实施例43(a))(0.28g)、四-丁基溴化铵(0.28g)和三乙胺(0.5mL)的乙腈(4mL)溶液中。将反应混合物在微波中于120℃加热1小时，减压浓缩并纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷4∶96作为洗脱液)。将残余物(0.24g)溶于二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并然后用7M氨的甲醇溶液处理。纯化(Varian SCX柱，使用甲醇并然后10％氨的甲醇溶液)得到固体的小标题化合物(0.1g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.64-8.60(1H，t)，7.73-7.70(1H，d)，7.57-7.57(2H，m)，6.82-6.79(1H，d)，4.28-4.23(2H，t)，3.89-3.80(1H，q)，3.71-3.66(2H，m)，3.18-3.14(2H，t)，1.80-1.34(6H，m)，1.28-0.91(5H，m).
b)N-[1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂环丁烷基]-β-丙氨酸
向2-(3-氨基-1-氮杂环丁烷基)-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例97(a))(0.1g)在甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酸乙酯(0.032mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入氢氧化钠(1mL，1M)，并将反应混合物搅拌72小时。加入盐酸(0.5mL，2M)，并真空浓缩该反应混合物。纯化(HPLC-Symmetry，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈作为洗脱液)得到固体的标题化合物(0.026g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.64-8.60(1H，t)，7.74-7.71(1H，d)，7.57-7.49(2H，m)，6.82-6.79(1H，d)，4.26-4.21(2H，t)，3.78-3.68(3H，m)，3.18-3.13(2H，t)，2.74-2.69(2H，t)，2.34-2.27(2H，m)，1.80-1.60(6H，m)，1.23-0.85(5H，m).
MS：APCI(-ve)443.2(M-H+).
实施例98
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D01351
a)6-氯-2-(3-氰基-1-氮杂环丁烷基)-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
将2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(0.25g，0.74mmol)、3-氮杂环丁烷甲腈(根据JP 2001172257A的方法制备)、四-丁基溴化铵(0.25g)和碳酸钾(0.2g)在N-甲基吡咯烷酮中的混合物在微波中于130℃加热2小时。加入水，并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物首先通过C18柱纯化(用10至100％甲醇的水溶液洗脱)，并然后通过色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇100∶0至50∶50作为洗脱液)，得到固体的小标题化合物(0.082g)。
MS：APCI(+ve)383.2(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺
向6-氯-2-(3-氰基-1-氮杂环丁烷基)-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例98(a))(0.08g)和氧化二丁锡(0.017g)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入叠氮基三甲基甲硅烷(0.08mL).将混合物于100℃加热20小时，随后将其冷却，并然后加入甲醇.减压蒸发溶剂，加入甲醇，并将混合物搅拌5分钟，随后真空浓缩.将残余物纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈)，得到固体的标题化合物(0.033g).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.51(1H，s)，8.88-8.87(1H，t)，8.06-8.03(1H，d)，7.95-7.91(2H，m)，7.18(1H，d)，4.80(2H，m)，4.20(1H，m)，4.00(1H，m)，3.85-3.81(1H，m)，3.19-3.16(2H，q)，1.79-1.54(6H，m)，1.24-0.93(5H，m).
MS：APCI(+ve)426.1(M+H+).
实施例99
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例98(b)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3S)-3-氰基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例96)(0.036g)制备得到。纯化(Varian NH2柱，甲醇然后2％乙酸的甲醇溶液作为洗脱液)得到固体的标题化合物(0.028g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.88-7.85(1H，d)，7.58-7.55(1H，d)，7.50-7.47(1H，d)，7.01-6.98(1H，d)，4.10-3.61(5H，m)，2.33-2.25(3H，m)，1.91-0.98(11H，m)，0.87-0.82(1H，t).
MS：APCI(+ve)440.1(M+H+).
实施例100
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01371
a)N-[6-氯-2-[(3R)-3-氰基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例96的方法，使用N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例33(a))(0.33g)和氰化锂的N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.5M)溶液制备得到。纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯60∶40作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(0.066g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.79(1H，d)，7.91-7.88(1H，d)，7.61-7.58(1H，d)，7.53-7.55(1H，d)，7.03-7.00(1H，d)，3.90-3.57(5H，m)，2.44-2.20(4H，m)，1.83-1.63(6H，m)，1.29-0.90(5H，m).
MS：APCI(+ve)397.5(M+H+).
b)N-[6-氯-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例98(b)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3R)-3-氰基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例100(a))(66mg)、氧化二丁锡(9mg)和叠氮基三甲基甲硅烷(0.06mL)制备得到。将残余物通过离子交换柱纯化(Varian NH2柱，甲醇然后3％乙酸的甲醇溶液作为洗脱液)。进一步通过离子交换柱纯化(Varian SCX柱，甲醇然后7N氨的甲醇溶液作为洗脱液)得到固体的标题化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.78(1H，s)，7.89-7.86(1H，d)，7.58-7.56(1H，d)，7.50-7.49(1H，d)，7.01-6.99(1H，d)，4.20-3.60(5H，m)，2.29-2.25(3H，m)，1.86-1.57(6H，m)，1.31-0.99(6H，m).
MS：APCI(+ve)440.1(M+H+).
实施例101
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01381
将N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-氰基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例87(b))(0.15g)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.091ml)、氧化二丁锡(0.009g)和甲苯(5ml)在单模微波中在密封的10ml管形瓶中于100℃加热30分钟，并然后于120℃加热120分钟。将反应冷却至室温，过滤并用甲苯洗。然后将固体用甲醇研磨，并过滤，随后溶于热的甲醇中，并通过VarianSCX柱纯化(甲醇(50ml)并然后氨的甲醇溶液(0.7M，50ml)作为洗脱液)，得到标题化合物(0.025g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.78(1H，s)，7.86(1H，d)，7.57(1H，d)，7.49(1H，d)，6.98(1H，d)，3.85-3.62(3H，m)，3.61-3.49(2H，m)，3.19-3.12(2H，m)，3.07-3.00(2H，m)，2.32(2H，d)，2.30-2.19(1H，m)，2.09-1.96(1H，m)，1.89-1.76(3H，m)，1.76-1.59(3H，m)，1.35-1.13(3H，m)，1.12-0.97(2H，m).
MS：APCI(+ve)483.5(M+H+).
m.p.220-221℃
实施例102
N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
a)N-[2-[4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
将N-[6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例113)(0.2g)、羟基胺(50％w/v的H2O溶液)(0.23mL)和乙醇(2.5mL)在微波中在密封的10mL管形瓶中于90℃加热100分钟。将反应冷却至室温，并将生成的沉淀过滤，并用乙醇洗，得到固体的小标题化合物(0.18g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，8.79(1H，s)，7.84(1H，d)，7.56(1H，d)，7.48(1H，d)，7.33(1H，d)，5.33(2H，s)，4.58(2H，d)，2.93(2H，t)，2.36-2.27(3H，m)，1.87-1.76(5H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.66-1.53(3H，m)，1.32-1.12(3H，m)，1.10-0.98(2H，m).
MS：APCI(+ve)444(M+H+).
m.p.246-247℃
b)N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
在0℃，向N-[2-[4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例102(a))(0.1g)和吡啶(0.02mL)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入2-乙基己基氯甲酸酯(0.064mL)。10分钟后，将该反应温热至室温，并然后搅拌2小时。真空除去溶剂，并将生成的固体与异己烷(3mL)转移到10mL微波管形瓶中，并在微波中于140℃加热20分钟。过滤反应混合物，并将固体溶于煮沸的甲醇(20mL)中，并通过Varian NH2柱纯化(甲醇(50mL)并然后乙酸∶甲醇10∶90作为洗脱液)，得到标题产物(0.042g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.79(s，1H)，7.86(1H，d)，7.58(1H，d)，7.50(1H，d)，7.36(1H，d)，4.55(2H，d)，3.12(2H，t)，3.00-2.91(1H，m)，2.33(2H，d)，1.95(2H，d)，1.81(3H，d)，1.75-1.57(5H，m)，1.32-1.13(3H，m)，1.12-0.97(2H，m).
MS：APCI(+ve)470.2(M+H+).
m.p.233-235℃
实施例103
N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01401
向N-[2-[4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例102(a))(0.1g)在四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中加入1，1′-硫代羰基二咪唑(0.042g)。搅拌1小时后，加入二氧化硅(1g)在氯仿∶甲醇(5∶1)(12mL)中的溶液，并将混合物再搅拌12小时。真空除去溶剂，将生成的固体溶于甲醇(20mL)中，并通过Varian NH2柱纯化(甲醇(50mL)并然后乙酸∶甲醇10∶90作为洗脱液)，得到标题产物(0.041g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.79(1H，s)，7.86(1H，d)，7.58(1H，d)，7.49(1H，d)，7.35(1H，d)，4.57(2H，d)，3.06(2H，t)，2.96-2.86(1H，m)，2.33(2H，d)，2.02-1.94(2H，m)，1.88-1.77(3H，m)，1.75-1.60(5H，m)，1.32-1.11(3H，m)，1.11-0.99(2H，m).
MS：APCI(+ve)486.2(M+H+).
m.p.275℃
实施例104
N-[6-氯-2-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，三氟乙酸盐
向N-[6-氯-2-(3-氰基丙基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(按照实施例67(a)制备)(100mg)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.07mL)和氧化二丁锡(6mg)。将混合物于100℃加热6小时，然后冷却并蒸发。纯化(HPLC，Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.00(1H，s)，8.19(1H，d)，7.93(1H，d)，7.85(1H，d)，7.59(1H，d)，3.09-2.94(4H，m)，2.37(2H，d)，2.23(2H，五重峰)，1.91-1.59(6H，m)，1.35-0.99(5H，m).
MS：APCI(+ve)413.1/415.1(M+H+).
m.p.140-145℃.
实施例105
N-[6-氯-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例104的方法，使用N-[6-氯-2-(4-氰基丁基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(按照实施例70(a)制备)(300mg)制备得到。通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％乙酸铵水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.96(1H，s)，8.11(1H，d)，7.89(1H，d)，7.80(1H，d)，7.52(1H，d)，3.01-2.86(4H，m)，2.36(2H，d)，1.93-1.58(10H，m)，1.34-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)427.1/429.1(M+H+).
m.p.192-195℃.
实施例106
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D01421
a)6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
根据实施例67(a)的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按照实施例43(a)制备)(500mg)和溴化(4-氰基丁基)-锌(30mL，0.5M的四氢呋喃溶液)制备得到。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷1∶200作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(600mg)。
MS：APCI(+ve)384.5/386.5(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例104的方法，使用6-氯-2-(4-氰基丁基)-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例106(a))(300mg)制备得到。纯化(Varian NH2柱，使用甲醇(100mL)并然后10％乙酸的甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，并进一步纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷5∶95作为洗脱液)得到固体的标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.71(1H，t)，8.04-7.90(2H，m)，7.75(1H，d)，7.56(1H，d)，3.20(2H，t)，3.03-2.86(4H，m)，1.90-1.49(10H，m)，1.33-0.88(5H，m).
MS：APCI(+ve)427.1/429.1(M+H+).
m.p.90-93℃.
实施例107
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
Figure G2004800222482D01431
a)(3S)-3-(2-氰基乙氧基)-1-吡咯烷羧酸，1，1-二甲基乙酯
在0℃在氮气下，将甲氧基钠(1.2g)小心地分批加入到(3S)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸，1，1-二甲基乙酯(根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2003，13，3317的方法制备)(2g)和丙烯腈(5mL)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并然后倒入到水(50mL)中。将混合物用二氯甲烷(2x50mL)萃取，并将合并的萃取物用水(50mL)洗，随后干燥，过滤并蒸发。纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98作为洗脱液)得到无色油状的小标题化合物(1g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ4.10(1H，s)，3.70-3.51(2H，m)，3.39-3.15(4H，m)，2.77-2.69(2H，m)，1.96-1.83(2H，m)，1.42(9H，s).
b)3-[(3S)-3-吡咯烷氧基]-丙腈
向(3S)-3-(2-氰基乙氧基)-1-吡咯烷羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例107(a))(1g)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟并然后浓缩。纯化(Varian SCX柱，使用甲醇并然后10％氨的甲醇溶液作为洗脱液)得到小标题化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ4.04-3.94(1H，m)，3.58-3.45(2H，m)，2.84-2.59(6H，m)，1.82-1.54(2H，m)，1.23(1H，s).
c)N-[6-氯-2-[(3S)-3-(2-氰基乙氧基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例30的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(按照实施例1(a)制备)(400mg)和3-[(3S)-3-吡咯烷氧基]-丙腈(实施例107(b))(350mg)制备得到。过滤收集生成的沉淀，并用乙腈洗，得到固体的小标题化合物(370mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.85(1H，d)，7.55(1H，d)，7.48(1H，d)，6.97(1H，d)，4.30(1H，s)，3.75-3.45(6H，m)，2.76(2H，t)，2.32(2H，d)，2.18-2.04(2H，m)，1.90-1.59(6H，m)，1.34-0.96(5H，m).
d)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例104的方法，使用N-[6-氯-2-[(3S)-3-(2-氰基乙氧基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例101(c))(200mg)制备得到。通过VarianNH2柱纯化(甲醇并然后10％乙酸的甲醇溶液作为洗脱液)，并然后通过Varian SCX柱纯化(甲醇和10％氨的甲醇溶液)，得到固体的标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.77(1H，s)，7.84(1H，d)，7.55(1H，d)，7.47(1H，d)，6.93(1H，d)，4.25(1H，s)，3.87-3.74(2H，m)，3.68-3.52(3H，m)，3.49-3.36(1H，m)，3.07(2H，t)，2.32(2H，d)，2.05(2H，s)，1.92-1.58(6H，m)，1.34-0.96(5H，m).
MS：APCI(+ve)484.2/486.2(M+H+).
m.p.177-181℃.
实施例108
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
a)N-[2-[(3S)-3-[[3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基]氧基]-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例102(a)的方法，使用N-[6-氯-2-[(3S)-3-(2-氰基乙氧基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(按照实施例107(c)制备)(200mg)制备得到。浓缩该反应混合物，并将水加入到残余物中。过滤生成的悬浮液，得到固体的小标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.76(1H，s)，8.77(1H，s)，7.84(1H，d)，7.55(1H，d)，7.48(1H，d)，6.96(1H，d)，5.34(2H，s)，4.23(1H，s)，3.77-3.43(6H，m)，2.32(2H，d)，2.21(2H，t)，2.15-2.03(2H，m)，1.90-1.58(6H，m)，1.37-0.95(5H，m).
b)N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例102(b)的方法，使用N-[2-[(3S)-3-[[3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基]氧基]-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例108(a))(200mg)制备得到.纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷2∶98作为洗脱液)得到固体的标题化合物(20mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.63(1H，s)，7.99(1H，d)，7.82(1H，d)，7.69(1H，d)，7.11(1H，d)，4.38-4.30(1H，m)，3.86-3.61(6H，m)，2.76(2H，t)，2.34(2H，d)，2.21-2.10(2H，m)，1.96-1.56(6H，m)，1.41-0.98(5H，m).
MS：APCI(+ve)500.2/502.2(M+H+).
m.p.185-190℃.
实施例109
N-[6-氯-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]环己烷-乙酰胺
Figure G2004800222482D01461
根据实施例98(b)的方法，使用N-[6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例113)(0.07g)制备得到标题化合物(0.02g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(1H，d)，7.51-7.43(2H，m)，7.17(1H，d)，4.54(2H，d)，3.27-3.02(3H，m)，2.32(2H，d)，2.06-1.57(10H，m)，1.36-0.93(5H，m).
MS：APCI(+ve)454/456(M+H+).
m.p.295-300℃
实施例110
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D01462
a)6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺
根据实施例51的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例43(a))(0.25g)和4-氰基哌啶盐酸盐(0.25g)制备得到标题化合物(0.27g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(1H，d)，7.54(1H，d)，7.42(1H，d)，7.17(1H，d)，4.00(2H，ddd)，3.51(2H，ddd)，3.19(2H，s)，2.99(1H，dt)，1.99-1.89(2H，m)，1.82-1.49(8H，m)，1.30-1.10(3H，m)，1.04-0.90(2H，m).
MS：APCI(+ve)411/413(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例98(b)的方法，使用6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(实施例110(a))(0.25g)制备得到标题化合物(0.15g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.79(1H，d)，7.54(1H，d)，7.42(1H，d)，7.21(1H，d)，4.57(2H，d)，3.30(1H，tt)，3.13(2H，t)，2.08(2H，d)，1.79(4H，d)，1.73-0.89(11H，m).
MS：APCI(+ve)454/456(M+H+).
m.p.255-257℃
实施例111
6-氯-N-(2-环己基乙基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
a)6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺
根据实施例51的方法，使用2，6-二氯-N-(环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺(实施例94(d))(0.35g)和4-氰基哌啶盐酸盐(0.25g)制备得到标题化合物(0.12g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.59(1H，t)，7.76(1H，d)，7.57(1H，d)，7.53(1H，d)，7.37(1H，d)，4.08-3.98(2H，m)，3.53(2H，t)，3.36(2H，t)，3.21-3.13(1H，m)，2.02-1.93(2H，m)，1.81-1.58(7H，m)，1.49-1.39(3H，m)，1.27-1.11(3H，m)，0.97-0.86(2H，m).
MS：APCI(+ve)425/427(M+H+).
b)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺
根据实施例98(b)的方法，使用6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺(实施例111(a))(0.12g)制备得到标题化合物(0.07g).
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.59(1H，t)，7.77(1H，d)，7.57(1H，d)，7.53(1H，d)，7.41(1H，d)，4.57(2H，d)，3.43-3.32(3H，m)，3.20(1H，t)，2.09(2H，d)，1.79-1.59(7H，m)，1.49-1.35(3H，m)，1.27-1.11(3H，m)，0.97-0.86(2H，m).
MS：APCI(+ve)468/470(M+H+).
m.p.252-255℃
实施例112
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺
Figure G2004800222482D01481
a)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸，乙酯
将2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺(按照实施例44制备)(450mg)、氯乙酸乙酯(0.21mL)和三乙胺(0.33mL)在乙腈(3mL)中的搅拌溶液在微波中于100℃加热1小时，随后将其冷却至室温并浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶氨的甲醇溶液(7M)96∶3∶1作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(490mg)。
MS：APCI(+ve)473(M+H+).
b)N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-N-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺酰基]-甘氨酸，乙酯
在氮气下在0℃下，用15分钟的时间，将2-甲基-2-丙醇(140mg)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到氯磺酰基异氰酸酯(0.17mL)在二氯甲烷(16mL)中的搅拌溶液中。用2小时的时间将混合物温热至室温，并然后在氮气下在0℃下，用20分钟的时间加入到N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸，乙酯(实施例112(a))(490mg)和三乙胺(0.25mL)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。3小时后，加入去离子水(10mL)，分离两层，并将水相用二氯甲烷(2x10mL)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到油状物。通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)得到固体的小标题化合物(670mg)。
MS：APCI(+ve)653/655(M+H+).
c)6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-(1，1-二氧代(dioxide)-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺
将N-[(3S)-1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-N-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺酰基]-甘氨酸，乙酯(实施例112(b))(670mg)溶于二氯甲烷(5mL)中.加入三氟乙酸(1mL)，并将混合物搅拌3小时，随后浓缩.加入甲氧基钠(25％的甲醇溶液，3mL)，并将混合物在氮气下搅拌2小时.将产物浓缩到硅胶上，并通过色谱法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇92∶8作为洗脱液)。进一步通过HPLC纯化(Symmetry-0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)得到固体的标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.80(1H，t)，8.01-7.88(2H，m)，7.83-7.76(1H，m)，7.36-7.27(1H，m)，7.18-6.95(1H，m)，3.89-3.68(7H，m)，3.19(2H，m)，2.38-2.22(2H，m)，1.88-1.49(6H，m)，1.35-1.11(3H，m)，1.09-0.87(2H，m).
MS：APCI(+ve)506/508(M+H+).
实施例113
N-[6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
根据实施例51的方法，使用N-(2，6-二氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺(实施例1(a))(0.10g)和4-氰基哌啶盐酸盐(0.21g)制备得到标题化合物(0.08g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98(1H，d)，7.62(2H，s)，7.28(1H，d)，4.17-4.07(2H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.17-3.07(1H，m)，2.44(2H，d)，2.13-1.69(10H，m)，1.47-1.09(5H，m).
MS：APCI(+ve)411/413(M+H+).
m.p.＝235-237℃
实施例114
N-[6-氯-2-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺
在氮气下，向冷却至-78℃的N-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺(实施例32)(0.05g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.10mL)，随后加入三氟甲磺酸酐(0.12mL)。将混合物温热至室温，并然后通过加入水(5mL)来终止。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，并收集有机物，干燥并浓缩。纯化(NH2离子交换柱，1％AcOH的乙腈溶液作为洗脱液)，随后用乙醚研磨，得到标题化合物(0.02g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83(1H，d)，7.47(2H，s)，7.14(1H，d)，4.45(2H，d)，3.66-3.53(1H，m)，3.02(2H，t)，2.37(2H，d)，1.97-1.44(8H，m)，1.35-0.93(7H，m).
MS：APCI(+ve)533/535(M+H+).
m.p.＝187-189℃
药理学分析
某些化合物，如三磷酸苯甲酰基苯甲酰基腺苷(bbATP)是公知的P2X7受体激动剂，其影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，当溴乙啡啶(一种荧光DNA探针)存在下，用bbATP活化受体时，会观察到细胞内DNA-结合的溴乙啡啶的荧光增加。荧光的增加可以用作P2X7受体活化程度的量度，因此，用来定量化合物对P2X7受体的作用。
通过这一方法，测试实施例中的每一个标题化合物在P2X7受体上的拮抗剂活性。因此，在96孔平底微量滴定板中进行试验，在孔中装满250μl试验溶液，该试验溶液包括200μl含10-4M溴乙啡啶的THP-1细胞(2.5x106细胞/毫升)悬浮液，25μl含10-5M bbATP的高钾缓冲溶液，和25μl含3x10-5M试验化合物的高钾缓冲溶液。将板用塑料片覆盖，在37℃下孵育1小时。在Perkin-Elmer荧光板读数器中对该板进行读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex 15nm，Em 20nm。为了进行比较，将bbATP(P2X7受体激动剂)以及吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)分别用于测试中作为对照。利用获取的读数，计算每个试验化合物的pIC50数值，该数值为降低bbATP激动剂活性50％所需要的测试化合物浓度的负对数。实施例中每一个化合物都显示出拮抗剂活性，具有pIC50值＞5.5。例如，下表显示了代表性选择的化合物的pIC50值：
  化合物的实施例号   pIC<sub>50</sub>
  5   6.9
  17   7.6
  20   6.9
  28   7.4
  33   7.6
  37   7.3
  42   6.5
  化合物的实施例号   pIC<sub>50</sub>
  73   6.4
  102   6.7
  112   6.5
  24   6.3

Claims (19)

1.式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
p为0、1或2；
每个R1独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
q为0、1或2；
每个R4独立地表示卤素或任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
m为0；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n为1或2；
在每个基团CR5R6中，R5和R6每个独立地表示氢、C1-6烷基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成3-至6-员环烷基环；
R2表示4-至9-员环烷基环系，该环烷基环系任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、-S(O)fC1-6烷基、-NR7R8、-C(O)OR12、-OC(O)R13、-C(O)NR14R15、-SO2NR16R17、-NR18SO2R19、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选被至少一个卤素所取代；f为0、1或2；
Y为氮，且Z为基团CR3，其中R3为式(IIA)的基团，
其中X1表示基团＞N-R11，其中R11为氢或任选被一个或多个选自羟基、卤素或C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-5烷基；s为0或1；
R9表示化学键或C1-5亚烷基，其任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R10表示氢、羟基、-C(O)OR20、-NR21R22、-C(O)NOH、或基团-WR23；
或R10表示杂环，其选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环丁烷基和2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，其中所述杂环任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、＝O、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、基团-W’R24、-(CH2)tNR25R26、-S(O)rR32、NR33SO2R34、NR35C(O)NR36S(O)rR37、或其中M表示化学键或基团＞NR45的-M(CH-2)tC(O)OR44；
t为0、1或2；
r为0、1或2；
R21和R22独立地选自氢、C2-7链烯基、C1-6烷基羰基、-SO2R46、-C(O)NHSO2R47，
或R21和R22独立地表示C1-7烷基，其中该C1-7烷基任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羧基、羟基、-NH(CH2)2-4OH、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、-NR48R49、-C(O)NR50R51、-NR52C(O)R53、-NR54SO2R55和-NR67C(O)NR68SO2R56；
W表示C1-6亚烷基；
W’表示化学键、C1-6亚烷基、基团-O(CH2)1-6-或-NR62(CH2)1-6-；
R23表示四唑基；
R24表示选自四唑基和
Figure F2004800222482C00021
的基团；
R7、R8、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19每个独立地表示氢原子或C1-6烷基，所述烷基任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-6烷氧基的取代基所取代，或R7和R8、R14和R15、R16和R17中的任一与它们都相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；
R20、R34、R37、R46、R47、R54、R55、R56、R62、R67和R68每个独立地表示氢或任选被至少一个选自卤素和羟基的取代基所取代的C1-6烷基；
R25、R26、R32、R33、R35、R36、R44、R45、R48、R49、R50、R51、R52和R53每个独立地表示氢原子或C1-6烷基、C2-6羟基烷基或C3-8环烷基，或R25和R26、R48和R49、R50和R51中的任一与它们都相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示4-至9-员环烷基环系，该环烷基环系任选被至少一个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、-S(O)fC1-6烷基和C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示任选被C1-4烷基取代的环戊基或环己基环。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(IIA)中，s为0；R9表示化学键；并且R10表示任选取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环丁烷基和2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(IIA)中，s为0；R9表示化学键；并且R10表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或高哌啶基，该R10任选被至少一个选自下列的取代基所取代：羟基、氰基、羧基、甲基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-NHCH2C(O)OH、-NHCH2CH2C(O)OH、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-SO2CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3、-NHSO2CF3、-NHC(O)NHSO2CH3。
6.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(IIA)中，R9表示任选被至少一个羟基所取代的C1-5亚烷基；并且R10表示氢、羟基、-C(O)OR20、-NR21R22、-C(O)NOH、或基团-WR23。
7.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10表示杂环，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环丁烷基和2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基其中所述杂环被至少一个取代基-W’R24所取代。
8.根据权利要求1的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其为：
N-[6-氯-2-(4-哌啶基甲基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-甲基-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
N-[6-氯-2-[(3-羟基丙基)氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，盐酸盐，
N-[6-氯-2-[[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
4-[[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]氨基]-丁酸，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-4-(三氟甲基)-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-(六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure F2004800222482C00041
-1-基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，乙酸盐，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[2-[3-(乙基氨基)丙基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，二盐酸盐，
N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺，
1-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺，
4-甲基-N-5-喹啉基-环己烷乙酰胺，
N-5-喹啉基-环戊烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-(3-氨基丙基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[3-(丁基氨基)丙基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺二盐酸盐，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，盐酸盐，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-1-环己基-环丙烷甲酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-甲基-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-甘氨酸，
N-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-β-丙氨酸，
6-氯-N-(环己基甲基)喹啉-5-甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5-喹啉甲酰胺，
2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，二盐酸盐，
N-(2-氨基-6-氯-5-喹啉基)-环己烷乙酰胺，三氟乙酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，盐酸盐，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-5-喹啉甲酰胺，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺，
[1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基](2-羟基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，
N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-N-(环己基甲基)-6-甲基-5-喹啉甲酰胺，乙酸盐，
N-[2-[[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环戊烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，三氟乙酸盐，
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，锂盐，
6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉丁酸，
1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，
4-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，锂盐，
6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉戊酸，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-D-脯氨酸，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-L-脯氨酸，三氟乙酸盐，
4-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-1-哌嗪乙酸，乙酸盐，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钠盐，
1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶乙酸，三氟乙酸盐，
1-[6-氯-5-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[(3-环戊基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
1-[6-氯-5-[(3-环己基-1-氧代丙基)氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，钾盐，
1-[6-氯-5-[[(1-甲基环己基)乙酰基]氨基]-2-喹啉基]-4-哌啶羧酸，
N-[6-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[2-[[(2-羟基乙基)氨基]甲基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[2-[(甲基氨基)甲基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-甘氨酸，
N-[2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-甲基-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[(3S)-1-[6-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-2-喹啉基]-3-吡咯烷基]-β-丙氨酸，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基]-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-(1-哌嗪基)-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷丙酰胺，
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氯-N-(2-环己基乙基)-5-喹啉甲酰胺，二三氟乙酸盐，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[(2-羟基乙基)磺酰基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-氰基-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[1-[6-氯-5-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-2-喹啉基]-3-氮杂环丁烷基]-β-丙氨酸，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-5-喹啉甲酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[[2-(2H-四唑-5-基)乙基]氨基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，三氟乙酸盐，
N-[6-氯-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-5-喹啉甲酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[(3S)-3-[2-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基]-1-吡咯烷基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，
N-[6-氯-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉基]环己烷-乙酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(2-环己基乙基)-2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]-5-喹啉甲酰胺，
6-氯-N-(环己基甲基)-2-[(3S)-3-(1，1-二氧代-4-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-1-吡咯烷基]-5-喹啉甲酰胺，
N-[6-氯-2-(4-氰基-1-哌啶基)-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺，或
N-[6-氯-2-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]-1-哌啶基]-5-喹啉基]-环己烷乙酰胺。
9.式(IB)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure F2004800222482C00081
其中
R1选自卤素或C1-6烷基，
X为C(O)NH或NHC(O)；
n为1或2；
每个R5和每个R6独立地选自氢或C1-3烷基，或R5和R6与它们都相连的碳原子一起形成C3-6环烷基环，
R2为任选取代的环烷基，其中任选的取代基选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或其中f为0、1或2且R50为C1-6烷基的S(O)fR50的基团；
R3为式(IIB)的基团
Figure F2004800222482C00091
其中
s为0；
R9表示化学键，
R10表示基团NR33R34，其中R33和R34任选地与它们相连的氮原子一起形成饱和的五或六-员杂环，该环任选含有选自氮和氧的第二个环杂原子，该环任选被一个或两个独立地选自氨基、羟基、羟基C1-3烷基氨基、C1-C2烷基和C1-C2羟基烷基的取代基。
10.药物组合物，其包括权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
11.制备权利要求10要求保护的药物组合物的方法，所述方法包括使权利要求1-8中任一项定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
12.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
13.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阻塞性气道病的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中阻塞性气道病为哮喘或慢性阻塞性肺疾患。
15.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
16.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
17.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性肠病的药物中的用途。
18.根据权利要求1-8中任一项要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗克罗恩病的药物中的用途。
19.制备权利要求1中所定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(IVA)化合物与式(VA)化合物反应，
Figure F2004800222482C00101
在式(IVA)中，L1表示离去基团，并且Y、Z、R1、R4、m、p和q如权利要求1中对式(IA)所定义，
H2N-(CR5R6)n-R2    (VA)
在式(VA)中，R2、R5、R6和n如式(IA)中所定义；或
(b)使式(VIA)化合物与式(VIIA)化合物反应，
在式(VIA)中，Y、Z、R1、R4、m、p和q如式(IA)中所定义，
L2C(O)-(CR5R6)n-R2
(VIIA)
在式(VIIA)中，L2表示离去基团，并且R2、R5、R6和n如式(IA)中所定义；或
(c)当Y为N和Z为CR3，且R3表示其中s为1且X为＞NR11的上面权利要求1中定义的式(IIA)基团时，使式(VIIIA)化合物与其中R9、R10和R11如权利要求1中式(IIA)中所定义的式(IXA)化合物H-N(R11)-R9-R10反应，
在式(VIIIA)中，L3为离去基团，并且所有其它的变量如关于式(IA)中所定义；或
(d)当Y为N和Z为CR3，且R3为式(IIA)基团，其中s为0且R9为如权利要求1中式(IIA)中所定义的任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代的C2-C5亚烷基时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与式(XA)或(XIA)化合物反应，
Figure F2004800222482C00111
其中R9’被合适地定义使得(XIA)中的烯烃或(XA)中的炔烃的饱和以及与R9’的结合得到如式(IIA)中所定义的式R9基团，随后任选地进行氢化反应，其中R10如权利要求1中式(IIA)中所定义；或
(e)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0、R9为(CH2)2和R10为-NR21R22的式(IIA)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与式(XIIA)化合物反应，
Figure F2004800222482C00112
在式(XIIA)中，L4为离去基团，随后与其中R21和R22如上所定义的式(XIIIA)化合物HNR21R22反应；
(f)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0、R9为CH2且R10为-NR21R22的式(IIA)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与上面(e)中定义的式(XIIA)化合物反应，随后进行氧化反应，并然后在还原胺化的条件下与上面(e)中定义的式(XIIIA)化合物反应；或
(g)当Y为N和Z为CR3，且R3为其中s为0的式(IIA)基团时，使上面(c)中定义的式(VIIIA)化合物与式(XIVA)化合物反应，
在式(XIVA)中，R9’被合适地定义使得(XIVA)中的烯烃的饱和以及与R9’的结合得到如式(IIA)中所定义的式R9基团，其中R9表示C2-5亚烷基，其任选被至少一个选自羟基、卤素和C1-C6烷氧基的取代基所取代，并且R10如式(IIA)中所定义，随后除去任何的保护基团。
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005035551A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
EP1794145A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-13 Biolipox AB Pyrazole compounds useful in the treatment of inflammation
WO2006073361A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Astrazeneca Ab Novel pyridine compounds
US7402596B2 (en) * 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
JP2009501216A (ja) * 2005-07-13 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 新規なピリジン類縁体
AU2006275697A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Phenomix Corporation Methods of preparing hetercyclic boronic acids and derivatives thereof
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
US20090186918A1 (en) * 2005-10-31 2009-07-23 Benjamin Pelcman Triazole Compounds as Lipoxygenase Inhibitors
US20090088463A1 (en) * 2005-11-01 2009-04-02 Benjamin Pelcman Pyrazoles Useful in the Treatment of Inflammation
US8007849B2 (en) * 2005-12-14 2011-08-30 International Flavors & Fragrances Inc. Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
TWI464148B (zh) * 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
EP1996585A4 (en) * 2006-03-16 2010-03-10 Renovis Inc BICYCLOHETEROARYL COMPOUNDS AS PX27 MODULATORS AND ITS USES
WO2007109172A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
US8779144B2 (en) 2006-03-16 2014-07-15 Evotec (Us) Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20080058309A1 (en) * 2006-07-27 2008-03-06 Astrazeneca Ab Novel Compounds 171
EP2076495B1 (en) * 2006-09-28 2010-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Quinoline derivatives with 5-ht-binding properties
CN101621931A (zh) 2006-11-27 2010-01-06 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺衍生物
DE602007008469D1 (de) 2006-12-07 2010-09-23 Hoffmann La Roche 2-aminochinoline als 5-ht(5a)-rezeptorantagonisten
WO2008114002A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
EA200970931A1 (ru) * 2007-04-10 2010-04-30 Х. Лундбекк А/С Аналоги гетероариламидов
US8106073B2 (en) * 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
EP2262773A1 (en) 2008-03-07 2010-12-22 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminoquinoline derivatives
DE602009000550D1 (de) 2008-03-25 2011-02-24 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige P2X7R-Antagonisten und ihre Verwendung
ATE533762T1 (de) * 2008-04-22 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- oder isochinolinsubstituierte p2x7- antagonisten
DK2243772T3 (da) 2009-04-14 2012-02-13 Affectis Pharmaceuticals Ag Hidtil ukendte P2X7R-antagonister og deres anvendelse
CN102448937A (zh) * 2009-05-29 2012-05-09 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
JP2013526496A (ja) 2010-05-14 2013-06-24 アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
CA2863228C (en) 2012-01-20 2020-07-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
AU2013356850B2 (en) 2012-12-12 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
WO2014097140A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014115078A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JP6282016B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
TWI644671B (zh) 2013-03-14 2018-12-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
EP3321266A1 (en) 2013-03-14 2018-05-16 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
AU2015269598B2 (en) * 2014-06-05 2019-11-14 Merck Patent Gmbh Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
EP3191492B1 (en) 2014-09-12 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
CN106084068B (zh) * 2016-06-16 2019-07-16 郑州大学第一附属医院 一组肠菌素-抗生素衍生物及其应用
SI3609868T1 (sl) 2017-03-13 2024-03-29 Raqualia Pharma Inc. Derivati tetrahidrokinolina kot antagonisti receptorja P2X7
EP3398941A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists
WO2020065613A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
EP3856179A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Monoacylglycerol lipase modulators
US11839663B2 (en) 2019-09-30 2023-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL pet ligands
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352912A (en) 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
US3471491A (en) 1967-08-28 1969-10-07 Squibb & Sons Inc Adamantyl-s-triazines
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
GB1274652A (en) 1968-08-27 1972-05-17 Lilly Industries Ltd Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation
US3741491A (en) * 1971-11-29 1973-06-26 Leesona Corp Apparatus for winding yarn
IL53441A0 (en) 1977-11-22 1978-01-31 Teva Pharma Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4751292A (en) 1985-07-02 1988-06-14 The Plant Cell Research Institute, Inc. Adamantyl purines
ATE148098T1 (de) 1991-02-21 1997-02-15 Sankyo Co Benzolderivate zum fördern der produktion des nervenwachstumsfaktors
HU222178B1 (hu) 1993-08-10 2003-04-28 James Black Foundation Ltd. Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
ATE273959T1 (de) 1994-05-27 2004-09-15 Glaxosmithkline Spa Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
PL329922A1 (en) 1996-05-20 1999-04-26 Darwin Discovery Ltd Quinoline carboxamides as inhibitors of the tumour necrosis factor and of phosphodiesterase
FR2761358B1 (fr) 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1158264C (zh) 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
PL350907A1 (en) 1999-04-09 2003-02-10 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
JP2003500480A (ja) 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
KR100733752B1 (ko) * 1999-11-26 2007-06-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 Ｎｐｙｙ５ 길항제
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1406628E (pt) 2001-07-02 2006-06-30 Akzo Nobel Nv Derivados de tera-hidroquinolina
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002352878B2 (en) 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA, CAS登记号:313479-89-9.2001,
CA,CAS登记号:313479-89-9.2001, *

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