KR101244971B1 - 신규한 ｐ2ｘ7 수용체 길항제 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 IA의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure 112005070303271-pct00344
상기 식에서, X, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, m, n, p 및 q는 명세서에서 정의된 바와 같다.
Ｐ2Ｘ7 수용체 길항제, 염증성 질환, 면역 억제, 심혈관계 질환

Description

신규한 Ｐ2Ｘ7 수용체 길항제 및 그의 용도{NEW P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE}
본 발명은 특정 헤테로아릴 아미드 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
리간드-통로 이온 채널인 P2X7 수용체 (기존에는 P2Z 수용체로도 알려져 있음)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 반응에 관여하는 것으로 알려져 있는 것들, 구체적으로 대식세포, 비만세포 및 림프구 (T 및 B)상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 방출, 거대 세포의 형성 (대식세포/미세아교세포), 탈과립 (비만세포), 증식 (T 세포), 아폽토시스 및 L-셀렉틴의 박리(shedding) (림프구)를 일으킨다. P2X7 수용체는 또한 항원제시세포 (APC), 각질세포, 타액선방세포 (이하선 세포), 간세포 및 혈관간세포에도 위치한다.
P2X7 수용체가 작용할 수 있는 병인론에서는 염증성 질환, 면역성 질환 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용하는 P2X7 수용체 길항제로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112005070303271-pct00001
식 중에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
q는 0, 1 또는 2이고;
각 R4는 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬을 나타내거나, R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 4원 내지 9원의 시클로알킬 고리계를 나타내며, 여기서 시클로알킬 고리계는 할로겐, 히드록실, -S(O)fC1- 6알킬, -NR7R8, -C(O)OR12, -OC(O)R13, -C(O)NR14R15, -SO2NR16R17, -NR18SO2R19, C1 -6 알콕시, C1 -6 히드록시알킬 또는 C1 -6 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1 -6 알킬기는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고; f는 0, 1 또는 2이고;
Y 또는 Z 중 하나는 질소이고, 다른 하나는 CR3기이고, 여기서 R3은 하기 화학식 IIA의 기이고,
Figure 112005070303271-pct00002
식 중에서,
X1은 산소 또는 황 원자, 또는 기 >N-R11을 나타내며, 여기서 R11은 수소, 또는 히드록시, 할로겐, 또는 C1 - 6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1 -5 알킬기이고; s는 0 또는 1이고;
R9는 결합, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-5 알킬렌기를 나타내고;
R10은 수소, 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH 또는 -WR23기를 나타내거나; 또는
R10은 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이들 중 하나가 연결기(bridging group)를 포함할 수 있고, 여기서 카르보시클릭 고리 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, =O, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, 기 -W'R24, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29 -(CH2)t NR30C(O)R31, -S(O)rR32, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, -S(O) r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O) rNR41R42, -S(O) r (CH2)tC(O)OR43, 또는 -M(CH2)tC(O)OR44 (여기서, M은 결합, O, 또는 기 >NR45를 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
R21 및 R22는 수소, C2 -7 알케닐, C1 -6 알킬카르보닐, -SO2R46, -C(O)NHSO2R47, 3원 내지 8원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실 및 카르복실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R21 및 R22는 독립적으로 할로겐, 카르복실, 히드록실, -NH(CH2)2-4OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알콕시카르보닐, -NR48R49, -C(O)NR50R51, -NR52COR53, -NR54SO2R55 및 -NR67C(O)NR68SO2R56으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1 -7 알킬기를 나타낼 수 있고;
W 및 W는' 독립적으로 결합, O, S(O)p, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59, -NR60SO2-, >NR61, C1-6 알킬렌, 또는 기 -O(CH2)1-6-, -S(O)p(CH2)1-6-, -NR62(CH2)1-6-, -(CH2)1-3O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3S(O)p(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR64C(O)(CH2)0-3-, -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3-, 또는 -S(O)p(CH2)1-6NR66 -을 나타내고; p는 0, 1 또는 2이고;
R23 및 R24는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O, =S, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, -SO2C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 알킬아미노, 디-C1 -6 알킬아미노 및 C1 -6 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1 -6 알킬기는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1 -6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 임의의 R7 및 R8, R14 및 R15, R16 및 R17은 이들 둘다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R20, R34, R37, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67 및 R68은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기를 나타내고;
R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6　알킬기, C2-6　히드록시알킬기 또는 C3-8　시클로알킬기를 나타내거나, 또는 임의의 R25 및 R26, R27 및 R28, R38 및 R39, R41 및 R42, R48 및 R49, R50 및 R51은 이들 둘다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; R29는 아릴이다.
화학식 IA의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 IA 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이의 호변이성질체 및 혼합물도 본 발명의 측면을 형성한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며, 특히 불소 및 염소이다. 본 명세서의 내용에서, 달리 지시하지 않는다면, 치환기의 알킬 치환체 또는 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 10개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기/잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 달리 지시되지 않는다면 3개 내지 9개, 바람직하게는 4개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 알킬 고리를 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸, 및 특히 페닐과 같은 방향족 기를 의미한다. "카르보시클릭"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리를 의미한다.
표현 "헤테로시클릭"은 달리 지시되지 않는다면 3개 내지 10개의 원자 (이들 중 하나 이상은 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 헤테로원자임)가 존재하는 포화 및 불포화 고리를 포함한다. 상기 고리는 모노 또는 비시클릭, 및 포화 또는 불포화형일 수 있다. 비시클릭 고리는 특성상 완전 또는 부분 방향족일 수 있다. 질소 헤테로원자는 필요한 경우 치환되며, N-옥시드 형태로 존재할 수 있다. 황 원자는 S, S(O) 또는 S(O)2의 형태로 존재할 수 있다. 특히, 화학식 IA 및 IB의 화합물 내의 헤테로시클릭 고리는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 호모피페리딘과 같은 포화 고리이다.
"히드록시알킬" 치환체는 하나 이상의 히드록실기를 함유할 수 있으나, 바람직하게는 1개의 히드록실기를 함유한다.
화학식 IA에서, 각 R1 또는 R4는 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6　알콕시, 바람직하게는 C1-C4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 p는 0이거나 또는 p는 1이고, R1은 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타내거나 또는 R1은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 q는 0이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 m은 1 또는 0, 바람직하게는 0이다.
화학식 IA에서, 각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 또는 C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-C4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 시클로알킬 고리 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 형성한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4　알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내거나, 또는 R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다. 바람직하게는 각 R5 및 R6은 수소이다.
화학식 IA에서, R2는 4원 내지 9원의 시클로알킬 고리계를 나타내며, 여기서 시클로알킬 고리계는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, -S(O)fC1-6알킬, -NR7R8, -C(O)OR12, -OC(O)R13, -C(O)NR14R15, - SO2NR16R17, -NR18SO2R19, C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시), C1 -6 히드록시알킬 ( 예, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3) 또는 C1 -6　알킬기, 바람직하게는 C1-4　알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 C1 -6 알킬기는 하나 이상의 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드)으로 임의로 치환될 수 있고; f는 0, 1 또는 2이다.
화학식 IA에서, 바람직한 4원 내지 9원의 시클로알킬 고리계 R2는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
화학식 IA에서, 4원 내지 9원의 시클로알킬 고리계 R2 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 히드록실, -S(O)f C1 - 6알킬 및 C1 -6 알킬기를 포함한다.
화학식 IA에서, 기 -S(O)fC1- 6알킬의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 R2는 C1-4　알킬기로 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 나타낸다.
화학식 IA에서, Y 또는 Z 중 하나는 질소이고, 다른 하나는 기 CR3 (여기서, R3 은 화학식 IIA의 기임)이다.
<화학식 IIA>
Figure 112005070303271-pct00003
식 중에서,
X1은 산소 또는 황 원자, 또는 기 >N-R11 (여기서, R11은 수소, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 또는 C1 -6 알콕시, 바람직하게는 C1-4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C1 -5 알킬기, 바람직하게는 C1 -4 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸)임)을 나타내고; s는 0 또는 1이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IA에서 Y는 질소이고, Z는 기 CR3이다.
화학식 IIA에서, R9는 결합, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 또는 C1 -6 알콕시, 바람직하게는 C1-4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C1-5 알킬렌기, 바람직하게는 C1-3 알킬렌기 (예, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-)를 나타낸다.
화학식 IIA에서, R10은 수소, 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH 또는 기 -WR23을 나타내거나; 또는
R10은 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이들 중 하나가 연결기를 포함할 수 있고, 카르보시클릭 고리 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, =O, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸), C1-6　히드록시알킬, 바람직하게는 C1-4 히드록시알킬 (예, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3), 기 -W'R24, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29 -(CH2)tNR30C(O)R31, -S(O)r R32, -NR33SO2R34, -NR35C(O)NR36S(O)rR37, -S(O)r(CH2)tNR38R39 , -NR40S(O)rNR41R42, -S(O)r(CH2)tC(O)OR43, 또는 M(CH2)tC(O)OR44 (여기서, M은 결합, O, S(O)r 또는 기 >NR45를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIA에서 t는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIA에서 R9는 하나 이상의 히드록실로 임의 로 치환될 수 있는 C1-5 알킬렌기를 나타내고; R10은 수소, 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH, 또는 기 -WR23을 나타낸다.
화학식 IIA에서, R10이 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리를 나타내는 경우, 바람직한 카르보시클릭 고리의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 가장 바람직하게는 시클로헥실을 포함한다.
화학식 IIA에서, R10이 4원 내지 9원의 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소를 함유하며: 화학식 IIA에서 바람직한 헤테로시클릭 고리 R10의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 호모피페리디닐을 포함한다.
화학식 IIA에서, R10이 치환된 4원 내지 9원의 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 헤테로시클릭 고리에 대한 바람직한 치환체의 예로는 히드록실, 시아노, 카르복실, 메틸, -NH2, -NHCH3 , -NHCH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NH SO2CF3, -NHC(O)NHSO2CH3, 테트라졸릴 및 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure 112005070303271-pct00004
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIA에서 s는 0이고; R9는 결합이고; R10은 임의로 치환된 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIA에서 s가 0이고, R9가 결합을 나타내는 경우, R10은 히드록실, 시아노, 카르복실, 메틸, -NH2 , -NHCH3 , -NHCH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NH SO2CF3, -NHC(O)NHSO2CH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 IIA에서 s가 0이고, R9가 결합을 나타내는 경우, R10은 테트라졸릴 및 하기 화학식의 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐기를 나타낸다:
Figure 112005070303271-pct00005
화학식 IIA에서, R21 및 R22는 수소, C2 -7 알케닐, C1 -6 알킬카르보닐 (예, 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐), -SO2R46 (예, SO2CF3), -C(O)NHSO2R47 (예, -C(O)NHSO2CH3), 3원 내지 8원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 (할로겐, 히드록실 및 카르복실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다. R21 및(또는) R22는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로시클릭 고리이다.
별도로, 화학식 IIA에서 R21 및 R22는 독립적으로 C1 -7 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸)를 나타내며, 여기서 C1 -7 알킬기는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 카르복실, 히드록실, -NH(CH2) 2-4OH, C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4　알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시), C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오), C1-6 알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-4 알콕시카르보닐　 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), -NR48R49, -C(O)NR50R51, NR52C(O)R53, -NR54SO2R55 및 -NR67C(O)NR68SO2R56로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIA에서 s가 1이고, R9가 결합인 경우, R10은 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22 또는 C(O)NOH 이외의 것이다.
화학식 IIA에서 기 -WR23 및 -W'R24 내의 W 및 W'은 바람직하게는 독립적으로 결합, O, S, SO, SO2 또는 >NR61, 가장 바람직하게는 결합을 나타낸다.
화학식 IIA에서, R23 및 R24는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O, =S, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐 (예, 염소, 불소 브롬 또는 요오드), -SO2C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르보닐 (예, 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐), C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노 또는 에틸아미노), 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노) 및 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n- 헥실) (여기서, C1 -6 알킬기는 할로겐 (예, 염소, 불소 브롬 또는 요오드) 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 IA에 따라 본 발명에서 통상적으로 사용할 수 있는 기 R23 및 R24의 예로는
(I) 테트라졸릴,
(II) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O, 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 치환되고, 추가로 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, -SO2C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐, 및 C1 -6 알킬, 바람직하게는 C1 -4 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, C1 -6 알킬기는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 있음),
(III) 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4 트리아졸릴기 (여기서, 트리아졸릴 기는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, -SO2C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐 및 C1 -6 알킬기, 바람직하게는 C1 -4 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 C1 -6 알킬기는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 있음),
(IV) 페닐기 또는 1개 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 6원의 불포화 헤테로시클릭 고리 (여기서, 페닐기 또는 헤테로시클릭 고리는 기 -NR69SO2NR70R71 또는 기 -SO2R72 (여기서, R69, R70 , R71 및 R72는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 있는 C1 -6 알킬기, 바람직하게는 C1 -4 알킬기임)로 치환됨)
를 포함한다.
화학식 IIA에서 R23 및(또는) R24가 히드록실, =O 또는 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 헤테로시클릭 고리 내의 질소 헤테로원자는 히드록실 치환체를 가질 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 S, S(O) (즉, 1개의 옥소 치환체를 갖는) 또는 S(O)2 ( 즉, 2개의 옥소 치환체를 갖는)의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 IIA에서, R23 및(또는) R24가 1개 내지 2개의 질소 원자를 포함하며, 기 -NR69 SO2NR70R71 또는 기 -SO2R72로 치환된 5원 내지 6원의 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 바람직한 헤테로시클릭 고리의 예로는 피리디닐, 피리미디닐 및 이미다졸릴을 포함한다.
화학식 IIA에서,기 -R23 및 -R24의 예로는 하기를 포함한다:
Figure 112005070303271-pct00006
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIA에서 R10은 -WR23을 나타내거나, 또는 R10은 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이들 중 하나가 연결기를 포함할 수 있고, 여기서 카르보시클릭 고리 및 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 치환체 -W'R24로 치환된다. 상기 실시양태에서, W, W', R23 및 R24는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 실시양태에서, R23 및 R24는 테트라졸릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O, 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 이러한 실시양태의 추가의 측면에서, W 및 W'은 결합을 나타낸다.
화학식 IA에서, R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 및 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1 -4 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프록폭시 또는 n-부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 바람직하게는 C1 -4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 임의의 R7 및 R8, R14 및 R15, R16 및 R17은 이들 둘다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예, 피롤리딘 또는 피페라진 고리)를 형성할 수 있다.
화학식 IA에서, R20, R34, R37, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 바람직하게는 C1 -4　알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
화학식 IA에서, R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-6　알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸), C2-6　히드록시알킬, 바람직하게는 C1-4 히드록시알킬 (예, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3), 또는 C3-8　시클로알킬기, 바람직하게는 C4-6 시클로알킬기 (예, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 임의의 R25 및 R26, R27 및 R28, R38 및 R39, R41 및 R42, R48 및 R49, R50 및 R51은 이들 둘다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예, 피롤리딘 또는 피페라진 고리)를 형성할 수 있고; R29는 아릴 ( 예, 페닐)이다.
화학식 IIA에서, 임의의 히드록실기는 통상적으로 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않을 것이다. 또한, R9가 결합 이외의 것인 경우, 기 R10은 임의의 적합한 지점에서 R9의 C1-C5 알킬 잔기에 부착할 수 있고; 이와 같이, R10은 R9의 C1-C5 알킬 잔기의 내부 또는 말단 탄소 원자에 부착할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서,
p가 0 또는 1이고;
R1이 할로겐 또는 메틸을 나타내고;
q가 0이고;
X가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
m이 0이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬기를 나타내거나, 또는 R5　및 R6이 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R2가 C1 -4 알킬기 (여기서, 알킬기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치 환될 수 있음)로 임의로 치환된 4원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 나타내고;
Y가 질소이고, Z는 기 CR3이며, 여기서 R3은 하기 화학식 IIA의 기이고,
<화학식 IIA>
Figure 112005070303271-pct00007
(식 중에서,
s는 0 또는 1이고;
X1은 기 >N-R11 (여기서, R11은 수소 또는 C1 -4 알킬기임)이고;
R9는 결합, 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-5 알킬렌기를 나타내고;
R10은 수소, 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22 또는 C(O)NOH를 나타내거나, 또는 R10은 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 할로겐, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29 -(CH2)tNR30C(O)R31, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, -S(O)r(CH2)tNR38R39, -S(O)r(CH2)tC(O)OR43 또는 M(CH2)tC(O)OR44 (여기서, M은 결합, O, 또는 기 >NR45를 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
t는 0,1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
R21 및 R22는 수소, C2 -7 알케닐, C1 -6 알킬카르보닐, -SO2R46, -C(O)NHSO2R47로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R21 및 R22는 독립적으로 할로겐, 카르복실, 히드록실, -NH(CH2) 2-4OH, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알콕시카르보닐, -NR48R49, -C(O)NR50R51, NR52COR53, -NR54SO2R55 및 -NR67C(O)NR68SO2R56로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1 -7 알킬기를 나타내고;
R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6　알킬기 또는 C2-6　히드록시알킬기를 나타내고; R29는 아릴이고; R34, R37, R46, R47, R54, R55, R56, R67 및 R68은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기를 나타냄)인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서,
p가 0 또는 1이고;
R1이 나타내고 할로겐 또는 메틸을 나타내고;
q가 0이고;
X가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
m이 0이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬기를 나타내거나, 또는 R5　및 R6이 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R2가 C1 -4 알킬기 (여기서, 알킬기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있음)로 임의로 치환된 4원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 나타내고;
Y가 질소이고, Z는 기 CR3이며, 여기서 R3은 하기 화학식 IIA의 기
<화학식 IIA>
Figure 112005070303271-pct00008
(식 중에서,
s는 0 또는 1이고;
X1은 기 >N-R11 (여기서, R11은 수소 또는 C1 -4 알킬기임)이고;
R9는 결합, 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-5 알킬렌기를 나타내고;
R10은 기 -WR23을 나타내거나, 또는 R10은 4원 내지 9원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 하나 이상의 치환체 -W'R24로 치환되고, 추가로 할로겐 또는 C1-C6　알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
W 및 W'은 독립적으로 결합을 나타내고;
R23 및 R24는 독립적으로
테트라졸릴,
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O, 및 =S로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 추가로 할로겐, 니트로, 시아노, -SO2C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐 및 C1 -6 알킬기 (여기서, C1 -6 알킬기는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음),
1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4 트리아졸릴기 (여기서, 트리아졸릴기는 할로겐, 니트로, 시아노, -SO2C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐 및 C1 -6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음),
페닐기, 또는 1개 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 6원의 불포화 헤테로시클릭 고리 (여기서, 페닐기 또는 헤테로시클릭 고리는 기 -NR69 SO2NR70R71 또는 기 -SO2R72 (여기서, R69, R70, R71 및 R72는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 (예, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드) 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기, 바람직하게는 C1 -4 알킬기를 나타냄)로 치환됨)로부터 선택된 기를 나타냄)인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서,
p가 0 또는 1이고;
R1이 할로겐 또는 메틸을 나타내고;
q가 0이고;
X가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
n이 1 또는 2이고,
m이 0이고;
각 CR5R6기 내의 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고;
R2가 C1 -4 알킬기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 시클로알킬 고리를 나타내고;
Y가 질소이고, Z가 기 CR3이며, 여기서 R3은 하기 화학식 IIA의 기
<화학식 IIA>
(식 중에서,
s는 0이고;
R9는 결합을 나타내고;
R10은 4원 내지 9원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 히드록실, 시아노, 카르복실, 메틸, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, - CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NHSO2CF3, -NHC(O)NHSO2CH3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 IA의 화합 물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은
N-[6-클로로-2-(4-피페리디닐메틸)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[(3-히드록시프로필)아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[[(2R)-2,3-디히드록시프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
4-[[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]아미노]-부탄산,
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산 아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 아세테이트,
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[2-[3-(에틸아미노)프로필]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드,
1-메틸-N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드,
4-메틸-N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드,
N-5-퀴놀리닐-시클로펜탄프로판아미드,
N-[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥 산아세트아미드,
N-[2-(3-아미노프로필)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[3-[[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[3-(부틸아미노)프로필]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 디히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드, 히드로클로라이드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드,
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-메틸-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-글리신,
N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-β-알라닌,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀린 카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드,
2-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
N-(2-아미노-6-클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드, 트리플루오로아세테이트,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
2-[(3S)-3-아미노-1-피페리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-(3-히드록시-1-아제티디닐)-5-퀴놀린카르복스아미드,
2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-아제티디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
[1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐](2-히드록시에틸)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르,
N-(시클로헥실메틸)-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드,
2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-N-(시클로헥실메틸)-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 아세테이트,
N-[2-[[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]메틸]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피페리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드,
N-[6-클로로-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린, 트리플루 오로아세테이트,
1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 리튬 염,
6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀린부탄산,
1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산,
4-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진아세트산, 리튬 염,
6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀린펜탄산,
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린,
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-L-프롤린, 트리플루오로아세테이트,
4-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진아세트산, 아세테이트,
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 나트륨 염,
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산, 트리플루오로아세테이트,
1-[6-클로로-5-[[(2-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
1-[6-클로로-5-[(3-시클로헥실-1-옥소프로필)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염,
1-[6-클로로-5-[[(1-메틸시클로헥실)아세틸]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
N-[6-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[2-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-글리신,
N-[2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-β-알라닌,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(2-시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디트리플루오로아세테이트,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)술포닐]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-시아노-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-3-아제 티디닐]-β-알라닌,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-아제티디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[4-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[4-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 트리플루오로아세테이트,
N-[6-클로로-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5-퀴놀린카르복스아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀 리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[2-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에톡시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
N-[6-클로로-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]시클로헥산-아세트아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-(2-시클로헥실에틸)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-(1,1-디옥시도-4-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
N-[6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 또는
N-[6-클로로-2-[4-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 또는 임의의 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다.
통상적으로 사용될 수 있는 화학식 IA의 화합물의 제약상 허용되는 염은 나트륨과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산 (예를 들어, 리신)과 같은 유기 아민 염과 같은 염기 염을 포함한다. 또다른 측면에서, 화합물이 충분히 염기성인 경우, 적합한 염은 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레에이트, 및 인산 및 황산과의 염과 같은 산 부가 염을 포함한다. 전하를 띈 관능기의 수 및 양이온 또는 음이온의 전하에 따라 1개 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 또는 나트륨 염이다.
통상적으로 사용될 수 있는 화학식 IA 화합물의 전구약물은 생체내에서 가수분해되어 화학식 IA의 화합물을 형성하는 화합물이다. 이와 같이, 예를 들어 화학식 IA의 화합물이 카르복시기를 포함하는 경우, 이들은 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드의 형태로 존재할 수 있다.
카르복실기에 대한 화학식 IA의 제약상 허용되는 에스테르는 C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르; C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르; C1 - 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르; 아미노카르보닐메틸 에스테르 및 그의 모노- 또는 디- N-(C1 - 6알킬) 형태, 예를 들어 N,N-디메틸아미노카르 보닐메틸 에스테르 및 N-에틸아미노카르보닐메틸 에스테르를 포함하며, 이들은 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 모 히드록시기를 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 히드록시기에 대한 제약상 허용되는 에스테르는 C1 - 6알카노일 에스테르, 예를 들어 아세틸 에스테르; 및 벤조일 에스테르 (여기서, 페닐기는 아미노메틸 또는 N- 치환된 모노- 또는 디- C1 - 6알킬 아미노메틸로 치환될 수 있음), 예를 들어 4-아미노메틸벤조일 에스테르 및 4-N,N-디메틸아미노메틸벤조일 에스테르를 포함한다.
제약상 허용되는 아미드는 유사하게 생체내에서 가수분해가능하여 모 산을 생성하며, C1 - 6알킬아미드, 예컨대 아세트아미드를 포함한다.
본 발명은
(a) 화학식 IVA의 화합물을 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00010
Figure 112005070303271-pct00011
(식 중에서, L1은 이탈기(예, 히드록실 또는 할로겐)을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, p 및 q는 화학식 IA에서 정의한 바와 같음);
(b) 화학식 VIA의 화합물을 화학식 VIIA의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00012
Figure 112005070303271-pct00013
(식 중에서, L2는 이탈기(예, 히드록실 또는 할로겐)을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, p 및 q는 화학식 IA에서 정의한 바와 같음);
(c) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 상기 화학식 IIA의 기 (여기서, s는 1이고, X는 >NR11임)를 나타내는 경우, 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 IXA의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00014
H-N(R11)-R9-R10
(식 중에서, L3은 이탈기 (예, 할로겐, 파라톨루엔 술포네이트 또는 메탄술포네이트)이고, 다른 모든 변수는 화학식 IA에 정의된 바와 같고, R9, R10 및 R11은 화학식 IIA에 정의된 바와 같음);
(d) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIA의 기 (여기서, s는 0이고, R9는 상기 화학식 IA에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬렌기임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 XA 또는 XIA의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 수소화 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00015
Figure 112005070303271-pct00016
(식 중에서, R9'은 알켄 또는 알킨의 포화 및 R9'과의 조합이 화학식 IIA에 정의된 바와 같은 화학식 R9의 기를 제공하도록 적합하게 정의됨);
(e) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIA의 기 (여기서, s는 0이고, R9는 (CH2)2이고, R10은 -NR21R22임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 XIIA의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 XIIIA의 화합물과 반 응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00017
HNR21R22
(식 중에서, L4는 이탈기 (예, 트리알킬주석, 디알킬붕소 또는 아연)이고, R21 및 R22는 상기에서 정의한 바와 같음);
(f) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIA의 기 (여기서, s는 0이고, R9는 (CH2)이고, R10은 -NR19R20임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물을 상기 단계 (e)에 정의된 화학식 XIIA의 화합물과 반응시키고, 이어서 산화 반응시키고, 이어서 환원성 아미노화 조건하에서 상기 단계 (e)에 정의된 화학식 XIIIA의 화합물과 반응시키는 단계;
(g) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIA의 기 (여기서, s는 0임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 XIVA의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의의 보호기를 제거시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00018
(식 중에서, R9'은 알켄 또는 알킨의 포화 및 R9'과의 조합이 화학식 IIA에 정의된 바와 같은 화학식 R9의 기를 제공하도록 적합하게 정의되고, R10은 화학식 IIA에 정의된 바와 같음);
(h) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R23 또는 R24가 테트라졸릴을 나타내는 경우, 화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물을 화학식 PN3의 화합물 (여기서, P는 나트륨, 트리알킬실릴, 알킬주석 또는 암모늄임)과 반응시켜 화학식 IIA1 또는 IIA2의 기를 수득하는 단계,
Figure 112005070303271-pct00019
Figure 112005070303271-pct00020
(식 중에서, X1, R9, R10, W 및 W'은 화학식 IIA에 정의한 바와 같음);
(i) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R23 또는 R24가 화학식 XVA의 기를 나타내는 경우, 상기 단계 (h)에 정의된 화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리하고, 후속적으로 실리카로 처리하여 화학식 XVA의 기 (여기서, J는 S임)를 수득하는 단계,
별법으로 상기 단계 (h)에 정의된 화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 클로로포르메이트로 처리하여 화학식 XVA의 기 (여기서, J는 O임)를 수득하는 단계,
Figure 112005070303271-pct00021
;
(j) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R23 또는 R24가 화학식 XVIA의 기를 나타내는 경우, 화학식 IIA3 또는 IIA4의 화합물을 포스겐 공급원과 반응시키고, 이어서 포르밀 히드라진으로 처리하고, 후속적으로 염기로 처리하는 단계,
Figure 112005070303271-pct00022
Figure 112005070303271-pct00023
Figure 112005070303271-pct00024
(k) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R23 또는 R24가 화학식 XVIIA의 기를 나타내는 경우, 상기 단계 (j)에 정의된 화학식 IIA3 또는 IIA4의 화합물을 에틸 클로로아세 테이트와 반응시키고, 이어서 (클로로술포닐)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르와 반응시키고, 후속적으로 산 및 염기로 처리하여 화학식 XVIIA의 화합물을 수득하는 단계,
Figure 112005070303271-pct00025
;
(l) Y가 N이고, X가 NHC(O)이고, m이 0인 경우, 화학식 XVIIIA의 화합물을 적합한 화학식 XIXA의 산과 반응시켜 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물을 유도할 수 있는 단계,
Figure 112005070303271-pct00026
Figure 112005070303271-pct00027
(식 중에서, L3은 이탈기 (예, 할로겐, 파라톨루엔 술포네이트 또는 메탄술포네이트)이고, 다른 모든 변수는 화학식 IA에 정의된 바와 같음);
(m) Y가 N이고, X가 C(O)NH이고, m이 0인 경우, 화학식 XXA의 화합물을 적합한 화학식 XIXA의 아민과 반응시켜 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물 을 유도할 수 있는 단계,
Figure 112005070303271-pct00028
Figure 112005070303271-pct00029
(식 중에서, L3은 이탈기 (예, 할로겐, 파라톨루엔 술포네이트 또는 메탄술포네이트)이고, 다른 모든 변수는 화학식 IA에 정의된 바와 같음);
(n) Y가 N이고, X가 C(O)NH이고, m이 0인 경우, 화학식 XXIIA의 화합물을 일산화탄소 공급원 및 적합한 촉매의 존재하에서 적합한 화학식 XXIA의 아민과 반응시켜 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIA의 화합물을 유도할 수 있는 단계, 및
Figure 112005070303271-pct00030
(식 중에서, L5는 할로겐 (예, 브롬 또는 요오드)이고, 다른 모든 변수는 화학식 IA에 정의된 바와 같음);
임의로, 단계 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) 또는 (n) 후
· 수득한 화합물을 본 발명의 추가 화합물로 전환시키는 단계
· 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 형성시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(a), (b), (l) 및 (m) 공정에서, 커플링 반응은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 통상적으로 수행된다.
L1 또는 L2가 히드록실기인 경우, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오포스페이트 (PyBroP)와 같은 커플링제를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. L1 또는 L2가 클로라이드인 경우, 이러한 화합물이 표준 조건 (예컨대, 추가의 N,N-디메틸포름아미드와 함께 디클로로메탄 중의 티오닐 클로라이드)하에서 상응하는 카르복실산 유도체의 처리에 의해 통상적으로 제조될 수 있으며, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기와 함께 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 사용될 수 있다.
공정 (c)에서, 반응은 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에, 마이크로파 또는 통상적인 열조건하, 예를 들어 50 ℃ 내지 150 ℃, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
공정 (d)에서, 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 XA의 화합물과 반응시키는 경우, 이러한 반응은 통상적으로 촉매성 비스트리페닐포스핀 디클로라이드 팔라듐(0), 요오드화구리(I) 및 염기 (예, 트리에틸아민)의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에, 예를 들어 주변 온도에서 (20 ℃)에서 수행된다. 후속적인 수소화 반응은 수소 기체를 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 같은 용매 중 탄소 상의 5％ 로듐과 같은 촉매와 함께 3 bar의 압력에서 사용할 수 있다.
별법으로, 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 XIA의 화합물을 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중 히드로붕소화제 (예, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 또는 카테콜보란)와, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 3시간 동안 반응시켜 전처리하는 것이 바람직하다. 이어서, 전처리 화합물을 적합한 염기 (예, 수산화나트륨 또는 트리-칼륨 오르토포스페이트) 및 팔라듐 촉매 (예, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물)의 존재하에서, 전형적으로 25 ℃ 내지 90 ℃, 특히 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 24시간 동안 화학식 VIIIA의 화합물과 반응시킨다.
공정 (e)에서, 화학식 XIIA의 비닐 화합물과의 반응은 통상적으로 촉매성 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재하 N,N-디메틸포름아미드과 같은 용매 중에 승온, 예를 들어 약 70 ℃에서 수행할 수 있다. 화학식 XIIIA 화합물과의 후속 반응은 산성 또는 염기성 조건, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매 중 아세트산 중에서 승온, 예를 들어 약 100 ℃에서 수행할 수 있다.
공정 (f)에서, 화학식 XVIIIA의 비닐 화합물의 반응은 상기 공정 (e)에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 수행할 수 있다. 후속적인 산화 반응은 표준 조건, 예를 들어 오존을 사용하고, 이어서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 디메틸술피드 또는 트리페닐포스핀으로 처리하거나, 또는 1,4-디옥산 및 물과 같은 적합한 용매 중 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨을 사용함으로써 수행할 수 있다. 환원성 아미노화 단계는 통상적으로 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에 단독으로 또는 아세트산과의 조합으로 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄과 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다.
공정 (g)에서, 화화식 XIVA의 화합물은 용매 (예컨대, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중 히드로붕소화제 (예컨대, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 또는 카테콜보란)와 0 ℃ 내지 80 ℃ (특히 60 ℃ 내지 70 ℃)의 온도 범위에서 약 2시간 내지 3시간 동안 반응하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염기 용액 (예컨대, 물 중 수산화나트륨 또는 물 중 트리-칼륨 오르토포스페이트)에 이어 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중 화학식 VIIIA의 화합물의 용액 및 팔라듐 촉매 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II))를 첨가함으로써 전처리된다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃ 내지 90 ℃ (특히 60 ℃ 내지 70 ℃)의 온도 범위에서 약 2시간 내지 24시간 동안 교반하여 목적하는 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
공정 (h)에서, 화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물을 임의로 촉매 (예컨대, 디부틸주석 옥시드)의 존재하에 70 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 용매 (예컨대, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논) 중 화학식 PN3의 화합물로 처리한다.
공정 (i)에서, (h)에 정의되고, J가 O인 화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중 히드록실아민으로 70 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 처리한다. 생성된 중간체를 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 적합한 클로로포르메이트 (예컨대, 2-에틸헥실클로로포르메이트)로 70 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 처리하고 가열하여 목적하는 화학식 IA의 화합물을 수득한다. 별법으로, J가 S인 경우, 히드록실아민 부가물를 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리하고, 실리카를 첨가하여 목적하는 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
공정 (j)에서, 화학식 IIA3 또는 IIA4의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민)를 함유한 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 포스겐 또는 포스겐 등가물 (예컨대, 트리포스겐)로 처리한다. 생성된 화합물을 추가로 포르밀 히드라진에 이어서 후속적으로 적합한 용매 (예컨대, 메탄올) 중 염기 (예컨대, 수산화칼륨)로 50 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 처리하여 목적하는 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
공정 (k)에서, (j)에 정의된 화학식 IIA3 또는 IIA4의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민)를 함유한 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴) 중 에틸 클로로아세테이트로 50 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 처리한다. 이러한 부가물를 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중 (클로로술포닐)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르로 처리하고, 후속적으로 적합한 산 (예컨대, 트리플루오로아세트산) 및 적합한 염기 (예컨대, 메톡시화나트륨)로 처리하여 목적하는 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
공정 (n)에서, 적합한 팔라듐 촉매로는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 포함하며, 반응은 일산화탄소의 1 내지 15 bar, 바람직하게는 6 bar의 압력하의 불활성 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리디논 중에서 25 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 100 ℃의 온도에서 수행되어 목적하는 화학식 VIIIA의 화합물을 수득한다.
화학식 (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), (IXA), (XA), (XIA), (XIIA), (XIIIA), (XIVA), (XIXA), (XXIA) 및 (XXIIA)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 VIIIA의 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 추가 측면을 형성한다. 이들 화합물 제조 방법의 예는 하기 실시예에 주어져 있다. 또다른 예는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, Y가 CL3이고, Z가 N인 화학식 VIIIA의 화합물 또는 유사체는
(i) 화학식 XVA의 화합물을 상기 정의된 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계,
<화학식 XVA>
Figure 112005070303271-pct00031
(식 중에서, L1은 이탈기 (예, 히드록실 또는 할로겐)을 나타내고, R1, R4, m, p 및 q는 화학식 IA에서 정의한 바와 같고, Y' 또는 Z' 중 하나는 N이고, 다른 하나는 기 CL3이며, 여기서 L3은 화학식 VIII에 정의된 바와 같음);
(ii) 화학식 XVIA의 화합물을 상기 정의된 화학식 VIIA의 화합물과 반응시키는 단계 (상기 단계 (a) 및 (b)에 기재된 조건과 유사한 반응 조건이 적합하게 사용됨),
<화학식 XVIA>
Figure 112005070303271-pct00032
(식 중에서, R1, R4, m, p 및 q는 화학식 IA에서 정의한 바와 같고, Y' 및 Z'은 화학식 XVA에 정의된 바와 같음)
에 의해 제조할 수 있다.
화학식 XVA 및 XVIA의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 XVIIIA의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 표준 조건 (예컨대, 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서의 질산 및 황산)하의 상응하는 2-클로로퀴놀린의 니트로화에 이어 후속적인 표준 조건 (예컨대, 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서의 철분, 아세트산, 염산, 물 및 에탄올)하의 상응하는 아닐린 유도체로의 환원에 의해 제조할 수 있다. 별법으로, 2-위치에 어떠한 치환도 존재하지 않는 적합한 니트로 유도체는 표준 조건 (예컨대, 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서의 아세트산 중 퍼아세트산)하의 퀴놀린 질소의 N-산화시키고, 추가로 적합한 염소화제 (예컨대, 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서의 포스포러스 옥시클로라이드)로 처리하여 이의 2-클로로 유도체로 전환시킴으로써 화학식 XVIIIA의 화합물로 관능화시킬 수 있다. 2-히드록시 화합물을 유사하게 유사한 염소화제로 처리하여 2-클로로 유도체로 전환할 수 있다.
화학식 XXA의 화합물은 적절하게 치환된 5-브로모-2-할로-퀴놀린, 예컨대 5-브로모-2,6-디클로로퀴놀린으로부터 그리냐드(Grignard) 시약에 이어 이산화탄소로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 그리냐드 시약으로는 이소프로필마그네슘 클로라이드를 포함하며, 반응은 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 -30 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 수행할 수 있다. 반응물을 고체 이산화탄소 상에 붓거나, 보다 바람직하게는 CO2 기체를 반응 혼합물을 통해 버블링시킬 수 있다.
적절하게 치환된 5-브로모-2-할로-퀴놀린은 적절하게 치환된 2-할로퀴놀린 예컨대 2,6-디클로로퀴놀린의 브롬화에 의해 제조할 수 있다. 반응은 루이스산, 예컨대 삼염화알루미늄의 존재하에 -10 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 120 ℃에서, 용매의 부재하에 브롬으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
Y가 N이고, Z가 C-L3 (여기서, L3은 이탈기, 예컨대 할로겐임)이고, R1, R4, p 및 q가 화학식 IA에서 정의한 바와 같고, m이 0인 화학식 VIIIA의 화합물을 적절하게 치환된 5-브로모-퀴놀린으로부터 일산화탄소 및 팔라듐 촉매의 존재하에 R5, R6, n 및 R2가 화학식 IA에서 정의한 바와 같은 화학식 XXIA의 아민으로 처리한 데 이어 산화제에 이어 염소화제로 처리하여 2-염소를 도입함으로써 제조할 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매로는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 포함하며, 반응은 일산화탄소 1 내지 15 bar, 바람직하게는 6 bar 압력하의 불활성 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리디논 중에서 25 ℃ 및 150 ℃, 바람직하게는 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 2-염소는 아세트산과 같은 용매 중 과산화수소와 같은 산화제로 65 ℃에서 처리하고, 이어서 120 ℃의 온도에서 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 바람직하게는 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 도입할 수 있다.
적절하게 치환된 5-브로모-퀴놀린은 문헌 (J Heterocyclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1988, 8, 1084)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 IA의 추가의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, R2가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 IA의 화합물은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (II)의 존재하에 알킬 그리냐드 시약 (예, 메틸 마그네슘 브로마이드)와 반응시킴으로써 R2가 C1-C6 알킬기를 나타내는 화학식 IA의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 IA 화합물을 또다른 화학식 IA 화합물로 전환시키는 추가의 예에서, 기 NR13R14가 NH2를 나타내는 화학식 IA의 화합물을 환원성 아미노화 반응에서 적절한 알데히드 (예를 들어, 적합하게 보호된 히드록실-아세트알데히드)로 처리하여 R13이 H를 나타내고, R14가 화학식 IIIA에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 환원제로는 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드을 포함하며, 반응은 극성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄 단독으로 또는 아세트산과의 조합 중에서 수행할 수 있다.
당업자는 본 발명의 공정에서 출발 시약 중 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기 또는 중간체 화합물이 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인식할 것이다. 따라서, 상기 화학식 IA의 화합물의 제조는 다양한 단계에서, 하나 이상의 보호기를 첨가하고 제거하는 것을 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 IA의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트, 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환할 수 있다. 다른 제약상 허용되는 염 및 전구약물, 예컨대 제약상 허용되는 에스테르 및 제약상 허용되는 아미드는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112005070303271-pct00033
식 중에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
각 R1은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각 R5 및 각 R6은 수소 또는 C1 -3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3 - 6시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 임의로 치환된 시클로알킬기이고;
Y 또는 Z 중 하나는 질소이고, 다른 하나는 기 CR3 (여기서, R3은 수소), 또는 기 R7, OR7, SR7, NR7R8 (여기서, R7　및 R8은 수소, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 (이는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 연결기를 추가로 포함할 수 있음)를 형성함)이고;
q는 0, 1 또는 2이고,
각 R4는 할로겐 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다 (단, p는 0이고, q는 0이고, m은 0이고, n은 0이고, X는 NHC(O)이고, Y는 질소이고, Z는 CR3이고, R3은 메틸인 경우, R2는 시클로프로필기가 아님).
화학식 IB의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 IB 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이의 호변이성질체 및 혼합물도 본 발명의 측면을 형성한다.
확실하게 하기 위해, 화학식 IB에 관해 본원에서 제공된 기 및 치환체의 수 및 정의는 화학식 IA에 관해 본원에서 제공된 것과 구별되게 별도로 기재함을 주목하시오.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서, Y는 질소이고, Z는 기 CR3이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 p는 0 또는 1이다. p가 1인 경우, R1이 고리 상의 기 -(CH2)mX(CH2)nR2에 대해 오르토 위치에 배치되는 것이 바람직하다.
화학식 IB에서 바람직한 기 R1은 할로겐, 예컨대 클로로, 플루오로, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸을 포함한다. 바람직하게는 R1은 클로로 또는 메틸이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 m은 0 또는 1이고, 바람직하게는 m은 0이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 n은 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 n은 1이다.
화학식 IB에서, R5　및 R6이 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하는 경우, 이는 바람직하게는 시클로프로필 고리이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 각 R5 및 R6은 수소이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 R2는 C3 - 8시클로알킬기, 보다 바람직하게는 C5 -7 시클로알킬 고리, 예를 들어 C5 또는 C6 시클로알킬 고리를 나타낸다. 가장 바람직하게는 R2는 임의로 치환된 시클로헥실 고리이다.
화학식 IB에서 고리 R2에 대한 임의의 치환체는 할로겐, 할로C1 - 6알킬, C1 -6 알킬 또는 S(O)fR50 (여기서, f는 0, 1 또는 2이고, R50은 C1 - 6알킬임)으로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 특히, R2는 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
화학식 IB에서, R2가 시클로헥실인 경우, 치환체는 존재하는 경우 바람직하 게는 고리의 1 및(또는) 4 위치에 위치한다.
화학식 IB에서 C1 - 6알킬기 R4에 대한 바람직한 임의의 치환체는 할로겐, 히드록시 및 C1 - 6알콕시, 예컨대 메톡시를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 q는 0이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물은 화학식 IIB의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112005070303271-pct00034
식 중에서, R1, X, R5, R6, n, R2 및 R3은 상기 화학식 IB에 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 R3은 R7, OR7, SR7, NR7R8 (여기서, R7　및 R8은 상기 화학식 IB에 정의된 바와 같음)이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 R7 및 R8이 연결기를 포함하는 경우, 이들은 바람직하게는 융합된 5/6원의 고리계, 예를 들어 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 기를 형성한다.
화학식 IB에서, C1 - 10알킬기 R7　및 R8에 대한 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, OR13, OC(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13, SR13, S(O)R13, S(O2)R13, NR13R14, -NR13C(O)-, -NR13S(O)rR14, -S(O)rNR13R14, NR15C(O)NR13R14 또는 NR13C(O)NR14S(O)rR15, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 포함하며, 여기서 r은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 2이고, R13, R14 및 R15는 수소, 또는 임의로 치환될 수 있는 C1 -7 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고, 적합한 경우 R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
화학식 IB에서, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기 R7 및 R8, 및 R7 및 R8에 의해 형성된 고리에 대한 임의의 치환체는 상기 C1 - 10알킬기에 대해 나열된 기 및 이러한 임의의 기에 의해, 특히 화학식 -(CH2)dR30의 기 (여기서, d는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6이고, R30은 할로겐, 니트로, 시아노, OR13, OC(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13, SR13, S(O)R13, S(O2)R13, NR13R14, -NR13C(O)-, -NR13S(O)rR14, -S(O)rNR13R14, NR15C(O)NR13R14 또는 NR13C(O)NR14S(O)rR15이며, 여기서 r은 0, 1 또는 2이고, R13, R14　및 R15는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 알킬을 포함한다. 특히 기 R30은 NR13R14이다.
화학식 IB에서, 알킬기 R13, R14 및 R15에 대한 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, OR16, OC(O)R16, C(O)OR16, SR16, S(O)R16, S(O2)R16, NR16R17, -NR16C(O)-, -NR16S(O)rR17, -S(O)rNR16R17, NR18C(O)NR16R17, 또는 NR16C(O)NR17S(O)rR18을 포함하며, 여기서 R16, R17 및 R18은 수소 또는 C1 -7 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나 또는 적합한 경우 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하며, 이들은 임의로 추가로 헤테로원자를 함유한다.
화학식 IB에서, R13, R14 및 R15가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기이거나, 또는 R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 이들은 기 -(CH2)eR31 (여기서, e는 0 또는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, R31은 할로겐, 니트로, 시아노, OR16, OC(O)R16, C(O)OR16, C(O)NR16, SR16, S(O)R16, S(O2)R16, NR16R17, -NR16C(O)-, -NR16S(O)rR17, -S(O)rNR16R17, NR18C(O)NR16R17 또는 NR16C(O)NR17S(O)rR18, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로시클릭기이며, 여기서 r은 상기 정의된 바와 같고, R16, R17 및 R18은 상기 정의된 바와 같음)로 임의로 치환할 수 있다. 특히, R31에 대한 기는 NR16R17이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IB에서 R7 또는 R8에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, 히드록시 및 C1 - 6알콕시를 포함한다.
화학식 IB에서, 아릴기 R13, R14 또는 R15에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 6알킬술포닐아미노를 포함한다.
화학식 IB에서, R3의 바람직한 예로는 하기 화학식 IIB의 기를 포함한다.
<화학식 IIB>
Figure 112005070303271-pct00035
식 중에서, X1은 산소 또는 황 원자 또는 기 >N-R11를 나타내고, R11은 수소, 또는 히드록시, 할로겐, 또는 C1 - 6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1 - 5알킬기이고;
s는 0 또는 1이고;
R9는 결합, 또는 임의로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬렌기를 나타내고,
R10은 수소, 히드록실, 카르복시, 기 -NR19R20, 임의로 치환된 카르보시클릭 고리 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 (이들 중 하나는 연결기를 포함할 수 있음)이고,
R19 및 R20은 수소, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1 - 6알킬카르보닐, C2-7알케닐, 임의로 치환된 C1 - 7알킬, 또는 C(O)NHS(O2)R21 (여기서, R21은 C1 - 5알킬임)으로부터 선택되며, 단 s가 1이고, R9가 결합인 경우, R10은 히드록시, 카르복시 또는 기 -NR19R20 이외의 것이다.
화학식 IIB에서, C1 -7 알킬기 R19 및 R20에 대한 적합한 치환체는 할로겐, 카르복실, 히드록실, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, -NH(CH2)2-4OH, C1-C6　알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR37R38 및 -CONR38R37, -NR37COR38 및 임의로 치환된 포화 또는 불포화 3원 내지 10원의 고리계 (여기서, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있음)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하며; 여기서 R37 및 R38은 수소 원자 또는 C1- C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R37 및 R38은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 IIB에서, R19 및 R20이 상기 정의된 고리계인 치환체를 갖는 경우, 이는 적합하게는 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, -(CH2)tNR22R23, -(CH2)tCONR24R25, -(CH2)t NR26COR27 또는 -(CH2)tR29로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내고;
R29는 아릴, 예컨대 페닐이고,
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 IIB에서, R10이 임의로 치환된 카르보시클릭 고리 또는 임의로 치환된헤테로시클릭 고리인 경우, 적합한 치환체는 상기 단락에 정의된 바와 같은 R19 및 R20 상의 고리 치환체에 대해 나열된 것들을 포함한다.
화학식 IIB에서, C1 - 5알킬렌기 R9에 대한 임의의 치환체는 히드록실, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 히드록시알킬옥시, C1-C6　알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐 (할로겐, 히드록실 및 C1-C6 알킬술포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 벤질, 인돌릴 (C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 옥소피롤리디닐, 페녹시, 벤조디옥솔릴, 페녹시페닐, 피페리디닐 및 벤질옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.
화학식 IIB에서, 임의의 히드록실기는 통상적으로는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않을 것이다. 또한, R9이 결합 이외의 것인 경우, 기 R10은 임의의 적합한 지점에서 R9의 C1-C5 알킬 잔기에 부착될 수 있으며; 이와 같이 R10은 R9 의 C1-C5 알킬 잔기의 내부 또는 말단 탄소 원자에 부착될 수 있다.
화학식 IIB에서, R11은 수소 원자, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 (예컨대, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C5　알킬기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIB에서 R11은 수소 원자, 또는 하나 이상의 히드록실기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C5　알킬기를 나타낸다.
화학식 IIB에서, s는 바람직하게는 0이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIB에서 s가 0인 경우, R9는 C1 -5 알킬렌기, 예컨대 메틸렌이고, R10은 질소 함유 포화 고리와 같은 헤테로시클릭기, 예를 들어 피페리딘이다. 별도의 실시양태에서, 화학식 IIB에서 s는 1이고, X1은 기 >NR11 (여기서, R11은 수소 또는 C1 - 5알킬기, 예컨대 메틸임)이다.
화학식 IIB에서, 바람직한 기 R9는 결합, 또는 히드록실, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C6 알콕시 또는 C1-C4 알콕시, C1-C6 알킬티오 또는 C1-C4 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 히드록시알킬옥시 또는 C1-C4 히드록시알킬옥시, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, 페닐 (할로겐, 히드록실 및 C1-C6 알킬술포닐아미노 또는 C1-C4 알킬술포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 하나, 둘 또는 세개의 치환체로 임의로 치환됨) , 벤질, 인돌릴 (C1-C6 알콕시, 또는 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 치환체로 임의로 치환됨), 옥소피롤리디닐, 페녹시, 1,3-벤조디옥솔릴, 페녹시페닐, 피페리디닐 및 벤질옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬기를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIB에서 R9는 결합, 또는 히드록실, C1-C2 알콕시, 메틸티오, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 히드록시알킬옥시, 메톡시카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐 (할로겐, 히드록실 및 메틸술포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 벤질, 인돌릴 (하나 이상의 메톡시로 임의로 치환됨), 옥소피롤리디닐, 페녹시, 벤조디옥솔릴, 페녹시페닐, 피페리디닐 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 IIB에서 R9는 결합, 또는 히드록실, C1-C2 알콕시, 메틸티오, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 히드록시알킬옥시, 메톡시카르보닐, 시클로프로필, 페닐 (염소, 히드록실 및 메틸술포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 벤질, 인돌릴 (하나 이상의 메톡시로 임의로 치환됨), 옥소피롤리디닐, 페녹시, 벤조디옥솔릴, 페녹시페닐, 피페리디닐 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 IIB에서 R9는 결합, 또는 비치환된 C1 - 4알킬기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 IIB에서 R10은 수소, 히드록실, 카르복시 또는 기 -NR19R20를 나타낸다.
화학식 IIB에서, 바람직하게는 R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 피롤리디닐, C1-C6 알킬카르보닐 또는 C1-C4 알킬카르보닐, C2-C7 알케닐, 또는 카르복실, 히드록실, NR45R46, OR45, SR45, 　OC(O)R45 및 C(O)OR45 (여기서, R45　및 R46은 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C7　알킬 및 포화 또는 불포화 3원 내지 10원의 고리계 (여기서, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 헤테로원자)를 포함할 수 있으며, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6, 또는 C1-C4, 알킬, C1-C6, 또는 C1-C4, 히드록시알킬, -NR22R23, -(CH2)tNR24R25 및 -CONR26R27 (여기서, R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 t 는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
예를 들어, 화학식 IIB에서 R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 피롤리디닐, C1-C2 알킬카르보닐, C5-C7 알케닐, 또는 카르복실, 히드록실, 아미노, C1-C2 알킬아미노, 디-C1-C2 알킬아미노, -NH(CH2)2-4OH, C1-C2 알콕시, C1-C2　알킬티오, C1-C2 알콕시카르보닐 및 포화 또는 불포화 3원 내지 10원의 고리계 (여기서, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예, 독립적으로 하나, 둘, 셋 또는 네개의 헤테로원자)를 포함할 수 있으며, 불소, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, -NR22R23, -(CH2)tNR24R25 및 -CONR26R27 (여기서 R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 t 는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환 체)로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C7　알킬을 나타낸다.
화학식 IIB에서 R19 및 R20의 특정 예로는 수소, 피롤리디닐, 메틸카르보닐, C7 알케닐, 또는 카르복실, 히드록실, 메틸아미노, 디-메틸아미노, -NH(CH2)2OH, 메틸티오, C1-C2 알콕시카르보닐, 및 포화 또는 불포화 3원 내지 10원의 고리계 (여기서 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 불소, 히드록실, 옥소, C1-C2 알킬 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C7　알킬을 포함한다.
화학식 IIB에서 R19 및 R20에 대해 상기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 3원 내지 10원의 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예, 비시클릭)일 수 있으며, 지환족 또는 방향족 특성을 갖는다. 불포화 고리계는 부분 또는 완전 불포화일 수 있다. 사용될 수 있는 고리계의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 호모피페라지닐, 페닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 IIB에서 R19 및 R20의 포화 또는 불포화 3원 내지 10원의 고리계는 시클로프로필, 시클로헥세닐, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된다.
화학식 IIB에서, R10이 임의로 치환된 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 경우, 이는 바람직하게는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 4원 내지 9원의 고리계이다.
화학식 IIB에서 R10이 임의로 치환된 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 경우에 임의의 치환체는 상기 R19 및 R20 상의 고리 치환체에 대해 나열된 것들, 즉 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, -(CH2)tNR22R23, -(CH2)tCONR24R25, -(CH2)t NR26COR27 또는 -(CH2)tR29로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하며, 여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　히드록시알킬 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내고,
R29는 아릴, 예컨대 페닐이고,
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
화학식 IIB에서 R10에 대한 바람직한 임의의 치환체는 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)3OH, C1-C6　히드록시알킬, 벤질 및
Figure 112005070303271-pct00036
로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
화학식 IIB에서 바람직한 고리 R10은 포화 또는 불포화 4원 내지 9원의 고리계이며, 여기서 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 히드록실, 아미노 (-NH2), C1-C2 알킬, C1-C2 알킬아미노, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)3OH, C1-C2 히드록시알킬, 벤질 및
Figure 112005070303271-pct00037
로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환된다.
화학식 IIB에서 R10이 포화 또는 불포화 4원 내지 9원의 고리계인 경우, 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예, 비시클릭)일 수 있으며, 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다. 불포화 고리계는 부분 또는 완전 불포화일 수 있다. 사용될 수 있는 고리계의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 호모피페라지닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 IIB에서 포화 또는 불포화 4원 내지 9원의 고리계 R10은 시클로부틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다.
화학식 IIB에서 헤테로시클릭 고리 R10의 특정한 예는 NR33R34 (여기서, R33 및 R34는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C4 -9 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고 임의로 치환될 수 있으며 임의로 연결기를 함유할 수 있음)의 기이다. 화학식 IIB에서 이러한 기 R10의 예는 화학식 iii, iv, v 및 vi의 기이다.
Figure 112005070303271-pct00038
Figure 112005070303271-pct00039
Figure 112005070303271-pct00040
Figure 112005070303271-pct00041
식 중에서,
R40　및 R41은 수소 또는 본원에서 정의된 치환체이고, 특히 수소 및 C1-6알킬 로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IIB에서, R10이 NR33R34인 경우, 이는 바람직하게는 포화 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 질소 및 산소로부터 선택된 제2의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 고리는 예를 들어 상기 R19 및 R20 상의 고리 치환체에 대해 나열된 것들로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 그러나, 특정한 치환체는 히드록실, 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4 알킬아미노 및 히드록시C1-C6알킬을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 IIB에서 R10이 NR33R34인 경우, R33 및 R34는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 포화 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 고리는 질소 및 산소로부터 선택된 제2의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있고, 연결기를 추가로 포함할 수 있으며, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노, 히드록시C1 - 3알킬아미노, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C6, 또는 C1-C4, 알킬 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 히드록시알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예를 들어, 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)로 임의로 치환된다. 형성될 수 있는 헤테로시클릭 고리의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
화학식 IIB에서 R10이 NR33R34 (R33 및 R34 는 이들이 부착되어 있는 질소 원자 와 함께 포화 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 고리는 연결기를 포함함)인 경우, 이는 바람직하게는 융합된 5/6원의 고리계, 예컨대 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 기를 형성한다.
예를 들어, 화학식 IIB에서 R10이 기 NR33R34 (R33 및 R34는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 포화 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리는 질소 및 산소로부터 선택된 제2의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있고, 아미노, 히드록시, 히드록시C1 - 3알킬아미노, C1-C2 알킬 및 C1-C2 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 IIB에서 s가 0인 경우, R9는 결합이고, R10은 NR33R 34 (여기서, R33 및 R34는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성함)이다.
화학식 IB에서, 바람직한 R22 및 R23기는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬, C2-C6 히드록시알킬 또는 C2-C4 히드록시알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬기 또는 C5-C6 시클로알킬기이거나, 또는 R22 및 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
화학식 IIB에서, R24 및 R25는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬, C2-C6 히드록시알킬 또는 C2-C4 히드록시알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬기 또는 C5-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
화학식 IIB에서, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬, C2-C6 히드록시알킬 또는 C2-C4 히드록시알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬기 또는 C5-C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R26 및 R27은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 IB에서 R3은 하기 화학식 i 또는 ii의 기이다.
Figure 112005070303271-pct00042
Figure 112005070303271-pct00043
화학식 IB에 따른 본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물이다:
N-[6-클로로-2-(4-피페리디닐메틸)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[(3-히드록시프로필)아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[[(2R)-2,3-디히드록시프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
4-[[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]아미노]-부탄산;
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 아세테이트;
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[2-[3-(에틸아미노)프로필]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드;
N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드;
1-메틸-N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드;
4-메틸-N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드;
N-5-퀴놀리닐-시클로펜탄프로판아미드;
N-[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[2-(3-아미노프로필)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[3-[[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[2-[3-(부틸아미노)프로필]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 디히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드, 히드로클로라이드;
N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드;
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[2-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트 아미드;
N-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-메틸-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드;
N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-글리신;
N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-β-알라닌; 및
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
적합한 화학식 IB 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 염기 염, 예컨대 알칼리 금속 (예, 나트륨) 염, 알칼리 토금속 (예, 칼슘 또는 마그네슘) 염, 유기 아민 (예를 들어 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민) 염 또는 아미노산, 예를 들어 리신을 포함한다. 또다른 측면에서, 화합물이 충분히 염기성인 경우, 적합한 염으로는 산 부가 염, 예컨대 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레에이트, 및 인산 및 황과 함께 형성된 염을 포함한다. 전하수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
적합한 화학식 IB 화합물의 전구약물은 생체내에서 가수분해되어 화학식 IB의 화합물을 형성하는 화합물이다. 이와 같이, 예를 들어 화학식 IB의 화합물이 카르복시기를 포함하는 경우, 이들은 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드의 형태로 존재할 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 화학식 IB의 제약상 허용되는 에스테르로는 C1-6알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르; C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르; C1 - 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에 스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르; 아미노카르보닐메틸 에스테르 및 이의 모노- 또는 디- N-(C1 - 6알킬) 형태, 예를 들어 N,N-디메틸아미노카르보닐메틸 에스테르 및 N-에틸아미노카르보닐메틸 에스테르를 포함하며; 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성할 수 있다. 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물체에서 분해되어 모 히드록시 기를 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 히드록시에 대한 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는 C1 - 6알카노일 에스테르, 예를 들어 아세틸 에스테르; 및 벤조일 에스테르를 포함하며, 여기서 페닐기는 아미노메틸 또는 N- 치환된 모노- 또는 디- C1 - 6알킬 아미노메틸, 예를 들어 4-아미노메틸벤조일 에스테르 및 4-N,N-디메틸아미노메틸벤조일 에스테르로 치환될 수 있다.
제약상 허용되는 아미드는 유사하게 생체내 가수분해가능하여 모 산을 생성하며, C1 - 6알킬아미드, 예컨대 아세트아미드를 포함한다.
본 발명은
(a) 화학식 IVB의 화합물을 화학식 VB의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00044
Figure 112005070303271-pct00045
(식 중에서, L1은 이탈기(예, 히드록실 또는 할로겐)을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, p 및 q는 화학식 IB에서 정의한 바와 같음);
(b) 화학식 VIB의 화합물을 화학식 VIIB의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00046
Figure 112005070303271-pct00047
(식 중에서, L2는 이탈기(예, 히드록실 또는 할로겐)을 나타내고, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, p 및 q는 화학식 IB에서 정의한 바와 같음);
(c) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 상기 화학식 IIB의 기 (여기서, s는 1이고, X는 >NR11임)를 나타내는 경우, 화학식 VIIIB의 화합물을 화학식 IXB의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00048
H-N(R11)-R9-R10
(식 중에서, L3은 이탈기 (예, 할로겐, 파라톨루엔 술포네이트 또는 메탄술포네이트)이고, 다른 모든 변수는 화학식 IB에 정의된 바와 같고, R9, R10 및 R11은 화학식 IIB에 정의된 바와 같음);
(d) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 기 R7 (여기서, R7은 임의로 치환된 C3-C10 알킬기임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIB의 화합물을 화학식 XB 또는 XIB의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 수소화 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00049
Figure 112005070303271-pct00050
(식 중에서, R7a는 화학식 IB에서 R7에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C7 알킬기를 나타냄);
(e) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIB의 기 (여기서, s는 0이고, R9는 (CH2)2이고, R10은 -NR19R20임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIB의 화합물을 화학식 XIIB의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 XIIIB의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00051
HNR19R20
(식 중에서, L4는 이탈기 (예, 트리알킬주석, 디알킬붕소 또는 아연)이고, R19 및 R20은 상기에서 정의한 바와 같음);
(f) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIB의 기 (여기서, s는 0이고, R9는 (CH2)이고, R10은 -NR19R20임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIB의 화합물을 상기 단계 (e)에 정의된 화학식 XIIB의 화합물과 반응시키고, 이어서 산화 반응시키고, 이어서 환원성 아미노화 조건하에서 상기 단계 (e)에 정의된 화학식 XIIIB의 화합물과 반응시키는 단계;
(g) Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 화학식 IIB의 기 (여기서, s는 0임)인 경우, 상기 단계 (c)에 정의된 화학식 VIIIB의 화합물을 화학식 XIVB의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의의 보호기를 제거시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00052
(식 중에서, R9'은 알켄 또는 알킨의 포화 및 R9'과의 조합이 화학식 IIA에 정의된 바와 같은 화학식 R9의 기를 제공하도록 적합하게 정의되고, R10은 화학식 IIB에 정의된 바와 같음); 및
임의로, 단계 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g) 후
· 수득한 화합물을 본 발명의 추가 화합물로 전환시키는 단계
· 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 형성시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(a) 및 (b) 공정에서, 커플링 반응은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 통상적으로 수행된다.
L1 또는 L2가 히드록실기인 경우, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오포스페이트 (PyBroP)와 같은 커플링제를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
공정 (c)에서, 반응은 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
공정 (d)에서, 화학식 VIIIB의 화합물을 화학식 XB의 화합물과 반응시키는 경우, 이러한 반응은 통상적으로 촉매성 비스트리페닐포스핀 디클로라이드 팔라듐(0), 요오드화구리(I) 및 염기 (예, 트리에틸아민)의 존재하에서 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서, 예를 들어 주변 온도에서 (20 ℃)에서 수행된다. 후속적인 수소화 반응은 수소 기체를 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 같은 용매 중 탄소 상의 5％ 로듐과 같은 촉매와 함께 3 bar의 압력에서 사용할 수 있다.
별법으로, 화학식 VIIIB의 화합물을 화학식 XIB의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 XIB의 화합물을 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중 히드로붕소화제 (예, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 또는 카테콜보란)와, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 3시간 동안 반응시켜 전처리하는 것이 바람직하다. 이어서, 전처리 화합물을 적합한 염기 (예, 수산화나트륨 또는 트리-칼륨 오르토포스페이트) 및 팔라듐 촉매 (예, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물)의 존재하에서, 전형적으로 25 ℃ 내지 90 ℃, 특히 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 약 2시간 내지 24시간 동안 화학식 VIIIB의 화합물과 반응시킨다.
공정 (e)에서, 화학식 XIIB의 비닐 화합물과의 반응은 통상적으로 촉매성 디 클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재하 N,N-디메틸포름아미드과 같은 용매 중에서 승온, 예를 들어 약 70 ℃에서 수행할 수 있다. 화학식 XIIIB 화합물과의 후속 반응은 산성 또는 염기성 조건, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매 중 아세트산 중에서 승온, 예를 들어 약 100 ℃에서 수행할 수 있다.
공정 (f)에서, 화학식 XVIIIB의 비닐 화합물의 반응은 상기 공정 (e)에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 수행할 수 있다. 후속적인 산화 반응은 표준 조건, 예를 들어 오존을 사용하고, 이어서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 디메틸술피드 또는 트리페닐포스핀으로 처리하거나, 또는 1,4-디옥산 및 물과 같은 적합한 용매 중 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨을 사용함으로써 수행할 수 있다. 환원성 아미노화 단계는 통상적으로 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에 단독 또는 아세트산과의 조합으로 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄과 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다.
공정 (g)에서, 화학식 XIVB의 화합물은 용매 (예컨대, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중 히드로붕소화제 (예컨대, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 또는 카테콜보란)와 0 ℃ 내지 80 ℃ (특히 60 ℃ 내지 70 ℃)의 온도 범위에서 약 2시간 내지 3시간 동안 반응하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염기 용액 (예컨대, 물 중 수산화나트륨 또는 물 중 트리-칼륨 오르토포스페이트)에 이어 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 중 화학식 VIIIB의 화합물 용액 및 팔라듐 촉매 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II))를 첨가함으로써 전처리 된다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃ 내지 90 ℃ (특히 60 ℃ 내지 70 ℃)의 온도 범위에서 약 2시간 내지 24시간 동안 교반하여 목적하는 화학식 IB의 화합물을 수득한다.
화학식 IVB, VB, VIB, VIIB, IXB, XB, XIB, XIIB, XIIIB 및 XIVB의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있거나, 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 VIIIB 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 추가 측면을 형성한다. 특정한 이들 화합물을 위한 제조 방법의 예는 하기 실시예에 주어져 있다. 또다른 예는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, Y가 CL3이고, Z가 N인 화학식 VIIIB 화합물 또는 유사체는
(i) 화학식 XVB 화합물을 상기 정의된 화학식 VB 화합물과 반응시키는 단계,
Figure 112005070303271-pct00053
(식 중에서, L1은 이탈기 (예, 히드록실 또는 할로겐) 나타내고, R1, R4, m, p 및 q는 화학식 IA에서 정의한 바와 같고, Y' 또는 Z' 중 하나는 N이고, 다른 하나는 기 CL3이며, 여기서 L3은 화학식 VIIIB에 정의된 바와 같음);
(ii) 화학식 XVIB의 화합물을 상기 정의된 화학식 VIIB의 화합물과 반응시키 는 단계 (상기 단계 (a) 및 (b)에 기재된 조건과 유사한 반응 조건이 적합하게 사용됨),
Figure 112005070303271-pct00054
(식 중에서, R1, R4, m, p 및 q는 화학식 IA에서 정의한 바와 같고, Y' 및 Z'은 화학식 XVB에 정의된 바와 같음)
에 의해 제조할 수 있다.
화학식 XVB 및 XVIB의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 IB의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 IB의 추가의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, R2가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 IB의 화합물은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 촉매, 예컨대 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈 (II)의 존재하에 알킬 그리냐드 시약 (예, 메틸 마그네슘 브로마이드)와 반응시킴으로써 R2가 C1-C6 알킬기를 나타내는 화학식 IB의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 IB 화합물을 또다른 화학식 IB 화합물로 전환시키는 추가의 예에서, 기 NR13R14가 NH2를 나타내는 화학식 IB의 화합물을 환원성 아미노화 반응에서 적절한 알데히드 (예를 들어, 적합하게 보호된 히드록실-아세트알데히드)로 처리하여 R13이 H를 나타내고, R14가 화학식 IIIB에 정의된 바와 같은 화학식 IB의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 환원제로는 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 보로히드라이드을 포함하며, 반응은 단독으로 또는 아세트산과의 조합으로 극성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다.
당업자는 본 발명의 공정에서 출발 시약 중 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기 또는 중간체 화합물이 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인식할 것이다. 따라서, 상기 화학식 IB의 화합물의 제조는 다양한 단계에서, 하나 이상의 보호기를 첨가하고 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 IB의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트, 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환할 수 있다. 다른 제약상 허용되는 염 및 전구약물, 예컨대 제약상 허용되는 에스테르 및 제약상 허용되는 아미드는 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 약리 활성을 가졌다는 점에서 유리하다. 따라서, 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기도 과민성, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 아테롬성동맥경화증, 악성 세포의 성장 및 전이, 근모세포종 백혈병, 당뇨병, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심질환, 뇌졸중, 하지 정맥류, 사르코이드증, 비염, 급성 및 만성 통증, 다발성 경화증, 골수종, 악성암과 관련된 골 손실 및 안구의 염증성 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 공막염, 상공막염, 포도막염, 쇼그렌(Sjogrens) 증후군-각막결막염, 공막각막염, 시신경염, 당뇨성 망막병증, 망막 색소변성, 항말라리아 - 유도된 망막변증 치료용 약제로서 필요하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 치료용 화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 내용에서, 용어 "치료"는 또한 반대되는 특별한 지시가 없다면 " 예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 상응하게 해석되어야 한다.
본 발명은 추가로 환자에게 치료상 유효량의 상기 정의된 화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 효과적인 면역억제 (예, 류마티스성 관절염, 골관절염, 과민성 장 질환, 아테롬성동맥경화증 또는 건선의 치료에 있어) 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료상 유효량의 상기 정의된 화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 (예, 천식 또는 COPD)의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여량은 물론 사용될 화합물, 투여 방식, 필요한 치료법 및 나타난 장애에 따라 다를 것이다. 화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위로 존재할 수 있다.
화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물은 그 자체로 사용할 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 IA의 화합물 및(또는) 화학식 IB의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체 1 내지 99.95　중량％, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90　중량％ (모 든 중량％는 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 앞서 기술된 대로 화학식 IA 및(또는) IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 무수 산제 제형의 형태로 국소 (예를 들어, 폐 및(또는) 기도로 또는 피부로) 투여 되거나; 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 전신적으로, 예를 들어 경구 투여되거나, 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로 직장 투여 또는 경피 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 임의의 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식, 알레르기성 비염 또는 암 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 알츠하이머병 또는 뇌졸중의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다.
류마티스성 관절염의 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 "생물 제제", 예컨대 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 휴미라(Humira)) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 엔브렐.레그.(Enbrel.reg.)), IL-1 수용체 길항제 (예컨대, 아나킨라(Anakinra)) 및 IL-1 트랩, IL-18 수용체, 항-IL-6 Ab, 항-CD20 Ab, 항-IL-15 Ab 및 CTLA4Ig와 병용할 수 있다.
병용하기에 적합한 제제는 표준 비스테로이드성 항-소염제 (이후 NSAID), 예 컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린을 포함한다. COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브) 및 실코-옥시게나제 억제 질산화물 공여체 (CINOD) 및 "질환 완화제" (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트, 술파살라진, 시클로스포린 A, 레부노미드; 시클레소니드; 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀, 또는 비경구용 또는 경구용 금을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 질레우톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2n 시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제과 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 페노티아진-3-온, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프라늘루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루 카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 이형체 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니르아민을 비롯한 항히스타민성 H1 수용체 길항제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 건위성(gastroprotective) H2 수용체 길항제 또는 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸)와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 프로필헥세드린, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노레피네프린 히드로클로라이드를 비롯한 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축 신경 교감신경 흥분제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀을 비롯한 항콜린제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 메타프로테레놀 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤을 비롯한 β1- 내지 β4-아드레날린 수용체 효능제; 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸산타닌; 나트륨 크로모글리케이트; 또는 무스카린 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 기타 케모카인 수용체 작용 조정제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C족); CXCR1, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C족) 및 C-X3-C족의 경우 CX3CR1와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 인슐린 유사 성장 인자 제1형 (IGF-1) 유사 작용제(mimetic)와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손디프로피오네이트, 부데스오니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 비롯한 전신 부작용이 감소된 흡입용 글루코코르티코이드와 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 (a) 트립타제 억제제; (b) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제; (c) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (d) IMPDH 억제제; (e) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (f) 카테프신; (g) MAP 키나제 억제제; (h) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (i) 키닌-B1 - 및 B2 -수용체 길항제; (j) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (k) 산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로푸리놀; (I) 요산배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (m) 성장 호르몬 분비촉진제; (n) 변형 성장 인자 (TGFb); (o) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (p) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (q) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (r) 캅사이신 크림; (s) NKP-608C로 이루어진 군으로부터 선택된 타키키닌(Tachykinin) NK1 및 NK3 수용체 길항제; SB-233412 (탈네탄트); 및 D-4418; 및 (t) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제 (u) 유도된 질산화물 신타제 억제제 (iNOS) 또는 (v) TH2 세포 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-동종 분자, (CRTH2 길항제)와 병용하는 것에 관한 것이다 .
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 애그레카나제(aggrecanase); 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11)과 병용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 골관절염 치료용 치료제와 병용할 수 있다. 병용하기에 적합한 제제로는 표준 비스테로이드성 항-소염제 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 유도된 질산화물 신타제 억제제 (iNOS 억제제), COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 및 실코-옥시게나제 억제 질산화물 공여체 (CINOD) 진통제(analgesic) (예컨대, 파르아세타몰 및 트라마돌), 연골 보존제, 예컨대 디아세레인, 독시클린 및 글루코사민, 및 내-관절 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알겐 및 신비스크를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병) 치료용 치료제와 병용할 수 있다. 사용하기에 적합한 제제로는 술파살라진, 5-아미노-살리실레이트, 티오푸린, 아자티오프린 및 6-메트캅토루린 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데스오니드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 항암제, 예컨대 엔도스타틴 및 안지오스타틴 또는 세포독성 약물, 예컨대 아드리아미신, 다우노미신, 시스-팔티눔, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레 및 파르네실 트랜스페라제 억제제, VegF 억제제, COX-2 억제제 및 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트, 항신생물제, 특히 항유사분열성 약물 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제, 예컨대 예컨대 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르, 및 방부 화합물, 예컨대 발란트(Valant)와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 지질 강하제, 예컨대 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 CNS 제제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경원성 질산화물 신타제의 억제제), 및 항 알츠하이머병 약물, 예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증 제제, 예컨대 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스 및 면역억제제, 예컨대 FK-506, 라파미신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 병용할 수 있다.
이제 본 발명은 하기 예시된 실시예에 언급한 바와 같이 추가로 설명될 것이다. 실시예에서, NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz의 양성자 주파수에서 바리안 유니티(Varian Unity) 분광분석기 상에서 측정하였다. MS 스펙트럼은 아길런트(Agilent) 1100 MSD G1946D 분광분석기 또는 휴렛 패커드(Hewlett Packard) HP1100 MSD G1946A 분광분석기 상에서 측정하였다. 정제용 HPLC 분리는 용출액으로서 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산: 아세토니트릴, 0.1％ 수성 암모니아: 아세토니트릴 또는 0.1％ 아세트산암모늄: 아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리(등록상표)(Waters Symmetry?) 또는 엑스테라(등록상표)(Xtera?) 컬럼을 이용하여 수행하였다.
이제 본 발명은 하기 예시된 실시예에 언급한 바와 같이 추가로 설명될 것이다. 실시예에서, NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz의 양성자 주파수에서 바리안 유니티 분광분석기 상에서 측정하였다. MS 스펙트럼은 아길런트 1100 MSD G1946D 분광분석기 또는 휴렛 패커드 HP1100 MSD G1946A 분광분석기 상에서 측정하였다. 정제용 HPLC 분리는 용출액으로서 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산: 아세토니트릴, 0.1％ 수성 암모니아: 아세토니트릴 또는 0.1％ 아세트산암모늄: 아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리(등록상표) 또는 엑스테라(등록상표) 컬럼을 이용하여 수행하였다. 마이크로파 반응은 CEM 디스커버(Discover) 단극자 방식 마이크로파에서 수행하였다.
실시예 1
N -[6- 클로로 -2-(4- 피페리디닐메틸 )-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로 클로라이드
Figure 112005070303271-pct00055
a) N -(2,6- 디클로로 -5- 퀴놀리닐 )- 시클로헥산아세트아미드
N-메틸 피롤리디논 (12 mL) 중 2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (하기 (d)에 기재된 바와 같이 제조됨) (1 g)의 교반된 용액에 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (1.2 g), 시클로헥산아세트산 (1 g) 및 PyBroP (4.4 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 10시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)에 붓고, 2 M 수성 염산을 사용하여 이를 후속적으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 농축하여 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하여 제거하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:10)로 정제하여 하위 표제 화합물 (490 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00056
b) 4-[[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ] 메틸 ]-1- 피페리딘카르복실산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
9-보라비시클로[3.3.1]노난 이량체 용액 (3.5 mL, 테트라히드로푸란 중 2 M)을 4-메틸렌-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143]의 방법에 따라 제조됨) (345 mg)에 질소하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류한 후에 이를 실온으로 냉각시켰다. 물 (1 mL) 중 인산칼륨 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아 미드 (실시예 1(a)) (300 mg)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃로 4시간 동안 질소하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 20:80)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H+).
c) N -[6- 클로로 -2-(4- 피페리디닐메틸 )-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로클로라이드
4-[[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 1(b))를 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (120 mg)을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00057
d) 2,6- 디클로로퀴놀린 -5-아민
6-클로로-5-니트로퀴놀린 1-옥시드 (4 g)를 0 ℃에서 포스포러스 옥시클로라이드 (15 mL)에 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 잉여량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물 (100 mL)/디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 에탄올/물 (1:1, 80 mL) 중에 용해시키고, 염화암모늄 (2.8 g) 및 철 (2.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 디메틸술폭시드 (50 mL), 메탄올 (50 mL) 및 첨가된 수성 염산 (2 M, 100 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 이어서 에테르 (50 mL) 및 이소헥산 (50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 증발시켜 하위 표제 화합물 (1 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00058
실시예 2
N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00059
N-메틸 피롤리디논 (4 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (170 mg) 및 탄산칼륨 (350 mg)의 교반된 용액에 피페라진 (600 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 가열시킨 후에 이를 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 증발시켜 잔사를 수득하였으며, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하여 잔사를 수득하였으며, 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 19:80:1)로 정제하고, 생성된 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (80 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00060
실시예 3
N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-(메틸 아미노 ) 프로필 ]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트 아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00061
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (100 mg) 및 N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 (300 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 추가로 HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제한 다음 실시예 2에 기재된 바와 같이 히드로클로라이드 염으로 전환하여 표제 화합물 (56 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00062
실시예 4
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2- 메틸 -5- 퀴놀린카르복스아미드 , 히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00063
a) 6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드
질소하에 0 ℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-클로로-2-메틸-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 4(b)에 기재된 바와 같이 제조됨) (250 mg)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 시클로헥산메틸아민 (128 mg)과 트리에틸아민 (1 mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 3:2)하여 표제 화합물 (35 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00064
(b) 6- 클로로 -2- 메틸 -5- 퀴놀린카르복실산
크로톤알데히드 (1.5 mL)를 5-아미노-2-클로로벤조산 (1.7 g), 황산 제1철 칠수화물 (0.77 g), 나트륨 m-니트로벤젠술포네이트 (1.2 g) 및 진한 염산 (11 mL)의 혼합물에 95 ℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 가열하고, 이어서 여전히 고온일 때 여과하였다. 수집된 고체를 2 M의 비등시킨 염산 수용액 (20 mL)으로 추출하고, 추출물을 여액과 합하였다. 이어서, 아세트산암모늄을 첨가하여 용액이 pH 4가 되게 하고, 이를 얼음에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 고체를 진공하에서 건조시켜 하위 표제 화합물 (0.5 g)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)
실시예 5
N -[6- 클로로 -2-[(3-히드록시프로필)아미노]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00065
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 3-아미노-1-프로판올 (540 mg)을 사용하여 상기를 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 물을 잔사에 첨가하고, 생성물을 여과하여 수집하였다. 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (98 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00066
실시예 6
N -[6- 클로로 -2-[[(2 R )-2,3- 디히드록시프로필 ]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00067
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 3-아미노-(2R)-1,2-프로판디올 (655 mg)을 사용하여 상기를 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 9:1)하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00068
실시예 7
4-[[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]아미노]-부탄산
Figure 112005070303271-pct00069
a) 4-[[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]아미노]-부탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-메틸 피롤리디논 (5 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg), 탄산칼륨 (410 mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (2 mg)의 교반된 용액에 4-아미노-부탄산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 72시간 동안 가열한 후에 이를 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 3:7)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00070
b) 4-[[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]아미노]-부탄산
4-[[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]아미노]-부탄산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 7 (a)) (200 mg)를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용 해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00071
실시예 8
N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-(메틸 아미노 ) 프로필 ]아미노]-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00072
a) [4-( 트리플루오로메틸 ) 시클로헥실리덴 ]-아세트산, 에틸 에스테르
헥산 중 수소화나트륨 (오일 중 60％, 277 mg)의 현탁액을 질소하에서 10분 동안 교반하고, 상기 용매를 경사 분리하였다. 이어서, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (1.5 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-시클로헥사논 (1 g)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 수용액을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 2:98)하여 하위 표제 화합물 (1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00073
b) 4-(트리플루오로 메틸 )-시클로헥산아세트산
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 [4-(트리플루오로메틸)시클로헥실리덴]-아세트산, 에틸 에스테르 (실시예 8 (a)) (1 g)의 교반된 용액에 탄소 상의 5％ 팔라듐 (450 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2 bar의 수소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 1:19)하여 4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트산, 에틸 에스테르 (800 mg)를 수득하였으며, 이를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 물 (3 mL) 중 수산화칼륨 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 후속적으로 수성 2 M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (660 mg)을 오일 로서 수득하였다.
GCMS: 210 (M+)
c) N -(2,6- 디클로로 -5- 퀴놀리닐 )-4-( 트리플루오로메틸 )- 시클로헥산아세트아미드
2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (상기 실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 제조됨) (400 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트산 (실시예 8 (b)) (436 mg)을 사용하여 실시예 1(a)의 방법에 따라 제조하였다. 정제하여 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 99:1 용출액으로서) 하위 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg).
Figure 112005070303271-pct00074
d) N -[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로 메틸 )-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 8(c)) (150 mg) 및 N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 (450 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 재결정화하여 (메탄올/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (40 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00075
실시예 9
N -[6- 클로로 -2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로 메틸 )-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00076
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 8(c)) (200 mg) 및 피페라진 (420 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5)하여 표제 화합물 (55 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00077
실시예 10
N -[6- 클로로 -2-( 헥사히드로 -1 H -1,4- 디아제핀 -1-일)-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00078
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 호모피페라진 (600 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (96 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00079
실시예 11
N -[6- 클로로 -2-[( 시스 -3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00080
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (150 mg) 및 시스-2,6-디메틸피페라진 (500 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5)하고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (32 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00081
실시예 12
N -[6- 클로로 -2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00082
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (150 mg) 및 1-메틸-피페라진 (380 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5)하고, 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (40 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00083
실시예 13
N -[6- 클로로 -2-[(1 S ,4 S )-2,5- 디아자비시클로 [2.2.1]헵트-2- 일 ]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 아세테이트
Figure 112005070303271-pct00084
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (540 mg)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 크로마토그래피로 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 90:10)하고, 추가로 HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00085
실시예 14
N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3- 피롤리디닐아미노 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00086
N-메틸 피롤리디논 (2 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 테트라-부틸암모늄 브로마이드 (750 mg)의 교반된 용액에 1-(페닐메틸)-(3R)-3-피롤리딘아민 (1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 72시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하고, 잔사를 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 7:93)하여 N-[6-클로로-2-[[(3R)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드를 함유한 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로에탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.03 mL)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 탄산수소나트륨을 통해 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피로 정 제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올: 수산화암모늄 용액 80:20:1)하고, 이어서 HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00087
실시예 15
N -[2-[3-( 에틸아미노 )프로필]-6- 메틸 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드 로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00088
a) N -(2- 클로로 -6- 메틸 -5- 퀴놀리닐 )- 시클로헥산아세트아미드
0 ℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 시클로헥산아세틸 클로라이드 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7686]의 방법에 따라 제조됨) (560 mg)의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-클로로-6-메틸-5-퀴놀린아민 (문헌 [Journal of the American Chemical Society 1947, 69, 179]의 방법에 따라 제조됨) (350 mg)과 트 리에틸아민 (1 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+).
b) 에틸-(2-프로페닐)- 카르밤산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
수소화나트륨 (60％, 0.25 g)에 이어 에틸 요오다이드 (1.6 ml)를 무수 N-메틸피롤리디논 (4 ml) 중 tert-부틸 알릴카르바메이트 (1.0 g)에 첨가하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 이소헥산:에틸 아세테이트 19:1)로 정제하여 하위 표제 화합물 (0.53 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00089
c) [3-[5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-6- 메틸 -2- 퀴놀리닐 ]프로필]에틸- 카르밤산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-(2-클로로-6-메틸-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 15(a)) (400 mg) 및 에틸(2-프로페닐)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 15(b)) (277 mg)를 사용하여 실시예 1(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 20:80)하여 하위 표제 화합물 (260 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 468 (M+H+).
d) N -[2-[3-( 에틸아미노 )프로필]-6- 메틸 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로클로라이드
[3-[5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-6-메틸-2-퀴놀리닐]프로필]에틸-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 15(c)) (250 mg)를 사용하여 실시예 1(c)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (260 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00090
실시예 16
N -[6- 클로로 -2-[3-( 에틸아미노 )프로필]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00091
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (500 mg) 및 에틸(2-프로페닐)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (330 mg)를 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조하였다. 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표 제 화합물 (195 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00092
실시예 17
N -[6- 클로로 -2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00093
N-메틸 피롤리디논 (4 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (170 mg) 및 탄산칼륨 (350 mg)의 교반된 용액에 2-[(2-아미노에틸)아미노]-에탄올 (500 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 5시간 동안 가열한 후에 이를 냉각시키고, 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하여 단리하고, 건조시키고, 디클로로메탄 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (220 mg) 및 트리에틸아민 (200 μL)으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 용액 2.5:97.5)하여 목적하는 이성질체를 수득하였으며, 이어서 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 염산 (4 M, 1 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 생성된 현탁액을 증발 건조시키고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (65 mg)을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00094
실시예 18
N -5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00095
질소하에 0 ℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 시클로헥산아세트산 (250 mg)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-퀴놀린아민 (200 mg)과 트리에틸아민 (1 mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 3:2)하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00096
실시예 19
1- 메틸 - N -5- 퀴놀리닐 - 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00097
5-퀴놀린아민(230 mg) 및 1-메틸-시클로헥산아세트산 (250 mg)을 사용하여 실시예 18의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:9)한 다음 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (80 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00098
실시예 20
4-메틸- N -5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00099
5-퀴놀린아민(250 mg) 및 4-메틸-시클로헥산아세트산 (270 mg)을 사용하여 실시예 18의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)한 다음 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (84 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00100
실시예 21
N -5-퀴놀리닐-시클로펜탄프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00101
5-퀴놀린아민(250 mg) 및 시클로펜탄프로판 (270 mg)을 사용하여 실시예 18의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아 세트산/아세토니트릴)한 다음 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (112 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00102
실시예 22
N -[6- 클로로 -2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00103
a) [3-[[(1,1-디메틸에틸) 디메틸실릴 ] 옥시 ]프로필]2- 프로페닐 - 카르밤산 , 1,1-디메틸에틸 에스테르
(2-브로모프록폭시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하여 실시예 15(b)의 방법에 따라 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 230 ((M-boc)+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (130 mg) 및 [3-[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-2-프로페닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 22(a)) (152 mg)을 사용하여 실시예 1(b)/(c)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:9)하여 표제 화합물 (21 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00104
실시예 23
N -[2-(3-아미노프로필)-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00105
a) [3-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]프로필]- 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하에서 2-프로페닐-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르에 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (테트라히드로푸란 중 0.5 M, 7.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.8 mL) 중 인산칼륨 (1.02 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. N-(2,6-디클로로-5-퀴 놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1a에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.5 g)에 이어 디메틸포름아미드 (2.8 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 질소하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액에 염수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 하위 표제 화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
MS: APCI(-ve) 458 (M-H+).
b) N -[2-(3-아미노프로필)-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
트리플루오로아세트산 (5 mL)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 [3-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 23(a)) (0.9 g)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔사를 정제 (용출액으로서 디클로로메탄을 사용하는 바리안 켐(Variam Chem) 용출 카트리지)하였다. 추가로 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL) 및 이어서 메탄올 (100 mL) 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00106
실시예 24
N -[6- 클로로 -2-[3-[[[( 메틸술포닐 )아미노]카르보닐]아미노]프로필]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00107
파라-니트로페닐클로로포르메이트 (0.050 g)의 교반된 용액에 디클로로메탄 중 디메틸아미노피리딘 (0.031 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 5분 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 (0.035 mL) 및 메탄술폰아미드 (0.024 g)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 N-[2-(3-아미노프로필)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 23 (b)) (0.080 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 정제 (용출액으로서 메탄올 (30 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 10％ 아세트산을 사용하는 MAX 워터스 카트리지)하였다. 용매를 제거함으로써 표제 화합물 (0.020 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00108
실시예 25
N -[2-[3-( 부틸아미노 )프로필]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00109
테트라히드로푸란 중 N-[2-(3-아미노프로필)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (0.2 g) (실시예 23), 아세트산 (1 방울) 및 부탄알 (0.074 mL)의 용액을 10 mL의 바이알에 위치시키고, 마이크로파로 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.236 g)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 디메틸술폭시드 (3 mL) 중에 용해시켰다. 잔사를 HPLC로 정제 (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 25％에서 95％의 아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리 컬럼)하였다. 추가로 정제 (SiO2, 용출액으로서 암모니아:메탄올:디클로로메탄, 1:4:95)한 다음 용매를 제거하고, 1,4-디옥산 중 4 M의 염산 (5 mL)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제 화합물 (0.021 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00110
실시예 26
N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-(메틸 아미노 ) 프로필 ]아미노]-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00111
a) 1-시클로헥실 시클로프로판카르복실산
아세트산 (2 mL) 중 1-페닐-시클로프로판카르복실산 (0.500 g)의 용액에 아담스(Adams) 촉매 (0.050 g)를 첨가하였다. 반응물을 5 bar의 수소하에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 후속적으로 물 (10 mL)로 세척하여 하위 표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00112
b) 1- 시클로헥실 - N -(2,6- 디클로로 -5- 퀴놀리닐 )- 시클로프로판카르복스아미드
2,6-디클로로-5-퀴놀린아민 (실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.3 g) 및 1-시클로헥실 시클로프로판카르복실산 (실시예 26(a)) (0.28 g)을 사용하여 100 ℃에서 15시간 동안 실시예 1(a)의 방법에 따라 제조하였다. 크로마토그래피로 정제 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄)하여 하위 표제 화합물 (0.26 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00113
c) N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-(메틸 아미노 ) 프로필 ]아미노]-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드, 히드로클로라이드
10 mL의 바이알에 1-시클로헥실-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로프로판카르복스아미드 (실시예 26(b)) (0.13 g), N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.13 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 100 ℃에서 20분 동안에 이어 110 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 냉각된 반응물로부터 감압하에서 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 및 메탄올 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피로 추가로 정제 (SiO2, 용출액으로서 암모니아:메탄올:디클로로메탄, 1:2.5:96.5)하였다. 생성물을 디클로 로메탄 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (5 mL)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 휘발 물질을 제거하고, 메탄올/아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.075 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00114
실시예 27
N -[6- 클로로 -2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀리닐 ]-1- 시클로헥실 - 시클로프로판카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00115
10 mL의 바이알에 1-시클로헥실-N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로프로판카르복스아미드 (실시예 26 (b)) (0.13 g), 피페라진 (0.091 g) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 110 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 용매를 냉각된 반응물로부터 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 정제 (SiO2, 용출액으로서 암모니아:메탄올:디클로로메탄, 1:2:97)하였다. 용매를 합한 분획물로부터 제거하고, 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 표 제 화합물 (0.050 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00116
실시예 28
N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-히드록시-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00117
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.05 g) 및 (3R)-3-피롤리디놀 (0.052 g)을 사용하여 실시예 27의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.01 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00118
실시예 29
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-히드록시-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미 드
Figure 112005070303271-pct00119
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.533 g) 및 (3S)-3-피롤리디놀 (0.365 g)을 사용하여 실시예 27의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.48 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00120
실시예 30
N -[2-[(3 R )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00121
10 mL의 바이알에 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.166 g), (3R)-3-피롤리딘아민 (0.127 g), 트리에틸아민 (0.083 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 상기 고체를 정제 (용출액으로서 메탄올 및 메탄올 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 표제 화합물 (0.102 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00122
실시예 31
N -[2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00123
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.166 g) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (0.127 g)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.113 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00124
실시예 32
N -[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00125
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.113 g) 및 4-피페리딘아민 (0.152 mL)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.109 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00126
실시예 33
N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-(메틸 아미노 )-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00127
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
디클로로메탄 중 N-[6-클로로-2-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 29) (0.4 g)의 교반된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.104 mL) 및 트리에틸아민 (0.215 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 정제 (바리안 켐 용출 카트리지, 용출액으로서 포화 탄산수소나트륨 용액 및 디클로로메탄)하여 하위 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-( 메틸아미노 )-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
10 mL의 바이알에 에탄올 (6 mL) 중 N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 33(a)) (225 mg) 및 8 M 메틸아민을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파내에 80 ℃에서 120분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 정제 (SiO2, 용출액으로 서 암모니아:메탄올:디클로로메탄, 1:2:97)하여 표제 화합물 (0.033 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00128
실시예 34
N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00129
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 33(a)) (0.225 g) 및 에탄올아민 (2 mL)을 사용하여 실시예 33(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.052 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00130
실시예 35
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-( 메틸아미노 )-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00131
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 28) (0.46 g) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.183 mL)를 사용하여 실시예 33(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (0.47 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-( 메틸아미노 )-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 35(a)) (0.2 g) 및 에탄올 (3 mL) 중 8 M 메틸아민을 사용하여 실시예 33(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.063 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00132
실시예 36
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00133
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 35(a)) (0.2 g) 및 에탄올아민 (0.8 mL)을 사용하여 실시예 33(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.068 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00134
실시예 37
N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-히드록시-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미 드
Figure 112005070303271-pct00135
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (1 g), (3R)-3-피페리디놀 히드로클로라이드 (0.424 g) 및 트리에틸아민 (1.2 mL)을 10 mL의 마이크로파 바이알에 위치시킨 다음 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 단극자 방식 마이크로파로 120 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 고체를 냉각시킨 다음 고체를 반응 혼합물로부터 결정화하였으며, 이를 여과하고, 아세토니트릴 (10 mL)로 세척하여 하위 표제 화합물 (0.7 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00136
실시예 38
N -[2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 메틸 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00137
N-(2-클로로-6-메틸-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 15(a)) (0.2 g) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (0.163 g)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조한 후에 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.159 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00138
m.p. 223-224 ℃
실시예 39
N -[6-메틸-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00139
N-(2-클로로-6-메틸-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 15(a)) (0.2 g) 및 피페라진 (0.163 g)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.102 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00140
실시예 40
N -[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-글리신
Figure 112005070303271-pct00141
a) N -[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-글리신, 1,1- 디메틸에틸 에스테르
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (400 mg) 및 글리신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.5 g)를 사용하여 실시예 7(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (63 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 432/434 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-글리신
N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-글리신, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 40(a)) (63 mg) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 사용하여 실시예 7(b)의 방법에 따라 제조하였다. HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00142
실시예 41
N -[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-β-알라닌
Figure 112005070303271-pct00143
a) N -[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-β-알라닌, 1,1- 디메틸에틸 에스테르
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (400 mg) 및 β-알라닌 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.6 g)를 사용하여 실시예 7(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 446/448 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-β-알라닌
N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-β-알라닌, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 41(a)) (150 mg) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 사용하여 실시예 7(b)의 방법에 따라 제조하였다. HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00144
실시예 42
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )퀴놀린-5- 카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00145
N-메틸 피롤리디논 (40 mL) 중 5-브로모-6-클로로퀴놀린 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410]의 방법에 따라 제조됨) (4.0 g), 시클로헥산메틸아민 (4.2 mL) 및 트리에틸아민 (2.4 mL)의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 6 bar의 압력하에 100 ℃에서 18시간 동안 교반하면서 가열한 후에 이를 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 유기물을 농축하여 잔사를 수득하였으며, 이를 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 (7 M) 중 이소헥산:에틸 아세테이트:암모니아 49:49:2)하여 표제 화합물 (4.6 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00146
실시예 43
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀린카르복스아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00147
a) 2,6- 디클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )퀴놀린-5-카르복스아미드
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 42) (1.0 g)의 용액에 수성 과산화수소 (5 mL, 27％)와 빙초산 (8 mL)의 혼합물을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 수득하였으며, 이에 포스포러스 옥시클로라이드 (5 mL)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 120 ℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 휘발 성분을 진공하에서 제거하여 잔사를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (0.90 g)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+).
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-(1- 피페라지닐 )-5- 퀴놀린카르복스아미드 , 디히드로클로라이드
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 피페라진 (160 mg)의 교반된 용액을 CEM 디스커버 마아크로파로 80 ℃에서 1시간 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 정제 (워터스' SCX 수지, 용출액으로서 메탄올 (7 M) 중 암모니아)하고, 생성된 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (110 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00148
실시예 44
2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00149
아세토니트릴 (3 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (500 mg) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (0.60 mL)의 교반된 용액을 마이크로파로 100 ℃에서 40분 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 크로마토그래피로 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 (7 M) 중 디클로로메탄:메탄올:암모니아 95:5:0.5)하고, 후속적으로 재결정화 (아세토니트릴)하여 표제 화합물 (280 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00150
실시예 45
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[메틸[3-( 메틸아미노 )프로필]아미노]-5-퀴놀린 카르복스아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00151
아세토니트릴 (3 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (250 mg) 및 N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.80 mL)의 교반된 용액을 마이크로파로 100 ℃에서 2시간 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 재결정화 (메탄올:에틸 아세테이트)함으로써 정제하 였다. 생성된 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (110 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00152
실시예 46
6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[메틸[2-(메틸 아미노 )에틸]아미노]-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00153
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.30 mL)의 교반된 용액을 마이크로파 내에 100 ℃에서 90분 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 정제(SiO2, 메탄올 (7 M) 중 디클로로메탄:메탄올:암모니아 95:5:0.5)하고, 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (160 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00154
실시예 47
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00155
a) [3-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]프로필][3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸 에스테르
6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (300 mg) 및 [3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-카르복스아미드 (실시예 22(a)) (600 mg)를 사용하여 실시예 1(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제(SiO2, 메탄올:디클로로메탄 1:9)하여 표제 화합물 (510 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 633/635 (M+H+).
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5- 퀴놀린카르복스아미드
1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 3 mL)을 3-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노] 카르보닐]-2-퀴놀리닐]프로필][3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸 에스테르 (실시예 47(a)) (500 mg)에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음 농축하였다. 정제 (SiO2, 메탄올 (7 M) 중 디클로로메탄:메탄올:암모니아 97:3:0.5)하고, 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (90 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00156
실시예 48
2-[(3 R )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드 , 디히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00157
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 (3R)-3-피롤리딘아민 (0.20 mL)의 교반된 용액을 마이크로파 내에 100 ℃에서 1시간 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올 (7 M) 중 디클로로메탄:메 탄올:암모니아 (95:5:1)로 정제하고, 이어서 HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하였다. 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 디히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 후속적으로 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (46 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00158
실시예 49
N -(2-아미노-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 )- 시클로헥산아세트아미드 , 트리플루오로아세테이트
Figure 112005070303271-pct00159
수산화암모늄 (물 중 28％ NH3) (1.0 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (20 mg)의 교반된 용액을 마이크로파 내에 180 ℃에서 3시간 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. HPLC(시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (44 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00160
실시예 50
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00161
a) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸) 디메틸실릴 ] 옥시 ]에틸]아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
무수 탈기된 디클로로메탄 (7 mL) 중 2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 44) (0.16 g) 및 활성화된 3 Å 분자체 (0.16 g)의 현탁액을 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.078 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.17 g)를 첨가하고, 16시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 4:1)하여 하위 표제 화합물 (0.17 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00162
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 중 6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 50(a)) (0.16 g)의 혼합물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (1 mL)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)한 다음 생성된 생성물을 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00163
실시예 51
2-[(3 S )-3-아미노-1- 피페리디닐 ]-6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00164
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (250 mg), (3S)-3-피페리딘아민 디히드로클로라이드 (260 mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (20 mg)의 교반된 용액을 마이크로파 내 130 ℃에서 90분 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 (7 M) 중 디클로로메탄:메탄올:암모니아 96:3:1)로 정제하고, 후속적으로 재결정화 (아세토니트릴)하여 표제 화합물 (120 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00165
실시예 52
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피페리디닐 ]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005070303271-pct00166
a) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸) 디메틸실릴 ] 옥시 ]에틸]아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
2-[(3S)-3-아미노-1-피페리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 51) (200 mg), 활성화된 3 Å 분자체 (0.20 g), (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.085 mL), 디클로로메탄 (5.0 mL) 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (210 mg)를 사용하여 실시예 50(a)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 에틸 아세테이트:이소헥산 1:1)하여 하위 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 560/562 (M+H+).
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴] 옥시]에틸]아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 52(a)) (190 mg) 및 염산 (1,4-디옥산 중 4 M) (2.0 mL)을 사용하여 실시예 50(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 메탄올 (7 M) 중 디클로로메탄:메탄올:암모니아 96:3:1)하고, 후속적으로 재결정화 (아세토니트릴)하여 표제 화합물 (53 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00167
실시예 53
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-(3-히드록시-1- 아제티디닐 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00168
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (0.10 g), 및 히드록시 아제티딘 히드로클로라이드 (0.30 g)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 정제하였다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴) 하여 표제 화합물 (0.04 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00169
실시예 54
2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]- N -( 시클로헥실메틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00170
에탄올 (20 mL) 중 2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 44) (0.10 g) 및 트리에틸아민 (0.04 mL)의 현탁액을 목탄 상의 5％ 팔라듐 (0.05 g)으로 처리하고, 2의 수소 분위기하에 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 액체를 농축 건조시켰다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결졍화하여 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00171
실시예 55
6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1- 아제티디닐 ]-5-퀴 놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00172
a) 6-클로로- N -(시클로헥실메틸)-2-[3-[[2-[(메틸술포닐)옥시]에틸]아미노]-1-아제 티디닐 ]-5-퀴놀린카르복스아미드
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-(3-히드록시-1-아제티디닐)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 53) (0.55 g)를 사용하여 실시예 33(a)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.18 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+).
b) 6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1- 아제티디닐 ]-5-퀴놀린카르복스아미드
6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-[[2-[(메틸술포닐)옥시]에틸]아미노]-1-아제티디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 55(a)) (0.10 g) 및 에탄올아민 (0.3 mL)을 사용하여 실시예 33(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.03 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00173
실시예 56
[1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐](2-히드록시에틸)-카르밤산 1,1- 디메틸에틸 에스테르
Figure 112005070303271-pct00174
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 36) (1 g) 디클로로메탄 중 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 교반된 용액에 디-tert-부틸-카르보네이트 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 실리카 상에서 흡수시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 5:95)하여 표제 화합물 (400 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00175
실시예 57
N -( 시클로헥실메틸 )-6- 메틸 -5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00176
N-메틸 피롤리디논 (40 mL) 중 5-브로모-6-메틸퀴놀린 (문헌 [Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 8, 1084]의 방법에 따라 제조됨) (4.0 g), 시클로헥산메틸아민 (4.2 mL), 트리에틸아민 (2.4 mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.6 g)을 사용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (3.9 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00177
실시예 58
2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]- N -( 시클로헥실메틸 )-6- 메틸 -5- 퀴놀린카르복스아미드 , 아세테이트
Figure 112005070303271-pct00178
a) 2- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드
N-(시클로헥실메틸)-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 57) (3 g), 퍼아세트산 (3.3 g, 45％ 아세트산 중), 빙초산 (20 mL) 및 후속적으로 포스포러스 옥시클로라이드 (20 mL)를 사용하여 실시예 43(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 317.3/319.1 (M+H+).
b) 2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]- N -(시클로헥실 메틸 )-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 아세테이트
2-클로로-N-(시클로헥실메틸)-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 58(a)) (0.450 g) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (0.500 g)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (0.110 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00179
실시예 59
N -[2-[[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ] 메틸 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00180
a) N -(6- 클로로 -2- 에테닐 -5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (2 g)의 용액에 트리부틸(비닐)주석 (3.63 g), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (50 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.25 g)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에 80 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 물 및 디클로로메탄에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 5:95)하여 하위 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 329.4/331.2 (M+H+).
b) N -(6- 클로로 -2- 포르밀 -5- 퀴놀리닐 )- 시클로헥산아세트아미드
N-(6-클로로-2-에테닐-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 59(a)) (1.2 g) 디클로로메탄 중 (40 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 용액을 통해 오존을 -78 ℃에서 2시간 동안 버블링시켰다. 디메틸술피드 (2 mL)를 첨가하고, 용액을 실온으로 밤새 가온시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 급속히 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (0.7 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 331/333 (M+H+).
c) N -[2-[[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ] 메틸 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-(6-클로로-2-포르밀-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 59(b)) (0.68 g) 디클로로메탄 중 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 용액에 (3S)-3-피롤리디닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (1.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물에 부었다. 생성물을 여과 분리하고, 메탄올 (2 mL) 중에 현탁시켰다. 염산 (1,4-디옥산 중 4 M)으로 처리하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (29 mg).
Figure 112005070303271-pct00181
실시예 60
N -[2-[(3 S )-3-아미노-1-피페리디닐]-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00182
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.2 g), (3S)-3-피페리딘아민 (0.089 g) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)을 10 mL의 마이크로파 바이알에 위치시킨 다음 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 단극자 방식 마이크로파로 120 ℃에서 30분 동안, 추가로 150 ℃에서 60분 동안 가열하였다. 생성물을 냉각시킨 후 반응물로부터 결정화하고, 후속적으로 여과하고, 아세토니트릴 (10 mL)로 세척하였다. 정제 (SiO2, 메탄올 중 7 M 암모니아: 메탄올:디클로로메탄 1:4:95)하여 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00183
실시예 61
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00184
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸) 디메틸실릴 ] 옥시 ]에틸]아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피페리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 60) (200 mg), (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.086 mL) 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.212 g)를 사용하여 실시예 50(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 559.5/561.5 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 61(a)) (200 mg) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4 M 염산을 사용하여 실시예 50(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 5:95)하여 표제 화합물 (56 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00185
실시예 62
N -[2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로펜탄프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00186
a) N -(2,6- 디클로로 -5-퀴놀리닐)-시클로펜탄프로판아미드
질소하에 0 ℃에서 시클로펜탄프로판산의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (실시예 1(d)) (500 mg) 및 탄산칼륨 (650 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 후속적으로 물 (10 mL)로 세척하여 하위 표제 화합물 (530 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00187
b) N -[2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로펜탄프로판아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로펜탄프로판아미드 (실시예 62(a)) (500 mg) 및 (3S)-3-피롤리딘아민 (390 mg)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 7:93:1)하여 표제 화합물 (400 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00188
실시예 63
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00189
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[2-[[(1,1- 디메틸에틸 ) 디메틸실릴 ]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드 (실시예 62) (300 mg) 및 [[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-아세트알데히드 (133 ml)를 사용하여 실시예 50(a)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 3:97)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00190
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드
질소하에서 디클로로메탄:메탄올 1:1 (3 mL) 중 N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드 (실시예 63(a)) (200 mg)의 교반된 용액에 HCl (1 mL, 디옥산 중 4 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (35 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00191
실시예 64
N -[6- 클로로 -2-[4-(1,5- 디히드로 -5-옥소-4 H -1,2,4-트리아졸-4- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00192
a) 2- 포르밀 - N -[1-( 페닐메틸 )-4- 피페리디닐 ]- 히드라진카르복스아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민 (3 g) 및 트리에틸아민 (4.5 mL)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리포스겐 (1.55 g)의 교반된 용액에 질소하에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포르밀 히드라진 (1.4 g) 및 트리에틸아민 (4.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 용액 5:95:1)하여 하위 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H+).
b) 2,4- 디히드로 -4-[1-( 페닐메틸 )-4- 피페리디닐 ]-3 H -1,2,4- 트리아졸 -3-온
2-포르밀-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-히드라진카르복스아미드 (실시예 64(a)) (2.5 g)를 5 x 10 mL의 바이알에 분배하였다. 수산화칼륨 (5 mL, 메탄올 중 1 M 용액)을 각 바이알에 첨가하고, 반응물을 마이크로파 내 90 ℃에서 35분 동안 가열하였다. 2 M 수성 염산을 사용하여 합한 생성물을 pH 6으로 산성화시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄:아세트산 15:85:1)하여 하위 표제 화합물 (2.2 g)을 오일로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H+).
c) 2,4- 디히드로 -4-(4- 피페리디닐 )-3 H -1,2,4- 트리아졸 -3-온
2,4-디히드로-4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 64(b)) (2.2 g)을 2 x 10 mL 바이알에 분배하였다. 1,4-시클로헥사디엔 (5 mL) 및 수산화팔라듐 (270 mg, 탄소 상의 20 중량％)을 각 바이알에 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, 에탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (720 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 169.2 (M+H+).
d) N -[6- 클로로 -2-[4-(1,5- 디히드로 -5-옥소-4 H -1,2,4- 트리아졸 -4-일)-1- 피페리디 닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (150 mg) 및 2,4-디히드로-4-(4-피페리디닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (실시예 64(c)) (225 mg)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 메탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00193
실시예 65
1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린, 트리플루오로아세테이트
Figure 112005070303271-pct00194
a) 1-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-D-프롤린, 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 1,1-디메틸에틸 에스테르 D-프롤린 (308 mg)을 사용하여 실시예 30의 방법 에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 25:75)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 오일성 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+).
b) 1-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-D-프롤린, 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 65(a)) (200 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 10:90)하여 표제 화합물 (150 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00195
실시예 66
1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 리 튬 염
Figure 112005070303271-pct00196
a) 1-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르복실산 , 에틸 에스테르
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (280 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 에틸 아세테이트:이소헥산 25:75 용출액으로서)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 오일로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+).
b) 1-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르복실산 , 리튬 염
메탄올 (2 mL) 중 1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 66(a)) (200 mg)의 교반된 용액에 물 (2 mL) 중 수산화리튬 (30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 후속적으로 물 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00197
실시예 67
6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀린부탄산
Figure 112005070303271-pct00198
a) N -[6- 클로로 -2-(3-시아노 프로필 )-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
브로모(3-시아노프로필)-아연 (30 mL, 테트라히드로푸란 중 0.5 M) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (86 mg)을 N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (500 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 수성 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 3:97)하여 하위 표제 화합물 (490 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00199
b) 6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀린부탄산
수산화칼륨 (2 mL, 물 중 50％ 용액)을 메탄올 (2 mL) 중 N-[6-클로로-2-(3-시아노프로필)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 67(a)) (190 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 침전물이 형성될 때까지 2 M의 수성 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 이를 여과하여 수집하였다. HPLC로 정제 (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (45 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00200
실시예 68
1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산
Figure 112005070303271-pct00201
a) 1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산, 에틸 에스테르
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)에 따라 제조됨) (200 mg) 및 4-피페리딘아세트산, 에틸 에스테르 (305 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 메탄올 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 하위 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00202
b) 1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산
1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산, 에틸 에스테르 (실시예 68(a)) (150 mg)를 사용하여 실시예 66(b)의 방법에 따라 제조하였다. HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00203
실시예 69
4-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진 아세트 산 , 리튬 염
Figure 112005070303271-pct00204
a) 4-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진 아세트산 , 에틸 에스테르
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (200 mg) 및 1-피페라진아세트산, 에틸 에스테르 (310 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (180 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00205
b) 4-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-1- 피페라진아세트산 , 리튬 염
4-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르 (실시예 69(a)) (180 mg)를 사용하여 실시예 66(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (80 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00206
실시예 70
6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀린펜탄산
Figure 112005070303271-pct00207
a) N -[6- 클로로 -2-(4-시아노부틸)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (500 mg) 및 브로모(4-시아노부틸)-아연 (30 mL, 테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액)을 사용하여 실시예 67(a)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:99)하여 하위 표제 화합물 (600 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00208
b) 6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀린펜탄산
N-[6-클로로-2-(4-시아노부틸)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 70(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 67(b)의 방법에 따라 제조하였다. HPLC (시메 트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00209
실시예 71
1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-D-프롤린
Figure 112005070303271-pct00210
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린 1,1-디메틸에틸 에스테르
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 D-프롤린, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (310 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 30:70)하여 하위 표제 화합물 (250 mg)을 오일로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+).
b) 1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-D-프롤린
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 71(a)) (250 mg)를 사용하여 실시예 65(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 5:95 용출액으로서)하여 표제 화합물 (144 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00211
실시예 72
1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-L-프롤린, 트리플루오로아세테이트
Figure 112005070303271-pct00212
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-L-프롤린 1,1-디메틸에틸 에스테르
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 L-프롤린, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (305 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:이소헥산 20:80)하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 오일로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+).
b) 1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-L-프롤린, 트리플루오로아세테이트
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-L-프롤린 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 72(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 65(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 5:95에 이어 HPLC - 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (85 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00213
실시예 73
4-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진 아세트 산 , 아세테이트
Figure 112005070303271-pct00214
a) 4-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진 아세트산 , 에틸 에스테르
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 1-피페라진아세트산, 에틸 에스테르 (500 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조함으로서 하위 표제 화합물 (200 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00215
b) 4-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진 아세트산 , 아세테이트
메탄올 (2 mL) 중 4-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진아세트산, 에틸 에스테르 (실시예 73(a)) (200 mg)의 교반된 용액에 수산화나트륨 (2 mL, 물 중 1 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어 서 2 M 수성 염산을 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL) 및 이어서 메탄올 (100 mL) 중 10％ 아세트산을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)하여 표제 화합물 (18 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00216
실시예 74
1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 나트륨 염
Figure 112005070303271-pct00217
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (470 mg)를 사용하여 실시예 30 의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (200 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00218
b) 1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 나트륨 염
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 74(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 73(b)의 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (130 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00219
실시예 75
1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘아세트산 , 트리플루오로아세테이트
Figure 112005070303271-pct00220
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산 에틸 에스테르
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (200 mg) 및 4-피페리딘아세트산, 에틸 에스테르 (470 mg)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (200 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00221
b) 1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산, 트리플루오로아세테이트
1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산 에틸 에스테르 (실시예 75(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 73(b)의 방법에 따라 제조하였다. HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00222
실시예 76
1-[6- 클로로 -5-[[(2-시클로헥실 에틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르 복실산
Figure 112005070303271-pct00223
a) 5-브로모-2,6- 디클로로 -퀴놀린
2,6-디클로로퀴놀린 (30 g) 및 삼염화알루미늄 (60 g)을 질소 분위기하에 120 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 브롬 (9.2 mL)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올/탈이온수 혼합물 (150 mL, 1:1)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 디클로로메탄 (500 mL) 및 탈이온수 (250 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 분획물을 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (250 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 이소헥산:디클로로메탄 7:3)로 정제하여 표제 화합물 (27 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00224
b) 2,6- 디클로로 -5- 퀴놀린카르복실산
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 5-브로모-2,6-디클로로-퀴놀린 (23 g)의 교반된 용액에 0 ℃에서 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 42 mL)를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 통해 CO2를 20분 동안 버블링시키고, 이어서 메탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염산 (물 중 2 M)을 사용하여 수성 층을 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 하위 표제 화합물 (11.5 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00225
c) 6- 클로로 -2-[4-( 에톡시카르보닐 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산
2,6-디클로로-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 76(b)) (800 mg) 및 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (2.7 g)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL) 및 이어서 메탄올 (100 mL) 중 2％ 아세트산을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)하여 표제 화합물 (900 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 363.2/365.2 (M+H+).
d) 1-[6-클로로-5-[[(2-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르
6-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 76(c)) (217 mg) 및 시클로헥산에탄아민 (277 mg)을 사용하여 실시예 4(a)의 방법 에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:99)하여 표제 화합물 (200 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 472.3/474.3 (M+H+).
e) 1-[6- 클로로 -5-[[(2-시클로헥실 에틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
10 mL의 바이알에 1-[6-클로로-5-[[(2-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 76(d)) (200 mg), 메탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 수산화칼륨 (100 mg))를 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내 70 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 수성 2 M 염산을 사용하여 잔사를 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 정제하여 (용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:1 (100 mL) 및 이어서 메탄올 중 2％ 아세트산:디클로로메탄 1:1(100 mL)을 사용하는 바리안 NH2 카트리지) 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00226
실시예 77
1-[6- 클로로 -5-[(3- 시클로펜틸 -1- 옥소프로필 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르 복실산
Figure 112005070303271-pct00227
a) 1-(5-아미노-6- 클로로 -2-퀴놀리닐)-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르
2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (실시예 1(d)) (800 mg) 및 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (1.8 g)를 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:99)하여 하위 표제 화합물 (900 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00228
b) 1-[6- 클로로 -5-[(3-시클로펜틸-1-옥소 프로필 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르
시클로펜탄프로판산 (256 mg) 및 1-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 77(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 62(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00229
c) 1-[6- 클로로 -5-[(3- 시클로펜틸 -1- 옥소프로필 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르복실산
1-[6-클로로-5-[(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 77(b)) (240 mg)를 사용하여 실시예 73(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00230
실시예 78
1-[6- 클로로 -5-[(3-시클로헥실-1-옥소 프로필 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염
Figure 112005070303271-pct00231
a) 1-[6- 클로로 -5-[(3-시클로헥실-1-옥소 프로필 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르
시클로헥산프로판산 (280 mg) 및 1-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-4-피페 리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 77(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 62(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00232
b) 1-[6- 클로로 -5-[(3-시클로헥실-1-옥소 프로필 )아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염
1-[6-클로로-5-[(3-시클로헥실-1-옥소프로필)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 78(b)) (240 mg)를 사용하여 실시예 76(e)의 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔사에 첨가하고, 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00233
실시예 79
1-[6- 클로로 -5-[[(1- 메틸시클로헥실 )아세틸]아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-4- 피페리딘카르복 실산
Figure 112005070303271-pct00234
a) 1-[6- 클로로 -5-[[(1-메틸 시클로헥실 )아세틸]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르
1-메틸-시클로헥산아세트산 (280 mg) 및 1-(5-아미노-6-클로로-2-퀴놀리닐)-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 77(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 62(a)의 방법에 따라 제조함으로써 하위 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 472.2/474.2 (M+H+).
b) 1-[6-클로로-5-[[(1-메틸시클로헥실)아세틸]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산
1-[6-클로로-5-[[(1-메틸시클로헥실)아세틸]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (실시예 79(b)) (200 mg)를 사용하여 실시예 76(e)의 방법에 따라 제조하였다. 재결정화 (에탄올/물)하여 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00235
실시예 80
N -[6- 클로로 -2-[3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00236
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-1- 피페리디닐 ]-5-퀴놀리닐]- 시클로헥산아세트아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 37) (0.715 g)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.99 mL)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (0.275 mL)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 24시간 동안 교반한 다음 진공하에서 휘발 물질을 제거하였다. 생성된 혼합물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 바리안(등록상표) SCX 카트리지에 위치시키고, 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 메탄올 중 암모니아 (0.7 M, 50 mL)로 용출하였다. 용매를 제거하여 하위 표제 화합물 (0.64 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 480.4 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 80(a)) (0.2 g), 2-아미노-에탄올 (0.075 ml) 및 아세토니트릴 (3 ml)을 뚜껑이 있는 10 mL의 마이크로파 반응 바이알에 적재하고, 단극자 방식 마이크로파로 80 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 중 7 M 암모니아:디클로로메탄 1:99)로 정제하여 표제 화합물 (0.018 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00237
실시예 81
N -[6- 클로로 -2-[2-[[(2- 히드록시에틸 )아미노] 메틸 ]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시 클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00238
표제 화합물을 이전의 반응 혼합물 (실시예 80(b))로부터 말미의 부산물 용출물 (30 mg)로서 단리하였다.
Figure 112005070303271-pct00239
실시예 82
N -[6- 클로로 -2-[3-(메틸 아미노 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00240
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 80(a)) (0.2 g) 및 에탄올 (5 ml) 중 8M 메틸아민을 10 ml의 마이크로파용 바이알에 위치시키고, 단극자 방식 마이크로파로 80 ℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 실리카 상에서 예비-흡수하고 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 중 7 M 암모니아:메탄올:디클로로메탄 1:3:96)하였다. 생성된 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.007 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00241
실시예 83
N -[6- 클로로 -2-[2-[(메틸 아미노 )메틸]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00242
표제 화합물을 이전의 반응 혼합물 (실시예 82)로부터 말미의 부산물 용출물 (36 mg)로서 단리하였다 .
Figure 112005070303271-pct00243
실시예 84
N -[2-[(3 R )-3-히드록시-1- 피롤리디닐 ]-6- 메틸 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00244
N-(2-클로로-6-메틸-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 15(a)) (0.7 g), (3R)-3-피롤리디놀 (0.577 g) 및 아세토니트릴 (6 mL)을 사용하여 실시예 27의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 중 7 M 암모니아:메탄올:디클로로메탄 1:3:96)하여 표제 화합물 (0.57 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00245
실시예 85
N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-글 리신
Figure 112005070303271-pct00246
a) N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-3- 피롤리디닐 ]-글리신, 에틸 에스테르
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 31) (0.25 g), 3 Å 분자체 (0.2 g) 및 옥소-아세트산, 에틸 에스테르 (톨루엔 중 4.9 M) (0.131 mL)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 질소하에 2시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.27 g)를 첨가하였다. 24시간 후에 1 M 수산화나트륨 (20 mL)을 첨가하자 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 하위 표제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+).
b) N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[( 시클로헥실아세틸 )아미노]-2- 퀴놀리닐 ]-3- 피롤리디닐 ]-글리신
N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디 닐]-글리신 에틸 에스테르 (실시예 85(a)) (100 mg), 1 M 수산화나트륨 (0.422 mL) 및 메탄올 (5 mL)을 12시간 동안 교반한 다음 1 M 염산을 사용하여 반응물을 산성화시키고, 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 정제 (SiO2, 메탄올 중 7 M 암모니아:메탄올:디클로로메탄 1:4:95)하여 표제 화합물 (0.028 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00247
실시예 86
N -[2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00248
a) N -[6-메틸-2-[(3 R )-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
N-[2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 84) (0.545 g), 메탄술포닐 클로라이드 (0.23 mL), 트리에틸아민 (0.62 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 사용하여 실시예 33(a)의 방법에 따라 제조 함으로써 하위 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 446 (M+H+).
b) N -[2-[(3 S )-3-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-1- 피롤리디닐 ]-6- 메틸 -5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[6-메틸-2-[(3R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 86(a)) (0.16 g), 2-아미노-에탄올 (0.065 mL), 및 아세토니트릴 (4 mL)을 사용하여 실시예 33(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올 중 7 M 암모니아:메탄올:디클로로메탄 1:2:99)하여 표제 화합물 (0.06 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00249
실시예 87
N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-β -알라닌
Figure 112005070303271-pct00250
a) 3-[(3 S )-3-피롤리디닐 아미노 ]-프로판니트릴
3-[[(3S)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]-프로판니트릴 (WO2000075137에 기재된 바와 같이) (0.6 g), 탄소 상의 20％ 수산화팔라듐 (0.15 g), 1,4 시클로헥사디엔 (3 mL) 및 에탄올 (2 mL)을 뚜겅이 있는 10 mL의 마이크로파용 바이알에 적재하고, 단극자 방식 마이크로파로 100 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 휘발 물질을 진공하에서 제거하여 하위 표제 화합물 (0.304 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 140.3 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2- 시아노에틸 )아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.4 g), 3-[(3S)-3-피롤리디닐아미노]-프로판니트릴 (실시예 87(a)) (0.3 g) 및 트리에틸아민 (0.6 mL)을 밀봉된 10 mL의 바이알에서 120 ℃에서 60분 동안 마이크로파로 가열하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 정제 (SiO2, 용출액으로 서 메탄올:디클로로메탄 1:99)하여 하위 표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 440.5 (M+H+).
c) N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[(시클로헥실 아세틸 )아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-β-알라닌
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-시아노에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (0.1 g), 수산화칼륨 (0.051 g), 물 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL)을 밀봉된 10 mL의 바이알에서 90 ℃에서 100분 동안 단극자 방식 마이크로파로 가열하였다. 생성된 혼합물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 바리안(등록상표) SCX 카트리지 상에서 정제하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 메탄올 중 암모니아 (0.7 M, 50 mL)로 용출하였다. 잔사를 추가로 바리안(등록상표) NH2 카트리지 상에서 정제하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 아세트산:메탄올 (10:90)로 용출하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 고온의 메탄올로 연마처리하고, 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물 (7 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00251
실시예 88
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ]아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀 리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00252
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 31) (0.15 g), 트리에틸아민 (0.108 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL)을 0 ℃로 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산 무수물 (0.078 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 잔사를 HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하였다. 추가로 바리안(등록상표) NH2 카트리지 상에서 정제하고, 메탄올 (50 mL) 및 이어서 아세트산:메탄올 (10:90)로 용출하여 표제 화합물 (0.018 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00253
실시예 89
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-5- 퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00254
N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 31) (0.15 g) 및 (메틸술포닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (0.065 g)를 밀봉된 10 mL의 바이알에서 130 ℃에서 30분 동안 단극자 방식 마이크로파로 가열하였다. 잔사를 바리안(등록상표) NH2 카트리지 상에서 정제하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 아세트산:메탄올 (10:90)로 용출하여 표제 생성물(0.016 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00255
실시예 90
N -[2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00256
a) N -(2,6- 디클로로 -5- 퀴놀리닐 )- 시클로헥산프로판아미드
2,6-디클로로퀴놀린-5-아민 (실시예 1(d)) (0.5 g) 및 시클로헥산프로판산 (1.2 mL)을 사용하여 실시예 62(a)의 방법에 따라 제조하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 침전물을 추가로 물 및 이어서 에테르로 세척하여 하위 표제 화합물 (0.248 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00257
b) N -[2-(3-아미노-1- 피롤리디닐 )-6- 클로로 -5- 퀴놀리닐 ]-시클로헥산프로판아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산프로판아미드 (실시예 90(a)) (0.24 g), (S)-3-아미노피롤리딘 (0.18 g) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 100 ℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이어서 아세토니트릴로 세척하여 갈색 고체를 수득하였다. 정제 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄:트리에틸아민 3:97:0.5)하여 표제 화합물 (230 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00258
실시예 91
N -[6- 클로로 -2-[메틸[3-(메틸 아미노 ) 프로필 ]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00259
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산프로판아미드 (실시예 90(a)) (0.16 g), N,N'-디메틸프로판디아민 (0.3 mL) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)을 사용하여 실시예 90(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제(SiO2, 메탄올:디클로로메탄: 트리에틸아민 5:95:0.5에 이어 HPLC로, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴)하여 표제 화합물 (70 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00260
실시예 92
N -[6- 클로로 -2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00261
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산프로판아미드 (실시예 90(a)) (0.16 g), 1-피페라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.34 g), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 테트라-부틸암모늄 브로마이드 (80 mg)를 140 ℃에서 1시간 동안 마아크로파로 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이어서 아세토니트릴로 세척하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에서 농축 건조시켰다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴에 이어 용출액으로서 메탄올 및 이어서 메탄올 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 표제 화합물 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00262
실시예 93
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클 로헥산프로판아미드
Figure 112005070303271-pct00263
N-[2-(3-아미노-1-피롤리디닐)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드 (실시예 90(b)) (0.12 g), (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (51 μL) 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.13 g)을 사용하여 실시예 50(a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 혼합물을 정제 (SiO2, 메탄올:디클로로메탄 2:98)하고, 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 정제 (메탄올 및 이어서 메탄올 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 표제 화합물 (0.018 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00264
실시예 94
2-[(3 S )-3-아미노-1- 피롤리디닐 ]-6- 클로로 - N -(2- 시클로헥실에틸 )-5- 퀴놀린카르복스 아미드 , 디트리플루오로아세테이트
Figure 112005070303271-pct00265
a) 6- 클로로 -5-퀴놀린카르복실산
tert-부틸리튬 (1.6 mL, 펜탄 중 1.7 M)을 무수 테트라히드로푸란 중 5-브로모-6-클로로-퀴놀린 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410]의 방법에 따라 제조됨) (0.3 g)의 용액에 질소하에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 이산화탄소를 혼합물을 통해 1분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가 10분 동안 교반하고, 이어서 물 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 진공하에서 농축하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 동결 건조시켜 하위 표제 화합물 (0.3 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00266
b) 6- 클로로 - N -(2- 시클로헥실에틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
옥살릴 클로라이드 (0.3 mL)를 디클로로메탄 중 6-클로로-5-퀴놀린카르복실산 (실시예 94(a)) (0.3 g) 및 N,N'-디메틸포름아미드 2 방울의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켜 오일을 수득 하였다. 잔사를 디클로로메탄 중 시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드 (0.33 g) 및 트리에틸아민 (0.6 mL)에 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 에틸 아세테이트:이소헥산 50:50)하여 하위 표제 화합물 (0.115 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00267
c) 6- 클로로 -5-[[(2- 시클로헥실에틸 )아미노]카르보닐]-1-히드록시- 퀴놀리늄
퍼아세트산 (1.3 mL, 아세트산 중 36-40％)을 아세트산 중 6-클로로-N-(2-시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 94(b)) (0.115 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 황산나트륨으로 세척하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 메탄올:에틸아세테이트 5:95)하여 하위 표제 화합물 (0.05 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00268
d) 2,6- 디클로로 - N -(2-시클로헥실 에틸 )-5-퀴놀린카르복스아미드
포스포러스 옥시클로라이드 (2 mL)를 6-클로로-5-[[(2-시클로헥실에틸)아미 노]카르보닐]-1-히드록시-퀴놀리늄 (실시예 94(c)) (0.089 g)에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 하위 표제 화합물 (0.079 g)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 351.4 (M+H+).
e) 2-[(3 S )-3-아미노-1-피롤리디닐]-6- 클로로 - N -(2-시클로헥실 에틸 )-5-퀴놀린카르복스아미드, 디트리플루오로아세테이트
2,6-디클로로-N-(2-시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 94(d)) (0.079 g), (S)-3-아미노피롤리딘 (0.05 g) 및 트리에틸아민 (0.031 mL)을 사용하여 실시예 90(b)의 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 정제 (HPLC 시메트리, 용출액으로서 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴)하여 표제 화합물 (0.014 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00269
실시예 95
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)술포닐]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클 로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00270
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸) 티오 ]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
메르캅토에탄올 (0.073 mL)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 33(a)) (0.1 g) 및 탄산칼륨 (0.24 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 3:97)하여 하위 표제 화합물 (0.05 g)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 448.1 (M+H+).
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[(2-히드록시에틸)술포닐]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
과산화수소 (0.57 mL, 메탄올 중 1.25 M) 및 p-톨루엔술포닐이미다졸 (0.081 g)을 메탄올 중 N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)티오]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 95(a)) (0.034 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 (0.36 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시키고, 10％ 나트륨 메타비술피트 용액 10 mL를 첨가하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 진공하에서 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 2:98)하여 표제 화합물 (0.004 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00271
실시예 96
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3- 시아노 -1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00272
시안화리튬 (4 mL, DMF 중 0.5 M)을 N,N'-디메틸포름아미드 중 N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 33(a)) (0.21 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 10시간 동안 가열하였 다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 이소-헥산:에틸 아세테이트 1:1)하여 표제 화합물 (0.066 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00273
실시예 97
N -[1-[6- 클로로 -5-[[(시클로헥실 메틸 )아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-3- 아제티디닐 ]-β-알라닌
Figure 112005070303271-pct00274
a) 2-(3-아미노-1- 아제티디닐 )-6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
3-아제티디닐-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.5 g)를 아세토니트릴 (4 mL) 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드 (실시예 43(a)) (0.28 g), 테트라-부틸암모늄 브로마이드 (0.28 g) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하고, 감압하에서 농축하고, 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 4:96)하였다. 잔사 (0.24 g)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아로 처리하였다. 정제 (메탄올 및 이어서 메탄올 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 하위 표제 화합물 (0.1 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00275
b) N -[1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-3- 아제티디닐 ]-β-알라닌
메탄올 (1 mL) 중 2-(3-아미노-1-아제티디닐)-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 97(a)) (0.1 g)의 교반된 용액에 에틸 아크릴레이트 (0.032 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (1 mL, 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 염산 (0.5 mL, 2 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 정제 (HPLC - 시메트리, 용출액으로서 0.1％ 수성 아세트산암모늄: 아세토니트릴)하여 표제 화합물 (0.026 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00276
실시예 98
6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[3-(1 H - 테트라졸 -5-일)-1- 아제티디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00277
a) 6- 클로로 -2-(3- 시아노 -1- 아제티디닐 )- N -( 시클로헥실메틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
N-메틸피롤리디논 중 2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (0.25 g, 0.74 mmol), 3-아제티딘카르보니트릴 (JP 2001172257A의 방법에 따라 제조됨), 테트라-부틸암모늄 브로마이드 (0.25 g) 및 탄산칼륨 (0.2 g)의 혼합물을 130 ℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 먼저 C18 카트리지 (10％에서 100％의 물 중 메탄올로 용출)로, 이어서 크로마토그래피 (SiO2, 용출액 으로서 에틸 아세테이트:메탄올 100:0에서 50:50)로 정제하여 하위 표제 화합물 (0.082 g)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 383.2 (M+H+).
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[3-(1 H - 테트라졸 -5-일)-1- 아제티디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
톨루엔 (5 mL) 중 6-클로로-2-(3-시아노-1-아제티디닐)-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 98(a)) (0.08 g) 및 디부틸주석 옥시드 (0.017 g)의 교반된 용액에 아지도트리메틸실란 (0.08 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 20시간 동안 가열한 후에 이를 냉각시키고, 이어서 메탄올을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사를 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴)하여 표제 화합물 (0.033 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00278
실시예 99
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산 아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00279
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-시아노-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 96) (0.036 g)를 사용하여 실시예 98(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (바리안 NH2 카트리지, 용출액으로서 메탄올 이어서 메탄올 중 2％ 아세트산)하여 표제 화합물 (0.028 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00280
실시예 100
N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00281
a) N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3- 시아노 -1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아 미드
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL, 0.5 M) 중 N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 33(a)) (0.33 g) 및 시안화리튬을 사용하여 실시예 96의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 이소헥산:에틸 아세테이트 60:40)하여 하위 표제 화합물 (0.066 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00282
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 R )-3-(1 H - 테트라졸 -5-일)-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3R)-3-시아노-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 100 (a)) (66 mg), 디부틸주석 옥시드 (9 mg) 및 아지도트리메틸실란 (0.06 mL)를 사용하여 실시예 98(b)의 방법에 따라 제조하였다. 잔사를 이온 교환 컬럼 (바리안 NH2 카트리지, 용출액으로서 메탄올 이어서 메탄올 중 3％ 아세트산)으로 정제하였다. 추가로 이온 교환 컬럼 (바리안 SCX 카트리지, 용출액으로서 메탄올 이어서 메탄올 중 7N 암모니아)으로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00283
실시예 101
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[[2-(2 H - 테트라졸 -5-일)에틸]아미노]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00284
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-시아노에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 87(b)) (0.15 g), 트리메틸실릴아지드 (0.091 ml), 디부틸주석 옥시드 (0.009 g) 및 톨루엔 (5 ml)을 밀봉된 10 mL의 바이알에서 100 ℃에서 30분 동안, 이어서 120 ℃에서 120분 동안 단극자 방식 마이크로파로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 이어서, 고체를 메탄올로 연마처리하고, 여과한 다음 고온 메탄올 중에 용해시키고, 바리안 SCX 카트리지 (용출액으로서 메탄올 (50ml) 및 이어서 메탄올 중 암모 니아 (0.7 M, 50ml))로 정제하여 표제 화합물 (0.025 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00285
실시예 102
N -[6- 클로로 -2-[4-(4,5- 디히드로 -5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00286
a) N -[2-[4-[아미노(히드록시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 113) (0.2 g), 히드록실아민 (H2O 중 50 중량/부피％) (0.23 mL) 및 에탄올 (2.5 mL)을 밀봉된 10 mL의 바이알에서 90 ℃에서 100분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 하위 표제 화합물 (0.18 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00287
b) N -[6- 클로로 -2-[4-(4,5- 디히드로 -5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 N-[2-[4-[아미노(히드록시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 102(a)) (0.1 g) 및 피리딘 (0.02 mL)의 교반된 용액에 0 ℃에서 2-에틸헥실클로로포르메이트 (0.064 mL)를 가열하였다. 10분 후에 반응물을 실온으로 가온시키고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 이소헥산 (3 mL)을 함유한 10 mL의 마이크로파용 바이알에 생성된 고체를 옮기고, 140 ℃에서 20분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 비등 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 바리안 NH2 카트리지 (용출액으로서 메탄올 (50 mL)에 이어서 아세트산:메탄올 10:90)로 정제하여 표제 생성물 (0.042 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00288
실시예 103
N -[6- 클로로 -2-[4-(4,5- 디히드로 -5-옥소-1,2,4- 티아디아졸 -3-일)-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00289
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 N-[2-[4-[아미노(히드록시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 102(a)) (0.1 g)의 교반된 용액에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (0.042 g)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 클로로포름:메탄올 (5:1) (12 mL) 중 실리카 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 고체를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 바리안 NH2 카트리지 (용출액으로서 메탄올 (50 mL) 및 이어서 아세트산:메탄올 10:90)로 정제하여 표제 생성물 (0.041 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00290
실시예 104
N -[6- 클로로 -2-[3-(1 H - 테트라졸 -5- 일 ) 프로필 ]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미 드, 트리플루오로아세테이트
Figure 112005070303271-pct00291
톨루엔 (2 mL) 중 N-[6-클로로-2-(3-시아노프로필)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 67(a)에 따라 제조됨) (100 mg)의 교반된 용액에 트리메틸실릴 아지드 (0.07 mL) 및 디부틸주석 옥시드 (6 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 증발시켰다. 정제 (HPLC, 시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (35 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00292
실시예 105
N -[6- 클로로 -2-[4-(1 H - 테트라졸 -5-일)부틸]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00293
N-[6-클로로-2-(4-시아노부틸)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 70(a)에 따라 제조됨) (300 mg)를 사용하여 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다. HPLC (시메트리 - 0.1％ 수성 아세트산암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00294
실시예 106
6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )부틸]-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00295
a) 6- 클로로 -2-(4-시아노부틸)- N -(시클로헥실 메틸 )-5-퀴놀린카르복스아미드
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)에 따라 제조됨) (500 mg) 및 브로모(4-시아노부틸)-아연 (30 mL, 테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액)를 사용하여 실시예 67(a)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:200)하여 하위 표제 화합물 (600 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+).
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[4-(1 H - 테트라졸 -5-일)부틸]-5- 퀴놀린카르복스아미드
6-클로로-2-(4-시아노부틸)-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 106 (a)) (300 mg)를 사용하여 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 (100 mL) 및 이어서 메탄올 (100 mL) 중 10％ 아세트산을 사용하는 바리안 NH2 카트리지)로, 추가로 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 5:95) 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00296
실시예 107
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[2-(1 H - 테트라졸 -5- 일 ) 에톡시 ]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00297
a) (3 S )-3-(2-시아노 에톡시 )-1-피롤리딘 카르복실산 , 1,1- 디메틸에틸 에스테르
메톡시화나트륨 (1.2 g)을 질소하에 0 ℃에서 (3S)-3-히드록시-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (문헌 [Biooorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3317]의 방법에 따라 제조됨) (2 g)와 아크릴로니트릴 (5 mL)의 교반된 혼합물에 조심스럽게 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 2:98)하여 하위 표제 화합물 (1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00298
b) 3-[(3 S )-3-피롤리디닐옥시]-프로판니트릴
디클로로메탄 (10 mL) 중 (3S)-3-(2-시아노에톡시)-1-피롤리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 107(a)) (1 g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 농축하였다. 정제 (용출액으로서 메탄올 및 이어서 메탄올 중 10％ 암모니아를 사용하는 바리안 SCX 카트리지)하여 하위 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00299
c) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-(2- 시아노에톡시 )-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)에 따라 제조됨) (400 mg) 및 3-[(3S)-3-피롤리디닐옥시]-프로판니트릴 (실시예 107(b)) (350 mg)을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 아세토니틀릴로 세척하여 하위 표제 화합물 (370 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00300
d) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[2-(1 H - 테트라졸 -5-일) 에톡시 ]-1- 피롤리디닐 ]-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(2-시아노에톡시)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 101 (c)) (200 mg)를 사용하여 실시예 104의 방법에 따라 제조하였다. 바리안 NH2 카트리지 (용출액으로서 메탄올 및 이어서 메탄올 중 10％ 아세트산) 및 이어서 바리안 SCX 카트리지 (메탄올 및 메탄올 중 10％ 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00301
실시예 108
N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[2-(4,5- 디히드로 -5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3- 일 ) 에톡시 ]- 1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00302
a) N -[2-[(3 S )-3-[[3-아미노-3-(히드록시이미노) 프로필 ]옥시]-1-피롤리디닐]-6- 클로로 -5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(2-시아노에톡시)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 107(c)에 따라 제조됨) (200 mg)를 사용하여 실시예 102(a)의 방법에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 하위 표제 화합물 (200 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00303
b) N -[6- 클로로 -2-[(3 S )-3-[2-(4,5- 디히드로 -5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3- 일 ) 에톡시 ]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
N-[2-[(3S)-3-[[3-아미노-3-(히드록시이미노)프로필]옥시]-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 108(a)) (200 mg)를 사용하여 실시예 102(b)의 방법에 따라 제조하였다. 정제 (SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 2:98)하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (20 mg).
Figure 112005070303271-pct00304
실시예 109
N -[6- 클로로 -2-[4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]시클로헥산-아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00305
N-[6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 113) (0.07 g)를 사용하여 실시예 98(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물(0.02 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00306
실시예 110
6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00307
a) 6- 클로로 -2-(4- 시아노 -1- 피페리디닐 )- N -( 시클로헥실메틸 )-5- 퀴놀린카르복스아미드
2,6-디클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 43(a)) (0.25 g) 및 4-시아노피페리딘 히드로클로라이드 (0.25 g)를 사용하여 실시예 51의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.27 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00308
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[4-(1 H - 테트라졸 -5-일)-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 110(a)) (0.25 g)를 사용하여 실시예 98(b)의 방법에 따라 제조함 으로써 표제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00309
실시예 111
6- 클로로 - N -(2-시클로헥실 에틸 )-2-[4-(1 H - 테트라졸 -5- 일 )-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00310
a) 6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)- N -(2-시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아 미드
2,6-디클로로-N-(시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 94(d)) (0.35 g), 및 4-시아노피페리딘 히드로클로라이드 (0.25 g)를 사용하여 실시예 51의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.12 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00311
b) 6- 클로로 - N -( 시클로헥실메틸 )-2-[4-(1 H - 테트라졸 -5-일)-1- 피페리디닐 ]-5- 퀴놀린카르복스아미드
6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)-N-(2-시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 111(a)) (0.12 g)를 사용하여 실시예 98(b)의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00312
실시예 112
6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[(3 S )-3-(1,1- 디옥시도 -4-옥소-1,2,5- 티아디아졸리딘 -2- 일 )-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
Figure 112005070303271-pct00313
a) N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-3- 피롤리디닐 ]-글리신, 에틸 에스테르
아세토니트릴 (3 mL) 중 2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 44에 따라 제조됨) (450 mg), 에틸 클로로아세테이트 (0.21 mL) 및 트리에틸아민 (0.33 mL)의 교반된 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 암모니아 (7 M) 96:3:1)로 정제하여 하위 표제 화합물 (490 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+).
b) N -[(3 S )-1-[6- 클로로 -5-[[( 시클로헥실메틸 )아미노]카르보닐]-2- 퀴놀리닐 ]-3- 피롤리디닐 ]- N -[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]술포닐]-글리신, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-메틸-2-프로판올 (140 mg)의 용액을 질소하에 0 ℃에서 15분에 걸쳐 디클로로메탄 (16 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.17 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-글리신, 에틸 에스테르 (실시예 112 (a)) (490 mg) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)의 교반된 용액에 질소하에 0 ℃에서 첨가하였다. 3시간 후에, 탈이온수 (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 분획물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 99:1)로 정제하여 하위 표제 화합물 (670 mg)을 고체로서 수득하였다.
MS: APCI(+ve) 653/655 (M+H+).
c) 6- 클로로 - N -(시클로헥실 메틸 )-2-[(3 S )-3-(1,1- 디옥시도 -4-옥소-1,2,5- 티아디아졸리딘 -2- 일 )-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드
N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-N-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]술포닐]-글리신, 에틸 에스테르 (실시예 112(b)) (670 mg)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 메톡시화나트륨 (메탄올 중 25％, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 농축하고, 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 92:8)로 정제하였다. 추가로 정제 (시메트리 - 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)하여 표제 화합물 (20 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00314
실시예 113
N -[6- 클로로 -2-(4- 시아노 -1- 피페리디닐 )-5- 퀴놀리닐 ]- 시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00315
N-(2,6-디클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드 (실시예 1(a)) (0.10 g) 및 4-시아노피페리딘 히드로클로라이드 (0.21 g)를 사용하여 실시예 51의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.08 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00316
실시예 114
N -[6- 클로로 -2-[4-[[(트리플루오로 메틸 )술포닐]아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드
Figure 112005070303271-pct00317
질소 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (5 mL) 중 N-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 (실시예 32) (0.05 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.10 mL)에 이어 트리플산 무수물 (0.12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 물 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 유기물을 수집하고, 건조시키고, 농축하였다. 정제 (NH2 이온-교환 카트리지, 용출액으로서 아세토니트릴 중 1％ AcOH)한 다음 디에틸에테르로 연마처리하여 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다.
Figure 112005070303271-pct00318
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP)와 같은 특정 화합물은 P2X7 수용체의 효능제로서 원형질막에서 공극의 형성을 수행하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126]). 따라서, 에티듐 브로마이드 (형광성 DNA 프로브)의 존재하에 bbATP를 사용하여 수용체를 활성화하는 경우, 세포내 DNA 결합된 에티듐 브로마이드의 형광이 증가하는 것으로 관찰된다. 형광의 증가는 P2X7 수용체 활성화의 척도로서 이용할 수 있으며, 따라서 P2X7 수용체에 대한 화합물의 효과를 정량하는 데 사용될 수 있다.
이러한 방식으로, 실시예의 각 표제 화합물을 P2X7 수용체에 대한 길항제 활성에 대하여 시험하였다. 즉, 평평한 바닥의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 시험을 실시하였는데, 이 때 웰에 10-4 M 에티듐 브로마이드를 함유하는 THP-1 세포의 현탁액 (2.5 × 106개의 세포/ml) 200 ㎕, 10-5 M bbATP를 함유하는 고 칼륨 완충액 25 ㎕, 및 3 × 10-5 M 시험 화합물을 함유하는 고 칼륨 완충액 25 ㎕를 포함하는 시험 용액 250 ㎕를 채웠다. 플레이트를 플라스틱 시트로 덮고, 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 형광 플레이트 판독기 (520 nm에서 여기, 595 nm에서 방출, 슬릿 폭: Ex 15 nm, Em 20 nm)로 플레이트를 판독하였다. 비교를 위해, 대조군으로서 bbATP (P2X7 수용체 효능제) 및 피리독살 5-포스페이트 (P2X7 수용체 길항제)를 별도로 시험에 사용하였다. 얻어진 판독값으로부터, 각 시험 화합물에 대하여 pIC50 수치를 계산하였으며, 이 수치는 bbATP 효능제 활성을 50％만큼 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도의 음의 로그값이다. 실시예의 각 화합물은 5.5을 초과하는 pIC50 수치를 나타내는데, 이로써 길항제 활성이 입증되었다. 예를 들어, 하기 표는 대표적으로 선별된 화합물에 대한 pIC50 수치를 나타낸다:
Figure 112005070303271-pct00319

Claims (22)

  1. 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IA>
    Figure 112012019128671-pct00345
    식 중에서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    각 R4는 독립적으로 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    m은 0이고;
    X는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
    n은 1 또는 2이고;
    각 CR5R6기 내의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬을 나타내거나, R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 5원 또는 6원의 시클로알킬 고리계를 나타내며, 여기서 시클로알킬 고리계는 C1-6 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1-6 알킬기는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    Y는 질소이고;
    Z는 CR3기이고, 여기서 R3은 하기 화학식 IIA의 기이고,
    <화학식 IIA>
    Figure 112012019128671-pct00346
    식 중에서,
    X1은 기 >N-R11을 나타내며, 여기서 R11은 수소, 또는 히드록실, 할로겐 또는 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-5 알킬기이고; s는 0 또는 1이고;
    R9는 결합, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-5 알킬렌기를 나타내고;
    R10은 수소, 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH 또는 -WR23기를 나타내거나; 또는
    R10은 4원 내지 7원의 N-함유 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 연결기(bridging group)를 포함할 수 있고, 할로겐, 히드록실, =O, 카르복실, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, -W'R24기, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29 -(CH2)tNR30C(O)R31, -S(O)rR32, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, -S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O)rNR41R42, -S(O)r(CH2)tC(O)OR43, 또는 -M(CH2)tC(O)OR44 (여기서, M은 결합, O, 또는 기 >NR45를 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    R21 및 R22는 수소, C2-7 알케닐, C1-6 알킬카르보닐, -SO2R46, -C(O)NHSO2R47, 3원 내지 8원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실 및 카르복실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R21 및 R22는 독립적으로 할로겐, 카르복실, 히드록실, -NH(CH2)2-4OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알콕시카르보닐, -NR48R49, -C(O)NR50R51, -NR52C(O)R53, -NR54SO2R55 및 -NR67C(O)NR68SO2R56으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-7 알킬기를 나타낼 수 있고;
    W 및 W'은 독립적으로 결합, O, S(O)p, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59, -NR60SO2-, >NR61, C1-6 알킬렌, 또는 기 -O(CH2)1-6-, -S(O)p(CH2)1-6-, -NR62(CH2)1-6-, -(CH2)1-3O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3S(O)p(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR64C(O)(CH2)0-3-, -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3-, 또는 -S(O)p(CH2)1-6NR66-을 나타내고; p는 0, 1 또는 2이고;
    R23 및 R24는 독립적으로 3원 내지 10원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 히드록실, =O, =S, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, -SO2C1-6 알킬, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노 및 C1-6 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1-6 알킬기는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R20, R34, R37, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67 및 R68은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6　알킬기, C2-6　히드록시알킬기 또는 C3-8　시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R25 및 R26, R27 및 R28, R38 및 R39, R41 및 R42, R48 및 R49, R50 및 R51 중 어느 것은 이들 둘다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; R29는 페닐 또는 나프틸인 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 C1-4　알킬기로 임의로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIA에서 s가 0이고; R9가 결합을 나타내고; R10이 임의로 치환된 4원 내지 7원의 N-함유 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 IIA에서 s가 0이고; R9가 결합을 나타내고; R10이 히드록실, 시아노, 카르복실, 메틸, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NHSO2CF3, -NHC(O)NHSO2CH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페리디닐기를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIA에서 R9가 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환될 수 있는 C1-5 알킬렌기를 나타내고; R10이 수소, 히드록실, 카르복실, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH, 또는 -WR23기를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10이 -WR23을 나타내거나, 또는 연결기를 포함할 수 있는 4원 내지 7원의 N-함유 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 치환체 -W'R24로 치환됨)를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    N-[6-클로로-2-(4-피페리디닐메틸)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[(3-히드록시프로필)아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[[(2R)-2,3-디히드록시프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    4-[[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]아미노]-부탄산,
    N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-4-(트리플루오로메틸)-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 아세테이트,
    N-[6-클로로-2-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[2-[3-(에틸아미노)프로필]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[3-(에틸아미노)프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 디히드로클로라이드,
    N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드,
    1-메틸-N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드,
    4-메틸-N-5-퀴놀리닐-시클로헥산아세트아미드,
    N-5-퀴놀리닐-시클로펜탄프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-(3-아미노프로필)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[3-[[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]아미노]프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[3-(부틸아미노)프로필]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드 디히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드, 히드로클로라이드,
    N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-1-시클로헥실-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3R)-3-히드록시-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-메틸-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-글리신,
    N-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-β-알라닌,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)퀴놀린-5-카르복스아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
    2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀린 카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    2-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디히드로클로라이드,
    N-(2-아미노-6-클로로-5-퀴놀리닐)-시클로헥산아세트아미드, 트리플루오로아세테이트,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
    2-[(3S)-3-아미노-1-피페리디닐]-6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-(3-히드록시-1-아제티디닐)-5-퀴놀린카르복스아미드,
    2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-N-(시클로헥실메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-아제티디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    [1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐](2-히드록시에틸)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르,
    N-(시클로헥실메틸)-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드,
    2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-N-(시클로헥실메틸)-6-메틸-5-퀴놀린카르복스아미드, 아세테이트,
    N-[2-[[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]메틸]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피페리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로펜탄프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-[4-(1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린, 트리플루오로아세테이트,
    1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 리튬 염,
    6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀린부탄산,
    1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산,
    4-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진아세트산, 리튬 염,
    6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀린펜탄산,
    1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-D-프롤린,
    1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-L-프롤린, 트리플루오로아세테이트,
    4-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-1-피페라진아세트산, 아세테이트,
    1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 나트륨 염,
    1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘아세트산, 트리플루오로아세테이트,
    1-[6-클로로-5-[[(2-시클로헥실에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    1-[6-클로로-5-[(3-시클로헥실-1-옥소프로필)아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산, 칼륨 염,
    1-[6-클로로-5-[[(1-메틸시클로헥실)아세틸]아미노]-2-퀴놀리닐]-4-피페리딘카르복실산,
    N-[6-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[2-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-글리신,
    N-[2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-6-메틸-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[(3S)-1-[6-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-2-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]-β-알라닌,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-[메틸[3-(메틸아미노)프로필]아미노]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-(1-피페라지닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산프로판아미드,
    2-[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]-6-클로로-N-(2-시클로헥실에틸)-5-퀴놀린카르복스아미드, 디트리플루오로아세테이트,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)술포닐]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-시아노-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[1-[6-클로로-5-[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴놀리닐]-3-아제티디닐]-β-알라닌,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-아제티디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3R)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]아미노]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[4-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[4-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 트리플루오로아세테이트,
    N-[6-클로로-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[(3S)-3-[2-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에톡시]-1-피롤리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드,
    N-[6-클로로-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]시클로헥산-아세트아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-N-(2-시클로헥실에틸)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-1-피페리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    6-클로로-N-(시클로헥실메틸)-2-[(3S)-3-(1,1-디옥시도-4-옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-1-피롤리디닐]-5-퀴놀린카르복스아미드,
    N-[6-클로로-2-(4-시아노-1-피페리디닐)-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드, 또는
    N-[6-클로로-2-[4-[[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]-1-피페리디닐]-5-퀴놀리닐]-시클로헥산아세트아미드인 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물.
  8. 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IB>
    Figure 112012019128671-pct00347
    식 중에서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각 R1은 할로겐, 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0이고;
    X는 C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
    n은 1 또는 2이고;
    각 R5 및 각 R6은 수소 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5　및 R6은 이들 둘다가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 할로겐, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬 또는 S(O)fR50 (여기서, f는 0, 1 또는 2이고, R50은 C1-6 알킬임)으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬기이고;
    Y는 질소이고;
    Z는 기 CR3 이고, 여기서 R3은 수소이거나, 또는 R3은 기 R7, OR7, SR7, NR7R8 이고, 여기서 R7　및 R8은 수소, C1-10알킬 (여기서, C1-10알킬은 할로겐, 니트로, 시아노, OR13, OC(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13, SR13, S(O)R13, S(O2)R13, NR13R14, -NR13C(O)-, -NR13S(O)rR14, -S(O)rNR13R14, NR15C(O)NR13R14, 또는 NR13C(O)NR14S(O)rR15로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함함) 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 3 내지 10개의 원자를 함유하고, 이들 원자 중 1개 이상은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자임)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 (이는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 연결기를 추가로 포함할 수 있음)를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기 R7 및 R8, 및 R7과 R8에 의해 형성된 고리에 대한 임의의 치환체는 상기 C1-10 알킬에 대한 치환체, 식 -(CH2)dR30의 기 (여기서, d는 1 내지 10이고, R30은 할로겐, 니트로, 시아노, OR13, OC(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13, SR13, S(O)R13, S(O2)R13, NR13R14, -NR13C(O)-, -NR13S(O)rR14, -S(O)rNR13R14, NR15C(O)NR13R14, 또는 NR13C(O)NR14S(O)rR15이고, r은 0, 1 또는 2임)를 포함하고;
    q는 0, 1 또는 2이고,
    각 R4는 할로겐, 또는 할로겐, 히드록실 및 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R13, R14 및 R15는 수소 또는 C1-7 알킬, 페닐, 나프틸, 임의로 치환된 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함함) 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 3 내지 10개의 원자를 함유하고, 이들 원자 중 1개 이상은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자임)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 (이는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 연결기를 추가로 포함할 수 있음)를 형성할 수 있고, 알킬기 R13, R14 및 R15에 대한 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, OR16, OC(O)R16, C(O)OR16, SR16, S(O)R16, S(O2)R16, NR16R17, -NR16C(O)-, -NR16S(O)rR17, -S(O)rNR16R17, NR18C(O)NR16R17, 또는 NR16C(O)NR17S(O)rR18이고, 여기서 R16, R17 및 R18는 수소 또는 C1-7 알킬, 페닐, 나프틸, 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함함) 또는 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 3 내지 10개의 원자를 함유하고, 이들 원자 중 1개 이상은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자임)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리 (이는 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 연결기를 추가로 포함할 수 있음)를 형성하고, R13, R14 및 R15가 페닐, 나프틸, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기인 경우 또는 R13과 R14가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우에 대한 임의의 치환체는 -(CH2)eR31 (여기서, e는 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R31은 할로겐, 니트로, 시아노, OR16, OC(O)R16, C(O)OR16, C(O)NR16, SR16, S(O)R16, S(O2)R16, NR16R17, -NR16C(O)-, -NR16S(O)rR17, -S(O)rNR16R17, NR18C(O)NR16R17, 또는 NR16C(O)NR17S(O)rR18임), 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함함), 페닐, 나프틸, 페닐옥시, 나프틸옥시, 또는 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 3 내지 10개의 원자를 함유하고, 이들 원자 중 1개 이상은 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자임)이고, 여기서 r은 상기 정의한 바와 같으며, R16, R17 및 R18은 상기 정의한 바와 같다.
  9. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 화합물, 염, 또는 용매화물, 및 상기 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. (a) 화학식 IVA의 화합물을 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계,
    <화학식 IVA>
    Figure 112012071864148-pct00348
    <화학식 VA>
    Figure 112012071864148-pct00349
    (식 중에서, L1은 이탈기를 나타내고, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, p 및 q는 제1항에 따른 화학식 IA에서 정의한 바와 같음);
    (b) 화학식 VIA의 화합물을 화학식 VIIA의 화합물과 반응시키는 단계,
    <화학식 VIA>
    Figure 112012071864148-pct00350
    <화학식 VIIA>
    Figure 112012071864148-pct00351
    (식 중에서, L2는 이탈기를 나타내고, Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6, n, m, p 및 q는 제1항에 따른 화학식 IA에서 정의한 바와 같음);
    임의로, 단계 (a) 또는 (b) 후
    · 수득한 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
    · 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 형성시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물의 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. Y가 N이고, Z가 CR3이고, R3이 제1항에 따른 화학식 IIA의 기 (여기서, s는 1이고, X1은 >NR11임)를 나타내는 경우, 화학식 VIIIA의 화합물을 화학식 IXA의 화합물과 반응시키는 단계,
    <화학식 VIIIA>
    Figure 112012019128671-pct00352
    <화학식 IXA>
    H-N(R11)-R9-R10
    (식 중에서, L3은 이탈기이고, 다른 모든 변수는 제1항에 따른 화학식 IA에 정의된 바와 같고, R9, R10 및 R11은 제1항에 따른 화학식 IIA에 정의된 바와 같음);
    임의로, 상기 단계 후
    · 수득한 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계,
    · 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 수행시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
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