SA04250155B1 - عوامل مضادة لمستقبلة p2x7 الجديدة واستخدامها - Google Patents

عوامل مضادة لمستقبلة p2x7 الجديدة واستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA04250155B1
SA04250155B1 SA04250155A SA04250155A SA04250155B1 SA 04250155 B1 SA04250155 B1 SA 04250155B1 SA 04250155 A SA04250155 A SA 04250155A SA 04250155 A SA04250155 A SA 04250155A SA 04250155 B1 SA04250155 B1 SA 04250155B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
chloro
quinolinyl
amino
cyclohexaneacetamide
group
Prior art date
Application number
SA04250155A
Other languages
English (en)
Inventor
رونان فورد
ريتشارد إيفانز
توبي ثومبسون
باري ماتين
كريستين إيسيد
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38812906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250155(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250155B1 publication Critical patent/SA04250155B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة رقم (IA) التالية، وبعمليات تحضيرها، وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها، واستخدامها في العلاج.

Description

‎Y —‏ — ‎Jul go‏ مضادة لمستقبلة ‎P2X;‏ الجديدة واستخدامها ‎New 2767 Receptor Antagonists and There Use‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ببعض مشتقات ‎aryl‏ غير متجانس ‎heteroaryl amide‏ وعمليات تحضيرها والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها واستخدامها كعقار. يتواجد مستقبل ‎P2X;‏ (المعروف سابقاً بمستقبل ‎(P2z‏ ‘ والذي يعتبر قناة أيونية ‎ion channel‏ م منفذة لمركبات ترابطية؛ في أنواع مختلفة من الخلاياء ومن المعروف وجوده غالبا في النتوءات الإلتهابية/ المناعية وبشكل محدد؛ الخلايا الملتهمة الكبيرة والخلايا البدينة والخلايا الليمفاوية (7 ‎٠ (Bs‏ ويؤدي تنشيط مستقبل ©7237 بواسطة نكليوتيدات خارج الخلية؛ وبشكل محدد ‎adenosine‏ ‎triphosphate‏ » إلى تحرير ‎(IL-1B) 81 — interleukin‏ وتكوين خلايا عملاقة (خلايا ملتهمة كبيرة/ خلايا الدبق العحبي الدقيق ‎(macrophages/microglial cells‏ و خسف الحبيبات ‎degranulation ٠‏ (خلايا بدينة ‎(mast cells‏ والتكاثر (خلايا ‎(Tells T‏ وزوال الخلايا والفصمسل من نوع ,1 (خلايا ليمفاوية ‎(lymphocytes‏ . وتتواجد كذلك مستقبلات 026 في خلايا تظهر مولد الضد ‎LA (APC)‏ تقرنية ‎keratinocytes‏ وخلايا سفخية لعابية ‎salivary acinar cells‏ (خلايا نكفية ‎(parotid cells‏ وخلايا كبدية وخلايا الغشاء المتوسط ‎hepatocytes and mesangial‏ ‎.cells‏
‎YY =‏ — وصف عام للاختر اع ويوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ التالية:- ‎—R?‏ (658) سه ‎CH,),,‏ ‎(R%),‏ ‏حي ِ! أ ‎(IA)‏ ‏أو ملح من أملاحه المقبولة ‎(Lapa‏ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية أو ذوابة ‎٠‏ من ذواباته المقبولة صيدلانياًء حيث تكون فيها: ‎P‏ عبارة عن صفرء أو 3 أو 31 كل ‎R! dc jana‏ بصورة مستقلة عبارة عن ‎halogen‏ « أو ‎alkyl (Ci) ic gana‏ بها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎hydroxyl‏ » أى ‎٠ halogen‏ أو ‎alkoxy (C16) ٠١‏ ¢ ‎q‏ عبارة عن صفرء أو 3 أو ‎¢Y‏ ‏كل ‎RY de sana‏ بصورة مستقلة عبارة عن ‎halogen‏ ؛ أو مجموعة ‎alkyl (C1)‏ بها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎hydroxyl‏ » أو ‎halogen‏ « أو ‎alkoxy (Ci)‏ ¢ ‎Yi.9‏
— ¢ —
‎m‏ عبارة عن صفرء أو ل أو ‎Y‏ أو رق
‎¢«~NHC(0) - ‏أو‎ -C(O)NH- ‏عبارة عن‎ X
‏1 عبارة عن ‎(lua‏ أو 3 أو ‎oY‏ أو ا
‏وبداخل كل تكوين للمجموعة 088؛ فإن كل مجموعة من المجموعتين 87 “18 تمثل بصورة ° مستقلة ‎halogen‏ ¢ أو ‎alkyl (Cie)‏ « أو يمكن أن تكون المجموعتان ‎RS (R®‏ مع ذرة الكربون
‏التي تربطهما؛ حلقة ‎cycloalkyl‏ من إلى ‎١‏ ذرات؛
‎(fis‏ 182 نظام حلقة ‎cycloalkyl‏ من ؛ إلى 9 ذرات كربون؛ وهو نظام الحلقة ‎cycloalkyl‏ الذي
‏يمكن أن يستبدل اختيارياً بواسطة مستبدل واحد على ‎J‏ لأقل يتم اختياره بصورة مستقلة من
‎«—C(0)OR™ of ‏تلتعنات‎ i ‏ت‎ alkyl (C1.6)S(O) si » hydroxyl ‏أو مجموعة‎ » hydrogen (Cis) ‏ار‎ «NR™®SOR” ‏ار‎ —SO,NR'R” ‏أ‎ - C(ONR“R® ‏أ‎ —OCOR® J ٠
‎alkyl (Cis) hydroxy sf « alkoxy‏ ؛ أو ‎«Cg alkyl de sana‏ حيث يمكن أن يتم استبدال
‏مجموعة ‎alkyl (Cig)‏ بصورة اختيارية بواسطة ‎halogen‏ واحد على الأقل؛ وتكون © عبارة
‏عن صفرء أو 3 أو ‎¢Y‏
‏وتكون 7 أو ‎Z‏ إحداهما عبارة عن ‎nitrogen‏ والأخرى عبارة عن مجموعة 08؛ حيث تكون تع عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ التالية:
‏0 1ج ‎xX!‏ ‎A “re‏ ‎(11A)‏ ‏حيث تكون فيها #0 عبارة عن ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎sulphur‏ أو مجموعة > ‎(N-RM‏ حيث تكون فيها ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (Crs)‏ والتي يمكن أن يتم فيها استبدال
_ هه _
اختياري بواسطة مستبدل واحد أو أكثر يتم اختياره من ‎hydroxyl‏ »أو 01060 أو ‎(Ci)‏
؛١ ‏وتكون ه عبارة عن صفر أو‎ ¢ alkoxy
وتمثل ‎R®‏ رابطة أو ‎(Crs) alkylene de sane‏ والتي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة
مسمتبدل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎alkoxy ¢ halogen ¢ hydroxyl‏ هه 0 ‎(C‏ ¢
وتمقل "ل ‎hydrogen‏ « أو مجموعة ‎carboxyl i « hydroxyl‏ »أو ‎«—C(O)OR®‏ أو
¢~WR? ‏أومجموعة‎ —C(O)NOH ‏أو‎ (—~NR*'R?
أو تمثل ‎RY‏ مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من ؛ إلى 9 ذرات؛
والتي قد تتضمن أي منها مجموعات توصيل؛ وهي الحلقة الكربونية والحلقة غير المتجانسة التي ‎٠‏ يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎halogen‏ ؛
أو مي أو ‎cyano si » carboxyl‏ » أو ‎alkyl (Cis)‏ » أو ‎alkyl (C1-6) hydroxy‏ © أو
‎—C(O)NOH sf «WR™ dc sans‏ أر تعتتعدمته)- أر ‎—(CH)NRYR®‏ أر
‎—(CH)NRCOR®" 4 —(CH)R?‏ أ تعرمق أر ‎—NR®SO,R*‏ أر
‎—NRPS(O)NR'R? J —S(O)(CH)NR®R® J —NR*C(O)NR*S(O)R”‏ أ ‎—S(0)(CH,)C(O)OR® ٠‏ أر ‎—M(CH,)C(O)OR™‏ حيث تكون فيها ‎M‏ عبارة عن ‎Ady‏
‏أو ‎oxygen‏ ¢ أو مجموعة > ‎¢NR®‏
‏وتكون + عبارة عن صفرءأو 3 أو ‎Y‏ أو ‎JY‏ أو ‎¢t‏ أو 0 أو 5
‏وتكون ‎r‏ عبارة عن صفرء أو 3 أو 31
‎711.4
‎١ _‏ ل ويتم اختيار كل من ‎(RP‏ 82 بصورة مستقلة من كل من ‎(Cy) alkenyl i « hydrogen‏ أو ‎alkylcarbonyl‏ (مر©)ء أو 50ت( أو ‎—C(O)NHSORY‏ أو مجموعة ‎Lila‏ كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من © إلى ‎A‏ ذرات وهي الحلقة الكربونية أو غير المتجانسة التي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎carboxyl « hydroxyl « halogen °‏ ¢ أو قد تمثل كل من ‎ISR? RY‏ على حدة مجموعة ‎(Cis) alkyl‏ وهي ‎Lc sane‏ ال ‎alkyl’‏ ‎"(C17)‏ التي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره بصورة مستقلة من ‎«—NH(CH,),.4OH ٠ hydroxyl « carboxyl « halogen‏ ‎alkoxycarbonyl ¢(Ci.s) alkylthio «¢ alkoxy (Cis)‏ فو ‎NR*R*‏ —«
‎- NRC(O)NR®SO,R* ‏ت أر‎ NR¥SO,R*® (-NRZC(O)R*® —C(O)NR**R® ٠ ~NR7C(0) ‏؛ أو‎ S(O) ‏بصورة مستقلة عبارة عن رابطة؛ أو 0 « أو‎ W' ‏؛‎ W ‏وتكون كل من‎ ‏(م©)؛ أو‎ alkylene sf >NR®' J —NR¥SO, - ‏لتعتديموت أر‎ J -مرالعكأ‎ - Jf (CH). ‏أو-‎ Ca NR%(CH,)16~ ‏مجموعة.- .مشس)ه - أو- م( 11))م(5)0- أو‎ (CH). — ‏أو -(011)م(012:5)0)- أ - برريتتم) تتاب (2ت-_) - أو‎ «= 30(CH2)13
‏م ‎(CHp)13C(O)NR®(CHy)o.s —sh— sNR®C(O)(CHp)os‏ =« أى — ‎S(O)p(CH2)1NR®‏ -؛ وتكون م عبارة عن صفر؛ أو ‎١‏ أو ؟؛ وتمثل كل من ‎(RP‏ 1824 بصورة مستقلة مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من © إلى ‎٠١‏ ذرات؛ وتكون مشتملة على ما يتراوح من ‎)١(‏ إلى )0( ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بصورة مستقلة من ذرات ‎sulphur « oxygen «¢ nitrogen‏ ؛ وهي الحلقة
الا _ الكربونية أو غير المتجانسة التي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على (C16) ‏و50‎ « halogen ¢ amino « cyano « nitro «=S «= 0 « hydroxyl ‏الأقل يتم اختياره من‎ « alkoxycarbonyl (Ci) « alkylcarbonyl (Ci) «— alkyl — ‏وهي مجموعة‎ alkyl (C1) ‏مجموعة‎ calkylamino ‏داى‎ (Ci) calkylamino (Ci) ‏التي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم‎ "© alkyl’ 0 ¢ hydroxyl « halogen ‏اخيتاره من‎
RY RR" «RY ‏م7‎ R" «R™ RB R"? «R® «R’ ‏وتمثل كل مجموعة من المجموعات‎ وبصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (Cis)‏ يتم استبدالها اختيارياً بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اختياره من ‎(Cis) alkoxy » halogen « hydroxyl‏ أو يمكن أن ‎٠‏ تقوم أي مجموعتين من كل من ‎R)‏ ثع) ‎(R7 R') oR” RY)‏ باتحادهما معاً وبذرة ‎nitrogen‏ التي تربط كلتيهما ‎cla‏ وذلك بتكوين حلقة مشبعة غير متجانسة الحلقية تتراوح من ‏ثلاثية الأضلاع إلى ثمانية الأضلاع؛ ‏وتمثل كل مجموعة من المجموعات ‎(R* (R” R*™ (RY (R* RY (R* (R®‏ للق ‎(R*®‏ قعل ‎R68 «R%’ «R6 +065 «R%* «R® «R%? R%! «R®°‏ وبصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎Gilly alkyl (Ci) vo‏ يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم ‏اختياره من ‎hydroxyl 5 « halogen‏ ؛ ‎R*® «R* «R*’ #33 1232 ‏انين‎ «R*® 028 02 «R%* «R*® ‏من المجموعات‎ ic gana ‏وتمثل كل‎ ‎R*! «R*° «R* R*® «R* «R* «R*® #2 3 «R* «R*°‏ 0# 153 وبصورة ‎Ao‏ ذرة ‎hydrogen‏ ¢ أو مجموعة ‎alkyl (Cis)‏ ؛ أو مجموعة ‎alkyl (Cas) hydroxy‏ ؛ أو مجموعة ‎cycloalkyl (Cas) 3‏ ؛ أو يمكن أن تكون أي مجموعتين من كل من ‎((R* RP)‏
الى ل ‎(R*) «(R* «(R”)‏ ع ‎(R* R*) «(R¥ «R*) «(R*” «R")‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ القي تربطهما؛ حلقة مشبعة غير متجانسة من ‎A (IF‏ ذرات؛ وتكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ ‏وتكون بعض مركبات الصيغة ‎(IA)‏ قادرة على التواجد في صورة أيزومرات مجسمة. ويجب إدراك أن الاختراع يتضمن كل الأيزومرات الهندسية والضوئية لمركبات الصيغة ‎(IA)‏ ومخاليط م منها بما في ذلك الراسيمات. وتشكل أيضاً المركبات الصنوية ومخاليطها مظهراً من الاختراع الحالي. كما هو مستخدم هنا في هذه الوثيقة؛ يحتوي التعبير ‎halogen‏ " على فلور وكلور وبروم ويود؛ وبشكل خاص الفلور والكلور. وفي سياق الوصف الكامل للاختراع الحالي؛ ما لم يذكر غير ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ المستخدمة في الاستبدال أو جزء ‎alkyl‏ في مجموعة ‎٠‏ الاستبدال مستقيما أو متفرعا ويمكن أن يحتوي على حتى ‎٠١‏ ذرات كربون. وتحتوي ‎Abd‏ ‏مجموعات ‎[alkyl‏ أجزاء ‎alkyl‏ التي تحتوي على حتى ‎١‏ ذرات كربون على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and n-‏ ‎heptyl.‏ ‏يشير التعبير ‎cycloalkyl’‏ " إلى حلقات ‎alkyl‏ مشبعة؛ وما لم يذكر غير ذلك تحتوي على عدد ‎ge ١‏ ذرات الكربون يتراوح من * إلى ‎١‏ ويفضل من ؛ إلى 7. ويحتوي التعبير "ذرة غير متجانسة" على ‎oxygen‏ و ‎sulphur‏ و ‎nitrogen‏ . ويشير التعبير ‎"aryl"‏ إلى مجموعات عطرية مثل ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ وبشكل خاص ‎phenyl‏ ويشير التعبير "حلقي كربوني" إلى حلقات مشبعة أو غير مشبعة تحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من © إلى ‎.٠١‏
يحتوي التعبير "حلقة غير متجانسة" على حلقات مشبعة وغير مشبعة والتي تكون؛ ما لم يتم ذكر غير ذلك؛ في الحدود من “ إلى ‎٠١‏ ذرات؛ واحدة منها على الأقل ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ و ‎sulphur‏ و ‎nitrogen‏ . ويمكن أن تكون الحلقات أحادية أو ثنائية ومشبعة أو غير مشبعة. يمكن أن تكون الحلقات الثنائية عطرية بالكامل أو بشكل جزئي في م طبيعتها. يمكن استبدال الذرات غير المتجانسة من ‎nitrogen‏ حسب اللزوم؛ ويمكن أن تكون أيضاً في صورة أكاسيد ‎N‏ ويمكن أن تكون ذرات ‎sulphur‏ صورة 8 أو ‎S(0)‏ أو ‎-S(0),‏ ‏وبشكل خاص ¢ تكون المجموعة الحلقية الغير المتجانسة في مركبات الصيغة ‎(IB) (1A)‏ عبارة عن حلقات مشبعة؛ ‎.piperidine, piperazine, pyrrolidine or homopiperidine (fia‏ ‎٠‏ يمكن أن تحتوي مجموعة الاستبدال " ‎"alkyl hydroxy‏ على مجموعة ‎hydroxyl‏ واحدة أو أكثر ولكن يفضل مجموعة ‎hydroxyl‏ واحدة. في الصيغة ‎(1A)‏ تمثل 18 و85 كل على حدة ‎halogen‏ أو م ‎alkyl‏ (على سبيل المثال ‎(methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعتي استبدال أو ‎Vo‏ ثلاث مجموعات كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogen 3 hydroxyl‏ (على ‎JUAN Jaw‏ ‎(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ . ‎Cres‏ ويفضل ‎alkoxy Cig‏ (على سبيل المثال ‎(methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy‏ في نموذج من الاختراع؛ تكون 0 في الصيغة ‎(IA)‏ عبارة عن صفر أو ‎R's)‏ تمثل ‎halogen‏ ؛ ومن المفضل كلور أو ‎methyl JiR!‏ .
— Ve =
وفي نموذج من الاختراع؛ تكون « في الصيغة ‎(TA)‏ عبارة عن ‎١‏ أو ؛ ومن المفضل ‎.١‏
‎J‏ نموذج من الاختراع؛ تكون و في الصيغة ‎(1A)‏ عبارة عن صفر.
‏وفي نموذج من الاختراع؛ تكون « في الصيغة ‎(TA)‏ عبارة عن ‎١‏ أو ‎hia‏ ويفضل صفر.
‏في الصيغة ‎(IA)‏ داخل كل مجموعة ‎«CR’R®‏ تمثل ‎R®‏ وك كل على حدة ‎hydrogen‏ أو
‎halogen °‏ (على سبيل المثال ‎(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ أو من ‎alkyl‏ (على سبيل
‎methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n- JL Gall
‎ofhexyl‏ أو تشكل 18 ‎be RES‏ إلى جانب ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎cycloalkyl‏ من
‎(cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ‏سبيل المثال‎ Je) ‏ذرات‎ ١ ‏؟ إلى‎
‏في نموذج من الاختراع تمثل 18 و15 كل على حدة في الصيغة ‎hydrogen (IA)‏ أر م ‎alkyl‏ ‎٠١‏ يفضل ‎methyl‏ « أو تشكل 5 و15 مع ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎cyclopropyl‏ .
‏ويفضل أن يكون كل من ع1 و85 عبارة عن (10:086رط.
‏تمثل .187 في الصيغة ‎(IA)‏ نظام ‎cycloalkyl ila‏ من ؛ إلى 9 ذرات؛ ويمكن أن يكون بذلك
‏النظام الحلقي ‎cycloalkyl‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎ole)‏ سبيل
‏المثال بمجموعتي استبدال أو ثلاثة مجموعات كل على حدة) يتم اختيارها كل على حدة من ‎halogen Vo‏ (على سبيل المثال ‎hydroxyl sl (chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ من
‎J —C(O)NRMR® ‏أ‎ —OCO)R" 4 -C(O)OR? ‏أ‎ -NR'R® ‏أو‎ alkyl S(O)
‎methoxy, ethoxy, n ‏(على سبيل المثال‎ alkoxy Cis sl “NR"*SO,R" sf ~SO,NR'R"
‎(propoxy or n butoxy‏ أو ‎alkyl hydroxy Cis‏ (على ‎dow‏ المقال ‎—CH,0H‏ أو
‎~CH,CH,0H‏ أو ‎—~CH,CH,CH,0H‏ أو ‎(FCH(OH)CH;‏ أو مجموعة ‎le) alkyl Cus‏ سبيل
‎١١ -‏ المثال ‎methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-‏ ‎Cua (hexy!‏ يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cig‏ استبدال ب ‎halogen‏ واحد على الأقل (على سبيل المثال ‎«(chlorine fluorine, bromine or iodine‏ و© تكون صفر أو ‎١‏ أو ‎.١‏ ‏في الصيغة (18)؛ تحتوي 18 في نظم حلقية ‎cycloalkyl‏ من 4 إلى 9 ذرات مفضلة ‎le‏ ‎-cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl 0‏ في الصيغة ‎(TA)‏ تحتوي ‎R?‏ في نظام حلقي ‎cycloalkyl‏ من 4 إلى 9 ذرات مفضلة على ‎hydroxyls halogen‏ و(5)0 - ‎alkyl Cis‏ على : ‎methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, methylsulphonyl and‏ ‎ethylsulphonyl‏ ‎٠‏ وفي نموذج من الاختراع؛ تمثل 12 في الصيغة ‎(TA)‏ حلقة ‎cyclopentyl or cyclohexyl‏ بها استبدال اختياري ‎ic gana‏ يبر ‎alkyl‏ . في الصيغة (هآ)؛ تكون واحدة من 7 أو ‎Z‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ والأخرى مجموعة ‎«CR;‏ ‏حيث ي18 تكون مجموعة لها الصيغة ‎(1A)‏ الثالية: - 10ج ‎x!‏ ‎A “Yer‏ ‎(IIA)‏ ‎Vo‏ حيث ‎X'‏ تمثل ذرة ‎oxygen‏ أو ‎sulphur‏ ¢ أو ‎N-R' de gana‏ حيث للع تكون ‎hydrogen‏ ‏أو ‎alkyl Cr‏ (على سبيل المثال : ‎(methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر (يفضل مجموعة
‎١١ -‏ - استبدال واحدة أو إثنتان أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارهما من ‎hydroxyl‏ أو ‎i=) halogen‏ سبيل المثال ‎(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ أو ‎«Cr‏ ويفضل ب ‎alkoxy‏ (على سبيل المثال ‎propoxy or n butoxy‏ د ‎¢(methoxy, ethoxy,‏ و5 تكون صفر أو ‎.١‏ ‏° في نموذج من الاختراع؛ تكون 7 في الصيغة ‎(1A)‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ و7 تكون مجموعة ‎.CR’ ‏(على سبيل المثال‎ alkylene Crs ‏ويفضل‎ «Crs ‏رابطة أو مجموعة‎ RO ‏تمثل‎ (IIA) ‏في الصيغة‎ ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال‎ (CH; - CH;~ CHy ‏أو‎ — CH,CH, - ‏أو‎ - CH, - ‏بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو‎ ‎chlorine, ‏المثال‎ Jp ‏(على‎ halogens hydroxyl ‏أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من‎ - ٠ methoxy, ‏المقال‎ Jw ‏(على‎ alkoxy Crs ‏أو .© ويفضل‎ (fluorine, bromine or iodine . (ethoxy, n propoxy or n butoxy ‏أو‎ —C(O)OR® ‏أو‎ carboxyl ‏أن‎ hydroxyl si hydrogen R® ‏تمقل‎ (lA) ‏في الصيغة‎
WR? ‏أو مجموعة‎ ~C(O)NOH ‏أو‎ ~NR*'R® ‏00 أو "لج تمثل مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ إلى 9 ذرات؛ يمكن أن تحتوي على مجموعات توصيل؛ ويمكن أن يكون بتلك المجموعات الحلقية الكربونية والمجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎Oy hydroxyl s (chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ - و ‎: ‏سبيل المثال‎ Je) alkyl Cry ‏يفضل‎ «C69 cyano sy carboxyl Y.
١١ - ‏و0 يفضل‎ (methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl ~CH,CH,CH,0H 3 ~CH,CH,0H ‏أو‎ ~CH;OH ‏(على سبيل المشال‎ alkyl ‏هيدركسي‎ Cry ‏أر‎ —(CH)NRZR? ‏أر‎ «-C(O)NOH 3 (WR 4c sans ‏أر‎ (CH(OH)CH; ‏أى‎ ‏أر‎ «—(CH)NRPC(O)R®! (CHR? of «— (CH)NR* CORY 4 ‏ت‎ (CH,),CONR*R* - S(0)(CH,)NR*R® ‏-ت أر‎ NR¥C(O)NR¥S(O)R* 5 ‏ت‎ NR¥SOR* ‏أر‎ — S(O)R*? ٠
M ‏حيث‎ M(CHo)C(0)OR* ‏أر‎ - S(O)(CHXC(O)OR® 4 —NR¥S(O)NR"'R* ‏أى‎ « تكون عبارة عن ©0؛ أو مجموعة “118 . وفي نموذج من الاختراع؛ ؛ تكون في الصيغة ‎(TTA)‏ صفر أو ‎١‏ أو ؟ ومن المفضل صفر. وفي نموذج من الاختراع؛ 17 تمثل في الصيغة ‎alkylene Cis de gana (ITA)‏ والتي يمكن أن > يكون بها استبدال اختياري بمجموعة ‎hydroxyl‏ واحدة على ‎hydrogen 109 Jai «JN‏ أو ‎hydroxyl‏ أو ‎carboxyl‏ أو ‎—C(O)OR®‏ أو ‎“NR¥R*‏ أو ‎~C(O)NOH‏ أو مجموعة ‎~WR?” ‏في الصيغة ‎(TTA)‏ عندما تمثل ‎RY‏ مجموعة حلقية كربونية من ؛ إلى 9 ذرات تحتوي أمثتلة ‏حلقات كربونية مفضلة على ‎cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl‏ ؛ ومن المفضل أكثر ‎cyclohexyl‏ . ‏في الصيغة ‎(TTA)‏ عندما تمثل "8 ‎de gene‏ حلقية غير متجانسة من ؛ إلى 9 ذرات؛ يفضل أن ‏تحتوي مجموعة حلقية غير متجانسة من ‎١‏ إلى ‎oF‏ ومن المفضل أكثر من ‎١‏ إلى ‎Y‏ ذرة غير ‏متجانسة يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ و ‎oxygen‏ و ‎sulphur‏ ¢ ومن المفضل ‎nitrogen‏ ¢
- Vt ‏على‎ (1A) ‏وتحتوي أمثلة مجموعات حلقية غير متجانسة مفضلة للمجموعة مج في الصيغة‎ -pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl and homopiperidinyl ‏مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ إلى 4 رات بها‎ RY? ‏عندما تمثل‎ «(11A) ‏في الصيغة‎ ‏استبدال؛ تحتوي أمثلة مجموعات الاستبدال المفضلة للمجموعة الحلقية غير المتجانسة على‎ - NHCH,CH,OHs — NHCH3;s - NH,s methyl ‏و‎ carboxyl ‏و‎ cyanoy hydroxyl ° - CH,NHCH; 3 - NHCH,CH,C(O)OHs - NHCH,C(O)OH3y - CH,C(O)OH — N(CH,CH,0OH)C(O)OC(CHz3)s 3 - SO,CH,CH,OH - CH,NHCH,CH,0H ‏ومجموعات لها الصيغة التالية:-‎ tetrazolyl ‏و‎ — NHC(O)NHSO,CHs 3s — NHSO,CFs
Os” H I 0 1 ‏ل‎ SIN ‏ص‎ Ea ‏ب‎ _H — 0 ‏اح‎ AN 0 ‏لب‎ TT NT ١ 8 ‏يرجا‎ N—O N—S
LJ .
R54 dad; ‏عبارة عن صفر و87 تكون‎ (ITA) ‏في نموذج من الاختراع؛ تكون 5 في الصيغة‎ ٠ ‏تكون مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ إلى 4 ذرات بها استبدال‎ ‏اختياري.‎ ‏تمثل رابطة؛‎ Rg ‏عبارة عن صفر‎ (TTA) ‏وفي نموذج من الاختراع؛ عندما تكون 5 في الصيغة‎ pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl and ‏فإن "لع تمثل مجموعة‎ ‎homopiperidinyl Vo‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال ‎sa aly‏ على الأقل يتم اختيارها من ‎NHCH;s — NH,s methyl 5 carboxyl 5 cyano 3 hydroxyl‏ - ‎NHCH,CH,C(O)OHs — NHCH,C(O)OH; - CH,C(O)OHs - NHCH,CH,OH s‏ - ‎SO,CH,CH,0H - CH,NHCH,CH,0H - CH,NHCH;‏ =
— Yo _—
‎NHC(O)NHSO,CH; 3 — NHSO,CF; - N(CH,CH,OH)C(O)OC(CHjs)s 3‏ —. وفي نموذج ‎OAT‏ من الاختراع؛ عندما تكون 5 في الصيغة ‎(IIA)‏ عبارة عن صفر وتع تمثل ‎day‏ فإن ‎RY‏ تمثل مجموعة ‎pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl and‏ ‎homopiperidinyl‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على
‏° الأقل يتم اختيارها من ‎tetrazolyl‏ ومجموعات لها الصيغة التالية:- ‎H 0 H H‏ 00 ‎FN “NT £0 FC 0 + 0‏ 7 \ 7 \ /\ يا ‎N N—O N—S‏ 0 في الصيغة (ه11)؛ يتم اختيار 182 و82 كل على حدة من ‎hydrogen‏ رجي ‎alkenyl‏ ‏وم ‎alkylcarbonyl‏ (على سبيل المثال ‎SO,R* 5 (methylcarbonyl or ethylcarbonyl‏ - (على ‎dis‏ المثال :50:07) و 0111350877 - ‎Ju le)‏ المقال ‎((C(O)NHSCO(CHs) | ٠‏ ومجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من © إلى 8 ذرات؛ ‎Gun‏ يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية الكربونية أو المجموعة الحلقية المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎hydroxyls halogen‏ و ‎carboxyl‏ . عندما تمتل ات و/أو ‎RP‏ مجموعة حلقية غير متجانسة من “ إلى ‎A‏ ذرات؛ يفضل أن تشتمل تلك الحلقة ‎Vo‏ على عدد من الذرات غير المتجانسة يتراوح من ‎١‏ إلى 7 ومن المفضل من ‎١‏ إلى أ يتم ‎la Lisl‏ من ‎oxygens nitrogen‏ و ‎sulphur‏ . وبشكل تبادلي؛ في الصيغة ‎o(TA)‏ يمكن أن تمثل ‎RY‏ و8272 كل على حدة مجموعة 0:7 ومن المفضل ‎alkyl Cry‏ (على سبيل المثال ‎methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n butyl,‏
‎١٠١ -‏ - ‎(isobutyl, tert-butyl, n-pentyl‏ ويمكن أن يكون بالمجموعة ‎alkyl Cry‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها كل على حدة من ‎le) halogen‏ سبيل المثال ‎chlorine,‏ ‎(fluorine, bromine or iodine‏ و ‎carboxyl‏ و ‎"NH(CH,),4OH hydroxyl‏ ومن »؛ ويفضل ‎sc) alkoxy Cia ©‏ سبيل المثال ‎methoxy, ethoxy, n propoxy or n butoxy‏ ( وم ‎alkylthio‏ ‏(على سبيل ‎methylthio, ethylthio, n propylthio or n butylthio JE‏ ( وير0» ويفضل ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ كربونيل (على سيل المثال ‎~NR*¥R* 5 ) methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl‏ ‎—~NR*SO,R** 5 ~NR¥CR¥C(O)R™ 5 ~C(O)NR*’R’' §‏ ‎~NRC(O)NR®¥*SO,R* 4‏ ‎٠‏ في نموذج من الاختراع؛ عندما تكون 5 في الصيغة ‎١ (HA)‏ و85 تكون رابطة؛ فإن ‎RO‏ لا تكون ‎i carboxyl sl hydroxyl‏ كعورم- ار عتمي أر ‎.C(O)NOH‏ ‏في الصيغة ‎(TTA)‏ يفضل أن تمثل ‎W‏ و17 كل على حدة في المجموعات 771622 5 ‎(WR‏ ‏رابطة أو 0 أو 5 أو 50 أو ‎SO,‏ أو ‎de sana‏ > 008 والأكثر تفضيلاً رابطة. في الصيغة ‎RP Jia (TIA)‏ و1821 كل على حدة مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير ‎yo‏ متجانسة من “ إلى ‎٠‏ ذرات ويفضل من © إلى + ذرات؛ تشتمل على عدد من الذرات غير المتجانسة من ‎١‏ إلى © ويفضل من “ إلى ¢ 5 اختيارها كل على حدة من ‎nitrogen‏ ‎sulphur 5 oxygens‏ ؛ ويمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية الكربونية أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة على الأقل (على سبيل المثال بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من :
‎١١7 =‏ — ‎hydroxyl‏ و0 = و5 ‎Je) halogens amino scyanos nitro s=‏ سبيل المثال ‎chlorine,‏ ‎fluorine bromine or iodine‏ ( و:50 ‎Je) carboxyl alkyl Cres alkyl Cis‏ سبيل المثال ‎alkoxycarbonyl Cis (methylcarbonyl or ethylcarbonyl‏ (على سييل المثال ‎methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl‏ ( وم ‎le) alkylamino‏ سيل المثال ‎methyl‏ ‎amino | ٠‏ أو ‎Je) alkylamino Cie - di ( ethylamino‏ سبيل المثال ‎dimethylamino‏ ) ومجموعة ‎Jiu le) alkyl Cis‏ المثال ‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,‏ ‎«(isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl‏ ويمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Crp‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال بمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎le) halogen‏ سبيل المثال ‎chlorine, fluorine,‏ ‎hydroxyl 5 (bromine or iodine ٠١‏ . تحتوي أمثلة مجموعات 182 و1824 التي يمكن استخدامها بشكل ملائم في الاختراع الحالي طبقاً للصيغة ‎(1A)‏ على:- ‎tetrazolyl (00‏ ¢ (ب) -- مجموعة حاقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من ‎٠‏ إلى 6 ذرات تشتمل ‎Vo‏ على عدد من الذرات غير المتجانسة يتراوح من ‎١‏ إلى ؛ ويفضل من ‎١‏ إلى * يتم اختيارها من ‎sulphur 5 oxygens nitrogen‏ ويمكن أن يكون بمجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة استبدال بمجموعة استبدال واحدة على ‎J‏ (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة كل على حدة)يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ و0 - و5 - ويمكن أن يكون ‎Lad‏ بمجموعة حلقية غير ‎Ye‏ متجانسة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارما من
- VA - nitro 5 (chlorine, fluorine, bromine or iodine ‏المثال‎ Jw ‏(على‎ halogen alkoxycarbonyl C,s9 alkylcarbonyl Css alkyl Cis — SO. cyano ‏استبدال‎ alkyl Cig ‏ويمكن أن يكون بمجموعة‎ alkyl Cru ‏ويفضل‎ Crp ‏ومجموعة‎ ‏اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو‎
Jia ‏(على سبيل‎ halogen ‏اثنتين أو ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من‎ . hydroxyl 5 ¢(chlorine, fluorine, bromine or iodine ‏حيث يمكن أن يكون بمجموعة‎ 1,2, 3-triazolyl or 1,2,4 triazolyl ‏(ت) مجموعة‎ ‏ترايازول المذكورة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل‎ ‏(على سبيل‎ halogen ‏المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة) يتم اختيارها من‎ cyano nitro s (chlorine, fluorine, bromine or iodine ‏المفال‎ ٠١ ‏ومجموعة‎ alkoxycarbonyl ‏وم‎ alkylcarbonyl Cis alkyl Cis - ‏و50‎ ‏استبدال اختياري‎ alkyl Cig ‏ويمكن أن يكون بمجموعة‎ alkyl Cra ‏ويفضل‎ Crs ‏بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو‎ chlorine, ‏(على سييل المقال‎ halogen ‏ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من‎ ‎«(fluorine, bromine or iodine \o‏ و ‎hydroxyl‏ ؛ و (ت) ‎phenyl de sens‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة من ‎G0‏ + ذرات تشمل على ‎١‏ - ؟ ذرة ‎nitrogen‏ ويكون بمجموعة ‎phenyl‏ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال بمجموعة ‎“NR¥SO,NR™R"!‏ أو مجموعة ‎(—SO,R?‏ ‏حيث تمثل 187 و70 ‎Ry‏ و1872 كل على ‎saa‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎Ci‏ ‏أ ‎alkyl‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثقال
ّ ‎١٠# —‏ — مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة) يثم اختيارها من ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎hydroxyl 3 ¢(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ . عندما تمثل ‎R®‏ و/أو ‎R?‏ في الصيغة ‎de gana (ITA)‏ حلقية غير متجانسة من © إلى + ذرات بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ و0 - و5 -؛ يمكن أن م تحمل ذرات ‎nitrogen‏ غير المتجانسة في مجموعة حلقية غير متجانسة استبدالات ‎hydroxyl‏ ‏ويمكن أن تكون ذرات ‎sulphur‏ في مجموعة حلقية غير متجانسة في صورة 5 أو ‎S(0)‏ (أي تحمل استبدال ‎oxo‏ واحد) أو ‎S(0);‏ (أي تحمل استبدالين ‎(oxo‏ ‏عندما تمثل 123 و/أو “8 في الصيغة ‎(TIA)‏ مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة من © إلى + ذرات تشتمل على ‎١‏ - ؟ ذرة ‎Lay nitrogen‏ استبدال بمجموعة 1< § ‎SO,NRR”'‏ ‎٠١‏ أو ‎«—S0O,R™ ic gana‏ تحتوي أمثلة مجموعات حلقية غير متجانسة على ‎pyridinyl‏ و ‎pyrimidinyl‏ و ‎imidazolyl‏ . تحتوي أمثلة المجموعات 3# - و2 - في الصيغة ‎(1A)‏ على: -
‎Y . —‏ — ‎H H H‏ 0 0 0 ‎SH NH N 0 1 0 N 5‏ ‎DEEL Da Dae‏ ‎N N—O N—S N—O‏ 0 ‎A‏ ص“ ‎“NH‏ لي "م ‎N N‏ ‎~y-H Y‏ 2 2 محل بارا ‎FON‏ 7 + ‎CF‏ نا 5 \ / ‎H 0 H 0 0 3‏ ‎H 7071 H 70571‏ لوجم 1 ‎N‏ ‎Sy ~g~ Ny.
Nog NR Nig NR R‏ ‎IN aN 7‏ ‎OO J 00 OO‏ لام ‎OH H‏ بم ‎Q‏ ‏مي | 1 ‎NA NO‏ ‎Scr‏ يم 77 | ‎EN NH‏ ‎NH \ / \ / 3‏ + ‎N N‏ 0 0 0 ‎٠‏ في نموذج من الاختراع؛ ‎“WR? لثمت R™‏ أو ‎RY‏ تمثل ‎do gene‏ حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من 4 إلى 9 ذرات في الصيغة (ه]1)»؛ كل منها يمكن أن يحتوي على مجموعات توصيل؛ ويمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية الكربونية أو المجموعة الحلقية المتجانسة استبدال بمجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎WR‏ وفي هذا النموذج تكون ‎W‏ و17 و12 و24 كما تم تعريفها سابقاً في هذه الوثيقة.
‎٠‏ في نموذج من الاختراع؛ يتم اختيار ‎RP‏ و1825 كل على حدة من ‎tetrazolyl‏ أو مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة تشتمل على عدد من الذرات غير المتجانسة يتراوح من ‎١‏ إلى * يتم اختيارها من ‎sulphur 5 oxygens nitrogen‏ _ويكون بمجموعة حلقية كربونية أو
‎7١ -‏ مجموعة حلقية غير متجانسة استبدال بمجموعة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ و0 < و5 -. وفي مظهر آخر من هذا النموذج؛ تمثل ‎W's W‏ رابطة. في الصيغة ‎(TA)‏ تمثل ل و ول 7ل وال وال ول و87 و85 و87 كل على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ (على سبيل المثال ‎methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl,‏ ‎(isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl ٠‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعتي استبدال أو ثلاث مجموعات كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogens hydroxyl‏ (على سبيل المثال ‎(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ وم.ر© ويفضل من ‎alkoxy‏ (على سبيل المثال ‎¢(methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy‏ أو تشكل أي من أل ولع ‎RS RS RP 3RY‏ إلى جانب 33 ‎nitrogen‏ التي ترتبط بها مجموعة حلقية غير ‎٠‏ متجانسة مشبعة من * إلى ‎A‏ ذرات (على سبيل المثال حلقة ‎.(pyrollidine or piperazine‏ في الصيغة ‎(IA)‏ تقل ث2 راث 3 ‎RY‏ رأث 3 ‎R73 R* sR” 3 R* s RY‏ رثن رتنع ركع ‎R*‏ وك وك 3 ‎R*‏ وك كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ (على سبيل المثال ‎(methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl‏ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعتي استبدال أو ‎vo‏ ثلاث مجموعات كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogens hydroxyl‏ (على ‎Jy‏ المثال ‎(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ وى © ويفضل ‎dow le) alkoxy Cis‏ المثال ‎methoxy‏ أو ‎ethoxy‏ أو ‎n-propoxy‏ أو ‎n butoxy‏ ( . في الصيغة ‎RY 3 R¥ sR? Jiai (IA)‏ رت راتت راتت 4 ‎RY 3R¥ 3 R* 3 R* 3 R¥ 3 R¥ 3 R?‏ ‎RY‏ و“ ‎R* y R®‏ وتتئع 3 ‎R®‏ وا وائع وائع ‎RZ‏ ولع كل على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو © مر© ويفضل ‎Ae) alkyl Cry‏ سجيل المقثال ‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,‏
— YY -—
‎Cosy (isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl‏ ويفضل ‎Je) alkyl hydroxy Ci.‏ سبيل المثال ‎~CH,0H‏ أو ‎~CH,CH,0H‏ أو ‎~CH,CH,CH,OH‏ أو ‎(FCH(OH)CH;‏ أو مجموعة ‎Cs.‏ ‎cycloalkyl Cys Jiadyy‏ (على سبيل ‎cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl Jal‏ « أو م ك أي من ‎RY 4 R* R%‏ وضع ‎RY R¥ R*‏ وضع وقلع ‎R¥‏ وائع وائع إلى جانب ذرة
‎nitrogen ©‏ التي يرتبطون بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من “ إلى 4 ذرات (على سبيل المثال حلقة ‎pyrollidine‏ أو ‎RP 5 «( piperazine‏ تكون ‎aryl‏ (على سبيل المثال ‎phenyl‏ ). في الصيغة ‎(TTA)‏ سوف لا ترتبط أي من مجموعات ‎hydroxyl‏ بشكل طبيعي مع ذرة الكربون المجاورة لذرة ‎nitrogen‏ . علاوة على ذلك؛ عندما لا تكون 87 رابطة؛ يمكن أن ترتبط ‎RY‏ ‏بجزء ‎alkyl Cus‏ في 18 عند أي نقطة ملائمة؛ وبالتالي يمكن أن ترتبط "ل18 بذرة كربون داخلية
‏أ أو طرفية في جز 0 ‎alkyl Cis‏ الخاصة بالمجموعة 0 في نموذج من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎(TA)‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً أو مادة منتجة للعقار أو ‎(die Cuda‏ حيث: - تكون صفر أو ١ء‏ ‎R!‏ تمثل ‎halogen‏ أى ‎methyl‏ « ‎١‏ 0 تكون صفرء ‎x‏ تكون - ‎C(O)NH‏ - أو - (1170)0- « تكون صفر أو ‎١‏ أو ‎FAY‏ ‏0 تكون صفرء
— YY -
داخل المجموعة ‎«CR’R®‏ تمثل تع رثع كل على ‎hydrogen saa‏ أو مجموعة بر ‎alkyl‏ أو ‎JSS‏ 187 و83 مع ذرة الكربون التي ترتبطان بها حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ 2 تمثل حلقة ‎cycloalkyl‏ من ¢ إلى ‎١‏ أعضاء بها استبدال اختياري بمجموعة من ‎alkyl‏ «¢ حيث يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl‏ استبدال اختياري بعدد من ذرات ‎halogen‏ من ‎١‏ إلى *؛
(IIA) ‏حيث 183 تكون مجموعة لها الصيغة‎ «CR? ‏و2 تكون مجموعة‎ nitrogen ‏لا تكون‎ ٠ - ‏التالية:‎
1 ‎R‏ ‏7 ‏ب" ‎A‏ ‎(IIA);‏ ‏5 تكون صفر أو ‎A‏ ‏ا تكون مجموعة > !1118 حيث !ل تكون ‎hydrogen‏ أو مجموعة بن ‎alkyl‏ ¢ 8 تمثل رابطة أو مجموعة ‎alkylene Cis‏ بها استبدال اختياري بمجموعة ‎hydroxyl‏ ¢ قلع تمثل ‎i hydroxyl si hydrogen‏ العورم- أرى للعاتعسيز — ‎C(O)NOH sf‏ أو ‎RY‏ تمثل غير المتجانسة على ‎١‏ - ؟ 350 ‎nitrogen‏ ويمكن أن يكون بالحلقة الكربونية أو الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارما من ‎halogen‏ أو ‎carboxyl ٠٠‏ أو ‎cyano‏ أو م ‎alkyl‏ أو ‎alkyl hydroxy Cis‏ أو مجموعة ‎«—~C(O)NOH‏ أر تعكتعسدرت- ار ‎«—(CH)JNR”R®*‏ § متهت أر اتعرم)"تعتدرتتمات أ ‎ —NR¥C(O)NR*S(O)R¥ 5 NRPSOR*‏ ار
‎YY: —‏ — ‎(—S(0){(CH,)NR*R*‏ ار ‎«=S(0)(CH)C(O)OR®‏ أر ‎—M(CH)C(0)OR™‏ حيث تكون فيها ‎M‏ عبارة عن رابطة؛ أو 0« أو مجموعة > ‎(NR?‏ ‎t‏ تكون صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ ‎OST‏ صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ ‏© 25 و1822 يتم اختيارها كل على حدة من ‎alkenyl C75 hydrogen‏ وي ‎alkylcarbonyl‏ ‏و50<- و0701150877) — أو يمكن أن تمثل ‎RY‏ و82 كل على حدة مجموعة ب ‎alkyl‏ ‏حيث يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cry‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها كل على حدة من ‎halogen‏ و ‎hydroxyls carboxyl‏ و3ص0ي(111)0- رمن ‎alkylthio C169 alkox‏ دمر ‎—C(O)NR*R*!y — NR¥R*-, alkoxycarbonyl‏ ‎y‏ ‎NR*¥*SO,R” 5 ~NR* COR” 5 ٠‏ - كنطو كتارم كيرت وتمغل ‎RY 3 R® 4 RY‏ رقع ‎RY R® RY RY R® R¥ RY RY R¥ R¥®, R* R¥ R¥ R¥ RY R¥‏ وان رائع ‎R¥4R?‏ كل على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة مر ‎alkyl‏ أو مجموعة ‎Crs‏ ‎alkyl hydroxy‏ » و18 تكون ‎aryl‏ ؛ وتمثل ‎R¥ yR* y RyRy Ry R*‏ رائع ‎R73‏ ركع كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎oS alkyl Cig‏ أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة ‎ve‏ استبدال واحدة على الأقل يثم اختيارها من ‎hydroxyls halogen‏ . وفي نموذج آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎(TA)‏ أو ملحه المقبول صيدلانيا أو مادة منتجة للعقار أو ‎(die Gude‏ حيث: - : تكون صفر أو ١ء‏ ‎R!‏ تمثل ‎halogen‏ أى ‎methyl‏ « ‎Y1.4‏
‎Yo _‏ — ؟ تكون صفرء ‎x‏ تكون - ‎C(O)NH‏ - أو - ‎«—NHC(O)‏ ‏1 تكون صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎JV‏ ‏تكون ‎(Jha‏ ‏م داخل المجموعة ‎«CR'R®‏ تمثل 18 و85 كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl Cry‏ أو ‏تشكل 87 ‎RPS‏ مع ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎cyclopropyl‏ ؛ تع تمثل حلقة ‎cycloalkyl‏ من ؛ إلى ‎١‏ أعضاء بها استبدال اختياري بمجموعة بر ‎alkyl‏ ¢ حيث يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl‏ استبدال اختياري بعدد من ذرات ‎halogen‏ من ‎١‏ إلى ‎oF‏ ‏ا تكون ‎Z nitrogen‏ تكون مجموعة ‎(CR?‏ حيث ‎R?‏ تكون مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ ‎7 ‏التالية:‎ \ ٠ ‎1 10
X R
~~
A “tre (1A); ‏5 تكون صفر ‎Of‏ ‎X'‏ تكون مجموعة > !148 ‎R' Gua‏ تكون ‎hydrogen‏ أو مجموعة بر ‎alkyl‏ ؛ ‎R‏ تمثل رابطة أو مجموعة ‎alkylene Cis‏ بها استبدال اختياري بمجموعة ‎hydroxyl‏ ¢ ‎١٠‏ "لع تمثل مجموعة 7782 أو ‎RY‏ تمثل مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من ؛ إلى 9 ذرات حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على١‏ = ؟ ذرة ‎nitrogen‏ ¢ ويكون بالحلقة الكربونية أو الحلقة غير المتجانسة استبدال بمجموعة استبدال مرب
‎١ —=‏ — - واحدة على الأقل ويمكن أن يكون بها استبدال آخر بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎halogen‏ أر ‎alkyl C16‏ ¢ تمثل ‎W‏ و17 كل على حدة رابطة؛ و تمثل 18 و1875 كل على حدة مجموعة يتم اختيارها من: ‎tetrazolyl‏ ؛ © مجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة من © إلى 76 ذرات تشتمل على عدد من الذرات غير المتجانسة يتراوح من ‎١‏ إلى ؛ ويفضل من ‎١‏ إلى ¥ يتم اختيارما من ‎nitrogen‏ ‎sulphur 5 oxygens‏ ويمكن أن يكون بمجموعة حلقية كربونية أو مجموعة حلقية غير متجانسة استبدال بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ و0 - و8 = ويمكن أن يكون أيضاً بمجموعة حلقية ‎٠‏ غير متجانسة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارما من ‎halogen‏ ‏(على سبيل المثال ‎—SO,.s cyano s nitro s (chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ من ‎alkyl‏ ‏وير ‎alkylcarbonyl‏ وم ‎alkoxycarbonyl‏ ومجموعة ‎Crs‏ ويفضل بر ‎alkyl‏ ويمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cr‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎ole)‏ سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogen‏ (على سبيل م المثال ‎hydroxyl 5 ¢(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ . ‎3-triazolyl or 1,2,4 triazolyl 4c sane‏ ,1,2 حيث يمكن أن يكون بمجموعة ترايازول المذكورة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة) يتم اختيارها من ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ ‎nitro‏ و ‎alkyl Cis —SO, 5 cyano‏ ومر ‎alkylcarbonyl‏ وبر ‎alkoxycarbonyl‏ ‎٠‏ ومجموعة ىر ويفضل ‎alkyl Crg‏ ويمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cre‏ استبدال اختياري
‎YV -‏ -— بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogen‏ (على ‎Jia‏ المثال ‎«(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ ‎hydroxyl s‏ « و مجموعة ‎phenyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة من © إلى 7 ذرات تشمل على ‎١‏ ‏م - ؟ ذرة ‎nitrogen‏ ويكون بمجموعة ‎phenyl‏ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال
‏بمد ‎~NR¥SO,NR"R”! ic‏ أو ‎SO,R™ ic‏ — حيث تمثل ‎rR", R” R®‏ وج كل على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎de sana‏ ىر ‎alkyl‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة) يتم اختيارها من ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎hydroxyl 5 «(chlorine, fluorine, bromine or iodine‏ .
‎٠‏ وفي نموذج آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎(TA)‏ أو ملحه المتبول صيدلانياً أو مادة منتجة للعقار أو مذيب ‎(die‏ حيث: - © تكون صفر أو ‎١‏ ‏لج تمثل ‎methyl sl halogen‏ « ‎q‏ تكون صفرء
‎-110)0( - ‏تكون - تتلارمل -أر‎ # ٠ ov ‏أو‎ Y ‏أو‎ ١ ‏تكون صفر أو‎ n ‏تكون صفرء‎ 8
‎YA -‏ - بين ‎JS‏ مجموعة ‎Jich «CR’R®‏ ع1 و8 كل على حدة ‎hydrogen‏ أو مجموعة بر ‎alkyl‏ ؛ ‎R?‏ تمثل حلقة ‎cycloalkyl‏ تضم © أو + ذرات بها استبدال بمجموعة ‎alkyl Cy‏ ¢ ‎nitrogen O85 Y‏ و72 تكون مجموعة ‎CRP‏ حيث ‎R?‏ تكون ‎de gana‏ لها الصيغة ‎(1A)‏ ‏التالية: - 10 1 ‎X R‏ ‎A Yer‏ ‎(ITA), °‏ تكون صفرء 5ع تمثل رابطة؛ ماج تمثل ‎ic gana‏ حلقية غير متجانسة من ء إلى 3 ذرات حيث تشتمل المجموعة الحلقية غير المتجانسة على ‎١‏ - ؟ ذرة ‎nitrogen‏ وحيث يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال ‎٠‏ اختياري ‎de gana‏ واحدة على الأقل يتم ‎La Lisl‏ من ‎carboxyl ١ cyano ¢ hydroxyl‏ « ‎NHCHs - NH, « methyl‏ - ,و1111011:011:011 - ‎CH,C(O)OH‏ - ‎CH,NHCH,CH,0Hy - CH,NHCH;3 3 - NHCH,CH,C(O)OH — NHCH,C(O)OH‏ - ‎NHSO,CF3 - N(CH,CH,OH)C(O)OC(CHs)s 5 - SO,CH,CH,0H‏ - ‎NHC(O)NHSO,CH;‏ = ‎No‏ وفي نموذج ‎AT‏ من الاختراع يكون مركب الصيغة ‎(IA)‏ عبارة عن: ‎N-[6-Chloro-2-(4-piperidinylmethyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride,‏
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, dihydrochloride,
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-5-quinolinecarboxamide , ° hydrochloride,
N-[6-Chloro-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, hydrochloride,
N-[6-Chloro-2-[[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]amino]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, ٠١ 4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJamino]-butanoic acid,
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]Jamino]-5-quinolinyl]-4- (trifluoromethyl)-cyclohexaneacetamide, dihydrochloride,
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-4-(trifluoromethyl)- cyclohexaneacetamide, \o
N-[6-Chloro-2-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
— .م
N-[6-Chloro-2-[(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide, dihydrochloride,
N-[6-Chloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5 -quinolinyl]- ° cyclohexaneacetamide, acetate,
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-pyrrolidinylamino]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide, dihydrochloride,
N-[2-[3-(Ethylamino)propyl]-6-methyl-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride, ١
N-[6-Chloro-2-[3-(ethylamino)propyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacet amide, dihydrochloride,
N-[6-Chloro-2-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]Jamino]-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride,
N-5-Quinolinyl-cyclohexaneacetamide, \o 1-Methyl-N-5-quinolinyl-cyclohexaneacetamide, 4-Methyl-N-5-quinolinyl-cyclohexaneacetamide,
YY. 9
١ -
N-5-Quinolinyl-cyclopentanepropanamide,
N-[6-Chloro-2-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-5-quinolinyl}- cyclohexaneacetamide,
N-[2-(3-Aminopropyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[3-[[[(methylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]propyl]-5- ° quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[2-[3-(Butylamino)propyl]-6-chloro-5-quinolinyl}-cyclohexaneacetamide dihydrochloride,
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]-1- cyclohexyl- cyclopropanecarboxamide, hydrochloride, ٠١
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-1-cyclohexyl- cyclopropanecarboxamide,
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- Vo cyclohexaneacetamide,
N-[2-[(3R)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
- YY -
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[2-(4-Amino- 1-piperidinyl)-6-chloro-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, 0
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(methylamino)-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ٠١ cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, \o
N-[6-Methyl-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl}-glycine,
- YY -
N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl) amino]-2-quinolinyl]-B-alanine, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5- carboxamide, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(1 -piperazinyl)-5 -quinolinecarboxamide, dihydrochloride, 2-[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl] -6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- ° quinolinecarboxamide, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[methyl[3 -(methylamino)propylJamino]-5- quinoline carboxamide, dihydrochloride, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2- [methyl[2-(methylamino) ethyl]Jamino]-5- quinolinecarboxamide, dihydrochloride, ٠١ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[(3 -hydroxypropyl)amino) propyl]-5- quinolinecarboxamide, 2-[(3R)-3-Amino-1-pyrrolidinyl] -6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- quinolinecarboxamide, dihydrochloride,
N-(2-Amino-6-chloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide, trifluoroacetate, \o 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1- pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide, hydrochloride, ‏أ لظ‎ re - 2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinyl] -6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- quinolinecarboxamide, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3 S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1- piperidinyl]-S-quinolinecarboxamide, hydrochloride, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(3 -hydroxy-1-azetidinyl)- 5- ° quinolinecarboxamide, 2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-N- (cyclohexylmethyl)-5- quinolinecarboxamide, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1 -azetidinyl]- 5 quinolinecarboxamide, [1-[6-Chloro-5-[ (cyclohexylacetyl)amino]-2- quinolinyl]-3-pyrrolidinyl](2- ٠١ hydroxyethyl)-carbamic acid 1,1 -dimethylethyl ester,
N-(Cyclohexylmethyl)-6- methyl-5-quinolinecarboxamide, 2-[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl]-N-(cycloh exylmethyl)-6-methyl-5- quinolinecarboxamide, acetate,
N-[2-[[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinylJmethyl]-6-chloro- 5-quinolinyl]- \o cyclohexaneacetamide,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pip eridinyl]-6-chloro-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide,
— Yo -
N-[6-Chloro-2-[(35)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl]}-6-chloro-5 -quinolinyl]- cyclopentanepropanamide,
N-[6-Chloro-2-[(35)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ° cyclopentanepropanamide,
N-[6-Chloro-2-[4-(1,5-dihydro-5- o0x0-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-5- quinolinyl]-cyclohexaneacet amide, 1-[6-Chloro-5- [(cyclohexylacetyl)amino] -2-quinolinyl}-D-proline, trifluoroacetate, \ 1-[6-Chloro-5 _[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl] -4-piperidinecarboxylic acid, lithium salt, 6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinebutanoic acid, 1- [6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino] -2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid, 4-[6-Chloro-5- [(cyclohexylacetyl)amino] -2-quinolinyl]-1-piperazineacetic acid, lithium salt, 6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino] -2-quinolinepentanoic acid, 1- [6-Chloro-5- \o [[(cyclohexylmethyl)amino]c arbonyl]-2-quinolinyl]-D-proline, 19.4
١ - 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-L-proline, trifluoroacetate, 4-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-1- piperazineacetic acid, acetate, 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4- ° piperidinecarboxylic acid, sodium salt, 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4- piperidineacetic acid, trifluoroacetate, 1-[6-Chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4- piperidinecarboxylic acid, \ 1-[6-Chloro-5-[(3-cyclopentyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4- piperidinecarboxylic acid, 1-[6-Chloro-5-[(3-cyclohexyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4- piperidinecarboxylic acid, potassium salt, 1-[6-Chloro-5-[[(1-methylcyclohexyl)acetylJamino]-2-quinolinyl]-4- piperidinecarboxylic acid,
N-[6-Chloro-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
— YY -—
N-[6-Chloro-2-[2-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[3-(methylamino)- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl}- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[2-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- 0 cyclohexaneacetamide,
N-[2-[(3R)-3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl]- glycine, ٠١
N-[2-[(3S)-3-[(2-Hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl]-- alanine,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino]-1-pyrrolidinyl}-5- \o quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[[(methylsulfonyl)amino]carbonylJamino]-1-pyrrolidinyl]- 5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,
— م
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]- cyclohexanepropanamide,
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl}- cyclohexanepropanamide,
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexanepropanamide, °
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-S-quinolinyl]- cyclohexanepropanamide, 2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N-(2-cyclohexylethyl)- 5- quinolinecarboxamide, ditrifluoroacetate,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ٠١ cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-cyano- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-3- azetidinyl]-B-alanine, Vo 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azetidinyl]-5- quinolinecarboxamide,
~ ry _
N-[6-Chloro. 15 5-3 ~(1 Hetetrazol 5. 1 “Pyrrolidinyy. 5-quin oliny]]. elohexancacetamg,
N-[6. Chloro-.[(3p).5 ~(1H- fetrazol.s. yy). 1 "Pyrrolidiny;. 5-q uinoliny{y.
Cyclohexap, Cacetamide,
N-[6- Chloro.p -[(3S)-3 -[[2 Es ty ai 1 "Pyrrolidinyy;. 5- 0
Quin Olinyl)-cycloheyan 6806187770
N6-Chloro. 14. 4 S-dihydro.5._, 1,2, 4-oxadiazo).3 ~yD)-1 “Piperidiny)j._s.
Quin Hh ‏,روزم ميم ومع لماعو‎
N6-Chioro-. 14.4 S-diydro.5._ oy 1,2, “-thiadiaz).; ~yl)-1 “Piperidinyjy._s. shorn, ba
N-[6- Chloro-2.3 -(1 11-1607 ‏مج‎ S-YDpropyiy.s. Quin ber lohesaneacerqyg, rifluoroacetgye,
NA6-Chioro.. py. ty ‏اس‎ ‎rN obeying, ‏اي‎ ‎00111664601 ‏م‎ ‎-Chloro.2 p3 S)-3 -[2-(1 THHER20LS ety. 1 POYLS. Ging, hexan “acetamide
- ‏قم‎ ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihydro-5-0x0-1,2,4-0xadiazol-3-yl)ethoxy]-1- ‎pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, ‎N-[6-Chloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-piperidinyl]-5-quinolinylJcyclohexane- ‎acetamide, ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-piperidinyl]-5- ° quinolinecarboxamide, 6-Chloro-N-(2-cyclohexylethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)- 1 -piperidinyl]-5- quinolinecarboxamide, 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-0x0-1,2,5- thiadiazolidin-2-yl)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide, Ve
N-[6-Chloro-2-(4-cyano- 1-piperidinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, or
N-[6-Chloro-2-[4-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]Jamino]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide. ‏أو الملح أو المادة المنتجة للعقار أو الذوابة من أي من تلك المركبات والتقي تكون مقبولة‎ . ‏صيد لانياً‎ \o ‏التي يمكن استخدامها بشكل ملائم على‎ (TA) ‏تحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة‎ ‏؛ وأملاح فلزات الأقلاء‎ sodium ‏على سبيل المثال‎ dy lil ‏أملاح قاعدية مثل أملاح الفلزات‎ : Jie ‏العضوية‎ amine ‏والأملاح‎ «magnesium ‏أى‎ calcium Jie dua
- ١؛‏ - ‎triethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, procaine,‏ ‎dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine Or amino acids‏ على سبيل المثال ‎٠ lysine‏ وفي مظهر آخرء عندما يكون المركب قاعدي بشكل ‎(SS‏ تحتوي الأملاح المناسبة على أملاح إضافة حمضية مثل ‎methanesulphonate, fumarate,‏ ‎hydrochloride, hydrobromide, citrate, maleate ~~ o‏ وأملاح تتشكل مع ‎sulphuric phosphoric‏ يوجد أكثر من ‎cation‏ أو ‎anion‏ واحد إعتماداً على عدد الوظائف المطلوبة وتكافؤ ‎cations‏ ‎.anjons‏ ويفضل استخدام ‎hydrochloride‏ أو ملح ‎sodium‏ كملح مقبول صيدلانياً . وتتمثل المواد المنتجة للعقار الخاصة بمركبات الصيغة ‎(TA)‏ والتي تستخدم بشكل ملائم في مركبات تتحلل بالماء في الكائن الحي لتعطي مركبات الصيغة )14( . وبالتالي؛ عندما تحتوي ‎٠‏ مركبات الصيغة ‎(1A)‏ على سبيل المثال على مجموعة كربوكسي؛ فإنها يمكن أن تكون في صورة ‎esters‏ أو أميدات مقبولة صيدلانياً . تحتوي ‎esters‏ متبولة ‎WY an‏ لها الصيغة ‎(IA)‏ لمجموعات ‎carboxyl‏ على : من ‎٠, alkyl esters‏ على سبيل المثال ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ¢ و مره ‎methyl alkoxy esters‏ « على سبيل المثال ‎methyl methoxy‏ « رمن ‎١ esters‏ 1بوطاعدو:ما معلل ‎٠‏ على سبيل ‎JE‏ ‎«phthalidyl esters « pivaloyloxymethyl Vo‏ و 4 ‎cycloalkoxycarbonyloxyC;‏ م ‎alkyl‏ « على سبيل المثال ‎-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1 ,3-dioxolan-2-ylmethyl esters‏ ]( على سبيل المثال ‎S-methyl- 1,3-dioxolan-2-ylmethyl; Cisalkoxycarbonyloxyethy] esters‏ على سبيل المثال ‎1-methoxycarbonyloxyethyl: aminocarbonylmethyl esters‏ وصور ‎N-(Ci.¢alkyl)‏ زل ‎Je lis mono- or‏ سبيل المثال : ‎YY.q‏
‎N.N-dimethylaminocarbonylmethyl esters and N-ethylaminocarbonylmethyl esters‏ ¢ ويمكن تشكيلها بأي مجموعة كربوكسي في مركبات الاخترا 2 الحالي. ويتمثشل ‎ester‏ القابل للإنشطار في الكائن الحي والخاص بمركبات الاخترا 2 الذي يحتوي على مجموعة ‎hydroxy‏ ¢ على سبيل المثال في ‎Jade ester‏ صيدلانيا يتم إنتشطاره في جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج ه مجموعة ‎hydroxy‏ أصلية. وتحتوي ‎esters‏ مقبولة صيدلانياً لل ‎hydroxy‏ على م ‎alkanoyl esters‏ » على سبيل المثال: ‎esters; and benzoyl esters‏ 1 »+ حيث يمكن أن يكون بمجموعة ‎phenyl‏ إستبدال ‎ic gana‏ ‎«aminomethyl or N' substituted mono or dj CI 6alkyl aminomethyl‏ على سيبيل المثال ‎4-aminomethylbenzoyl esters and 4-N,N-dimethylaminomethylbenzoyl esters‏ وبالمثل تكون ‎٠‏ الأميدات المقبولة صيدلانياً قابلة للتحلل المائي في الكائن الحي وإنتاج الحمض الأصلي وهي تحتوي على ى ‎٠ acetamide Ji alkylamides‏ ويوفر الاختراع الحالي أيضاً عملية لتحضير مركب له الصيغة (14) كما تم تعريفه سابقاً أو ملح أو مادة منتجة للعقار أو ذوابة منه مقبولين صيدلانياًء والتي تشتمل على ‎lel‏ ‎(i)‏ تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎A (TVA)‏ ‎CH,), —C(O)L'‏ ‎(RA),‏ ‏حي ٍ) أ"( ‎\o‏ ‎(IVA)‏ ‎YY.q‏
_ م حيث تكون فيها ‎LY‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل ‎hydroxyl «Jal‏ أو ‎(halogen‏ ‏وتكون كل من ‎oY‏ اي لعل ‎em RY‏ © و حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(IA)‏ ‏وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VA)‏ التالية: ‎H,N— (CRSRs) —R?‏ ‎(VA)‏ ‏م حيث تكون كل من ‎(R® (R® (R?‏ « حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎¢(1A)‏ أو أن تشتمل على: (ب) تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VIA)‏ التالية: ‎—NH,‏ لوا ‎(R4),‏ ‏حي ‎(RV:‏ ‎(VIA)‏ ‏حيث تكون فيها كل من ‎(Y‏ ري ‎q ¢p em R* (R!‏ حسيما ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة ‎٠‏ رقم ‎(IA)‏ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ التالية: ‎i 2‏ "0 ‎L2C(0) ~—— (CRA) —R‏ ‎(VIIA)‏ ‏حيث تكون فيها 12 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل ‎hydroxyl «Jal‏ أو ‎(‘halogen‏ ‏وتكون ‎«R?‏ كج كي ‎n‏ حسبما ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ أو أنه: اص
— £8 - (ج) عندما تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎Le 2 (N) nitrogen‏ 3 عن ‎«CR?‏ وتكون ‎RP‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة ‎(IA)‏ السابقة؛ ‎Cun‏ تكون ‏ عبارة عن ١؛‏ وتكون 1 > ‎(NR‏ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ التالية: جك ‎(CH,),, —~X~—= (CRSRS)‏ ‎R4),‏ { 16 ‎(RF NTE‏ ‎(VIDA) |‏ م حيث تكون فيها ‎LP‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎paratoluene sl « halogen‏ ‎«(sulphonate or methane sulphonate‏ وتكون جميع المتغيرات الأخرى حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم ‎(IA)‏ مع مركب ‎4A‏ الصيغة العامة رقم ‎(IXA)‏ ‎(H-N(R')-R°RY‏ حيث تكون فيها كل من ‎RY RR?‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم ‎(IIA)‏ أو ‎٠‏ (د) عندما تكون 7 عبارة عن نتروجين ‎oN)‏ وتكون 2 عبارة عن ‎«CR‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(ITA)‏ حيث تكون ‎s led‏ عبارة عن صفرء 18 عبارة عن ‎(Cys) alkylene de sane‏ والتي قد يتم استبدالها اختيارياً حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم (1]8)؛ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (71118) حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة السابقة (ج) وذلك مع المركب الذي له ‎vo‏ الصيغة العامة رقم ‎(XA)‏ أو مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XTA)‏ التاليتين: . 9 وات ارج 00 ‎Pa‏ ‎(XA) (XIA)‏ = ‎Y).4‏
_ 0ج ا ‎Cus‏ يتم فيها تعريف ‎RT‏ وتحديدها بصورة مناسبة بحيث يؤدي تشيع ال " ‎alkyne‏ و ‎combination‏ والاتحاد مع ”18 إلى الحصول على مجموعة لها الصيغة 18 حسبما تم تعريف ذلك في الصيغة العامة رقم (174)؛ ‎Cus‏ يستتبع ذلك اختيارياً بإجراء ‎deli‏ هدرجة (المعالجة ‎hydrogen‏ (¢ أو ‎(a) ©‏ عندما تكون 7 عبارة عن 7 2 عبارة عن ‎CRP‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة ‎(TTA)‏ حيث تكون فيها ه عبارة عن صفر؛ وتكون “18 عبارة عن ‎R® (CH)‏ عبارة عن 1082827 = فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VITA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XITA)‏ التالية: ض 4 ار > " برض ‎TT‏ ‏حيث تكون فيها “.1 عبارة عن مجموعة تاركة ‎Je)‏ سبيل المثال عه ‎trialkyltin, dialkylboron‏ ‎zinc‏ .)ثم يستتبع ذلك بواسطة التفاعل مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎((XIA)‏ ‎(HNRPR?‏ حيث يكون كل من 182 و17 حسبما تم تعريف كل منهما من قبل فيما سبق؛ (و) عندما تكون 7 عبارة عن ‎WN‏ 2 عبارة عن ‎«CRY‏ وتكون 183 عبارة عن مجموعة لها ‎vo‏ الصيغة العامة (ه]ا)؛ حيث تكون فيها ه عبارة عن صفرء وتكون 1 عبارة عن ‎RY (CH)‏ عبارة عن ‎—NRR®‏ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة (ج) السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIIA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة (ه) السابقة؛ ثم يستتبع ذلك بواسطة إجراء تفاعل أكسدة ثم بواسطة إجراء تفاعل مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XA)‏ حسبما تم .7,7
‎١ -‏ تعريف ذلك في الفقرة (ه) السابقة وذلك تحت ظروف تفاعلات ‎amine‏ (إدخال مجموعات ‎amine‏ ( اختزالية؛ أو (ز) عندما تكون لا عبارة عن ‎ZN‏ عبارة عن ‎CR’‏ وتكون 83 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة (فت)ء حيث تكون فيها 5 عبارة عن ‎(jaa‏ يتم إجراء تفاعل المركب الذي له ‎٠‏ الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة (ح) السابقة وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIVA)‏ التالية: 9 ب لمي قا ‎Ps‏ ‎(XIVA)‏ ‏حيث يتم فيها تعريف 7ج وتحديدها بصورة مناسبة بحيث يؤدي تشبع ال ‎alkene and‏ 08 والاتحاد مع 17 إلى الحصول على مجموعة لها الصيغة ‎R®‏ حسبما تم تعريفها في ‎ye‏ الصيغة العامة رقم ‎(IIA)‏ وعلى المجموعة ماج حسبما ثم تعريفها في الصيغة العامة رقم ‎ua (1A)‏ يستتبع ذلك بإزالة أية مجموعة من مجموعات الحماية؛ أو )( عندما تكون لا عبارة عن ‎ZN‏ عبارة عن ‎(CR?‏ 2 أو ‎R*‏ عبارة عن ‎ctetrazolyl‏ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ أو المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(AZ)‏ التاليتين: ‎fi RL, Ch wd RL‏ ‎Vo‏ لان ‎x wy ON i Foxit wy‏ + ‎XA;‏ 1 غلا وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة ‎(PN;‏ حيث تكون ‎P‏ عبارة عن :
‎¢Y -‏ — ‎sodium, a trialkylsilyl, an alkyltin or ammonium‏ ليعطي مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(A)‏ أو لها الصيغة العامة ‎(TTA)‏ حيث تكون فيها كل من 6ل؛ 087 ‎(WW‏ حسبما تم تعريف كل ‎Leia‏ في الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ أو: (ط) عندما تكون لا عبارة عن 07 2 عبارة عن ‎«CR‏ وتكون كل من 82 أو *182 عبارة عن © مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(XVA)‏ التالية: ‎AA‏ ‎J‏ ‎N‏ ‏1 ‎(XVA) 0‏ فإنها تشتمل على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(HA)‏ أو الصيغة العامة رقم ‎(TTA)‏ حيث تكون فيها كل من ‎(TAL)‏ أو ‎(TA)‏ حسبما تم تعريف كل منهما في الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك مع ‎chydroxylamine‏ ثم ‎ada‏ ذلك بواسطة إجراء المعالجة بمركب ‎¢1,1-thiocarbonyldiimidazole ٠١‏ ثم إجراء معالجة تالية باستخدام ‎silica‏ ليتم الحصول على مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎Cun ((XVA)‏ تكون ‎led‏ [ عبارة عن ‎sulphur‏ (5)؛ كما أن التفاعل بصورة بديلة للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(HA)‏ أو الصيغة العامة رقم ‎(TIA)‏ حيث تكون فيها كل من ‎(ITA) SIA)‏ حسبما تم تعريف كل منهما في الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك مع ‎a5 chydroxylamine‏ يستتبع ذلك بواسطة ‎ol ja)‏ المعالجة باستخدام ‎chloroformate ٠‏ ¢ فإن ذلك يعطي مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎ALLY (XVA)‏ حيث تكون فيها ‎J‏ عبارة عن ‎oxygen‏ (0)؛ أو
-— م — (ى) عندما تكون 7 عبارة عن ‎ZN‏ عبارة عن ‎«CRY‏ وتكون كل من 823 أو “12 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(XVIA)‏ التالية: 0 ‎NH‏ أ لي ‎(XVIA)‏ ‏فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (يه11) أو الصيغة © العامة رقم ‎(TAY)‏ التاليتين: 7 لص 8 1 < ‎٠‏ سير ‎Fo, op RY.‏ ‎fg,‏ سملي ‎1A : TIA,‏ وذلك مع مصدر من ‎phosgene‏ يستتبع بواسطة إجراء المعالجة بمركب ‎formyl hydrazine‏ ؛ ثم بإجراء معالجة تالية باستخدام قاعدة؛ أو (ك) عندما تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎Z ON‏ عبارة عن 083؛ وتكون كل من 822 أو “8 عبارة عن ‎٠‏ مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(XVITA)‏ التالية: رقي 8 = ‎FO 1‏ ‎NIH‏ 1 ل جحه بمتد ‎OQ‏ ‎Y1.4‏
- $4 _ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(ITA)‏ أو الصيغة العامة رقم ‎(TAS)‏ السابقتين» وذلك مع ‎cethyl chloroacetate‏ ثم يستتبع ذلك بإجراء التفاعل مع ‎(chlorosulfonyl)-carbamic acid‏ ومركب ‎<1,1-dimethylethyl ester‏ ثم إجراء معالجة تالية بحمض وبقاعدة ليعطي المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVITA)‏ السابقة؛
‎(J) ©‏ عندما تكون 7 عبارة عن ‎(N‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎(NHC(O)‏ وتكون ‎m‏ عبارة عن
‎cha‏ يمكن أن تشتق المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VINA)‏ حسبما تم تعريفها في ‎di (a) SA‏ وذلك بواسطة ‎Jeli‏ المركب الذي له ‎pal‏ العامة رقم ‎(XVII)‏ التالية:
‏وال
‎Cc oS‏ ض ‎DY‏ ‎(RY); WN 1 - xvima)‏ ‎٠‏ وذلك مع حمض مناسب تكون له الصيغة العامة رقم ‎(XIXA)‏ التالية: '! 8 مج رقع 5ج 0( سل معدم ‎HO ٠‏ حيث تكون ‎lead‏ :1 عبارة عن مجموعة تاركة ‎Je)‏ سبيل المثال ‎halogen‏ « أر ‎paratoluene‏ ‎«(sulphonate or methane sulphonate‏ وتكون جميع المتغيرات الأخرى حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم (ه])؛ أو
‎i ,‏ (م) ‎Laie‏ تكون 57 عبارة عن ‎«N‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎m «C(O)NH‏ عبارة عن ‎lia‏ يمكن أن تشتق المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريفها في الفقرة (ح) السابقة وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXA)‏ التالية: ‎CoH‏ ‎n, “, 4‏ ‎cr‏ ‎NB‏ > ,1 ا 7 ب ص5 رهم ‎Rs NTL‏ وذلك مع ‎amine‏ مناسب له الصيغة العامة رقم ‎(XXIA)‏ التالية: ا ‎HN—(CRR—R”°‏ ‏بلطل ‎Co‏ ْ . حيث تكون ‎LP lad‏ عبارة عن مجموعة تاركة ‎(le)‏ سبيل المثال ‎halogen‏ ¢ أى ‎paratoluene‏ ‎«(sulphonate or methane sulphonate‏ وتكون جميع المتغيرات الأخرى حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم ‎SHIA)‏ ‎٠‏ (ن) عندما تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎oN‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن 0(111)©؛ ‎m‏ عبارة عن ‎ina‏ يمكن أن تشتق المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VITA)‏ حسبما تم تعريفها في الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXTTA)‏ التالية: : 5 ‎L.‏ ‎(Hq‏ برخ قي اس مير ) أ ( 0 8
0١ ‏عبارة عن‎ L’ ‏السابقة حيث تكون فيها‎ (xxX1A) ‏مناسب له الصيغة العامة رقم‎ amine ‏وذلك مع‎ ‏وتكون جميع المتغيرات الأخرى حسبما تم‎ (bromine or iodine ‏سبيل المثال‎ Sle) halogen ‏وذلك مع مصدر مناسب لأول أكسيد الكربون‎ (IA) ‏يتعلق بالصيغة العامة رقم‎ Lod ‏تعريفها‎ ‎(alia ‏ومحفز‎ ‏و(م)؛ يثم بشكل ملائم إجراء تفاعل الإقران في مذيب عضوي‎ (J)s ‏في العمليات 0 و(ب)‎ 8 dichloromethane, N,N-dimethylformamide or 1-methyl-2- Jie organic solvent .pyrrolidinone ‏من الضروري أو من المرغوب فيه استخدام عامل‎ hydroxyl ‏إذا مثلت 11 أو 12 مجموعة‎ ‏إذا كانت‎ .bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBroP) Jie ‏إقران‎ ‎carboxylic ‏تحضيرها بشكل ملائم بمعالجة مشتق‎ (Say ‏؛ فإن تلك المركبات‎ chloride L? SL! ٠١ ‏مع‎ dichloromethane ‏في‎ thionyl chloride Jie) ‏المناظر في ظروف قياسية‎ 0 dichloromethane sl acetone ‏إضافي) ويستخدم في مذيب مثل‎ N,N-dimethylformamide triethylamine sl potassium carbonate ‏مع قاعدة مناسبة مثل‎ acetonitrile, (is organic solvent ‏في العملية (ج) يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضوي‎ ‏هيدريد‎ Jie ‏وفي وجود قاعدة مناسبة‎ «N,N-dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone \o a0 ‏عند درجة حرارة في الحدود من‎ potassium carbonate triethylamine ‏أو‎ sodium ‏م إما في ميكروويف أو‎ ٠١ ‏وبشكل محدد من دم 5 إلى‎ ¢ JEL ‏على سبيل‎ 5 You ‏إلى‎ ‏ظروف حرارة تقليدية.‎
‎oY -—‏ - في العملية (د)؛ )1 تفاعل مركب الصيغة ‎(VIIA)‏ مع مركب الصيغة ‎(XA)‏ فإن التفاعل يتم إجراؤه بشكل تقليدي في مذيب عضوي ‎acetonitrile Jie organic solvent‏ ؛ على سبيل المثال عند درجة_الحرارة المحيطة (١7"م)؛‏ في وجود ‎bistriphenylphosphine dichloride‏ ‎palladium(0)‏ حفزي أو ‎copper (I) iodide‏ وقاعدة (على سبيل المثال» ‎(triethylamine‏ يمكن © أن يستخدم تفاعل الهدرجة التالية غاز ‎hydrogen‏ مع محفز مثل 76 ‎rhodium‏ على كربون في مذيب» على سبيل المثال؛ ‎ethyl acetate or ethanol‏ وعند ضغط يبلغ ؟ بار. وبشكل تبادلي؛ إذا تفاعل مركب الصيغة ‎(VITIA)‏ مع مركب الصيغة ‎((XTA)‏ فمن المفضل إذا تمت معالجة مسبقة لمركب الصيغة ‎(XIA)‏ بالتفاعل مع كاشف بورات ‎hydroborating‏ مائية ‎Jaw Se)‏ المثال ‎(9-borabicyclo[3.3.1]nonane or catecholborane‏ في ‎ude‏ عضوي ‎diethyl ether (fia organic solvent ٠١‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة في الحدود من صفرام إلى ‎fA‏ على سبيل المثال؛ وبشكل محدد من ‎TT‏ إلى ‎Ve‏ لفترة حوالي من 7 إلى ¥ ساعات. ويتم بعد ذلك تفاعل المركب المعالج مسبقاً مع مركب الصيغة ‎(VITA)‏ في وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال ‎(sodium hydroxide or tri-potassium orthophosphate‏ ومحفز ‎palladium‏ (على سبيل المثال ‎sale‏ الإضافة : ‎«(dichloro[1,1’ _bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium (II) dichloromethane adduct \o‏ بشكل نمطي عند درجة حرارة في الحدود من ‎TY‏ إلى 270 وبشكل محدد من ‎Ne‏ إلى لاثم لفترة تتراوح من حوالي ؟ إلى ‎YE‏ ساعة. في العملية (ه)؛ يمكن إجراء التفاعل مع ‎phenyl‏ مركب الصيغة ‎(XTIA)‏ بشكل ملائم في مذيب ‎N,N-dimethylformamide fis‏ وفي وجود :
‎or -—‏ _ ‎dichlorobis(triphenylphosphine) palladium‏ حفزيء؛ عند درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال عند حوالي ‎a Ve‏ ويمكن إجراء تفاعل الإضافة التالي مع مركب الصيغة (70118) تحت ظروف حمضية أو قاعدية؛ على سبيل المثال ؛ في ‎acetic acid‏ في ‎methanol Jie cule‏ ‎isopropanol‏ عند درجة حرارة ‎dail ya‏ على سبيل المثال؛ حوالي ١٠٠"م.‏ في العملية (و) يمكن إجراء تفاعل ‎vinyl‏ _مركب الصيغة (ه2111) بإتباع إجراءات مشابهة لتلك التي تم وصفها في الفقرة السابقة في العملية (ه) ‎٠‏ ويمكن إجراء تفاعل الأكسدة التالي في ظروف قياسية؛ على سبيل المثال؛ باستخدام أوزون يليه معالجة : ‎dimethylsulfide or triphenylphosphine‏ .في مذيب مناسب_مثل ‎dichloromethane‏ « أو باستخدام ‎tetroxide and sodium periodate‏ في مذيب مناسب ‎ela gl 4-dioxane Jie‏ ‎Ve‏ ويمكن تنفيذ خطوة ‎amine‏ مختزلة بشكل ملائم في وجود عامل مختزل مثل : ‎sodium cyanoborohydride, triacetoxyborohydride or sodium borohydride‏ ¢ في ‎cule‏ ‏قطبي ‎methanol, ethanol or dichloromethane either alone (fia‏ إما بمفردة أو في توليفة مع ‎.acetic acid‏ في العملية (ز)؛ تتم المعالجة المسبقة لمركب الصيغة ‎(XIVA)‏ باستخدام كاشف بورات مائية ‎\o‏ (مثل سبيل المثال ‎(9-borabicyclo[3.3.1]nonane or catecholborane‏ في مذيب (مثل ‎diethyl‏ ‎aie tetrahydrofuran ether‏ درجة حرارة من صفر إلى ‎A‏ 2° على سبيل المثال» وبشكل محدد من ‎(oT‏ ١7”م؛‏ لفترة حوالي من ‎Y‏ إلى “* ساعات؛ ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة محلول من قاعدة ‎GB sodium hydroxide Jie)‏ ماء أو تراى - ‎phosphate $s potassium‏ ماء) يليها محلول من مركب الصيغة ‎(VIHA)‏ في مذيب -¥ (مثل ‎N,N-dimethylformamide‏ ) ومحفز ‎Jie) palladium‏ :
‎ot —‏ _ ‎.tetrakis(triphenylphosphine)palladium (II))‏ ويتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة في الحدود من #©7”م إلى 2740 (وبشكل محدد من ١<”أم‏ إلى 76م لمدة من حوالي ؟ إلى ‎YE‏ ساعة للحصول على مركبات الصيغة (18) المطلوبة. في العملية (ح)؛ تتم معالجة مركبات الصيغة ‎TIA;‏ أو ‎TIA;‏ باستخدام مركب له الصيغة ‎PN;‏ في هه مذيب ‎toluene, N,N-dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone Jia)‏ ( اختيارياً في وجود محفز (مثل ‎(dibutyltin oxide‏ عند درجة حرارة في الحدود من ١7م‏ إلى ‎SAY‏ ‏في العملية (ط)؛ تتم معالجة مركب الصيغة ,18 أو ‎Cus TIA,‏ تعرف ‎TA TIA,‏ كما في الخطوة (ح) و[ = صفر؛ باستخدام ‎hydroxylamine‏ في مذيب مناسب (مثل 608001 أو ‎ethanol‏ ( عند درجة حرارة في الحدود من ١7أم‏ إلى ١7٠”م.‏ وتتم معالجة المركب الوسيط ‎٠‏ > الناتج باستخدام ‎ chloroformate‏ مناسبة ‎(2-ethylhexylchloroformate Jie)‏ في مذيب مناسب (مثل ‎dichloromethane‏ ( ويتم تسخين الناتج عند درجة حرارة تتراوح من ١7م‏ إلى ‎Vo‏ ‏للحصول على مركبات الصيغة ‎(1A)‏ المطلوبة. وبشكل بديل؛ عنما -8؛ فإن معالجة ناتج إضافة ‎hydroxylamine‏ باستخدام ‎’_thiocarbonyldiimidazole‏ 1 في مذيب مناسب (مثل ‎tetrahydrofuran‏ ( وإضافة سيليكا تعطي مركبات الصيغة ‎(1A)‏ المطلوبة. ‎ve‏ في العملية (ي)؛ تتم معالجة مركب الصيغة ‎TA;‏ أو ‎TA;‏ باستخدام ‎phosgene‏ أو مكافئ ‎phosgene‏ (مثل ‎triphosgene‏ ( في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie)‏ ) باستخدام قاعدة مناسبة ‎(triethylamine Jia)‏ وتتم معالجة المركب الناتج بشكل إضافي باستخدام : ‎formyl hydrazine‏ ويعطي ذلك بالتالي مع قاعدة ‎potassium hydroxide Jie)‏ ( في مذيب مناسب ‎methanol Jie)‏ ( عند درجة حرارة في الحدود من ‎٠‏ ”م إلى ‎VY‏ مركبات الصيغة ‎(1A) |‏ المطلوبة.
0ه — في العملية (ك)؛ تتم معالجة مركب الصيغة ‎TIA, STA;‏ حيث تكون ‎TIA;‏ أو ‎TIA,‏ كما تم تعريفها في الخطوة (ي) السابقة؛ باستخدام ‎ethyl chloroacetate‏ .في مذيب مناسب (مثل ‎acetonitrile‏ ( ومع قاعدة ملائمة (مثل ‎(triethylamine‏ عند درجة حرارة في الحدود من ‎#١‏ "م إلى ١7١١م ‎٠.‏ تعطي معالجة ناتج الإضافة المذكور مع -1,1 ‎chlorosulfonyl)-carbamic acid,‏ ‎dimethylethyl ester in a suitable solvent °‏ في ‎Gude‏ مناسب ‎dichloromethane Jia)‏ ( والمعالجة التالية باستخدام حمض مناسب ‎trifluoroacetic acid Jie)‏ ( وقاعدة مناسبة (متل ‎sodium methoxide‏ )؛ مركبات الصيغة ‎(TA)‏ المطلوبة. في الخطوة (ن)؛ تحتوي محفزات ‎palladium‏ المناسبة على : ‎dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(il)‏ ويمكن إجراء التفاعل في مذيب خامل مثل ‎methyl -N ٠‏ بيروليدينون» عند درجة حرارة بين ‎Yo‏ 5 و١٠٠١‏ 5 ومن المفضل ‎٠٠١‏ م وتحت ضغط بين ‎١‏ بار و5١‏ بار لثاني أكسيد الكربون؛ ومن المفضل 6 بار للحصول على مركبات الصيغة ‎(IA)‏ المطلوبة. تكون مركبات الصيغ ‎(XIIA) 5 (XIA) 5 (XA)s (IXA)s (VIIA) 5 (VA) (IVA)‏ ر(فتتهد) ‎(XXIIA) 5 (XXIA) 5 (XIXA) 5 (XIVA) 5‏ إما متاحة تجارياً؛ كما هو معروف فيما سبق نشره ‎\o‏ في هذا المجال أو يتم تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة. تعتبر مركبات الصيغة ‎(VITA)‏ مركبات جديدة وتشكل مظهراً آخر من مظاهر الاختراع. ويتم فيما يلي إعطاء أمثلة لطرق تحضير بعض تلك المركبات في قسم الأمثلة. ويمكن تحضير أمثلة أخرى بطرق مشابهة. وبشكل محدد؛ فإن مركبات الصيغة (77118) أو نظائرها حيث 7 تكون ‎CL‏ و2 تكون 17 يمكن تحضيرها بأي من الطرق التالية:-
+ )"( تفاعل مركب الصيغة (78ل): ‎a, I : N .‏ ; “سا 2 9 + ل بدربج 0 حيث 17 تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المث 1 ‎hydroxy‏ أو ‎halogen‏ ) وتكون ‎R'‏ ‎ps ms R's‏ و0 كما تم تعريفها في الصيغة ‎(TA)‏ وواحدة من لا أو 2 تكون 1 وتكون ‎o‏ الأخرى مجموعة 017 حيث 13 تكون كما تم تعريفها في الصيغة ‎(VIIA)‏ مع مركب الصيغة ‎(VA)‏ كما تم تحديد سابقاًء (ب) . تفاعل مركب الصيغة (6/18): ‎I‏ ‎Fu AN‏ ‎LNA‏ ‏بص 7 حيث تكون ‎ms R's R'‏ وح و0 كما تم تعريفها في الصيغة ‎(TA)‏ وتكون "لا و7 كما تم ‎١‏ تعريفها في الصيغة ‎(XVA)‏ مع مركب له الصيغة ‎(VITA)‏ كما تم تعريفه سابقاً. ويتم بشكل ملائم استخدام ظروف ‎Jolin‏ مشابهة لتلك التي تم وصفها في الخطوتين (أ) و(ب). وتكون مركبات الصيغة ‎(XVA)‏ والصيغة ‎(XVIA)‏ إما متاحة تجارياء كما هو معروف ‎Lad‏ ثم نشره في هذا المجال أو يمكن تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة. 1,74
‎ov -—‏ _ تكون مركبات الصيغة ‎(XVIHIA)‏ إما معروفة فيما سبق نشره في هذا المجال أو يمكن تحضيرها بنتروجة مركب ‎2-chloroquinoline‏ المناظر في ظل ظروف قياسية (مثل ‎sulfuric nitric acid‏ ‎acid‏ عند درجة حرارة في الحدود من صفرام إلى ١٠٠”م)‏ يليها اختزال تالي إلى مشتق أنيلين المناظر في ظروف قياسية ‎Jie)‏ مسحوق حديد ‎acetic acid‏ و ‎eles hydrochloric acid‏ و ‎ethanol ٠‏ عند درجة حرارة تتراوح من ١٠م‏ إلى ‎٠٠١‏ م). وبشكل بديل؛ يمكن أن يكون مشتق 0ه _المناسب بدون أي استبدال في الموضع ؟ فعالاً مع مركبات الصيغة ‎(XVITIA)‏ بأكسدة - ‎quinoline nitrogen IN‏ في ظروف قياسية (مثل ‎acetic acid 4 peracetic acid‏ عند درجة حرارة في الحدود من صفرام إلى £0( ثم التحويل إلى مشتق ‎45a 2echloro‏ بالمعالجة مع عامل كلورة ‎chlorinating agent‏ مناسب ‎phosphorus oxychloride Jie)‏ عند درجة حرارة في ‎٠‏ الحدود من صفرام إلى ١٠٠”م)؛‏ ويمكن بطريقة مشابهة تحويل مركبات ‎hydroxy‏ -2 إلى المشتقات ‎2-chloro‏ بالمعالجة مع عوامل كلورة مشابهة. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(xXA)‏ من مركب ‎bromo-2-halo-quinoline‏ -5 43 استبدال مناسب»؛ مثل ‎5-bromo-2,6-dichloroquinoline‏ ¢ بالمعالجة مع كاشف 010 ثم بثاني أكسيد الكربون. تحتوي كواشف ‎Grignard‏ المناسبة على ‎isopropylmagnesium chloride‏ ويمكن ‎١٠‏ إجراء التفاعل في مذيب خامل مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎١ diethyl ether‏ عند درجة حرارة من - ٠م ‎PARI‏ ولكن من المفضل عند صفرم. ويمكن صب التفاعل على ثاني أكسيد كربون صلب أو من المفضل أكثر إدخال فقاقيع من غاز ثاني أكسيد الكربون في مخلوط التفاعل. يمكن تحضير .مركب ‎S-bromo-2-halo-quinoline‏ المناسب_ الذي 4 استبدال بإدخال 0 على مركب ‎2-haloquinoline‏ مناسب به استبدال ‎Jia‏ المركب
امه - ‎.2,6-dichloroquinoline‏ ويمكن إجراء التفاعل بالمعالجة بال ‎bromine‏ في وجود حمض لويس ‎aluminium trichloride Jie‏ عند درجات حرارة بين - ‎a Vr‏ و90٠7م؛‏ ومن المفضل عند ‎٠٠‏ أم؛ في عدم وجود مذيب. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VIHA)‏ حيث لا _تكون ل و2 تكون م1-©؛ حيث مآ تكون © مجموعة تاركة مثل ‎halogen‏ وتكون ‎R!‏ رئع ‎ps‏ وو كما تم تعريفها في الصيغة )1( ‎my‏ تكون صفر ؛ من مركب ‎5-bromo-quinoline‏ مناسب به استبدال بالمعالجة مع ‎amine‏ له الصيغة ‎Cus ((XXIA)‏ تكون نعل ‎R®‏ و« ‎R25‏ كما تم تعريفها في الصيغة ‎(TA)‏ في وجود أول أكسيد الكربون ومحفز ‎palladium‏ ¢ ويلي ذلك إدخال ‎2-chlorine‏ بالمعالجة مع عامل مؤكسدة ثم عامل كلورة ‎٠ chlorinating agent‏ تحتوي محفزات ‎palladium‏ المناسبة على : ‎dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (II) \‏ ويمكن إجراء التفاعل في مذيب خامل مثل ‎«N-methyl pyrrolidinone‏ عند درجة حرارة بين ‎a VO 3 2X0‏ ومن المفضل عند ١٠م‏ وتحت ضغط من ‎١‏ إلى ‎١5‏ بار لأول أكسيد الكربون؛ ومن المفضل “ بار. يمكن إدخال ‎2-chlorine‏ بالمعالجة مع مؤكسد ‎Jie‏ فوق ‎hydrogen peroxide‏ 4 مذيب ‎acetic acid Jie‏ عند درجة حرارة 5١م‏ ويلي ذلك المعالجة باستخدام عامل كلورة ‎chlorinating agent‏ مثل ‎thionyl chloride ٠‏ أو من المفضل ‎phosphorus oxychloride‏ عند درجة حرارة ‎٠7١‏ م. ويمكن تحضير مركبات ‎5-bromo-quinoline‏ المناسبة التي بها استبدال بإتباع الطرق التي وردت فيما تم نشرة سابقاً في هذا المجال ‎methods (J Heterocyclic Chem, 1 967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedineni,‏ .)1084 ,8 ,1988
EY
‏باستخدام إجراءات‎ (1A) ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ (1A) ‏ويمكن تحويل مركبات الصيغة‎ halogen ‏تمثل ذرة‎ R? ‏يمكن تحويل مركبات الصيغة (هآ) التي فيها‎ Jia) ‏قياسية. على سبيل‎ - ‏المناظر الذي فيه:‎ (TA) ‏إلى مركب الصيغة‎ ‏سبيل المثال بروميد‎ Je) alkyl Grignard ‏بالتفاعل مع كاشف‎ alkyl ‏تمثل مجموعة مر‎ R? ‏فوسفينو) بروبان] داي‎ phenyl ‏بس (داي‎ - ¥ OV] ‏في وجود محفز مثل‎ ( methyl ‏ماغنسيوم‎ ٠ . tetrahydrofuran Jie Gude ‏في‎ (II) ‏كلورو نيكل‎ ‏يمكن تحويل‎ (TA) ‏إلى مركب آخر له الصيغة‎ (IA) ‏وفي مثال آخر لعملية تحويل مركب الصيغة‎ (1A) ‏من الصيغة‎ AT ‏إلى مركب‎ NH, ‏حيث المجموعة “10828 تمثل‎ (IA) ‏مركب الصيغة‎ ‏تمثل 11 و15 تكون كما تم تعريفها في الصيغة (ه11)؛ بالمعالجة مع الدهيد ملائم‎ RE ‏حيث‎ ‏مختزل.‎ amine ‏محمي مناسب) في تفاعل‎ acetaldehyde — hydroxy 1 ‏(على سبيل المث‎ ٠ triacetoxyborohydride si sodium cyanoborohydride ‏وتحتوي عوامل مختزلة مناسبة على‎ ethanol ‏أر‎ methanol Jia ‏ويمكن إجراء التفاعل في مذيب قطبي‎ sodium borohydride ‏أو‎ ‎.acetic acid ‏إما بمفرده أو في توليفة مع‎ dichloromethane ‏أو‎ ‏وسوف يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أنه في عمليات الاختراع الحالي؛ يمكن أن تحتاج بعض‎ ‏في كواشف البدء أو المركبات‎ amino ‏أو‎ hydroxyl ‏مجموعات‎ Jie ‏المجموعات الوظيفية‎ ١ ‏الوسيطة؛ إلى الحماية باستخدام مجموعات حامية. وبالتالي؛ يمكن أن يتضمن تحضير مركبات‎ ‏في مراحل مختلفة؛ إضافة ونزع واحدة أو أكثر من المجموعات الحامية. ويتم‎ (1A) ‏الصيغة‎ ‎: ‏وصف حماية ونزع حماية المجموعات الوظيفية في‎
‎٠ _‏ 4 —_- ‎"Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F.
McOmie, Plenum Press‏ ‎and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W.
Greene and‏ )1973( ‎P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1991).‏ يمكن تحويل مركبات الصيغة ‎(TA)‏ السابقة إلى ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانيا من تلك المركبات؛ هه من المفضل ملح إضافة حمض مثل ‎hydrochloride‏ أو 7000008 أو ‎phosphate‏ أو ‎acetate‏ أو ‎fumarate‏ أو ‎maleate‏ أو ‎tartrate‏ أو ‎citrate‏ أو ‎oxalate‏ أو ‎methanesulphonate‏ أو ‎p-toluenesulphonate‏ ¢ أو ملح فلز قلوي ‎Jie‏ ملح ‎sodium‏ أو ‎potassium‏ ويمكن تحضير أملاح أخرى مقبولة صيدلانياً إلى جانب مواد منتجة للعقار مثل مقبولة ‎LY dua‏ و ‎amides‏ مقبولة صيد ‎Ly‏ باستخدام طرق تقليدية. ‎٠١‏ في مظهر آخر يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎(1B)‏ التالية: ‎or Xe (CReRE),— R®‏ ض ‎AN ep‏ ‎~.Z : .‏ .ا ‎oo‏ ‏للضي > ‎(R’;‏ ‎(1B)‏ ‏أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياًء أو عقار أولي من عقاقير الأولية أو ذوابة من ذوباته المقبولة صيدلانياء حيث تكون فيها: ‎P \ 0‏ عبارة عن صفرء أو 3 أو 21
0١١ -
ويتم اختيار كل مجموعة 1+8 بصورة مستقلة عبارة عن ‎halogen‏ ؛ أو ‎alkyl (Ci) ic jana‏ بها استبدال اختياري؛
وتكون ‎m‏ عبارة عن صفرء أو ‎A‏ أو ‎oY‏ أو 3
وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎-C(O)NH-‏ أو - (1110)0-؟
° وتكون 1 عبارة عن صفرء أو ف أو ‎oY‏ أو ؛
‎alg‏ اختيار كل مجموعة تع وكل مجموعة 25 بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl (Cis)‏ أو أن تقوم كل من المجموعتين ‎RE (RC‏ بإتحادهما معاً وبذرة الكربون التي تربط كليتهما معا وذلك بتكرين حلقة ‎cycloalkyl (Cs)‏ ¢ وتكون ‎R*‏ عبارة عن مجموعة ‎(Als alkyl) cycloalkyl‏ مستبدل بصورة اختيارية؛
‎٠‏ وتكون واحدة من كل من ‎Z SY‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ وتكون الأخرى عبارة عن مجموعة ‎‘CR‏ حيث تكون 3ع عبارة عن ‎hydrogen‏ « أو مجموعة تع تتم تعى ‎(NR'R®‏ حيث يتم اختيار كل من ‎RY RT‏ بصورة مستقلة من ‎alkyl (Cro) » hydrogen‏ مستبدلة استبدالاً ‎La)‏ ‎cycloalkyl 0‏ مستبدلة ‎Vial‏ اختيارياً 0 مجموعة حلقية غير متجانسة مستبدلة استبدالاً اختيارياً؛ أو أن تقوم كل من المجموعتين 87؛ “18 باتحادهما ‎Tae‏ وبذرة ‎nitrogen‏ التي ترتبط
‎٠‏ كليتهما ‎le‏ وذلك بتكوين حلقة غير متجانسة الحلقية مستبدلة استبدالاً اختيارياً والتيى تكون قد تحتوي على ذرات غير متجانسة إضافية؛ كما أنها قد تحتوي أيضاً بالإضافة لذلك على مجموعات جسرية؛
‏وتكون ب عبارة عن صفر؛ أو ١؛‏ أو ؟؛
‎0١١ —-‏ ويتم اختيار كل مجموعة ‎RY‏ بصورة مستقلة من ‎halogen‏ أو ‎alkyl (Cre)‏ مستبدلة بصورة اختيارية شريطة أنه إذا كانت © عبارة عن ‎q Ha‏ عبارة عن صفر 6 0 عبارة عن ‎n «sa‏ عبارة عن صفر؛ فإن * تكون عبارة عن ‎R? « methyl‏ ليست ‎cyclopropyl de sana‏ (ليست بروبيل حلقي).
‏° تكون بعض مركبات الصيغة ‎(1B)‏ قادرة على التواجد في صور أيزومرات مجسمة. ويجب إدراك أن الاختراع يتضمن كل الأيزومرات الهندسية والضوئية لمركبات الصيغة ‎(IB)‏ ومخاليط منها بما في ذلك الراسيمات. وتشكل المركبات الصنوية والمخاليط الخاصة بها أيضاً مظهراً من مظاهر الاختراع. لتجنب أي شك؛ يلاحظ هنا في هذه الوثيقة أن ترقيم وتعريف المجموعات ومجموعات الاستبدال
‎٠‏ المتوفرة هنا بالنسبة للصيغة ‎(1B)‏ تكون محددة ومستقلة عن ما تم توفيره سابقاً بالنسبة للصيغة ‎(1A)‏ ‏في نموذج من الاختراع ‎Y‏ تكون في الصيغة ‎nitrogen (IB)‏ و7 تكون مجموعة ‎CR;‏ ‏وفي نموذج من الاختراع © تكون في الصيغة ‎(IB)‏ صفر أو ‎.١‏ عندما تكون © عبارة عن ‎١‏ ‏ويفضل أن تكون 18 في الموضع أورثو في المجموعة ‏ 7)017:(,82ي(:01)- على الحلقة. ‎No‏ تحتوي مجموعات ‎R'‏ المفضلة_ في الصيغة ‎(IB)‏ على ‎Jie ¢ halogen‏ كلورو أو ‎fluoro‏ ‏أ (و©-©) ‎alkyl‏ مثل ‎methyl‏ ¢ به استبدال اختياري بمجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎alkoxy C;-Css halogens hydroxyl‏ . يفضل أن ‎R's‏ كلورو أو ‎methyl‏ . في نموذج من الاختراع « تكون في الصيغة ‎(IB)‏ صفر أو ‎١‏ ومن المفضل « تكون صفر. 19.4
‎YY —-‏ — في نموذج من الاختراع « تكون في الصيغة ‎(IB)‏ صفر أو ‎١‏ أو ؛ ومن المفضل « تكون ‎.١‏ ‏في الصيغة ‎(IB)‏ عندما تشكل ‎RS, R®‏ إلى ‎ils‏ 858 الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎cycloalkyl‏ ؛ يفضل أن تكون حلقة ‎cyclopropyl‏ . وفي نموذج من الاختراع؛ تكون كل 187 و85 في الصيغة ‎hydrogen (IB)‏ . © وفي نموذج من الاختراع؛ تمثل ‎R?‏ في الصيغة ‎(IB)‏ مجموعة مر ‎cycloalkyl‏ ؛ ومن المفضل أكثر حلقة بي ‎cycloalkyl‏ ؛ على سبيل المثال حلقة ,© أو ‎cycloalkyl Cs‏ . والأكثر تفضيلاً أن يكون بالمجموعة ‎R?‏ استبدال اختياري بحلقة ‎cycloalkyl‏ . تحتوي مجموعات الاستبدال الاختيارية للحلقة 12 في الصيغة ‎(IB)‏ على مجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen‏ أو ‎alkyl Ci halo‏ أو ‎S(O)R* alkyl Cue‏ حيث 1 تكون ‎٠‏ صفرأو ١أو‏ " ‎R's‏ تكون ‎alkyl Cus‏ وبشكل ‎came‏ يمكن أن تحمل 182 استبدالاً واحداً أو أكثر والتي تكون بشكل ‎trifluoromethyl of methyl si fluoro ease‏ . في الصيغة ‎(IB)‏ عندما تكون ‎cyclohexyl R?‏ ؛ يفضل أن توضع مجموعات الاستبدال عند وجودها في المواضع ‎١‏ و/أو ¢ من الحلقة. تحتوي مجموعات الاستبدال الاختيارية المفضلة لمجموعات ‎RY‏ من ‎alkyl‏ في الصيغة ‎(IB)‏ ‎٠‏ على ‎alkoxy Css hydroxyls halogen‏ ¢ مثل ‎methoxy‏ . وفي نموذج من الاختراع؛ تكون ‎q‏ في الصيغة ‎(IB)‏ صفر. وفي نموذج من الاختراع؛ يتم اختيار مركبات الصيغة ‎(IB)‏ من مركبات لها الصيغة ‎(IIB)‏ ‏التالية:- ‏أي لض
- 06 ثم وو5م) —~ ‎y‏ ‎“CC‏ ‎ae oe ~ a Say emt‏ 3ج | ; ‎nS” ~M‏ ‎ay‏ ‏حيث تكون ‎R’yXyR'‏ ركع و« و13 و13 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة ‎(IB)‏ ‏في نموذج من الاختراع؛ تكون المجموعة ‎B®‏ في الصيغة ‎(IB)‏ عبارة عن مجموعة 87 أو ‎OR?‏ ‏أو 587 أو ‎NR'RY‏ حيث تكون 187 ‎R®5‏ كما تم تعريفهما بالنسبة للصيغة ‎(IB)‏ ‎٠‏ وفي نموذج من الاختراع؛ عندما تحتوي ‎RT‏ و15 في الصيغة ‎(IB)‏ على مجموعات توصيل؛ ويفضل نظام حلقي مدمج من 0 إلى 1 ذر ات؛ على سبيل المثال مجمو ‎ic‏ ‎.diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl‏ ‏في الصيغة ‎(IB)‏ تحتوي مجموعات الاستبدال الاختيارية لمجموعات ‎alkyl Crip‏ ل ترثع على ‎halogen‏ أو ‎cyano nitro‏ أو ‎NR" RY, - ٠١‏ رعو ‎OR", OC(O)R", C(O)OR", C(O)NR", SR" S(O)RY,‏ _ ‎-S(O):NR"R", NR"C(O)NR"R", or‏ ترم و تلع رمتل ‎NR®C(O)NR"S(0)R",‏ ‏أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎aryl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎aryloxy‏ به استبدال اختياري أو مجموعات حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث + تكون صفر أو ‎١‏ أو ؟ء ‎Vo‏ ومن المفضل ‎oF‏ ويتم اختيار 13 ول18 و8 كل على حدة من ‎halogen‏ أو من ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ ‏أو ‎cycloallyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ يمكن أن يكون بأي منها به استبدال اختياري؛ 117.4
‎Laie‏ يكون ذلك ملائماء يمكن أن تشكل ‎pe RM RP‏ ا ‎AW nitrogen‏ يرتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ والتي يمكن أن تحتوي على ذرات غير متجانسة إضافية. في الصيغة ‎(IB)‏ تحتوي استبدالات اختيارية لمجموعات ‎cycloalkyl‏ أو سيكليك غير متجانس ٠ه ‎heterocyclic‏ ل ‎R85 RY‏ بالإضافة إلى الحلقات المكونة من 187 و88 على تلك المجموعات المدرجة سابقاً لمجموعات ‎alkyl Crap‏ ؛ بالإضافة إلى ‎alkyl‏ به استبدال بأي من المجموعات المذكورة؛ وبشكل محدد بمجموعات الصيغة رجت ‎oo‏ حيث ل تكون من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ‏ويفضل من ‎١‏ إلى 6؛ و"ل8 تكون ‎halogen‏ أو ‎nitro‏ أو ‎cyano‏ أو ‎C(O)NR", SR, S(O)R”, S(0,)R", NR"R", -NR*C(O)-‏ ,تلتورمام ‎OR", OC(O)RY,‏ ‎_NRPS(0)R' -S(0)NR"RY, NRPC(O)NR®R", or NR*C(O)NR“S(O)R", ٠١‏ _ حيث : تكون صفر أو ‎١‏ أو وتكون “18 ‎RES RYH‏ كما تم تعريفها سابقا. وتتمثل مجموعة 0ج خاصة في ‎NRPRM‏ ‏في الصيغة ‎(IB)‏ تحتوي مجموعات الاستبدال الاختيارية لمجموعات 803 ‎RM‏ وكل على ‎halogen ٠‏ أو ‎nitro‏ أو ‎cyano‏ 5 ‎-NR"C(0)-‏ العا ,رتلتروم)؟ ,تتعرم؟ ‎SR”,‏ تلعلارم ‎C(O)OR",‏ ,ترم ون ‎OR",‏ ‎-S(0)NR"R", NR"C(O)NR"R", or NR®C(O)NRMS(O)R”‏ العرم و سيد , ‎dus‏ يتم اختيار ‎Ry R‏ وقلع كل على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ أو ‎aryl‏ أو ‎cycloalkyl‏ مجموعات حلقية غير متجانسة؛ أو عندما يكون ذلك ملاثماء تشكل ‎RES RY‏ مع
011 ل ذرة ‎SA nitrogen‏ يرتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة والتي تحتوي بشكل اختياري على ذرات غير متجانسة أخرى. في الصيغة ‎(IB)‏ عندما تكون لل ركلا ‎aryl Rs‏ أراولدمان أو مجموعات حلقية غير متجانسة؛ أو عندما تشكل ‎Rs RP‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها مجموعة حلقية غير ‎٠‏ متجانسة؛ فإنه يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعات ‎(CHR‏ -© حيث » تكون صفر أو أي عدد صحيح من ‎١‏ إلى ‎Vo‏ ويفضل من ‎١‏ إلى 1« 5 ‎RY‏ تكون ‎nitro s halogen‏ أو ‎cyano‏ أو ‎-NR'®*C(0)-, -‏ ركعي 5 5)0(8 كلعرم) كلو ‎OR'S, OC(O)R", C(O)OR",‏ السرم لعسارمب الس ‎or‏ الع عترم لعي اعجرم ‎NR'*S(0)R"”‏ ‎١‏ أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aryloxy‏ أو مجموعات حلقية غير متجانسة؛ حيث : تكون كماتم تعريفها سابقاء وتكون ‎Ry R75 RY‏ تكون كما تم تعريفها سابقا. وتتمثل مجموعة ‎RY‏ خاصة في ‎NR!'RY‏ ‏وفي نموذج من الاختراع؛ في الصيغة ‎(IB)‏ تحتوي ‎cle sane‏ الاستبدال المفضلة ل ‎RY; R7‏ على ‎halogen‏ و ‎hydroxy‏ وم ‎alkoxy‏ . ‎\o‏ في الصيغة ‎«(IB)‏ تحتوي مجموعات الاستبدال المناسبة لمجموعات ‎aryl‏ تاج ‎RM‏ وتلع على ‎halogen‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎.alkylsulphonylamino Ci.‏ ّ| .119
‎١197 -=‏ في الصيغة ‎(IB)‏ تحتوي أمثلة ‎R®‏ المفضلة على مجموعات لها الصيغة ‎(IIB)‏ التالية:- ‎X~J AR"‏ 2 الج : )118( ‎X' dua‏ تمثل ذرة ‎oxygen‏ أو ‎sulphur‏ أو مجموعة > ‎Rs N-R'‏ تكون ‎hydrogen‏ أو مجموعة .© ‎alkyl‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري باستبدال واحد أو أكثر يتم اختياره © من ‎hydroxy‏ أو ‎halogen‏ أو من ‎alkoxy‏ « تكون صفر ‎gl‏
‎R’‏ تمثل رابطة أو مجموعة و0-,.© ‎calkylene‏ يمكن أن يكون بها استبدال “لعز تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎hydroxyl‏ أو كربوكسي أو ‎4c sens‏ 108782-؛ أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ حيث تحتوي
‎٠‏ الحلقتان أو أي منهما على مجموعات توصيل؛
‏حيث يتم اختيار ‎RY‏ و82 كل على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎pyrollidine‏ أو ‎piperazine‏ أو ‎piperidine‏ أو ‎alkylcarbonyl Cis‏ أو ‎alkenyl Cos‏ أو م ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎RY dus C(O)NHS(O,)R*!‏ تكون ‎alkyl Crs‏ بشرط أنه ‎ROS) 0S 5 Laie‏ تكون
‏رابطة؛ لا تكون ‎hydroxy RY‏ ولا كربوكسي ولا مجموعة ‎~NRPR?‏ ‎٠‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ تحتوي مجموعات الاستبدال الاختيارية لمجموعات :© ‎alkyl‏ ل لج ‎RY,‏ على استبدال واحد على الأقل يتم اختياره من ‎hydroxy s carboxyl s halogen‏ ‎alkylamino C;-Ces‏ و ‎di‏ — معنن ‎alkoxy C;-Css —NH(CH,),4<OH 5 alkylamino‏ ‎—CONR¥RY 5 — NRR®; alkoxycarbonyl Ci-Ces alkylthio C;-Cs.s‏
‎A —-‏ — ‎NR*’COR™‏ ونظام حلقي من * إلى ‎٠١‏ ذرات مشبع أو غير مشبع به استبدال اختياري والذي يمكن أن يشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل في الحلقة يثم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎oxygens‏ و ‎sulphur‏ ؛ حيث يتم اختيار ‎R¥* 3 RY‏ كل على حدة من ذرة ‎hydrogen‏ أو 0-0 ‎sf alkyl‏ مهي ‎alkyl hydroxy‏ أو مجموعة :00-6 ‎cycloalkyl‏ ؛ أو تشكل ‎RY‏ و1805 مع ذرة ‎nitrogen ©‏ التي يرتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من “ إلى 8 ذرات. في الصيغة ‎Laie (IIB)‏ تحمل ‎RY‏ و2 مجموعة استبدال عبارة عن نظام حلقي كما تم وصف ذلك سابقاًء يكون بها استبدال اختياري مناسب بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎halogen‏ أو م« أو ‎carboxyl‏ أو ‎cyano‏ أو ‎alkyl C;-Cs‏ أو ‎alkyl hydroxy C;-Cs‏ أو ‎-(CH2)INR22R23, -(CH2)tCONR24R25, -(CH2)t NR26COR27 , or ~(CH2)tR29 \‏ « حيث تمثل ‎JS R¥ 3 R22‏ على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C;-Cs‏ أو بين ‎alkyl hydroxy‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl C3-Cg‏ « أو تشكل 2 رثع مع 33 ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة من © إلى ‎A‏ ذرات؛ ‎RPG RM‏ كل على ‎saa‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أن ‎alkyl Ci-C‏ أو :0-6 ‎alkyl hydroxy‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl C3-Cs‏ ؛ أو ‎\o‏ تشكل 122 وقع مع 33 ‎nitrogen‏ التي يرثبطان بها ‎Lila ic gana‏ غير متجانسة مشبعة من ‎y‏ ‏إلى ‎«ald A‏ ‎R*‏ وا كل على حدة تمثل ذرة ‎si hydrogen‏ تع ‎si alkyl‏ بين ‎alkyl hydroxy‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl C3-Cy‏ ؛ ع تكون ‎aryl‏ مثل ‎phenyl‏ ؛ و أيه
؛ تكون صفر أو ‎١‏ أو 7 أو © أو ؛ أو ‎Ado‏ ‏في الصيغة ‎Laie (IIB)‏ تكون ‎RY‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو حلقة كربونيَّة بها استبدال اختياري؛ فإن مجموعات الاستبدال المناسبة تحتوي على تلك التي تم إدراجها سابقاً بالنسبة لاستبدال الحلقة على “18 و82 كما تم وصف ذلك في الفقرة السابقة. © في الصيغة ‎(IIB)‏ تحتوي استبدالات اختيارية لمجموعات ‎alkylene Cis‏ “8 على مجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogens hydroxyl‏ أو محر ‎alkoxy‏ ‎alkyl hydroxy C1-Cs 3 alkylthio C;-Ce‏ رمع-ن ‎C,-Css hydroxyalkyloxy‏ ‎alkoxycarbonyl‏ بونا-ون ‎phenyly cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyls halogen‏ رن ‎benzyl 5 (alkylsulphonylamino‏ ‎indolyly ٠‏ )4 استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ,0-6 ‎pyrrolidinyl oxo ( alkoxy‏ و ‎phenoxy‏ و ‎piperidinyl y phenyl ~~ phenoxyys oxo‏ ‎.benzyloxy 3‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ لا ترتبط أي من مجموعات ‎hydroxyl‏ بشكل طبيعي مع ذرة الكربون المجاورة لذرة ‎nitrogen‏ بالإضافة إلى ذلك؛ عندما لا تكون 189 رابطة؛ يمكن أن ترتبط ‎١٠‏ المجموعة "8 بجزء ‎alkyl Ci-Cs‏ من 87 عند أي نقطة مناسبة؛ وبالتالي؛ يمكن أن ترتبط ‎RY‏ ‏بذرة كربون داخلية أو طرفية في جزء ,0-6 ‎alkyl‏ من ‎R®‏ ‏في الصيغة ‎(IIB)‏ تمثل ‎RY‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl Ci-Cs‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاثة كل على ‎(sas‏ يتم اختيارها من ‎halogens hydroxyl‏ (على سبيل المثال ‎Ci1-Css (fluorine, chlorine, bromine or iodine ٠‏ أو مأ-رن ‎alkoxy‏ .
وفي نموذج من الاختراع؛ تمثل ‎RY‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة 0-6 ‎alkyl‏ ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة ‎hydroxyl‏ واحدة على الأقل. في الصيغة ‎(IIB)‏ يفضل أن تكون 5 عبارة عن صفر. في نموذج من الاختراع؛ عندما تكون 5 صفر في الصيغة ‎(IIB)‏ 18 تكون مجموعة ‎Cis‏ ‏٠ه ‎alkylene‏ مثل ‎methyl‏ ين؛ ‎Ry‏ تكون ‎de gana‏ حلقية غير متجانسة ‎fio‏ حلقة مشبعة تحتوي على ‎٠ nitrogen‏ على سبيل المثال ‎piperidine‏ في نموذج تبادلي؛ في الصيغة ‎(ITB)‏ تكون 5 عبارة عن ‎١‏ وأ تكون مجموعة > !008 ‎R' Cua‏ تكون ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl Cys‏ ‎methyl (fia‏ . في الصيغة ‎(IIB)‏ تحتوي مجموعات ‎R®‏ على رابطة أو ‎alkyl C-Cs de gana‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎le) halogen hydroxyl‏ سبيل المثال ‎C1-C6 (fluorine, chlorine, bromine or iodine‏ أو 01-04 ‎alkoxy‏ و6©-01 أو ‎sl Ci-Css alkylthio C1-C,‏ يو ‎alkyl hydroxy‏ روع- ‎sl‏ يدنه ‎hydroxyalkyloxy‏ ‏رين أر ‎phenyly cycloalkyl Cs-Cy alkoxycarbonyl C;-C;‏ (به استبدال اختياري ‎yo‏ بمجموعة استبدال واحدة على الأقل؛ على سبيل المثال بمجموعة واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة كل على ‎aa‏ يتم اختيارها من ‎hydroxyls halogen‏ رثكن أر ت-ن ‎(alkylsulphonylamino‏ ‎indolyls benzyl‏ (به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل؛ على سبيل المثال بمجموعة واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة كل على حدة يتم اختيارها من 0-6 ‎(alkoxy :-©, sl‏ و ‎oxopyrrolidinyl, phenoxy, 1 ,3-benzodioxolyl, phenoxyphenyl, piperidinyl and Y.‏ ‎benzyloxy.‏
وفي نموذج من الاختراع؛ تمثل 8 في الصيغة ‎(IB)‏ رابطة أو مجموعة ,0-0 ‎alkyl‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة كل على حدة يتم
Ci-Cay alkyl hydroxy ‏و.0-‎ methylthioy alkoxy ‏و0-©‎ hydroxyl ‏اختيارها من‎ ‎phenyl s cycloalkyl Cs;-Csy methoxycarbonyl 5 hydroxyalkyloxy‏ )4 استبدال اختياري هه بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyls halogen‏ و ‎(methylsulphonylamino‏ و ‎indolyl 5 benzyl‏ (به استبدال اختياري بمجموعة ‎methoxy‏ واحدة ‎phenyl phenoxys benzodioxolyl ‏و‎ phenoxy ‏و‎ oxopyrrolidinyl ‏على 81 و‎ ‎-benzyloxy ‏و‎ piperidinyl s ‏في نموذج ‎HAT‏ من الاختراع؛ تمثل 18 في الصيغة ‎(IIB)‏ رابطة أو مجموعة ‎alkyl Ci-Cy‏ والتي ‎٠‏ يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة كل على حدة يتم ‏اختيارها من ‎hydroxyl‏ وو0-0 ‎alkyl hydroxy C;-C,s methylthioy alkoxy‏ روما-ن ‎phenyls cycloalkyl C3-Cgs methoxycarbonyls hydroxyalkyloxy‏ (به استبدال اختياري ‏بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم ‎la isl‏ من ‎hydroxyls halogen‏ و ‎indolyls benzyl (methylsulphonylamino‏ (به استبدال اختياري بمجموعة ‎methoxy‏ واحدة ‎Vo‏ على الأقل) ‎piperidinyl s phenyl phenoxy benzodioxolyl s phenoxys oxopyrrolidinyl‏ ‎-benzyloxy s ‏في نموذج مفضل من الاختراع؛ تمثل ‎R®‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ رابطة أو مجموعة ‎alkyl Ci-Cy‏ لا ‏يكون بها استبدال. ‏وفي نموذج من الاختراع؛ تمثل ‎RY‏ في الصيغة ‎hydrogen (IIB)‏ أو ‎hydroxyl‏ أو كربوكسي ‎“٠‏ أو مجموعة ‎~NRPR®‏ ‏أ ص
‎Vy -‏ — في الصيغة ‎RY Jia (IIB)‏ و2825 بشكل مفضل ‎JS‏ على حدة ‎pyrrolidinyl sf hydrogen‏ أو من 5 ‎alkylcarbonyl Ci-Cs‏ أو برح ‎alkenyl‏ أو ‎alkyl Ci-Cr‏ به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎OC(O)R* 3 SR* 3 OR® 3 NR¥R* 5 hydroxyls carboxyl‏ ‎٠‏ و6)0(087 (حيث يتم اختيار ‎RY‏ و14 كل على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C-Cs‏ + من المفضل ,0-0 ‎(alkyl‏ ونظام حلقي مشبع أو غير مشبع من © إلى ‎٠١‏ ذرات يمكن أن يشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل في الحلقة (على سبيل المثال ذرة واحدة أو اثنتان أو ثلاثة أو أربعة في الحلقة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎sulphur 5 oxygens nitrogen‏ ¢ ويمكن أن يكون بالنظام الحلقي استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل ‎٠‏ المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎carboxyl 5 0x03 hydroxyl s (Aluorine, chlorine, bromine or iodine‏ ومصمن بن أر تعر ‎C1-Css alkyl‏ أو ‎alkyl hydroxy C:-Cs‏ ع1 ‎—(CH,)NR*R®‏ ‏و001087782- حيث تكون ‎R25 RP 5 RY 5 RP 5 RY‏ و1027 و كما تم تعريفها سابقاً. تمثل ‎RY‏ و12 على سبيل ‎JE‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ كل على حدة ‎hydrogen‏ أو ‎pyrrolidinyl‏ ‎٠١‏ أو يعار ‎alkylcarbonyl‏ أو ‎alkenyl Cs-C,‏ أو ب©-.© ‎alkyl‏ ;4 استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين كل على حدة يتم اختيارها من ‎hydroxyls carboxyl‏ وممتصسة ‎ alkylamino Ci-Cays‏ نل - ‎alkylamino C,-C;‏ ر 011ب:(1111)01- ربن-ن ‎alkoxy‏ و-ن ون ‎alkylthio‏ وودن0نن ‎alkoxycarbonyl‏ ونظام حلقي مشبع أو غير مشبع من ‎٠١ IY‏ ذرات يمكن أن يشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل في الحلقة (على سبيل المثال ذرة ‎Yo‏ واحدة أو اثنتان أو ثلاثة أو أربعة في الحلقة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎oxygens nitrogen‏ و ‎sulphur‏ ؛ ويمكن أن يكون بالنظام الحلقي استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل
‎YY -‏ — (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة كل على حدة) يتم اختيارها من ‎Je) halogen‏ سبيل المثال ‎hydroxyls (fluorine, chlorine, bromine or iodine‏ وه«ه و ‎C1-Cs cyano s carboxy‏ أر يعن ‎Ci-Ces alkyl‏ أر ‎alkyl hydroxy Ci-Cs‏ و ‎“NRZR®‏ ‏و22 7)- و0017 - حيث تكون 172 ‎RZ,‏ وج , ‎RY, R* R%‏ و كما تم © تعريفها سابقاً.
‏تحتوي أمثلة محددة ل ‎R® 5 RY‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ على ‎methyl pyrrolidinyl 5 hydrogen‏ كربونيل و ‎alkenyl C;‏ أو ‎alkyl Ci-Cy‏ 4 استبدال بمجموعة استبدال واحد أو مجموعتين يتم اختيارها كل على حدة من ‎hydroxyls carboxyl‏ و ‎dimethylaminos amino methyl‏ و ‎—NH(CH,),OH‏ و ‎methylthio‏ وين-ر) ‎alkoxycarbonyl‏ ونظام حلقي مشبع أو غير مشبع من ‎٠‏ ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات يمكن أن يشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين في الحلقة يتم اختيارها كل على حدة من ‎nitrogen‏ و ‎oxygen‏ و ‎sulphur‏ ¢ ويمكن أن يكون بالنظام الحلقي استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها كل على ‎saa‏ من ‎hydroxyl fluoro‏
‎. methyl hydroxy ‏و‎ alkyl ‏وين-ر‎ oxo ‏قد يكون نظام الحلقة من ؟ إلى١٠ ذرات المشبعة أو غير المشبعة المعين من قبل أحادي الحلقة‎ ‏ثنائي الحلقة) وقد يكون له خصائص حلقية دهنية أو عطرية.‎ JE ‏أو عديد الحلقة ( على سبيل‎ ٠ ‏سيكون نظام حلقة غير مشبع هو غير مشبع جزئيا أو كلياً. تشتمل أمثلة لأنظمة حلقية قد يتم‎
‎: ‏استخدامها على‎ cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, bicyclo[2.2. 1]hept-5-en-2-yl, homopiperazinyl, phenyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, phenyl, Y.
— ve - pyrazolyl, thiazolidinyl, indanyl, thienyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, furyl, thiazolyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tetrazolyl and pyridinyl. ‏ذرات‎ ٠١ GY ‏في إحدى سمات الاختراع؛ يتم اختيار النظام الحلقي المشبع أو غير المشبع من‎ ل ‎R®4RY‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ من : ‎cyclopropyl, cyclohexenyl, phenyl, thienyl, pyridinyl, furyl, bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2- ٠‏ ‎yl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and thiadiazolyl.‏ في الصيغة ‎«(1IB)‏ حيث ماج عبارة عن حلقة كربونية بها استبدال اختياري أو حلقة غير متجانسة؛ فإنه من المفضل نظام حلقة مشبعة أو غير مشبعة من ؛ إلى 9 ذرات يكون به استبدالاً اختيارياً. ‎١‏ تشتمل مجموعات الاستبدال الاختياري ‎Cus‏ تكون ‎RY‏ في الصيغة ‎(IB)‏ عبارة عن حلقة كربونية استبدال اختياري أو حلقة غير متجانسة؛ على تلك المجموعات المدونة من قبل ‎cle send‏ الاستبدال الحلقية على ‎RY‏ و1820 أي مجموعة استبدال واحدة على الأقل مختارة من ‎halogen‏ أو ‎hydroxyl‏ أو ‎0X0‏ أو ‎carboxyl‏ أو ‎cyano‏ أو محر ‎alkyl‏ أو ‎hydroxy Ci-Cs‏ ‎.(CH)NRZR? i alkyl‏ أر ‎(CH;)NR®COR? i — (CH, CONR*R”‏ — § ثم - ‎alkyl C-Cs ‏مجموعة‎ hydrogen ‏حيث تمثل كل من 12و22 بصورة مستقلة ذرة‎ ١ ‏سويا مع‎ RZ, R2 ‏؛ أو تشكل‎ cycloalkyl C5-Cs ‏أو مجموعة‎ alkyl hydroxy C,-Cs de gene
A ‏إلى‎ ٠“ ‏التي يتم توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة من‎ nitrogen ‏ذرة‎ ‏و‎ oh yd
—- 9لا تمثل كل من ‎R*‏ و17 بصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ مجموعة ‎alkyl C-C‏ أو مجموعة “ين ‎alkyl hydroxy‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl Cs-Cs‏ ؛ أو تشكل ‎RZ” sR?‏ سويا مع ذرة 008 التي يتم توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة من ؟ إلى 8 ذرات؛ و © تمثل ‎JS‏ من ‎RY gR®‏ بصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl 0-0, de sane‏ أو مجموعة ‎alkyl hydroxy Cp-Ce‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl C3-Cs‏ « و ع ‎ke‏ 3 عن ‎phenyl Jia aryl‏ » و ؛ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو © أو ؛ أو ‎Ado‏ ‏تشتمل مجموعات الاستبدال الاختيارية المفضلة ل "ل8 في الصيغة ‎(IB)‏ على مجموعة واحدة ‎٠١‏ أو = مخثتارة من ‎alkyl C,-C¢5 amino‏ وا-ر) ‎-NH(CH,),OH jy alkylamino‏ و- ‎benzyls alkyl hydroxy C;-Css NH(CH,);O0H‏ و 0 ‎A a 2‏ ~~ ‎H weird‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ تكون حلقات ‎RO‏ المفضلة هي أنظمة حلقة مشبعة أو غير مشبعة من ؛ إلى ؟ ذرات قد تحتوي على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة بصورة مستقلة من ‎oxygens nitrogen ٠‏ و ‎sulphur‏ ؛ ويكون نظام الحلقة به استبدالا اختيارياً بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل (على سبيل المثال؛ مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أربعة بصورة مستقلة) مختارة من ‎amino s hydroxyl‏ (.ل0-) يوت-ن ‎alkyl‏ ون-نن ‎alkylamino‏ ‎benzyls alkyl hydroxy C;-C,s-NH(CH,);OH s -NH(CH),OH 3‏ و
‎Yl -‏ — 1 ‎p‏ .7 ‎Ne NH,‏ ص نس — ‎N \ /‏ : السام 4 في الصيغة (113)؛ حيث تمثل ‎RY‏ نظام حلقة مشبعة أو غير مشبعة من ؛ إلى 9 ذرات؛ قد يكون نظام الحلقة أحادي الحلقة أو عديد الحلقة (على سبيل المثال » ثنائي الحلقة) وقد يكون له خصائصس حلقية دهنية أو عطرية. سيكون نظام الحلقة غير المشبعة غير مشبع جزئيا أو كلياً. تشتمل ‎AB‏ ‎٠‏ ا لأنظمة حلقية قد يتم استخدامها على : ‎cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl,‏ ‎bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, bicyclo[2.2.1]hept-5 -en-2-yl, 2,3-dihydro-1H-indenyl,‏ ‎homopiperazinyl, phenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolyl, thiazolidinyl,‏ ‎indanyl, thienyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, furyl, thiazolyl, indolyl,‏ ‎imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tetrazolyl and pyridinyl. \‏ في أحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار "18 في نظام الحلقة المشبعة أو غير المشبعة من 4 إلى ؟ ذرات للصيغة ‎(IIB)‏ من : ‎cyclobutyl, cyclohexyl, bicyclo[2.2. 1]hept-2-yl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, pyrrolidinyl,‏ ‎piperidinyl and piperazinyl.‏ ‎yo‏ تكون أمثلة خاصة للحلقات غير المتجانسة ماج في الصيغة ‎(IB)‏ عبارة عن مجموعات من الصيغة ‎NRPRY‏ حيث تشكل ‎RP?‏ و1821 سوياً مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتم توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة ‎Cp‏ قد تحتوي على ذرات غير متجانسة إضافية وقد يكون استبدال اختياري وقد تحتوى اختيارياً على مجموعات جسرية. تكون أمثلة لمثل هذه المجموعات ‎RY‏ في الصيغة ‎(IB)‏ ‏هي مجموعات من الصيغة 0 ‎(vi)s (v)s (iv) s‏ .
‎YY -‏ — ‎oo‏ ] ‎N20‏ م ‎I‏ ‎ST a I :‏ ‎A P NO‏ م 8 ا با ‎a‏ ‎fv)‏ 9 0 0ج ‎RY‏ ‏ ‎oO‏ لاا ‎A‏ ‎N hd‏ 0 و ‎N ~~ PM‏ 1 ل ل - ‎PY UN‏ ‎AA IR‏ : 0 0 ‎(vi)‏ 0 حيث تكون ‎RY‏ و89 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعات استبدال كما هي معينة في هذه المواصفة؛ وبالتحديد يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ رومن ‎alkyl‏ . في الصيغة (113)؛ ‎Laie‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة 00827824 فإنها تكون بصورة مفضلة ‎oo‏ حلقة غير متجانسة مشبعة من © أو ‎١‏ ذرات قد تحتوي على ذرة حلقية غير متجانسة ثانية مختارة من ‎oxygens nitrogen‏ . تكون الحلقة بها استبدال اختياري على سبيل المثال بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل مختارة من تلك المجموعات المدونة مسن قبل لمجموعات الاستبدال الحلقية على ‎RP HRY‏ تشتمل مجموعات استبدال خاصة على أي حال على ‎amino 3 alkyl C;-Css hydroxyl‏ ‎٠‏ وبمر© ‎alkylamino‏ أحادي أو ‎SUS‏ و ‎alkyl C;-Cs hydroxy‏ . في نموذج آخر للاختراع؛ عندما تكون ".18 في الصيغة ‎(IIB)‏ عبارة عن تين قد تشكل 3ع واتع سويا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتم توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة
‎YA -—‏ — من خمس أو ست ذرات قد تحتوي على ذرة غير متجانسة ثانية مختارة من ‎oxygens nitrogen‏ ¢ وقد تحتوي علاوة على ذلك على مجموعات جسرية؛ تكون الحلقة استبدال اختياري ‎ih ug‏ مجموعة استبدال واحدة على ا لأقل (على سبيل المثال ‘ واحدة أو ‎Opi)‏ أو ثلاث أو أربع مجموعات استبدال بصورة مستقلة) مختارة من ‎Cras aminoy hydroxyl‏ ‎hydroxy s amino, mono- or di-Cialkylamino | ٠‏ م ‎halogens alkylamino‏ (على سبيل المثال ‎fluoro‏ أو ‎(chlorine, bromine or iodine‏ يفن أب تن ‎C1-Css alkyl‏ أر يعن ‎alkyl hydroxy‏ . تشتمل حلقات غير متجانسة قد يتم تشكيلها على ‎ piperazinyls piperidinyl‏ ‎morpholinyl‏ . حيث تكون ‎RY‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ عبارة عن 008834 قد تشكل ‎Ry RP‏ سويا مع ذرة ‎nitrogen ٠‏ التي يتم توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة من ‎٠‏ أو ‎١‏ ذرات تشتمل على مجموعات جسرية؛ تشكل هذه بصورة مفضلة نظام حلقة مدمجة من #5 أو " ذرات مثل مجموعة ‎.diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl‏ ‏على سبيل ‎(JE‏ حيث تكون “18 في الصيغة ‎(IIB)‏ عبارة عن 01827824 قد تشكل تت راع سويا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتم توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة من © أو + ذرات قد ‎١‏ تحتوي على ذرة حلقية غير متجانسة ثانية مختارة من ‎oxygens nitrogen‏ ؛ وتكون الحلقة استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين مختارة بصورة مستقلة من ‎amino‏ ‎hydroxy s hydroxyls‏ م ‎alkylamino‏ رون-ر ‎alkyl‏ ر0-رة ‎alkyl hydroxy‏ . في نموذج مفضل للاختراع؛ في الصيغة ‎(IIB)‏ حيث 5 عبارة عن صفر ‘ وئع عبارة عن ‎day‏ ‎RY‏ عبارة عن ‎de sane‏ 11822834 حيث تشكل 833 4 ‎ge Lig R¥‏ ذرة ‎nitrogen‏ التي يتم
— va -
توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة من © أو ‎١‏ ذرات استبدال اختياري كما هو مشروح
من قبل.
في الصيغة ‎«(IB)‏ تكون مجموعات 12 ‎RZ‏ مفضلة بصورة مستقلة عبارةٌ عن ذرة ‎hydrogen‏ «¢
أو مجموعة ‎«C1-Co‏ أو ‎alkyl C1-Cy‏ أو ‎«CoCo ic sane‏ 5 يعي ‎«alkyl hydroxy‏ أو
هم ‎C3-Cs de gana‏ أو ‎cycloalkyl Cs-Cs‏ « أو تشكل 1 و22 سويا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتم
توصيلهما إليها حلقة غير متجانسة مشبعة من “ إلى ‎A‏ ذرات (على سبيل المثال» ‎ pyrrolidinyl‏
1 piperidinyl
في ‎«(IIB) Lyall‏ بصورة مفضلة تمثل كل من كتج رثع بصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو
مجموعة ‎Ci-Co‏ أو ‎alkyl C1-Cy‏ ؛ أو مجموعة ,02-0 أو 0-0 ‎alkyl hydroxy‏ ؛ أو ‎ic gana‏ ‎١ cycloalkyl Cs-Cs sf C3-Cg ٠‏ أو تشكل “1 و1825 سويا مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتم توصيلهما
إليها حلقة غير متجانسة مشبعة من ‎UF‏ +8 ذرات (على ‎Ja‏ المثال؛ ‎pyrrolidinyl‏ أو i piperidinyl
في الصيغة ‎«(IIB)‏ بصورة مفضلة تمثل كل من 25ر2 بصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو
مجموعة ,©-,.© أو ي©-,© ‎alkyl‏ ؛ أو مجموعة م020 أو ‎alkyl hydroxy CoC‏ ؛ أو مجموعة د ‎١‏ أو ‎cycloalkyl Cs-Cg‏ ¢ أو تشكل 26 و27 سويا مع 33 ‎nitrogen‏ التي يتم توصيلهما
إليها حلقة غير متجانسة مشبعة من * إلى ‎A‏ ذرات (على ‎pyrrolidinyl «Jill Jaw‏ أو
. ( piperidinyl
في نموذج مفضل للاختراع الحالي ‘ تكون 3ج في الصيغة ‎(1B)‏ عبارة عن مجموعة من ‎Lua‏
(ii) ‏أو‎ (i) ‏الفرعية‎
— ‏سدقم‎ ‎0 00 - 3 SRR (i) 0 ‏كما يلي:‎ (IB) ‏تكون مركبات خاصة للاختراع الحالي طبقاً للصيغة‎
N-[6-Chloro-2-(4-piperidinylmethyl)-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide, dihydrochloride;
N-[6-Chloro-2-(1 -piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, dihydrochloride; °
N-[6-Chloro-2-[methy][3-(methylamino)propyl]Jamino]-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride; 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-5-quinolinecarboxamide, hydrochloride;
N-[6-Chloro-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide, hydrochloride; ٠١
N-[6-Chloro-2-[[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]Jamino]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide; 4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJamino]-butanoic acid,
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl] -4-(trifluoromethyl)- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride;
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-4-(trifluoromethyi)-cyclohexaneacetamide; Vo
- ام ‎N-[6-Chloro-2-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;‏ ‎N-[6-Chloro-2-[(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]-5- quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;‏ ‎N-[6-Chloro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride;‏ ‎N-[6-Chloro-2-[(18,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-5-quinolinyl]- °‏ ‎cyclohexaneacetamide, acetate;‏ ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-pyrrolidinylamino]-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride;‏ ‎N-[2-[3-(Ethylamino)propyl]-6-methyl-5-quinolinyl]-cycl ohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride; ٠١‏ ‎N-[6-Chloro-2-[3-(ethylamino)propyl]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride;‏ ‎N-[6-Chloro-2-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]Jamino]-5 ~-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide, dihydrochloride;‏ ‎N-5-Quinolinyl-cyclohexaneacetamide;, \o‏ ‎1-Methyl-N-5-quinolinyl-cyclohexaneacetamide;‏ ‎4-Methyl-N-5-quinolinyl-cyclohexaneacetamide;‏ ‏9.4
— AY -
N-5-Quinolinyl-cyclopentanepropanamide;
N-[6-Chloro-2-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-5-quinolinyl]-cy clohexaneacetamide;
N-[2-(3-Aminopropyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[6-Chloro-2-[3-[[[(methylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]propyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide; °
N-[2-[3-(Butylamino)propyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide dihydrochloride ;
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]-1-cyclohexyl- cyclopropanecarboxamide, hydrochloride;
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-1-cyclohexyl-cyclopropanecarboxamide; ٠١
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-hydroxy- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;,
N-[2-(4-Amino-1-piperidinyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide; Vo
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl ]- cyclohexaneacetamide;
— AY -
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide,
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide;
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ° cyclohexaneacetamide;
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[6-Methyl-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide;
N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-glycine; ٠١
N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]- ‏عستصفلة- ل‎ and 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinecarboxamide, dihydrochloride. تشتمل أملاح مناسبة مقبولة صيدلانياً لمركبات الصيغة ‎(IB)‏ على أملاح قاعدية مثل ملح معدن ‎\o‏ قلوي؛ على سبيل المثال ‎sodium‏ ¢ وملح معدن أقلاء أرضية على سبيل المثال ‎calcium‏ أو ‎amine y « magnesium‏ عضوي على سبيل المثال:
‎At -—‏ - ‎triethylamine, morpholine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, procaine,‏ ‎dibenzylamine, N,N-dibenzylethylamine or amino acids‏ على سبيل المثال ‎lysine‏ . في سمة أخرى؛ حيث يكون المركب قاعدي بدرجة كافية؛ تشتمل أملاح مناسبة على أملاح إضافة حمض مثل ‎hydrochloride 5 fumarate s methanesulphonate‏ ‎alley citrate s hydrobromidey ٠‏ وأملاح مكونة بواسطة ‎phosphoric‏ و ‎acid‏ عنسطماده. قد يوجد أكثر من ‎cation‏ أو ‎oldie) anion‏ على عدد الوظائف المشغولة وتكافؤ ‎cations‏ أو ‎.anions‏ ‏يكون ملح مفضل مقبول صيدلانياً هو ملح ‎hydrochloride‏ . تكون عقاقير أولية مناسبة لمركبات الصيغة ‎(IB)‏ عبارة عن مركبات يتم تحللها بالماء في الكائن الحي لتكوين مركبات الصيغة ‎(IB)‏ بذلك على سبيل المثال حيث تشتمل مركبات الصيغة ‎(IB)‏ ‎٠‏ على مجموعة كربوكسي؛ قد تكون هذه في شكل ‎esters‏ أو 5 مقبولة صيدلانيا. تشتمل ‎esters‏ مناسبة مقبولة صيدلانيا للصيغة ‎(IB)‏ لمجموعات الكربوكسي على ‎Cis esters‏ ‎alkyl‏ ¢ على سبيل المثال» ‎methyl‏ أو ‎methyl alkoxy esters Cie ¢ ethyl‏ ؛ على سبيل المثال ‎methoxymethyl‏ ¢ وم ‎methyl alkoxy esters‏ ؛ على سبيل المثال : ‎Cl-6alkanoyloxymethyl esters 5 ¢ methoxymethyl‏ ¢ على سبيل المثال ‎pivaloyloxymethyl‏ ‏م 0 ¢ ‎Ae «alkyl C1-6 cycloalkoxycarbonyloxy C3-8 5 «phthalidyl esters‏ سبيل المثال : ‎1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolan-2-ylmethyl esters‏ ¢ على سبيل المثال : ‎5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl; C1-6alkoxycarbonyloxyethyl esters‏ على سبيل المثال :
- قم — ‎1-methoxycarbonyloxyethyl, aminocarbonylmethyl esters and mono- or di- N-(C1-6alkyl)‏ أحادية وثنائية منهاء على سبيل المثال : ‎N,N-dimethylaminocarbonylmethyl esters and N-ethylaminocarbonylmethyl esters‏ وقد يتم تكوينها في أي مجموعة كربوكسي في مركبات هذا الاختراع. يكون ‎ester‏ قابل ‎oo‏ للانشطار في الكائن الحي لمركب الاختراع المحتوي على مجموعة ‎hydroxy‏ هوء؛ على سبيل المثال ‎ester‏ مقبول صيدلانيا يثم انشطاره في جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج ‎dc gana‏ ‎hydroxy‏ الأم . تشتمل ‎esters‏ مناسبة مقبولة صيدلانيا لل ‎hydroxy‏ على بر ‎alkanoyl esters‏ « على سبيل المثال ‎Cus acetyl esters; and benzoyl esters‏ قد تكون مجموعة ‎le phenyl‏ استبدال بواسطة ‎methyl amino‏ أو م ‎methyl alkylamino‏ أحادي أو ثنائي به استبدال ‎Vo‏ في الموضع ‎«N‏ على سبيل المثال : ‎4-aminomethylbenzoyl esters and 4-N,N-dimethylaminomethylbenzoyl esters‏ تكون أميدات مقبولة صيدلانياً قابلة ‎aly‏ للتحلل بالماء في الكائن الحي لإنتاج الحمض الأساسي؛ وتشمل ‎alkylamides‏ 01-6 مثل ‎acetamide‏ . يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك عملية لتحضير مركب الصيغة ‎(IB)‏ كما هو معين من ‎vo‏ قبل؛ أو ملحه أو عقاره الأولى أو محلوله المقبول ‎(ama‏ تحتوي على إما: "( تفاعل مركب من الصيغة ‎(IVB)‏ ‏1 ~~ ‎I Ho), COL‏ ‎Sn, 4‏ ‎Ja‏ الأب > ‎oo i ae vr‏ } 1 = { جم 73 ‎(IVB}‏
- آم حيث تمثل ‎LT‏ مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ ‎hydroxyl‏ أو ‎halogen‏ ) وتكون ‎R'5ZsY‏ ‎Rs‏ و« وم و» كما هي معينة في الصيغة (13)؛ مع مركب من الصيغة ‎(VB)‏ ‏2 لقعت سب صم ‎(C HER‏ لاما ‎(VB)‏ ‎٠‏ تكون ‎R*‏ وئع وئكع و « كما هي معينة في الصيغة ‎«(IB)‏ أو (ب) تفاعل مركب من الصيغة ‎(VIB)‏ : رجالا ‎H,).‏ ع ‎Spt R%q‏ > 1 سن ‎lc LN‏ )1 ‎(R77 77‏ ‎(VIB)‏ ‏حيث تكون 7 و2 ‎RIS RIS‏ و« وم وو كما هي معينة في الصيغة ‎(IB)‏ مع مركب من الصيغة ‎:(VIIB)‏ ‏م سس ‎LAC(0Q) —— (CRSRE),‏ ‎(VIIB)‏ ‎٠‏ حيث تمثل 1 مجموعة تاركة (على سبيل المثال» ‎hydroxyl‏ أو ‎halogen‏ ( وتكون ‎R?‏ رثع ركع و“« كما هي معينة في الصيغة ‎«(IB)‏ أو (ج) ‎Laie‏ تكون ا عبارة عن 17 وتكون 2 عبارة عن ‎«CR?‏ و83 تمثل مجموعة من الصيغة ‎Cua dill (IIB)‏ 5 عبارة عن ‎١‏ و**# أكبر من ‎NR"‏ تفاعل مركب من الصيغة ‎:(I11B)‏
كام — 2 سم - ل رو ‎y‏ ‎(CR3R%),—R‏ | مسب كل سسا ‎|r‏ ‎(RY),‏ ل > [ 3 - 2 4 1 ا ‎(RUST ONT‏
(VITTR) paratoluene halogen ‏سبيل المثال»‎ Je) ‏حيث تكون 1 عبارة عن مجموعة تاركة‎ ‏وتكون كل المتغيرات الأخرى كما هي معينة في علاقة‎ «( methanesulphonate sulphonate ‏كما‎ Ry RY R® ‏حيث‎ (H-NR'™-R*-R ((IXB) ‏مع مركب من الصيغة‎ (IB) ‏مع الصيغة‎
‎٠‏ هي معينة في الصيغة ‎(IIB)‏ أو (د) عندما تكون 7 عبارة عن ‎N‏ و2 عبارة عن ‎«CR?‏ وتكون 83 عبارة عن مجموعة 187 حيث تكون ‎R’‏ عبارة عن ‎alkyl Cs3-Cio ic gana‏ استبدال اختياري؛ وتفاعل مركب من الصيغة ‎(VINIB)‏ كما هو معين في (ح) السابقة مع مركب من الصيغة ‎(XB)‏ أو ‎(XIB)‏ ‎7a‏ 73 ‎R R‏ ‎Zw 2 00‏ ‎٠‏ حيث ‎R”‏ تمثل مجموعة ‎lg alkyl C-Cr‏ استبدال اختياري كما هو معين ل 8 في الصيغة ‎«(IB)‏ متبوعة اختيارياً بواسطة ‎(da joa deli‏ 0
امم - (ه) عندما تكون لا عبارة عن ‎N‏ وتكون 7 عبارة عن ‎CRP‏ وث8 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(IIB)‏ حيث 5 عبارة عن صفر ‎R's‏ عبارة عن ‎RV (CHa)‏ عبارة عن ‎NRPRY‏ - تفاعل مركب من الصيغة ‎(VIB)‏ كما هي معينة في (ج) السابقة مع مركب من الصيغة ‎.(X1IB)‏ ‏> اين | ‎EN L®‏ ‎(AB )‏ حيث 14 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎¢(trialkyltin, dialkylboron or zinc‏ متبوعاً بواسطة تفاعل مع مركب من الصيغة ‎((XITIB)‏ "0108782 حيث يكون ‎RY‏ و82 كما هي معينة من قبل؛ أو (و) ‎Lexie‏ تكون لا عبارة عن ‎N‏ وتكون 7 عبارة عن ‎RP CRY‏ عبارة عن مجموعة من ‎٠‏ الصيغة ‎us (IIB)‏ 8 عبارة عن صفر ‎Rj‏ عبارة عن ‎R's (CH)‏ عبارة عن ‎NRPR?‏ - تفاعل مركب من الصيغة ‎(VIB)‏ كما هي معينة في (ج) السابقة مع مركب من الصيغة ‎(XIIB)‏ كما هي معينة في (ه) السابقة؛ متبوعاً بواسطة تفاعل أكسدة ثم بواسطة تفاعل مع مركب من الصيغة (1118) كما هي معينة في (ج) السابقة تحت ظروف ‎amine‏ مختزلة»أو (ز) ‎Lexie‏ تكون ا عبارة عن 17 و2 عبارة عن 0183؛ و8 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(IB) ١٠‏ حيث 5 عبارة عن صفر؛ تفاعل مركب من الصيغة (71118) كما هي معينة في (ج) السابقة مع مركب من الصيغة ‎(XTVB)‏ ‏18ج ‎[AL‏ ‎(XIVB)‏
- قم - حيث تكون ‎RY‏ معينة بصورة مناسبة حيث يعطي هذا التشبع لل ‎alkene‏ وتوليفة مع ‎RO‏ ‏مجموعة من الصيغة 5 كما هي ‎dma‏ في الصيغة ‎(IIB)‏ وتكون ‎R"‏ كما هي معينة في الصيغة ‎«(IIB)‏ متبوعاً بواسطة إزالة أي مجموعات حامية؛ واختياريا وبعد (أ) أو (ب) أو (ج) أو (د) أو (ه) أو (و) أو (ز) تنفيذ واحد أو أكثر من هت التالي : ‎٠‏ تكوين ملح أو عقار أولي أو محلول مقبول صيدلانياً للمركب. في العمليات (أ) و(ب) يتم بصورة تقليدية تنفيذ تفاعل الإقران في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ‎.dichloromethane, N,N-dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone Jie‏ إذا مثلت ‎L!‏ ‎٠‏ أو 12 مجموعة ‎hydroxyl‏ ؛ قد يكون من الضروري أو المرغوب استخدام عامل إقران مثل ‎.(PyBroP) phosphate bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate‏ في العملية )—( قد يتم إجراء التفاعل في مذيب عضوي ‎Jie organic solvent‏ : ‎acetonitrile, N,N-dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone‏ وفي وجود قاعدة مناسبة ‎triethylamine sodium hydride Jie‏ أو ‎potassium carbonate‏ . ‎vo‏ في العملية (د)؛ إذا تم تفاعل مركب الصيغة (71118) مع مركب الصيغة ‎(XB)‏ عندئذ يتم بصورة ملائمة تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي ‎acetonitrile Jie organic solvent‏ ؛ على سبيل المثال في درجة حرارة الجو ) ‎Yo‏ م في وجود :
‎a. —‏ - ‎bistriphenylphosphine dichloride palladium(0)‏ تحفيزي ‎copper (I) iodide s‏ وقاعدة (على سبيل المثال» ‎٠ (triethylamine‏ قد يستخدم ‎Jeli‏ الهدرجة التالي غاز ‎go hydrogen‏ محفز ‎Jie‏ ‎rhodium‏ على ‎nS‏ 75 في ‎cade‏ على سبيل المثال» ‎ethyl acetate‏ أو ‎ethanol‏ وفي ضغط مقداره ؟ بار.
‎٠‏ بصورة بديلة؛ إذا تم تفاعل المركب من الصيغة ‎(VIB)‏ مع مركب من الصيغة (703)؛ فإنه من المفضل إذا تمت المعالجة المسبقة لمركب الصيغة ‎(XIB)‏ بواسطة تفاعل مع مادة تفاعل معالجة بالهيدروبوران ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ ‎(9-borabicyclo[3.3.1]nonane or catecholborane‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ مثل ‎diethyl ether‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ في درجة حرارة في مدى يتراوح من؛ على سبيل المثال؛ صفرام إلى ‎CAL‏ وبالتحديد من ١٠”م‏ إلى 0٠7أم؛‏ لمدة حوالي ؟
‎٠‏ إلى ¥ ساعات. يتم عندئذ تفاعل المركب المعالج مسبقاً مع مركب الصيغة ‎(VIB)‏ في وجود قاعدة مناسبة ‎(Je)‏ سبيل المثالء ‎(sodium hydroxide or tri-potassium orthophosphate‏ ومحفز ‎palladium‏ (على سبيل المثال؛ ناتج تفاعل إضافة : ‎«dichloro[1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium (II) dichloromethane adduct),‏ نمطياً في درجة حرارة في المدى من #5”م إلى 2780 وبصفة خاصة من ‎TT‏ ١7م‏ لمدة ‎ve‏ حوالي ؟ إلى ‎YE‏ ساعة. في العملية (ه) قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ التفاعل مع ‎phenyl‏ مركب الصيغة ‎(XIB)‏ في مذيب ‎N,N-dimethylformamide Jie‏ وفي وجود ‎dichlorobis(triphenylphosphine) palladium‏ تحفيزي؛ في درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال» في حوالي 27 قد يتم إجراء تفاعل الإضافة التالي مع مركب الصيغة (70119) تحت ظروف حامضية أو قاعدية؛ على سبيل ‎(Jad)‏
‎4١ -‏ في ‎acetic acid‏ في مذيب ‎isopropanol methanol Jie‏ في درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال في حوالي ١٠٠ثم.‏ في العملية (و)؛ قد يتم إجراء ‎phenyl del‏ مركب الصيغة ‎(XVIIB)‏ بواسطة إجراءات مشابهة لتلك المبينة في الفقرة السابقة في العملية (ه). قد يتم تنفيذ تفاعل الأكسدة التالى تحت ظروف ‎٠‏ قياسية؛ على سبيل المثال؛ باستخدام أوزون متبوعاً بواسطة معالجة بواسطة ‎dimethylsulfide‏ أو ‎(G8 triphenylphosphine‏ مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ » أو بواسطة استخدام ‎osmium‏ ‎sodium periodate tetroxide‏ في مذيب مناسب ‎1,4-dioxane Jie‏ وماء. قد يتم بصورة تقليدية تنفيذ خطوة ‎Any)‏ المختزلة في 3525 ‎cyanoborohydride Jie لزتخم dale‏ أو ‎triacetoxyborohydride‏ أو ‎sodium borohydride‏ في مذيب قطبي ‎methanol Jie‏ أر ‎ethanol‏ ‎٠‏ أو ‎dichloromethane‏ إما بمفرده أو في توليفة مع ‎.acetic acid‏ في العملية (ز)؛ تتم المعالجة المسبقة لمركب الصيغة ‎(XIVB)‏ بواسطة تفاعل مع عامل معالجة بالبوران ‎hydroborating reagent‏ (مثل ‎9-borabicyclo[3.3.1]nonane or catecholborane‏ ) في مذيب (مثل ‎diethyl ether‏ أو ‎(tetrahydrofuran‏ في درجة في المدى من صفرام إلى ‎a Av‏ (بالتحديد من ‎>٠0‏ م إلى ‎٠‏ للم( لمدة ‎١‏ إلى ؟ ‎(lela‏ وتبريد خليط التفاعل عندئذ إلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة وإضافة محلول لقاعدة ‎sodium hydroxide Jia)‏ * ماء أو ‎tri-potassium‏ ‎orthophosphate‏ في ماء) متبوعاً بواسطة محلول من مركب الصيغة ‎(VID)‏ في مذيب ‎Jia)‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ ( ومحفز ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium Jie palladium‏ ‎(ID)‏ يتم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة في المدى من 270 إلى 10" (بصفة خاصة من ١٠م‏ إلى ‎(oY‏ لمدة حوالي ؟ إلى ‎YE‏ ساعة لإنتاج المركبات المرغوبة من الصيغة ‎(IB)‏
‎ay -‏ — تكون مركبات الصيغ ‎(XB); (XB), (IXB)s (VIB)s (VIB)s (VB)s (IVB)‏ و ‎(XIVB)s (XTIB)s (XIIB)‏ إما متاحة تجارياً أو تكون معروفة في المطبوعات أو قد يتم تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة. تكون مركبات الصيغة ‎(VIB)‏ هي مركبات جديدة وتشكل ‎dew‏ إضافية للاختراع. يتم إعطاء ‎oo‏ أمثلة لطرق تحضير مركبات معينة من هذه المركبات فيما بعد في هذه البراءة في الأمثلة. يمكن تحضير أمثلة أخرى بواسطة طرق مشابهة. بالتحديد. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VIB)‏ أو مركبات مشابهة لها حيث تكون 7 عبارة عن 017 و7 عبارة عن 17 بواسطة إما ‎)١(‏ تفاعل مركب من الصيغة (7672): ‎CH,), —G(O)L.‏ م(83 ( م > , ‎[LL oi‏ 1 حي ‎(RSF‏ ‎(XV).‏ ‎٠‏ حيث تمثل ‎L!‏ مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎qs psms R's R's (halogen si hydroxyl‏ تكون كما هي معينة في الصيغة ‎(IB)‏ وتكون واحدة من ا أو '2 عبارة عن 17 وتكون ‎GAY‏ ‏عبارة عن مجموعة ‎CL‏ حيث 1 تكون كما هي معينة في علاقة مع الصيغة : ‎¢(VIIIB)‏ مع مركب من الصيغة ‎(VB)‏ كما هي معينة من قبل؛ أو
‎ay -‏ — )¥( تفاعل مركب من الصيغة ‎:(XVIB)‏ ‎(cH) NH,‏ 4 5 ‎Yq‏ لاح ‎CTT‏ ‎Se a NA‏ ‎(Ry‏ ‎(XVIB)‏ ‏حيث تكون ‎RT‏ و17 ‎ms‏ وم وو كما هي معينة في الصيغة ‎(IB)‏ وتكون 77 و7 كما هي معينة في علاقة مع الصيغة ‎(XVB)‏ مع مركب من الصيغة ‎(VIB)‏ كما هي معينة من قبل. ‎oi‏ بصورة ‎oo‏ مناسبة استخدام ظروف تفاعل مشابهة لتلك الظروف المشروحة في علاقة مع الخطوات (أ) و(ب). تكون مركبات الصيغة ‎(XVIB)s (XVB)‏ إما متاحة تجارياً؛ أو تكون معروفة في المطبوعات أو قد يتم تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة. يمكن تحويل مركبات الصيغة ‎(IB)‏ إلى مركبات إضافية للصيغة ‎(IB)‏ باستخدام إجراءات قياسية. ‎٠‏ .على سبيل المثال؛ قد يتم تحويل مركبات الصيغة ‎(IB)‏ تمثل فيها 182 ذرة ‎halogen‏ إلى مركب مناظر من الصيغة ‎(IB)‏ فيها: ‎R?‏ تمثتل ‎alkyl Ci-Cq dc gana‏ بواسطة تفاعل مع ‎alkyl‏ مادة تفاعل جريجنارد (على سبيل المثال» ‎methyl magnesium bromide‏ ( في وجود محفز ‎Jie‏ : ‎[1,3-bis(diphenylphosphino)propane]dichloronickel (II)‏ في مذيب ‎tetrahydrofuran Jie‏ .
‎as —‏ _ في مثال إضافي لتحويل مركب من الصيغة ‎(IB)‏ إلى مركب ‎AT‏ من الصيغة ‎(IB)‏ قد يتم تحويل مركب من الصيغة ‎(IB)‏ حيث أن المجموعة ‎NRPRM‏ تمثل ‎NH,‏ إلى مركب آخر من الصيغة ‎dua (IB)‏ أن ‎RE‏ تمثل 11 وتكون ‎RY‏ كما هي معينة في الصيغة (1113)؛ بواسطة المعالجة بواسطة الدهيد ملاثم (على سبيل المثال « ‎acetaldehyde — hydroxyl‏ محمي بصورة مناسبة) في تفاعل ‎amine‏ مختزل. تشتمل عوامل مختزلة مناسبة على ‎sodium cyanoborohydride‏ أو ‎triacetoxyborohydride‏ أو ‎sodium borohydride‏ وقد يتم تنفيذ التفاعل في مذيب قطبي ‎methanol Jie‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎Wl dichloromethane‏ مفرد أو في توليفة مع ‎.acetic acid‏ سيتم الإدراك بواسطة ذوى المهارة في الفن أن في عمليات الاختراع الحالي مجموعات وظيفية ‎٠‏ معينة ‎Jie‏ مجموعات ‎hydroxyl‏ أو ‎amino‏ في مواد تفاعل البداية وقد تحتاج إلى حماية مركبات ‎dag‏ بواسطة مجموعات حامية. ‎«lid,‏ قد يشتمل تحضير مركبات الصيغة ‎(IB)‏ السابقة؛ في مراحل مختلفة؛ على إضافة أو إزالة مجموعة حامية واحدة أو أكثر. يتم شرح الحماية وإزالة الحماية للمجموعات الوظيفية في ‎“Protective Groups in Organic Chemistry” edited by J.W.F McOmie, Plenum Press‏ ‎and “Protective Groups in Organic Synlhesis”, 2" edition, T.W.
Greene and Vo‏ )1973( ‎P.G.M.
Wuts, Wiley- Interscience (1991).‏ قد يتم تحويل مركبات الصيغة ‎(IB)‏ إلى أملاحها أو محاليها المقبولة ‎Yama‏ وبصورة مفضلة ملح إضافة حمض ‎hydrochloride Jie‏ أو ‎hydrobromide‏ أو ‎phosphate‏ أو ‎acetate‏ أو ‎fumarate‏ أو ‎maleate‏ أو ‎tartrate‏ أو ‎citrate‏ أو ‎oxalate‏ أو ‎methanesulphonate‏ أو
— هق ‎p-toluenesulphonate‏ « أو ملح معدن قلوي ‎Jia‏ ملح ‎potassium sodium‏ . يمكن تحضير أملاح أخرى مقبولة صيدلانياًء وأيضاً عقاقير أولية ‎esters Jie‏ مقبولة صيدلانياً وأميدات متبولة صيدلانيا باستخدام طرق تقليدية. تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في أنها تمتلك فعالية دوائية. يتم لذلك الإشارة إليها كمواد © صيدلانية للاستخدام في معالجة التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ و التهاب العظم والغضروف ‎osteoarthritis‏ و الصدفية ‎psoriasis‏ و التهاب الجلد الأرجي ‎allergic‏ ‏585 والربو 8 ومرض الإنسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎(COPD) 86‏ و فرط استجابة المسالك الهوائية وصدمة الإنتان ‎septic shock‏ والتهاب كبيبات الكلي ‎glomerulonephritis‏ و مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ و ‎Ve‏ مرض كرون ‎Crohn's disease‏ و التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ و تصلب الشرايين ‎sal atherosclerosis‏ وإنبثاث الخلايا الخبيثة و لوكيميا جذعية عضلية ‎myoblastic leukaemia‏ و ‎lal‏ السكري ‎Gaye 5 diabetes‏ الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ 5 الالتهاب السحائي ‎meningitis‏ 5 هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ و إصابة الحروق ‎bum injury‏ و مرض فقر الدم القلبي ‎ischaemic heart disease‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ و دوالي الأوردة ‎varicose veins‏ ‎٠‏ اللحامية ‎varicose veins‏ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ و الألم الحاد والمزمن ‎acute and chronic‏ ‎pain‏ و التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ والورم النخاعي ‎myeloma‏ وأمراض فقد العظم المرتبط بالخباثة وأمراض العين الإلتهابية وضمور العصب مثل التهاب الصلبة والتهاب ما فوق الصلبة والتهاب الطبقة الوعائية الصلبة ومتلازمة ‎—Siogrens‏ التهاب القرنية والملتحمة والتهاب الصلبة والقرنية والتهاب العصب البصري واعتلال الشبكية السكري ‎gly‏ الشبكية الصباغي © واعتلال الشبكية المحدث بواسطة مضادات الملاريا. 1.4"
١ -
تبعاً لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(1A)‏ و/أو ‎(IB)‏ أو ملحه أو عقاره الأولي أو
محلوله المقبول صيدلانياً كما هو معين في هذه البراءة من قبل للاستخدام في علاج.
في سمة أخرى,؛ يوفر الاختراع استخدام مركب من الصيغة ‎(1A)‏ و/أو ‎(1B)‏ أو ملحه أو عقاره
الأولى أو محلوله المقبول صيدلانياً كما هو معين في هذه البراءة من قبل في تصنيع دواء علاجي
° للاستخدام في علاج.
في سياق المواصفة الحالية؛ يشتمل التعبير "علاج" ‎Lad‏ على "وقاية" الا )13 وجدت إشارات محددة
للعكس. ويجب تفسير التعبيرات "علاجية" و"علاجيا” ‎Tas‏ لذلك.
يوفر الاختراع علاوة على ذلك طريقة لإحداث كبت مناعي (على سبيل المثال؛ في معالجة التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ أو التهاب العظم أو الغضروف أو مرض تهيج
‎٠‏ الأمعاء أو تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ الصدفية) تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة ‎(1A)‏ و/أو (18) أو ملحه أو محلوله المقبول صيدلانئياً؛ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل إلى مريض. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لمعالجة مرض إنسداد المسالك الهوائية (على سبيل المثال الربو ‎asthma‏ ‎٠‏ أو ‎(COPD‏ تتضمن إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة ‎(IA)‏ و/أو ‎(IB)‏ أو ملحه أو محلوله المقبول صيدلانياً؛ كما هي معينة في هذه البراءة من قبل إلى مريض. ‎dually‏ للاستخدامات العلاجية المشار إليها من ‎JB‏ ستختلف الجرعة المعطاة بالطبع؛ مع المركب المستخدم وأسلوب الإعطاء والمعالجة المرغوبة والاضطراب المبين. قد تكون الجرعة
اليومية من مركب الصيغة ‎(TA)‏ و/أو ‎(IB)‏ / الملح / المحلول (المكون الفعال) في المدى من
01 ملي جرام/ كجم إلى ‎9١‏ ملي جرام/ كجم.
قد تستخدم مركبات الصيغة ‎(TA)‏ و/أو ‎(IB)‏ وأملاحها وعقاقيرها الأولية ومحاليلها على حالها
ولكن ‎Put‏ إعطاؤها بصفة عامة في شكل تركيبة صيدلانية من مركب / ملح / محلول الصيغة
‎(1A) ©‏ و/أو ‎(IB)‏ (المكون الفعال) في ارتباط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة
‏بناء على أسلوب الإعطاء؛ ستحتوي الصيدلانية بصورة مفضلة على من حوالي ‎vio‏ إلى 799
‏بالوزن (في المائة بالوزن)؛ وأكثر تفضيلا من ‎“٠‏ إلى 790,960 بالوزن من المادة المساعدة أو
‏المادة المخففة أو المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً» كل النسب المئوية بالوزن على أساس التركيبة ‎٠‏ - الكلية.
‏بذلك؛ يوفر الاختراع الحالي أيضاً تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب من الصيغة ‎(1A)‏ و/أو
‎(IB)‏ أو ملحه أو محلوله المقبول صيدلانياًء كما هو معين من قبل في هذه المواصفة في ارتباط
‏مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
‏يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية للاختراع موضعياً (على سبيل المثال؛ إلى الرئة و/أو المسالك ‎ve‏ الهوائية أو إلى ‎(Aad‏ في شكل محاليل ومعلقات و أيروسولات هبتا ‎fluoro‏ الكان وتركيبات
‏مسحوق جاف؛ أو جهازياء على سبيل المثال إعطاء فموي في شكل أقراص أو كبسولات أو
‏أشربة أو مساحيق أو حبيبات؛ أو بواسطة إعطاء عن طريق غير معوي في شكل محاليل أو
‏معلقات؛ أو بواسطة الإعطاء تحث الجلد أو بواسطة الإعطاء عن طريق المستقيم في شكل
‎OY gan‏ أو عبر الأدمة.
‎8A —‏ - يتعلق الاختراع علاوة على ذلك بتوليفة مواد علاجية لمعالجة أي من التهاب المفاصل الروماتويدي ‎arthritis‏ لامتمسيعط أو التهاب العظم والغضروف ‎osteoarthritis‏ أو الصدفية ‎psoriasis‏ أو أمراض الأمعاء الالتهابية أو ‎COPD‏ أو الربى ‎asthma‏ أو التهاب الأنف ‎rhinitis‏ ‏الأرجي أو السرطان ‎cancer‏ أو أمراض ‎san‏ العصب ‎Jie neurodegenerative diseases‏ © التصلب المتعدد ‎sclerosis‏ 1م010 أو مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ أو السكتة الدماغية ‎stroke‏ . لمعالجة التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ¢ قد يتم دمج مركبات الاختراع مع "عوامل حيوية" ‎(fio‏ مثبطات ‎TNF-a‏ مثل أجسام مضادة أحادية الانتساخ مضادة ل ‎TNF‏ (مثل ‎Remicade‏ و000-870 ‎Humiray‏ ( وجزيئات ‎immunoglobulin‏ مناعي لمستقبل ‎Jia) TNF‏ ‎(Enbrelreg ٠‏ ومضاد مستقبل 11-1 ‎Ul Jie)‏ كينرا) ومصيدة ‎IL-1‏ ومستقبل 11-18 وجسم مضاد مضاد ل ‎IL-6‏ وجسم مضاد مضاد ل ‎CD20‏ وجسم مضاد مضاد 11-15 5 ‎.CTLA4Ig‏ ‏تشتمل عوامل مناسبة للاستخدام في توليفة الاختراع على عوامل قياسية غير سترويدية مضادة للالتهاب ‎standard non-steroidal anti-inflammatory agents‏ (من الآن فصاعدا ‎Jie (NSAIDs‏ ‎Jia piroxicam, diclofenac, propionic acids‏ : ‎naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen, fenamates \o‏ مثل : ‎mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolones such as phenylbutazone,‏ ‎salicylates‏ ‏مثل ‎aspirin‏ ومانئحات ‎nitric oxide‏ مثبطة ‎(CINOD's) cylco-oxygenase‏ وقد يتم أيضا استخدام ‎Jal ge”‏ معدلة للمرض" ‎ciclesonide 5 lefunomide cyclosporine (fie (DMARDs)‏ و
‎a4 -‏ — ‎d-penicillamine hydroxychloroquine‏ و ‎auranofin‏ أو ذهب عن طريق غير معوي أو عن طريق الفم. يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مثبط تخليق حيوي ‎leukotriene‏ ومقبط ‎5-lipoxygenase (5-LO)‏ أو مضاد بروتين تنشيط ‎5-lipoxygenase‏ ‎lida activating protein (FLAP) °‏ من المجموعة المكونة من ‎zileuton‏ و251-761 و ‎<Abbott-85761 «Abbott-79175 5 + tepoxalin s fenleuton‏ ومركبات ‎N‏ - (استبدال في الموضع 6( ‎thiophene-2-alkylsulfonamides‏ ؛» ومركبات ‎6-di-tert-butylphenol hydrazones‏ ,2 ومركبات ‎«<ZD-2138 Zeneca Jie methoxytetrahydropyrans‏ والمركب ‎«SB-210661‏ ومركبات ‎cyano‏ نفثالين بها استبدال في الموضع « بواسطة ‎L- Jie pyridinyl‏ ‎٠‏ 739010 ومركبات ‎2-cyanoquinoline‏ مثل ‎L-746530‏ ومركبا ‎Jie quinoline sindole‏ : ‎MK-591‏ و1116-886 و1005 ‎.BAY x‏ لازال يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مضاد مستقبل ‎leukotrienes‏ 1184 و1104 و1104 و1124 ‎lide‏ من المجموعة المكونة من مركبات ‎ phenothiazin-3-ones‏ مثل ‎L-651392‏ ومركبات ‎CGS-25019¢ Jie amidino‏ ‎١٠‏ ومركبات ‎benzoxalamines‏ مثل ‎ontazolast‏ ومركبات ‎benzenecarboximidamides‏ مثل ‎«BIIL-284/266‏ ومركبات ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast Jia‏ ‎¢(RO-245913 5 (RG-12525 5 «(MK-679)‏ وأيرالوكاست ‎BAY x 71955 «(CGP 45715A)‏ يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مثبط ‎PDE,‏ بما في ذلك مثبطات الشكل المنتظم ‎DDE,D‏ ‏19.4
ذ ‎١ oy‏ ب_ يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك يتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مضاد مستقبل ,11 مضاد للهست06ن:ه بما في ذلك : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine, and‏ ‎chlorpheniramine.‏ ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مضاد مستقبل ‎H,‏ ‏واقي معدي أو مثبطات المضخة البروتونية ‎.(omeprazole Jia)‏ يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع عامل مقلد الودي مضيق ‎ie SU‏ مساعد لمستقبل أدينو ‎«Oly 9 OU‏ بما في ذلك : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline‏ ‎hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, Ve‏ ‎xylometazoline hydrochloride, andethylnorepinephrine hydrochloride.‏ يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع عوامل مضادة لتنشيط الكولين بما في ذلك : ‎ipratropium bromide; tiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; and‏ ‎telenzepine. \o‏ يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مركبات: ‎La; methylxanthanines‏ في ذلك ‎theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate;‏ ‎Jor muscarinic‏ 1 112و ‎(M3‏
‎٠١١ -‏ - يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع معدلات وظيفة مستقبل كيموكين مثل : ‎CCR4 5 CCR3 3 CCR2B 3 CCR2A 3 CCR2 5 CCR1‏ وكا 3 ‎CCR9 5 CCR8 5 CCR7 3 CCR6‏ و0010 ‎CCR113‏ ‎٠‏ (بالنسبة لفصيلة ‎CXCRSy CXCR45 CXCR3y CXCR1y (C-C‏ (بالنسبة لفصيلة ‎(C-X-C‏ ‎CX;CR1 5‏ لفصيلة ‎.C-X;3-C‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع عامل نمو شبيه بإنسولين نوع ‎١‏ محاكي (161-1). يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع : ‎٠١‏ 10 مستنشق بآثار جانبية جهازية مخفضة؛ بما في ذلك : ‎prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone‏ ‎dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, and mometasone furoate.‏ يتعلق الاختراع ‎Jal‏ علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع )1( مثبطات ‎tryptase‏ ¢ و(ب) مضادات عامل تنشيط الصفائح ‎(PAF)‏ و(ح) مثبطات ‎aa‏ تحويل ‎¢(ICE) interleukin ٠‏ و(د) مثبطات ‎«IMPDH‏ و(ه) مثبطات التصاق جزئ بما فيها مضادات ‎cathepsins lS yo (5)s <VLA-4‏ ¢ و(ز) مثبطات إنزيم نزع ‎glucose-6 phosphate‏ ‎«dehydrogenase‏ 5 )7( مضادات مستقبل ‎B25 31- kinin‏ و(ط) ‎Jal go‏ مضادة للنفرس؛ على سبيل المثال ‎colchicine‏ ¢ و(ي) مثبطات إنزيم ‎xanthine oxidase‏ على سبيل المثال ‎allopurinol‏ ‏« و(ك) عوامل مدرة ‎uricosuric‏ ؛ على سبيل المثال ‎probenecid‏ و ‎sulfinpyrazone‏ و
ا ‎٠١١‏ — ‎benzbromarone‏ « و(ل) مواد مثيرة للإفراز هرمون النموء و(م) تحويل عامل النمو (7678)؛ )0( عامل نمو مشتق من الصفائح؛ و(س) عامل نمو خلية ‎did‏ على سبيل ‎JBN‏ عامل نمو خلية ليفية قاعدي ‎«(bFGF)‏ و(ع) عامل تحفيز مستعمرة خلايا ‎AST‏ ضخمة لخلايا ليفية ‎GM-)‏ ‎«(CSF‏ و(ف) ‎capsaicin cream‏ « 5 )=( مضادات مستقبل ‎Tachykinin NK1‏ و1163 مختارة من © المجموعة المكونة من ‎D-4418 5 ¢(talnetant) SB-233412 5 (NKP-608C‏ 5 )3( مثبطات إنزيم 6 مختارة من المجموعة المكونة من 171-77 و20-0892 و(ر) مثبطات إنزيم تخليق ‎nitric oxide‏ محث ‎(INOS)‏ أو (ش) جزئ مشابه لمستقبل منجذب كيميائيا معبر ‎die‏ على خلايا 2 (مضادات ‎(CRTH2‏ ‏لا يزال يتعلق الاختراع الحالي علاوة على ذلك بتوليفة من مركب الاختراع سويا مع مثبط ‎Lite‏ ‎٠‏ إنزيم ‎«(MMPs) metalloproteases‏ أي؛ أنزيمات ‎ stromelysins‏ وإنزيمات ‎collagenases‏ ‏وإنزيمات ‎gelatinases‏ وأيضاً ‎aggrecanase‏ ؛ وبصفة خاصة : ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-‏ ‎(MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11).‏ 1 يمكن استخدام مركبات الاختراع ‎Lind‏ مع عوامل علاجية موجودة لمعالجة التهاب العظم ‎١‏ والغضروف. تشتمل عوامل مناسبة للاستخدام في توليفة على عوامل قياسية غير سترويدية مضادة للالتهابية (من الآ فصاعدا ‎Jie (NSAIDs‏ : ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen,‏ ‎ketoprofen and ibuprofen‏ ¢ ومركبات ‎fenamates‏ مقثل ‎mefenamic acid, indomethacin,‏ ‎sulindac, apazone‏ ¢ ومركبات ‎phenylbutazone J—is pyrazolones‏ « ومركبات ‎salicylates‏ ‏.- مثل ‎aspirin‏ ومثبطات إنزيم تخليق ‎nitric oxide‏ محث (مثبطات ‎«(iNOS‏ ومبطات ‎COX-2‏
‎٠١ -‏ ‎celecoxib, valdecoxib, rofecoxib and etoricoxib Jie‏ ¢ ومسكنات ‎cylco-oxygenase‏ مثبط لمائحات ‎(CINOD's) nitric oxide‏ (مثل ‎«(paracetamol and tramadol‏ وعوامل تيسير غضروف ‎doxycyline and glucosamine fie‏ ؛ ومواد علاج داخل المفصل ‎Jie‏ : ‎.hyalgan and synvisc Jie corticosteroids and hyaluronic acids‏ © يمكن استخدام مركبات الاختراع أيضاً في توليفة مع عوامل علاجية موجودة لمعالجة أمراض الأمعاء الإلتهابية (التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ومرض كرون ‎(Crohn's disease‏ تشتمل عوامل مناسبة للاستخدام على : ‎sulphasalazine, 5-amino-salicylates, the thiopurines, azathioprine and 6-mecaptorurine‏ ‎and corticosteroids such as budesonide.‏ ‎٠‏ قد يتم أيضاً استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل مضادة للسرطان مثل : ‎endostatin‏ و ‎angiostatin‏ أو عقاقير سامة للخلايا ‎Jie‏ : ‎adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etoposide, taxol, taxotere and farnesyl transferase‏ ‎٠‏ ومثبطات ‎VegF‏ ومثبطات ‎COX-2‏ ومضادات الأيض ‎methotrexate Jie‏ وعوامل مضادة لنمو الأورام» وبصفة خاصة عقاقير مضادة للانقسام الفتيلي ‎Lay‏ في ذلك قلوانيات فنكة ‎vinblastine (Jia‏ ‎.and vincristine ٠‏ : قد يتم ‎La‏ استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع ‎Jal se‏ مضادة للفيروسات ‎Viracept, Jie‏ ‎AZT, aciclovir and famciclovir‏ ؛ ومركبات مضادة للتعفن ‎Valant Jie‏
Vet ‏عوامل علق قناة‎ ie ‏قد يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل قلبية وعائية‎ statins, fibrates, beta- ‏وعوامل خفض الدهون مثل مركبات‎ calcium channel ‏الكالسيوم‎ ‏ومثبطات تكتل الصفائح.‎ Angiotensin-2 ‏ومضادات مستقبل‎ blockers, Ace inhibitors ‏مثل مضادات الأكتئاب‎ ONS ‏قد يتم أيضاً استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل‎ ‏و‎ Requip ‏ر‎ L-dopa deprenyl ‏وعقاقير مضادة لمرض باركينسون (مثل‎ o(sertraline ‏(مثل‎ ٠ « Tasmar ‏مثل‎ ComP ‏ومثبطات‎ + selegine and rasagiline ‏مثل‎ MAOB ‏ومثبطات‎ Mirapex ‏ومساعدات‎ (MMDA ‏ومضادات‎ «dopamine ‏امتصاص‎ sale) ‏ومثبطات‎ (A-2 ‏ومثبطات‎ ‏عصبوني)؛ وعقاقير مضادة‎ nitric oxide ‏ومثبطات إنزيم تخليق‎ Dopamine ‏ومساعد‎ (Nicotine ‏أو‎ propentofylline ‏أو‎ «COX-2 ‏ومثبطات‎ ¢ tacrine ‏و‎ donepezil ‏مثل‎ Alzheimer's -metryfonate ٠ osteoporosis ‏قد يتم أيضاً استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل هشاشة العظام‎
FK.506 Jie ‏وعوامل كابتة للمناعة‎ roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax : (Jie .rapamycin, cyclosporine, azathioprine, and methotrexate ‏سيتم شرح الاختراع الحالي الآن علاوة على ذلك بواسطة الرجوع إلى الأمثلة التوضيحة التالية.‎ ‏على مقياس طيف فاريان يونيتي في تردبروتون إما 0860© أو‎ NMR ‏.في الأمثلة؛ تم قياس طيف‎ ١ ‏أو‎ Agilent 1100 1480019450 ‏على إما مقياس طيف‎ MS ‏ميجاهرتز. تم قياس طيف‎ £1
HPLC ‏تم إجراء عمليات فصل‎ Hewlett Packard HP 1100 MSD G1946A «ih ‏مقياس‎ ‎trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ Xterra® ‏أو‎ Waters Symmetry® ‏تحضيري باستخدام عمود‎ ammonium acetate ‏أو‎ acetonitrile :7 ‏مائية د‎ ammonia ¢ acetonitrile :7 1 ‏ماني‎ ‎«ahd Sls acetonitrile ١١ 0
‎١٠١٠# -‏ سيتم الآن شرح الاختراع الحالي علاوة على ذلك بالرجوع إلى الأمثلة التوضيحية التالية. في الأمثلة؛ تم قياس طيف ‎NMR‏ على مقياس طيف ‎Varian Unity‏ في تردبروتون إما 860 أو £00 ميجاهرتز. تم قياس طيف ‎MS‏ على إما مقياس طيف ‎Agilent 1100 MSDG1945D‏ أو ه مقياس طيف 619468 ‎Hewlett Packard HP 1100 MSD‏ تم إجراء عمليات فصل ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام عمود ‎Waters Symmetry®‏ أو ‎Xterra®‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ ماني )+ /: ‎ammonia » acetonitrile‏ مائية ‎acetonitrile :7 ١‏ أو ‎ammonium acetate‏ ‎acetonitrile La)‏ كسائل شطف تم إجراء تفاعلات الموجات الدقيقة في ميكروويف أسلوب مفرد ‎-GEM Discover‏ ‎Jie ٠‏ رقم ‎:)١(‏ ‎N-[6-Chloro-2-(4-piperidinylmethyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride‏ ‏.> ‎Pe‏ ‏1 ب ص يريم ‎a N 5‏ ا حب ‎C i‏ ‎A.
BY A‏ . ‎IN ear”‏ ~~ ‎N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide 0‏ ‎١‏ إلى محلول مقلب من ( ‎١‏ جرام) ‎2,6-dichloroquinolin-5-amine‏ (محضر كما هو مشروح في (د) التالية) في ‎(N-methyl pyrrolidinone(Je VY)‏ تمت إضافة ‎VY)‏ جرام) من :
١٠١١ -
‎4-N,N-dimethylaminopyridine‏ و( ١جرام) ‎cyclohexaneacetic acid‏ و( 8.8 جرام) ‎.PyBroP‏ تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠*٠‏ "م لمدة ‎٠١‏ ساعات. ثم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وصبه في ) ‎(Ja ١٠١‏ ماء والذي ثم تحميضه بالتالي إلى اس ‎١ pH EER‏ بواسطة ‎hydrochloric acid‏ مائي ؟ مولار. تم استخلاص المحلول الناتج بواسطة ‎Yo XY)‏ مل) ‎dichloromethane ©‏ .ثم تجفيف الخلاصات العضوية المدمجة وترشيحها وتركيزها جزئيا لتعطي راسب أبيض تمت إزالته بالترشيح. أعطت التنقية بواسطة الكروماتوجراف ‎methanol « SiO)‏ :
‎٠١ :١ dichloromethane‏ كسائل شطف) )£90 ملي جرام) من مركب العنوان الفرعي. ‎(1H, s), 8.25 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H,‏ 10.07 ة (1150طمه ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎d), 2.37 (2H, d), 1.83-1.63 (6H, m), 1.33-1.00 (5H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H"). yo‏
‏(ب) : ‎4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyljmethyl]- 1-piperidinecarboxylic‏ ‎acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ تمت إضافة )0,¥ مل) محلول ‎Y) 9-Borabicyclo[3.3.1]nonane dimer‏ مولار في ‎tetrahydrofuran ٠‏ ) إلى ‎Yio)‏ ملي جرام) : ‎4-methylene-1-piperidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ (محضر طبقاً لطريقة مجلة الكيمياء الدوائية ‎١.‏ مل ‎VEY‏ ّ( في درجة حرارة الغرفة تحث ‎nitrogen‏ . تم إرتجاع الخليط لمدة ؟ ساعات بعد أن تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎١(‏ جرام) ‎١( 4 potassium phosphate‏ مل) ماء وتقليب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إضافة ‎Vor)‏ ملي
‎١٠١ -‏ - جرام) ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎١‏ ()) في ‎Y)‏ ‏مل )111-11111000 متبوعاً بواسطة ‎Yr)‏ ملي جرام): (0):ن:20ال8م(عصنام1074/75)0101©71008. تم تسخين خليط التفاعل إلى 0-86 0م ‎saad‏ ‏ساعات تحت جو ‎nitrogen‏ . عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح خليط التفاعل خلال ° على تراب دياتومي وإزالة ‎tetrahydrofuran‏ تحت تفريغ. ثم صب الخلبط الناتج في ماء واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . ثم تجفيف الخلاصات العضوية المدمجة وترشيحها وتبخيرها. أعطت التنقية ‎Av :7١ isohexane : ethyl acetate ¢SiO;)‏ كسائل شطف) ‎٠٠١(‏ ‏جرام) من مركب العنوان الفرعي. ‎MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H").‏ ‎٠‏ )=( ‎N-[6-Chloro-2-(4-piperidinylmethyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride‏ ‏تمت إذابة : ‎4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJmethyl]- 1 -piperidinecarboxylic‏ ‎acid, 1,1-dimethylethyl ester Vo‏ (مثال رقم ‎١‏ (ب)) في )0,+ ‎methanol (Je‏ و( ‎dichloromethane (Jo‏ تمت إضافة ‎(Je ١(‏ ‎HCI‏ ؛ مولار) في ‎1,4-dioxane‏ وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تبخير المعلق الناتج حتى
‎٠١8 -‏ - الجفاف وإعادة بلورته من ‎YY +) (Shey ethyl acetate / methanol‏ ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0OD) 8 8.89 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.08 (1H, d), 3.42 (2H, m),‏ ‎(2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.35 (1H, m), 2.00-1.84 (6H, m), 1.82-1.60 (6H, m), 1.43-‏ 3.01 ‎(SH, m). 0‏ 1.09 ‎MS: APCI(+ve) 400/402 (M+H"),‏ ‎m.p. 170-175 °C‏ درجة | لإنصهار : ‎a ‘Ye —\YV.e‏ . ‎2,6-Dichloroquinolin-5-amine (2)‏ .1 تمت إضافة )£ جرام) ‎6-Chloro-5-nitroquinoline 1-oxide‏ إلى ‎phosphorous (J— V0)‏ ‎oxychloride‏ في درجة صفر 5 ‎٠.‏ ثمث ‎dali‏ تدفئة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تبخير الزيادة من ‎phosphorus oxychloride‏ في الفراغ وإذابة المتبقي في ‎(da ٠٠١(‏ ماء/ ‎dichloromethane (Je ٠٠١(‏ . تم فصل الطبقات واستخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎dichloromethane (Je © ٠ XY)‏ . تم تجفيف الخلاصات المدمجة فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate \o‏ لا مائية وتركيزها لتعطي زيت. تمت إذابة المتبقي في ) ‎A‏ مل) ليثان: ماء ) ‎١٠:‏ ( وإضافة ‎Y,A)‏ جرام) ‎Y,A)5 ammonium chloride‏ جرام) حديد. تم تقليب الخليط في درجة 0م لمدة £ ساعات وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه. تم تعليق المادة الصلبة الناتجة في )+ © ‎dimethylsulfoxide (Js‏ و( © مل) ‎methanol‏ وإضافة )+ ‎V+‏ مل) ‎hydrochloric‏ ‎Y) ibe acid‏ مولار). تمت إزالة المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح ومعالجتها عندئذ
‎٠١١ -‏ — بواسطة )© ‎(Jo‏ إيثير و( © ‎isohexane (Ja‏ . أعطى تبخير الخليط ‎١(‏ جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلبة. ‎(1H, dd,); 7.62 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.13 (1H,‏ 8.73 ة 1150-42 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎dd); 6.36 (2H, s).‏ ‎MS: APCI(+ve) 213/215 (M+H") 5‏ مثال رقم )7( ‎N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, dihydrochloride‏ ‎ra‏ 5 ‎JL‏ ‏مد اص ‎HN.‏ ‏حب 0 سا .! ‎NH‏ رن تمت إضافة ‎To)‏ ملي جرام) ‎piperazine‏ إلى محلول مقلب من ‎VV)‏ ملي جرام) ‎N-(2,6-‏ ‎dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ٠‏ (مثال رقم ‎You) ( ١‏ ملي جرام) ‎potassium carbonate‏ في )£ مل)عدصممنفناه درم ‎N-methyl‏ تم تسخين الخليط في درجة ٠٠م ‎sad‏ ساعات تم بعدها تبريده وصبه في ماء. تم استخلاص الخليط بواسطة ‎dichloromethane‏ وتبخير الخلاصات المدمجة لتعطي متبقي تم عندئتذ تقسيمه بين ماء و ‎ethyl acetate‏ . تم فصل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية إضافياً بواسطة ‎ethyl acetate ٠‏ . تم تركيز الخلاصات العضوية المدمجة لتعطي متبقي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف ‎dichloromethane : methanol ¢SiO;)‏ : محلول ‎ammonium hydroxide‏ 11: ‎0١‏ كسائل شطف) وتم تحويل المنتج الناتج إلى ‎hydrochloride salt‏ له بواسطة المعالجبة
- ١٠١ - ethyl / methanol) ‏مولار في ع0ة*1,4-110). أعطت إعادة البلورة‎ £) hydrochloric ‏بحمض‎ ‏ملي جرام) من مركب العنوان كمادة صلبة.‎ Av) ( acetate 'H NMR (400 MHz, ‏ة (1150طمه‎ 9.92 (1H, ‏رز‎ 9.30 (2H, 5), 7.97 (1H, d), 7.70-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, ‏,لك‎ 4.01-3.92 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 2.35 (2H, d), 1.89-1.60 (6H, m), 1.33-0.98 (5H, m). °
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H). ‏درجة الإنصهار أكبر من 6 75”م.‎ :)( ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride ١ 0 7 in ~ ‏ل‎ ‎Gl A AR
TL ‏م‎ ‎mT NT > Nv > 1 H : ‏ملي جرام) من‎ ٠٠١( ‏باستخدام‎ oY ‏محضر طبقا لطريقة المثال رقم‎ ‏ملي جرام)‎ Yoo) ((" ١ ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide - ‏(سيمتري‎ HPLC ‏أعطت تتقية إضافية بواسطة‎ LN N'-dimethyl-1,3-propanediamine
— ١١١٠ - hydrochloride salt ‏متبوعة بواسطة تحويلة‎ ) acetonitrile / 700١ ‏مائي‎ trifluoroacetic acid ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة.‎ 05 ) oY ‏له كما هو مشروح في المثال رقم‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.95 (1H, d), 7.61 (2H, 5), 7.17 (1H, d), 3.63 (1H, 1), 3.16 (3H, 5), 2.93 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.58 (3H, 5), 2.34 (2H, d), 2.02 (2H, 1), 1.80- 1.77 (1H, m), 1.70 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.30-1.13 (4H, m), 1.04 (2H, q). 0
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H").
AYP = 77١ ‏درجة الإنصهار:‎ :) ¢ ) ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-5-quinolinecarboxamide , hydrochloride on ]
Os Ne ~
Cl ‏سب‎ ‎| NT Mn 0 : (" 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-5-quinolinecarboxamide, hydrochloride ‏إلى محلول‎ oxalyl chloride (Je +,£)s N,N-dimethylformamide(saa) y ‏تمت إضافة (قطرة‎ ‏(محضر كما هو‎ 6-chloro-2-methyl-5-quinolinecarboxylic acid ‏ملي جرام)‎ Yor) ‏مقلب من‎ ‏ثم تقليب خليط التفاعل‎ . nitrogen ‏تحت جو‎ a ‏مشروح في المثال رقم ¢ (ب)) في درجة صفر‎ \o
‎١١٠١ -‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم تبخيره حتى الجفاف وإعادة إذابته في )¥ مل) ‎dichloromethane‏ . تم تبريد هذا المحلول إلى درجة صفرام وتم إضافة خليط من ‎VYA)‏ ملي جرام) ‎triethylamine )لم١(و amine methyl hexane sy‏ في ‎Y)‏ مل) ‎dichloromethane‏ ‏قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم صبه في (0أ ‎45le sodium hydrogen carbonate (dao‏ مشبعة. تم استخلاص الخليط بواسطة )¥ ‎٠١ x‏ مل) ‎dichloromethane‏ وتم تجفيف الخلاصات المدمجة وترشيحها وتبخيرها. أعطت التتقية ‎«Si0;)‏ ‎YY isohexane : ethyl acetate‏ كسائل شطف) ‎YO)‏ ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, d-DMSO) & 8.85 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.99 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 3.22 (2H, 1), 2.84 (3H, 5), 1.85-1.52 (6H, m,), 1.30-1.10 (3H, m), 1.06- ١‏ 7.80 ‎(2H, m).‏ 0.93 ‎MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H").‏ درجة الإنصهار: ‎SHAY -7٠١‏ ‎6-Chloro-2-methyl-5-quinolinecarboxylic acid (<2)‏ ‎١‏ تمت إضافة )1,0 ‎Crotonaldehyde (Jo‏ قطرة قطرة على مدى فترة ساعة واحدة إلى خليط من ‎V,V)‏ جرام) ‎5-amino-2-chlorobenzoic acid‏ و(لالا» جرام) ‎ferrous sulphate heptahydrate‏ ‎VY)‏ جرام) ‎hydrochloric acid (Ja ١١(و sodium m-nitrobenzenesulphonate‏ مركز في درجة 0790 تم تسخين خليط التفاعل ‎١١‏ دقيقة إضافية ثم ترشيحه وهو لا يزال ساخنا. تم استخلاص المادة الصلبة المجمعة بواسطة )+ ¥ ‎(Ja‏ محلول ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎Y‏ مولار
‎١١١ -‏ — يغلي ودمج الخلاصة مع ناتج الترشيح. تمت عندئذ إضافة ‎ammonium acetate‏ لتعطي محلول باس هيدروجيني ‎of pH‏ وتم تبريده في ثلج وتجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بالماء. تم تحويل المنتج إلى ‎hydrochloride salt‏ له بواسطة المعالجة ب ‎hydrochloric acid‏ )¢ مولار في ‎(1,4-dioxane‏ وتجفيفه المادة الصلبة في فراغ لتعطي )0,0 جرام) من مركب العنوان ° الفرعي على هيئة مادة صلبة. ‎MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)‏ مثال رقم )0( ‎N-[6-Chloro-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎hydrochloride‏ ‏الي ‎we‏ ‎Ch AS‏ ~ 0 + يا 1 ‎N ~~" 0H‏ م حصي \ محضر طبقا لطريقة المثال رقم ) ‎(Y‏ باستخدام ) ‎Yoo‏ ملي جرام) من : ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎Loot) ((" ١‏ جرام) ‎3-amino-1-propanol‏ . تمت إضافة الماء إلى المتبقي وتم تجميع المنتج بواسطة الترشيح. تم تحويل المنتج إلى ‎hydrochloride salt‏ له بواسطة المعالجة بحمض ‎hydrochloric‏ (؛ مولار في ‎.(1,4-dioxane ٠‏ أعطت إعادة البلورة ‎9A) (ethyl acetate / methanol)‏ ملي جرام) من مركب العنوان كمادة صلبة.
—- ١١٠6 — 'H NMR (400 MHz, d-DMSO0) ‏ة‎ 10.10 (1H, 5), 8.11-7.97 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.22 (1H, d), 3.64 (2H, d), 3.56 (2H, t), 2.35 (2H, d), 1.91-1.57 (8H, m), 1.34-1.13 (3H, m), 1.04 (2H, q).
MS: APCI(+ve) 376/378 (M+H"). oY 1-6 ‏هت درجة الإنصهار:‎ :)1 ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]amino]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide
HN 0 0 x ‏ب‎ ANN
N N x OH
OH
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏ملي جرام)‎ Y+ +) ‏باستخدام‎ oY ‏محضر طبقاً لطريقة المثال رقم‎ 3-amino-(2R)-1,2- ‏ملي جرام)‎ loo )s ((') ١ ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ٠
Yo ) ‏كسائل شطف)‎ ١ :9 methanol : dichloromethane ‏عطت التنقية (و0نق؛‎ i -propanediol ‏ملي جرام) من مركب العنوان.‎ 1,74
— ١١٠٠ — 'H NMR (400 MHz, de-DMSO0) § 9.74 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.71-3.64 (1H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 3.43-3.27 (3H, m), 2.31 (2H, d), 1.89-1.76 (3H, m), 1.75-1.58 (3H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.10-0.97 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 392/394 (M+H"). ‏م.‎ 1٠045 - ١٠6 ‏درجة الإنصهار:‎ مثال رقم (7): 4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJamino]-butanoic acid
HN ‏ض‎ 0
Cl >
OH
N N SY
H
0 : (1) 4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJamino]-butanoic acid, 1,1- dimethylethyl ester \ ‏من‎ lie ‏إلى محلول‎ 4-amino-butanoic acid 1,1-dimethylethyl ester ‏تمت إضافة )1 جرام)‎ ((") ١ ‏رقم‎ Ji) N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏ملي جرام)‎ Y+ +) tetrabutylammonium bromide ‏ملي جرام)‎ Y)s potassium carbonate ‏ملي جرام)‎ 4٠١(و‎ ‏ساعة تم‎ VY ‏لمدة‎ a ٠١١ ‏تم تسخين الخليط في درجة‎ . N-methyl pyrrolidinone ‏في ) © مل)‎
١١٠١ - dichloromethane ‏مل)‎ ٠١ X 1) ‏تبريده بعدها وصبه في ماء. تم استخلاص الخليط بواسطة‎ : ethyl acetate «Si0,) ‏التنقية‎ eda . ‏وتجفيفه الخلاصات المدمجة وترشيحها وتبخيرها‎ ‏ملي جرام) من مركب العنوان الفرعي.‎ ٠٠١( ‏كسائل شطف)‎ ١ ‏؟:‎ isohexane
TH NMR (400 MHz, de-DMS0) 5 9.71 (1H, 5), 7.71 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.80 (1H, d), 3.48-3.24 (2H, m), 2.38-2.23 (4H, m), 1.96-1.55 (8H, m), 1.40 (OH, 5), ° 1.33-0.97 (5H, m). : ‏(ب)‎ ‎4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJamino]-butanoic acid ‏تمت إذابة 0 .7 ملي جرام) من:‎ 4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJamino]-butanoic acid 1,1- ٠١ dimethylethyl ester trifluoroacetic acid ‏مل)‎ ١( ‏تمت إضافة‎ . dichloromethane (Ja ¥) ‏في‎ (HY ‏(مثال رقم‎ ‏وتقليب الخليط لمدة * ساعات. تم تبخير المعلق الناتج حتى الجفاف وإعادة بلورته من‎ ‏ملي جرام) من مركب العنوان.‎ ٠١( (hx acetonitrile 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 12.06 (1H, 5), 9.72 (1H, 5), 7.71 (1H, d), 7.51 (1H, Vo d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, t), 6.80 (1H, d), 3.48-3.23 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 1.87- 1.58 (8H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.09-0.97 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 404/406 (M+H").
‎١١٠١ —‏ - درجة الإنصهار ‎oY ov =YeA:‏ مثال رقم (4): ‎N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]-4-(trifluoromethyl)-‏ ‎cyclohexaneacetamide, dihydrochloride‏ ‎[4-(Trifluoromethyl)cyclohexylidene]-acetic acid, ethyl ester (1) °‏ تم تقليب معلق من ‎YVV)‏ ملي جرام) ‎sodium hydride‏ )+ في زيت) في ‎hexane‏ تحث جو ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ دقائق وتم صفق المذيب. تم عندئذ تعليق المتبقي في ‎٠١(‏ مل) ‎tetrahydrofuran‏ وتبريده إلى درجة صفرام. تمت إضافة ‎V,0)‏ مل) ‎Triethyl‏ ‎phosphonoacetate‏ في ‎tetrahydrofuran (Je V+)‏ قطرة قطرة وتقليب خليط التفاعل في درجة أ حرارة الغرفة لمدة ‎٠6‏ دقيقة. ثم ‎aie‏ تبريد الخليط إلى درجة ‎co ua‏ وثمت إضافة ) ‎١‏ جرام) ‎4-(trifluoromethyl)-cyclohexanone‏ في ‎tetrahydrofuran (Ja Y)‏ قطرة قطرة. تم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم عندئذ إخماد الخليط بواسطة إضافة محلول ‎NH,CI‏ مائي مشبع بحرص. ثم استخلاص المحلول الناتج بواسطة 9 ‎Yo X‏ مل) إيثر . ثم غسل الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة ) ‎Yo XY‏ مل) محلول ملحي وتجفيفها وترشيحها ‎١‏ وتبخيرها. أعطت التنقية ‎9A : ¥ isohexane : ethyl acetate «Si0;)‏ كسائل شطف) ) ‎١‏ جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت عديم اللون. ‎(1H, m), 2.70-‏ 3.84-3.73 ,لو ‎(1H, s), 4.07 (2H,‏ 5.70 ة (1450ط-مه ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(1H, m), 2.38 (1H, d), 2.26 (1H, td), 2.08-1.92 (3H, m), 1.42-1.22 (2H, m), 1.19‏ 2.48 ‎(3H, 1).‏
‎١٠8 -‏ — (ب) ‎4-(Trifluoromethyl)-cyclohexaneacetic acid‏ تمت إضافة ‎١(‏ 46 ملي جرام) ‎palladium‏ على كربون 75 إلى محلول مقلب من ‎١(‏ جرام) من: ‎-[4-(trifluoromethyl)cyclohexylidene]-acetic acid, ethyl ester‏ (مثال رقم ‎A‏ (أ)) في ‎(de ٠١(‏ ‎ethyl acetate‏ . تم تقليب الخليط في درجة حرارة ‎Ad gall‏ تحت جو ‎Y hydrogen‏ بار. تم عندئذ ‎٠‏ ترشيح خليط التفاعل خلال تراب دياتومي وتركيزه. أعطت التتقبة (روزى؛ ‎ethyl acetate‏ : ‎١ : ١ isohexane‏ كسائل شطف) ( ‎٠‏ ملي جرام) من : ‎acid, ethyl ester‏ 0:01016:81826616-(100010:611)-4؛ تمت إذابة )¥ مل) ‎methanol‏ . تمت إضافة ‎١(‏ جرام) ‎(Ja ¥) 4 potassium hydroxide‏ ماء وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتحميضه بالتالي إلى اس هيدروجيني ‎PH‏ ‎١ yo‏ بواسطة ‎١ (Se hydrochloric acid‏ مولار. ثم استخلاص المحلول الناتج بواسطة )¥ ‎Yo X‏ مل) ‎dichloromethane‏ وتجفيف الخلاصات العضوية المدمجة وترشيحها وتبخيرها لتعطي ‎Tea )‏ ملي جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت. ‎GCMS: 210 (M")‏ (ج): ‎N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-4-(trifluoromethyl)-cyclohexaneacetamide Vo‏ محضر ‎lida‏ لطريقة المثال رقم ‎١‏ (أ)؛ باستخدام )++ £ ملي جرام) ‎2,6-dichloroquinolin-5-‏ ‎amine‏ (محضر كما هو مشروح في المثال رقم ‎١‏ (د السابق) و( 77 ملي جرام) من :
- ١١٠ - ‏(ب)). أعطت التتقية (5:02؛‎ A ‏(مثال رقم‎ 4-(trifluoromethyl)-cyclohexaneacetic acid ‏ملي جرام) من مركب العنوان‎ YOu) ‏كسائل شطف)‎ ١ : 99 methanol : dichloromethane ‏الفر عي.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة (1180طمه‎ 10.11 (1H, 5), 8.27 (1H, d), 7.94 (2H, 5), 7.70 (1H, d), 3.36-3.28 (1H, m), 2.40 (2H, d), 1.98-1.56 (SH, m), 1.38-1.06 (4H, m), : : (3)
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]-4-(trifluoromethyl)- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride : ‏ملي جرام)‎ Yo. ) ‏محضر طبقا لطريقة المثال رقم 7 باستخدام‎
A ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-4-(trifluoromethyl)-cyclohexaneacetamide ٠١ ‏تم تحويل المنتج إلى‎ . N,N"-dimethyl-1,3-propanediamine ‏ملي جرام)‎ 45١ ‏(ج) و(‎ .(1,4-dioxane ‏(؛ مولار في‎ hydrochloric acid ‏له بواسطة معالجة ب‎ hydrochloride salt ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة‎ £1) (ethyl acetate / methanol) ‏أعطت إعادة البلورة‎ ‏مادة صلبة.‎ 'H NMR (400 MHz, d-DMSO) ‏ة‎ 8.12 (1H, d), 7.88 (1H, 5), 7.79 (1H, d), 742 (1H, 5), ‏م‎ ‎3.85 (2H, 1), 3.35 (3H, 5), 3.04 (2H, 1), 2.64 (3H, 5), 2.40 (2H, d), 2.10-1.98 (2H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.36-1.04 (5H, m)
MS: APCI(+ve) 471/473 (M+H"). ‏تحلل.‎ 5 You. : ‏درجة الإنصهار‎
١7١ — :) ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-4-(trifluoromethyl)-cyclohexaneacetamide
F
F
Lo
HN 0
N NY
Ln : ‏ملي جرام)‎ Yoo) ‏باستخدام‎ oY ‏محضر طبقاً لطريقة المثال رقم‎
A ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-4-(trifluoromethyl)-cyclohexaneacetamide ٠ methanol : dichloromethane ¢Si0,) ‏أعطت التتقية‎ . piperazine ‏(ج)) و(١؛ ملي جرام)‎ ‏كسائل شطف) )00 ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة.‎ 0 : 0 'H NMR (400 MHz, ‏(1150طمه‎ 59.82 (1H, 5), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.66-3.56 (4H, m), 2.85-2.73 (4H, m), 2.35 (2H, d), 2.30-2.15 (1H, m), 1.98-1.55 (5H, m), 1.36-1.04 (4H, m). ve
MS: APCI(+ve) 455/457 (M+H). ‏م.‎ YA VAT ‏درجة الإنصهار:‎
— YY - :) Ye ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-(hexahydro-1H-1,4-diazepin- 1 -yl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 7 a
AN ~o 0 ‏اب‎ >>
T pi! dine ‏صيرح ا‎ ONT ‏ا‎ NH >
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏ملي جرام)‎ Yo 0) ‏لطريقة المثال رقم ¥ باستخدام‎ Gh ‏محضر‎ ‏أعطت‎ . homopiperazine ‏ملي جرام)‎ 0١(و‎ ))( ١ ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ٠ ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة.‎ 471) acetonitrile ‏إعادة البلورة من‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(150اطمه‎ 59.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.94-3.65 (4H, m), 2.87 (2H, 0, 2.65 (2H, t), 2.32 (2H, d), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.97 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+). » ‏م.‎ VAAN -١86 ‏الإنصهار:‎ da
— ١7١7 — :)١١( ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 2 1 : >
HN SO
Ci 00 ‏بسر لمر ل‎
FST ‏ب يرح‎ ‏محا‎ NH
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏ملي جرام)‎ Yor) ‏محضر طبقا لطريقة المثال رقم ¥ باستخدام‎ methyl ‏داي‎ - TY - ‏ملي جرام) سيس‎ 000) ))( ١ ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ٠ ‏كسائل شطف)‎ ©: 90 methanol : dichloromethane «Si0,) ‏أعطت التنقية‎ . piperazine ‏ملي جرام) من المركب المذكور على هيئة مادة صلبة.‎ YY) methanol ‏وإعادة البلورة من‎
IH NMR (400 MHz, d-DMSO) 59.77 (1H, 5), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.40 (2H, d), 2.80-2.69 (2H, m), 2.42-2.27 (4H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34-0.95 (11H, m). 0
MS: APCI(+ve) 415/417 1117 2 707 —You ‏درجة الإنصهار:‎
ا ‎YY -‏ - مثال رقم ‎:)١7(‏ ‎N-[6-Chloro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride‏ ‏يآ© ‏0 ‏1 ‏و يريم ‎Cl Or‏ ‎A‏ ‎I Na 1 ™‏ ‎LN‏ ‏© محضر طبقاً لطريقة المثال رقم ؟ باستخدام ‎YO)‏ ملي جرام) ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎YA) ))( ١‏ ملي جرام) ‎.1-methyl-piperazine‏ تم تنتقية المنتج بواسطة كروماتوجراف ‎methanol : dichloromethane SiOz)‏ 90 :© كسائل شطف) وتحويله إلى ‎hydrochloride salt‏ له ب ‎hydrochloric acid‏ )£ مولار في ‎(1,4-dioxane‏ وإعادة بلورته ‎(ethyl acetate / methanol)‏ ليعطي )£4 ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة ‎٠‏ 0 صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, d¢-DMSO) 6 11.14 (1H, 5), 9.97 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.83-7.65‏ ‎(2H, m), 7.47 (1H, d), 4.71 (2H, d), 3.51 (4H, t), 3.20-3.05 (2H, m), 2.79 (3H, d), 2.35‏ ‎(2H, d), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.99 (SH, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H").‏ ‎vo‏ درجة الإنصهار: 770 "م تحلل. أن ا
:) ١ 9 ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(18,45)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, acetate 7 0 ‏م ا‎ >
A
HN 0
Cl ~. ‏هك‎ ‏ب ا‎ ‏رآ‎ ‎A ON aN ~~ ‏يم‎ N § NH
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏ملي جرام)‎ Yo +) ‏محضر طبقا لطريقة المثال رقم ¥ باستخدام‎ © : ‏(أ)) و(40؛© ملي جرام)‎ ١ ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ‏عصهام15,45-2,5-0:0280107010]2.2.1[06). أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف (:5:0؛‎
HPLC ‏والتنقية الإضافية بواسطة‎ (ahd ‏كسائل‎ ٠١ : 4+ methanol : dichloromethane ‏ملي جرام) من منتج العنوان.‎ VY) (acetonitrile / 7001 ‏مائية‎ ammonium acetate - ‏(سيمتري‎ ‎IH NMR (400 MHz, ‏ة (1450طمه‎ 9.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), ٠ 6.89 (1H, d), 4.85 (1H, 5), 3.70 (1H, 5), 3.54 (1H, dd), 3.35 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.83 (1H, d), 2.36-2.27 (2H, m), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.99 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 399/401 (M+H").
ّ ‎YYo -‏ _— درجة الإنصهار ‎YY.‏ 5 تحلل. مثال رقم ) ¢\ ): ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-pyrrolidinylamino]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide,‏ ‎dihydrochloride‏ ‏© 0 مح ‎HN A‏ 1 ب .ان ‎i 1‏ ] ‎So ~~ NT Ct MN‏ 4 ‎o‏ ْ تمت إضافة ‎1-(phenylmethyl)-(3R)-3-pyrrolidinamine ) al ya V)‏ إلى محلول مقلب من ‎Yor)‏ ملي جرام ) ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (المثال رقم ‎١‏ 0( ‎YO +) 3‏ ملي جرام) ‎tetra-butylammonium bromide‏ في ‎pyrrolidinone(Js Y)‏ الإطا6-]1. تم تسخين الخليط في درجة ‎YY.‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة قبل أن يثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ وتقسيمه بين ماء ‎ethyl acetates‏ . تم استخلاص الطبقة المائية ‎Lilia)‏ بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تركيز الخلاصات العضوية المدمجة وثمث تثتقية المتبفي ‎methanol « Si0;)‏ : ‎AY : 7 dichloromethane‏ كسائل شطف) ليعطي زيت بني يحتوي على : ‎N-[6-chloro-2-[[(3R)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinylJamino]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎١‏ تمت إذابة الزيت في ‎dichloroethane (Ja Y)‏ . تمت إضافة ‎(Je v0 YY)‏ من : يد ذه
‎١776 -‏ ‎1-Chloroethyl chloroformate‏ وتسخين التفاعل إلى درجة الإرتجاع لمدة 7 ساعات. تمت إتاحة برودة الخليط وتبخيره حتى الجفاف. تمت إذابة المتبقي في ‎methanol‏ وتسخينه إلى درجة الإرتجاع لمدة ساعتين. تم تبريد المحلول وترشيحه خلال ‎sodium hydrogen carbonate‏ وتركيزه. أعطت النتقية ‎methanol : dichloromethane ¢Si0,)‏ : محلول ‎ammonium hydroxide‏ ‎١: 0: 8000‏ كسائل شطف) ‎aie‏ بواسطة ‎HPLC‏ (سيمتري - ‎ammonium acetate‏ مائتية ‎(acetonitrile / Le‏ المنتج وتم تحويله إلى ‎hydrochloride salt‏ له بواسطة المعالجة ب ‎hydrochloric acid‏ ) ¢ مولار في ‎(1,4-dioxane‏ وإعادة بلورته ‎ethyl acetate / methanol)‏ ( ليعطي ‎VA)‏ ملي جرام) من منتج العنوان. ‎(1H, 5), 7.92 (1H, d), 7.87-7.76‏ 9.36 ,ل ‎(1H,‏ 9.62ة روقلاطمه ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(1H, d), 4.86 (1H, 5), 3.66-3.17 (6H, m), 2.40-2.27 (2H, m), ٠‏ 7.03 ,لك ‎(1H, m), 7.66 (1H,‏ ‎(1H, m), 1.93-1.57 (SH, m), 1.43-0.98 (SH, m).‏ 2.12-2.00 ‎MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H").‏ درجة الإنصهار ‎a YAA —Yay‏ . مثال رقم ) ‎١‏ ): ‎N-[2-[3-(Ethylamino)propyl]-6-methyl-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, \o‏ ‎dihydrochloride‏
١7١ - ‏اا‎ ‎] ] ’ ~~ ‏من‎ ‎~~ ‏ين تر و‎ 1 A Pi A, Hi
ص “> ‎Se”‏ م م
‎N-(2-Chloro-6-methyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide (00‏ إلى محلول من )+01 ملي جرام) ‎cyclohexaneacetyl chloride‏ (محضر طبقاً لطريقة مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية ‎AAR‏ لضا ‎AT‏ 715( في ) ° ‎dichloromethane (Ja‏ تمت إضافة خليط من ‎oY)‏ ملي جرام) ‎2-chloro-6-methyl-5-quinolinamine‏ (محضر طبقاً لطريقة الجمعية الكيميائية الأمريكية القت كت ‎triethylamine (J—s ١ )s ( YVR‏ في ) ° مل) ‎dichloromethane‏ في درجة صفرأم. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل. ثم صب الخليط في محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع واستخلاصه بواسطة ‎XT)‏ ‎dichloromethane (Je 79‏ .كم تجفيف الخلاصات العضوية المدمجة وترشيحها وتبخيرها
‏م لتعطي ) ف ملي جرام) من مركب العنوان ‎Al‏ = . ‎MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H").‏
‎Ethyl-(2-propenyl)-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl este ‏(ب)‎ ‎tert-butyl allylcarbamate ‏جرام)‎ V) ‏إلى‎ sodium hydride (£1 «al ja +,Y0) ‏تمت إضافة‎ ‏تمت‎ . ethyl iodide (da 1,7) ‏لا مائي متبوعاً بواسطة‎ N-methyl pyrrolidinone ‏في )£ مل)‎
- ١7/08 — ‏كسائل‎ ١ : ١١ ethyl acetate : isohexane ‏(مرواق‎ «il ja sila gS ‏تنقية المنتج الخام بواسطة‎ . ‏عديم اللون‎ Cu) ‏شطف) ليعطي )9 2 جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة‎ '"H NMR (400MHz, CDCl3) § 5.78 (1H, m); 5.12 (2H, m); 3.80 (2H, s); 3.22 (2H, d); 1.46 (9H, s); 1.08 (3H, t). : (—) ° [3-[5-[(Cyclohexylacetyl)amino]-6-methyl-2-quinolinyl}propyl]ethyl-carbamic acid, 1,1- dimethylethyl ester : ‏(ب) باستخدام ) 1 ملي جرام)‎ ١ ‏لطريقة المثال رقم‎ Wl ‏محضر‎ ‎YVY)s (() Vo ‏مثال رقم‎ ( N-(2-chloro-6-methyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏(مثال رقم (ب)).‎ ethyl(2-propenyl)-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester ‏ملي جرام)‎ ٠ ‏كسائل شطف) (760 ملي جرام)‎ 86 : ٠١ isohexane : ethyl acetate ¢SiO,) ‏أعطت التنقية‎ ‏من مركب العنوان الفرعي.‎
MS: APCI(+ve) 468 (M+H"). : (9)
N-[2-[3-(Ethylamino)propyl]-6-methyl-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, \o dihydrochloride ‏ملي جرام) من‎ Your) ‏(ج)؛ باستخدام‎ ١ ‏محضر طبقا لطريقة المثال رقم‎
- ١" - [3-[S-[(cyclohexylacetyl)amino]-6-methyl-2-quinolinyl]propyl]ethyl-carbamic acid, 1,1- dimethylethyl ester . ‏(ج)) ليعطي ) "9 ملي جرام) من مركب العنوان‎ ١ ‏(مثال رقم‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(1150طه1‎ § 9.70 (1H, s), 8.86 (2H, s), 8.38 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.18 (2H, t), 3.05-2.90 (4H, m), 2.47-2.39 (2H, m), 2.36 BH, ٠ s), 2.21 (2H, quint.), 1.93-1.59 (6H, m), 1.39-1.06 (8H, m).
MS: APCI(+ve) 368 (M+H"). 2 YYE YY : ‏درجة الإنصهار‎ : ( 75 ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[3-(ethylamino)propyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, ٠١ dihydrochloride 7
Ja
HN” ‏و‎ ‎| IS: ‏سمل لص 2 اص“‎
N-(2,6-dichloro-5- ‏باستخدام )+ +© ملي جرام)‎ (V0 ‏محضر طبقاً لطريقة المثقال رقم‎ : ‏ملي جرام) من‎ YY) ‏(أ))‎ ١ ‏(مثال رقم‎ quinolinyl)-cyclohexaneacetamide
١“. _ ‏أعطت إعادة البللسورة‎ -ethyl(2-propenyl)-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester ‏ملي جرام) من مركب العنوان.‎ 14 c) 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO0) § 10.18 (1H, ‏,زه‎ 8.92 (2H, s), 8.37 (1H, d), 8.08 (IH, d), 7.96 (1H, d), 7.73 (1H, d), 3.21-3.09 (2H, m), 3.03-2.85 (4H, m), 2.39 (2H, d), 2.17 (2H, quint.), 1.94-1.55 (6H, m), 1.35-0.99 (8H, m). o
MS: APCI(+ve) 388/390 (M+H"). ‏م.‎ ١1٠96 —VoY : ‏درجة الإنصهار‎ 1 ١ v) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]Jamino]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, dihydrochloride ٠١ ١
REN >
Ch EN a ‏ا‎ ‎“Nr NT N IN STN OH
H
VY) ‏إلى محلول مقلب من‎ 2-[(2-aminoethyl)amino]-ethanol ‏تمت إضافة ) « ميكرولتر)‎
Yous ))( ١ ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏ملي جرام)‎ ‏تم تسخين الخليط في‎ N-methyl pyrrolidinone(dJ £) ‏في‎ potassium carbonate ‏ملي جرام)‎ ‏م لمدة 0 ساعات بعدها ثم تبريده وصبه في ماء. ثم عزل المادة الصلبة الناتجة‎ ٠١ ‏درجة‎ \o ‏تمت عندئذ معالجة المعلق‎ . dichloromethane (Ja ©) ‏بواسطة الترشيح وتجفيفها وتعليقها في‎
- FY -
بواسطة ( ‎٠‏ ملي جرام ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ و( ‎٠‏ ميكرولتر) ‎triethylamine‏ وتقليبه
لمدة ساعتين. تم صب الخليط في ماء واستخلاصه بواسطة )¥ ‎٠١ x‏ مل) ‎٠ dichloromethane‏
ثم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة وتركيزها. أنتجت التتقية ‎methanol ¢$i0,)‏ : محلول ‎Y,0 dichloromethane‏ : 97,5 كسائل شطف) الأيزومر المرغوب تم عندئذ إذابته في )© ‎(Je‏
‎dichloromethane ©‏ و(*.» ‎methanol (ds‏ ؛ ومعالجته بواسطة ‎V)‏ مل) ‎hydrochloric acid‏ ¢ مولار في 4-010*306, 1 لمدة ساعة واحدة. تم تبخير المعلق الناتج حتى الجفاف وإعادة بلورته من ‎ethyl acetate | methanol‏ ليعطي )10 ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة
‏عديمة اللون. ‎"HNMR (400 MHz, ds-DMSO/D;0) § 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.16‏ ‎(1H, d), 3.91 (2H, 1), 3.75-3.65 (2H, m), 3.32 (2H, 1), 3.11 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.90- ١‏ ‎(6H, m), 1.35-0.95 (SH, 0‏ 1.60 ‎MS: APCI(+ve) 405/407 (M+H").‏ درجة الإنصهار: ‎oY Er —YYA‏ مثال رقم ‎١ A)‏ ): ‎N-5-Quinolinyl-cyclohexaneacetamide Vo‏ 0 ]0 م ا ‎HN‏ ‏حخ ‎Nd‏ “> ‎q‏
‎TY -‏ — تمت إضافة (قطرة 5 ‎(53a)‏ من ‎oxalyl chloride (J— ١(و N,N-dimethylformamide‏ إلى محلول مقلب من ‎You)‏ ملي جرام) ‎cyclohexaneacetic acid‏ في )© ‎dichloromethane (J—‏ في صفرام تحت جو ‎nitrogen‏ . تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم تبخيره حتى الجفاف وإعادة إذابته في )¥ ‎dichloromethane (Ja‏ . تم تبريد هذا م المحلول إلى درجة صفر"م وتمت إضافة خليط من )+ ‎Y+‏ ملي جرام) ‎5-quinolinamine‏ و(١‏ ‎triethylamine (Je‏ في ‎Y)‏ مل) ‎dichloromethane‏ قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم صبه في ‎NaHCO; (Ja ١(‏ مائي مشبع. تم استخلاص الخليط بواسطة )¥ ‎dichloromethane (Je ٠١ X‏ وتم تجفيف الخلاصات العضوية وترشيحها وتبخيرها. أعطت النتقية ‎isohexane : ethyl acetate ¢SiO,)‏ ¥ : ؟ كسائل شطف) ‎١(‏ ملي ‎٠‏ جرام) من مركب العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, ‏ة (01450مل‎ 9.97 (1H, s), 8.92 (1H, dd), 8.45 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.37 (2H, d), 1.92-1.58 (6H, m), 1.35-0.95 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 269 (M+H"). ‎a YAS “YAY : ‏درجة الإنصهار‎ \o
- ١١١7 - :) 19 ) ‏مثال رقم‎ 1-Methyl-N-5-quinolinyl-cyclohexaneacetamide
TN
0 0:
HN J > ‏خخ‎ ‎Se “a N= 5-quinolinamine ‏ملي جرام)‎ YY ) ‏باستخدام‎ VA ‏رقم‎ JUAN ‏محضر طبقا لطريقة‎ : methanol ‏أعطت التتقية (يوتى؛‎ .1-methyl-cyclohexaneacetic acid ‏ملي جرام)‎ Yor)s © ethyl / methanol ‏كسائل شطف) متبوعة بواسطة إعادة بلورة من‎ ١ : 4 dichloromethane ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ A+) acetate 'H NMR (400 MHz, d-DMSO0) § 9.93 (1H, 5), 8.91 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.78-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.41 (2H, s), 1.60-1.30 (10H, m), 1.10 (3H, 5)
MS: APCI(+ve) 283 (M+H"). \ . a ١١٠١ —\ 7 : ‏درجة ا لإنصهار‎
- ١74 — :)٠١0( ‏مثال رقم‎ 4-Methyl-N-5-quinolinyl-cyclohexaneacetamide
FLT
HI
03 ‏ررحي‎ ‏ملي‎ ٠ ‏و)‎ 5-quinolinamine ‏ملي جرام)‎ Yoo) ‏باستخدام‎ (VA ‏محضر طبقا لطريقة المثال رقم‎ trifluoroacetic - ‏سيمتري‎ (HPLC) ‏أعطت التتقية‎ . 4-methyl-cyclohexaneacetic acid ‏جرام)‎ ‎ethyl acetate / methanol ‏بلورة من‎ sale) ‏متبوعة بواسطة‎ (acetonitrile / 7 +) ‏مائي‎ acid . ‏صلبة عديمة اللون‎ sale ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة‎ At ) 'H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 9.97 (1H, m), 8.80 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 7.85 (1H, m), 7.80-7.68 (2H, m), 7.57 (1H, ddd), 2.50-2.35 (2H, m), 1.85-1.20 (6H, m), 1.17-0.90 (4H, m), 0.87 (3H, d). 5
MS: APCI(+ve) 283 (M+H"). . a YAY —YAY : ‏درجة الإنتصهار‎
—- \Yo - :(Y \ ) ‏مثال رقم‎
N-5-Quinolinyl-cyclopentanepropanamide
I
PAN
‏بت > ا‎ 0 ٍ
N
5-quinolinamine ‏ملي جرام)‎ You ) ‏باستخدام‎ (YA ‏محضر طبقاً لطريقة المثال رقم‎ - ‏سيمتري‎ (HPLC) ‏أعطت التتقية‎ . cyclopentanepropanoic acid ‏ملي جرام)‎ YY) © methanol ‏متبوعة بواسطة إعادة بلورة من‎ ( acetonitrile JER ‏مائي‎ trifluoroacetic acid ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ ١١١7 ) ethyl acetate 'H NMR (400 MHz, d-DMSO0) ‏ة‎ 10.13 (1H, ‏,زه‎ 9.05 (1H, dd), 8.71 (1H, d), 7.94-7.82 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 2.53 (2H, m), 1.90-1.45 (9H, m), 1.15 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 269 (M+H"). ٠١ ‏درجة الإنصهار: ه؟١- 178 أم.‎
- rv - (YY) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide f 1)
HN 7
Ch [a ‏اذا‎ ‎| I H ‏سم ~ سي‎ Ne” N ‏ما‎ 0 H : )( [3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]propyl]2-propenyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester ° : ‏محضر طبقاً لطريقة المثال رقم 10 (ب) باستخدام‎ (2-bromopropoxy)-tert-butyldimethylsilane
MS: APCI(+ve) 230 ((M-boc)+H"). : ‏(ب)‎ ‎N-[6-Chloro-2-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-5-quinolinyl]- Vo cyclohexaneacetamide ‏ملي جرام)‎ VY) ‏محضر طبقاً لطريقة المثال رقم ١(ب)/ (ج)؛ باستخدام‎
- ١١١7 - ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎١‏ (أ)) و(7١١‏ ملي جرام) ‎1-dimethylethyl)dimethylsilyl]Joxy]propyl]-2-propenyl-carbamic acid, 1,1-‏ ,1([[-3[ ‎dimethylethyl ester‏ (مثال رقم ‎YY‏ (أ)). أعطت التتقية ‎١ dichloromethane : methanol ¢Si0,)‏ : 1 كسائل شطف) ‎. ‏ملي جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون‎ AR ) ‏هه‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.12 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.44 (1H, d), 3.60 (2H, t), 3.05-3.01 (6H, m), 2.36 (2H, d), 2.15-2.09 (2H, m), 1.84-1.78 (4H, m), 1.69 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.32-1.02 (6H, m).
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H"). a ٠117 -١ 94 : ‏درجة الإنصهار‎ ١ :)" 9) ‏مثال رقم‎
N-[2-(3-Aminopropyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 1
HN ‏ب‎ ‎“OO ‎SL “NE 5 >
NH,
‎١١" -‏ - )1( : ‎[3-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinylJpropyl]-carbamic acid 1 ,1-‏ ‎dimethylethyl ester‏ إلى ‎2-propenyl-carbamic acid 1 ,1-dimethylethyl ester‏ تحت جو ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎9-borabicyclo[3.3.1]nonane )لما,١( ٠‏ )0,+ مولار في ‎(tetrahydrofuran‏ وارتجاع الخليط ‎3a)‏ ساعتين ‎٠.‏ ثمت إتاحة برودة التفاعل إلى درجة حرارة ‎al‏ وإضافة ) ‎١‏ جرام) ‎potassium phosphate‏ في ‎(da VA)‏ ماء. ثم تقليب الخليط الناتج لمدة 10 دقيقة. ثمت إضافة (5 جرام) ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (محضر كما هو مشروح في مثال رقم \ )(( متبوعا بواسطة ‎١ v)‏ ملي جرام): ‎fetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ٠١‏ في ‎Y,A)‏ مل) ‎dimethylformamide‏ . ثم تسخين التفاعل في درجة 70م تحت جو ‎nitrogen‏ لمدة ؛ ساعات. إلى المحلول المبرد تمت إضافة ‎Ye )‏ مليلتر) محلول ملحي واستخلاص الخليط بواسطة 9 ‎Ye X‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . ثم تجفيف المواد العضوية المدمجة وترشيحها وتركيزها لتعطي ( 4 جرام) من مركب العنوان الفرعي. ‎MS: APCI(-ve) 458 (M-H").‏ ‎HS) ae‏ ‎N-[2-(3-Aminopropyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏تمت إضافة )© ‎trifluoroacetic acid (Je‏ إلى محلول من )0+ جرام) :
‎١١79 -‏ - ‎[3-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]propyl]-carbamic acid, 1,1-‏ ‎dimethylethyl ester‏ (مثال رقم ‎YY‏ (أ)) في )0 ‎dichloromethane (Ja ١‏ . بعد تقليب لمدة ساعتين؛ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي الناتج (خرطوشة شطف ‎Varian Chem‏ مع ‎dichloromethane ٠‏ كسائل شطف). أعطت التنقية الإضافية (خرطوشة ‎Varian SCX‏ باستخدام ‎٠٠١(‏ مل) ‎methanol‏ وعندئذ ‎7٠١ ammonia‏ في ‎٠٠١(‏ مل) ‎methanol‏ كسائل شطف)
‎79.١ )‏ ملي جرام) من مركب العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, CD;OD) 6 8.21 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.54 (1H, d),‏ ‎(2H, 1), 2.83 (2H, t), 2.46 (2H, d), 2.04 (2H, quint.), 1.99-1.89 (3H, m), 1.83-1.76‏ 3.04 ‎(2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.21-1.09 (2H, m). ٠١‏ ‎MS: APCI(+ve) 360 (M+H").‏ درجة الإنصهار: ‎a) Fe — ١١١‏ مثال رقم ) ¢ "): ‎N-[6-Chloro-2-[3 -[[[(methylsulfonyl)amino]carbonyl]Jamino]propyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide \o‏
١46 o ~ ‏]ل‎ ‎HN Py
Ch > > 1 ‏يم‎ 2, 7 H 0
HN. NN 7 [a 0 © dichloromethane ‏في‎ para-nitrophenylchloroformate (al ja +, 40+) ‏إلى محلول مقلب من‎ nitrogen ‏وتم تقليب الخليط تحت حد‎ ¢ dimethylaminopyridine ‏تمت إضافة )¥1 + ,+ جرام)‎ ‏جرام)‎ eV ‏و‎ triethylamine ‏لمدة 0 دقائق وعندئذ تمت إضافة ) 0" مل)‎ : ‏جرام)‎ “٠ ( ‏تم تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة قبل إضافة‎ . methanesulphonamide ه٠‎ ‏(ب))‎ YY ‏(مثال رقم‎ N-[2-(3-aminopropyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ‏تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض‎ . nitrogen ‏وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة تحت جو‎ ‏في‎ XY + acetic acid methanol (de ¥+) ‏باستخدام‎ (MAX Waters ‏وتنقية المتبقي (خرطوشة‎ ‏كسائل شطف). أعطت إزالة المذيب (070.© جرام) من مركب العنوان.‎ methanol (Joo ) 'H NMR (400 MHz, CD:0D) ‏ة‎ 8.31 (1H, d), 7.67 (2H, 5), 7.42 (1H, d), 3.19 (2H, 1), ٠ 2.99-2.92 (SH, m), 2.37-2.31 (2H, m), 2.02188 (4H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1723-6 (1H, m), 1.41-1.20 (4H, m), 1.20-1.06 (2H, m).
MS: APCI(-ve) 479 (M-H").
‎١4١ -‏ - درجة الإنصهار: 01 ‎YoY -١‏ م مثال رقم (١٠؟):‏ ‎N-[2-[3-(Butylamino)propy!]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‎dihydrochloride‏ ‏زر ‏حاب ‎HN‏ ‎Ci | oS‏ يض 12 ا تم وضع محلول من ‎0X)‏ جرام) : ‎N-[2-(3-aminopropyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏(مثال رقم ‎(YV‏ و(قطرة واحدة) ‎butanal (Je +,+V£) acetic acid‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ‏في قارورة ‎٠١(‏ مل) وتسخينه في درجة ‎٠٠١‏ م لمدة ‎Vo‏ دقيقة داخل ميكروويف. بمجرد تبريد ‎٠‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة )¥¥1,+ جرام) ‎sodium triacetoxyborohydride‏ وتقليب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إزالة المذيب ورفع المتبقي في )¥ مل) ‎dimethylsulfoxide‏ + تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎HPLC‏ (عمود ‎Water Symmetry‏ باستخدام ‎acetonitrile‏ 770 إلى 0 في 1 ‎(Ze te trifluoroacetic‏ أعطثت التنقية الإضافية ‎ammonia ¢Si0,)‏ : ‎١ dichloromethane : methanol‏ : ؛ : 40 كسائل شطف) متبوعة بواسطة إزالة المذيب
١7 — 1,4- ‏؛ مولار في‎ hydrogen chloride (Js ©) ‏له بواسطة‎ hydrochloride salt ‏وتحويله إلى‎ ‏جرام) من منتج العنوان.‎ +, YY) dioxane 11 NMR (400 MHz, ‏ة (150اطمه‎ 10.08 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.25 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.08 (2H, t), 3.03-2.94 (2H, m), 2.93-2.84 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.16 (2H, quintet), 1.90-1.77 (3H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.67-1.54 3H, m), ‏م‎ ‎1.38-1.14 (6H, m), 1.13-1.00 (2H, m), 0.89 (3H, t).
MS: APCI(+ve) 416 (M+H).
AYYY -719 : ‏الإنصهار‎ da :)" 5 ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]-1 -cyclohexyl- ٠ cyclopropanecarboxamide, hydrochloride
IS av ~~
PN
HN" 0 1 00
SEN SINT NH
1-Cyclohexy! cyclopropanecarboxylic acid (0
‎١7 —‏ إلى ‎v0)‏ جرام) ‎1-phenyl-cyclopropanecarboxylic acid‏ في ‎Y)‏ مل) ‎cacetic acid‏ تمت إضافة )+0 ,+ جرام) محفز ‎١7( 3 Adams‏ مل). تم ترك تحرك التفاعل لمدة ‎£A‏ ساعة تحت ضغط © بار ‎hydrogen‏ . تم ترشيح التفاعل وغسله بواسطة ‎(Je ٠١(و ethanol (Je ٠١(‏ ماء. ثم تجميع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح وغسلها ‎ALE‏ بواسطة ) ‎Ye‏ مل) ماء 0 ليعطي (, ‎٠‏ جرام) من مركب العنوان الفرعي.
‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 1.77-1.71 (2H, m), 1.68-1.62 (3H, m), 1.43-1.12 (6H,
‎m), 1.07 (2H, q), 0.73 (2H, q).
‎MS: APCI(-ve) 167 (M-H").
‏(ب) :
‎1-Cyclohexyl-N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclopropanecarboxamide ٠ 2,6-dichloro-5-quinolinamine ‏باستخدام )+ جرام)‎ of) ١ ‏محضر طبقاً لطريقة المثال رقم‎ 1-cyclohexyl ‏جرام)‎ +,YA)5 ‏د)‎ ١ ‏(محضر كما هو مشروح في مثال رقم‎ ‏ساعة. أعطت‎ ١6 ‏في درجة ٠١٠٠م لمدة‎ ))( ١ ‏(مثال رقم‎ cyclopropanecarboxylic acid ‏جرام) من‎ ١," 1) ‏كسائل شطف)‎ dichloromethane ¢Si02) ‏بواسطة الكروماتوجراف‎ ddl
‎vo‏ مركب العنوان الفرعي. ‎(1H, d), 7.91 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d),‏ 8.15 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(2H, m), 1.87-1.75 (2H, m), 1.74-1.68 (1H, m), 1.42-1.17 (6H, m), 1.14 (2H,‏ 1.95-1.88 ‎dd), 0.89 (2H, dd).‏
‎Vee —‏ - ‎MS: APCI(-ve) 361 (M-H").‏ (ج) : ‎N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]Jamino]-5-quinolinyl]-1-cyclohexyl-‏ ‎cyclopropanecarboxamide, hydrochloride‏ )1 إلى قارورة ) ‎Cag (Ja ٠٠١‏ إضافة )¥ ‎٠,١‏ جرام) من ‎1-cyclohexyl-N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclopropanecarboxamide‏ (مثال رقم ‎٠١‏ ‏(ب)) ‎N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine (Je +, ¥)s‏ و( مل) ‎acetonitrile‏ . تم إغلاق القاروة بإحكام وتسخينها في درجة ‎a ٠‏ في ميكروويف لمدة ‎٠١‏ دقيقة متبوعاً بواسطة ‎Ya‏ ‏دقيقة في درجة ١٠٠”م.‏ تمت إزالة المذيب من التفاعل المبرد تحت ضغط منخفض؛ وتمت ‎٠‏ إضافة ( ‎©٠‏ مل) محلول ‎Sle sodium hydrogen carbonate‏ مشبع وتم استخلاص الخليط بواسطة (“ ‎dichloromethane (Ja © + X‏ . تم غسل الأجزاء العضوية المدمجة بواسطة )+0 ‎(de 5١(و ela (Ua‏ محلول ملحي قبل تجفيفها وترشيحها وتركيزها. أعطت التنقية (خرطوشة ‎«Varian SCX‏ باستخدام ‎7/٠١ ammonias methanol‏ في ‎methanol‏ كسائل شطف) منتج خام تمت تنقيته إضافياً بواسطة كروماتوجراف ‎dichloromethane : methanol : ammonia ¢SiO;)‏ « ‎Y,0 : ١ ١١‏ : 6,5 كسائل شطف). ثم تمويل المنتج إلى ‎hydrochloride salt‏ له بواسطة الإذابة في ‎dichloromethane‏ ومعالجة بواسطة )© مل) ‎hydrogen chloride‏ ؛ مولار في ‎.1,4-dioxane‏ أعطت إزالة المواد المتطايرة وإعادة البللورة من ‎acetonitrile / methanol‏ ‎١0785(‏ جرام) من مركب العنوان.
— Vso 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.03 (1H, ‏,له‎ 7.94 (1H, s), 7.81 (1H, ‏,له‎ 7.47 (1H, d), 3.86 (2H, 1), 3.38 (3H, 5), 3.06 (2H, 1), 2.65 (3H, 5), 2.06 (2H, quint.), 1.80 (2H, d), 1.76-1.65 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.33-1.19 (3H, m), 1.18-1.06 (2H, m), 1.04 (2H, dd), 0.82 (2H, dd).
MS: APCI(+ve) 428 (M+H"). 0 . 5 YYA —-Y\o : ‏درجة الإنصهار‎ :)" v) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]- 1-cyclohexyl-cyclopropanecarboxamide
TN
A
AA
HN 0
Cl rr za re ‏يبا‎ Nid ~~ NH : ‏جرام) من‎ ٠,١ 9) ‏مل) تمت إضافة‎ Yo ) ‏إلى قارورة‎ ١ 7١ ‏(مثال رقم‎ 1-cyclohexyl-N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclopropanecarboxamide ‏تم إغلاق القارورة بإحكام وتسخينها‎ . acetonitrile ‏و( مل)‎ piperazine ‏(ب)) د( 01 جرام)‎ ‏لمدة 6 دقيقة. تمت إزالة المذيب من التفاعل المبرد ورفع‎ a ١٠ an ‏في ميكروويف في‎ :١ ١ dichloromethane: methanol : ammonia «Si0;) ‏وتتقيته‎ dichloromethane ‏المتبقي في‎
- ١7 - ethanol ‏ثمث إزالة المذيب من القطفات المدمجة وإعادة بلورة المنتج من‎ ٠. ‏كسائل شطف)‎ 9 :Y ‏ليعطي )1004+ جرام) من مركب العنوان.‎ "HNMR (400 MHz, CD;0D) 687.77 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.12 (1H, d), 3.63 (4H, 1), 2.83 (4H, t), 1.85-1.78 (2H, m), 1.76-1.69 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.31-1.04 (SH, m), 1.00 (2H, dd), 0.77-0.73 (2H, m). °
MS: APCI(+ve) 413 (M+H"). 2 7١9 ‏الإنصهار:‎ ds . (Y A) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide
PA
1 ] ‏ص اص ززم‎ ‏رخص ااا ا .لي‎
N Lyon yo : ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم (لا ل باستخدام )° 0 جم) من‎ : ‏من‎ CENA PY (ANS ‏(مثال‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏ليعطي )01 ,+ جم) من المركب المذكور.‎ (3R)-3-pyrrolidinol
- ١69 - '"H NMR (400 MHz,ds-DMSO) 5 9.76 (1H, 5), 7.84 (1H, d), 7.51 (2H, dd), 6.95 (1H, d), 5.01-4.97 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.67-3.53 (3H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.09-1.98 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.87-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 388 (M+H"). 0 ay YY — ١ ‏درجة الإنصهار:‎ :)" 9 ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}-cyclohexaneacetamide ‏ل‎ 1)
HN ‏مح ا‎
Cc YY om EAN
No gy go " ‏رخص‎ ‎N a : ‏باستخدام (0,577 جم) من‎ (YY) ‏تم تحضيره وفقاً لطريقة مثال رقم‎ ٠ ‏و(3150,؛ جم)‎ ))١( ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏جم) من المركب المذكور.‎ ١, EA) ‏ليعطي‎ (38)-3-pyrrolidinol 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.94 (1H, d), 5.02-4.96 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.69-3.53 (3H, m), 3.52-3.41 (1H, m),
‎YEA —-‏ - ‎(2H, d), 2.10-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.87-1.76 (3H, m), 1.75-1.67 (2H,‏ 2.32 ‎m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.12-0.99 (2H, m),‏ ‎MS: APCI(+ve) 388 (M+H").‏ درجة ‎J‏ لإنصهار ‎7١-7٠‏ 5 . ‎o‏ مثال رقم ) ‎٠‏ 0 : ‎N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏. ‎Pe‏ ‏اص ‎CENT‏ ‏بخ به ‎J‏ ‎np‏ ا ~ ~~ ب -]! ‎N‏ ‏إلى قنينة سعة ‎٠١‏ مل ‎Gad‏ إضافة )1 31 جم) من : ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎(IY)‏ و(/١7١١,»‏ جم) ‎(R¥) ٠‏ — ؟ — ‎ctriethylamine (Ja +, + AY), ¢ pyrollidine amine‏ و(* ‎acetonitrile (Je‏ . تم غلق القنينة بإحكام وتسخينها عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎9١‏ دقيقة داخل فرن موجات دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وثمث إزالة المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح. تمت ‎ay‏ ‏هذه المادة الصلبة (خرطوشة ‎(Varian SCX‏ باستخدام ‎methanol‏ ومحلول ‎ammonia 71٠١‏ في ‎HS methanol‏ للتصفية التتابعية) لتعطي ‎Y)‏ + )+ جم) من المركب المذكور.
- ١59 — 'H NMR (400 MHz, d-DMS0) 6 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.70-3.48 (4H, m), 3.26-3.18 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.11-2.02 (1H, m), 1.89-1.60 (9H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 387 (M+H"). oY v= ٠ ‏درجة الإنصهار:‎ 0 . (v \ ) ‏مثال رقم‎
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 0 ‏رن‎ ‏ص لي‎ ~~. IR )
ONT ‏بيسح ضيح‎ ‏انرا‎ * : ‏أ( ‘ باستخدام ) تي" جم) من‎ ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ : ‏جم) من‎ YY) ( ١( ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ٠١ ‏ليعطي )¥ 1 جم) من المركب المذكور.‎ (38)-3-pyrrolidinamine 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO0) 8 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.70-3.58 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), ٠ ١
— \ Ov ‏لد‎ ‎2.14-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.76-1.67 (4H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 387 (M+H"). ‏م.‎ 776 - 7١9 ‏درجة الانصهار:‎ (YY ) ‏مثال رقم‎ °
N-[2-(4-Amino-1-piperidinyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ١ ‏ض‎ ne > 0 ‏حب‎ ‎: Jy ~~ 7 TL ‏ب‎ ‎> NH, : ‏جم) من‎ ١ 9 ‏باستخدام‎ 10 ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ : ‏و) الل مل) من‎ ¢ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏ليعطي )4+ ,+ جم) من المركب المذكور.‎ 4 amine piperidine ٠ 'H NMR (400 MHz, d-DMSO) ‏ة‎ 9.82 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57-4.49 (2H, m), 3.27-3.18 (2H, m), 3.08-2.99 (3H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.48- 1.33 (3H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 1.11-0.99 (1H, m).
‎١١ -‏ — ‎MS: APCl(+ve) 401 (M+H").‏ درجة الانصهار: 6-777 "م. مثال رقم ‎(FY)‏ ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(methylamino)- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide °‏
‎HN ~~‏ دخ ~ } ‎C‏ ‎SEEN LK‏ ‎٠“‏ نما : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎٠‏ إلى محلول يجرى تقليبه من )0 جم) من : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide‏ في ‎dichloromethane‏ تمت إضافة )£ ‎(d= +.YY0) 5 methanesulphonyl chloride (Jo ٠١‏ ‎triethylamine‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة تحت ‎nitrogen‏ وتمت تنقيته بعد ذلك (خرطوشة تصفية تتابعية ‎(Varian Chem‏ محلول مشبع من ‎sodium hydrogen carbonate‏ ‎dichloromethane s ٠١‏ كسائل تصفية تتابعية) ليعطي )80 ,+ جم) من المركب الفرعي المذكور.
: ١٠7 -
MS: APCI(+ve) 466 (M+H"). : ‏(ب)‎ ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ‎cyclohexaneacetamide ‎: ‏مجم) من‎ YY0) ‏مل تمت إضافة‎ Yo ‏إلى قنينة سعة‎ 0
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ‏في‎ amine methyl Ys A ‏(مثال رقم (77أ)) و(١مل) محلول‎ cyclohexaneacetamide ‏دقيقة داخل فرن موجات دقيقة.‎ ١١١ all a A ٠ ‏ثم غلق القنينة بإحكام وتسخيئنها عند‎ . ethanol :\ ١ dichloromethane : methanol : ammonia ¢SiO;) ‏تمت إزالة المذيب تحت التفريغ والتنقية‎ ‏جم) من المركب المذكور.‎ +, 0 TY) ‏كسائل للتصفية التتابعية) ليعطي‎ 97:7 ٠ 'H NMR (400 MHz,ds-DMSO) 5 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.69-3.63 (1H, m), 3.63-3.48 (2H, m), 3.36-3.23 (4H, m), 2.30 3H, 5), 2.14-2.04 (1H, m), 1.89-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 401 (M+H"). Vo 114 ‏درجة الإنصهار:‎
— ١١7 - (Ve) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide 0 I 7 ‏ا حلي‎
Cl 00 4 > 0 ‏اسمس‎ H
N N > ‏افج‎ nN
L/ Non 3
OH
: ‏جم) من‎ 0) YY 0) ‏باستخدام‎ (FY) ‏تم تحضيره وفقاً لطريقة مثال رقم‎ ٠
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide ‏جم) من المركب المذكور.‎ +, 0 0Y) haxd amine ethanol (Je Y)s (YY) ‏(مثال رقم‎ '"H NMR (400 MHz,ds-DMSO) 6 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, ‏,لك‎ 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.72-3.66 (1H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.44 (2H, Ve m), 3.42-3.36 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.16-2.07 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.10-0.99 (ZH, m).
MS: APCI(+ve) 431 (M+H"). a) 19 = 199 ‏درجة الإنصهار:‎
— ١٠# _— (V0) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}- cyclohexaneacetamide
AN
0 0:
A .
HN ~~
Cl re
LN
: (0 °
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide : ‏باستخدام )£7 جم)‎ oY) ‏تم تحضيره وفقاً لطريقة مثال رقم‎
N-[6-chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ‏جم) من المركب‎ +1 2Y) ‏يعطي‎ methanesulphonyl chloride (Ja +, YAY) (YA) ‏رقم‎ Jia) ٠ ‏الفرعي المذكور.‎
MS: APCI(+ve) 466 (M+H").
— Yoo - : ‏(ب)‎ ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ‎cyclohexaneacetamide ‎: ‏جم)من‎ v, 7 ) ‏باستخدام‎ (YY) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ° ‏في‎ amine methyl ‏مولار‎ A ‏محلول‎ (de ‏و(‎ (vo ) ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ‏جم) من المركب المذكور.‎ +, + 1Y) ‏ليعطي‎ ethanol '"H NMR (400 MHz, d-DMSO) 5 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.66 (1H, dd), 3.63-3.48 (2H, m), 3.4-3.22 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.15- 2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.12 BH, ٠ m), 1.10-0.99 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 401 (M+H"). ‏أم.‎ Te =A TE ‏درجة الإنصهار:‎ :) ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- Vo cyclohexaneacetamide
— You - 1
HN ~~
Ch >> >>
ZN A H
ZINN
‏جح نمأ‎
OH
ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم (7"ب)؛ باستخدام ) ‎٠,‏ جم)من :
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]- ‎cyclohexaneacetamide acetamide‏ (مثال رقم ) ‎amine ethanol (de +,A) (ive‏ ليعطي ‎(a> v, 1A) °‏ من المركب المذكور. ‎'H NMR (400 MHz,ds-DMSO) § 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), ‎6.93 (1H, d), 4.48 (1H, t), 3.72-3.57 (2H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 3.49-3.36 (4H, m), ‎2.68-2.62 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.17-2.07 (1H, m), 1.87-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, ‎m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m). ‎MS: APCI(+ve) 431 (M+H). ٠١ ‏درجة الإنصهار: 16-565 ‎١‏ م. ‏مثال رقم ‎(vv)‏ : ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]}-cyclohexaneacetamide
— Yov -
HN
Cl <> = OH تم وضع )) جم) ‎N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم (١أ)؛‏ و(5 47 ‎triethylamine (Jo ٠١7(و » (3R)-3-piperidinol hydrochloride (a>‏ في_قنينة فرن موجات دقيقة سعة ‎٠١‏ مل وبعد ذلك تمت إضافة )¥ ‎acetonitrile (Jo‏ . ثم غلق القنيئة بإحكام © وتسخينها عند ‎AY‏ في فرن موجات دقيقة ذى وضعية واحدة لمدة £0 دقيقة. عند التبريد تبلورت مادة صلبة من خليط التفاعل والتي تم ترشيحها وغسلها بواسطة ‎acetonitrile (Je V+)‏ . BY SW ‏جم) من المركب الفرعي‎ ٠ ‏لتعطي (لا‎ 'H NMR (400 MHz,d6-DMSO0) 5 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.89 (1H, s), 4.33 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.52 (1H, 5), 3.21-3.11 (1H, m), 2.94 (1H, t), 2.32 (2H, d), 1.96-1.88 (1H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), ye 1.67-1.59 (1H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.33-1.11 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 402 (M+H"). درجة الإنصهار ٠7ح‏ لا 5 .
— ١٠م8‎ - :)38( ‏مثال رقم‎
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 6 pe
LJ
HN ‏بد اص‎ ‏خط‎ ‎TO ‎SING EN ~ N \ ‏سر‎ N H, : ‏جم)من‎ ٠, ) ‏باستخدام‎ oY ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎
RAP )) Vo) ‏(مثال رقم‎ N-(2-Chloro-6-methyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide | ٠ ‏جم) من المركب‎ +4109) ethanol ‏ليعطي بعد إعادة البلورة من‎ (38)-3-pyrrolidinamine ‏جم)‎ ‏المذكور.‎ ‎'H NMR (400 1072,10180( ‏ة‎ 9.53 (1H, s), 7.85 (1H, d), 742-732 (2H, m), 6.83 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.55-3.40 (2H, m), 3.25-3.18 (1H, m), 2.31 (2H, d), 2.20
GH, 5), 2.12-2.03 (1H, m), 1.81.60 (8H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.98 (2H, m) .
MS: APCI(+ve) 367 (M+H"). oY ٠-777 ‏الإنصهار:‎ da
- ؟9٠١‏ — مثال رقم (9): ‎N-[6-Methyl-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‎EL)‏ ‏بن اص ‎CIN‏ ‏دصحي ‎he Ao‏ = 2 يم ررح با ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ل باستخدام ) ‎٠,‏ جم)من : ‎N-(2-Chloro-6-methyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎SA) (he)‏ 0 جم) 268 ‎٠‏ تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح وإعادة بلورتها من ‎methanol‏ لتعطي ) ‎١‏ جم) من المركب المذكور . ‎'H NMR (400 MHz, CD;OD/TFA) & 8.35 (1H, d), 7.81 (2H, dd), 7.54 (1H, d), 4.25-‏ ‎(4H, m), 3.56-3.46 (4H, m), 2.46 (2H, d), 2.40 (3H, s), 1.99 - 1.67 (6H, m), 1.43-‏ 4.14 ‎(5H, m).‏ 1.08 ‎MS: APCI(+ve) 367 (M+H). Ve‏ ‎Jia‏ رقم (40): ‎N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-glycine‏
‎Me —‏ \ _ ‎Pe‏ ‏]ل ‎or‏ ~~ ! 5 ‎C | T "©‏ ‎aa GH‏ 0 سح ‎INYO‏ ‎H‏ ‏0 ‏() : ‎N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-glycine, 1,1-dimethylethyl ester‏ ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ‎(iv)‏ باستخدام ) ف مجم) من : م ‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ‎Y.0)s ))١(‏ جم) ‎ester hydrochloride‏ +- بيوتيل ‎lysinez‏ ليعطي ‎TY)‏ مجم) من المركب الفرعي المذكور. ‎MS: APCI(+ve) 367 (M+H").‏ (ب) ‎-N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-glycine‏ ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم (لاب)؛ باستخدام 9 1 مجم)من : ‎N-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-glycine, 1,1-dimethylethyl ester ١‏ (مثال رقم )+1£(( و( ‎trifluoroacetic acid (Je‏ . أعطت التتقية بواسطة ‎Symmetry) HPLC‏ - محلول ماني ) ,+ 7 ‎YV) (ammonium acetate / acetonitrile‏ مجم) من المركب المذكور.
— ١١١ - 'H NMR (400 MHz, ‏ة بمق1اطمال‎ 9.42 (1H, br 5), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.09 (1H, br s), 6.92 (1H, d), 4.08 (2H, br s), 2.31 (2H, br m), 1.91-1.59 (6H, m), 1.34-1.00 (SH, m).
MS: APCI(-ve) 374/376 (M-H"). ‏م مع التحلل.‎ YYo — YYY : ‏هه درجة الإنصهار‎ : ( ١ ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]- S-alanine a ‏ل‎ ‎HN ‏صح ص‎
Cl ry 0 ~, ‏ال م‎ ‏ا “ليم ص“ ب‎ OH
H
: )( ‏,عمتصملم -/- [ انمتا مستنو-2- [ مستتصع( أ بجاع 12ب طماك+*ن)]-010-5ل6-0]-ا/‎ 1,1-dimethylethyl ester ١ ٠
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏باستخدام )++ € مجم)‎ «(v) ‏لطريقة مثال رقم‎ a ‏تحضيره‎ of
B-alanine tert-butyl ester hydrochloride (a> Y,7) 5 (I V) ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور.‎ You ) Jax,
- ١١7 -
MS: APCI(+ve) 446/448 (M+H"). ‘N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]- 4 -alanine (<3) : ‏مجم) من‎ You ) ‏باستخدام‎ (xv) ‏تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ ad
N-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl}- ‏م‎ -alanine, 1,1-dimethylethyl
HPLC ‏أعطت التنقية بواسطة‎ . trifluoroacetic acid (de ‏(مثال رقم ) ١4أ)) و(‎ ester © ‏مجم) من المركب‎ Y4) (ammonium acetate / acetonitrile 7 +,) ‏محلول مائي‎ — Symmetry) ‏المذكور.‎ ‎7.45 (1H, d), 7.27 (1H, t), 6.82 (1H, d), 3.59 (2H, td), 2.58 (2H, ٠, 2.31 (2H, d), 1.89- 1.59 (6H, m), 0.97-1.33 (SH, m).
MS: APCI(-ve) 388/390 (M-H"). \
AYE - 777 ‏درجة الإنصهار:‎ : ( 1 ) ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide ‏ض‎ ]
Oxy No ~~
C | Y De
Sa ‏الح‎ J
‎١١7 -‏ - إلى محلول من (54,0 جم) ‎S-bromo-6-chloroquinoline‏ (محضر وفقاً لطريقة ‎Journal of‏ ‎Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410)‏ و(5.7 مل) ‎cyclohexanemethylamine‏ ¢ و(؟ ‎٠١‏ مل) ‎triethylamine‏ في (40 ‎N-methyl pyrrolidinone(Js‏ .تمت إضافة )1,1 ‎(a>‏ ‎.dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(IT)‏ ثم تسخين الخليط مع التقليب عند ‎٠٠١‏ م تحت ضغط 1 بار من أول أكسيد الكربون لمدة ‎YA‏ ساعة وبعد ذلك ثم تبريده وترشيحه خلال تراب دياتومي؛ وتم غسله بال0:8001»» . تم تركيز الخلاصات العضوية المجمعة لتعطي مادة متبقية والتي .تمت تنقيتها ‎ammonia :ethyl acetate : isohexane « Si0;)‏ في ‎methanol‏ ‎١(‏ مولار) 169 9؛: ؟ كسائل للتصفية التتابعية) لتعطي (56,.؛ جم) من المركب المذكور كمادة صلبة. ‎(1H, dd), 8.75 (1H, t), 8.10 (1H, dd), 8.07 (1H, ٠‏ 8.97 5 (1150طمه ‎IH NMR (300 MHz,‏ ‎d), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.21 (2H, dd), 1.50-1.86 (6H, m), 0.91-1.32 (SH, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 303/305 (M+H").‏ ‎ds‏ الإنصهار: ‎SVAE VAY‏ مثال رقم )¥ ¢ ): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinecarboxamide, \o‏ ‎dihydrochloride‏
‎١١6 -‏ ا له ‎Ds Ne A‏ حي 0 حصن 0 ب ل ‎Ch‏
‎2,6-Dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide (1)‏ إلى محلول من ‎Jt) 6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide (ax V+)‏ رقم ‎((£Y)‏ تمت إضافة خليط من )0 ‎(YY (da‏ محلول مائي من فوق ‎hydrogen peroxide‏ ‎acetic acid (Je A)y ©‏ تلجي على مدى ‎٠١‏ دقائق. تم تسخين الخليط عند 2710 لمدة ¥ ساعات بعدها تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتمت تجزئته بين ‎dichloromethane‏ وماء. تم فصل الطبقة العضوية وتم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎dichloromethane‏ . تم غسل الخلاصات العضوية المجمعة بواسطة محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ قبل تجفيفهاء وترشيحهاء وتبخيرها لتعطي مادة متبقية تمت إضافة )© ‎phosphorous oxychloride (Ja‏ إليها ‎٠‏ على مدى ‎٠١‏ دقائق. تم تسخين الخليط مع التقليب عند ١7١٠م‏ تحت جو من ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ساعات بعدها تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة المكونات المتطايرة تحت التفريغ لتترك مادة متبقية تمت تجزئتها بين ‎dichloromethane‏ وماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎dichloromethane‏ وتم ‎Jue‏ الخلاصات العضوية المجمعة بواسطة محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ قبل تجفيفها؛ وترشيحها؛
‎vo‏ وتبخيرها لتعطي )0,00 جم) من المركب الفرعي المذكور كمادة صلبة. ‎MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H").‏
‎١110# -‏ — )=( ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinecarboxamide,‏ ‎dihydrochloride‏ ‏تم تسخين محلول يجرى تقليبه من ‎Yor)‏ مجم) من : ‎ 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide ٠‏ (مثال رقم )¥ ؛كأ)) ‎V1)‏ ‏مجم) ‎piperazine‏ في ( " ‎acetonitrile (Je‏ عند 60م في فرن موجات دقيقة ‎CEM Discover‏ لمدة ‎١‏ ساعة بعدها ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. ثمث تنقية المادة المتبقية (راتنج ‎(Water's SCX‏ محلول ‎١‏ مولار ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ كسائل للتصفية التتابعية) وتم تحويل المنتج الناتج إلى ملح ‎dihydrochloride‏ بواسطة المعالجة ‎hydrochloric acid‏ (محلول ؛ مولار ‎٠‏ في ‎.(1,4-dioxane‏ أعطت ‎sale)‏ البلورة من ‎٠١١( (ethyl acetate / methanol)‏ مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة. ‎(1H, d), 7.75 (1H,‏ 7.87 ,ل ‎(1H, brs), 8.72 (1H,‏ 9.35 ة ‎'H NMR (300 MHz, ds-DMSO0)‏ ‎br d), 7.65 (1H, d), 7.46 (1H, d), 4.00 (4H, br 5), 3.23-3.19 (6H, m), 1.81-1.65 (6H, m),‏ ‎(5H, m).‏ 1.24-0.92 ‎MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H"). Vo‏ ‎da‏ الإنصهار: ‎oY v1 =Yeo‏
- ١17 - (£4) ‏مثال رقم‎ 2-[(35)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide
Ne, 9 0 [ J don IN a Ne
Ci > > ‏اص‎ ‎ ‏سل‎ ~ N° Ta NTN
Ty NH,
Lo : ‏تم تسخين معلق يجرى تقليبه من )000 مجم)‎ م ‎ 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide‏ (مثال رقم )¥ مآ( ‎“Us‏ ‎(3S)-3-pyrrolidinamine (Je‏ في (© ‎acetonitrile (Ja‏ عند ١٠٠7م‏ في فرن موجات دقيقة لمدة دقيقة وبعدها ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. أعطت التنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي (,5:0؛ ‎ammonia : methanol : dichloromethane‏ في ‎methanol‏ )¥ مولار) 90: 10 0,+ كسائل للتصفية التتابعية) وإعادة البلورة ‎aul)‏ من ‎acetonitrile‏ ) 1 مجم) من ‎٠‏ المركب المذكور. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO, 90°C) ‏ة‎ 8.26 (1H, br s), 7.74 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.72-3.59 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.26-3.16 (3H, m), 2.15- 2.06 (1H, m), 1.83-1.56 (7H, m), 1.30-1.12 (3H, m), 1.08-0.96 (2H, m)
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H")
‎١7 -‏ - مثال رقم ) م ): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[ methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinoline‏ ‎carboxamide, dihydrochloride‏ 0[ “رب ص ‎Ox N‏ ال ب ‎Cl‏ ‏: ب ‎Pik iN‏ ‎NH‏ اص 2 1 ‎“HN‏ ~~ 0 تم تسخين معلق يجرى تقليبه من ‎YOu)‏ مجم) : ‎JA) 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide‏ رقم ‎vA) ((1£Y)‏ ‎N,N'-dimethyl-1,3-propanediamine (Je‏ في ‎٠٠١ die acetonitrile (Js Y)‏ م في فرن موجات دقيقة لمدة ‎١“‏ ساعة بعدها تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة ‎sale}‏ البلورة ‎(ethyl acetate : methanol)‏ تم تحويل المنتج الناتج إلى ملح ‎dihydrochloride ٠‏ بواسطة المعالجة ب ‎hydrochloric acid‏ (محلول 4 مولار في -1,4 ‎-(dioxane‏ أعطت إعادة البلورة في ‎٠١١( (ethyl acetate / methanol)‏ مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.
- ١١8 — :)47( ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[methyl[2-(methylamino)ethylJamino]-5- quinolinecarboxamide, dihydrochloride
TN
Ox 1 ‏لل‎ ‏ؤ ض حلي‎ » WN NH © تم تسخين معلق يجرى تقليبه من )++ مجم) ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-‏ ‎Jle)carboxamide‏ رقم )¥ 1¢(( و(١‏ 7 ‎N,N'-dimethyl-1,2-ethanediamine (de‏ في )¥ ‎(Js‏ ‎acetonitrile‏ عند ‎٠٠١‏ 5 في فرن موجات دقيقة لمدة 0 دقيقة وبعدها تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. أعطت النتقية ‎ammonia : methanol : dichloromethane ¢Si0,)‏ في ‎V) methanol‏ مولار) ‎:d0‏ 0 0,+( والتحويل إلى ملح ‎dihydrochloride‏ بواسطة المعالجة ‎hydrochloric acid ٠‏ (محلول ؛ مولار في ‎(1,4-dioxane‏ وإعادة البلورة ‎ethyl / methanol)‏ ‎(acetate‏ )+1 ) مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO, 90°C) 5 9.09 (2H, br), 8.44 (1H, br), 8.07 (1H, br), 7.88‏ ‎(1H, d), 7.64 (1H, d), 7.39 (1H, d), 3.90 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.22-3.19 (2H, m), 3.01-‏ ‎(2H, m), 2.55-2.50 (3H, m), 2.08-2.00 (2H, quin), 1.83-1.54 (6H, m), 1.31-0.97‏ 2.92 ‎(5H, m). \o‏ ‎MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H").‏
- ١١9 - :) £ V) ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-5- quinolinecarboxamide
H
0, Pe ‏هط‎ ‎1 H ‏ص‎ Ni ~~ N ‏جره‎ ‎. (0 ° [3-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]propyl][3-[[(1,1- dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]propyl}-carbamic acid, 1,1-dimethyl ester : ‏مجم) من‎ Yao ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) =( باستخدام‎ ٠٠١(و ‏(مثال رقم (7؟أ))‎ 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-S-carboxamide [3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl Joxy]propyl]2-propenyl-carbamic acid, 1,1- ‏مجم)‎ ٠١ dimethylethyl ester (p= ©Y+) (8 :Y dichloromethane : methanol ¢SiO,) ‏أعطت التتقية‎ (i Y) ‏(مثال رقم‎ ‏من المركب المذكور كزيت عديم اللون.‎
MS: APCI(+ve) 633/635 (M+H").
_ \ Ye — : ‏(ب)‎ ‎a) 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-5- quinolinecarboxamide : ‏إلى )+04 مجم)‎ 1,4-dioxane ‏في‎ HCl ‏مولار)‎ € cdo ¥) ‏تمت إضافة‎ 3-[6-chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino] carbonyl]-2-quinolinyl]propyl][3-[[(1,1- ° dimethylethyl)dimethylsilyl]Joxy]propyl]-carbamic ‏(مثال رقم (47أ)) وتم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة قبل تركيزه.‎ ‏مولار)‎ ١( methanol ‏في‎ ammonia : methanol : dichloromethane ¢SiO;) ‏أعطت التنقية‎ ‏مجم) من المركب المذكور كمادة‎ 4+) (ethyl acetate / methanol) ‏وإعادة البلورة‎ ) ,# :¥ :7 ‏صلبة.‎ ١ ٠ 'H NMR (400 MHz, d-DMSO) 0 8.72 (1H, t), 8.00 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.46 (2H, t), 3.22-3.18 (2H, m), 2.97 (2H, 1), 2.68-2.62 (4H, m), 1.93 (2H, quin), 1.83-1.67 (4H, m), 1.66-1.53 (4H, m), 1.29-0.93 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H"). (EA) ‏مثال رقم‎ . ٠ 2-[(3R)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- quinolinecarboxamide, dihydrochloride
١١ - ‏ال‎ ‎H ‎Y fi ~~ ‏اذا‎ ‎Cl Pa IT 1 2 0" ‏سى-‎ Tm ‏لاا‎ ‎N \ NH,
تم تسخين معلق يجرى تقليبه من ‎Yor)‏ مجم) : ‎JB) 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide‏ رقم (47)) ‎VY)‏ ‎ (3R)-3-pyrrolidinamine (Ja‏ في ‎acetonitrile (Jo Y)‏ عند ‎a Vor‏ في فرن موجات دقيقة ‎١ sad 6‏ ساعة وبعدها تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ‎ammonia : methanol : dichloromethane Si0;)‏ ® ‎methanol‏ )¥ مولار) 290 20 ١)؛‏ وبعد ذلك بواسطة ‎١٠ — Symmetry) HPLC‏ محلول مائي ‎acetonitrile / trifluoroacetic acid‏ ). أعطى التحويل إلى ملح ‎dihydrochloride‏ بواسطة المعالجة ‎hydrochloric acide‏ )£ مولار في ‎(1,4-dioxane‏ وإعادة البلورة التالية ‎methanol)‏ ‎(ethyl acetate ٠‏ ) 5 مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة. ‎(1H, ٠‏ 7.92 ,له ‎(3H, m), 8.04 (1H,‏ 8.70-8.29 ة ‎'H NMR (400 MHz, d-DMSO, 90°C)‏ ‎(1H, d), 7.18 (1H, d), 4.07-3.87 (4H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m),‏ 7.67 ‎(1H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 1.85-1.54 (6H, m), 1.33-0.95 (SH, m).‏ 2.46-2.35 ‎MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H").‏
١7 - :) £9 ) ‏مثال رقم‎
N-(2-Amino-6-chloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide, trifluoroacetate
Pa ]
J NN
HN 7 7
Cl : IN ‏ب | : ب ل‎ 7
I vo ha
ZN TNH,
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏مجم)‎ Yet) ‏تم تسخين معلق يجرى تقليبه من‎ ‏في‎ tetrabutylammonium bromide ‏مجم)‎ 7١(و‎ ))١( ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ٠ ‏في ماء) عند ١6٠7م في فرن موجات دقيقة‎ NH; 774( ammonium hydroxide (de V+) ‏لمدة “ ساعات بعدها تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. أعطت التنقية بواسطة‎ ‏(4؛ مجم) من‎ ( acetonitrile / trifluoroacetic acid 7601 ‏محلول مائي‎ - Symmetry) HPLC ‏المركب المذكور كمادة صلبة.‎ 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 10.03 (2H, s), 8.60 (1H, br), 8.10 (1H, d), 7.86 (1H, ٠ d), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, d), 2.35 (2H, d), 1.88-1.57 (6H, m), 1.31-0.97 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 318/320 (M+H").
‎١١ -‏ مثال رقم (50): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-‏ ‎quinolinecarboxamide, hydrochloride‏ ‎TN‏ ‏[ ‏ل“ 8 ‎NH‏ بذ ‎Cl 717 TL‏ “ ير ‎Ne‏ ‏لأسا ‎NNT NT‏ ‎OH‏ ‏هت 0( : ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimethylethyl)‏ ‎dimethylsilylJoxy]ethyl]Jamino]-1-pyrrolidinyl]- 5-quinolinecarboxamide‏ تمت معالجة معلق من ‎2-[(3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N- (aa +V1)‏ ‎(cyclohexylmethyl)- S-quinolinecarboxamide‏ (مثال رقم (44)) ‎+N)‏ جم). مناخل جزيئية ‎AY ٠‏ منشطة في ‎dichloromethane (GeV)‏ لا مائي منزوع الغازات بواسطة ‎(Ja +0 YA)‏ ‎«(tert-butyldimethylsilyloxy)acetaldehyde‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. إلى هذا الخليط تمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride (aa +,VV)‏ واستمر التقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه حتى الجفاف. أعطت التنقية (و5:0؛ ‎isohexane ‘ethyl acetate‏ ؛: ‎١‏ كسائل للتصفية التتابعية) ‎VY)‏ جم) من المركب ‎\o‏ الفرعي المذكور . ‎Yy.q‏
١76 -
IH NMR (300 MHz, ds-DMSO, 120°C) 5 8.05 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.51 (1H, d), 2 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.66 (2H, 1), 3.76-3.42 (3H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 3.21 (2H, 1), 2.72 (2H, 0, 2.19-2.08 (1H, m), 1.91-1.58 (8H, m), 1.33-0.98 (SH, m), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s). ف )=( ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl}- 5-‏ ‎quinolinecarboxamide, hydrochloride‏ تمت معالجة خليط من ‎VT)‏ جم) من : 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1 -dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]ethylJamino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide_ ٠١ ‏في‎ HCl Na ‏محلول ؛‎ (Ja ١( ‏ع0ة»1,4-0:0_بواسطة‎ (do V) ‏(مثال رقم (50)) في‎ ‏ساعة. ثم تركيزه خليط التفاعل حتى‎ ١١ ‏وثم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1,4-dioxane trifluoroacetic acid / +,) ‏محلول مائي‎ - Symmetry (HPLC) ‏الجفاف. أعطت التنقية بواسطة‎ ‎(acetonitrile /‏ 5 تحويل المنتج الناتج إلى ‎hydrochloride salt‏ 41 بواسطة المعالجة ‎hydrochloric acids Vo‏ (محلول ء مولار في ‎(1,4-dioxane‏ )00 ,+ جم) من المنتج المذكور. ‎'H NMR (300 MHz, d-DMSO, 120°C) 6 7.76 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.90 ‎(1H, d), 3.77-3.28 (6H, m), 3.20 (2H, d), 2.72-2.66 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.89- ‎1.56 (8H, m), 1.32-0.96 (SH, m).
‎\Vo -‏ — ‎MS: APCI(+ve) 431/433 (M+H").‏ درجة الإنصهار: ‎oY ٠١-7١١‏ مثال رقم ) ‎١‏ 8 : ‎2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinyl]-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ ‎ga‏ ‏( ] « ‎Ox N IN “a ~~‏ ‎on Ny‏ ‎LL Wo > N 0 NH,‏ 9 تم تسخين معلق يجرى تقليبه من ‎YOu)‏ مجم) من : ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide‏ (مثال رقم ‎£Y)‏ ل( و(١١٠‏ مجم) ‎dihydrochloride amine piperidine — 7 - (SY)‏ و(١٠‏ مجم) ‎tetrabutylammonium‏ ‎bromide‏ في ‎acetonitrile (Js Y)‏ عند ‎a VY‏ في فرن موجات دقيقة لمدة 0 دقيقة بعدها تم ‎٠‏ تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. ‏ تمت ثنقية المادة ‎Atel‏ بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ‎ammonia : methanol : dichloromethane SiO)‏ في ‎V) methanol‏ مولار) ‎:١ :‏ كسائل للتصفية التتابعية) وإعادة البلورة التالية من ‎١١ ) acetonitrile‏ مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.
— ١7١ - 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 8.64 (1H, t), 8.19 (2H, br s), 7.80 (1H, d), 7.57 (2H, s), 7.37 (1H, d), 4.55-4.47 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.30-3.14 (5H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.89-1.49 (9H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H"). : ( ١ ) ‏مثال رقم‎ 0 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]-5- quinolinecarboxamide, hydrochloride py
Ci “> > [TH
LEN ETN ~
NNT 1 ‏ص<‎ 0H ‏ن‎ ‎: ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] ٠١ oxy]ethyl]amino]-1-piperidinyl]-5-quinolinecarboxamide : ‏مجم)‎ Yeo ) ‏باستخدام‎ { On ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 2-[(3S)-3-amino-1-piperidinyl}-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide (tert- «Ja .,. 5 )s ‏منشطة‎ AY ‏جزئية‎ Jali ‏جم)‎ Ye ‏و‎ 11 51١ ) ‏(مثال رقم‎
١١/9 - (tert- ‏مجم)‎ 7٠١(و‎ » dichloromethane ‏و( .© مل)‎ <butyldimethylsilyloxy)acetaldehyde )٠:١ isohexane ethyl acetate ¢SiO,) ‏أعطت التتقية‎ .butyldimethylsilyloxy)acetaldehyde ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور.‎ 11٠6 )
MS: APCI(+ve) 560/562 (M+H). : ‏(ب)‎ ° 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]-5- quinolinecarboxamide : ‏مجم)‎ ١ ) ‏باستخدام‎ (we ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1, 1 -dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy]ethyl]amino]-1-piperidinyl]-5-quinolinecarboxamide Ve ‏أعطت‎ .(1,4-dioxane ‏(محلول ؛ مولار في‎ hydrochloric acid (Js Y, +) ‏م(‎ Y) ‏(مثال رقم‎ :¥ :9% ‏مولار)‎ V) methanol ‏في‎ ammonia : methanol : dichloromethane ¢SiO,) ‏التنقية‎ ‎Ada ‏هت مجم) من المركب المذكور كمادة‎ 9 acetonitrile ‏من‎ aul ‏وإعادة البلورة‎ ( \ 'H NMR (400 MHz, d-DMSO) ‏ة‎ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 4.50 (1H, t), 4.46-4.37 (1H, ‏,لك‎ 4.30-4.22 (1H, d), 3.45 (2H, app ‏,لو‎ 3.19-3.14 ٠ (2H, m), 3.13 - 3.04 (1H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.83-1.29 (SH, m), 1.28-1.09 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 445/447 (M+H").
- ١78 - (07) ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(3-hydroxy-1-azetidinyl)- S-quinolinecarboxamide 9 ‏الاب‎ ‏رد صحلا‎
Ry” ‏يب‎ SN
BY
OH
2,6-dichloro-N- PEN oho ) ‏باستخدام‎ 10 ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ hydroxy (aa 7١(و ‏(مثال رقم (49أ))‎ (cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide ٠ 7001 ‏محلول مائي‎ —Symmetry (HPLC) ‏أعطت التنقية بواسطة‎ . hydrochloride ‏أزيتيدين‎ ‏جم) من المركب المذكور.‎ ++ £) (acetonitrile / trifluoroacetic acid 'H NMR (400 MHz, ‏بطميرص‎ 8 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.63 (1H, tt), 4.32 (2H, dd), 3.87 (2H, dd), 3.19 (2H, d), 1.82-1.49 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m). ٠١
MS: APCI(+ve) 374/376 117137
١74 - :)54( ‏مثال رقم‎ 2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide © 0 0 > NH 2 ‏بي اا‎
CI
XN “SN in ‏ل"‎ ‎2-[(3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N- ‏جم)‎ +,V +) ‏تمت معالجة معلق من‎ triethylamine (Jo ٠.2٠ ‏(مثال رقم )££(( و(‎ (cyclohexylmethyl)- 5-quinolinecarboxamide © ‏على فحم نباتي وتم تقليبه تحت‎ palladium 70 ‏جم)‎ v.00) ‏بواسطة‎ ethanol (Je Yi) ‏في‎ ‏ساعة. تم ترشيح خليط‎ ١١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ hydrogend) ‏ضغط 7 جوي من‎ methanol ‏البلورة من‎ sale) ‏وتم تركيز السوائل حتى الجفاف أعطت‎ Celite ‏التفاعل خلال‎ ‏جم) من المركب المذكور.‎ +, + ©) ethyl acetate 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 8 8.28 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.47 (1H, dt), 7.26 (1H, d), ٠ 6.89 (1H, dd), 4.02-3.94 (1H, m), 3.91-3.85 (1H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.18 (2H, ٠ 2.50-2.37 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.82-1.49 (6H, m), 1.32-0.88 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 353 (M-+H"). ‏م.‎ 178-١717: ‏درجة الإنصهار‎
‎١ A *‏ _ مثال رقم ‎(ee)‏ ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-azetidinyl]- 5-‏ ‎quinolinecarboxamide‏ ‎QO‏ ‏ثالاشأا. 0 ب زا 1 ا ‎ONT‏ برح ص صم نا 0 0( : ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl]Jamino]-1 -azetidinyl]-‏ ‎5-quinolinecarboxamide‏ ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ‎(fry)‏ باستخدام (5 ‎٠",‏ جم) من : ‎Ji) 6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-5-quinolinecarboxamide‏ ‎٠‏ رقم © م( ليعطي ‎١ A)‏ جم) من المركب المذكور. ‎MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+).‏ (ب) : ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-azetidinyl]- 5-‏ ‎quinolinecarboxamide‏ ‎Vo‏ ثم تحضيره وفقاً لطريقة مثال رقم (١؟ب)؛‏ باستخدام ‎٠٠‏ جم) من :
١١ — 6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[[2-[ (methylsulfonyl)oxy]ethylJamino]- 1-azetidinyl]- 5-quinolinecarboxamide ‏جم) من المركب المذكور.‎ +0 ¥) hay amine ethanol (Je +.) (100) ‏(مثال رقم‎ 'H NMR (300 MHz, CD;OD) § 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.84 (2H, dd), 3.76 (1H, tt), 3.56 (2H, t), 3.22 (2H, d), 2.65 (2H, t), 1.83- © 1.48 (6H, m), 1.31-0.89 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 417/419 (M+H"). . a Ye) —You: ‏درجة الإنصهار‎ (01) ‏مثال رقم‎ [1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl](2-hydroxyethyl)- \ carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester 2)
HN J Sa + 9 SNS 0.
CTL ad
ZEN ET ye 7°
M “N”7 ‏لأسا‎ ‏سك نما‎
OH
: ‏جم) من‎ ١( ‏إلى محلول يجرى تقليبه من‎
N-[6-chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide Vo
— YAY - di- (p> ١( ‏تمت إضافة‎ methanol (Je ‏و(‎ dichloromethane (Je ©) ‏(مثال رقم )¥1(( في‎ ‏ساعة وتم امتصاصه‎ VA ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . tert-butyl-carbonate ‏كسائل للتصفية‎ 40 :0 dichloromethane : methanol SiO, ) ‏على سليكا. أعطت التنقية‎ ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ gen ) ‏التتابعية)‎ ‎'H NMR (300 MHz, ds-DMSO/ CD;OD, major rotamer) 6 7.84 (1H, d), 7.60 (1H, d), ٠ 7.53 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.68 (1H, m), 3.90-3.75 (2H, m), 3.74-3.63 (2H, m), 3.59- 3.49 (4H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.31-2.18 (2H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.40-1.01 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 531.5/533.5 (M+H"). ‏م.‎ ٠ -١١ ‏درجة الإنصهار:‎ ١ :)57( ‏مثال رقم‎
N-(Cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarboxamide 4
H
Ox NA > BN
Ee “N° 5-bromo-6-methylquinoline (a> £,+) ‏باستخدام‎ (£Y) ‏تم تحضيره وفقاً لطريقة مثال رقم‎ ٠١ ‏و(5:7 مل)‎ «( Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 8, 1084 ‏(محضر وفقاً لطريقة‎ : ‏جم) من‎ 1,1) 5 ctriethylamine ‏مل)‎ ¥,£) 5 » cyclohexanemethylamine
— VAY —
N-methyl pyrrolidinone (Ja 2 ) ‏في‎ dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) ‏ليعطي )4,¥ جم) من المركب المذكور.‎ 'H NMR (300 MHz, de-DMSO) ‏ة‎ 8.86 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.07 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 3.21 (2H, t), 2.43 (3H, s), 1.83-1.52 (6H, m), 1.31-1.09 (3H, m), 1.05-0.91 (2H, m). °
MS: APCI(+ve) 283.1 (M+H"). co) “5 : ‏درجة الإنصهار‎ :)54( ‏مثال رقم‎ ّ 2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarb- oxamide, acetate \
Zn
H [
Ox oN ‏برس“‎ ‎“Ory ‎AN TN ‏صر‎ ‏يم حك‎ NTN NH, ‏7م‎ ‎2-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarboxamide : 0 : ‏ثم تحط تحصيره وفقا لطريقة مثال رقم 9 ¢ 1 با 3 ستخدام )¥ جم) من‎
— VAL — ax ‏(مثال رقم (07)) و(7,‎ N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarboxamide ‏مل)‎ Yo) ‏ثلجي وبعد ذلك‎ acetic acid (Ja ٠ ‏و(‎ « peracetic acid (acetic acid ‏في‎ lto ‏ليعطي ) 6 جم) من المركب الفرعي المذكور.‎ phosphorous oxychloride
MS: APCI(+ve) 317.3/319.1 (M+H"). : ‏(ب)‎ ° 2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarbo- xamide, acetate : ‏باستخدام ) 16 جم) من‎ 10 ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ ))58( ‏(مثال .رقم‎ 2-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarboxamide ‏محلول‎ —Symmetry (HPLC) ‏أعطت التنقية بواسطة‎ .(38)-3-pyrrolidinamine ‏و(0 90 جم)‎ ٠ ‏من المركب المذكور.‎ (a ١1٠١( ) acetonitrile / ammonium acetate 70.١ ‏مائي‎ ‎'H NMR (400 MHz, ‏(1450طما‎ 5 8.43 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.32 (1H, d), 6.84 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, ‏,له‎ 3.51 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.16 (2H, 1), 2.30 (3H, 5), 2.08 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.81-1.66 (SH, m), 1.66-1.49 (2H, m), 1.30-1.08 (3H, m), 1.04-0.89 (2H, m). Vo
MS: APCI(+ve) 367.3 (M+H"). 20100 -١١ 4 ‏درجة الإنصهار:‎
‎YAO -‏ — مثال رقم )09( ‎N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinylJmethyl]-6-chloro-5-quinolinyl]- cyclohexaneac-‏ ‎etamide‏ ‎a,‏ اصح ص ‎HN‏ ‎A‏ ا ب ب ‎C‏ ‏ل 1 3 4 بلا ‎NE ne Sa”‏ ‎٠‏ (أ) ‎N-(6-Chloro-2-ethenyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ ‏إلى محلول من ‎Y)‏ جم ) ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم (١أ))‏ في (6 ‎dimethylformamide (Jo‏ تمت إضافة )1%,¥ ‎ctributyl(vinyl)tin (aa‏ ر(١*‏ ‎2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (ane‏ ¢ )0 نو جم) من : ‎dichlorobis(triphenylphosphine)palladium‏ .تم تسخين خليط التفاعل عند 0860م تحت ‎nitrogen)»‏ لمدة > ساعات وبعد ذلك تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي وتم صبه في ماء ‎dichloromethane y‏ . تم فصل الطبقة العضوية وبعد ذلك تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎dichloromethane‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة؛ وترشيحهاء وتركيزها. أعطت التنقية ‎dichloromethane : methanol ¢SiO;)‏ 0: 55 كسائل للتصفية التتابعية) ) ا جم) من المركب الفرعي المذكور . ‎MS: APCI(+ve) 329.4/331.2 (M+H). \o‏
- VAT -
N-(6-Chloro-2-formyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏(ب)‎ تم تمرير أوزون خلال محلول من ‎٠١7(‏ جم) من : ‎N-(6-chloro-2-ethenyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم )1 م( في )£0 ‎(Jo‏ ‎acetic acid (Je ١(و dichloromethane‏ عند ‎a YA‏ لمدة ¥ ساعة. تمت إضافة )¥ ‎(do‏ ‎Dimethylsulfide ٠‏ وترك المحلول ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة محلول ماني مشبع _ من ‎sodium bicarbonate‏ وتم تقليب الخليط بسرعة. تم فصل الطور المائي واستخلاصه بعد ذلك بواسطة ‎dichloromethane‏ . تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة؛ وترشيحها؛ وتبخيرها لتعطي ‎١7(‏ جم) من المركب الفرعي المذكور. ‎MS: APCI(+ve) 331/333 (M+H").‏ ‎٠‏ (ج): ‎N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinylJmethyl]}-6-chloro-S5-quinolinyl]- cyclohexanea-‏ ‎cetamide‏ ‏إلى محلول من ‎٠ TA)‏ جم ( من؛ ‎N-(6-chloro-2-formyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم (45دب)) في ‎methanol (Jo ١(و dichloromethane (Ja ٠١( ٠٠‏ تمت إضافة ‎V,))‏ جم) من : ‎(38)-3-pyrrolidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ . تم تقليب الخليط لمدة ¥ ساعة وبعد ذلك تمت إضافة ‎(an V,Y)‏ من ‎triacetoxyborohydride‏ 100:ل00ه؟. تم تقليب الخليط طوال ل جم يم الليل وبعد ذلك تم صبه في ماء. تم فصل المنتج بالترشيح وتم عمل معلق منه في )¥ ‎(Jo‏
- ١897 - (1,4-dioxane ‏(محلول & مولار في‎ hydrochloric acid ‏أعطت المعالجة بواسطة‎ . methanol ‏أمونيوم/‎ acetate 7001 ‏محلول مائي‎ — Symmetry) HPLC ‏منتجاً خاماً تمت تتقيته بواسطة‎ ‏مجم) من المنتج المذكور.‎ Y4) ‏ليعطي‎ ) acetonitrile 'H NMR (400 MHz, d-DMSO) ‏ة‎ 11.31 (1H, 5), 10.14 (1H, 5), 8.64 (3H, ‏,زه‎ 8.33 (1H), 8.04 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.78 (1H, d), 4.9 (2H, 5), 4.12-3.50 (SH, m), 2.40 (2H, d), ٠ 2.19 (1H, m), 1.93-1.58 (7H, m), 1.35-1.00 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 401.2/403.2 (M+H"). . ‏مع التحلل‎ a ١٠١٠١ : ‏درجة الإنصهار‎ :(1 ٠ ) ‏مثال رقم‎
N-[2-[(35)-3-Amino-1-piperidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ٠ 0 Je ‏ل ال‎
HN 7
Ci ‏حب‎ ‎SEEN NS N 0": H, > ؛))أ١( ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide (p> 0.7( ‏تم وضع‎ ‏في قنينة فرن موجات دقيقة‎ triethylamine (Js +,Y ©) 5 (3S)-3-piperidinamine (p> +0 A3), he VY ‏تم إغلاق القنينة بإحكام وتسخينها عند‎ . acetonitrile ‏مل ثم أضيفت )0 مل)‎ ٠١ ‏سعة‎ ‏دقيقة أخرى.‎ ٠١0 ‏لمدة‎ Von ‏دقيقة؛ ثم عند‎ 9١ ‏فرن موجات دقيقة ذى وضعية واحدة لمدة‎ Vo
— ١88 — (Se ٠ ) ‏تبلور المنتج من خليط التفاعل عند التبريد وبعد ذلك تم ترشيحه وغسله بواسطة‎ : methanol : methanol ammonia ‏مولار‎ V (SiO; ) ‏أعطث الثنقية‎ . acetonitrile ‏من المركب المذكور.‎ (a .0050( (30 :€ :١ dichloromethane 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.47-4.42 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.41 (2H, d), 2.07-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.53 (1H, m), 1.47-1.21 (4H, m), 1.19-1.08 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H"). ‏حلا م‎ -١ 7 ‏درجة الإنصهار:‎ :) ١ ) ‏رقم‎ Jie.
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide on 0 r ]
HN J
Cl. “> ‏ا مص‎ ‏أن لير .لي‎ ‏اك يح‎ . ‏يرخص‎ N 7 7 ~~" 0H > : ‏(أ)‎ ‎N-[6-Chloro-2-[(38)-3-[[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl Joxy]ethylJamino]-1- \o piperidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide "1.١
- ١/9 —
تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم( #أ)؛ باستخدام ‎Yoo)‏ مجم) من : ‎N-[2-[(3S)-3-amino-1-piperidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم )+1( ‎(tert-butyldimethylsilyloxy)acetaldehyde (Je vA)‏
© و(7١7‏ جم) ‎amd sodium triacetoxyborohydride‏ (7؛ جم) من المركب الفرعي المذكور. ‎MS: APCI(+ve) 559.5/561.5 (M+H").‏ (ب) : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]}-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎٠‏ ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ‎٠‏ دب)؛ باستخدام ) ‎Yeo‏ مجم) من : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]ethylJamino]-1-‏ ‎piperidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏(مثال رقم ‎((i ١(‏ و( ‎(Je‏ محلول ؛ مولار ‎hydrogen chloride‏ في ‎.1,4-dioxane‏ أعطت التنقية ‎dichloromethane : methanol «Si0;)‏ 0: 40 كسائل للتصفية التتابعية) ) ‎“o‏ مجم) من ‎١٠‏ المركب المذكور كمادة صلبة. ‎(1H, d), 7.60 (2H, s), 7.27 (1H, d), 4.54 (1H, d),‏ 7.96 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(1H, d), 3.77 (2H, t), 3.58-3.49 (1H, m), 3.42-3.31 (2H, m), 3.24-3.16 (3H, m),‏ 4.02 ‎(2H, d), 2.23-2.14 (1H, m), 1.93-1.57 (8H, m), 1.33-0.98 (SH, m).‏ 2.34
‎Ya. —‏ — ‎MS: APCI(+ve) 445.2/447.1 (M+H"),‏ ‎ds‏ الإنصهار: ‎a YAY -١87‏ مثال رقم ) 7 ( : ‎N-[2-[(35)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclopentanepropanamide‏ ‏| 2 ‎HN 0‏ ‎C i OS‏ لصي ‎Pr Sw, Jl‏ 1 + اب “ ا ‎N \ SN,‏ ‎ened‏ ‎N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-cyclopentanepropanamide (f)‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ‎(pa V)‏ حمض ‎pentane slSpu‏ بروبانويك في )© مل) ‎dichloromethane‏ عند صفرام تحت ‎nitrogen‏ ¢ تمت إضافة (نقطة واحدة) ‎NN-(3‏ ‎Y)s dimethylformamide‏ مل) ‎oxalyl chloride‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎Y‏ ساعة؛ وبعد ذلك تبخيره حتى الجفاف وإعادة إذابة المادة المتبقية في )¥ مل) ‎dichloromethane‏ . تمت إضافة المحلول إلى خليط من )+ 50 ‎2,6-dichloroquinolin-5-Y (ase‏ ‎amine‏ (مثال رقم (١د))‏ )+10 مجم) ‎potassium carbonate‏ في ‎٠١(‏ مل) ‎acetone‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎1١‏ ساعة. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة
- Yay - ‏مجم) من المركب‎ ov. ) ‏مل) ماء لتعطي‎ Ye ) ‏بواسطة الترشيح وبعد ذلك ثم غسلها بواسطة‎ ‏الفرعي المذكور.‎ 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 8.27 (1H, d), 7.96-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, d), 2.57- 2.40 (2H, m), 1.93-1.44 (9H, m), 1.21-1.07 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 337.2/339.2 (M+H"). o : ‏(ب)‎ ‎N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclopentanepropanamide ‎: ‏مجم) من‎ On ) ‏باستخدام‎ fv ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ ‏(مثال رقم (17)) و(90 مجم)‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclopentanepropanamide ‏محلول‎ : dichloromethane : methanol ¢SiO;) ‏التتقية‎ hel .(3S)-3-pyrrolidinamine ٠ ‏مجم) من المركب المذكور‎ E00) ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ ١ 24 :7 ammonium hydroxide ‏كمادة صلبة.‎ 'H NMR (400 MHz, de-DMSO) 6 9.76 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.74-3.45 (4H, m), 3.39-3.15 (1H, m), 2.44 (2H, t), 2.07 (1H, td), 1.92- 1.45 (12H, m), 1.22-1.07 (2H, m). Vo
MS: APCI(+ve) 387.1/389.1 (M+H"). a) 14-7 ‏الإنصهار:‎ dan
- Vay - :)17( ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]- 1-pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]- cyclopentanepropanamide
FAY
-
L
HN 0 : : CY
FINNS VN
STN
OH
: (" 5
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]ethylJamino]-1- pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclopentanepropanamide : ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏باستخدام‎ (fo ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎
N-[2-[(3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclopentanepropanamide : ‏ميكرولتر) من‎ VY) ))17( ‏(مثال رقم‎ ٠١ : methanol ¢Si02) ‏أعطت التتقية‎ L[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyljoxy]-acetaldehyde ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور‎ ٠٠١( ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ 97 iY dichloromethane ‏كمادة صلبة.‎
: — vay - 'H{ NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 9.80 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.58 (1H, ‏,لك‎ 7.50 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.85-3.16 (9H, m), 2.77-2.68 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.22-2.10 (1H, m), 1.95-1.48 (9H, m), 1.24-1.12 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s).
MS: APCI(+ve) 545.5/547.5 (M+H"). . (<2) °
N-[6-Chloro-2-[(35)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclopentanepropanamide إلى محلول يجرى تقليبه من ‎Yor)‏ مجم) من : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1, I-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy [ethyl Jamino]-1-‏ ‎pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclopentanepropanamide Ve‏ (مثال رقم )117( في )¥ ‎١:١ methanol : dichloromethane (Jo‏ تحت ‎nitrogen‏ ؛ تمت إضافة ) ‎١‏ ملء محلول ‎t‏ مولار في ديوكسان) ‎HCI‏ ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 760 دقيقة؛ وبعد ذلك تبخيره حتى الجفاف. أعطت التنقية بواسطة ‎(HPLC)‏ ‎Symmetry‏ - محلول مائي ‎Y'©) ) acetonitrile / trifluoroacetic acid 70.١‏ مجم) من المركب ‎٠‏ المذكور كمادة صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 4.54 (1H, s), 3.75-3.40 (6H, m), 2.72-2.61 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.20-2.06‏ 6.92 ‎(1H, m), 1.92-1.74 (4H, m), 1.71-1.45 (6H, m), 1.22-1.06 (2H, m).‏
‎١965 —‏ - ‎MS: APCI(+ve) 431.2/433.2 (M+H").‏ درجة الإنصهار: 5 - ‎YAA‏ 5 مثال رقم ) ‎t‏ ( : ‎N-[6-Chloro-2-[4-(1,5-dihydro-5-ox0-4H-1,2,4-triazol-4-yl)- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide °‏ 0 ض ‎HN‏ ‏ب ‎Cl‏ ‏7 ‏نت ‎NH‏ م — ‎N‏ ‏)1( : ‎2-Formyl-N-[1-(phenylmethyt)-4-piperidinyl]-hydrazinecarboxamide‏ ‏تمت إضافة )¥ ‎amine piperidine — ¢ — ( methyl phenyl) — ١ (a>‏ في ‎(Je V+)‏ ‎triethylamine (Jo €,0)5 dichloromethane ٠‏ قطرة قطرة إلى محلول يجرى تقليبه من )1,00 جم) ‎triphosgene‏ في ‎dichloromethane (Je ٠١(‏ عند ‎a” ja‏ تحت ‎nitrogen‏ . ترك خليط التفاعل ‎lid‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة © دقيقة. تم تبريد الخليط إلى صفرام وتمت إضافة ‎٠.4(‏ جم) ‎triethylamine (Jo £,0)5 formyl hydrazine‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك تبخيره حتى الجفاف. أعطت التنقية (ر5:0؛
‎١50 -‏ — ‎dichloromethane : methanol‏ : محلول ‎١ 90 :0 ammonium hydroxide‏ كسائل للتصفية التتابعية) )0,¥ جم) من المركب الفرعي المذكور. ‎MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H").‏ (ب) : ‎2,4-Dihydro-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-one ٠‏ تم تقسيم (7,5 جم) من : ‎2-Formyl-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-hydrazinecarboxamide‏ (مثال رقم (4 ‎(a‏ ‏على © قنينات سعة ‎٠١‏ مل. تمت إضافة )0 مل؛ محلول ‎١‏ مولار في ‎Potassium ) methanol‏ ‎hydroxide‏ إلى كل قنينة وتم تسخين خلائط التفاعلات عند 0٠29م‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة داخل فرن ‎١‏ موجات دقيقة. ثم تحميض المنتجات المجمعة إلى اس هيدروجيني ‎(pH) pH‏ 5“ بواسطة محلول؟ مولار ‎hydrochloric acid‏ وبعد ذلك تم تبخيرها حتى الجفاف. أعطت التتقية (ر5:0؛ ‎١ :A0 :١٠١ acetic acid : dichloromethane : methanol‏ كسائل للتصفية التتابعية) ‎(p= YY)‏ من المركب الفرعي المذكور كزيت. ‎MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H").‏ مد )—( ‎2,4-Dihydro-4-(4-piperidinyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ ‏تم تقسيم ‎YoY)‏ جم) من : ‎2,4-Dihydro-4-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-one‏ (مثال رقم( ١ب))‏ بين ؟ قنيئنة سعة ‎٠١‏ مل؛ وتمت إضافة )© ‎1,4-Cyclohexadiene (Jo‏ ؛ و(770 ‎77١ cama‏
١97 ‏دم‎ ٠٠١ ‏إلى كل قنينة وتم تسخين خلائط التفاعل إلى‎ palladium hydroxide ‏بالوزن على كربون)‎ ‏فرن موجات دقيقة. تم تجميع خلائط التفاعل؛ وتمت إضافة (50 مل)‎ Jal ‏دقيقة‎ Ye ‏لمدة‎ ‏مجم)‎ YY. ) ‏و) 584 مل) ماء وتم ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي وتبخيره ليعطي‎ ethanol ‏من المركب الفرعي المذكور.‎
MS: APCI(+ve) 169.2 111177 0 : (2)
N-{6-Chloro-2-[4-(1,5-dihydro-5-ox0-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- ‏مجم)‎ ٠ ( ‏باستخدام‎ (Ye ( ‏تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ : ‏مجم) من‎ YYO) ))أ١( ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ٠ ‏رقم (؛١ج)). تمت إضافة‎ JG) 2,4-dihydro-4-(4-piperidinyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one ‏إلى خليط التفاعل وتم تجميع المواد الصلبة‎ dichloromethane (de ٠١(و‎ methanol (Je V+) . ‏مجم) من المركب المذكور‎ to ) ‏بواسطة الترشيح لتعطي‎ 'H NMR (400 MHz, d-DMSO) 11.64 (1H, s), 9.80 (1H, s), 7.99 (1H, 5), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.71 (2H, d), 4.13-4.01 (1H, m), 3.05 (2H, t), ٠ 2.33 (2H, d), 1.99-1.59 (10H, m), 1.34-0.98 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 469.1/471.1 (M+H").
Fl 7-١7٠ ‏درجة الإنصهار:‎
- ١997 — : ( © ) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-D-proline, trifluoroacetate 0 [ 0:
J - ‏د اانا‎ ١
YY 0, OH ‏لي‎ “SNE SN : (1) 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl}-D-proline, 1,1-dimethylethyl ester ٠ تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ‎(Ye)‏ باستخدام )+ + ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-(aae Y‏ .1,1-dimethylethyl ester D-proline ‏مجم)‎ ١ ‏(مثال رقم (!)) ر(‎ cyclohexaneacetamide أعطت التنقية ‎Yo :Yo jsohexane :ethyl acetate ¢SiO,)‏ كسائل للتصفية التتابعية) ‎Yor)‏ مجم) من المركب الفرعي المذكور كمادة صلبة زيتية. ‎(M+H"). ٠١‏ 472.5/474.5 )01 طم ‎MS:‏ (ب) : 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-D-proline, trifluoroacetate تمت إضافة ( ‎١‏ مل) ‎trifluoroacetic acid‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ‎Yor)‏ مجم) من : 1-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]- D-proline 1,1-dimethylethyl ester ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ . dichloromethane (Je ¥) ‏(مثال رقم (15أ)) في‎ ٠ "94 ٍْ
‎١98 -‏ - الغرفة لمدة * ساعات وبعد ذلك تم تبخيره حتى الجفاف. أعطت التنقية ‎methanol ¢Si0;)‏ : ‎:٠١ dichloromethane‏ 90 كسائل للتصفية التتابعية) ‎YOu)‏ مجم) من المركب المذكور كمادة ‎١ 4 .‏ ‎'H NMR (400 MHz, d-DMSO) 9.58 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.67 - 7.56 (2H, m), 7.02 (1H, d), 4.74 (1H, dd), 3.78 - 3.62 (2H, m), 2.42 - 2.26 (3H, m), 2.22 - 1.96 (3H, m), ° 1.93 - 1.57 (6H, m), 1.36 - 1.01 (SH, m). ‏درجة الإنصهار: ‎-١7٠‏ لا 5 ‎7 1 ) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, lithium salt Ve 0 ~
J J
HN >
C | PN
Or J ‏صلم ب 2" مي‎
A 0 H 0
- ١٠94 - : () 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester
N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- (axe Yo +) ‏باستخدام‎ (Yo) ‏تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ piperidine - 4 ‏لحمض‎ ethyl ester ‏مجم)‎ YA+)5 ))أ١( ‏(مثال رقم‎ cyclohexaneacetamide ٠ ‏كسائل للتصفية‎ Vo :Yo isohexane ethyl acetate (SiO; ) ‏عطت التنقية‎ i ‏ي.‎ carboxyl
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H"). : ‏(ب)‎ ‎1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, \ lithium salt : ‏مجم) من‎ Yor) ‏إلى محلول يجرى تقليبه من‎ 1-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino}-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester
Y) lithium hydroxide ‏.تمت إضافة )+¥ مجم)‎ methanol (Jo Y) ‏(مثال رقم )117( في‎ ٠ ‏لمدة “7 ساعات وبعد ذلك ترك ليبرد إلى درجة حرارة‎ 5 ov ‏مل) ماء. ثم تقليب الخليط عند‎ ‏ماء‎ (Je ٠ ) ‏الغرفة. ثم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وبعد ذلك ثم غسلها بواسطة‎ ‏لتعطي ) 5 مجم) من المركب المذكور.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(1450طماه‎ 5 9.78 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.08 (2H, t), 2.58-2.45 (1H, ‏,لت‎ 2.32 (2H, d), 197146 ٠ (10H, m), 1.35-0.95 (SH, m).
‎7١٠٠١ -‏ ل ‎MS: APCI(+ve) 430.2/432.2 (M+H").‏ مثال رقم ‎v)‏ 1(: ‎6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinebutanoic acid‏ ‎Na‏ ‎١ ]‏ رهم ازا ‎“OO‏ ‎OH‏ لل م > ‎NF‏ ‏° 0( : ‎N-[6-chloro-2-(3-cyanopropyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏تمت إضافة ‎cdo Yi)‏ محلول 0+ مولار في ‎Bromo(3-cyanopropyl)-zinc‏ و( مجم) ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ إلى ) ‎٠‏ مجم) من : ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ (مثال رقم ) 1( تم تسخين خليط ‎٠١‏ التفاعل عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ‎Yo‏ دقيقة. ثم تبريد الخلبط إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم صبه في )00 ‎(Ja‏ محلول مائي مشبع من ‎is ammonium chloride‏ استخلاصه بواسطة )¥ ‎ethyl acetate (Ja ©١ X‏ تم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة؛ وترشيحهاء وتبخيرها. أعطت التتقية (روزي ‎dichloromethane : methanol‏ ¥: 97 كسائل ‎Lill‏ التتابعية) ) 8 مجم) من المركب الفرعي المذكور كمادة صلبة.
١١ - . 'H NMR (500 MHz, d-DMSO) 8 9.96 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.04 (2H, 1), 2.61 (2H, t), 2.37 (2H, d), 2.09 (2H, quintet), 1.90-178 (2H, m), 1.76-1.60 (4H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-1.01 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 370.4/372.4 (M+H"). 6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinebutanoic acid ‏(ب)‎ ° ‏إلى محلول يجرى تقليبه من‎ Potassium hydroxide (slo ‏في‎ 75 ٠ ‏مل؛ محلول‎ Y) ‏تمت إضافة‎ ‏(مثال‎ N-[6-chloro-2-(3-cyanopropyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ‏مجم)‎ ٠190( ‏مم لمدة 1 ساعات وبعد‎ ٠ ‏تم تسخين خليط التفاعل عند‎ . methanol (Je Y ) ‏رقم ) 7( في‎ ‏حتى تكون‎ hydrochloric acid ‏ذلك ترك ليبرد. تم تحميض الخليط بواسطة محلول ¥ مولار‎ ‏محلول مائي‎ — Symmetry) HPLC ‏راسب تم جمعه بواسطة الترشيح. أعطت التنقية بواسطة‎ ٠ ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ £0) ) acetonitrile / ammonium acetate 7 +, 'H NMR (400 MHz, d-DMSO0) ‏ة‎ 9.99 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.51 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.20 (2H, 1), 1.96 (2H, quintet), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34 0.98 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 389.1/391.1 (M+H"). Vo 2 Y Ye — 7 ‏درجة الإنصهار:‎
7.7 - :(1 A) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid 0 7 ‏ل على‎
PBZ
0 ~~ > OH : (1) 1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid, ethyl ester ٠ : ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏باستخدام‎ of ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ ( ١( ‏(محضر كما في مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف؛ وتم‎ .4-piperidineacetic acid, ethyl ester ‏مجم)‎ ١5(و‎ 101) ‏_من المادة المتبقية وتم جمع المادة الصلبة بالترشيح لتعطي‎ methanol ‏عمل معلق في‎ ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور.‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏(1150طمه‎ 59.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 2.94 (2H, 1), 2.36-2.19 (4H, m), 2.07-1.94 (1H, m), 1.89-1.58 (8H, m), 1.37-0.97 (10H, m).
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H").
: ‏(ب)‎ ‎1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid : ‏مجم) من‎ You ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) 1 1( باستخدام‎ 1-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino}-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid, ethyl ester acetate 7001 ‏محلول مائي‎ Symmetry) HPLC ‏أعطت التنقية بواسطة‎ (MA) ‏(مثال رقم‎ © ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ ٠١( ) acetonitrile /ammonium 'H NMR (400 MHz, ‏(1150طمال‎ 6 9.78 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.52 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.14 (2H, d), 2.04-1.58 (SH, m), 1.35-0.95 (7TH, m).
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H"). ٠١ ‏لم‎ £8 — YEY ‏درجة الإنصهار:‎ : (ّ . ) ‏مثال رقم‎ 4-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-1-piperazineacetic acid, lithium salt ‏حر‎ ١
Ie
HN TN cl A
TR
‏دخ"‎
FIN 1 5 0 ‏رمالل لاا.-‎
_ Y «8 — : (1) 4-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-1-piperazineacetic acid, ethyl ester : ‏مجم) من‎ AIK ) ‏باستخدام‎ ¢ (v ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 1- (ae YY) (( V) ‏رقم‎ Ji) N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ~~ © ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور كمادة‎ YAY) ‏ليعطي‎ piperazineacetic acid, ethyl ester ‏صلبة.‎ ‎'"H NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 9.48 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.11 (2H, q), 3.71 (4H, 1), 3.27 (2H, s), 2.65 (4H, ‏,ل‎ 2.37-2.26 (2H, m), 1.94-1.57 (6H, m), 1.35-0.97 (8H, m). \
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H). : ‏(ب)‎ ‎4-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-1-piperazineacetic acid, lithium salt : ‏مجم) من‎ YA ) ‏لطريقة مثال رقم ) 1 1<( ‘ باستخدام‎ a, ‏ثم تحضيره‎ \o 4-[6-chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]- 1-piperazineacetic acid ethyl ester ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ Av) ‏(مثال رقم )119( ليعطي‎
7٠١0 ‏ا‎ ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 6 8.02 (1H, d), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, ٠ 3.61 (4H, s), 2.75 (2H, 5), 2.51 (4H, 5), 1.99 (2H, d), 1.91-1.55 (6H, m), 1.30-1.05 (3H, m), 0.99-0.85 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 445.1/447.1 (M+H"). 2 YY 1 YY. ‏هت درجة الإنصهار:‎ : (v ٠ ) ‏مثال رقم‎ 6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinepentanoic acid ١
HM J ~~ i! Cr i i
Ps Sa, > OH
NTT
0
N-[6-Chloro-2-(4-cyanobutyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 0 : ‏مجم) من‎ Ov ) ‏نل باستخدام‎ v) ‏لطريقة مثال رقم‎ a, ‏تم تحضيره‎ ١ ‏محلول‎ «do Yo) ))أ١( ‏(مثال رقم‎ N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ‏(5:02؛‎ dnl ‏أعطت‎ .bromo(4-cyanobutyl)-zinc ( tetrahydrofuran ‏مولار في‎ +,0 ‏مجم) من المركب‎ Tov) ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ 49 :١ dichloromethane : methanol ‏الفرعي المذكور.‎
'H NMR (400 MHz, ‏ة (01450مل‎ 9.95 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.54 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.56 (2H, 1), 2.36 (2H, d), 1.91-1.54 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H"). 6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinepentanoic acid (<2) ° : ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏“*ب)؛ باستخدام‎ v) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ (V+) a8, JG) N-[6-chloro-2-(4-cyanobutyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ammonium acetate 76001 ‏محلول مائي‎ Symmetry) HPLC ‏أعطت التنقية بواسطة‎ ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ YO) ) acetonitrile 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), ٠ 7.52 (1H, d), 2.92 (2H, 1), 2.36 (2H, d), 2.23 (2H, 1), 1.93-1.50 (10H, m), 1.34-0.98 (SH, m).
MS: APCI(-ve) 401.2/403.2 (M-H"). oY vy — 1419 ‏درجة الإنصهار:‎ : (v \ ) ‏مثال رقم‎ \o 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-D-proline
— ١ — oO
N NH
Cl TI) ‏و‎ OH ln ‏سر‎ ‏اص‎ NN : () 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-D-proline 1,1- dimethylethyl ester : ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏باستخدام‎ ١ ٠ ) ‏م ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ ٠١(و‎ ((1£Y) ‏(مثال رقم‎ 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide isohexane :ethyl acetate ¢Si02) ‏التتقية‎ hel . D-proline, 1,1-dimethylethyl ester ‏مجم)‎ ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور كزيت.‎ YOu) ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ 7٠0 oY
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H"). :)( 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-2-quinolinyl]-D-proline : ‏مجم) من‎ You ) ‏تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) 0 1<( ‘ باستخدام‎ 1-[6-chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-D-proline 1,1- dimethylethyl ester
YA =
V4) ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ 90 :#© dichloromethane : methanol <Si0,) dal ‏أعطت‎ ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ 'H NMR (300 MHz, ds-DMSO) § 8.66 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.05 (1H, d), 4.67 (1H, d), 3.83-3.50 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.40-2.23 (1H, m), 2.18-1.90 (3H, m), 1.85-1.46 (6H, m), 1.34-0.86 (SH, m). °
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H"). 2) Te -١ ‏درجة الإنصهار: لاه‎ :)١7 Y ) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-L-proline, trifluoroacetate \
A
Oa 7 N H 1
Cl 1 57 OOH po + ae Te, 1 ‏ب حك ا‎
‎7١8! -‏ - )1( : ‎1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-L-proline 1,1-‏ ‎dimethylethyl ester‏ ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ‎٠‏ 0 ¢ باستخدام ) ‎Yeo‏ مجم) من : ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide ٠‏ (مثال ‎Yio)y ((1£Y) ai,‏ مجم) ‎.L-proline, 1,1-dimethylethyl ester‏ أعطت التنقية ‎isohexane :ethyl acetate ¢Si02)‏ ‎٠‏ 0 كسائل للتصفية التتابعية) ‎Yor)‏ مجم) من المركب الفرعي المذكور كزيت. ‎MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H").‏ (ب) : ‎1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-L-proline, ٠١‏ ‎trifluoroacetate‏ ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ° =<( باستخدام ) ‎Yoo‏ مجم) من : ‎1-[6-chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-2-quinolinyl]-L-proline 1,1-‏ ‎dimethylethyl ester‏ ‎١‏ أعطت النتقية ‎dichloromethane : methanol Si0;)‏ ©: 90 كسائل للتصفية التتابعية ثم بواسطة ‎Symmetry - HPLC‏ — محلول مائي 760.1 ‎acetonitrile / trifluoroacetic acid‏ ( ‎(PEO ° )‏ من المركب المذكور كمادة صلبة.
'H NMR (400 MHz, ‏(1180طهل‎ 6 8.32 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.56-7.46 (2H, m), 6.98 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 3.72-3.59 (2H, m), 3.19 (2H, t), 2.36-2.25 (1H, m), 2.16-1.98 (3H, m), 1.84-1.54 (6H, m), 1.34-0.93 (5H, m).
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H"). ‏م.‎ ٠ -١ ‏درجة الإنصهار:‎ ° :(VY) ‏مثال رقم‎ 4-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino Jcarbonyl]-2-quinolinyl]- 1-piperazineacetic acid, acetate ©
AL
[
TO
NF 17 0
AX
: (") Ve 4-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-1-piperazineacetic acid, ethyl ester ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ‎٠‏ ّ) باس ستخدام ) ‎Yoo‏ مجم) من :
‎7١١ -‏ - ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ (مثال رقم (7؛أ)) ‎oui)‏ ‏مجم) ‎acid, ethyl ester‏ 1-010622:0680600 ليعطي ‎٠٠١(‏ مجم) من المركب الفرعي المذكور كمادة ‎ala‏ ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 5 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.58-7.52 (2H, m), 7.35‏ ‎(1H, d), 4.15-4.04 (2H, m), 3.77-3.65 (4H, m), 3.20-3.14 (4H, m), 2.66-2.58 (4H, m), ©‏ ‎(6H, m), 1.29-1.09 (6H, m), 1.05-0.90 (2H, m).‏ 1.84-1.51 ‎MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H").‏ (ب) : ‎4-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]- 1-piperazineacetic‏ ‎acid, acetate ٠١‏ إلى معلق يجرى تقليبه من ‎Yor)‏ مجم) من : ‎4-[6-chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-1 -piperazineacetic acid,‏ ‎ethyl ester‏ (مثال رقم (7)) في ‎methanol (Ja Y)‏ ثمث إضافة ‎(Jae Y)‏ محلول ‎١‏ مولار في ماء) مد ‎sodium hydroxide‏ . تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ "م لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط وبعد ذلك جعله حمضياً إلى اس هيدروجيني 11م ‎V‏ بواسطة محلول مائي " مولار ‎hydrochloric acid‏ . تم جمع الراسب الناتج بواسطة الترشيح. أعطت التنقية (خرطوشة ‎Varian NH,‏ باستخدام ‎methanol (Je ٠٠١(‏ وبعد ذلك ‎Ze (Ja ٠٠١(‏
‏مجم) من المركب المذكور كمادة‎ VA) ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ methanol ‏في‎ acetic acid ‏صلبة.‎ ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 6 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.59-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 3.71 (4H, s), 3.22-3.07 (4H, m), 2.63 (4H, s), 1.84-1.50 (6H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m). °
MS: APCI(-ve) 443.2/445.2 (M-H"). ٠1١ -١ ‏درجة الإنصهار مي‎ : (v ¢ ) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, sodium salt ١ oY 57 1 En ~~ “NT 1 7 : OH hn
Q
: (1) 1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-pipertdinecarboxylic acid, ethyl ester
: ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏باستخدام‎ 10 ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ eve) ‏(أ))‎ tv ‏(مثال رقم‎ 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide ‏مجم) من المركب الف المذكور‎ Yo 0) ‏ليعطي‎ 4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester ‏مجم)‎ ‎Alia ‏كمادة‎ ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 6 8.62 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.57-7.50 (2H, m), 7.36 ٠ (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.05 (4H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.85-1.39 (8H, m), 1.28-1.12 (6H, m), 1.03-0.91 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H"). : ‏(ب)‎ ‎1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ٠١ acid, sodium salt : ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏باستخدام‎ (VY) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 1-[6-chloro-5 -[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester ‏(مثال رقم ( ؛7أ). تم تركيز خليط التفاعل وتم جمع الراسب بواسطة الترشيح وغسله بالماء‎ ve ‏مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎ ١٠ ) ‏ليعطي‎
— رو ‎(1H, t), 7.70 (1H, d), 7.55-7.45 (2H, m), 7.31‏ 8.62 ة5 ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO)‏ ‎(1H, d), 4.29 (2H, d), 3.16 (2H, t), 3.07 (2H, t), 2.12-2.00 (1H, m), 1.85-1.43 (10H, m),‏ ‎(3H, m), 1.04-0.91 (2H, m).‏ 1.28-1.10 ‎MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H").‏ هه درجة الإنصهار : ‎avy £ —-YY.‏ مثال رقم ‎:)7٠5(‏ ‎1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid,‏ ‎trifluoroacetate‏ ‏0 ‎Ox.
NH‏ حب ‎Cl‏ ‏ال ‎No > 1 1‏ ~~ سك ‎STS Nol‏ ‎٠١‏ 0 : ‎1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl] -4-piperidineacetic acid‏ ‎ethyl ester‏
ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ‎٠‏ 0 باستخدام ) ‎Yoo‏ مجم) من : ‎JG) 2,6-dichloro-N (cyclohexylmethyl)-S-quinolinecarboxamide‏ رقم (47)) و(70؛ مجم) ‎4-piperidineacetic acid, ethyl ester‏ ليعطي ‎٠٠١(‏ مجم) من المركب الفرعي المذكور
كمادة صلبة. ‎'H NMR (300 MHz, d-DMSO) 5 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52 (2H, 5), 7.34 (1H, d), ٠‏ ‎(2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.12 (2H, m), 2.95 (2H, 1), 2.26 (2H, d), 2.09-1.93 (1H,‏ 4.52 ‎m), 1.87-1.48 (8H, m), 1.32-0.88 (10H, m).‏ (ب) : ‎1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid,‏ ‎trifluoroacetate \‏ ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم (اب)؛ باستخدام ) ‎Yoo‏ مجم) من : ‎1-[6-chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl}-4-piperidineacetic acid‏ ‎ethyl ester‏ ‎J)‏ رقم (75)). أعطت التنقية بواسطة ‎Symmetry) HPLC‏ — محلول مائي ‎70.١‏ ‎acetonitrile / trifluoroacetic acid ٠‏ ) )+4 مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, d-DMSO) 56 8.71 (1H, t), 7.82 (1H, d), 7.77-7.60 (2H, m), 7.50‏ ‎(1H, m), 1.88-1.51‏ 2.11-1.96 ,لك ‎(2H,‏ 2.20 ,لت ‎(1H, d), 4.48 (2H, d), 3.27-3.05 (4H,‏ ‎(8H, m), 1.35-1.08 (SH, m), 1.05-0.90 (2H, m).‏ ‎Y1.4‏
‎7١٠١ -‏ - ‎MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H").‏ درجة الإنصهار: ‎ca AY -Y9‏ مثال رقم (76): ‎1-[6-Chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic‏ ‎acid °‏ 7 ‎Qu NH‏ حص ‎CIs‏ ‎LL‏ ‏0 يم رآ ‎CH‏ ل" 1 (أ) ‎5-Bromo-2,6-dichloro-quinoline‏ ‏تم تسخين )+ جم) ‎2,6-Dichloroquinoline‏ و( ‎aluminium trichloride (aa ٠‏ إلى ١٠٠7م‏ مع التقليب تحت جو من ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ) ,84 ‎(Sa‏ من ‎Bromine‏ قطرة قطرة على مدى ‎١‏ ‎١‏ ساعة وتم بعد ذلك تقليب الخليط عند ‎١٠١7 ١‏ 5 لمدة ‎١‏ ساعة قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تمت ببطء إضافة ) ‎(Yaron‏ خليط ‎sl / methanol‏ منزوع الأيونات وتم تركيز الخليط تحت التفريغ. ثمت إضافة ) ‎(Ja Yo. )s dichloromethane (J Orv‏ ماء منزوع الأيونات ‎«deionised water‏ وتم فصل الطبقات واستخلاص القطفة المائية بواسطة ) ا ‎Yo.‏ ‎dichloromethane (Je‏ . تم غسل الخلاصات العضوية المجمعة بواسطة ) ‎Yo.‏ مل) محلول ماني ‎\o‏ مشبع بيكربونات ‎sodium‏ قبل تجفيفهاء وترشيحهاء وتركيزها . أعطث الثنقية بواسطة الفصل
‎١٠١ —‏ - الكروماتوجرافي (رواى ‎dichloromethane : isohexane‏ 7 : 7 كسائل للتصفية التتابعية) ‎YY)‏ ‏جم) من المركب المذكور كمادة صلبة. ‎(1H, d), 7.94 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d).‏ 8.53 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎MS: APCI(+ve) 276/278/280/282 (M+H").‏ ‎٠‏ (ب) ‎2,6-Dichloro-5-quinolinecarboxylic acid‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ‎ S5-bromo-2,6-dichloro-quinoline (pa YY)‏ ‎tetrahydrofuran (de Yo +)‏ عند صفرام تمت إضافة ‎Jo £Y)‏ محلول ¥ مولار في ‎iso-propylmagnesium chloride ) tetrahydrofuran‏ على مدى ‎١‏ ساعة. ثم تمرير ‎CO;‏ خلال المحلول لمدة ‎7١‏ دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة ) ‎Yo.‏ مل) ‎methanol‏ . تم صب الخليط في ) ‎[J‏ ‎١‏ مل) ماء وثم استخلاصه بواسطة ‎-ethyl acetate‏ ثم جعل الطبقة المائية حمضية إلى اس هيدروجيني ‎ - ¥ pH‏ بواسطة (محلول ‎١‏ مولار في ماء) ‎hydrochloric acid‏ وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح. تم غسل المادة الصلبة بالماء وتجفيفها لتعطي )11,0 جم) من المركب الفرعي المذكور. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, d).‏ م ‎6-Chloro-2-[4-(ethoxycarbonyl)-1-piperidinyl]-5-quinolinecarboxylic acid (—s)‏ ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ‎(v ٠‏ 6 باستخدام ) ‎Avo‏ مجم) من : نعم ‎26-dichloro-S-quinolinecarboxylic‏ (مثال .رقم (١“لاب)) ‎YY)‏ جم) ‎.4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester‏ أعطت التنقية (خرطوشة ‎Varian NH,‏ باستخدام
- YYA -
JS methanol ‏في‎ acetic acid 77 ‏محلول‎ (do ٠٠١( ‏ثم بواسطة‎ methanol (Jo ٠ ) ‏للتصفية التتابعية) ) 8.6 مجم) من المركب المذكور كمادة صلبة.‎
MS: APCI(+ve) 363.2/365.2 114177 + (3) 1-[6-Chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ° acid ethyl ester : ‏من‎ (pe ١ v) ‏باستخدام‎ of ¢ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ af) ‏(مثال‎ 6-chloro-2-[4-(ethoxycarbonyl)- 1-piperidinyl]-5-quinolinecarboxylic acid : methanol «Si0;) ‏أعطت التنتقية‎ . cyclohexaneethanamine (paeYVYV)y ‏(7/اج)‎ ‏مجم) من المركب المذكور كمادة‎ ٠٠ ٠()ةيعباتتلا ‏كسائل للتصفية‎ 99 : ١ dichloromethane ٠ ‏صلبة.‎ ‎MS: APCI(+ve) 472.3/474.3 (M+H"). ‏(ه):‎ ‎1-[6-Chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ‎acid Vo : ‏مجم) من‎ Yoo ) ‏مل تمت إضافة‎ ٠١ ‏إلى قنينة سعة‎
- Ya -
1-[6-chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (Je ١( ‏في‎ potassium hydroxide (pas ٠٠١(و‎ ¢ methanol (Ja Y)s ¢((2V7) ‏(مثال رقم‎ ‏دقائق. تم تركيز‎ ٠١ ‏لام في فرن موجات دقيقة لمدة‎ ٠ ‏ماء. تم غلق القنينة بإحكام وتسخينها عند‎ ‏بواسطة محلول مائي ¥ مولار‎ © pH ‏الخليط وتم تحميض المادة المتبقية إلى اس هيدروجيني‎ ٠ ‏تم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح. أعطت التنقية (خرطوشة‎ . hydrochloric acid (Jo ٠٠١( ‏وبعد ذلك‎ ١ : ١ dichloromethane : methanol (Jo ٠٠١( ‏باستخدام‎ Varian NH, ‏كسائل للتصفية التتابعية)‎ ٠: ١ dichloromethane : methanol ‏في‎ acetic acid 7/7 ‏محلول‎
‎You )‏ مجم) من المركب المذكور. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 6 8.58 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61-7.47 (2H, m), 7.35 ٠١‏ ‎(1H, d), 4.41 (2H, d), 3.35 (2H, d), 3.09 (2H, t), 2.61-2.41 (1H, m), 1.98-1.85 (2H, m),‏ ‎(10H, m), 1.30-1.06 (3H, m), 1.01-0.82 (2H, m).‏ 1.81-1.33 ‎MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H").‏
‏درجة الإنصهار ‎1٠06 — Yor:‏ م.
‎: (١ V) ‏مثال رقم‎ vo 1-[6-Chloro-5-[(3-cyclopentyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid
J
HN ‏د ا‎ ‏مص و‎ J
LL
FINE ‏مر‎ ‎L a 0 : (1) 1-(5-Amino-6-chloro-2-quinolinyl)-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester ‏مجم) من ؛‎ Av ) ‏باستخدام‎ )ّ ٠ ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 4-piperidinecarboxylic acid, [PEN ١ A) 5 ((=) ) ‏(مثال رقم‎ 2,6-dichloroquinolin-5-amine ٠ ‏كسائل للتصفية‎ 49 : ١ dichloromethane : methanol ¢Si0;) ‏أعطت التنقية‎ ethyl ester ‏التتابعية) ) 4.6 مجم) من المركب الفرعي المذكور كمادة صلبة.‎ "H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 8.34 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.84 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.07 (2H, ‏,لو‎ 3.03 (2H, t), 2.69-2.58 (1H, m), 1.90 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, 1). \
MS: APCI(+ve) 334.2/336.2 (M+H"). (9) 1-[6-Chloro-5-[(3-cyclopentyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester cyclopentanepropanoic acid (axe Y01) ‏باستخدام‎ (NY) ‏تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ : ‏مجم) من‎ Yo) ‏(مثال رقم‎ 1-(5-amino-6-chloro-2-quinolinyl)-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور.‎ YE) ‏ليعطي‎ (IVY) 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO0) § 9.80 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), ° 7.32 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.72-2.61 (1H, m), 2.45 (2H, t), 1.98-1.44 (13H, m), 1.24-1.08 (5H, m). : ‏(ج)‎ ‎1-[6-Chloro-5-[(3-cyclopentyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ‎acid ٠١ : ‏باستخدام ) 9 مجم) من‎ (KV) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 1-[6-chloro-5-[(3-cyclopentyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester 'H NMR (400 MHz, d-DMSO0) § 9.83 (1H, 5), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), ‏م‎ ‎7.29 (1H, d), 4.37 (2H, d), 3.05 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.41-2.32 (1H, m), 1.92-1.75 (5H, m), 1.72-1.45 (8H, m), 1.22-1.08 (2H, m).
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H").
:(VA) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[(3-cyclohexyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, potassium salt 1
HN ae
Ci 00 Se
L_ OH 0 : 0 ٠ 1-[6-Chloro-5-[(3-cyclohexyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester cyclohexanepropanoic acid ‏مجم)‎ YA +) ‏باستخدام‎ «(in Y) ‏تم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ : ‏مجم) من‎ You ‏و(‎ ‎1-(5-amino-6-chloro-2-quinolinyl)-4-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester ) ‏مجم) من المركب الفرعي المذكور.‎ YE) ‏(مثال رقم(77ا)) ليعطي‎ 'H NMR (400 MHz, d¢-DMSO) § 9.87 (1H, s), 7.98-7.83 (1H, m), 7.72-7.51 (2H, m), 7.43-7.30 (1H, m), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, ‏,لو‎ 3.16 (2H, s), 2.76-2.63 (1H, m), 2.46 (2H, t), 1.95 (2H, d), 1.82-1.50 (9H, m), 1.38-1.07 (7H, m), 0.92 (2H, q).
MS: APCI(+ve) 458.2/460.2 (M+H"). Vo
: ‏(ب)‎ ‎1-[6-Chloro-5-[(3-cyclohexyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ‎acid, potassium salt : ‏باستخدام ) ات مجم) من‎ ‘ (—av 1 ) ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم‎ 1-[6-chloro-5-[(3-cyclohexyl-1-oxopropyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ° acid, ethyl ester ‏وتمت إضافة الماء إلى المادة المتبقية وتم جمع‎ (Joli dads ‏(مثال رقم (/لاب)). تم تركيز‎ ‏مجم) من المركب المذكور.‎ Yo ) ‏المادة الصلبة بالترشيح وغسلها بالماء لتعطي‎ 'H NMR (300 MHz, ds-DMSO) 8 9.95 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.27 (2H, d), 3.03 (2H, t), 2.48-2.40 (1H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.86-1.40 ٠ (12H, m), 1.39-1.11 (4H, m), 0.92 (2H, q).
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H"). :)١7 4 ) ‏مثال رقم‎ 1-[6-Chloro-5-[[(1-methylcyclohexyl)acetyl]Jamino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic acid . yo
HN ve aA
Pi A ON > ‏كام‎ TN
SN QH
Tr
‎1-[6-Chloro-5-[[(1-methylcyclohexyl)acetylJamino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic‏ ‎acid, ethyl ester‏ ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم ) ‎١‏ 1 باستخدام ) ‎YA‏ مجم) من : ‎1-methyl-cyclohexaneacetic acid (280 mg) and 1-(5-amino-6-chloro-2-quinolinyl)-4- °‏ ‎piperidinecarboxylic acid, ethyl ester‏ (مثال رقم ‎(7١‏ ليعطي ) ‎Yoo‏ مجم) من المركب الفرعي المذكور . ‎MS: APCI(+ve) 472.2/474.2 111377‏ (ب) : ‎1-[6-Chloro-5-[[(1-methylcyclohexyl)acetyl]Jamino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic ٠١‏ ‎acid‏ ‏ثم تحضيره وفقا لطريقة مثال رقم )1 لاه)ء باستخدام ) ‎Yoo‏ مجم) من : ‎1-[6-chloro-5-[[(1-methylcyclohexyl)acetyl]Jamino]-2-quinolinyl]-4-piperidinecarboxylic‏ ‎acid, ethyl ester‏ ‎١‏ (مثال رقم (9اب)). أعطت إعادة البلورة من ‎ethanol‏ / ماء )1711 مجم) من المركب المذكور.
— YYo - "H NMR (300 MHz, ds-DMS0) 5 9.43 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.61-7.45 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.35 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.64-2.52 (1H, m), 2.38 (2H, s), 2.00-1.88 (2H, m), 1.73-1.29 (12H, m), 1.13 (3H, s).
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H").
P| ١١ - ٠ ‏درجة الإنصهار:‎ ° . (A ٠ ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide ‏ل‎ ‎HN ~~ TN
Ci ‏ب‎ ES
La 2 ‏كم‎ NY "0H _ : (00 ٠١
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide : ‏جم) من‎ 1 YY0) ‏إلى محلول يجرى تقليبه من‎
N-[6-chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ‏ثم‎ triethylamine (Jeo +,9) ‏تمت إضافة‎ dichloromethane (Ja ٠١( ‏في‎ (Tv) ‏رقم‎ Jia) Vo
‎7177١ -‏ - (775. مل) ‎methanesulphonyl chloride‏ . تم تقليب خليط التفاعل تحت ‎nitrogen‏ لمدة 6 ‎٠‏ ‎dela‏ وبعد ذلك تمت إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ. تم سحب الخليط الناتج في ‎methanol (Jo ٠١(‏ وتم وضعه على خرطوشة ‎(Varian® SCX‏ وغسله بواسطة )+0 ‎(de‏ ‎methanol‏ مع التصفية التتابعية باستخدام )+0 ‎ammonia (JY ge +, Ja‏ في ‎methanol‏ . ° تمت إزالة المذيب ليعطي ( 4, ؛ جم) من المركب الفرعي المذكور. ‎MS: APCI(+ve) 480.4 (M+H").‏ (ب) : ‎N-[6-Chloro-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎٠‏ تم وضع ‎mY)‏ جم) من : ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏(مثال رقم ) ‎2-amino-ethanol (a +0 vo) 5 o((1A‏ ¢ و( ‎Jeli 4,8 8 acetonitrile (Je‏ ‎٠١( POW‏ مل) تستخدم في فرن الموجات ‎(ABBA‏ وتمت تغطيتها وتسخينها عند 2860م لمدة ‎٠١‏ ‎١‏ دقيقة في فرن موجات دقيقة ذى وضعيه واحدة. تمت إزالة المذيب تحت التفريغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ‎١ «Si0;)‏ مولار ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ : ‎:١ dichloromethane‏ 49 كسائل للتصفية التتابعية) لتعطي ‎VA)‏ 0+ جم) من المركب المذكور كمادة صلبة.
- YYV - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, 5), 7.23 (1H, d), 4.60-4.54 (1H, m), 4.31-4.24 (1H, m), 3.68 (2H, t), 3.18-3.10 (1H, m), 2.99-2.92 (1H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.12-2.03 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87- 1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.67-1.54 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.42-1.21 (3H, m), 1.20-1.08 (2H, m). °
MS: APCI(+ve) 445 (M+H)). a) ‏درجة الإنصهار: 6١ح كم‎ :)4 ١ ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[2-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}- cyclohexaneacetamide ٠١ 0 ‏الخ‎ ‏د ال‎
Hy ‏اص‎ ‎:ٍ [
Cl ry NH
Ne = ~ Ps + ‏ل‎ ‎> N NT” ‏ب‎ ‏ما‎ ‏لقد تم فصل المركب الذي يحمل العنوان السابق من خليط التفاعل السابق [مثال رقم‎ ‏ملليجرم)؛‎ Yo ) ‏4)ب] في صورة ناتج ثانوي أخير للشطف (للتصفية التتابعية)؛ وذلك بمقدار‎ ٠ ) (210A) ‏وبنقطة إنصهار تتراوح من (7٠٠”م) إلى‎
- YYA - 'H NMR (400 MHz, ‏(صطميص‎ 7.93 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48-4.41 (1H, m), 3.72-3.66 (3H, m), 3.55-3.47 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.42 (2H, d), 2.18-1.99 (4H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.75- 1.68 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.21-1.08 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 445 (M+H). ° :)4 ¥ ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[3-(methylamino)- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ‏ب‎ ‏حيرم‎ 7 Se
Ch A Ry
I [ 1 H = “NT TY No i
Le : ‏جم من‎ ( LY ) ‏مل؛ وضع‎ ( ٠٠١ ) ‏ثم في قارورة موجات دقيقة "ميكرو" سعة‎
N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- ٠١ cyclohexaneacetamide ‏ثم تم التسخين‎ ¢ ethanol ‏في‎ ld amine methyl ‏مول‎ (A) ‏ل( 5( مل من‎ ١( ‏[مثال رقم‎ ‏دقيقة بداخل ميكروويف طراز مفرد. ثم ثم إجراء إمتزاز‎ ( ٠ ) ‏م( لمدة‎ ٠ ) ‏إلى درجة حرارة‎ ‏مسبق للتفاعل فوق سليكاء ثم أجريت التنقية باستخدام [ثاني أكسيد سليكون (5:0)؛ )7( مول‎ ‏كسائل تصفية‎ (47:7 :١ ( ‏بنسبة‎ dichloromethane : methanol : methanol ‏في‎ ammonia ٠
‏ليعطي المركب السابق (بمقدار‎ acetonitrile ‏تتابعية]. بعدهاء تمت إعادة تبلر المنتج الناتج من‎ .)م٠94(‎ (7 0A) ‏"جم)؛ وبنقطة انصهار تتراوح من‎ 07 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.93 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48-4.41 (1H, m), 3.72-3.66 (3H, m), 3.55-3.47 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.42 (2H, d), 2.18-1.99 (4H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.75- ٠ 1.68 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.21-1.08 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 445 (M+H"). :(AY) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[2-[(methylamino)methyl]- 1-pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide Vo 0] 2 - - ‏م‎ NH
SEAN EN
” N ~~. A ‏في‎ (AY) ‏تم فصل المركب الذي يحمل العنوان السابق من خليط التفاعل السابق [مثقال رقم‎ ‏صورة ناتج ثانوي أخير لالشطف (للتصفية التتابعية)؛ وذلك بمقدار ) 95 ملليجرام)؛ وبنقطة‎ ‏م‎ ١ ¢ 0) ‏إلى‎ (+ \ YA) ‏إنصهار تتراوح من‎
“١ - 'H NMR (400 MHz, CD30D) 57.94 (1H, d), 7.59 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.48 - 4.41 (1H, m), 3.72 - 3.67 (1H, m), 3.55 - 3.47 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.53 (3H, 5), 2.42 (2H, d), 2.17 - 2.03 (3H, m), 2.03 - 1.97 (1H, m), 1.97 - 1.88 (3H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.67 (1H, m), 1.42 - 1.21 (3H, m), 1.20 - 1.08 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H"), 5 :)4 ¢ ) ‏مثال رقم‎
N-[2-[(3R)-3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 0 0
HN ‏اصح ص‎ 0 oe BY Lo
Xl N il OH : ‏وذلك باستخدام )00( جم من‎ (YV) ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم توضيحها في مثال رقم‎ ‏جم‎ (+,0VY) ]أ)١٠( ‏[مثال رقم‎ N-(2-chloro-6-methyl-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide ٠ (SO)! ‏ثم أجريت الثتقية باستخدام‎ . acetonitrile ‏مل‎ (A) ¢ (3R)-3-pyrrolidinol ‏من مركب‎ ‏كسائل‎ (4% :¥ :١(ةبسنب‎ dichloromethane: methanol : methanol * ammonia ‏مول‎ (V) ‏تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق (بمقدار الام "جم)؛‎ (FYE) ‏وبنقطة إنصهار تتراوح من (48 "م) إلى‎
'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.58-4.53 (1H, m), 3.75-3.68 (3H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 2.42 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.99-1.86 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 386.2 (M+H"). ° : (A o ) ‏مثال رقم‎
N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl]-glycine 0 M oh
Pe Zo -
SEF 1 ‏سل‎ 0 0 /
Sed ‏يما‎ ‎OH ‎: (1)
N-[(3S)-1-{6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl] -glycine, ٠١ ethyl ester : ‏جم من‎ (1Y0) ‏تم تقليب خليط مكون من‎
JLSIN-[2-[(38)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide « oxo-acetic acid «(AY) ‏أنجستروم‎ Ve Luly ‏جم مناخل جزيئية بفتحات‎ (40) (TY) ‏رقم‎
‎717١ -‏ -— (17..) مل من ‎ethyl ester‏ (9,؛ مول في تولوين)؛ ومذاب في )© ) مل ‎dichloromethane‏ ‏؛ حيث تم التقليب في جو من ‎nitrogen‏ ولفترة زمنية لمدة (7) ساعة؛ ثم أستتبع ذلك بواسطة إضافة ‎YY)‏ ,1( جم من مركب ‎.sodium triacetoxyborohydride‏ وبعد مضى ‎(YE)‏ ساعة؛ تمث إضافة ‎)٠١(‏ مل من ‎)١(‏ مول ‎J sodium hydroxide‏ تكوين الراسب الذي تم ترشيحه ثم م غسله باستخدام ‎dichloromethane‏ بعدهاء تم فصل الطبقة العضوية؛ ثم تم استخلاص الطور المائي مرتين باستخدام ‎dichloromethane‏ . بعد ذلك؛ تم غسل الأطوار العضوية المتحدة بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف؛ ثم أجرى الترشيح؛ ثم أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ليعطي المركب الذي يحمل العنوان السابق بمقدار ) ‎٠,١‏ ( جم. ‎MS: APCI(+ve) 473 (M+H").‏ ‎He) ٠‏ ‎N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl]-glycine‏ ‏تم تقليب خليط مكون من ‎)٠٠١(‏ ملليجرام من : ‎N-[(38)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl]-glycine‏ ‎ethyl ester‏ ‎Ji] ٠‏ رقم ) ‎£YY) [i(A0‏ ,+( مل من ‎)١(‏ مول ‎sodium hydroxide‏ ¢ )©( مل ‎methanol‏ ؛ ‎Cus‏ ‏تم التقليب لمدة ( ‎(VY‏ ساعة قبل أن يتم تحميض التفاعل باستخدام )1( مول ‎hydrochloric acid‏ « ثم أزيلت المواد القابلة للتطاير تحت ضغط منخفض. لقد ‎oof‏ إجراء التنقية باستخدام ‎«(SOR‏ (7) مول ‎ammonia‏ في ‎dichloromethane : methanol : methanol‏ بنسبة (1: 4: 90( كسائل f(a" ٠,١ YA" ‏تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق (بمقدار‎ (Ye) ‏وبنقطة إنصهار تتراوح من (7577"م) إلى‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D plus 1 drop of NaOD (407 in D,0)) § 7.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.85-3.73 (2H, m), 3.65-3.57 (1H, m), 3.55-3.43 (2H, m), 3.24 (2H, 5), 2.40 (2H, d), 2.32-2.23 (1H, m), 2.01-1.89 (4H, m), 1.82-1.74 ° (2H, m), 1.74-1.67 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.19-1.08 (2H, m).
MS: APCI(-ve) 443.4 (M-H"). :(A1 ) ‏مثال رقم‎
N-[2-[(3S)-3-[(2-Hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide ٠١ ‏]ل‎ ‏ناص يري‎ 0
ZF “WE H ‏ب‎ ‏كا را‎
OH
: (1)
N-[6-Methyl-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide 1.4
ثم تحضيره وفقاً للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ‎d(vv)‏ وذلك باستخدام ) ‎v,0¢0‏ ( جم من ؛ ‎N-[2-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ [مثال رقم (44)] ‎(+,YY)‏ مل من ‎(+,1Y) « methanesulfonyl chloride‏ مل ‎striethylamine‏ ‏٠ه ‎(Yo)‏ مل ‎dichloromethane‏ ليعطي المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ وبمقدار (0.4)جم. ‎MS: APCI(+ve) 446 (M+H").‏ (ب) : ‎N-[2-[(3S)-3-[(2-Hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-6-methyl-5 -quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide ٠١‏ ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ()بء وذلك باستخدام ) 11 ( جم من مركب : ‎N-[6-methyl-2-[(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎Vo‏ [مثال رقم ‎da (+, 10) [i(Av)‏ من : ‎2-amino-ethanol‏ )£( مل ‎acetonitrile‏ . لقد أدى إجراء التنقية باستخدام ‎(V) (SO)‏ مول ‎dichloromethane : methanol : methanol s® ammonia‏ بنسبة ) ¥: 49( كسائل 5 ‎Lia‏
— YYo - ‏تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ بمقدار‎ .)م"7٠١7( ‏إلى‎ (FYE) ‏)جم؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من‎ +, 01) 'H NMR (400 MHz, ‏(صميص‎ 5 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.87 (1H, dd), 3.80-3.73 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.64-3.57 (1H, m), 3.53 (1H, quintet), 3.46-3.41 (1H, m), 2.82 (2H, td), 2.41 (2H, d), 2.36-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.00- ° 1.86 (4H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)
MS: APCI(+ve) 411.2 (M+H"). :(AV) ‏مثال رقم‎
N-[(38)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3 -pyrrolidinyl]-(J-alanine ٠ ‏نل‎ ‎HN ~~ ‏به‎ <> ) > ‏لي‎ CNN LH ‏ا نما‎
JOH
0 3-[(3S)-3-Pyrrolidinylamino]-propanenitrile (0 : ‏تم تحميل ووضع )01( جم من‎ ‏(حسبما تم وصفه في طلب‎ 3-[[(3S)-1 -(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinylJamino]-propanenitrile ‏على‎ palladium hydroxide (% Yo) ‏البراءة الدولية رقم بك دد/١١٠٠) ( 6,؟) جم من‎ ١
كربون» )¥( مل من ‎(Y) « 1,4 cyclohexadiene‏ مل ‎ethanol‏ ؛ وذلك في قارورة ميكروويف سعة ) ‎Ye‏ ( مل؛ ثم ‎Cal‏ تغطيتها بغطاء»؛ ثم ثم تسخين محتوياتها إلى درجة حرارة ) ‎Yoo‏ 6 لمدة )+3( دقيقة بداخل ميكروويف طراز مفرد. ثم تم ترشيح خليط التفاعل الناتج؛ ثم أزيلت المواد ° السابق؛ وبمقدار )£ ‎oY‏ ( جم. ‎MS: APCI(+ve) 140.3 (M+H").‏ (ب) : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-cyanoethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎ad ٠٠‏ بداخل فرن ميكروويف وفي قارورة محكمة القفل مانعة التسرب سعة ) ‎Jo ( Yo‏ ¢ تسخين خليط مكون من )408( جم من : ‎N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ [مثال رقم ‎١(‏ 10 )407( جم من : ‎3-[(3S)-3-pyrrolidinylamino]-propanenitrile‏ [مثال رقم ‎i(AY)‏ )1,+( مل ‎triethylamine‏ ‏حيث تم التسخين لمدة ( ‎)١‏ دقيقة في درجة حرارة ( ‎(pV‏ ثم تمت إزالة المواد القابلة للتطاير ‎Vo‏ تحث ضغط منخفض ‘ ثم تمت تنقية الخليط الناتج باستخدام [رد50)؛ ‎methanol‏ : ‎dichloromethane‏ بنسبة )+ 99( كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق»؛ بمقدار )° ‎٠ LY‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 440.5 (M+H").‏
‎١١7١ -‏ - (ج): ‎N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3 -pyrrolidinyl]--alanine‏ ثم بداخل فرن ميكروويف طراز مفرد وفي قارورة محكمة القفل مائعة للتسرب سعة ) ‎‘Js ( Ye‏ تسخين خليط مكون )40( جم من : ‎N-[6-Chloro-2-[(38)-3-[(2-cyanoethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- °‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎)٠,051(‏ جم من ‎(V) + potassium hydroxide‏ مل ماء؛ ‎(Y)‏ مل ‎methanol‏ « حيث تم التسخين لمدة ) ‎Yeo‏ ( دقيقة عند درجة حرارة ) ‎a.‏ م). بعدهاء تمت إذابة الخليط الناتج في ) ‎٠‏ ْ( مل ‎methanol‏ « ثم أجريت التنقية فوق خرطوشة ‎(SCX)‏ من نوع يحمل العلامة التجارية ‎SCX‏ ‎Varian® ٠‏ ثم أجرى الغسيل بمقدار )+0( مل ‎methanol‏ ¢ ثم التصفية التتابعية باستخدام ‎ammonia‏ ‏في ‎V) methanol‏ ,+ مول؛ ‎٠٠0‏ مل). بعدهاء أجريت تنقية إضافية للراسب المتبقي على خرطوشة ‎(NH)‏ من النوع الذي يحمل العلامة التجارية ‎«Varian® NH,‏ ثم أجرى الغسيل بمقدار ) ‎Ja 8 ٠‏ ‎methanol‏ « ثم أجريت التصفية التتابعية باستخدام ‎:٠١( Luuiy methanol :acetic acid‏ +3( بعد ‎«Alu methanol ٠‏ ثم تم ‎cay yall‏ ثم الترشيح ليعطي المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ بمقدار (ل ملليجرام) ‎٠‏ ‎"H NMR (400 MHz, ds-DMSO0) 5 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 3.75-3.68 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.41 (2H,‏ 6.95
‎YYA -‏ - ‎m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.19-2.10 (1H, m), 1.91-1.77 (4H, m), 1.74-‏ ‎(2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.13 (4H, m), 1.10-0.99 (2H, m),‏ 1.67 ‎MS: APCI(-ve) 457.2 (M-H").‏ مثال رقم ‎:(AA)‏ ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- °‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏7 6 ‎HN A >‏ ‎i | OY 5‏ ب لسر ٍ مر 1 ول سح 7“ و50 ب 0 تم إلى درجة الصفر المئوي ‎(osha)‏ تبريد )4010( جم من : ‎JE] N-[2-[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‎٠‏ رقم ‎(VA) (FY)‏ مل ‎)٠١( triethylamine‏ مل ‎dichloromethane‏ ؛ ثم أعقب ذلك إضافة ‎YA)‏ ,+( مل من ‎trifluoroacetic anhydride‏ . ثم ترك خليط التفاعل الناتج ليدفئ وترتفع درجة حرارته إلى أن تصل إلى درجة حرارة ‎dd yal)‏ ثم ثم التقليب لمدة ) ‎١‏ ساعة. بعدهاء ثمث إضافة ‎٠١ )‏ ( مل ماء؛ ثم ثم فصل الطور العضوي . بعد ذلك؛ ثم إجرا ء تركيز للطبقات العضوية المتحدة؛ ثم أجريت تنقية للراسب المتبقي ‎dau gy‏ استخدام ‎"HPLC"‏ (باستخدام بصورة متماثلة - ‎ammonium acetate (Ze) ٠‏ مائية/ ‎(acetonitrile‏ ثم أجريت تنقية إضافية فوق خرطوشة
‎(NH)‏ من النوع الذي يحمل العلامة التجارية ‎(Varian® NH,‏ ثم أجريت تصفيته تتابعية باستخدام ‎methanol Ja (© +)‏ ؛ ثم باستخدام ‎acetic acid‏ اممقطا_بنسبة ‎:٠(‏ 0)»؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك بمقدار ‎on) A)‏ جم)؛ وبنقطة انصهار تتراوح من ‎.)م٠٠١(ىلإ‎ (TVA) 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO0) § 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), ° 6.96 (1H, d), 4.21-4.13 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.71-3.63 (1H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.86-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (4H, m), 1.10-0.98 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 519.1 (M+H"). ‎:(A4 ) ‏مثال رقم‎ ye
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[[(methylsulfonyl)amino]carbonyl]Jamino]-1 -pyrrolidinyl]-5- quinolinyl]-cyclohexaneacetamide 0 JS ‏لسرن ض‎ ~~ “Cr oe
NG EIN H
M NT No.
TA
0 ‏قح‎ ‎0 ‎: ‏تم تسخين خليط مكون من )4010( جم من‎
علتنسماف معمة> ماك بن-[1بإصناممنس و-6-1010-5-[ابإصنء011 1-0117 -ممنسه- 3-(35)]-2]-17إمثال رقم ) ‎١‏ 0 ) 8 ؛ ,؟) جم من : ‎(methylsulfonyl)-carbamic acid ethyl ester‏ » حيث تم التسخين بداخل فرن ميكروويف طراز مفرد وفي قارورة محكمة القفل مانعة للتسرب ‎An‏ ‎Yo )‏ ( مل وذلك لمدة ) ‎٠‏ *( دقيقة في درجة حرارة ) ‎١٠‏ م ثم تمت تنقية الراسب المتبقي فوق © خرطوشة ‎(NHR)‏ من النوع الذي يحمل العلامة التجارية ‎Varian® NH,‏ ثم تم إجراء الغسيل بمقدار )00( ‎methanol Ja‏ ؛ ثم التصفية التتابعية باستخدام ‎:٠١( dui methanol acetic acid‏ .9 ( ‘ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق ¢ وذلك بمقدار )1001+( جم؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ‎(pV) HEY)‏ ‎NMR (400 MHz, ds-DMSO) 589.77 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d),‏ 11 ‎(1H, d), 6.83-6.76 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.66-3.55 (2H, \‏ 6.97 ‎m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.18 (3H, 5), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m),‏ ‎(3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.14 (4H, m), 1.13-0.98‏ 1.88-1.77 ‎(2H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 508.1 (M+H").‏ ‎\o‏ مثال رقم ) ‎٠‏ 3( : ‎N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl] -cyclohexanepropanamide‏
‎74١ -‏ - 0 ‎HM Tr)‏ ‎Cl Ors Te‏ 0 1 ل ‎me,‏ ماص تح ‎NH,‏ احص << لصتي حك _\ (أ) ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexanepropanamide‏ ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) ‎١‏ 1 وذلك باستخدام ) 0,+ ( جم من مركب ‎2,6-dichloroquinolin-5-amine‏ [مثال رقم (١)د]» ‎)٠١(‏ مل من : ‎.acetone ‏ثم تم ترشيح الراسب الناتج؛ ثم أجرى الغسيل باستخدام‎ Lcyclohexanepropionic acid ٠ ‏ليعطي المركب الذي يحمل العنوان‎ ether ‏ثم تم إجراء غسيل إضافي للراسب باستخدام الماء ثم‎ . ‏)جم‎ "7, A) ‏صلبة؛ وبمقدار‎ sale ‏الفرعي السابق في صورة‎ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO) § 8.28-8.25 (1H, d), 7.93 (2H, s), 7.69-7.66 (1H, d), 1.78- 1.53 (8H, m), 1.31-1.12 (SH, m), 0.98-0.86 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 351.2 (M+H"). ٠١ : ‏(ب)‎ ‎N-[2-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexanepropanamide ‎: ‏جم من مركب‎ (40 YE) ‏عمل معلق لخليط مكون من‎ acetonitrile ‏تم في‎ fide) ‏[(قال رقم‎ N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexanepropanamide ‏ثم تم تسخين‎ triethylamine ‏مل من‎ (+11) ¢ (S)-3-aminopyrrolidine ‏جم من مركب‎ (+) A) ve
المعلق الناتج إلى درجة حرارة ) ‎٠‏ ¢( في فرن ميكروويف لمدة ) ‎١‏ ساعة. بعدهاء ثم ترشيح الراسب الناتج؛ ثم تم إجراء الغسيل بال ‎“acetonitrile”‏ ليعطي مادة صلبة بنية اللون. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام ‎triethylamine : dichloromethane : methanol ) SiO2)]‏ بنسبة ‎:Y)‏ ‎:4Y‏ م ( كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في ° صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎Ya ) lata‏ ¥( ملليجرام . ‎"H NMR (400 MHz, DMSO) 6 9.77 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d), 7.56-7.54 (1H, d), 7.48-‏ ‎(1H, d), 6.93-6.91 (1H, d), 3.70-3.64 (3H, m), 3.56-3.55 (1H, m), 2.46-2.42 (2H,‏ 7.46 ‎t), 2.16-2.14 (1H, m), 1.85-1.53 (8H, m), 1.32-1.1(5H, m), 0.96-0.85 (2H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H")‏ ‎hy.‏ مثال رقم ) 51): ‎N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexanepropanamide‏ ‏1 ‏ص 7 - 6 2 ل ‎LA‏ ‎SN ~ NT TST‏ يي ‎H‏ ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) .% ‎oo‏ وذلك باستخدام ) ‎oi‏ ( جم ‎٠٠‏ من ‎Ja] N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)- cyclohexanepropanamide‏ رقم ) ‎٠ ,١( fia ٠‏ ( مل من مركب ‎(+,Y) (N,N’-dimethylpropanediamine‏ مل ‎triethylamine‏ ثم تم إجراء التنقية
‏بنسبة )0: 90: 0,+( كسائل‎ triethylamine : dichloromethane : methanol ‏باستخدام [(,5:0)؛‎ ‏(وذلك باستخدام وبصورة متمائلة‎ "HPLC" ‏تصفية تتابعية]؛ ثم أستتبع ذلك بإجراء التنقية باستخدام‎ ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان‎ (acetonitrile : trifluoroacetic acid ‏ال‎ ‎. ‏ملليجرام‎ (v ٠ ) ‏السابق في صورة مادة صلبة وبمقدار‎ 'H NMR (400 MHz, de-DMSO0) 8 9.85(1H, s), 8.43 (2H, bs), 7.91-7.89 (1H, d), 7.65- ° 7.63 (1H, d), 7.59 (1H, bs), 7.22-7.2 (1H, d), 3.77-3.74 (1H, 1), 2.93-2.91 (1H,), 2.58- 2.55 (2H, t), 2.52 (6H, m), 2.48-2.44 (2H, t), 1.96-1.93 (2H, t), 1.89-1 62(5H, m), 1.59- 1.53 (2H, q), 1.33-1.10(4H, m), 0.96-0.85 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 417.2 (M+H"). : (4 Y ) ‏مثال رقم‎ ٠
N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexanepropanamide 0 ‏ححص‎ ‎a ‏ا‎ >. ‏ل إ‎ pi
So” ~~ MN ‏اي‎ “a, MN ‏م‎ N H
— Yee : ‏تم تسخين خليط مكون من )0011( جم من‎
‎N-(2,6-Dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexanepropanamide‏ [مثال رقم (90)أ] (4 7,) جم من ‎«I-piperazinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ )© ,+( مسل من ‎triethylamine‏ ‎(A+)‏ ملليجرام من ‎tetra-butylammonium bromide‏ ؛ ‎Cus‏ تم التسخين إلى درجة حرارة ‎٠‏ (0٠”م)‏ لمدة ‎)١(‏ ساعة في فرن ميكروويف. ثم تم ترشيح الراسب الناتج؛ ثم تم إجراء الغسيل باستخدام ‎acetonitrile‏ ليعطي مادة صلبة. بعدهاء تمت إذابة المادة الصلبة في ‎dichloromethane‏ « ثم أضيف ‎)١(‏ مل ‎clases . trifluoroacetic acid‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 9( ‎lela‏ ثم ثم إجراء التركيز تحت ضغط منخفض إلى حيث بلوغ درجة الجفاف. ثم أستتبع ذلك بإجراء التنقية باستخدام ‎(HPLC)‏ (وذلك باستخدام وبصورة متماثئلة )74,7( ‎«(acetonitrile : trifluoroacetic acid ٠‏ ثم أستتبع ذلك بإجراء التتقية باستخدام خرطوشة ‎SCX‏ من النوع الذي يحمل العلامة التجارية ‎Varian® NH,‏ (وذلك باستخدام ‎methanol‏ ثم باستخدام ‎ammonia )7٠(‏ مذابة في ‎methanol‏ كسائل تصفية تتابعية) ليتم الحصول على المركب الذي
‏يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بيضاء اللون؛ وبمقدار ) ‎٠‏ \ ملليجرام. ‎(1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.48-‏ 7.86-7.83 ,ز: ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 9.79 (1H,‏ ‎(2H, d), 7.28-7.26 (1H, d), 3.61 (4H, 1), 2.8 (4H, m), 2.49-2.42 (2H, 1), 1.79-1.53 ٠‏ 7.46 ‎(7H, m), 1.36-1.1 (4H, m), 0.96-0.85 (2H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H").‏
- Yé¢o :) q 9 ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexanepropanamide
J
AN
HN “0
CC oo Bi a H ‏اي ا‎ iN
MN T De ‏برو حص‎ هه ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) ‎٠‏ م وذلك باستخدام ) ‎YY‏ ( جم من مركب : ‎JEaN-[2-(3-amino- 1-pyrrolidinyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexanepropanamide‏ رقم ‏)+ 9([ )01( ميكرولتر من مركب ‎«(tert-butyldimethylsilyloxy)acetaldehyde‏ )11+( جم ‏من ‎sodium triacetoxyborohydride‏ . ثم تمت 4,85 الخليط الخام باستخدام ‎methanol ¢(SiO2)]‏ : ‎dichloromethane ٠‏ بنسبة ) ‎aA :Y‏ كسائل تصفية تتابعية]؛ ثم تمت إذابة الناتج في ‎dichloromethane‏ . بعدهاء تمت إضافة (7,») مل من ‎trifluoroacetic acid‏ ¢ ثم تم تقليب خليط ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A)‏ ¢ ( ساعة. بعد ذلك؛ ثم إجراء تركيز خليط التفاعل تحت ‏ضغط منخفض؛ ثم تمت تنقية الراسب المتبقي (فوق خرطوشة ‎SCX‏ من النوع الذي يحمل ‏العلامة التجارية ‎Varian® SCX‏ باستخدام ‎methanol‏ ثم باستخدام ) ‎ammonia (ّ ٠١‏ في ‎methanol ٠‏ ؛ وبصورة متماثلة باستخدام ‎(HPLC)‏ )+ )7( محلول ‎ammonium acetate‏ مائي:
Alia ‏ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ في صورة مادة‎ (acetonitrile ‏جم.‎ ( v0 A) ‏وبمقدار‎ ‎'H NMR (400 MHz, ‏(01150-مه‎ 59.76 (1H, s), 7.84-7.82 (1H, d), 7.55-7.52 (1H, d), 7.47-7.45 (1H, d), 6.92-6.90 (1H, d), 3.6-3.4 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.46-2.42 (2H, t,), 2.15-2.07 (1H, m), 1.89-1.53 (8H, m), 1.36-1.1(5H, m), 0.96-0.83(2H, m). °
MS: APCI(+ve) 445.2 (M+H"). :(4 3 ) ‏مثال رقم‎ 2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N-(2-cyclohexylethyl)- 5- quinolinecarboxamide, ditrifluoroacetate 1 0: ‏اح‎ ‎Cc ! > ‏ل و0‎ ‏لبر‎ 2 ~~ N ١ ‏سر‎ ‎yo ‎6-Chloro-5-quinolinecarboxylic acid (0 ‏وذلك إلى‎ tert-Butyllithium ‏من مركب‎ [pentane ‏مول في‎ )٠١7( «do (V,1)] ‏تمت إضافة‎ : ‏(تم تحضيره وفقا لطريقة‎ 5-bromo-6-chloro-quinoline ‏محلول لمركب‎ ‏وبمقدار (7,) جم ومذاب في‎ (Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410 ‏بعدهاء؛ تم تقليب‎ . nitrogen ‏وفي جو من‎ (a VA -( ‏جاف وفي درجة حرارة‎ tetrahydrofuran Vo
‎YEV —‏ — خليط التفاعل في درجة (- 78”م) لمدة ‎)٠١(‏ دقائق؛ ثم تم فيه دفع فقاعات من غاز ثاني أكسيد الكربون لمدة دقيقة واحدة. بعد ذلك؛ ثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة (- ‎YA‏ 65 لمدة ‎)٠١(‏ دقائق أخرىء ثم تمت إضافة (©) مل ماء. بعدهاء ترك خليط التفاعل ليدفئ وترتفع درجة حرارته إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم أجرى تركيزه تحت ضغط منخفض؛ ثم تم 0 تقسيم الراسب المتبقي فيما بين الماء 3 ‎.ethyl acetate‏ بعد ‎«ld‏ تم تجفيف الطبقة المائية بالتجميد ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق في صورة مادة ‎lia‏ وبمقدار (07) جم. ‎(1H, d), 8.29-8.27 (1H, d), 7.77-7.74 (1H,‏ 8.84-8.82 5 (1150طمه ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.51-7.47 (1H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 208 (M+H"). ١‏ ‎6-Chloro-N-(2-cyclohexylethyl)-5-quinolinecarboxamide (<2)‏
‏تمت إضافة ‎(+,Y)‏ مل من ‎oxalyl chloride‏ إلى معلق مكون من ‎(0F)‏ جم من : ‎6-chloro-5-quinolinecarboxylic acid‏ إمثال رقم (؛ 5 ومذاب في ‎dichloromethane‏ « ونقطتين من ‎N,N’-dimethylformamide‏ بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎)١( sad ١‏ ساعة؛ ثم تم التبخير إلى أن تم الحصول على زيت. بعد ذلك. تمت إضافة الراسب المتبقي إلى ‎(FY)‏ جم من مركب ‎hydrochloride amine ethyl cyclohexyl‏ « )1,+( مل من ‎triethylamine‏ ثم تم التقليب في درجة حرارة الغرفة ‎)١( sad‏ ساعة. بعدهاء تمث إضافة ‎celal)‏ ثم أستخلص خليط التفاعل باستخدام ‎٠ dichloromethane‏ ثم تم تجفيف الأطوار العضوية المتحدة؛ ثم أجرى تركيزها. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام ‎isohexane ‘ethyl acetate «(SiO,)]‏
- م748
بنسبة )104 01( كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي
السابق» وذلك في صورة مادة صلبة وبمقدار ) ‎Ve‏ ( جم. ‎'H NMR (300 MHz, ds-DMSO) § 8.97-8.96 (1H, m), 8.73-8.70 (1H, 0, 8.11-8.04 (2H,‏ ‎(2H, q), 1.76-1.62 (5H, m), 1.50-‏ 3.39-3.36 ,لت ‎m), 7.84-7.81 (1H, d), 7.67-7.63 (1H,‏ ‎(3H, m), 1.30-1.07 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m). o‏ 1.35 ‎MS: APCI(+ve) 317.3 (M+H).‏
(ج) ‎6-Chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-1-hydroxy- quinolinium‏ تمت إضافة ‎(VF)‏ مل من ‎peracetic acid‏ ؛ بتركيز يتراوح من (7277) إلى ‎(TE)‏ ومذاب في ‎acetic acid‏ وذلك إلى )110( جم من :
‎6-chloro-N-(2-cyclohexylethyl)-5-quinolinecarboxamide ٠‏ [مثال رقم (14)ب] ومذاب في ‎acetic acid‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعدهاء تم غسل خليط التفاعل بمحلول ‎Vo)‏ %( من ‎sodium sulfite‏ ؛ ثم أستخلص باستخدام ‎dichloromethane‏ . بعد ذلك؛ تم غسل الأطوار العضوية بالماء؛ ثم أجرى التجفيف؛ ثم التركيز. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام [(,5:0)» ‎"ethyl acetate : methanol’‏ بنسبة (©: 40( كسائل تصفية تتابعية] إلى
‎\o‏ الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي؛ وذلك في صورة ‎Ad adil a‏ وبمقدار )500+( جم.
‎'H NMR (300 MHz, ds-DMSO) 5 8.80-8.77 (1H, t), 8.64-8.63 (1H, d), 8.57-8.55 (1H,‏ ‎(5H, m), 1.50-1.35 (3H,‏ 1.90-1.62 ,لو ‎d), 7.89-7.86 (1H, d), 7.61-7.55 (2H, m), 3.4 (2H,‏ ‎m), 1.25-1.09 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 333.3 (M+H").‏ ‎2,6-Dichloro-N-(2-cyclohexylethyl)-5-quinolinecarboxamide (3) ٠‏ تمت إضافة ‎)١(‏ مل من مركب ‎Phosphorous oxychloride‏ إلى ‎+A%)‏ ,+( جم من مركب : ‎6-chloro-5-[[(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-1-hydroxy-quinolinium‏ [المركب رقم ) ¢ )جل ثم ثم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة ) ‎Te‏ ً( لمدة ) ْ( ساعة. بعدهاء ثم إجراء تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض ثم أضيف إلى الماء. بعد ذلك؛ تم إجراء ‎٠‏ استخلاص المحلول المائي باستخدام ‎cethyl acetate‏ ثم تم تجفيف الأطوار العضوية ‎sandal‏ ثم ثم إجراء الترشيح؛ ثم التبخير؛ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي وذلك في صورة مادة ‎lis‏ وبمقدار ) اع 0 )جم . ‎MS: APCI(+ve) 351.4 (M+H").‏ (ه): ‎2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N-(2-cyclohexylethyl)- 5-quinolinecarbo- \o‏ ‎xamide, ditrifluoroacetate‏ ثم تحضيره ‎Las‏ للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) ‎٠‏ 4(« وذلك باستخدام ) قل ( جم من ‎2,6-dichloro-N-(2-cyclohexylethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ إمثال رقم( )دل
— Yo. )© ,»)جم من ‎«(S)-3-aminopyrrolidine‏ ))¥ ++( مل من ‎triethylamine‏ ثم تم إجراء تركيز خليط التفاعل ‎iad‏ ضغط ‎(aide‏ ثم أجريت التتقية باستخدام ‎"HPLC']‏ بصورة متماشلة؛ ) 01 محلول ‎(lo‏ من ‎acetonitrile : trifluoroacetic acid‏ كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك بمقدار ) 8 ‎ve)‏ ( جم. ‎'H NMR (300 MHz, d-DMSO) 6 8.65 (1H, bs), 8.11 (3H, bs), 7.84-7.82(1H, d), 7.65- °‏ ‎(2H, m), 7.11-7.09 (1H, d), 4.12-3.56(4H, range of ppm), 3.36-3.34(2H, d), 2.38-‏ 7.62 ‎2.32(1H, m), 2.14(1H, m), 1.76-1.64(5H, m),1.46-1.4(3H, m), 1.23-1.12(4H, m), 0.93-‏ ‎0.90(2H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H").‏ (90) ‏رقم‎ Jie
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}- cyclohexaneacetamide 0
HN C oh ‏حص‎ ‏أ‎ 0 6 N No 7
Lh,
‎Yo -‏ — )1( : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏تمت إضافة ‎VY)‏ ,+( مل من ‎Mercaptoethanol‏ إلى )11+( جم من مركب : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- °‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏[مثال رقم ()] ‎)٠.5(‏ جم من ‎potassium carbonate‏ ومذاب في : ‎N N-dimethylformamide‏ جاف. ثم تم تسخين خليط التفاعل الناتج في فرن ميكرويف في درجة حرارة ‎(pe)‏ لمدة (7) ساعة؛ ثم تم تقسيمه فيما بين الماء ‎ethyl acetate y‏ بعدهاء تم ‎Jue‏ ‎٠‏ الأطوار العضوية المتحدة باستخدام محلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف؛ ثم أجرى التركيز. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام ‎dichloromethane : methanol’ ¢(Si0,)]‏ " بنسبة )¥: ‎(AY‏ كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة مادة صلبة ‘ وبمقدار ) 00 ,+ ( جم. ‎MS: APCI(+ve) 448.1 (M+H").‏ ‎ve‏ (ب): ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏
‎YoY -‏ — ‎Cia‏ إضافة فوق أكسيد ‎hydrogen‏ [بمقدار (لا ‎٠,0‏ مل ‘ وبتركيز ) ‎١ , Yo‏ ( مول ومذاب في ‎(+»AY) ] methanol‏ جم من ‎p-toluenesulfonylimidazole‏ وذلك إلى ‎YE)‏ 0+( جم من مركب : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-pyrrolidinyl]-S-quinolinyl]- ‎cyclohexaneacetamide ° ‏بعدهاء؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الصفر‎ . methanol ‏ومذاب في‎ Jia 0) ‏[مثال رقم‎ ‏مول] من‎ )١( ‏ثم تمت بعناية وبالتدريج إضافة [(1“,) مل؛‎ op" Jia) ‏المثوي‎ ‏ثم ترك خليط التفاعل طوال الليل ليدفئ وترتفع درجة حرارته إلى درجة‎ . sodium hydroxide ‏ميتابي‎ "ZY +") sodium metabisulfite (ZY) ‏مل من محلول‎ (V1) ‏حرارة الغرفة؛ ثم أضيف‎ ‏تحت ضغط منخفض؛ ثم أجرى استخلاص‎ methanol ‏بعد ذلك؛ تمت إزالة‎ . ( sodium sulfite ٠ ‏للأطوار العضوية المتحدة‎ 3S 5 ‏بعدهاء تم إجراء‎ . dichloromethane ‏الطبقة المائية باستخدام‎ " dichloromethane : methanol «(Si0,)] ‏تحت ضغط منخفض. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام‎ ‏كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق‎ (AA :7( ‏بنسبة‎ ‎. ‏)جم‎ A 4 ) ‏وذلك في صورة مادة صلبة؛ وبمقدار‎ 'H NMR (300 MHz, ds-DMSO0) 5 9.78 (1H, 5), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), Vo 7.53-7.50 (1H, d), 7.04-7.00 (1H, d), 5.22-5.18 (1H, 1), 4.19-4.14 (1H, q), 3.87-3.60 (TH, m), 3.37-3.33 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.33-2.31 (2H, d), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29- 1.02 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 480.1 (M+H").
‎YoY -‏ — مثال رقم ) 95 ): ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-cyano- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide‏ 2 ‎NN‏ ‎HN 0‏ ‎Ci CO‏ مص ‎SE Bg‏ مص تمت إضافة )2( مل من ‎cyanide‏ «سسنطان1_بتركيز )4,0( مول ومذاب في ‎(DMF)‏ وذلك إلى ‎٠‏ (1؟..) جم من مركب ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]-‏ ‎Ji] cyclohexaneacetamide‏ رقم ‎[i(*Y)‏ ومذاب في ‎.(DMF) N,N’-dimethylformamide‏ ثم ثم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة ) ‎Te‏ 65 لمدة ) ‎٠١‏ ( دقائق. بعدهاء تمت إضافة محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ؛ ثم أستخلص خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ بعد ذلك؛ تم غسل الأطوار العضوية المتحدة بمحلول ملحي مشبع؛ ثم ثم التجفيف» ثم أجرى التركيز . لقد أدى ‎٠‏ إجراء التنقية باستخدام ‎iso-hexane:ethyl acetate " (SiO)‏ "بنسبة ‎)١ :١(‏ كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابقء وذلك في صورة مادة صلبة وبمقدار )1 ‎La‏ ( جم.
04+ —
IH NMR (300 MHz, ‏ة (1450طمه‎ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.02-6.99 (1H, d), 3.92-3.57 (5H, m), 2.44-2.25 (4H, m), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 397.1 (M+H"). :)4 Y) ‏مثال رقم‎ 0
N-[1 -[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbony!]-2-quinolinyl}-3 -azetidinyl]- /7- alanine
SS
LJ
2 NH ol 0
ZN “NT 0 ‏باح نا‎
H
: () 2-(3-Amino- 1-azetidinyl)-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5 -quinolinecarboxamide ٠١ ‏وذلك‎ 3-Azetidinyl-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester ‏جم من مركب‎ )٠.5( ‏تمت إضافة‎ : ‏جم) من‎ oY A) ‏إلى‎ ‎)..7( ‏رقم (؛ ال‎ Jud 2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide ‏ومذاب في )£( مل‎ ctriethylamine ‏مل من‎ (+.©) ¢ tetra-butylammonium bromide ‏جم من‎
‎Yoo -‏ — 76 . بعدهاء؛ تم تسخين خليط التفاعل في فرن ميكروويف إلى درجة حرارة ‎(7X)‏ ‏لمدة ‎)١(‏ ساعة؛ ثم أجر ى التركيز تحت ضغط منخفض؛ ثم أجريت التتقية باستخدام [(د5:0)؛ ‎dichloromethane : methanol”‏ " بنسبة (؛: 37( كسائل تصفية تتابعية]. بعدهاء تمت إذابة الراسب المتبقي (4 0,7 جم) في ‎dichloromethane‏ ¢ ثم أضيف ‎)١(‏ مل ‎trifluoroacetic‏ ‎acid 0‏ . بعد ذلك ثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎١ ) sal‏ ( ساعة ثم أجرى التركيز؛ ثم أجريت المعالجة باستخدام ‎(V)‏ مول ‎ail . methanol 8 ammonia‏ أدى إجراء الثتقية [فوق خرطوشة من نوع ‎«Varian SCX‏ وباستخدام ‎methanol‏ ثم ‎)7٠١(‏ 8 في ‎methanol‏ [ إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة مادة ‎Alia‏ وبمقدار ) ‎٠,١‏ ( جم. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 8.64-8.60 (1H, 1), 7.73-7.70 (1H, d), 7.57-7.57 (2H, ٠‏ ‎(2H, m), 3.18-‏ 3.71-3.66 ,لو ‎m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.28-4.23 (2H, 1), 3.89-3.80 (1H,‏ ‎(2H, 1), 1.80-1.34 (6H, m), 1.28-0.91 (SH, m).‏ 3.14 (ب) :
‎N-[1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-3-azetidinyl]- ‏صر‎ ‎alanine \o
‏إلى محلول بمقدار )00( جم مذاب في )1( مل ‎methanol‏ وتم تقليبه للمركب : ‎2-(3-amino-1-azetidinyl)-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-S-quinolinecarboxamide‏ [مقال رقم ‎fia V)‏ تمت إضافة ‎)٠.077(‏ مل ‎ethyl acrylate‏ . بعدهاء تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة )+( ساعة. ثم تمت إضافة ‎sodium hydroxide [J se (1) «do (V)]‏ ؛ ثم تم
‎You —~‏ _— تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة ‎(VY)‏ ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة ])0,+( مل؛ )¥( مول] ‎hydrochloric acid‏ « ثم تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. لقدأدى إجراء التتقية [باستخدام ‎"HPLC"‏ بصورة متماثلة؛ )1,+ 7( محلول ‎ammonium acetate‏ مائي: ‎acetonitrile‏ ‏كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة ‎oo‏ صلبة؛ وبمقدار (0.77) جم. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) § 8.64-8.60 (1H, t), 7.74-7.71 (1H, d), 7.57-7.49 (2H, ‎m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.26-4.21 (2H, t), 3.78-3.68 (3H, m), 3.18-3.13 (2H, t), 2.74-2.69 (2H, 1), 2.34-2.27 (2H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.23-0.85 (SH, m). ‎MS: APCI(-ve) 443.2 (M-H"). ‎:) 1 A) ‏مثال رقم‎ ١ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azetidinyl]-5- quinolinecarboxamide ‎Pata Ny 0» ] ( 0 7 ‏سل‎ Sor
IN ‏ص‎ ‎NET “NT ‏لز - سأ‎ ‏الل‎ ‎0 N
‎Yov —‏ — )1( : ‎6-Chloro-2-(3-cyano-1-azetidinyl)-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ ‏تم تسخين خليط مكون من ‎(2.YO)]‏ جم؛ ‎VE)‏ 45( مول] من مركب : ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ إمقثال رقم (17 )أ ‎3-azetidinecarbonitrile | ٠‏ (تم تحضيره ‎i‏ للطريقة التي وردت في البراءة اليابانية رقم ‎(+,Y0) 91 2001 172257 A"‏ جم من ‎(*,Y) « tetra-butylammonium bromide‏ جم من ‎potassium carbonate‏ .433 في ‎N-methylpyrrolidinone‏ ؛ حيث تم التسخين في فرن ميكروويف في درجة حرارة (١“٠7م) ‎(Y) sad‏ ساعة. ثم أضيف الماء وأستخلص خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ . بعدهاء ثم غسل الجزء العضوي بالماء؛ ثم ثم ‎Cs iad)‏ فوق ‎magnesium sulfate ٠‏ ثم أجرى التركيز. بعد ذلك؛ تمت تنقية الراسب المتبقي ‎YJ‏ بواسطة استخدام خرطوشة 018 (تصفية تتابعية بمحلول يتراوح من (71) إلى )++ ‎methanol (ZV‏ في ماء) ثم بعدها بواسطة الكروماتوجرافية [باستخدام ,5:0؛ ‎acetate‏ الرإطاء: ‎methanol‏ _بنسبة تتراوح من ‎hoe )‏ صفر) إلى 68 8 كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة ‎ale‏ صلبة وبمقدار ) ‎a, 0 AY‏ )جم . ‎MS: APCI(+ve) 383.2 (M+H"). Vo‏ (ب) : ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azetidinyl]-5-‏ ‎quinolinecarboxamide‏
— 0م07 إلى محلول بمقدار ‎A)‏ 40+( جم وتم تقليبه للمركب : ‎J_%4]6-chloro-2-(3-cyano-1-azetidinyl)-N-(cyclohexylmethyl)-5 -quinolinecarboxamide‏ رقم (خة)أل ‎VY)‏ ,+( جم من ‎dibutyltin oxide‏ مذاب في )0( مل تولوين؛ تمت إضافة (04.) مل من مركب ع22100070080719180. ثم تم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة ‎٠ ) °‏ ( لمدة ) ‎del (¥ ٠‏ وبعدها ثم تبريده ثم أضيف إليه ‎methanol‏ . بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ ثم أضيف ‎methanol‏ ؛ ثم تم تقليب الخليط لمدة )0( دقائق قبل أن يتم إجراء تركيزه تحثت ضغط منخفض. بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبفي [باستخدام ‎"HPLC"‏ ‏بصورة متماثلة؛ " (001 7) من محلول ‎trifluoroacetic acid‏ مائي: ‎"acetonitrile‏ كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة صلبة ‎١‏ وبمقدار (77...)( جم. ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) 56 1 (1H, s), 8.88-8.87 (1H, t), 8.06-8.03 (1H, d),‏ ‎(2H, m), 7.18 (1H, d), 4.80 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.85-3.81‏ 7.95-7.91 ‎(1H, m), 3.19-3.16 (2H, q), 1.79-1.54 (6H, m), 1.24-0.93 (5H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 426.1 (M+H).‏ ‎١‏ مثال رقم ) 9 9 ): ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5 -yl)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏
‎Yo§ -‏ — ‎١ ](‏ ‎A‏ 0 حب ‎I‏ 0 ب ب ‎rs‏ نآ م صر ‎SFE‏ ‎L H‏ ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ‎A)‏ 4 أبء وذلك باستخدام ) ‎ev‏ ( جم من مركب : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-cyano-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ [مقال ‎٠‏ رقم )31( لقدادى إجراء التنقية باستخدام [خرطوشة ‎methanol «Varian NH;‏ ¢ ثم محلول ‎Y)‏ *( ‎acetic acid‏ مذاب في ‎methanol‏ كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة صلبة؛ وبمقدار ‎YX A)‏ جم. ‎(1H, d), 7.58-7.55 (1H, d),‏ 7.88-7.85 ,زه ‎(1H,‏ 9.77 ة ‎'H NMR (300 MHz, d-DMSO)‏ ‎(SH, m), 2.33-2.25 (3H, m), 1.91-0.98‏ 4.10-3.61 ,له ‎(1H, d), 7.01-6.98 (1H,‏ 7.50-7.47 ‎(11H, m), 0.87-0.82 (1H, t). \‏ ‎MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H").‏ مثال رقم ) ‎You‏ ): ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏
‎١ ](‏ “> ص يميا ‎Cl Tr‏ ‎LA‏ ‎wn “NT EN Ny‏ سم } ‎N‏ م_أ )1( : ‎[6-Chloro-2-[(3R)-3-cyano-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide‏ )تم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) 1 4 وذلك باستخدام ‎٠ YY)‏ ( جم من ° مركب :
N-[6-Chloro-2-[(35)-3- [(methylsulfonyl)oxy]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide (+.0) ‏مل؛‎ (V)] N,N-dimethylformamide ‏مذاب في‎ lithium cyanide ‏رقم (3)أ] و‎ Jud )400:30( ‏بنسبة‎ "ethyl acetate : isohexane’ ¢(Si02)] ‏مول]. لقد أدى إجراء التنقية باستخدام‎ ‎٠‏ كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ وذلك في ‏صورة مادة صلبة وبمقّدار ) تدم ( جم. ‎'H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8 9.79 (1H, d), 7.91-7.88 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.53-7.55 (1H, d), 7.03-7.00 (1H, d), 3.90-3.57 (5H, m), 2.44-2.20 (4H, m), 1.83-1.63 (6H, m), 1.29-0.90 (SH, m). ‎MS: APCI(+ve) 397.5 (M+H"). Vo
‎71١١ -‏ (ب) : ‎N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم توضيحها في مثال رقم ‎oA)‏ وذلك باستخدام )171( ملليجرام ‎٠‏ .من مركب : ‎N-[6-chloro-2-[(3R)-3-cyano-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}-cyclohexaneacetamide‏ [مثال رقم (١٠٠)أ] ‎(A)‏ ملليجرام من ‎dibutyltin oxide‏ + )1+ ,+( مل من ‎azidotrimethylsilane‏ . بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة عمود تبادل أيوني [خرطوشة ‎(Varian NH,‏ ‎methanol‏ ؛ ثم محلول (77) ‎acetic acid‏ مذاب في ‎methanol‏ » كسائل تصفية تتابعية]. ثم ‎٠‏ أجريت تنقية إضافية بواسطة عمود تبادل أيوني [خرطوشة ‎methanol «Varian SCX‏ ؛ ثم محلول 71( عياري ‎ammonia‏ مذاب في ‎methanol‏ ؛ كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة ‎lia‏ وبمقدار ) ‎١‏ ( ملليجرام. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 9.78 (1H, s), 7.89-7.86 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.50-‏ ‎(1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 4.20-3.60 (SH, m), 2.29-2.25 (3H, m), 1.86-1.57 (6H,‏ 7.49 ‎m), 1.31-0.99 (6H, m). \o‏ ‎MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H").‏
‎717١١7 -‏ مثال رقم ) ‎٠١١‏ : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[2-(2H-tetrazol-5-yl)ethylJamino]-1 -pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏ل ‏ص ‎HN‏ ‏. 0“ ‎Se!‏ ‎LN ESN H‏ ‎N MN‏ ‎a aN‏ ‎“Ney‏ ‏\ ‎No N‏ ‎N’‏ ‎٠‏ تم تسخين خليط مكون من )110( جم من مركب : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-cyanoethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏[مثال رقم ‎(AY)‏ )103+( مل من ‎strimethylsilylazide‏ )9+ ++( جم من ‎dibutyltin oxide‏ © )©( مل تولوين؛ حيث تم التسخين بداخل فرن ميكروويف طراز مفرد في قارورة محكمة القفل .\ مانعة للتسرب سعة ‎١١‏ ( مل وذلك إلى درجة حرارة ) ‎٠ ) Baa) 5 Yoo‏ أ( دقيقة ثم إلى درجة حرارة ‎(VY)‏ لمدة ‎)١٠"١(‏ دقيقة. بعدهاء تم سحق المادة الصلبة مع ‎methanol‏ « ثم أجرى الترشيح قبل أن تتم الإذابة في ‎methanol‏ ساخن؛ ثم أجريت التنقية بواسطة ‎Varian dish ya‏ ‎SCX‏ [(50) مل ‎methanol‏ ¢ ثم ‎ammonia‏ في ‎+,Y) methanol‏ مولء +0 مل) كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك بمقدار ) ‎vo Yo‏ ( جم؛ ‎١‏ وبنقطة إنصهار تتراوح من (١77”م)‏ إلى (١77م).‏
'H NMR (400 MHz, ‏(150اطمه‎ 5 9.78 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.85 - 3.62 (3H, m), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.19 - 3.12 (2H, m), 3.07 - 3.00 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.30 - 2.19 (1H, m), 2.09 - 1.96 (1H, m), 1.89 - 1.76 (3H, m), 1.76 - 1.59 (3H, m), 1.35 - 1.13 (3H, m), 1.12 - 0.97 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 483.5 (M+H"). ° :) ٠١١ ) ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[4-(4,5-dihydro-5-0xo0-1, 2 4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide
Pa 0 73 )]
HN ee ~~
Cl TS AR
PIS DR TN
~~ “N° J [1 ‏ا 7 اد‎ ‏مرا‎ \ “0
N ~ 0 : 0 ١
N-[2-[4-[ Amino(hydroxyimino)methyl]-1 -piperidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide
تم تسخين )40( جم من مركب : ‎-piperidinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ 4-07800-1)-6-011070-2]-11[مثال رقم ‎(+.YY) )٠١(‏ مل ‎hydroxylamine‏ )+ 7/5 وزن/حجم مذاب في ‎«(ele‏ )0,¥( مل ‎ethanol‏ ¢ حيث تم التسخين في فرن ميكروويف في قارورة محكمة القفل مانعة للتسرب سعة ‎)٠١(‏ مل ° وذلك إلى درجة حرارة ) 84 6 لمدة ) ‎٠‏ ( دقيقة. ثم ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وترشيح الراسب الناتج؛ ثم إجراء الغسيل باستخدام ‎ethanol‏ 3 الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة مادة صلبة؛ وبمقدار ‎A)‏ 0 ( جم؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ) 13 م( إلى ‎(p° X¢ v)‏ ‎TH NMR (400 MHz, d-DMS0) § 9.77 (1H, s), 8.79 (1H, 5), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 7.33 (1H, d), 5.33 (2H, s), 4.58 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.36-2.27 3H, m), ٠‏ 7.48 ‎(5H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.66-1.53 (3H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.98‏ 1.87-1.76 ‎(2H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 444 (M+H").‏ (ب) : ‎N-[6-Chloro-2-[4-(4,5-dihydro-5-ox0-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl]- \o‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏إلى محلول بمقدار )11+( جم وتم تقليبه من المركب :
‎N-[2-[4- [amino(hydroxyimino)methyl]-1 -piperidinyl]-6-chloro-5 -quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏[مثال رقم (١١٠)أ] ‎Y)‏ 00+( مل بيريدين مذاب في )0( مل ‎dichloromethane‏ « وفي درجة الصفر المئوي (صفرأم)؛ تمت إضافة )¢ ,+( ‎Ja‏ من ‎.2-ethylhexylchloroformate‏ وبعد 0 مضى ‎)٠١(‏ دقائق؛ ‎AF‏ التفاعل ليدفئ وترتفع درجة حرارته لتصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم ثم التقليب لمدة ) ْ( ساعة. بعدهاء تمت إزالة المذيب ‎aad‏ ضغط ‎caddie‏ ثم تم نقل المادة الصلبة الناتجة إلى قارورة ميكروويف سعة ‎)٠١(‏ مل مع )¥( ‎isohexane Ja‏ ¢ ثم تم إجراء التسخين بداخل فرن ميكروويف في درجة حرارة )£4( لمدة ‎)٠١(‏ دقيقة. بعد ‎els‏ تم ترشيح خليط التفاعل؛ ثم تم وضع المادة الصلبة في ‎)٠١(‏ مل من ‎methanol‏ المغلي؛ ثم أجريت التتقية ‎٠‏ بواسطة خرطوشة ‎"٠ ") Varian NH,‏ مل ‎methanol‏ «¢ ثم ‎acetic acid’‏ 08001 " بنسبة ‎:٠(‏ ‎٠‏ 4( كسائل تصفية تتابعية] ليثم الحصول على المركب الناتج الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك بمقدار ) 11 ‎vr‏ ( جم وبنقطة إنصهار تتراوح من ‎YY)‏ م( إلى ‎Yo)‏ م). ‎(s, 1H), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (IH, d),‏ 9.79 5 (1480طمه ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(1H, d), 4.55 (2H, d), 3.12 (2H, 1), 3.00-2.91 (1H, m), 2.33 (2H, d), 1.95 (2H, d),‏ 736 ‎(3H, d), 1.75-1.57 (SH, m), 1.32-1.13 (3H, m), 1.12-0.97 (2H, m). Vo‏ 1.81 ‎MS: APCI(+ve) 470.2 (M+H").‏
مثال رقم 9 ‎Yo‏ ): ‎N-[6-Chloro-2-[4-(4,5-dihydro-5-ox0-1 ,2.4-thiadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎LO‏ ‎HN‏ ‎Or‏ ’ ‎TZ No ~ ML‏ ‎Se” N +‏ ‎Ts‏ ‏)صا ‏0 ‏إلى محلول بمقدار (0.,1) جم ومذاب في ‎(Y)‏ مل ‎tetrahydrofuran‏ وتم تقليب للمركب : ‎N-[2-[4-[amino(hydroxyimino)methyl]-1 -piperidinyl}-6-chloro-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏[مثال رقم ‎٠١١(‏ )أ] تمت إضافة (0.047.) ‎a>‏ من مركب ‎.1,1'-thiocarbonyldiimidazole‏ وبعد أن تم التقليب لمدة ‎)١(‏ ساعة؛ تمت إضافة ‎)١(‏ جم سليكا مذاب في ‎(VY)‏ مل لخليط من ال" ‎methanol :chloroform ٠‏ " بنسبة ) 8:1 ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎(VY)‏ ساعة إضافية أخرى. بعدهاء تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض؛ ثم تم وضع المادة الصلبة الناتجة في ‎)١(‏ مل ‎methanol‏ « ثم أجريت التنقية بواسطة خرطوشة ‎Varian NH,‏ (باستخدام )+0( مل ‎methanol‏ « ثم ‎methanol :acetic acid"‏ " بنسبة )+ 11 +3( كسائل تصفية تتابعية] ليتم الحصول على المركب الناتج الذي يحمل العنوان السابق ‎Mig‏ بمقدار ) ‎EA‏ ( جم؛ وبنقطة إنصهار تبلغ ) ما م
1H NMR (400 MHz, ds-DMS0) ‏ة‎ 9.79 (1H, ‏,ز:‎ 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.06 (2H, t) , 2.96-2.86 (1H, m), 2.33 (2H, d), 2.02-1.94 (2H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.60 (SH, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 486.2 (M+H"). :) Yo 8 ) ‏مثال رقم‎ o
N-[6-Chloro-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, trifluoroacetate
Pe ‏ص الى‎ oO . i TY ‏ل زح‎ ١ N ‏ال ا ص‎ 0
H
: ‏وتم تقليبه للمركب‎ toluene ‏ملليجرام ومذاب في (7) مل‎ )٠٠١( ‏إلى محلول بمقدار‎ ‎SIN-[6-chloro-2-(3-cyanopropyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide \‏ تحضيره كما في ‏مثال رقم (77))أ] ومذاب في ‎(Y)‏ مل ‎toluene‏ ؛ تمت إضافة ‎(+,+V)‏ مل ‎trimethylsilyl azide‏ )5( ملليجرام من ‎dibutyltin oxide‏ . ثم تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة ‎(Vr)‏ لمدة (6) ساعات؛ ثم ترك ليبرد؛ ثم تم إجراء التبخير. بعدهاء أجريت التتقية [باستخدام ‎HPLC!‏ بصورة ‏متماثلة؛ )71,1( محلول ‎trifluoroacetic acid‏ مائي/ ‎[acetonitrile‏ ليتم الحصول على المركب ‎19.4
الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك في صورة مادة ‎Al a‏ وبمقدار ) 5 ّ( ملليجرام؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ‎(PV Er)‏ إلى ‎١ Ee)‏ م). ‎(1H, 5), 8.19 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.85 (1H,‏ 10.00 ة ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO)‏ ‎d), 7.50 (1H, d), 3.09-2.94 (4H, m), 2.37 (2H, d), 2.23 (2H, quintet), 1.91-1.59 (6H, m),‏ ‎(5H, m). °‏ 1.35-0.99 ‎MS: APCI(+ve) 413.1/415.1 (M+H").‏ مثال رقم )° ‎Yo‏ ): ‎N-[6-Chloro-2-[4-(1H-tetrazol-5 -yl)butyl]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide‏ ‎١ ]‏ ا ل جص 2 ‎Gl‏ ‎N TN‏ 7 اد ‎yo‏ ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) ‎٠١‏ 1 وذلك باستخدام ) ‎٠‏ *( ملليجرام من مركب : ‎N-[6-chloro-2-(4-cyanobutyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ [تم تحضيره كما في مثال رقم ) ‎٠‏ 0 ثم أجريت التنقية [باستخدام ‎"HPLC"‏ بصورة متمالة ) ا #( محلول ‎ammonium acetate‏ مائي | ‎[acetonitrile‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق
في صورة مادة صلبة؛ وبمقدار ) ‎(v ٠‏ ملليجرام؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ) 57 ¢( إلى )219°( رلك ‎"H NMR (400 MHz, d-DMS0) 5 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.80 (1H,‏ ‎(1H, d), 3.01-2.86 (4H, m), 2.36 (2H, d), 1.93-1.58 (10H, m), 1.34-0.98 (SH, m).‏ 7.52 ‎MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H"). o‏ مثال رقم ) ‎٠‏ ): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl]-5-quinolinecarboxamide‏ ‎M‏ 1 صلل ~~ ‎N‏ سم 0 ‎Cha Ra‏ ‎“FTN \‏ ‎N 1‏ يرملا (أ) : ‎6-Chloro-2-(4-cyanobutyl)-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide | ٠‏ ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم (ل7 " 1 وذلك باستخدام ) ‎Ou‏ ( ملليجرام من مركب ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ [تم تحضيره كما في مثال رقم (47)أ]؛ ‎bromo(4-cyanobutyl)-zinc‏ ])+¥( مل؛ محلول ‎)٠.,*(‏ مول مذاب في ‎tetrahydrofuran‏ ]. ثم أجريت التتقية باستخدام [(و0:ق) ‎methanol’‏ :
‎١7١ -‏ ‎dichloromethane‏ " بنسبة ‎)٠٠١ :V)‏ كسائل تصفية تتابعية] ليعطي المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة ‎din‏ وبمقدار ) ‎٠‏ ّ( ملليجرام. ‎MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (MAH).‏ (ب) : ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)butyl]-5-quinolinecarboxamide °‏ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم توضيحها في مثال رقم (؛١٠)؛‏ وذلك باستخدام )0( ملليجرام من مركب : ‎6-chloro-2-(4-cyanobutyl)-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ [مثال رقم (7١٠)أ].‏ لقد أدى إجراء التنقية بواسطة [خرطوشة ‎Varian NH,‏ باستخدام )+ ‎methanol Ja (V+‏ ‎٠‏ ثم ‎)٠٠١(‏ مل من محلول ‎acetic acid )71٠(‏ مذاب في ‎JiLuS methanol‏ تصفية تتابعية]؛ ثم إجراء التتقية الإضافية باستخدام [(:0:ق) ‎dichloromethane : methanol"‏ " بنسبة )20:0( كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك في صورة ‎lia sole‏ بمقدار ) ‎(A ٠‏ ملليجرام؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ) 4 ¢( إلى 9 ‎a‏ م). ‎'H NMR (300 MHz, ds-DMSO0) 8.71 (1H, 1), 8.04 - 7.90 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.56‏ ‎(1H, d), 3.20 (2H, 1), 3.03-2.86 (4H, m), 1.90-149 (10H, m), 1.33-0.88 (SH, m). Vo‏ ‎MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H").‏
ال١‎ - :)٠١١7( ‏مثال رقم‎
N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)ethoxy]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- cyclohexaneacetamide - ‏لل‎ ‎Cl or ~~ ‏سلسلا لح‎ 0 0 ‏الي .ل‎ : (0 0 (3S)-3-(2-Cyanoethoxy)-1 -pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1 -dimethylethyl ester ‏وبالتدريج إلى خليط تم تقليبه‎ sodium methoxide ‏جم من‎ )٠١7( ‏تمت ببطء وبعناية إضافة‎ «(35)-3-hydroxy-1-pyrrolidinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester ‏ومكون من‎ ‏(تم تحضيره وفقاً لطريقة‎ ester ethyl methyl ‏داى‎ - ١ ١ ‏جم من مركب‎ )7( ‏وذلك‎ acrylonitrile ‏مل‎ (©) «(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3317) ٠ ‏بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل في‎ . nitrogen ‏وفي جو من‎ op" Sia) ssid) ‏في درجة الصفر‎ ‏تم استخلاص‎ ell ‏تم صبه في )01( مل ماء. بعد‎ Adela )١ 0) ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ a at (Ja 00 XX) ‏بمقدار )+( مل في كل مرة‎ dichloromethane ‏الخليط مرتين باستخدام‎ ‏المستخلصات المتحدة باستخدام )01( مل ماء قبل أن يتم تجفيفهاء ثم ترشيحهاء ثم تبخيرها.‎ dus ‏كسائل‎ (A :7( ‏بنسبة‎ " dichloromethane : methanol" ¢(Si0,)] ‏أدى إجراء التنقية باستخدام‎ all ١
- ؟لا 7‏ تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ وذلك في صورة زيت عديم اللون؛ وبمقدار ‎)١(‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, de-DMSO0) 8 4.10 (1H, 5), 3.70-3.51 (2H, m), 3.39-3.15 (4H, m),‏ ‎(2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.42 (9H, s).‏ 2.77-2.69 0 (ب) ‎3-[(3S)-3-Pyrrolidinyloxy]-propanenitrile‏ ‏إلى محلول بمقدار ‎)١(‏ جم مذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎dichloromethane‏ وتم تقليبه للمركب : ‎acid, 1,1-dimethylethyl ester‏ عنا0:0 01101060870 رم-1-(2-01200600:0)-3-(39) [مثال رقم ‎]))٠(‏ تمت إضافة () مل من ‎trifluoroacetic acid‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎)١(‏ دقيقة؛ ثم أجرى التركيز. لقد أدى إجراء التنقية بواسطة [خرطوشة ‎«Varian SCX 0٠‏ باستخدام ‎methanol‏ ¢ ثم محلول ) ‎ammonia (# ٠١‏ في ‎JS methanol‏ تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان ‎A‏ = السابق؛ وذلك بمقدار ) 0 أ( ملليجرام. ‎(1H, m), 3.58 - 3.45 (2H, m), 2.84 - 2.59‏ 3.94 - 4.04 ة ‎'H NMR (400 MHz, ds-DMSO)‏ ‎(6H, m), 1.82 - 1.54 (2H, m), 1.23 (1H, 5).‏ ‎٠١‏ (ج): ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(2-cyanoethoxy)-1 -pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏
‎١7/7 -‏ ثم تحضيره وفقًا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ‎٠‏ ¥( وذلك باستخدام ) ف ملليجرام من مركب : ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ [تم تحضيره كما في مثال رقم ) ‎١‏ ال ‎(Yor)‏ ملليجرام من مركب : ‎JGd3-[(3S)-3-pyrrolidinyloxy]-propanenitrile °‏ رقم ‎Ii V+ V)‏ ثم تم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح؛ ثم أجرى الغسيل باستخدام ‎«acetonitrile‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق؛ وذلك في صورة ‎lia sale‏ وبمقدار ) ‎(vv ٠‏ ملليجرام . ‎'H NMR (400 MHz, de-DMS0) 5 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.30 (1H, s), 3.75-3.45 (6H, m), 2.76 (2H, 1), 2.32 (2H, d), 2.18-2.04 (2H, m), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.96 (SH, m). \ : ‏(د)‎ ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide (¥ va ) ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي تم توضيحها في مثقال رقم ) 1.4 1 وذلك باستخدام‎ : ‏ملليجرام من مركب‎ Vo
N-[6-chloro-2-[(3S)-3-(2-cyanoethoxy)-1-pyrrolidinyl] -5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide
- 6لا ‎JE‏ رقم (١٠١٠)ج].‏ لقد أدى إجراء التنقية بواسطة خرطوشة ‎Varian NH,‏ [باستخدام ‎methanol‏ ؛ ثم محلول )+ #3( 80 ‎acetic‏ مذاب في ‎JiuS methanol‏ تصفية تتابعية] ثم بواسطة خرطوشة ‎Varian SCX‏ [باستخدام ‎methanol‏ ¢ محلول )+ ‎ammonia (ZY‏ في ‎methanol‏ ‏كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك في صورة ‏° مادة صلبة؛ وبمقدار ) ‎٠١٠‏ ( ملليجرام؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ‎١ Yv)‏ 6 إلى ) ‎١‏ م ‎'H NMR (400 MHz, de-DMSO0) 8 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 4.25 (1H, 5), 3.87-3.74 (2H, m), 3.68-3.52 (3H, m), 3.49-3.36 (1H, m),‏ 6.93 ‎(2H, t), 2.32 (2H, d), 2.05 (2H, 5), 1.92-1. 58 (6H, m), 1.34-0.96 (SH, m).‏ 3.07 ‎MS: APCI(+ve) 484.2/486.2 (M+H").‏ ‎: ( \ ٠ A) ‏مثال رقم‎ \ ٠ 11-]6-01010-2-])35(-3-12-5 -dihydro-5-ox0-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)ethoxy]-1- pyrrolidinyl]-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide ‎LO ‎HN HM >
Ci. ~ 3 ~~ “NT NTT o
Lo ‏يسا‎ ‎= ‎HN YY 0 0
‎N-[2-[(3S)-3-[[3-amino-3-(hydroxyimino)propyl]oxy]-1 -pyrrolidinyl]-6-chloro-5-‏ ‎quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثقال رقم ) ‎٠١“‏ )ا وذلك باستخدام ) ‎YoY‏ ( ‎oe‏ ملليجرام من مركب : ‎N-[6-chloro-2-[(3S)-3-(2-cyanoethoxy)-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‏[تم تحضيره كما في مثال رقم ‎(V1 V)‏ ج]. بعدهاء تم تركيز خليط التفاعل؛ ثم أضيف الماء إلى الراسب المتبقي. لقد أدى ترشيح المعلق الناتج إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان ‎١‏ الفرعي السابق ‘ وذلك في صورة مادة ‎(alia‏ وبمقدار ) ‎٠٠‏ ¥( ملليجرام . ‎(1H, s), 8.77 (1H, 5), 7.84 (1H, d), 7.35 (1H, d),‏ 9.76 § (1150طمل ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎(2H, 5), 4.23 (1H, 5), 3.77-3.43 (6H, m), 2.32 (2H, d),‏ 5.34 ,له ‎(1H, d), 6.96 (1H,‏ 7.48 ‎(2H, t), 2.15-2.03 (2H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.37-0.95 (5H, m).‏ 2.21 (ب) : ‎N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihydro-5-0x0-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethoxy]-1- \o‏ ‎pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) ‎٠١١‏ أب وذلك باستخدام ) ‎(Y ve‏ ملليجرام من مركب :
N-[2-[(3S)-3-[[3-amino-3 -(hydroxyimino)propylJoxy]-1-pyrrolidinyl] -6-chloro-5- quinolinyl]-cyclohexaneacetamide : methanol” «(Si02)] ‏لقد أدى إجراء النقية فيما بعد باستخدام‎ I \ ٠ A) ‏رقم‎ JE] ‏كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل‎ (AA :7( ‏بنسبة‎ " dichloromethane ‏ملليجرام؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من‎ (ْ ٠ ) ‏في صورة مادة صلبة؛ بمقدار‎ Sig ¢ ‏العنوان السابق‎ o (3) SEA)
IH NMR (300 MHz, CD;OD) 8 7.83 (1H, d), 7.51-7.43 (2H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, d), 3.27-3.02 3H, m), 2.32 (2H, d), 2.06-1.57 (10H, m), 1.36-0.93 (SH, m).
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H). . ( ١ ٠ q ) ‏مثال رقم‎ \ ٠
N-[6-Chloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl] cyclohexane-acetamide da
I
L
HN 0 ‏ا‎ ‎| 0 ‏مرت‎ + Se 1). >. 2 > N
NN
4
7ا/ال‎ - ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ‎A)‏ 4(« وذلك باستخدام (لا ‎٠,١‏ ( ملليجرام من مركب : ‎JLA4IN-[6-chloro-2-(4-cyano-1-piperidinyl)-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide‏ رقم ‎I ١١ 9‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق ‘ وذلك بمقدار ) ¥ ‎٠,١‏ ( جم؛ (CF) (FYI) ‏وبنقطة إنصهار تتراوح من‎ ٠ 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 8 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.17 (1H, 0,4.00 (2H, ddd), 3.51 (2H, ddd), 3.19 (2H, 5), 2.99 (1H, dt), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82- 1.49 (8H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H"). :) ٠ ) ‏مثال رقم‎ ١ 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-piperidinyl]-5- quinolinecarboxamide 7 0 ‏ول‎ ‎Ci ‏حك‎ ‎SN TINTS 0
A 0 ‏ال‎ ‎H
‎YVA —‏ - )1( : ‎6-Chloro-2-(4-cyano-1 -piperidinyl)-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ تسم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ) ‎١‏ م وذلك باستخدام ) ‎Yo‏ ( جم ‎Ob‏ ‏مركب ‎2,6-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide‏ [مثال رقم (49)أ] ‎٠‏ (*7,) جم من مركب ‎4-cyanopiperidine hydrochloride‏ ؛ ليعطي ‎YY)‏ ,+( جم من المركب الذي يحمل العنوان السابق. ‎(1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, d),‏ 7.79 ة ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D)‏ ‎(2H, d), 3.30 (1H, tt), 3.13 (2H, 1), 2.08 (2H, d), 1.79 (4H, d), 1.73-0.89 (11H, m).‏ 4.57 ‎MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H").‏ ‎0٠‏ (ب): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-y1)-1 -piperidinyl]-5-‏ ‎quinolinecarboxamide‏ ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم ‎A)‏ 4 وذلك باستخدام ) ‎Yo‏ جم من مركب : ‎6-chloro-2-(4-cyano-1-piperidinyl)-N-(cyclohexylmethyl)-5-quinolinecarboxamide Vo‏ [مثال رقم ‎VY)‏ )أ]؛ ليعطي (0.19) جم من المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ‎(Yo)‏ (7151م).
— ‏ىا افكر‎ 'H NMR (400 MHz, d;-DMSO) ‏ة‎ 8.59 (1H, 1), 7.76 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d),4.08-3.98 (2H, m), 3.53 (2H, 1), 3.36 (2H, 1), 3.21-3.13 (1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.81-1.58 (7H, m), 1.49-1.39 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H"). :)١١١( ‏مثال رقم‎ © 6-Chloro-N-(2-cyclohexylethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -piperidinyl]-5- quinolinecarboxamide
PN
NF
Ox NH
CCL
Xow ‏ا‎ . ‏ا‎ N 4 1 ‏لل > أ‎
TN
‏دلا‎ 7
H
(1) ‏تم‎ 6-Chloro-2-(4-cyano- 1-piperidinyl)-N-(2-cyclohexylethyl)-5-quinolinecarboxamide ٠ ‏جم من‎ ( WYo ) ‏م وذلك باستخدام‎ ١ ) ‏تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم‎ ‏-(71ط6(010©0/161)-2,6-01010:0-11إمثال رقم( )دل‎ 5-quinolinecarboxamide ١ ‏مركب‎ ‎19.8
م١‎ — ‏جم من المركب‎ )0.١7( ‏ليعطي‎ d-cyanopiperidine hydrochloride ‏جم من مركب‎ )079( ‏الذي يحمل العنوان السابق.‎ 'H NMR (400 MHz, de-DMSO) 8 8.59 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.41 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.43-3.32 (3H, m), 3.20 (1H, 1), 2.09 (2H, d), 1.79-1.59 (TH, m), 1.49-1.35 (3H, m), 127-111 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m). °
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H"). : ‏(ب)‎ ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)-1-piperidinyl]-5- quinolinecarboxamide ‏؟ )ب وذلك باستخدام ) ا جم من‎ A) ‏ثم تحضيره وفقا للطريقة التي ثم توضيحها في مثال رقم‎ ٠ : ‏مركب‎ ‏[مثال‎ 6-chloro-2-(4-cyano-1 -piperidinyl)-N-(2-cyclohexylethyl)-5-quinolinecarboxamide ‏جم من المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وبنقطة إنصهار‎ (40 V) ‏رقم (١١١)أ] ليعطي‎ (p7Y00) ‏إلى‎ (YOY) ‏تتراوح من‎ 'H NMR (400 MHz, ds-DMSO) ‏ة‎ 8.59 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, 0(, ‏م‎ ‎7.41 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.43-3.32 (3H, m), 3.20 (1H, 1), 2.09 (2H, d), 1.79-1.59 (7H, m), 1.49-1.35 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H").
‎YAY -‏ — مثال رقم ) ‎١7‏ ): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-0x0-1,2,5 -thiadiazolidin-2-yl)-‏ ‎1-pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide‏ ‏| © 1 بش لال ‎Cl‏ ‏ب حر 0 مسر ص ‎i‏ ‎IN N h N {‏ ‎rg MH‏ / سأ ل ‎Oo‏ ‏هت 0( : ‎N-[(3S)-1-[6-chloro-5- [[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-3 -‏ ‎pyrrolidinyl]-glycine, ethyl ester‏ تم تسخين خليط مكون من محلول تم تقليبه مكون من )£00( ملليجرام من مركب : ‎2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl]-6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5 -quinolinecarboxamide‏ ‎٠‏ (ثم تحضيره كما في مثال رقم "54؛') )+( مل ‎(+,Y'Y) cethyl chloroacetate‏ مل ‎triethylamine‏ مذاب في )¥( مل ‎Gus acetonitrile‏ تم التسخين إلى درجة حرارة (١٠٠”م)‏ في فرن ميكروويف لمدة ‎)١(‏ ساعة؛ ثم تم بعدها تبريده إلى درجة حرارة ‎ARN‏ قم تم إجراء التركيز. لقد أدى إجراء التنفيذ بواسطة الكروماتوجرافية [باستخدام ‎dichloromethane «(Si0,)‏ : ‎ammonia : methanol‏ في ‎(Y) methanol‏ مول بنسبة ( 5 ‎١:‏ كسائل تصفية تتابعية] إلى
‎YAY -‏ — الحصول على المركب الذي يحمل العنوان الفرعي السابق وذلك في صورة مادة صلبة؛ بمقدار ‎q ٠ )‏ ¢ ( ملليجرام ‎٠‏ ‎MS: APCI(+ve) 473 (M+H").‏ (ب) : ‎N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl] -2-quinolinyl]-3- °‏ ‎pyrrolidinyl]-N-[[[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]amino]sulfonyl]-glycine, ethyl ester‏ تمت إضافة )£1 ‎(V‏ ملليجرام لمحلول من مركب ‎2-methyl-2-propanol‏ ¢ ومذاب في )"( مل ‎dichloromethane‏ بالتدريج وعلى مدى ‎)٠١(‏ دقيقة وذلك إلى )1+( مل لمحلول تم تقليبه من مركب ‎chlorosulfonyl isocyanate‏ مذاب في ( ‎)١‏ مل ‎dichloromethane‏ ¢ وفي جو ‎٠‏ .من 000860 وفي درجة الصفر المئوي (صفرام) . ثم ترك المحلول ليدفئ وترتفع درجة حرارته لتصل إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ) ْ( ساعة ثم تمت إضافة الخليط الناتج بالتدريج وعلى مدى ‎)٠١(‏ دقيقة إلى خليط مكون من )£94( ملليجرام لمحلول متم تقليبه من مركب : ‎N-[(3S)-1-[6-chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl] -2-quinolinyl]-3-‏ ‎pyrrolidinyl]-glycine, ethyl ester Vo‏ ‎Jud]‏ رقم (١١١)أ]» ‎)0.7٠*(‏ مل ‎triethylamine‏ ومذاب في ‎dichloromethane Ja )٠١(‏ وفي جو من ‎nitrogen‏ وفي درجة الصفر المئثوي (إصفرام) ‎٠‏ وبعد مضى )¥( ساعات؛ تمت إضافة ‎(V+)‏ ‏مل ماء غير متأين ‎٠‏ ثم تم فصل الطبقات؛ ثم أستخلص الجزء المائي باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏مرتين بمقدار ) ‎٠١‏ ( مل في كل مرة ) ‎(Se Yo XX‏ . بعدهاء ثم تجفيف المستخلصات العضوية
‎YAY —‏ — المتحدة وذلك فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائية ثم تم الترشيح؛ ثم إجراء التركيز ليتم الحصول على ناتج في صورة زيت. لقد أدى إجراء التنقية بواسطة الكروماتوجرافية إباستخدام ‎«(Si02)‏ ‎methanol : dichloromethane’‏ " بنسبة ) 4: )(( كسائل تصفية تتابعية] إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك في صورة ‎lia al‏ وبمقدار ) ‎Yo‏ ّ( ملليجرام. ‎MS: APCI(+ve) 653/655 11117 °‏ (ج): ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(35)-3-(1,1 -dioxido-4-0x0-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)-‏ ‎1-pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide‏ ‏تمت إذابة ‎(av)‏ ملليجر ام من مركب : ‎N-[(3S)-1 -[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-3 - ٠١‏ ‎pyrrolidinyl]-N-[[[(1,1 -dimethylethoxy)carbonyl]Jamino] sulfonyl]-glycine, ethyl ester‏ [مثال رقم ("١١٠)ب]‏ وذلك في )0( مل ‎dichloromethane‏ . ثم تمت إضافة )1( مل من ‎trifluoroacetic acid‏ ؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة )7( ساعات قبل أن يتم ‎el ya)‏ تركيزه. بعدهاء تمت إضافة ‎(V)‏ مل ‎Sodium methoxide‏ (بتركيز ‎770٠‏ في ‎methanol‏ )؛ ثم تم تقليب ‎١‏ _ الخليط في جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎(Y)‏ ساعة. بعد ذلك؛ تم ‎silica gel Bs‏ إجراء تركيز للنواتج التي تم الحصول عليهاء ثم تمت تتقيتها بواسطة الكروماتوجرافية [باستخدام ‎«(Si02)‏ ‎methanol : dichloromethane"‏ " بنسبة (17: ‎¢(A‏ كسائل تصفية تتابعية]. ثم أجريت تتقية إضافية ‎"HPLC" dau‏ [بصورة متماثلة - وباستخدام محلول ‎Sle‏ ) \ ( من :
‎YAS —‏ — ‎[acetonitrile | trifluoroacetic acid‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق وذلك في صورة مادة صلبة؛ وبمقدار ) ‎٠‏ ¥( ملليجرام . ‎(1H, 1), 8.01-7.88 (2H, m), 7.83-7.76 (1H, m),‏ 8.80 ة (1150طمه ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(1H, m), 7.18-6.95 (1H, m), 3.89-3.68 (7H, m), 3.19 (2H, m), 2.38-2.22 (2H,‏ 7.36-7.27 ‎m), 1.88-1.49 (6H, m), 1.35-1.11 (3H, m), 1.09-0.87 (2H, m). °‏ مثال رقم )¥ ‎١١‏ ): ‎N-[6-Chloro-2-(4-cyano-1 -piperidinyl)-5-quinolinyl] -cyclohexaneacetamide‏ ~ ‎HN 0‏ ‎ae x‏ ‎IL‏ ‎il‏ > ‎“CN‏ "~~ تم تحضيره وفقا للطريقة التي تم توضيحها في مثال رقم )01( وذلك باستخدام )1 )0+( جم من ‎٠‏ - مركب ‎N-(2,6-dichloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide‏ [مثال رقم ‎fi V)‏ ) .+( جم من مركب ‎4-cyanopiperidine hydrochloride‏ ليعطي ‎A)‏ +++( جم من المركب الذي يحمل العخعوان ‎Gla)‏ 3 وبنقطة إنصهار راوح من ) ‎YYo‏ 5 إلى ‎١7 ١7(‏ م).
قم ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 6 7.98 (1H, d), 7.62 (2H, s), 7.28 (1H, d), 4.17-4.07 (2H,‏ ‎m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.13-1.69 (10H, m), 1.47-1.09‏ ‎(5H, m).‏ ‎MS: APCI(+ve) 411/413 (M+HH).‏ 0 مثال رقم ) ‎١٠6‏ ): ‎N-[6-Chloro-2-[4-[[(trifluoromethyl) sulfonyl]amino}-1-piperidinyl]-5-quinolinyl]-‏ ‎cyclohexaneacetamide‏ ‎HM‏ ‎HN TO‏ ضري ‎Ci‏ ‏ب سس .=“ ‎To.‏ . ا م >< ‎Fy‏ ث0 5 ~~ ‎N‏ > ‎H‏ ‏إلى )100( جم لمحلول من مركب :
‎-piperidinyl)-6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ٠١‏ 00-1لصتة-4)-2]-11إمثال رقم
‏) 9 ومذاب في ) 8 مل ‎dichloromethane‏ « ومبرد إلى درجة حرارة )- ‎A‏ لم( وفي جو من
‏108 تمت إضافة )+ )+( مل من ‎triethylamine‏ ثم أستتبع ذلك بإضافة ‎(+,VY)‏ مل
‎triflic anhydride‏ ثم ترك الخليط الناتج ليدفئ وترتفع درجة حرارته إلى أن تصل إلى درجة
‎YAY -‏ - حرارة الغرفة؛ ثم تبريده بصورة مفاجئة بواسطة إضافة )0( مل ماء. وبعدهاء تمت إضافة )0( مل من محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ ثم تم تجيمع الأطوار العضوية؛ ثم تم تجفيفهاء ثم إجراء تركيزها. لقد أدى إجراء التنقية [باستخدام خرطوشة تبادل أيوني ‎NHS‏ ومحلول )11( ‎AcOH" acetic acid‏ / 1" مذاب في ‎acetonitrile‏ كسائل تصفية تتابعية]؛ والمستتبع بواسطة 0 إجراء سحق مع ‎diethylether‏ ؛ وذلك إلى الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ وذلك بمقدار )¥ 40( جم؛ وبنقطة إنصهار تتراوح من ‎(YAY)‏ إلى ‎(VA)‏ ‎IH NMR (300 MHz, CD;OD) & 7.83 (1H, d), 7.47 (2H, 5), 7.14 (1H, d), 4.45 (2H, d),‏ ‎(1H, m), 3.02 (2H, 1), 2.37 (2H, ), 1.97-1.44 (8H, m), 1.35-0.93 (7H, m).‏ 3.66.3.53 ‎MS: APCI(+ve) 533/535 (M+H").‏ ‎٠‏ التحليل الصيدلاني (الفارماكولوجي ‎(Pharmacological Analysis‏ لقد عرفت بعض المركبات المعينة مقل ‎(bbATP) benzoylbenzoyl adenosine triphosphate‏ على أنها مواد مساعدة للمستقبل (275)؛ ومؤثرة وذات فعالية في تكوين المسام في غشاء البلازما ])126( ‎[Drug Development Research (1996), 37(3), p.‏ وبالتالي؛ فإنه عندما يتم تنشيط المستقبل باستخدام ‎(bbATP)‏ في وجود ‎ethidium bromide‏ (مجس ‎«(fluorescent DNA‏ ‎Ve‏ تثم حينئذ ملاحظة حدوث زيادة في تفلور ‎Jag yall ethidium bromide‏ ب ‎"DNA"‏ البين خلوي (الذي بين الخلايا). يمكن أن يتم استخدام زيادة التفلور كمقياس لمدى نشاط وفعالية المستقبل ‎¢(P2X5)‏ وبالتالي تحديد كمية تأثير وفعالية المركب على المستقبل ‎(P2X5)‏ ‏وبهذه الطريقة؛ تم اختبار جميع المركبات التي تحمل جميع العناوين السابقة فيما يتعلق بالنشاط والفعالية كعوامل مضادة للمستقبل (0275). لذلك؛ تم تنفيذ الاختبار في أطباق ذات عيار حجمي ‎GY‏ وبقيعان منبسطة وبكل من منها )31( تجويفاً؛ ثم تمت ‎Ata‏ التجاويف بمقدار
— YAY -
WA ‏ميكرولتر من معلق مكون من‎ )٠٠١( ‏ميكرولتر من محلول الاختبار المشتمل على‎ (YO) ¢ ethidium bromide ‏مول من‎ ( ٠١( ‏خلية/مل) ومحتويا على‎ eX Y,0 ‏(بمعدل‎ "THP-1" ‏مول‎ (V+) ‏منظم عالي يكون محتوياً على‎ potassium ‏ميكرولتر من محلول‎ (10)
XY) ‏المنظم العالي يكون محتوياً على‎ potassium ‏ميكرولتر من محلول‎ (Yo) «(bbATP) ‏مول من مركب الاختبار. لقد تمت تغطية الطبق بشرائح أو قطع رقيقة من البلاستيك؛ ثم‎ ) ٠١ 0 ‏تم إجراء التحضين في درجة حرارة (7"م) لمدة ساعة واحدة. بعدهاء تمت قراءة الطبق في‎ ‏نانومتر؛ إنبعاث‎ (0X +) ‏إثارة‎ "Perkin-Elmer" ‏جهاز قراءة الأطباق الخاص بالتفلور من نوع‎ ‏نانومتر. لأغراض المقارنة؛ تم‎ )٠١( Bm ‏نانومتر»‎ (V0) Bx ‏إتساعات شقوق:‎ «sia sili (040) ‏(عامل مساعد‎ bb ATP ‏في إجراء الاختبار بصورة منفصلة وذلك كعينات مستوى الشاهد استخدام‎ ‏ومن خلال‎ P2X," ‏(عامل مضاد لمستقبل‎ phosphate - © ‏ا لمستقبل 02757")؛ بيريدوكسال‎ ٠ ‏لكل مركب من المركبات التي‎ (PICs) ‏القراءات التي تم الحصول عليهاء؛ تم حساب وتقدير شكل‎ ‏لتركيز المركب‎ (Hog) ‏خضعت للاختبار؛ لقد كان الشكل عبارة عن اللوغاريتم السالب "-لو"‎ ‏الخاضع للاختبار اللأزم لتخفيض نشاط أو فعالية العامل المساعد (58877) بنسبة (750). لقد‎ ‏وضح كل مركب من المركبات التي طرحت في الأمثلة السابقة وخضعت للاختبار نشاطاً وفعالية‎ ‏على سبيل المثال؛ يوضح الجدول التالي قيم أشكال ال‎ 20,0 > pICso ‏كعامل مضاد؛ له شكل‎ ١ ‎Las pICso‏ التمثيلي أو التوضيحي للمركبات:
— YAA — ee

Claims (2)

  1. ‎YAY -‏ — عناصر الحماية ‎١ ١‏ - - مركب له الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ التالية: ‎(CRSRS),—R’‏ سه ‎CH,)‏ ‎Y‏ ‎(R": i‏ ‎1A)‏ ‎Fy‏ ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته المقبولة ‎Ly sn‏ £ حيث تكون فيها: م عبارة عن صفرء ‎J‏ أو ؟؛ ل كل مجموعة ‎R'‏ بصورة مستقلة عبارة عن ‎halogen‏ ؛ أو مجموعة ‎C1-6alkoxy 7‏ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم ‎A‏ اختيارها من ‎hydroxyl‏ أو ‎halogen‏ ¢ أن ‎alkoxy (Ci)‏ ‎q‏ و عبارة عن صفرء أو ‎١‏ أو ؟؛ ‎٠‏ كل مجموعة “18 بصورة مستقلة عبارة عن ‎halogen‏ ؛ أو مجموعة ‎Cl-Galkoxy 1١‏ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اذ اختيارها من ‎hydroxyl‏ أو ‎¢alkoxy (Cis) 4 « halogen‏ ‎m VY‏ عبارة عن صفرء أو ‎١‏ أو ؟؛ أو ‎of‏ ‎X ¥‏ عبارة عن ‎-C(O)NH-‏ أو - ‎¢~NHC(0)‏ ‎n Vo‏ عبارة عن صفر؛ أو ١ء‏ أو ؟؛ 4 وبداخل كل تكوين للمجموعة ‎(CRRC‏ فإن كل مجموعة من المجموعتين ‎(R®‏ 86 ‎١7‏ تمثل بصورة مستقلة ‎halogen‏ ؛ أو ‎alkyl (Cre)‏ ؛ أو يمكن أن تكون المجموعتان ‎R® (R’ YA‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي تربطهماء حلقة ‎cycloalkyl‏ من © إلى + ذرات؛
    ‎YY.q‏
    ‎Yq. —‏ — 43 تمثل ‎R?‏ نظام حلقة ‎oe cycloalkyl‏ ؛ إلى 4 ذرات كربون؛ ذلك النظام الحلقي ‎Yo‏ من ‎cycloalkyl‏ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال ‎1١‏ واحدة على الأقل يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ ¢ أو مجموعة ‎hydroxyl YY‏ أو «05)0») ‎alkyl‏ « أو تعتعات ‎—C(O)OR? J‏ أو ‎J ~NR¥SOR® 4 ~SO;NR"R" sf «= C(ONR"R” 5 «—OC(O)R" yy‏ ‎calkoxy (Ci) Y¢‏ أو هيدروكسي ‎alkyl (Crs)‏ ؛ أو مجموعة ‎«Cro alkyl‏ حيث ‎Yo‏ يمكن أن يكون بمجموعة ‎Cl-6alkoxy‏ استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ واحد سل على الأقل؛ وتكون © عبارة عن صفرء أو ١ء‏ أو ؟؛ ال وتكون 7 أو ‎Z‏ إحداهما عبارة عن ‎nitrogen‏ والأخرى عبارة عن مجموعة ‎«CR’ YA‏ حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎de sane‏ لها الصيغة العامة رقم ‎(TTA)‏ التالية: 1 ‎un Ae" Yq‏ 2 حيث تكون فيها 38 عبارة عن ذرة أكسيجين ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎«sulphur‏ أو ‎vy‏ مجموعة > 'ل18-؛ حيث تكون فيها ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎(Hs alkyl (Crs) ry‏ يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مستبدل واحد أو ب أكثر يتم اختياره من ‎hydroxyl‏ أو ‎halogen‏ + أو ‎alkoxy (C16)‏ وتكون ‎s‏ عبارة ‎ve‏ عن صفر أو 0 ‎vo‏ وتمثتل 18 رابطة أو مجموعة ‎alkylene(Ci.s)‏ والتي يمكن أن يتم فيها استبدال - اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ ‎alkoxy ¢« halogen vy‏ (م)؛
    ‎Y).4‏
    ‎Yay -‏ - ‎YA‏ وتمثل "ل ‎hydrogen‏ « أو ‎«carboxyl‏ أو ‎hydroxyl‏ » أو ‎«—C(O)OR*‏ أو ‎vq‏ اعلا أو ‎—C(O)NOH‏ أو مجموعة ‎~WR?‏ ‏5 أو تمثل "18 ‎carbocyclic de sana‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من ؛ ‎١‏ إلى 9 ذرات؛ والتي قد تتضمن أي منها مجموعات توصيل؛ وهذه ‎carbocyclic‏ ‏ل والحلقة غير المتجانسة يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مجموعة ل استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎halogen‏ « أو 0-؛ أو ‎carboxyl‏ « أو ‎«cyano §¢‏ أو ‎alkyl (C1-6) hydroxy sl ¢ alkyl (Cis)‏ ؛ أو مجموعة ‎—WR?‏ ‏£0 أر ‎—C(O)NOH‏ أر ‎—(CH;NR®R*‏ أرى ‎~(CH)R® 5 —(CH)NRR®‏ £1 « أى ‎—S(O)R? Jf —(CH)NRPC(O)R*‏ أر ‎J —NRPSOR*‏ ‎—S(O)(CHNR¥R® Jf «—NR¥C(0)NR*S(0)R" 3%‏ أر م ‎~NR*S(O)NR"'R"‏ أر ‎J —S(OMCH)C(O)OR?‏ ‎«—M(CH,)C(O)OR™ £9‏ حيث تكون ‎M led‏ عبارة عن رابطة؛ أو ‎oxygen‏ أو ‎ou‏ مجموعة ‎{NR¥‏ ‎5١‏ وتكون ‎t‏ عبارة عن صفرءأو ‎١‏ أو ىأر ىت أوي أر 10( ‎oY‏ وتكون : عبارة عن صفر؛ أو ١ء‏ أو ؟؛ ‎ov‏ ويتم اختيار كل من 82 187 بصورة مستقلة من كل من ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎(Ca) alkynyl ot‏ أو ‎¢(C1.s) alkylcarbonyl‏ أر ‎=SOR*‏ أر ‎~C(O)NHSORY‏ ‎oo‏ ؛ أو مجموعة ‎carbocyclic‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها من ‎A oY‏ 0 ذرات وهذه ‎carbocyclic‏ أو غير المتجانسة يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري ‎ov‏ بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎halogen‏ ؛ ‎carbocyclic ¢hydroxyl oA‏ « 04 أو قد تمثل كل من ‎RZ RY‏ على حدة مجموعة ‎alkyl (Cur)‏ يمكن أن يتم فيهيا 1 استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها بصورة
    (Cis) «—NH(CH,),4OH ¢hydroxyl ¢ carbocyclic ٠ halogen ‏مستقلة من‎ “١
    - NR®¥R* ‏(م)‎ carbonylalkoxy ‏(م)؛‎ alkylthio <alkoxy ١
    J = NR*SOR*® ~NR¥C(O)R® —C(O)NR’R”’ 217
    1 507 (0) كير -
    SSO) ‏وتكون كل من 57 ؛ 157 بصورة مستقلة عبارة عن رابطة؛ أو © ؛ أو‎ lo
    J —NR®SO, — ‏أر‎ —SONR® ‏أرى‎ « —C(ONR* - ‏أر‎ « “NR*’C(0) 15 ~S(0)y(CHa)is - ‏أو‎ «= O(CHy)1s ‏(©)؛ أو مجموعة-‎ alkylene ‏بن 1< أو‎ ‏أو‎ «= (CH2)130(CHz2)13 — of - NR®*(CHp)1.6~ ‏أو‎ TA
    (CHa). — ‏أر‎ « (CHsNR”(CHo)is - ‏أو‎ «—(CH)13S(0)p(CHo)15~ 14 ‏أر‎ (CH)1:C(O)NR®(CHy)o - she sNR*C(O)(CHo)os ve
    ‎S(O)p(CH2)1.sNR* - VA‏ -؟ وتكون م عبارة عن صفرء أو ١ء‏ أو ؟؛
    ‏ل وتمثل كل من ‎(R®‏ نع بصورة مستقلة مجموعة ‎carbocyclic‏ أو ‎de sana‏ حلقية 7 غير متجانسة بها من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات؛ وتكون مشتملة على ما يتراوح من ‎)١(‏ ‎V¢‏ إلى (ه) ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بصورة مستقلة من ذرات ‎nitrogen‏ ¢ ‎sulphur coxygen veo‏ ¢ وهي ‎carbocyclic‏ أو غير المتجانسة التي يمكن أن يتم فيها ‎Va‏ استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارما من ‎«hydroxyl vy‏ ‎VA‏ 0=< وح ‎alkyl (Ci) SO, « halogen «amino ¢cyano ¢nitro‏ —« ‎(Ci) « amino C1-6alkoxy « alkoxycarbonyl (Cy) ¢« C1-6 alkoxycarbonyl vA‏ ‎dialkylamino A‏ ¢ مجموعة ‎alkoxy‏ .© يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري ‎A‏ بواسطة مستبدل واحد على الأقل يتم اخيتاره من ‎thydroxyl « halogen‏
    ‎yay -‏ — ‎AY‏ وتمثل كل مجموعة من المجموعات :5 ني ‎(R* RY «R"?‏ قاين م ‎RY‏ ‎AY‏ كليس قلع وبصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎dc gene‏ ‎alkoxy At‏ 1 يتم عمل استبدال اختياري بها بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎Ao‏ الأقل يتم اختيارها من ‎(Cre) alkoxy ¢ halogen chydroxyl‏ أو يمكن أن تقوم تل أي مجموعتين من كل من تع ‎R™) «(R®‏ لع)؛ كل ‎(R"‏ باتحادهما ‎Lore‏ ‎AY‏ وبذرة ال ‎nitrogen‏ التي تربط كلتيهما ‎daa‏ وذلك بتكوين حلقة مشبعة غير ‎AA‏ متجانسة الحلقية تتراوح من من إلى 48 ذرات؛ ‎AQ‏ وتمثل كل مجموعة من المجموعات ‎R?‏ اتن ‎R* (RY RY RY‏ نت ‎R%®‏ ‎(RY 9.‏ قثن" ‎«R*‏ فين ‎R%® «R%’ R% +” R%? R%!‏ ‎R® (RY 91‏ وبصورة مستقلة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎Cis alkoxy‏ والتقي 97 يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎ay‏ يتم اختيارها من ‎halogen‏ « و ‎shydroxyl‏ ‏9 وتمثل كل مجموعة من المجموعات ‎RY RP R® RY R* RR”‏ تلق ‎R®‏ ‎R*® R%® R3¢ RR? 90‏ فين ‎R* R*!‏ 5 5 5 ”ل 5 5 1ن”+ ‎R*® (R% 95‏ وبصورة مستفلة ذرة ‎hydrogen‏ ؛ أو مجموعة ‎alkyl (Cig)‏ ؛ أو ‎ay‏ مجموعة ‎(Cy) hydroxyalkyl‏ ¢ أو ‎ic gana‏ ‎(Cas)cycloalkyl 1A‏ ؛ أو يمكن أن تكون أي مجموعتين من كل من ‎(R® RP)‏ 44 رض ‎R*) ((R*‏ كع ‎R")‏ قع) ضع ضع ‎(R” RR”)‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ ‎Vo‏ التي تربطهماء وذلك بتكوين حلقة مشبعة غير متجانسة من * إلى ‎A‏ ذرات؛ ‎٠١١‏ وتكون 18# عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ ‎١‏ ؟- - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون فيه ‎Y‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ ¢ ‎Y‏ وتكون 2 عبارة عن مجموعة ‎(CRs)‏
    ‎ -F ١‏ مركب ‎ly‏ لأحد عنصرى الحماية السابقين رقم ‎)١(‏ أو رقم ‎oY)‏ حيث تكون
    ‎.١ ‏عبارة عن‎ nad Y ‎١‏ ؛- ‎Spe‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم (©)؛ حيث ‎Y‏ تمثل 182 نظام حلقة ‎cycloalkyl‏ .من ؛ إلى 9 ذرات؛ وحيث يمكن أن يكون ‎v‏ بنظام ‎cycloalkyl dla‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل ¢ تختار كل على حدة من ‎<hydroxyl « hydrogen‏
    ‎. alkyl ‏ومجموعة من‎ alkyl Cis S(O) ° ‎١‏ *- _مركب وفقاً لأي عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم )1( إلى رقم ‎o£) 7‏ حيث تكون فيه تع عبارة عن حلقة ‎cyclopentyl‏ أو حلقة ‎ah cyclohexyl‏ 1 فيها عمل استبدال اختياري بها بمجموعة ‎(Cr) alkyl‏ ‎GY lyse -7 ١‏ عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎Y‏ (©)؛ حيث تكون ‎Led‏ ه في الصيغة العامة رقم ‎(TTA)‏ عبارة عن صفرء وتكون ‎Soke R 3‏ عن رابطة؛» وتكون ‎RY‏ عبارة ‎carbocyclic oe‏ حلقة غير ¢ متجانسة بعدد من 4 إلى 9 ذرات وبها استبدال اختياري. ‎(TTA) ‏لعنصر الحماية رقم )1( حيث تكون في الصيغة العامة رقم‎ Wy, ‏مركب‎ VY ١ ‏عبارة عن‎ RY ‏ه عبارة عن صفر؛ وتكون 17 عبارة عن رابطة؛ وتكون‎ ١ homopiperidinyl ‏أو‎ ¢ piperazinyl ‏أو‎ ¢ piperidinyl ‏أو‎ «pyrrolidinyl ‏مجموعة‎ Y ‏متجانس؛ والتي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال‎ ‏أو‎ «carboxylic ‏أو‎ «cyano ‏؛ أو‎ hydroxyl ‏واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ 0
    ‎Y40 —‏ - ‎cmethyl 1‏ أو ‎NH,‏ =« أو ‎NHCH;‏ ت أر ‎NHCH;CH,0H‏ - أر ‎CH,C(O)OH‏ ‏7 - أو ‎NHCH;C(O)OH‏ ت أ ‎NHCH,CH,C(O)OH‏ ت § ‎CH,;NHCH;‏ - ‎A‏ أو 10ت - أر 8001:0011 - أو ‎N(CH;CH,OH)C(O)OC(CHs)s 9‏ ت 5 ‎NHSO,CF;‏ - أو ‎NHC(O)NHSO,CH; ١‏ -. ‎A)‏ مركب وفقاً لأي عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎Y‏ )°(« حيث تكون في الصيغة العامة رقم ‎R® (ITA)‏ عبارة عن مجموعة ‎(Crs)‏ ‎alkylene 7‏ والتي يمكن أن يتم فيها استبدال اختياري بواسطة مجموعة ‎hydroxyl‏ ‏¢ واحدة على الأقل؛ وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « أو ‎chydroxyl‏ أو ‎carbocyclic °‏ « أر ‎—NRR” J «—C(0)OR®‏ أو ‎C(O)NOH‏ - أو مجموعة ‎WR” 1‏ -. ‎١‏ 9- .مركب وققاً لأي عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎Y‏ (©)؛ حيث تكون فيه ‎RY‏ عبارة عن 1700827 -© أو أن تكون ‎RY‏ عبارة عن حلقة 0 كربونية أو حلقة غير متجانسة من ؛ إلى 9 ذرات؛ والتي قد تتضمن أى منهما ¢ مجموعات جسرية؛ والتي يتم فيها استبدال ‎carbocyclic‏ والحلقة غير المتجانسة هه بواسطة مستبدل واحد على الأقل ‎~WR?‏ ‎-٠١ ١‏ مركب الصيغة العامة رقم (ه1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة ‎Y‏ من ذواباته المقبولة صيدلانية؛ ووفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ يكون عبارة عن 7 أحد المركبات التالية:
    N-[6-Chloro-2-(4-piperidinylmethyl)-5-quinolinyl]- cyclohexaneacetamide, ¢ dihydrochloride, © N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, 1 dihydrochloride, v N-[6-Chloro-2-[methyl[3 -(methylamino)propyl]amino]-5-quinolinyl}- A cyclohexaneacetamide, dihydrochloride, 1 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-methyl-5-quinolinecarboxamide , ٠١ hydrochloride, ١ N-[6-Chloro-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, \Y hydrochloride, "7 N-[6-Chloro-2-[[(2R)-2,3-dihydroxypropylJamino]-5-quinolinyl}- ١ cyclohexaneacetamide, \o 4-[[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl Jamino]-butanoic acid, ١ N-[6-Chloro-2-[methyl[3-(methylamino)propylJamino]-5-quinolinyl]-4- \V (trifluoromethyl)-cyclohexaneacetamide, dihydrochloride, YA N-[6-Chloro-2-(1 -piperazinyl)-5-quinolinyl]-4-(trifluoromethyl)- ٠١ cyclohexaneacetamide, XY. N-[6-Chloro-2-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl)-5-quinolinyl]- 71١ cyclohexaneacetamide, YY N-[6-Chloro-2-[(cis-3,5-dimethyl-1 -piperazinyl]-5-quinolinyl]- yy cyclohexaneacetamide, Y¢
    "9.4
    N-[6-Chloro-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-5-quinolinyl} -cyclohexaneacetamide, Yo dihydrochloride, ‏ص‎ ‎N-[6-Chloro-2-[(18,45)-2, 5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-quinolinyl}- Xv cyclohexaneacetamide, acetate, YA N-[6-Chloro-2-[(3R)-3 -pyrrolidinylamino]-5-quinolinyl}-cyclohexaneacetamide, Yq dihydrochloride, Ya N-[2-[3-(Ethylamino)propyl] -6-methyl-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, 71١ dihydrochloride, YY N-[6-Chloro-2-[3 -(ethylamino)propyl]-5 -quinolinyl] -cyclohexaneacetamide, vy dihydrochloride, Ye N-[6-Chloro-2-[ [2-[(2-hydroxyethyl)amino] ethyl]amino]-5-quinolinyl]- Yo cyclohexaneacetamide, dihydrochloride, v4 N-5-Quinolinyl-cyclohexaneacetamide, 0 1-Methyl-N-5 -quinolinyl-cyclohexaneacetamide, YA 4-Methyl-N-5 -quinolinyl-cyclohexaneacetamide, vq N-5-Quinolinyl-cyclopentanepropanamide, 2 N-[6-Chloro-2-[3-[(3 _hydroxypropyl)amino]propyl]-5-quinolinyl}- ١ cyclohexaneacetamide, ‏ل‎ ‎N-[2-(3-Aminopropyl)-6-chloro-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, aN N-[6-Chloro-2-[3 -[[[(methylsulfonyl)amino]carbonyi] amino Jpropyl]-3- §¢ quinolinyl}- cyclohexaneacetamide, to
    N-[2-[3-(Butylamino)propyl] -6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide ‏ا‎ ‎dihydrochloride, gv N-[6-Chloro-2-[methyl[3 -(methylamino)propyl]Jamino]-5 -quinolinyl}-1- $A cyclohexyl cyclopropanecarboxamide, hydrochloride, £4 N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5-quinolinyl]-1 -cyclohexyl- oe cyclopropanecarboxamide, 0) N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- oY cyclohexaneacetamide, oy N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-hydroxy-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- ot cyclohexaneacetamide, 00 N-[2-[(3R)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]- on cyclohexaneacetamide, ov N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl] -6-chloro-5-quinolinyl]- oA cyclohexaneacetamide, 04 N-[2-(4-Amino-1-piperidinyl)-6-chloro-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, Te N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(methylamino)-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- 1) cyclohexaneacetamide, TY N-[6-Chloro-2-[(3R)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- “1 cyclohexaneacetamide, “¢ N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(methylamino)-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl}- ‏م“‎ ‎cyclohexaneacetamide, ah
    N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- Ty cyclohexaneacetamide, TA N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-hydroxy-1-piperidinyl]-5 -quinolinyl}- <4 cyclohexaneacetamide, Yo N-[2-[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl}- A cyclohexaneacetamide, ‏ل‎ ‎N-[6-Methyl-2-(1-piperazinyl)-5 -quinolinyl}-cyclohexaneacetamide, vy N-[6-Chloro-5 _[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-glycine, ‏ل‎ ‎N-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-B-alanine, Yo 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)quinoline-5-carboxamide, vi 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(1 -piperazinyl)-5-quinolinecarb oxamide, vv dihydrochloride, YA 2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl] -6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- va quinolinecarboxamide, Ae 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[methyl[3 -(methylamino)propyl]Jamino]-5- AN quinoline carboxamide, dihydrochloride, AY 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[methyl[2- (methylamino)ethylJamino]-5- AY quinolinecarboxamide, dihydrochloride, At 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl]-5- Ao quinolinecarboxamide, AR 2-[(3R)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl] -6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- AY quinolinecarboxamide, dihydrochloride, AA
    0 7680 N-(2-Amino-6-chloro-5-quinolinyl)-cyclohexaneacetamide, trifluoroacetate, Ad 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1- 9. pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide, hydrochloride, 91 2-[(3S)-3-Amino- 1-piperidinyl] -6-chloro-N-(cyclohexylmethyl)-5- 9 quinolinecarboxamide, 97 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(35)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1- q¢ piperidinyl]-5-quinolinecarboxamide, hydrochloride, q0 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-(3-hydroxy-1 -azetidinyl)- 5- 9 quinolinecarboxamide, ay 2-[(3$)-3-Amino-1-pyrrolidinyl] -N-(cyclohexylmethyl)-5 -quinolinecarboxamide, aA 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1 -azetidinyl]- 5 19 quinolinecarboxamide, ٠ [1-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3-pyrrolidinyl}(2- ١٠١١ hydroxyethyl)-carbamic acid 1,1 -dimethylethyl ester, ٠١“ N-(Cyclohexylmethyl)-6-methyl-5-quinolinecarboxamide, Vay 2-[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinyl]-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-5- Ve quinolinecarboxamide, acetate, ١٠١ N-[2-[[(3S)-3-Amino-1 -pyrrolidinylJmethyl]-6-chloro-5 -quinolinyl]- ٠١١ cyclohexaneacetamide, ٠١ N-[2-[(3S)-3-Amino- 1-piperidinyl] -6-chloro-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, ٠١ N-[6-Chloro-2-[(3S)-3 -[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl]- ٠١ cyclohexaneacetamide, ١٠
    N-[2-[(3 S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl]-6-chloro-5-quinolinyl]- ١1١١ cyclopentanepropanamide, ١ N-[6-Chloro-2-[(3S)-3- [(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- VY cyclopentanepropanamide, ١٠6 N-[6-Chloro-2-[4-(1,5-dihydro-5-0x0-4H-1 ,2 4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-5- ‏ا‎ ‎quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, Bh! 1 -[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-D-proline, VY trifluoroacetate, ‏ا‎ ‎1 -[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl}-4-piperidinecarboxylic "١7 acid, lithium salt, ١٠ 6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinebutanoic acid, ١١١ 1 -[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-4-piperidineacetic acid, YY Y 4-[6-Chloro-5-[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]- 1-piperazineacetic acid, 77 lithium salt, VY ¢ 6-Chloro-5 -[(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinepentanoic acid, 1-[6-Chloro-5- \Yo [[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl}-D-proline, "7 1-[6-Chloro-5 -[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-L-proline, YY trifluoroacetate, ‘YA 4-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino] carbonyl]-2-quinolinyl}-1- ١79 piperazineacetic acid, acetate, ١٠ 1 -[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4- ١١ piperidinecarboxylic acid, sodium salt, "1
    I - 1 -[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4- ١١ piperidineacetic acid, trifluoroacetate, 79 1-[6-Chloro-5-[ [(2-cyclohexylethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-4- ١" piperidinecarboxylic acid, 7 1-[6-Chloro-5-[(3 -cyclopentyl-1 -oxopropyl)amino]-2-quinolinyl}-4- ‘YY piperidinecarboxylic acid, YYA 1-[6-Chloro-5-[(3 -cyclohexyl-1 -oxopropyl)amino] -2-quinolinyl}-4- ‏ا‎ ‎piperidinecarboxylic acid, potassium salt, ١ 1-[6-Chloro-5-[[(1 -methylcyclohexyl)acetyl] amino]-2-quinolinyl]-4- ٠6١ piperidinecarboxylic acid, VEY N-[6-Chloro-2-[3 -[(2-hydroxyethyl)amino]-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl]- VEY cyclohexaneacetamide, ‏ا‎ ‎N-[6-Chloro-2-[2-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]- Vo cyclohexaneacetamide, ٠١ N-[6-Chloro-2-[3-(methylamino)-1-piperidinyl]-5-quinoliny!]- VEY cyclohexaneacetamide, \ EA N-[6-Chloro-2-[2-[(methylamino)methyl]- 1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- V3 cyclohexaneacetamide, Vo. N-[2-[(3R)-3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] -6-methyl-5-quinolinyl]- Vo) cyclohexaneacetamide, ‏"ا‎ ‎N-[(3S)-1-[6-Chloro-5- [(cyclohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]}-3 -pyrrolidinyl]- Vo¥ glycine, \ot
    Yy.4
    07 — N-[2-[(3S)-3- [(2-Hydroxyethyl)amino]-1 -pyrrolidinyl]-6-methyl-5-quinolinyl]- Yoo cyclohexaneacetamide, Vol N-[(3S)-1-[6-Chloro-5-[(cycl ohexylacetyl)amino]-2-quinolinyl]-3 -pyrrolidinyl]-B- Yov alanine, YoA N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[[(trifluoromethyl) sulfonyl]Jamino]-1-pyrrolidinyl]-5- ٠١ quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, Vie N-[6-Chloro-2-[(38)-3-[[[(methylsulfonyl)amino]carbonylJamino]-1-pyrrolidinyl]- 6 5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, ١ N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl] -6-chloro-5-quinolinyl]- Vy cyclohexanepropanamide, Ve N-[6-Chloro-2-[methyl[3- (methylamino)propyljamino]-5- quinolinyl]- Vie cyclohexanepropanamide, yin N-[6-Chloro-2-(1-piperazinyl)-5 -quinolinyl] -cyclohexanepropanamide, Vy N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]- VIA cyclohexanepropanamide, Via 2-[(3S)-3-Amino- 1-pyrrolidinyl] -6-chloro-N-(2-cyclohexylethyl)- 5- ل٠‎ quinolinecarboxamide, ditrifluoroacetate, 71 N-[6-Chloro-2-[(35)-3- [(2-hydroxyethyl)sulfonyl]-1 -pyrrolidinyl}-5-quinolinyl]- ‏ل‎ ‎cyclohexaneacetamide, 7 N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-cyano-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl}- Vie cyclohexaneacetamide, \ve
    ١6 ‏ا‎ ‎N-[1-[6-Chloro-5-[[(cyclohexylmethyl)amino]carbonyl]-2-quinolinyl]-3- 71 azetidinyl]-B-alanine, ‏للا‎ ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[3-(1 H-tetrazol-5-yl)-1-azetidinyl]-5- ‏ا‎ ‎quinolinecarboxamide, 7 N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-pyrrolidinyl]-S-quinolinyl]- YA: cyclohexaneacetamide, ٠8١ N-[6-Chloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-pyrrolidinyl]-5-quinolinyl]- VAY cyclohexaneacetamide, YAY N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[ [2-(2H-tetrazol-5-yl)ethyl]Jamino]-1 -pyrrolidinyl]-5- ‏كه‎ ‎quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, 6 N-[6-Chloro-2-[4-(4,5-dihydro-5-0x0-1,2,4-0xadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-5- YAY quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, YAY N-[6-Chloro-2-[4-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-y)-1-piperidinyl]-5- YAA quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, VAR N-[6-Chloro-2-[3-( 1H-tetrazol-5-yl)propyl]-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, 14. trifluoroacetate, ٠١ N-[6-Chloro-2-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)butyl}-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, ‏"ا‎ ‎6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-ylbutyl]-5- VAY quinolinecarboxamide, Vat N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)ethoxy]-1-pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]- ١" cyclohexaneacetamide, ١7 N-[6-Chloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5 -dihydro-5-0xo-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)ethoxy]-1- Vay pyrrolidinyl]-5 -quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, ‏فخا‎
    — Ye.0o N-[6-Chloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -piperidinyl]-5-quinolinyl]cyclohexane- 144 acetamide, Yoo 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -piperidinyl]-5- Yo quinolinecarboxamide, YY 6-Chloro-N-(2-cyclohexylethyl)-2-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-1 -piperidinyl]-5- ‏لل‎ ‎quinolinecarboxamide, Yt 6-Chloro-N-(cyclohexylmethyl)-2-[(3S)-3-(1, 1-dioxido-4-0x0-1,2,5- Y.0 thiadiazolidin-2-yl)-1 -pyrrolidinyl]-5-quinolinecarboxamide, You N-[6-Chloro-2-(4-cyano-1 -piperidinyl)-5-quinolinyl]-cyclohexaneacetamide, or Y.V N-[6-Chloro-2-[4-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino]- 1-piperidinyl]-5-quinolinyl]- YeA cyclohexaneacetamide. Y.Q ‎-١١ ١‏ .مركب له الصيغة العامة رقم ‎(IB)‏ التالية: ‎= —x— (CRSRS),—R° 6 (A Y ‏ب‎ 2 A (IB) ‎v‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذوباته المقبولة صيدلانيا؛ ‏حيث تكون فيها: ‎p ©‏ عبارة عن صفرء أو ١؛‏ أو ؟؛ ‏1 ويتم اختيار كل مجموعة ‎RY‏ بصورة مستقلة ‎be‏ 5 عن ‎halogen‏ ¢ أو ‎de gana‏ ‎alkoxy v‏ .© بها استبدال اختياري؛ ‎oF ‏عبارة عن صفرء أو ١ء أو ؟ أو‎ m ‏وتكون‎ A
    ‎"9.4
    ZV 9 وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎-C(O)NH-‏ أو - ‎NHC(0)‏ ‎٠١‏ وتكون « عبارة عن ١ء‏ أو ؟؛ ‎hydrogen ‏ئع وكل مجموعة 1 بصورة مستقلة من‎ dc gene ‏ويتم اختيار كل‎ ١١ ‏أو أن تكون كل من المجموعتين "018 18 مع ذرة الكربون التي‎ «alkyl (Cus) ‏أو‎ ١ ‏؛‎ alkyl ‏ميكلر‎ (Cae) ‏تربطهما معاً بتكوين حلقة‎ x ‎٠‏ وتكون ‎R”‏ عبارة عن مجموعة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بصورة اختيارية؛ ‎Vo‏ وتكون واحدة من كل من لا أو ‎Z‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ وتكون الأخرى عبارة أل عن مجموعة ‎‘CR?‏ حيث تكون 3ع عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو مجموعة 7 ل نم ‎(NR'R® SR’‏ حيث يتم اختيار كل من ‎RT‏ 853 بصورة مستقلة من ها ‎alkyl (Ci-10) + hydrogen‏ بها استبدال اختياري؛ 0 ‎cycloalkyl‏ بها استبدال 1 اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ أو أن تكون كل
    ‎Y.‏ من المجموعتين تي ‎R®‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي ترتبطهما معاً بتكوين حلقة غير ‎71١‏ متجانسة الحلقية بها استبدال اختياري والتي تكون قد تحتوي على ذرات غير ‎YY‏ متجانسة إضافية؛ كما أنها قد تحتوي أيضاً بالإضافة لذلك على مجموعات ‎YY‏ جسرية ‎ve‏ وتكون و عبارة عن صفر؛ أو ‎Xo)‏ ‎Yo‏ ويتم اختيار كل مجموعة ‎R*‏ بصورة مستقلة من ‎C,. alkoxy si halogen‏ مستبدلة بصورة اختيارية. ‎woo‏ - تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ أو ملح من ‎Y‏ أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته المقبولة ‎(Vasa‏ وفقاً لما جاء 1 في أي عنصر من عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(V0)‏ وبالترافق
    — ا — ¢ أو بالاتحاد مع مادة إضافية مساعدة؛ أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎VY \‏ عملية لتحضير تركيبة صيد لانية وفقاً لما جاء في عنصر الحماية رقم ‎(VY) Y‏ وهي العملية التي تشتمل على خلط مركب له الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ أو 1 ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته المقبولة ‎(LY sm‏ حسبما 3 تم تعريف ذلك في أي عنصر حماية من عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى ° رقم ( ‎(Ve‏ ومع مادة إضافية مساعدة؛ أو مادة مخففة ¢ أو مادة حاملة مقبولة 1 صيد لانياً. ‎-١40 ١‏ _مركب له الصيغة العامة رقم ‎IA)‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. أو ‎Y‏ ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلائياً؛ وفقاً لما جاء في أي عنصر من عناصر ين الحماية السابقة من رقم ) ‎١‏ ( إلى رقم ) ‎ye‏ ( وذلك للاستخدام في العلاج. ‎Cle ١‏ استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎(WY ana Y‏ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛ وفقاً لما جاء في أي عنصر من ‎v‏ عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم )3( وذلك في تصنيع دواء ‎SU 3‏ 4ل ستخدام في علاج. ‎١‏ ل - استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎(Yana Y‏ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛ وفقاً لما جاء في أي عنصر من ‎Y‏ عناصر الحماية السابقة من رقم ) \ ( إلى رقم ) ‎oe‏ ( وذلك في تصنيع دواء ‎ll ¢‏ ستخدام في علاج.
    ‎YY.4
    — ١8م‎
    ‎١١ ١‏ استخدام وفقا لعنصر الحماية رقم ) 5 1 حيث يكون فيه مرض ‎ba)‏ الممرات
    ‎Y‏ الهوائية ‎obstructive airways disease‏ عبارة عن الربو ‎asthma‏ أو عبارة عن 7 مرض إنسداد )555 مزمن ‎.chronic obstructive pulmonary‏
    ‎SYA‏ استخدام للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IA)‏ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎LY apa XY‏ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياًء ‎a,‏ لما جاء في أي عنصر من 7 عناصر الحماية السابقة من رقم ) ‎١‏ إلى رقم ) ‎Yo‏ ( وذلك في تصنيع دواء ¢ للاستخدام في علاج الالتهاب العظمئ المفصلي ‎osteoarthritis‏ .
    ‎١‏ 8 - استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً أو ذوابة من ذواباته المقبولة ‎Wy dua‏ وفقاً لما جاء في أي عنصر من عناصر 7 الحماية السابقة من رقم ) ‎١‏ إلى رقم ) ‎٠١‏ ( وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في ¢ علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ .
    ‎١‏ 0 ١؟-‏ استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎Yama Y‏ أو ذوابة من ذواباته المقبولة صيدلانياً؛ وفقاً لما جاء في أي عنصر من 7 عناصر الحماية السابقة من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎)٠١(‏ وذلك في تصنيع دواء £ للاستخدام في علاج التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ .
    ‎TY‏ استخدام مركب له الصيغة )14( أو ملحه المقبول صيدلانياً أو ذوابة منه وفقاً لأي 7 من عناصر الحماية من رقم ) \ ( إلى رقم ) ‎٠‏ ( في تصنيع عقار للاستخدام في 7 علاج مرض الأمعاء الالتهابي ‎.Inflammatory Bowel Syndrome‏
    ‎—Y.q —‏ ‎YO‏ - استخدام مركب له الصيغة ‎(1A)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً أو ذوابة منه وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ) \ ( إلى رقم ) ‎Yo‏ ( في تصنيع عقار للاستخدام في ‎ze 1‏ مرض كرون ‎.Crohn’s disease‏ ‎-YY \‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة رقم ‎«(1A)‏ حسبما تم تعريف ذلك في ‎Y‏ عنصر الحماية رقم (١)؛‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ‎v‏ ذواباته المقبولة ‎cli apn‏ وهي العملية التي تشمل إما على: ¢ "( تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IVA)‏ التالية: ارما سي ليج ص ترب هد 7 بلاج( ‎(IVAY‏ ‏1 حيث تكون فيها 1,1 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ ‎hydroxyl‏ 0 لا ‎halogen‏ ل وتكون كل من لك 2 ‎q © ¢m (R4 (R1‏ حسبما تم تعريف ‎JS‏ منها ‎A‏ في الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VA)‏ التالية: ‎HN-— (CRSR®),—R" 9‏ ‎(VA):‏ ‎Yo‏ حيث تكون كل من ‎n (R6 (RS (R2‏ حسبما ثم تعريف كل منها في الصيغة العامة ‎١١‏ رقم (ه1)؛ أو أن تشتمل على: ‎١‏ (ب) تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VIA)‏ التالية:
    ‎7١٠١ -‏ — ‎[PHN‏ ‏و85 ‎i SNS‏ ‎'Y‏ سر 0 ا 1 ‎NG‏ حص ‎R‏ ( ‎(VIA)‏ ‏¢\ حيث تكون فيها كل من ‎em 4 41 ZY‏ ©( و حسبما تم تعريف كل منها في ‎Vo‏ الصيغة العامة رقم ‎(1A)‏ ؛ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ التالية:
  2. 2 . ‎L2G(0) —— (CRIBS), —R‏ ‎(VIIA) ‏ىل‎ ‏7 حيث تكون فيها 12 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل ‎hydroxyl (Jia)‏ أو ‎halogen VA‏ ( وتكون 2 ‎(RS‏ 16 « حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة 14 رقم (ما)؛ أو أنه: ‏7 (ج) عندما تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎Z «(N) nitrogen‏ عبارة عن ‎«CR3‏ وتكون ‎R3‏ ‎7١‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة ‎(1A)‏ السابقة؛ حيث تكون و عبارة عن ١ء؛‏ ب وتكون ‎X‏ > 00811 فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له ب الصيغة العامة رقم ‎AE (VIIA)‏ ‎(CH) ‏هرت‎ (CRSR®),—R’ Ry (R*)q CL z 1( ‏ل مر‎ po 8 86 N L (VIIA) ‏؛‎ halogen 6 ‏حيث تكون فيها 13 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال‎ Yo ‏وتكون جميع المتغيرات‎ «(sulphonate or methane sulphonate paratoluene ‏ااه أو‎ ‏مع مركب له‎ (IA) ‏لال الأخرى حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم‎ RO ‏حيث تكون فيها كل من‎ (H-N(R11)-ROR10 ((IXA) ‏الصيغة العامة رقم‎ YA
    ‎R11 0 1‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم (ه1ا)؛ أو
    ‎ve‏ د عندما تكون 77 عبارة عن ‎nitrogen‏ ([2)؛ وتكون 7 عبارة عن 083؛ وتكون ‎ke R3 ١‏ 3 عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(TA)‏ حيث تكون فيها ‎s‏ عبارة نض عن ‎RO ha‏ عبارة عن مجموعة ‎(C1-5) alkylene‏ والتي قد يتم عمل ‎Jagd‏ ‎vv‏ اختياري بها حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم ‎(1A) Ye‏ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة ‎vo‏ رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة السابقة (ج) وذلك مع المركب 1 الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XA)‏ أو مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XTA) vv‏ التاليتين:
    ‎ge | Su Re
    ‎= (XA) (XIA) YA
    ‎led oh Gs vq‏ تعريف 89 وتحديدها بصورة مناسبة بحيث يؤدي تشبع ال ‎"alkene * 2‏ أو ال ‎alkyne’‏ والاتحاد مع ‎RY‏ إلى الحصول على مجموعة لها ‎١‏ الصيغة 189 حسبما تم تعريف ذلك في الصيغة العامة رقم ‎(TTA)‏ حيث يستتبع ‎cy‏ ذلك اختيارياً بإجراء تفاعل هدرجة (المعالجة ب ‎hydrogen‏ )؛ أو
    ‏31 (ه) عندما تكون ‎Y‏ عبارة عن ‎iN‏ 2 عبارة عن ‎«CR3‏ وتكون 83 عبارة عن 23 مجموعة لها الصيغة العامة ‎Cua (TTA)‏ تكون ‎Ld‏ ه عبارة عن صفر؛ وتكون ‎RO‏ عبارة عن ‎«(CH2)2‏ 810 عبارة عن 11821822 -. فإنها (العملية) تشتمل 1 حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريف ‎١‏ ذلك في الفقرة (ح) ‎ADL‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XTIA) £A‏ التالية: ‎SN : £9‏
    ‎(XTIA)
    ١١ - Strialkyltin ‏حيث تكون فيها 14 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال‎ ou ‏ثم يستتبع ذلك بواسطة التفاعل مع المركب الذي له‎ «(dialkylboran or zinc ه١‎ R225 R21 ‏حيث يكون كل من‎ (HNRI9R20 ‏الصيغة العامة رقم (70114)؛‎ oY ‏حسبما تم تعريف كل منهما من قبل فيما سبق؛‎ oy ‎Laie (4) ot‏ تكون لا عبارة عن ‎Z oN‏ عبارة عن ‎«CR3‏ وتكون ‎R3‏ عبارة عن ‎oo‏ مجموعة لها الصيغة العامة ‎(TTA)‏ حيث تكون فيها ه عبارة عن صفر؛ وتكون ‎RO 05‏ عبارة عن ‎«(CH2)‏ 010 عبارة عن ‎—NR19R20‏ فإنها (العملية) تشتمل ‎ov‏ حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (71118) حسبما تم تعريف ‎oA‏ ذلك في الفقرة (ج) السابقة؛ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(X1A) oq‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة (ه) السابقة؛ ثم يستتبع ذلك بواسطة ‎Te‏ إجراء تفاعل أكسدة ثم بواسطة إجراء تفاعل مع المركب الذي له الصيغة العامة ‎١‏ رقم ‎(XIIIA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في الفقرة ‎(—a)‏ السابقة وذلك تحت ظروف + تفاعلات أُمْينة (إدخال مجموعات أمين) اختزالية؛أو ‏+ (ز) ‎Laie‏ تكون 7 عبارة عن 7 7 عبارة عن ‎«CR3‏ وتكون 83 عبارة عن 6“ مجموعة لها الصيغة العامة ‎(TTA)‏ حيث تكون ‎Led‏ ه عبارة عن صفر؛ يتم إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريف ذلك في (ح) السابقة وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XIVA)‏ ‏ا“ التالية: ‎RY 10 ٍْ TA‏ 2 ‏بدو 8 - 61 حيث يتم ‎led‏ تعريف ‎RO‏ وتحديدها بصورة مناسبة بحيث يؤدي تشبع ال " ‎alkene “7‏ " أو ال "وال" والاتحاد مع ‎RY‏ إلى الحصول على مجموعة لها 2 الصيغة ‎RO‏ حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم ‎(TIA)‏ وعلى المجموعة
    ‎Yy.q‏
    ١١ -
    ل 0 حسبما تم تعريفها في الصيغة العامة رقم ‎Cus (ITA)‏ يستتبع ذلك بإزالة أية ل مجموعة من مجموعات الحماية؛ أو (ح) عندما تكون 7 عبارة عن ‎ON‏ 7 عبارة ل عن ‎R23 «CR3‏ أو ‎R24‏ عبارة عن ‎tetrazolyl‏ ؛ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ ‎Vo‏ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(TAL)‏ أو المركب الذي له ل الصيغة العامة رقم ‎(TTA2)‏ التاليتين:
    ‎Lr AR CN vy‏ تحر سل بت
    ‎na, 114;
    ‎yp‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة ‎(PN3‏ حيث تكون © عبارةعن
    ‎trialkylsilyl of «sodium | 74‏ » أو مع ‎alkyltin‏ أو مع ‎ammonium‏ ليعطي ‎dc gana‏ لها ‎A,‏ الصيغة العامة رقم ‎(MAT)‏ أو لها الصيغة العامة (1142)؛ حيث تكون فيها كل من ‎X1‏ ‎WW 89 A‏ حسبما تم تعريف كل منها في الصيغة العامة رقم (118)؛ أو:
    ‎824 ‏عبارة عن 083؛ وتكون كل من 823 أو‎ Z oN ‏(ط) عندما تكون لا عبارة عن‎ AY
    ‎AY‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(XVA)‏ التالية:
    ‎FN ‎8 2 At HX 9 ‏رح بج‎
    ‎AC‏ فإنها تشتمل على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1]81) أو الصيغة العامة
    ‎AT‏ رقم (182)؛ حيث تكون ‎lef‏ كل من ‎(HAT)‏ أو (1182) حسبما تم عريف كل منهما في ‎sa AY‏ (ح) السابقة؛ وذلك مع ‎hydroxylamine‏ ؛ ثم يستتبع ذلك بواسطة إجراء المعالجة
    ‎1,8
    ‎Ve -‏ - ‎AA‏ بمركب '1,1— ‎thiocarbonyldiimidazole‏ « ثم إجراء معالجة تالية باستخدام ‎silica‏ ليتم كم لحصول على مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(XVA)‏ » حيث تكون فيها ‎J‏ عبارة عن ‎sulphur | ٠‏ (5)؛ كما أن التفاعل بصورة بديلة للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(TTA1)‏ ‎١‏ أو الصيغة العامة رقم ‎((TTA2)‏ حيث تكون فيها كل من ‎(ITAL)‏ أو (1182)؛ حسبما تم ‎AY‏ تعريف كل منهما في الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك مع ‎hydroxylamine‏ ¢ ثم يستتبع ذلك ‎AY‏ بواسطة إجراء المعالجة باستخدام ‎chloroformate‏ » فإن ذلك يعطي مجموعة لها الصيغة ‎A‏ العامة رقم ‎(XVA)‏ السابقة؛ حيث تكون ‎J led‏ عبارة عن (0)؛ أو 40 (ى) ‎Laie‏ تكون 7 عبارة عن ‎Z ON‏ عبارة عن 083؛ وتكون كل من ‎R23‏ أو 824 75 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة رقم ‎(XVIA)‏ التالية: ‎I‏ ‎Fy No‏ ‎NH 0‏ الت بد ‎N‏ ‎qa‏ فإنها (العملية) ‎Nia Jails‏ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(T1A3)‏ أو 4 - الصيغة العامة رقم ‎(LAY)‏ التاليتين: ‎IN-\ — «Jf RR. or‏ . 7 ‎Va‏ يلابي + ‎“tx + w— NH; “yg‏ مغلا ‎TA;‏ ‎٠١١‏ وذلك مع مصدر من ‎phosgene‏ يستتبع بواسطة إجراء المعالجة بمركب ‎formyl‏ ‎hydrazine ٠ Y‏ ؛ ثم بإجراء معالجة تالية باستخدام قاعدة؛ أو ‎٠" :‏ ك) عندما تكون لا عبارة عن ‎ke Z N‏ 3 عن ‎«CR3‏ وتكون كل من ‎R24 § R23‏ ‎Vo‏ عبارة عن ‎de gana‏ لها الصيغة العامة رقم ‎(XVIIA)‏ التالية:
    ‎YV.4‏
    ‎١٠ —‏
    0 .0 نأب“ حك : مس ‎pa‏ ‎N > : ١٠١‏ ‎L NH‏ / ‎Ag‏ ‎No‏ ‎xviay‏ 0 ‎٠‏ فإنها (العملية) تشتمل حينئذ على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1143) أو ‎٠١7‏ - الصيغة العامة رقم (1]44) السابقتين» وذلك مع ‎chloroacetate ethyl‏ ؛ ثم يستتبع ذلك ‎yA‏ بإجراء التفاعل مع حمض ‎ester (chlorosulfonyl)-carbamic acid, I, I-dimethylethyl‏ ‎7١8‏ ‘ ثم إجراء معالجة تالية بحمض وبقاعدة ليعطي المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVIIA) ٠٠‏ السابقة؛ ‎١١‏ (ل) عندما تكون 7 عبارة عن ‎N‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎NHC(0)‏ وتكون ‎m‏ عبارة ‎٠"‏ عن صفرء_يمكن أن تشتق المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VITA)‏ حسبما تم 7 تعريفها في الفقرة )—( السابقة وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XVID) ٠٠‏ التالية: ‎NH, |‏ ‎i (RY,‏ ب ‎SC AEN, EP 3‏ 1 ‎xvimay‏ أ 8 ‎(A);‏ ‎1١‏ وذلك مع حمض مناسب تكون له الصيغة العامة رقم ‎(X1XA)‏ التالية: ا ‎(CRRA Ny‏ بمسدم : ‎HO‏
    ‎7١١ -‏ ‎١‏ حيث تكون ‎led‏ 13 عبارة عن مجموعة تاركة ‎le)‏ سبيل المثال ‎halogen‏ ؛ أو ‎«(sulphonate or methane sulphonate paratoluene ١‏ وتكون جميع المتغيرات الأخرى ‎٠‏ حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم (ه1)؛ أو ‎YY)‏ (م) عندما تكون 7 عبارة عن ‎«N‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎m «C(O)NH‏ عبارة عن صفرء ‎١"‏ _يمكن أن تشتق المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريفها في ‎٠١"‏ -_ الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXA)‏ ‏4 التالية: لامو
    ‎oar (RY)
    ‎~~ 9 1 1 7 \Yo
    ‎AK LFF 8‏ را
    ‏رم ‎Rg NTL‏ ‎١7‏ وذلك مع ‎amino‏ مناسب له الصيغة العامة رقم ‎(XX1A)‏ التالية: كوم _:_ ‎BonBy‏ ‎HN—{CRR}—R" YY‏ ‎N= Ja 0 (XXIA)‏ ‎VYA‏ حيث تكون ‎L3 lad‏ عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎halogen‏ « أو ‎«(sulphonate or methane sulphonate paratoluene ٠‏ وتكون جميع المتغيرات الأخرى ‎٠‏ حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم (ه])؛ أو ‎١١‏ (ن) ‎Laie‏ تكون ¥ عبارة عن ‎N‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎s)he m «C(ONH‏ عن ‎١"‏ صفر؛ يمكن أن تشتق المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VIIA)‏ حسبما تم تعريفها ‎yyy‏ في الفقرة (ح) السابقة؛ وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(XXTA) ٠4‏ التالية:
    م١7‎ -
    fo A \Yo
    ( ‏أ‎ ) I »
    P : {(XXTTA) ‏حيث تكون فيها‎ (ALL (XXIA) ‏مناسب له الصيغة العامة رقم‎ amino ‏وذلك مع‎ v1 ‏وتكون جميع المتغيرات‎ «(bromine or iodine ‏(على سبيل المثال‎ halogen ‏عبارة عن‎ ٠7 ‏الأخرى حسبما تم تعريفها فيما يتعلق بالصيغة العامة رقم (ه1)؛ وذلك مع مصدر مناسب‎ AYA ‏ومحفز مناسب»؛‎ carbon monoxide ٠4 ‏وبعد أن يتم بصورة اختيارية تنفيذ خطوات العملية (أ)» أو (ب)؛ أو )== أو (د)؛ أو‎ 0 ali ‏(ك)» أو (ل)؛ أو (م)؛ أو (ن)؛‎ So) ‏(ط)ء أد‎ See) ‏(فاء أد (د)ء أ (ذ)ء أد‎ ey ‏يتم إجراء خطوة واحدة أو أكثر من الخطوتين التاليتين.‎ ١" ‏تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب إضافي للاختراع.‎ ٠ Vey ‏تكوين ملح من أملاح المركب المقبولة صيدلانياً؛ أو عقاراً أولياً من عقاقيره‎ ٠ ‏م الأولية المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته الأولية.‎
SA04250155A 2003-06-02 2004-06-09 عوامل مضادة لمستقبلة p2x7 الجديدة واستخدامها SA04250155B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0312609.1A GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-06-02 Novel compounds
SE0301700A SE0301700D0 (sv) 2003-06-02 2003-06-10 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250155B1 true SA04250155B1 (ar) 2008-11-15

Family

ID=38812906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250155A SA04250155B1 (ar) 2003-06-02 2004-06-09 عوامل مضادة لمستقبلة p2x7 الجديدة واستخدامها

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7408065B2 (ar)
EP (1) EP1633717B1 (ar)
JP (1) JP4682128B2 (ar)
KR (1) KR101244971B1 (ar)
CN (1) CN1832925B (ar)
AR (1) AR045691A1 (ar)
AT (1) ATE446953T1 (ar)
AU (1) AU2004242626B2 (ar)
BR (1) BRPI0410933A (ar)
CA (1) CA2526884C (ar)
CO (1) CO5700720A2 (ar)
DE (1) DE602004023840D1 (ar)
ES (1) ES2333721T3 (ar)
GB (1) GB0312609D0 (ar)
HK (1) HK1085736A1 (ar)
IS (1) IS8190A (ar)
MX (1) MXPA05012883A (ar)
NO (1) NO20060001L (ar)
RU (1) RU2347778C2 (ar)
SA (1) SA04250155B1 (ar)
SE (1) SE0301700D0 (ar)
TW (1) TW200508214A (ar)
UA (1) UA83659C2 (ar)
UY (1) UY28342A1 (ar)
WO (1) WO2004106305A1 (ar)
ZA (1) ZA200509706B (ar)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7141596B2 (en) 2003-10-08 2006-11-28 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
BRPI0606437A (pt) * 2005-01-06 2008-03-11 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação de plaqueta
US7297700B2 (en) * 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
KR20080039405A (ko) * 2005-07-13 2008-05-07 아스트라제네카 아베 신규한 피리딘 유사체
KR20080036125A (ko) * 2005-08-01 2008-04-24 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 및 그의 유도체의 제조 방법
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
EA200801108A1 (ru) * 2005-10-31 2008-10-30 Биолипокс Аб Триазолы, пригодные для лечения воспалений
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
WO2007052000A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
US8007849B2 (en) 2005-12-14 2011-08-30 International Flavors & Fragrances Inc. Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
DK1937643T3 (en) * 2006-03-16 2016-10-10 Second Genome Inc Bicycloheteroarylforbindelser som p2x7-modulatorer og anvendelser deraf
JP2009541205A (ja) * 2006-03-16 2009-11-26 レノビス， インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用
EP2001474B1 (en) * 2006-03-16 2016-03-09 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI464148B (zh) * 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
WO2008013494A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as p2x7 receptor antagonist and their use in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, copd and ibd
ATE478050T1 (de) * 2006-09-28 2010-09-15 Hoffmann La Roche Chinolinderivate mit 5-ht-bindenden eigenschaften
EA018036B1 (ru) 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
MX2009005509A (es) * 2006-12-07 2009-06-03 Hoffmann La Roche 2-aminoquinolina como los antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina 5a (5-ht5a).
ES2388454T3 (es) * 2007-03-22 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
PE20091036A1 (es) * 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
CA2715842A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinoline derivatives
PL2105164T3 (pl) 2008-03-25 2011-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści P2X7R i ich zastosowanie
AU2009239471B2 (en) * 2008-04-22 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline or isoquinoline substituted P2X7 antagonists
PL2243772T3 (pl) 2009-04-14 2012-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści p2x7r i ich zastosowanie
CA2761639C (en) * 2009-05-29 2016-06-07 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
WO2011141194A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
WO2013108227A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
AU2013356850B2 (en) 2012-12-12 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
CN104854087B (zh) 2012-12-18 2017-03-22 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
CN104918946B (zh) 2013-01-22 2017-03-29 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
AU2015269598B2 (en) * 2014-06-05 2019-11-14 Merck Patent Gmbh Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
JP6592510B2 (ja) 2014-09-12 2019-10-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節因子
CN106084068B (zh) * 2016-06-16 2019-07-16 郑州大学第一附属医院 一组肠菌素-抗生素衍生物及其应用
PT3609868T (pt) * 2017-03-13 2023-12-18 Raqualia Pharma Inc Derivados de tetra-hidroquinolina como antagonistas do recetor p2x7
EP3398941A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
MA53721A (fr) 2018-09-28 2021-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Modulateurs de la monoacylglycérol lipase
CN114555596A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352912A (en) 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
US3471491A (en) 1967-08-28 1969-10-07 Squibb & Sons Inc Adamantyl-s-triazines
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
GB1274652A (en) 1968-08-27 1972-05-17 Lilly Industries Ltd Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation
US3741491A (en) * 1971-11-29 1973-06-26 Leesona Corp Apparatus for winding yarn
IL53441A0 (en) 1977-11-22 1978-01-31 Teva Pharma Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4751292A (en) 1985-07-02 1988-06-14 The Plant Cell Research Institute, Inc. Adamantyl purines
EP0501656B1 (en) 1991-02-21 1997-01-22 Sankyo Company Limited New benzene derivatives having (NGF) production-promoting activity
CA2167154A1 (en) 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands
ATE246677T1 (de) 1994-05-27 2003-08-15 Smithkline Beecham Farma Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
PL329922A1 (en) 1996-05-20 1999-04-26 Darwin Discovery Ltd Quinoline carboxamides as inhibitors of the tumour necrosis factor and of phosphodiesterase
FR2761358B1 (fr) 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001524468A (ja) 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
NZ514477A (en) 1999-04-09 2003-04-29 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
CN1361768A (zh) 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
NZ540351A (en) * 1999-11-26 2006-05-26 Shionogi & Co NPY Y5 antagonists
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4523273B2 (ja) 2001-07-02 2010-08-11 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン テトラヒドロキノリン誘導体
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1633717B1 (en) 2009-10-28
CN1832925B (zh) 2010-05-05
JP2006526617A (ja) 2006-11-24
KR101244971B1 (ko) 2013-03-18
AU2004242626A1 (en) 2004-12-09
ATE446953T1 (de) 2009-11-15
RU2005136130A (ru) 2006-06-27
DE602004023840D1 (de) 2009-12-10
CO5700720A2 (es) 2006-11-30
US7408065B2 (en) 2008-08-05
JP4682128B2 (ja) 2011-05-11
MXPA05012883A (es) 2006-02-22
WO2004106305A1 (en) 2004-12-09
NO20060001L (no) 2006-03-02
TW200508214A (en) 2005-03-01
GB0312609D0 (en) 2003-07-09
AU2004242626B2 (en) 2008-03-13
UY28342A1 (es) 2004-12-31
IS8190A (is) 2005-12-21
KR20060015741A (ko) 2006-02-20
BRPI0410933A (pt) 2006-06-27
ZA200509706B (en) 2006-12-27
US20090143354A1 (en) 2009-06-04
UA83659C2 (ru) 2008-08-11
EP1633717A1 (en) 2006-03-15
US20060293337A1 (en) 2006-12-28
SE0301700D0 (sv) 2003-06-10
HK1085736A1 (en) 2006-09-01
CA2526884C (en) 2012-10-16
RU2347778C2 (ru) 2009-02-27
AR045691A1 (es) 2005-11-09
ES2333721T3 (es) 2010-02-26
CA2526884A1 (en) 2004-12-09
CN1832925A (zh) 2006-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250155B1 (ar) عوامل مضادة لمستقبلة p2x7 الجديدة واستخدامها
US11691969B2 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibtors
AU2021202973B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
US20230019032A1 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
US9505745B2 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP2019065022A (ja) Ｔｒｐａ１調節因子として有用な置換複素環式スルホンアミド化合物
JP2016501186A (ja) キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物
EP1651610A1 (en) Quinoline derivates and their use in therapy
CA2699849C (en) Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EA037753B1 (ru) Замещенные производные тиогидантоина в качестве антагонистов андрогенного рецептора
MX2007003375A (es) Inhibidores de la interaccion entre mdm2 y p53.
TW201217340A (en) JAK1 inhibitors
SA05260099B1 (ar) مشتقات بيبريدين كمعدلات مستقبلة كيموكين ccr5
TW201734020A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
JP2017523213A (ja) 抗菌薬としてのキノロン誘導体
TWI492943B (zh) 喹啉酮化合物及藥學組成物（二）
WO2016112088A1 (en) Aryloxyacetylindoles and analogs as antibiotic tolerance inhibitors
CA2955062A1 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as pde inhibitors
JP6605121B2 (ja) ヤヌスキナーゼ１選択的阻害剤及びその医薬用途
EP3876928B1 (en) Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
Evans et al. P2X7 receptor antagonists and their use
MX2011003489A (es) Derivados de isoquinolinona.
UA81918C2 (uk) Заміщені похідні 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як нейрокінінових антагоністів