UA81918C2 - Заміщені похідні 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як нейрокінінових антагоністів - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується похідних 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину, що мають нейрокінінову антагоністичну активність, зокрема, МК. -антагоністичну активність, їх отримання, композицій, що містять означені сполуки, а також їх застосування як лікарських засобів, зокрема, для лікування блювоти, стану тривоги, депресії, панкреатиту та ІЗВ (синдром подразненого кишечнику).

Нейрокініни належать до групи коротких пептидів, широко розподілених у центральній і периферичній нервовій системі ссавців (Веггапа апа Серрейі, Тгепаз РІагтасої. Зсі. 17:255-259 (1996); І ипдрего, Сап. 3. 70 Рпузіої. РІпагтасої. 73:908-914 (1995); Мадді, Сеп. РІагтасої. 26:911-944 (1995); Кеодоїї еї аї., Рпагтасої.

Кему. 46 (1994)), Вони містять спільну С-кінцеву послідовність РПНе-Хаа-С1Іу-І еи-Мес-МН 5. Вважається, що нейрокініни, що звільняються з периферичних чутливих нервових закінчень, включаються до нейрогенного запалення. У спинному мозку/центральній нервовій системі нейрокініни можуть відігравати роль у передачі/відчутті болю і у деяких автономних рефлексах і поведінкових реакціях. Три основних нейрокініни 12 являють собою речовину Р (5Р), нейрокінін А (МК д) і нейрокінін В (МКв) з переважною спорідненістю до трьох різних підтипів рецепторів, називаних МК), МК» і МКз, відповідно. Однак функціональне вивчення на клонованих рецепторах свідчить про сильну функціональну перехресну взаємодію між З нейрокінінами і їх відповідними рецепторами |Мадді апа Зспмагія, Тгепаз Рпагтасої. Зсі. 18:351-355 (1997).

Видові відмінності у структурі МКХ-рецепторів відповідальні за відмінності у ефективності

МКі-антагоністів по відношенню до видів (Мадді, СбСеп. Рпагтасої. 26:911-944 (1995); Кеодої еї аї., Рпаптасо).

Кем. 46(4):551-599 (1994)). МК/-рецептор людини дуже схожий на МК.-рецептор морських свинок і піщанок, але значно відрізняється від МК --рецептора гризунів. Розробка нейрокінінових антагоністів призвела на сьогоднішній день до серії пептидних сполук, з аналізу яких можна зробити висновок, що вони є метаболічно занадто лабільні для застосування як фармацевтично активних речовин | опдтоге 9. егаі., ОМ Р 8(1):5-23 с (1995). о

Нейрокініни беруть участь у реакціях, асоційованих з блювотою, станом тривоги (зв'язаних зі стресом), запальними реакціями, скороченням гладкого м'язу і відчуттям болю. Нейрокінінові антагоністи розробляють для наступних показань: блювота, стан тривоги і депресія, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), розлади циркадного ритму, вісцеральний біль, нейрогенне запалення, астма, порушення сечовипускання і чутливість до со болю. «-

Блювота

Нудота і блювота відносяться до найбільш виснажуючих побічних ефектів ракової хіміотерапії. Вони Ме, знижують якість життя і можуть викликати у пацієнтів затримку прийому або відмову від потенційно корисного «- лікарського засобу |Кгіз еї аїЇ., У. Сііп. Опсої., 3:1379-1384 (1985)), Частота, інтенсивність і тип блювоти визначаються різними чинниками, такими як хіміотерапевтичний засіб, доза і шлях введення. Звичайно швидка со або гостра блювота починається протягом перших 4 годин після проведення хіміотерапії, досягаючи максимуму у період від 4 годин до 10 годин, і знижується у період від 12 до 24 годин. Відкладена блювота (що розвивається через 24 години і продовжується аж до 3-5 днів після хіміотерапії) спостерігається при прийомі « більшості "високоблювотних" хіміотерапевтичних лікарських засобів (рівень 4 і 5 згідно з НевкКеїй еї аї., .. сп. Опсої. 15103 (1997). У людей дані "високоблювотні" протиракові терапії що включають цисплатин, т с викликають гостру блювоту у 298595 і відкладену блювоту у 60-9095 ракових хворих. "» Досліди на тваринних моделях з хіміотерапії на прикладі викликаної цисплатином блювоти у африканських " тхорів (Кида апа Мауїог, Меигорпагтасоїоду 33:1607-1608 (1994); Мауюг апа Кида, Сапсег. Бигм. 21:117-135 (1996)), дали змогу успішно завбачити клінічну ефективність антагоністів 5-НТз-рецепторів. Хоча дане відкриття призвело до успішної терапії при лікуванні нудоти у ракових хворих, викликаної хіміотерапією і со опромінюванням, 5-НТ з-антагоністи, такі як ондансетрон і гранісетрон (ні той ні інший не зв'язані з - дексаметазоном), є ефективними у регулюванні гострої блювотної фази (перші 24 години), але можуть тільки зменшити розвиток відкладеної фази (224 години) зі слабкою ефективністю |(Ое Миїдег еї аї., АппиаїЇ5в ої ре) ІпФіегпа! Медісіпе 113:834-840 (1990); Койа, Опсоіоду 50:163-167 (1993)). Всупереч даним з сучасних найбільш - 20 ефективних терапій для попередження як гострої, так і відкладеної блювоти, аж до 5095 пацієнтів страждають від відкладеної блювоти і/або нудоти (Апіетеїйіс Зирсоттіцее, АппаЇ5з Опсої. 9:811-819 (1998). ії) У протилежність 5-НТ.-антагоністам, МК.-антагоністи, такі як СР-99994 (Ріеаітопіе еї аї!., Ї. РНагтасої.

Ехр. Тпег. 266:270-273 (1993) і апрепітант (також відомий як МК-869 або І-754030; Кгатег еї аї!., Зсіепсе 281:1640-1645 (1998); Кирпіак апа Кгатег, Тгепаз РІагтасої. сі. 20:1-42 (1999)| показані зараз для 29 інгібірування не тільки гострої, але також і відкладеної фази блювоти у тварин, викликаної цисплатином ІКиай о его а, Вг. 39). РНаптасої. 119:931-936 (1996); ТайЦегвзаіїЇ ей аїЇ., Мейгорпаптасоіоду 39:652-663 (2000)).

МК.-антагоністи також продемонстровані для зниження "відкладеної" блювоти у людини при відсутності ко супутньої терапії |Сосдацуї ей аїЇ., Еиг. 9. Сапсег 37:835-842 (2001); Мамагі ек аЇ.,, М. ЄЕпоїЇ. ЇЇ. Меа. 340:190-195 (1999)). Окрім того, при введенні разом з дексаметазоном і 5-НТ.-антагоністами, МК.-антагоністи бо (такі як МК-869 і С.)-11974, також відомий як езлопітант) були рекомендовані для отримання додаткових ефектів у запобіганні гострій блювоті |Сатроз еї аїЇ., У). Сійпй. ОпсоїЇ. 19:1759-1767 (2001); НезКейфй еї аї., 9. Сііп.

Опсої. 17:338-343 (1999)).

Центральні нейрокінінові МК. -рецептори відіграють головну роль у регулюванні блювоти. МКІ-антагоністи є активними проти широкого набору стимуляторів блювоти |МУаївоп еї аї!., Вг. 9). Ріпаптасої. 115:84-94 (1995); бо Тацегваї! єї аї., Меигорпагтасої. 35:1121-1129 (1996); Медепв еї аїЇ., 9. РІіагтасої. Ехр. Тпег. 1-14 (2002).

Вважають, що дані сполуки діють блокуванням центральних МК -рецепторів у ядрі одиночного шляху (писіеив ігасіив зоїйагіив). Окрім МК.-антагонізму проникність ЦНС (СМ5) являє собою таким чином необхідне як умову для проявлення протиблювотної активності даних сполук. Викликана лоперамідом блювота у африканських тхорів може бути "використана як швидка і достовірна скринінгова модель для визначення протиблювотної активності МК.-антагоністів. Подальша оцінка їх терапевтичної сили у лікуванні як гострої, так і уповільненої (відкладеної) фаз блювоти, викликаної цисплатином, була продемонстрована на використаній моделі африканського тхора ІКиаа еї аї., Вг. У. Рпагтасої. 119:931-936 (1994)). На даній моделі досліджується як "гостра", так і "відкладена" блювота після введення цисплатину, яка виражається у вигляді її чутливості до /о антагоністів 5-НТз-рецепторів, глюкокортикоїдів (Зат еї а, Ецг. У. Рпагтасої. 417:231-237 (2001)) та інших фармакологічних навантажень. Малоймовірно, що будь-який майбутній протиблювотний засіб буде клінічно ухвалений, якщо тільки він не буде ефективним у лікуванні як "гострої", так і "відкладеної" фаз блювоти.

Депресія і стан тривоги

Депресія являє собою один із найзагальніших афективних розладів сучасного суспільства з високим і все 7/5 Зростаючим поширенням, особливо серед більш молодої частини населення. Згідно з сучасними оцінками, поширеність глибокої депресії протягом життя (МОЮ, О5М-ІМ) складає 10-2595 серед жінок і 5-1295 серед чоловіків, причому у приблизно 2595 пацієнтів МОЮ протягом життя рецидивує без повного між нападами одужання і накладається на дистимічний розлад. Існує висока спільна поширеність депресії з іншими психічними розладами, і особливо серед більш молодого населення, сильно зв'язана зі зловживанням наркотиками і 2о алкоголем. Через те, що депресія в основному вражає населення віком від 18 до 44 років, тобто найбільш працездатне населення, очевидно, що все це накладає великий тягар відповідальності на людей, сім'ї і на суспільство в цілому.

Серед терапевтичних можливостей найбільш ефективною безперечно є терапія з використанням антидепресантів. Велика кількість антидепресантів була розроблена і випущена на ринок протягом останніх 40 с ов років. Проте жоден з сучасних антидепресантів не задовольняє усім критеріям ідеального лікарського засобу (високотерапевтична і профілактична ефективність, швидкий початок дії, достатньо задовільна короткочасна і (о) довгочасна безпека, проста і сприятлива фармакокінетика) або має побічні ефекти, які тим чи іншим чином обмежують їх застосування у всіх групах або підгрупах пацієнтів, що страждають депресією.

Оскільки зараз не існують, а також не очікуються методи лікування причини депресії, немає ніяких со зо антидепресантів, ефективних для більш ніж 60-7095 пацієнтів, тому розробка нового антидепресанта, який може перебороти будь-який з недоліків доступних лікарських засобів, виправдана. ач

Декілька фактів указує на включення ЗР у стан тривоги, пов'язаний зі стресом. Центральна ін'єкція 5Р. б викликає кардіо-васкулярну відповідь, схожу з класичною реакцією "боротьба або відступ", що фізіологічно характеризується васкулярною дилатацією у скелетних м'язах і зменшенням мезентеріального і ниркового ч-

Зв кровотоку. Дана кардіоваскулярна реакція супроводжується поведінковою відповіддю, що спостерігається у со гризунів після отруйних подразників або стресу |Сцтап апа Опдег, Сап. 9. РАузіоЇ. Рпаптасої. 73:885-891 (1995)). У мишей центрально введені МКІ-антагоністи і антагоністи являють собою анксіогенні і анксіолітичні засоби, відповідно |ТГеїхеїга еї аіІ., Еиг. 9). Рпаптасої. 311:7-14 (1996)). Здатність МК. -антагоністів інгібірувати сильний вплив, викликаний ЗР (або електричним шоком; Вайага еї аїЇ., Ттепдз РІіаптасої. Зсі. 17:255-259 « (2001)), могла б відповідати даній антидепресантній/анксіолітичній активності, тому що у випадку піщанок з с сильні впливи відіграють роль сигналів тривоги або попереджувальних сигналів для особин, що належать до одного виду. з МК.-рецептор широко розповсюджений у лімбічній системі і тривого-провідних шляхах головного мозку, що включають мигдалевидне тіло, гіпокамп, перегородку, гіпоталамус і періакведуктальну сіру речовину. Крім того, речовина Р вивільняється у центральній нервовій системі у відповідь на травматичні або отруйні подразники, і оо нейротрансмісія, асоційована з речовиною Р, може давати внесок або бути включеною в стан тривоги, страху і в емоційні розлади, які супроводжують афективні порушення, такі як депресія і тривога. Підтвердженням даної -й точки зору служать зміни у вмісті речовини Р у дискретних ділянках мозку у відповідь на стресові подразники «с ІВгодіп еї аі., Меигореріїдез 26:253-260 (1994)).

Центральна ін'єкція міметиків (агоністів) речовини Р ' викликає ряд захисних поведінкових і - кардіоваскулярних змін, що включають вироблену реакцію антипатії до даного місця (ЄПіой, Екр. Вгаїп. Кез. со 73:354-356 (1988)), посилений акустичний старт-рефлекс |Кгазе еї аї!., Вепам. Вгаіп. Кевз. 63:81-88 (1994)|, дистресові вокалізації, видільну реакцію (|Ктгатег еї аїЇ., Зсіепсе 281: 1640-1645 (1998)| і тривогу на підвищене замішання ІАдціаг апа Вгапаао, Рпузіої. Вепйаму. 60:1183-118 б (1996)). Дані сполуки не змінювали ов рухову активність і координацію на роторному апараті або здатність пересуватися при активізації у клітці.

Зниження регулювання біосинтезу речовини Р відбувається у відповідь на введення відомих анксіолітичних і

ГФ) антидепресантних лікарських засобів |Вгодіп еї а!І., Мейгореріїдез 26:253-260 (1994); Зпігауата еї аї., Вгаїп.

Ф Кез. 739:70-78 (1996)). Аналогічно, реакція вокалізації у морських свинок, що викликана центрально введеним

МК.-антагоністом, може бути придушена (інгібірувана) антидепресантами, такими як іміпрамін і флуоксетин, а бо також за допомогою І-733060, МК.-антагоніста. Приведені дослідження забезпечують доказ, який підтверджує, що блокада центральних МКІ-рецепторів може інгібі-рувати фізіологічний стрес способом, схожим з впливом антидепресантів і анксіолітиків (Кирпіак апа Кгатег, Тгтепдз РНагтасої. Зсі. 20:1-12 (1999)), але без побічних ефектів даних лікарських засобів. Приведене припущення підтверджується даними, які показують, що апрепітант являє собою клінічно ефективний антидепресант зі значною анксіолітичною активністю у рандомізованому 65 подвійному сліпому плацебо-контрольованому досліді (Кгатег еї аї., Зсіепсе 281:1640-1645,(1998)).

Синдром подразненого кишечнику (ІЗВ)

Для пацієнтів з синдромом подразненого кишечнику характерна знижена якість життя, і вони інтенсивно використовують джерела охорони здоров'я у пошуках кращих "вирішень" (що включають необхідність повторних досліджень або навіть хірургії). Хоча дані пацієнти страждають від "легкого" розладу (іншими словами, вони не помруть або отримають значні ускладнення), але проте вони створюють значне економічне навантаження за рахунок інтенсивного використання джерел охорони здоров'я і відсутності на роботі.

Був опублікований прийнятний ряд доклінічних публікацій про роль МК --рецепторів у прояві вісцерального болю. При використанні мишей без МК.-рецепторів і МК.-антагоністів на моделях тварин, різні групи дослідників показали важливу роль, яку здійснюють МК і-рецептори в гіпералгезії і вісцеральному болю. 7/0 Розподіл МК.-рецепторів і речовини Р відіграє більш важливу роль для прояву вісцерального, аніж соматичного болю. Фактично більш ніж 8095 вісцеральних первинних аферентів містять речовину Р у порівнянні з 25905 шкірних аферентів. МК.-рецептори включаються також у моторику шлунково-кишкового тракту ГТопіпі еї аї.,

Савігоепіегої. 120:938-945 (2001); ОКапо сеї аїЇ., 9. РНаптасої. Ехр. Тег. 298:559-564 (2001)). Через зазначену подвійну роль як у моториці шлунково-кишкового тракту, так і у прояві больового синдрому, вважають, 7/5 Що МК.-антагоністи мають потенціал для зменшення інтенсивності синдромів у пацієнтів, що страждають ІВ.

Панкреатит

Припускалося, що речовина Р, як один з двох головних нейропептидів, що включені у нейрогенне запалення і діють через МК. -рецептор, відіграє важливу протизапальну роль у регулюванні тяжкості гострого панкреатиту і легеневого ушкодження, зв'язаного з панкреатитом. Послаблена легенева функція при тяжких гострих 2о панкреатитах є головною причиною розповсюдженості захворювання і смертності у даному стані. Це було чітко продемонстровано при використанні МК." мишей |Впайа еї аї., Ргосеєдіпудз ої (Ше Маїйопа! Асадету ої

Зсіепсев ої (Ше БА 95(8):4760-4765 (1998)). Також було показано, що делеція гену препротахікініну-А захищає мишей від гострого панкреатиту |ВНайа еї аіЇ., Атегісап У. ої РНузіоїоду 284 (5):5380-5386 (2003)). Крім того, були опубліковані дослідження, які вказують на те, що МК --антагоністи (наприклад, СР-96345 і СР-99994) сеч

Можуть відігравати роль при лікуванні панкреатиту, наприклад, впливати на інтенсивність, тривалість і частоту болю у пацієнтів, що страждають від хронічного панкреатиту (Маа еї аїЇ., Атегісап 4). ої РНузіоіоду о 279:5726-5732 (2000); Огаду еї аї., Вгйівй 9. ої РІаптасоїроду 130 (3):505-512 (2000); Мега-Ропіосагтего еї аІ., Апевіпевіоіоду 98 (2):474-484 (2003) апа 5Ннгікпнапаве еї аї., Раїп 91(3):209-217 (2001).

Попередній рівень техніки со

Сполуки, що містять 1-піперидин-4-ілпіперазинільний фрагмент, були опубліковані в (МУО 97/16440-А1, опублікованій Мау 9, 1997 ру дапззеп РІпаптасеціїса М.М), для застосування як антагоністів речовини Р, в МО - 02/32867, опублікованій АргіїЇ 25, 2002 ру Сіахо Сгоир ЦД), по відношенню до їх специфічних переваг як Тех! нейрокінінових антагоністів (конкретніше, були розкриті амідні похідні 4-піперазин-1-ілпіперидин-1-карбонової кислоти), у (МУО 01/30348-А1, опублікованій Мау 3, 2-1 ру дапззеп РНагтасеціїса М.М), для застосування як «-- антагоністів речовини Р з метою впливу на циркадну часову систему і у М/О 02/062784-А1, опублікованій Аєцдиві со 15, 2002 ру Нойтанп-іІ а Коспе АС), для застосування як антагоністів нейрокінінових 1-рецепторів.

Сполуки даного винаходу відрізняються від сполук рівня техніки заміщенням піперазинільного фрагменту, являючи собою заміщену піперидинільну групу, а також їх підвищеною здатністю як сильнодіючих, орально і центрально активних нейрокінінових антагоністів терапевтичного значення, особливо для лікування блювоти, « тривожного стану і депресії, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), розладів циркадного ритму, вісцерального ну с болю, нейрогенного запалення, астми, порушень сечовипускання і больового синдрому. з» Даний винахід стосується нових похідних 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину загальної формули (І), : 4. ші со ї в, й ша Й В а щья Що и, їх - і я: | а вжи х ваше со ксні бан щі бак! що со Е нд. ей чи Як ; ' у ів че Її. Я - і он: і; о? оиих ЗБКОООСТБяНЕ -й їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, їх стереохімічно ізомерних с форм, їх М-оксидної форми і їх проліків, де: п являє собою ціле число, яке дорівнює 0, 1 або 2; т являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо т дорівнює 2, то п дорівнює 1; р являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2;

О являє собою О або МЕ; іФ) Х являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -О-, -5- або -МА3-; ке кожен КЗ незалежно один від одного являє собою водень або алкіл; кожен В! незалежно один від одного вибраний з групи, що містить Аг, Аг-алкіл і ді(Аг )-алкіл; 60 д являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1;

В? являє собою алкіл, Аг?, Аг?-алкіл, Не!" або Не! -алкіл;

М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або бо циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома алкіл-, феніл-, галоген-, ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами;

Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, Аг?-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді(Аг)аміно, моно- і ді(алкілоксикарбоніл)аміно, Аг, Аг?-карбоніл, Неї: і Нег"-карбоніл;

Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, алкіл, ціано, амінокарбоніл і алкілокси;

Аг? являє собою нафталініл або феніл, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, нітро, аміно, моно- і ді(алкіл)аміно, ціано, 70 алкіл, гідрокси, алкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл і моно- і ді(алкіляламінокарбоніл;

АгЗ являє собою нафталініл або феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, морфолініл, піролідиніл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано;

Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піроліл, піразоліл, т імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бен-зоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл і бензотієніл; кожен гетероциклічний радикал необов'язково може бути заміщений на будь-якому атомі радикалом, вибраним з групи, що містить галоген або алкіл; 7 Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, діоксоліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, 2Н-піроліл, піролініл, імідазолініл, піразолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тріазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, с піримідиніл, піразиніл, піридазиніл і триазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, ізоїндоліл, хроменіл, бензімідазоліл, (о) імідазо|1,2-а|піридиніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл ( бензотієніл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг!, Аг!-алкіл, галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо, алкілокси, со зо алкілоксиалкіл і алкілоксикарбоніл; і алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 7! до батомів (ж вуглецю; або циклічні насичені вуглеводневі радикали, що містять від З до 6 атомів вуглецю; необов'язково б заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить феніл-, галоген-, ціано-, оксо-, гідрокси-, форміл- і амінорадикали. ч-

Конкретніше, даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних со кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її проліку, де: п дорівнює 1; т дорівнює 1; « р дорівнює 1; з с О дорівнює 0;

Х являє собою ковалентний зв'язок; ;з» кожен В" являє собою Аг! або Аг-алкіл; а дорівнює 0 або 1;

В2 являє собою Аг-; (се) М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або - розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або

Ге циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома феніл-, галоген-, - ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами; (Че Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, АгЗ-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді (Аг) аміно, Аг і Неїг;

Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами; 99 2 : ' : - : .

Аг- являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами;

ГФ) АгЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від т одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, морфолініл, піролідиніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано; во Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, хроменіл і бензімідазоліл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг 1, Аг-алкіл, 65 галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо і алкілоксикарбоніл; і алкіл являє собою прямий вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений одним або кількома галогенрадикалами.

Особливо, даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її проліку, де В" являє собою Аг "-метил, приєднаний у положенні 2, або К' являє собою Аг ", приєднаний у положенні 3, як приведено у вигляді прикладу у будь-якій з наступних формул для сполук, що відповідають формулі (І), де т і п дорівнює 1 і Аг являє собою незаміщений феніл. Краще, якщо Аг "-метил являє собою незаміщений бензильний радикал. мис 70 Ск

Бе Е: Щі хат 18 ей Й стання й К и це Ж

Ж --ї Є аж ' у, і й а й 7 орі Жанна Я Ваши як

Особливо, даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її с ов проліку, де К2-Х-С(хО)-фрагмент являє собою 3,5-ди(трифторметил)фенілкарбоніл.

У рамках даного винаходу алкіл визначений як прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, о що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, гексил; алкіл далі означає одновалентний циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від З до б атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. (Фу

Означення алкілу включає також алкільний радикал, необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома феніл-, галоген-, ціано-, оксо-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами, такими, «-- наприклад, як гідроксиалкіл, особливо гідроксиметил і гідроксиетил, і полігалогеналкіл, особливо дифторметил Тех! і трифторметил.

У рамках даного опису "галоген" являє собою загальний термін, що відноситься до фтор-, хлор-, бром- і «-- Мйодрадикалів. со

У рамках даного опису вираз "сполуки даного винаходу" означає сполуку загальної формули (1), її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні або основно-адитивні солі, її стереохімічно ізомерні форми, Її

М-оксидну форму і її пролік.

У рамках даного опису, зокрема, у фрагменті АІКа-Ж-АІЇК? у формулі (І), якщо два або кілька послідовних « елементи зазначеного фрагменту означають ковалентний зв'язок, то у даному випадку указаний простий з с ковалентний зв'язок. Наприклад, коли АК? і У обидва означають ковалентний зв'язок і АЇК? являє собою -СН 2-, "» то фрагмент АІК2-У-АІК? означений як -СНо-. " Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які спроможні утворювати сполуки формули (І). Зазначені солі можуть бути отримані обробкою основної форми сполук формули (І) придатними кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, такими як со галоїдоводнева кислота, зокрема, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна - кислота і фосфорна кислота; органічними кислотами, такими, наприклад, як оцтова кислота, гідроксіоцтова кислота, пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, (Се) янтарна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, - 20 метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота і памова кислота. Особливо найкращою є 12; фумарова кислота.

Сполуки формули (І), що містять кислотні протони, можуть бути також перетворені у їх терапевтично активні нетоксичні металові сольові форми або аміно-адитивні сольові форми обробкою придатними органічними і 99 неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми містять, наприклад, солі амонію, солі лужних або о лужноземельних металів, зокрема, літію, натрію, калію, магнію і кальцію, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гібраміну, і солі з амінокислотами, наприклад, з аргініном і ко лізином.

Навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені у вільні форми обробкою відповідною основою 60 або кислотою.

Термін "адитивна сіль", використовуваний у даному описі, включає також сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (І), а також і їх солі. Такі сольвати, наприклад, являють собою гідрати і алкоголяти.

М-оксидні форми сполук формули (І) призначені для включення тих сполук формули (І), в яких один або декілька атомів азоту окислені до так званого М-оксиду, особливо, тих М-оксидів, де один або кілька третинних бо атомів азоту (наприклад, у піперазиніл- або піперидинілрадикалах) є М-окисленими. Подібні М-оксиди можуть бути отримані фахівцями без особливих зусиль, і вони являють собою очевидні альтернативи для сполук формули (І), тому що є метаболітами, які утворюються за рахунок окислення у організмі людини після поглинання. Як загальновідомо, окислення звичайно є першою стадією, включеною у метаболізм лікарського засобу |Техіроок ої Огдапіс Медісіпа! апа Рпагтасеціїса! Спетівігу, 1977, радез 70-75). Також загальновідомо, що метаболітна форма сполуки може бути також введена людині замість самої сполуки майже з тими самими ефектами.

Сполуки даного винаходу мають, щонайменше, два атоми азоту, здатні до окислення (фрагменти третинних амінів). Отже існує висока імовірність того, що М-оксиди повинні утворюватися у процесі метаболізму в людині. 70 Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні М-оксидні форми за відомими у даній області процедурами для перетворення трьохвалентного азоту у М-оксидну форму. Зазначені реакції М-окислення як правило можуть бути проведені взаємодією вихідного продукту формули (І) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні /5 пероксиди включають надкислоти, такі, наприклад, як бензолкарбопероксокислота або галогензаміщена бензолкарбопероксокислота, наприклад, З-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Придатні розчинники являють собою, наприклад, воду, нижчі спирти, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, або суміші таких розчинників.

Термін "стереохімічно ізомерні форми", використовуваний у даному винаході вище, охоплює всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не обговорено особливо або не вказано, то хімічне позначення сполук відноситься до суміші усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому зазначені суміші містять усі діастереомери і енантіомери основної молекулярної структури. Конкретніше, стереогенні центри с ов Можуть мати К- або 5-конфігурацію; замісники у двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть бути або у цис- або у транс-конфігурації. Сполуки з подвійними зв'язками можуть відповідати Е- або (8) 7-стереоїзомерам при зазначеному подвійному зв'язку. Очевидно, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) призначені для охоплення рамками даного винаходу.

За правилами СА5б5 номенклатури, у випадку присутності у молекулі двох стереогенних центрів відомої со зо абсолютної конфігурації позначення К або 5 віднесені (згідно з правилом послідовності Сапп-Іпдоїа-Ргеїса (Кана-Інгольда-Прелога)) до хірального центра з найменшим номером, еталонного центра. Конфігурація другого (ж стереогенного центра вказана з застосуванням відповідних позначень |(К",К"| або (К",5"|), де К" завжди б відноситься до еталонного центра і (КАК відноситься до центрів з однаковою хіральністю, а (К",571 відноситься до центрів з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр з найменшим номером у молекулі же зв Має З-конфігурацію і другий центр являє собою К, то стереопозначення повинно виглядати як 5-(К",57). Якщо со застосовані позначення "о і "ВД" положення найстаршого замісника при асиметричному атомі вуглецю у циклічній системі, що має найнижчий номер у кільці, є завжди довільним у "б"-положенні середньої площини, що визначається даною циклічною системою. Положення найстаршого замісника при іншому асиметричному атомі вуглецю в циклічній системі (водневий атом у сполуках, що відповідають формулі (І)) відносно положення « найстаршого замісника при еталонному атомі, позначеному як "о", якщо він знаходиться з тієї ж самої сторони 2 с середньої площини, що визначається циклічною системою, або " д", якщо він знаходиться з іншої сторони а середньої площини, що визначається циклічною системою. "» Сполуки формули (І) і деякі проміжні сполуки містять, щонайменше, два стереогенних центра у своїй структурі, а саме, у 2-положенні піперидинільного фрагмента (К або 5) і у 4-положенні, де приєднаний радикал може знаходитись або у цис-, або - у транс-положенні по відношенню до радикала у 2-положенні (се) піперидинільного фрагмента. - Даний винахід містить також похідні (звичайно називані як "проліки") фармакологічно активних сполук даного винаходу, які розкладаються іп мімо з утворенням сполук даного винаходу. Проліки звичайно (але не (Се) завжди) мають меншу ефективність по відношенню до цільового рецептора у порівнянні зі сполуками, які вони - 50 утворюють у результаті розкладу. Проліки особливо застосовні, коли бажана сполука має хімічні або фізичні властивості, які утруднюють її введення або роблять його неефективним. Наприклад, необхідна сполука може

Ге бути слабкорозчинною, вона може погано переміщатися по слизовому епітелію або може мати небажано короткий період півроспаду в плазмі. Подальший розгляд проліків може бути знайдений у (публікації 5гейМа мМ.). еїаї., "Ргодгодв", Огод Оеїїмегу Зувіетв, 1985, рр.112-176, апа Огоидв, 1985, 29, рр.455-473).

Пролікові форми фармакологічно активних сполук даного винаходу як правило будуть включати сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, їх стереохімічно ізомерні форми іФ) і їх М-оксиди, що містять кислотну групу, що етерифікована або амідована. Подібні етерифіковані кислотні іо) групи являють собою групи формули -СООКХ, де КХ являє собою С. валкіл, феніл, бензил або одну з наступних груп: 60 б5 к " т . й

Й і. Ж и А "В: : й Ли. ле Ж Бк ШЕ ! г мя я Й 70 Ж Ю І. в- щВ

Амідовані групи включають групи формули -СОМКУКАУ, де КУ являє собою Н, С. валкіл, феніл або бензил і К- являє собою -ОН, Н, С..валкіл, феніл або бензил. Сполуки даного винаходу, що містять аміногрупу, можуть бути перетворені дією кетона або альдегіда, такого як формальдегід, у основу Маніха. Зазначена основа у водному розчині буде гідролізуватися за кінетикою першого порядку.

Сполуки формули (І), отримані за способами, описаними нижче, можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відділені один від одного за відомими у даній області процедурами.

Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми взаємодією з ор придатною хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділені, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією і енантіомери виділені лугом. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з застосуванням хіральної стаціонарної фази. Зазначені стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних продуктів за умови, що взаємодія відбувається стереоспецифічно. с 25 Краще, якщо потрібен специфічний стереоіїзомер, то зазначену сполуку належить синтезувати стереоспецифічними способами отримання. У даних способах будуть переважно використовуватися (о) енантіомерно чисті вихідні продукти.

Фармакологія

Речовина Р та інші нейрокініни включаються у безліч біологічних взаємодій, таких як передача болю со 30 (чутливість до болю), нейрогенне запалення, скорочення гладкого м'язу, екстравазація протеїнів плазми, вазодилатація, секреція, дегрануляція тучних клітин, а також у активацію імунної системи. Вважають, що ряд чт хвороб викликаються активацією нейрокінінових рецепторів, зокрема МКі-рецептора, надлишковим б вивільненням речовини Р та інших нейрокінінів у конкретних клітинах, таких як нейронні сплетення шлунково-кишкового тракту, немієлінізовані первинні сенсорні аферентні нейрони, симпатичні і парасимпатичні че 35 нейрони і ненейронні клітинні типи МАР 8(1):5-23 (1955) апа Іопдтоге 9. еї аїЇ.,, "МейгоКіпіп Кесеріогв" со

Рпагтасоїіодіса! Кеміеємув 46(4):551-599 (1994)|).

Сполуки даного винаходу є сильними інгібіторами нейрокінін-опосередкованих ефектів, особливо, опосередкованих за допомогою МК.-рецептора, і тому можуть бути описані як нейрокіні-нові антагоністи або тахікінінові антагоністи, особливо, як антагоністи речовини Р, як встановлено іп мйго шляхом антагонізму « релаксації коронарних артерій свині, викликаної речовиною Р, що описаний у даному винаході нижче. З7З с Спорідненість зв'язування сполук даного винаходу для нейрокінінових рецепторів людини, морської свинки і піщанок може бути визначена іп міго у тесті по зв'язуванню рецептора з застосуванням ЗН-речовини Р як з радіоліганда. Сполуки також проявляють антагоністичну активність стосовно речовини Р іп мімо, що може бути доведене, наприклад, антагонізмом викликаної речовиною Р екстравазації плазми у морських свинок або антагонізмом викликаної лікарськими засобами блювоти у африканських тхорів |(МУаїзоп еї аї!., Вг. У. Рпагтасо). оо 115:84-94 (1995).

З урахуванням їх здатності протидіяти діям нейрокінінів шляхом блокування нейрокінінових рецепторів і, -й особливо, протидії діям речовини Р через блокування МК /-рецептора, сполуки даного винаходу є корисними як «с лікарські засоби, особливо для профілактики і терапевтичного лікування нейрокінін-опосередкованих станів.

Отже даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних кислотно- або - основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми та їх проліків, для (о застосування як лікарських засобів.

Винахід також стосується застосування сполуки за будь-яким з пп.1-3 для виготовлення лікарського засобу для лікування, або профілактичного, або терапевтичного або для того і іншого, нейрокінін-опосередкованих дв станів.

Сполуки даного винаходу застосовні для лікування розладів ЦНС, особливо депресії, станів тривоги,

ГФ) порушень, зв'язаних зі стресом, порушень сну, порушень пізнавальної здатності, розладів особистості, т шизоафективних порушень, порушень харчування, нейродегенеративних захворювань, наркологічних порушень, порушень настрою, сексуальної дисфункції, больових та інших станів, зв'язаних з ЦНС; запалення; алергічних бо порушень; блювоти; шлунково-кишкових розладів, особливо, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5); шкірних порушень; вазоспастичних захворювань; фіброзних і колагенових захворювань; порушень, зв'язаних з підвищенням або придушенням імунітету, ревматичних захворювань і для регулювання маси тіла.

Зокрема, "сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні депресії, яка включає, але не обмежується тільки ними, глибокі депресивні порушення, у тому числі біполярну депресію; уніполярну депресію; 65 одиничні або повторювані глибокі депресивні напади з або без психотичних ознак, кататонічних ознак, меланхолічних особливостей, атипових ознак або післяродового прояву і, у випадку повторюваних нападів, з або без сезонних особливостей. Інші емоційні розлади, охоплені терміном "глибокий депресивний розлад", включають дистимічне порушення з раннім або пізнім початком захворювання і з або без атипових ознак, біполярний І! розлад, біполярний ІІ розлад, циклотимічний розлад, рецидивуючий короткочасний депресивний розлад, змішаний афективний розлад, невротичну депресію, посттравматичний стресовий розлад і соціальну фобію; слабоумство типу хвороби Альцгеймера з раннім або пізнім початком, з пригніченим настроєм; викликані речовиною емоційні розлади, такі як розлади настрою, викликані алкоголем, амфетамінами, кокаїном, галюциногенами, летучими препаратами, опіоїдами, фенциклідином, седативними засобами, снотворними засобами, анксіолітиками та іншими речовинами; шизоафективний розлад пригніченого типу; регуляторні 7/0 розлади з пригніченим настроєм. Глибокі депресивні розлади можуть бути також результатом загального медичного стану, який включає, але не обмежується ними, інфаркт міокарда, діабет, викидень або аборт і т.д.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні станів тривоги, які включають, але без обмеження тільки ними, напад паніки; агорафобію; панічний стан без агорафобії; агорафобію без попереднього панічного розладу; специфічну фобію; соціальну фобію; обсесивно-компульсивний розлад; 7/5 посттравматичний стресовий розлад; гострий стресовий розлад; генералізований стан тривоги; стан тривоги, обумовлений загальним медичним станом; стан тривоги, викликаний речовиною; і неспецифікований стан тривоги.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні порушень, зв'язаних зі стресом, зв'язаних з депресією і/або тривогою, які включають, але без обмеження тільки ними, гостру стресову 2о реакцію; регуляторні розлади, такі як короткочасна депресивна реакція, пролонгована депресивна реакція, змішані тривога і депресивна реакція, регуляторний розлад з переважним порушенням провідності, регуляторний розлад зі змішаним розладом емоцій і провідності і регуляторні розлади з іншими специфічними переважними симптомами; інші реакції на тяжкий стрес.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні порушень сну, які включають, сч ов але без обмеження тільки ними, дисомнію і/або парасомніаз як первинні розлади сну; інсомнію; сонну асфіксію; нарколепсію; розлад циркадного ритму; порушення сну, зв'язані з іншим психічним розладом; порушення сну, о обумовлене загальним медичним станом; порушення сну, викликане речовиною.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні пізнавальної здатності, які включають, але без обмеження тільки ними, деменцію; розлади, що відносяться до амнезії, і неспецифіковані со зо порушення пізнавальної здатності, зокрема деменцію, викликану дегенеративними розладами, патологічними змінами, травмами, інфекціями, судинними порушеннями, токсинами, гіпоксією, вітамінною недостатністю або я ендокринними розладами; деменцію типу хвороби Альцгеймера з раннім або пізнім початком з пригніченим б настроєм; деменцію, асоційовану зі СНІД, або розлади пам'яті, викликані алкоголем або іншими причинами недостатності тіаміну, двостороннім ураженням скроневої долі головного мозку, обумовленим енцефалітом від же

Негрез звітріех, та іншими лімбічними енцефалітами, нейронною недостатністю, вторинною від со гіпоксії/гіпоглікемії/тяжких конвульсій і оперативного втручання, дегенеративними розладами, судинними порушеннями або патологією І шлуночка головного мозку. Крім того, сполуки даного винаходу застосовні як підсилювачі пам'яті і пізнавальної здатності у здорових людей, які не страждають дефіцитом пізнавальної здатності і/або пам'яті. «

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні розладів особистості, які з с включають, але без обмеження тільки ними, параноїдну зміну особистості; шизоїдну зміну особистості; шизотипову зміну особистості; антисоціальну зміну особистості; пограничну зміну особистості; неприродну зміну з особистості; нарцисистичну зміну особистості; уникому зміну особистості; залежну зміну особистості; обсесивно-компульсивну зміну особистості і неспецифіковану зміну особистості.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні шизоафективних розладів, со отриманих від різних причин, і які включають шизоафективні розлади маніакального типу, депресивного типу, змішаного типу; параноїдну, деструктивну, кататонічну, недиференційовану і залишкову шизофренію; - шизофреноформальний розлад; шизоафективний розлад; маревний розлад; звичайний психотичний розлад; «с частковий психотичний розлад; психотичний розлад, викликаний речовиною, і неспецифічний психотичний розлад. - Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні розладів харчування, які (о включають неврозну анорексію; атипову неврозну анорексію; неврозну булімію; атипову неврозну булімію; переїдання, зв'язане з іншими фізіологічними порушеннями; блювоту, зв'язану з іншими фізіологічними порушеннями; і неспецифіковані розлади харчування. 5Б Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні нейродегенеративних хвороб, які включають, але без обмеження тільки ними, хворобу Альцгеймера; хорею Хантингтона; хворобу

ГФ) Крейцфельда-Якоба; хворобу Піка; демі-єлінізуючі порушення, такі як розсіяний склероз і АІ 5 (хворобу

Ф Альцгеймера); інші невропатії і невралгію; розсіяний склероз; боковий аміотрофічний склероз; раптовий напад і головну травму. во Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні розладів, зв'язаних з наркоманією, які включають, але без обмеження тільки ними, залежність від речовини або зловживання нею з або без фізіологічної залежності, особливо у випадках, коли речовина являє собою алкоголь, амфетаміни, амфетаміноподібні речовини, кофеїн, кокаїн, галюциногени, летучі препарати, нікотин, опіоїди (такі як гашиш, героїн і морфін), фенциклідин, фенциклідиноподібні сполуки, седативно-снотворні засоби, бензодіазепіни і/або 65 інші речовини, частково використовувані для лікування абстиненції по відношенню до вищевказаних речовин і алкогольного абстинентного делірію.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні розладів настрою, викликаних особливо алкоголем, амфетамінами, кофеїном, гашишем, кокаїном, галюциногенами, летучими препаратами, нікотином, опіоїдами, фенциклідином, седативними засобами, снотворними засобами та іншими

Дечовинами.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні сексуальної дисфункції, яка включає, але без обмеження тільки ними, розлади сексуального бажання; розлади сексуального збудження; розлади оргазму; сексуально-больові розлади; сексуальну дисфункцію, обумовлену загальним медичним станом; сексуальну дисфункцію, викликану речовиною, і неспецифіковану сексуальну дисфункцію. 70 Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні болю, який включає, але без обмеження тільки ними, травматичний біль, такий як післяопераційний біль; травматичний авульсійний біль, такий як біль плечового сплетення; хронічний біль, такий як хронічний біль, викликаний панкреатитом, або артритний біль, що виникає при остеоревматоїдному або псоріатичному артриті; невропатичний біль, такий як постгерпетична невралгія, тригемінальна невралгія, сегментальна або міжреберна невралгія, фіброміалгія, /5 Каузалгія, периферична невропатія, діабетична невропатія, невропатія, викликана хіміотерапією, невропатія, зв'язана зі СНІД, потилична невралгія, невралгія при синдромі колінчатого ганглія, глософарингеальна невралгія, рефлекторна симпатична дистрофія і фантомний біль; різні форми головного болю, такі як мігрень, гострий і хронічний головний біль від тиску, скронево-нижньощелепний головний біль, верхньощелепний пазушний головний біль і "гістаміновий" головний біль; зубний біль; біль при раку; вісцеральний біль; 2о шлунково-кишковий біль; біль при защемленні нерва; біль при спортивному ушкодженні; дисменорею; менструальний біль; менінгіт; арахноїдіт; скелетно-м'язовий біль; задньонижній біль, такий як спінальний стеноз, пролапс диску, ішіалгія, стенокардія, анкілозуючий спондилоартрит; подагру; опіки; рубцевий біль; кліщову коросту і таламічний біль, такий як постударний таламічний біль.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні наступних інших станів, с зв'язаних з ЦНС, таких як акінезія, акінетикригідні синдроми, дискінезія і паркінсонізм, викликані лікарськими засобами, синдром Жиль де ла Турета і його симптоми, тремор, хорея, міоклонус, тики і дистонія, (о) дефіцит уваги/гіперактивність (АСНО), хвороба Паркінсона, паркінсонізм, викликаний лікарськими засобами, постенцефалітний паркінсонізм, прогресуючий супрануклеарний параліч, множинна системна атрофія, кортикобазальна дегенерація, сполучення паркінсонізм-АЇ З деменція і базальна гангліозна кальцифікація, со зо поведінкові порушення і розлади провідності в деменції і психічно загальмовані, включаючи занепокоєння і ажітацію, екстрапірамідальні рухові розлади, хвороба Дауна і акатизія. ач

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні запалення, яке включає, б але без обмеження тільки ними, запальні стани при астмі, пневмонії, хронічних бронхітах і ревматоїдних артритах; запалення у шлунково-кишковому тракті, такі як, але без обмеження тільки ними, хвороба Крона, ч- виразковий коліт, синдром подразненого кишечнику, ушкодження, викликане нестероїдними протизапальними со лікарськими засобами; запальні стани шкіри, такі як герпес і екзема; запальні стани сечового міхура, такі як цистит і нетримання сечі; запалення очей і зубів і панкреатит, особливо хронічний і гострий панкреатит.

Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні алергічних реакцій, які включають, але без обмеження тільки ними, алергічні ураження шкіри, такі як, але без обмеження тільки ними, « Кропивниця, алергічні ураження дихальних шляхів, такі як, але без обмеження тільки ними, риніти. з с Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні блювоти, тобто нудоти, що викликає позив на блювоту і саму блювоту, яка включає, але без обмеження тільки ними, гостру блювоту, з відкладену блювоту і періодичну блювоту; блювоти, що викликана лікарськими засобами, такими як хіміотерапевтичні протиракові засоби, такі як алкілуючі засоби, наприклад, циклофосфамід, кармустин, ломустин 1 хлорамбуцил; цитотоксичні антибіотики, наприклад, дактиноміцин, доксорубіцин, мітоміцин-С і блеоміцин; со антиметаболіти, наприклад, цитарабін, метотрексат і 5-фторурацил; алкалоїди рослин роду Міпса, наприклад, етопозид, вінбластин і вінкристин; та інші лікарські засоби, такі як цисплатин, дакарбазин, прокарбазин і - гідроксисечовина; і їх комбінації; блювоти, викликаної променевою хворобою; променевою терапією, такою як «с при лікуванні раку; отруєннями; токсинами, такими як токсини, викликані метаболічними порушеннями або інфекцією, такою як гастрит, або ті, що вивільняються у процесі бактеріальної або вірусної шлунково-кишкової - інфекції; вагітністю; вестибулярними розладами, такими як захитування, запаморочення, хвороба Меньєра; (о післяопераційною нудотою; шлунково-кишковою непрохідністю; зниженою шлунково-кишковою перистальтикою; вісцеральним болем, таким як інфаркт міокарда і перитоніт; мігренню; підвищеним внутрішньочерепним тиском; зниженим внутрішньочерепним тиском (висотною хворобою); опіоїдними анальгетиками, такими як морфін; гастро-езофагеальним рефлюксом; кислотною диспепсією; зайвим споживанням їжі або напоїв; кислотним шлунком; подразненим шлунком; печією/регургітацією; печією, такою як епізодична печія, нічна печія і печія,

ГФ) викликана їжею; і диспепсією. т Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні шлунково-кишкових розладів, які включають, але без обмеження тільки ним, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), уражень шкіри, бор таких як псоріаз, сверблячка і сонячний опік; вазоспастичних захворювань, таких як стенокардія, васкулярний головний біль і хвороба Рейно, церебральна ішемія, така як церебральний вазоспазм, супроводжуваний субарахноїдальною геморагією; фіброзних і колагенових захворювань, таких як склеродермія і еозинофільний фасціольоз; розладів, зв'язаних з активізацією або придушенням імунітету, таких як системна червона вовчанка і ревматичні захворювання, такі як фіброзити; кашлю; і для регулювання маси тіла, включаючи ожиріння. 65 Даний винахід також стосується способу лікування і/або профілактики захворювань, опосередкованих нейрокінінами, зокрема, для лікування і/або профілактики депресії, станів тривоги, блювоти і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), який включає введення пацієнту, що потребує подібного введення, ефективної кількості сполуки даного винаходу, зокрема, тієї що відповідає формулі (І), її фармацевтично прийнятних кислотно-або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її проліків.

Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки даного винаходу, зокрема, сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, Її

М-оксидної форми і її проліку.

Сполуки даного винаходу, зокрема, сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або 7/0 основно-адитивні солі, їх стереохімічно ізомерні форми, їх М-оксидна форма і їх проліки або будь-яка їх підгрупа або комбінація можуть бути складені у різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як відповідні композиції можуть бути зазначені усі композиції, звичайно використовувані для систематичного введення лікарських засобів. Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у вигляді адитивної солі, як активний інгредієнт, об'єднують в однорідну суміш з 7/5 фармацевтично прийнятним носієм, який можна використовувати у різних формах в залежності від форми препарату, потрібної для введення. Дані фармацевтичні композиції бажані у одиничній дозованій формі, придатній, зокрема, для введення орально, ректально, підшкірно, інгаляцією або за допомогою парентеральної ін'єкції. Наприклад, для отримання композицій у дозованій формі для орального введення може бути використане будь-яке фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і т.п. у 2о випадку оральних рідких препаратів, таких як суспензії, -сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, лубриканти, сполучні засоби, дезінтегранти і т.п. у випадку порошків, гранул, капсул і таблеток. Через простоту введення таблетки і капсули являють собою найвигідніші оральні дозовані форми, в яких звичайно застосовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно буде містити стерильну воду, принаймні, у великій кількості, хоча с ов Можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, для підвищення розчинності. Розчини для ін'єкцій, наприклад, можуть бути отримані з носієм, що містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш (8) фізіологічного розчину і розчину глюкози. Суспензії для ін'єкцій можуть бути також приготовані з використанням відповідних рідких носіїв, суспендуючих засобів і т.п. Включеними до об'єму винаходу також є препарати у твердій формі, які призначені незадовго перед застосуванням для перетворення у рідкі препарати. У со

Зо Композиціях, придатних для введення через шкіру, носій необов'язково містить засіб, що підвищує проникнення, і/або придатний змочуючий агент, необов'язково об'єднаний з придатними добавками будь-якої природи у малих 7 співвідношеннях, причому добавки не створюють шкідливого впливу на шкіру. Зазначені добавки можуть б полегшувати введення у шкіру і/або можуть сприяти приготуванню бажаної композиції. Дані композиції можуть бути введені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, наклейка, мазь. ч-

Особливо вигідно складати вищезгадані фармацевтичні композиції у вигляді одиничної дозованої форми для со полегшення введення і для однорідності дозування. Одинична дозована форма, як це використано у даному винаході, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, причому кожна одиниця містить раніше визначену кількість активного інгредієнта, обчислену для досягнення бажаного терапевтичного ефекту у сполученні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами подібних одиничних дозованих форм є « таблетки (що включають шороховаті таблетки або таблетки з покриттям), капсули, гранули, пакети з порошком, - с облатки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій і т.п. і їх сегреговані множинні форми.

Оскільки сполуки даного винаходу є сильними МКХ МК.-антагоністами для орального введення, то з фармацевтичні композиції, що містять зазначені сполуки для орального введення, є найкращими.

Отримання

Сполуки даного винаходу як правило можуть бути отримані послідовністю стадій, кожна з яких відома оо спеціалісту у даній області техніки.

Сполуки формули (І) отримують придатним способом М-гідроалкілуванням проміжної сполуки формули (І), - де В", ВК, Х, 0, т, п і р приймають значення, визначені у формулі (І), з М-заміщеним піперидиноном формули

Ге (ПІ, де В", АК, У, І і д приймають значення, визначені у формулі (І). Зазначене М-гідроалкілування може бути з 50 проведене у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол або толуол або їх суміш, і в присутності відповідного відновника, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, борогідрид

Ге) натрію, ціаноборогідрид натрію або тріацетоксиборогідрид. У випадку застосування борогідриду як відновника можна використовувати комплексоутворюючий агент, такий як, наприклад, ізопропілат титану (ІМ), як описано у (публікації У. Огду. Спет., 1990, 55, 2552-2554). Застосування зазначеного комплексоутворюючого агента може також призводити до покращеного співвідношення цис/гтранс-ізомерів на користь транс-ізомера. Як відновник може також бути використаний водень у комбінації з придатним каталізатором, таким як, наприклад,

Ф) паладій-на-вуглі. У випадку застосування водню як відновника може бути корисно додавати у реакційну суміш ко дегідратуючий агент, такий як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаному подальшому гідруванню деяких функціональних груп у реагуючих речовинах і в продуктах реакції може бути корисно 60 додавати у реакційну суміш каталітичну отруту, наприклад, тіофен або хінолін/сірку. Перемішування і необов'язково підвищені температури і/або тиск можуть збільшувати швидкість реакції. б5

ІВ .е млн пан ВД що. ск

У даному і в наступних синтезах продукти реакції можуть бути виділені з реакційної суміші і, якщо необхідно, додатково очищені відповідно методологіям, добре відомим у даній області, таким як, наприклад, екстракція, кристалізація, порошкування і хроматографія. то Особливо придатним є отримання сполуки даного винаходу за представленою раніше схемою реакції, де

АїЇК-х-АЇїК-І -фрагмент є бензилом, що таким чином веде до сполуки формули (І), де АЇК-ХУ-АЇК-І -фБрагмент являє собою бензил. Зазначена сполука є фармакологічно активною і може бути перетворена у сполуку даного винаходу, в якій АЇІК-ХЖ-АЇК-І -фрагмент являє собою водень, відновним гідруванням з використанням, наприклад, водню як відновника у комбінації з придатним каталізатором, таким як, наприклад, паладій-на-вуглі або т5 платина-на-вуглі. Утворена сполука даного винаходу потім може бути перетворена у інші сполуки даного винаходу за допомогою відомих у даній області процедур перетворення, наприклад, ацилування і алкілування.

Зокрема, сполуки формули (12) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (І), де В", В,

Х, 0, т, п, р ї 4 приймають значення, визначені у формулі (І), з адильною сполукою формули (М), де АЇКі приймають значення, визначені у формулі (І), і МУ" являє собою відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або відхідну сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат с ов натрію або тріетиламін. Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при "температурі від кімнатної до температури флегми. (8) т -ї зи, - ет. .вй -

Я жи не М й хв - І. це іх І о Й ін й й

Зо І зе 4 Е ча ЩО у Кі ня 4 МО ее, - и В За Шк ль : М Ше ША. а 7 сов Й Де й ай си У КЕ Е 3. з ШТ; З "ИЩИх й Що 7 ОСЛО Бал (е»)

Зак! . печсв. , п . Е . ва м ч р сш Фо со

Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (І), де

В", В, Х, С, т, п, р і д приймають значення, визначені у формулі (І), з карбоновою кислотою формули (МІ), де АЇК і Її приймають значення, визначені у формулі (І) (каталізована основою реакція нуклеофільного « 20 приєднання). Реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, хлорований З вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в с присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або тріетиламін. :з» Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при температурі від кімнатної до температури флегми. а. р "Де шин 7 ВИ я. со КК. | ЩЕ і | у, щ ї й ней ву о «ей с КЗ НТ чин -й Кз 7 що й ЖК ЗУ й г лай Ж я свй мачийк, ЩЕ ше " Щі ве я ж Не З й " Щі а 50 І інки Щеня (о Ген ГУ У

Реакція, представлена вище, може бути проведена з ефіром карбонової кислоти формули (МІ) за еквівалентних умов.

Зокрема, сполуки формули (І2) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (І), де В", К2,

Ф) Х, О, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), з кето-сполукою формули (МІ), де М/? являє собою ко відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або відхідну сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакція може бути проведена у бо реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або тріетиламін. Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при температурі від кімнатної до температури флегми. б5 ною» й «а ВОЮ

Ф Сл) а»

Сполуки формули (І-) можуть бути отримані гідроамінуван-ням/гідроалкілуванням кінцевої сполуки формули (З, де КЕ", ВК, Х, 0, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), зі сполукою формули (МІ), де

АЇК і Ї приймають значення, визначені у формулі (І), і М/З являє собою відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або відхідну сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику, 72 такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або тріетиламін. Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при температурі від кімнатної до температури флегми.

КЕ з В. ЕК . щи кегу Й й ' ве ще У «5 Де

Ов я ка - нн но З яке З У ку р й інн ! - з - м ! МВ Кн ві сі

Б ті "У "че чий; п т ТЕЩІ. зай о як : о в ме: ШИ що

Вихідні продукти і деякі проміжні сполуки являють собою відомі сполуки і є комерційно доступними або о можуть бути отримані за відповідними придатними методиками, звичайно відомими у даній області. Наприклад, проміжна сполука формули (Ії) може бути отримана М-гідроалкілуванням проміжної сполуки формули (ІХ) за - допомогою проміжної сполуки формули (Х), де М/7 являє собою бензильний радикал, після чого сполуку (є) формули (Х) відновлюють з утворенням проміжної сполуки формули (ІІ). Зазначене М-гідроалкілування може бути проведене у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол або їх -- суміш, і в присутності відповідного відновника, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, борогідрид со натрію, ціано-борогідрид натрію або тріацетоксиборогідрид. У випадку застосування борогідриду як відновника можна використовувати комплексоутворюючий агент, такий як, наприклад, ізопропілат титану (ІМ), як описано у (публікації У. Огду. Спет., 1990, 55, 2552-2554). Застосування зазначеного комплексоутворюючого агента може « також призводити до покращеного співвідношення цис/транс-ізомерів на користь транс-ізомера. Як відновник може бути також використаний водень у комбінації з придатним каталізатором, таким як, наприклад, - с паладій-на-вуглі або платина-на-вуглі. У випадку застосування водню як відновника можна додавати у реакційну и суміш дегідратуючий агент, такий як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаному є» подальшому гідруванню деяких функціональних груп у реагуючих речовинах і в продуктах реакції можна додавати у реакційну суміш каталітичну отруту, наприклад, тіофен або хінолін/сірку. Перемішування і необов'язково підвищені температури і/або тиск можуть збільшувати швидкість реакції. со ку ЧИ . й а я хз с б НИ. М а, , Я АН «ЗД «ну ---5 УЗ

Й о Фо) ін

Отримання зазначених та інших проміжних сполук описано у (публікації УМО 97/16440-А1, опубліковано Мау 9,

Ф) 1997 ру дапззеп Ріпапгтасеціїса М.М, яка приводиться тут як посилання, а також у інших публікаціях, цитованих км у МО 97/16440-А1, таких як, наприклад, ЕР-0532456-АІ.

Сполуки даного винаходу можуть бути перетворені одна в одну за відомими у даній області реакціями бо перетворення, представленими далі.

Конкретніше, сполуки формули (ХІІІ), де А являє собою арил або гетероарил, 7 може бути будь-яким фрагментом, краще фрагментом 7", визначеним нижче, Неї являє собою ненасичений гетероарил і г являє собою ціле число, що змінюється від 1. до числа, рівного числу доступних атомів вуглецю в арилі або у гетероарильному фрагменті А, наприклад, 5 у фенілі і 4 у піролілі, можуть бути отримані за реакцією Хека 65 (НесК) нового типу, за якою сполука формули (ХІ), де 7, А і г приймають значення, визначені у формулі (ХП),

Її На являє собою галоген, і, отже, що містить активний або неактивний галогензаміщений арил або галогензаміщений гетероарил, краще моно- або полізаміщений бром- і/або йодарил або -гетероарильний фрагмент, піддають взаємодії з ненасиченим гетероарилом формули (ХІЇ) у присутності каталітичних кількостей

РЯ(ОАс)» і 1,3-біс-дифенілфосфінопро-пану, у присутності придатної основи, краще С852СОз або К(Асо), у реакційно-інертному полярному розчиннику, такому як краще ММР (М-метил-2-піролідон), ОМА (диметилацетамід), ОМЕ (диметилформамід) і т.п., і при підвищеній температурі реакції, краще при 140-1502С, протягом визначеного періоду часу, краще приблизно 6-20 годин, краще 12-18 годин.

Краще, коли г дорівнює 1. Неї може являти собою ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероарильний фрагмент, такий як, наприклад, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, 7/0 оксазоліл, фураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензофураніл, бензотієніл або індоліл або будь-який з ненасичених радикалів у групах Неї" і Не, як визначено у формулі (І), необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Ап, Аг!-алкіл, галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо, алкілокси, алкілоксиалкіл і алкілоксикарбоніл. Краще, коли А являє собою феніл або піридиніл.

Зазначена реакція веде до більшого виходу у порівнянні зі способом, описаним у рівні техніки (Мшака

Асуаді еї а!., Нейегосусієв, 1992, 33, 257 апа Боттаї Рімза-Агі, Ви. Спет. бос. Орп., 1998, 71, 467).

Е пня щі - и й. ху) (ХІЇ) (хі ) (о) ці му со «-- 2 а МА Ф «--

Зо со

Також сполуки даного винаходу можуть бути перетворені у кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою або у основно-адитивну сіль обробкою основою або, навпаки, кислотно-адитивна сольова форма може бути перетворена у вільну основу обробкою лугом, або основно-адитивна сіль може бути перетворена у вільну кислоту обробкою кислотою. «

Наступні приклади призначені для ілюстрації, але не для обмеження об'єму даного винаходу. -о с Експериментальна частина й Тут і далі "КТ" означає кімнатну температуру, "СОБІ" означає 1,1-карбонілдіїмідазол, "СІРЕ" означає «» дізопропіловий ефір, "МІК" означає метилізобутилкетон, "ВІМАР" означає (1,1-бінафталін)|-2,2'-діїл-біс|їдифенілфосфін|і, "ММР" означає 1-метил-2-піролідон, "Рах(ара)з" означає трис (дибензиліденацетон)дипаладій і "ОМЕ" означає М,М-диметилформамід.

Го! Отримання проміжних сполук

Приклад А1 - а. Отримання проміжної сполуки 1

Ше. АР (Се) тий ; й ! шк . І со зі є ШЕ ся ну, 1 -. ши щи и те сн й що І у св - 60 й т, р.в

Ні ко. у й ;

ЕМ (0,55моль) додавали до перемішуваної суміші 7-(фенілметил)-1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5)|декану (О,Бмоль) у толуолі (1500Омл). Потім до вмісту додавали 3,5-біс(трифторме-тил)бензоїлхлорид (0,5моль) протягом бо більше 1 години (екзотермічна реакція). Суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години, потім її залишали на вихідні, після чого промивали три рази водою (500мл, 2 х250мл). Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували і розчинник випарювали. Вихід: 245г (10095). Частину даної фракції кристалізували з петролейного ефіру. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: 1,06бг проміжної сполуки 1.

БЮ. Отримання проміжної сполуки 2 щу ;

І зо у в і ;

Ів. -- | | 1 зн. у и, ит. І

Ще і "В ТИКИ І . дк г. '

Де й ех ЩЕ сені їз р. Я '

Що

НОЇ х.ч. (ср) (ЗООмл) додавали до суміші проміжної сполуки 1 (0О,5моль) у етанолі (З0Омл). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 20 годин. Осад відфільтровували, подрібнювали, перемішували з водою, відфільтровували, промивали петролейним ефіром і сушили. Вихід: 192г проміжної сполуки 2 ((-)-1-(3З,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(фенілметил)-4-піпери-динон) (89,495) (суміш К- і З-енантіомерів). с. Отримання проміжної сполуки З й с а. о сі цк - «й І: пі. т кі Я ей е о о Я В : пий со

Же Ів ай. ос і ра: вже т, чи ц Шо: та у в Ля ' т ; і со . ! І. ;

І. - Я ШАСІ ї - «

Суміш проміжної сполуки 2 (0,04бмоль), 1-(фенілметил)піперазину (0,051моль) і С (0,05бмоль) перемішували 2 години при 402С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До вмісту додавали етанол й с (35Омл), аналітично чистий (р.а.). Потім додавали ВНАМа (0,138моль). Отриману реакційну суміш перемішували "» одну годину при кімнатній температурі, потім одну годину при 502. Додавали ще ВН.Ма (5,2г) і реакційну " суміш перемішували 2 години при 5022. Знову додавали ВНАМа і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім 2 години при 502. До вмісту додавали воду (1Омл). Суміш перемішували 75 протягом 15хв. Додавали СН Сі» (200мл) і суміш перемішували протягом 15 хв. Органічну фазу відділяли, со сушили (МазО)), додавали дикаліт (адісаійе). Суміш фільтрували від дикаліту і фільтрат випарювали. Дану - фракцію розділяли на (СІ5) і (ТКАМ5) колонковою хроматографією на силікагелі. Цільові (ТКАМ5)-фракції збирали і розчинник випарювали, отримуючи 14,8г залишку ((І), 1,0695 (СІБ)) і 4,9г залишку (ІІ), бо (СІБ)). о Розділення і очищення (ТКАМ5)-фракцій ( ї-20г в цілому) проводили хроматографією на стаціонарній фазі - 50 Спігаїсе ОО (19000) у Ргоспйгот ІС110 ЗБраг (елюент: гексан/етанол 90/10). Цільові фракції збирали і розчинник випарювали. Вихід: 9,5г проміжної сполуки З, со (2кК-транс)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(фенілметил)-4-І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|піперидин. д. Отримання проміжної сполуки 4

Ф) ко 60 б5 же чек т, Й - ЩЕ З з Я й й ща" г: й М: І ці й і . . т чі .

Нв о о и, й щи Ше ан з чі . 1

Я... ле ТЯ --айй Бі ній вд день

Суміш проміжної сполуки З (0,288моль) у метанолі (70Омл) гідрували при 402 у присутності каталізатора

Ра/С, 1095 (5г). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Вихід: 141,2г проміжної сполуки 4, (т3-(2К-транс)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(фенілметил)-4-(1-піперазиніл)піперидин.

Приклад А2 а. Отримання проміжної сполуки 5 ук: ШО | й см а ШИ: ЩЕ

І, сш Я - с ев: ' нот ч Й ще, т Бе. Що й т ро (е») вал я 7 кт . й ще а . ЩЕ ИК и - й я - чу Е сь й ш- і ЕВ сі - - - тий (ее)

Еш, . «гій « 4. т с 40 й -

І» -е с 45 : я к а - Суміш ІМ-((1,1-диметилетокси)карбоніл|-І -тирозин-і,1-диметилетилкарбонату (0,005моль), «с М,М-диметил-4-піридинаміну (0,00бмоль) і ЕБ6БМ (0,00бмоль) у СНоСіІ», аналітично чистий (р.а) (1Омл) 5о перемішували при кімнатній температурі. Моногідрохлорид - М-(етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамину (0,00бмоль) додавали порціями і суміш перемішували 45 о хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали кінцеву сполуку 2 (описану в прикладі В1.5) (0,005моль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш промивали Н 20 і Ма»СО».

Відділений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали на силікагелі на 5Б скляному фільтрі (елюент: СН «СІ//Меон 100/0;98/2:;96/4;94/6). Найчистіші фракції об'єднували і розчинник випарювали. Вихід: 1,4г проміжної сполуки 5 (3095). (Ф; Приклад АЗ т а. Отримання проміжної сполуки 6 60 б5 є ВИ - НИ: ШО

Я з Фу, --к І Ще щі рій. й

Суміш 1,1-диметилетилового ефіру 7-(гідроксифенілметил)-1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декан-8-карбонової кислоти (0,5моль) і калієвої солі 2-метил-2-пропанолу (бг) у толуолі (д90О0мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш упарювали і залишок збовтували у петролейному ефірі з 7/5 Невеликою кількістю води. Суміш декантували і залишок збовтували у ОІРЕ. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: 127 4г проміжної сполуки б (92905). р. Отримання проміжної сполуки 7 тод:

Е г М і вих с

ФО : С що о я я Я ря

Суміш проміжної сполуки 6 (О0,5моль) у метанолі (/0Омл) гідрували при 509 протягом ночі у присутності со й й й й с ., ди каталізатора Ра/сС, 1095 (5г). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. че

Залишок обробляли водою і екстрагували СН .Сі». Органічний шар сушили (Мо5О,), фільтрували і упарювали. б»

Вихід: 99г проміжної сполуки 7 (8596). с. Отримання проміжної сполуки8 чт з 7. ї со т - с оч « з Мк ба о. о) с Г Щи ї г я т. вх. І ре . їй ж і ся. а п

ЕВЗМ (0,55моль) додавали до суміші проміжної сполуки 7 (О0,бмоль) у толуолі (1500мл). До вмісту повільно - додавали по краплям 3,5-диметилбензоїлхлорид (0,5моль) протягом більше 1 години, при цьому температуру «с підтримували нижче 502 і продовжували перемішування. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім промивали три рази водою (500мл, 2х25Омл) і розділлли шари. Органічний шар сушили - (М9О,), фільтрували і розчинник випарювали. Вихід: 197г (11390). Частину даної фракції висушували. Вихід: о О,б5г проміжної сполуки 8. 4. Отримання проміжної сполуки9 " і о яву о а Я ко - т т

ГА лвй бо АЙ паси Рея ті

Н й ее ій ду, г бе я. еВ

Суміш проміжної сполуки 8 (0,5бмоль) у етанолі (ЗООмл), НСІ (ЗО0Омл) і НгО (З00мл) перемішували при 609С протягом 8 годин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних. Осад відфільтровували, обробляли водою, відфільтровували, промивали петролейним ефіром і сушили. Вихід: 140,9г проміжної сполуки 9(88905). е. Отримання проміжної сполуки 10 70 ' рі я і: | .

Як ль й Й | м ще я : її їй г - д- ДА їв ча у Шз. ті Ко Я г жи с м . Е і с:

ГЯ ї "є нт | НІ

В) ян - З й Й ІЯ -Ж? г3 Клей й

Суміш проміжної сполуки 9 (0,О05моль) і 1-(фенілметил)піперазину (О0,05моль) у тіофені, 490 розчин (2мл), і толуолі (500мл) гідрували в присутності каталізатора Ра/С, 1095 (1г). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:

СНоСІЖСНЗОН/МНч) 99/1). Очищені фракції збирали і упарювали. Вихід: 17,07г (7190). Очищені фракції 1 с збирали і упарювали. Вихід: 2,5г проміжної сполуки 10 (10905). ге)

Ї. Отримання проміжної сполуки 11 г й г р. с и ; шьшег т "Ж Ф сн, щ-й

Суміш проміжної сполуки 10 (0,0052моль) у метанолі (10Омл) гідрували при 509С протягом ночі у --

Зо присутності каталізатора Ра/С, 1095 (1г). Після поглинання Н 5 Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат 00 упарювали. Залишок очищали на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН 5СІ4СНЗОН/МНя) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 і 95/5). Очищені фракції збирали і упарювали. Вихід: 1,7г проміжної сполуки 11 (8390).

Приклад А4 «

Отримання проміжної сполуки 12 - праг й . - с ті, МИНЕ. з пох п - І. ' ! 7 1. со сн а лий в в Ще ї зх (се) Ши, -- "7 сит Р шу й пий

Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за Вір) (0,01 моль) і КОН (0,15 моль) у 2-пропанолі (50 мл) (Че) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником 18 годин. Розчинник випарювали, потім залишок поміщали у воду (20 мл) і суміш екстрагували СНЬСТ». Органічний шар промивали Маон (ІМ), сушили" (Мо5О,), фільтрували і розчинник випарювали. Вихід: 3,25 г проміжної сполуки 12 (9596). оо Отримання кінцевих сполук

Приклад В1 і) а. Отримання кінцевої сполуки 1 ко 60 б5 а її ій з - ж М ї -Нй Е Ше І І Ще . і й «ш- : 1 | Й " й то - С ' . . Ше ж " 7 і З хі Я мет маш . кацій "м - і й

Суміш проміжної сполуки 4 (0,12моль) і 1-(фенілметил)-4-піперидинону (0,12моль) у метанолі (250мл) гідрували при 502 у присутності каталізатора Ра/С 1095 (Зг) і розчину тіофену (2мл). Після поглинання Н 5 1Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок суспендували у петролейному ефірі, відфільтровували і кристалізували з СІРЕ. Вихід: 4бг (Е1). Фільтрат упарювали. Вихід: 37,7г (Е2). Е1 і Е2 с об'єднували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНЬСІ./Меон 91/9). Фракції продукту Ге) збирали і розчинник випарювали. Вихід: 4бг (Е3). Частину ЕЗ кристалізували з СІРЕ. Вихід: 0,65г кінцевої сполуки 1. р. Отримання кінцевої сполуки 2 в. і ч- . І з но Й «7 - - й й. со ії ій с.

Й і | щі | Її Й щ- М ей і ; « й я я ве ; я й вк о шщ с "-Я З :» з АН

Суміш кінцевої сполуки 1 (0,0074моль) у метанолі (150мл) гідрували в присутності каталізатора Ра/С 10960 (13). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували. Вихід: 4,Зг (се) кінцевої сполуки 2. - Приклад В2

Отримання кінцевої сполуки З (Се) - ії»)

Ф) ко 60 б5

- . Я Е ї ди теля Я ак вия що " 1 щ вк Її т ше й.

Ка К Я ШЕ К. я : й 1 В М

Суміш кінцевої сполуки 2 (0,0015моль) і Е6бМ (0,моль) у СНоСІ» (100мл) перемішували при кімнатній температурі. Бензоїлхлорид (0,0025моль) розчиняли у СН Сі» і додавали по краплям до реакційної суміші.

Суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Потім до вмісту додавали Маон (1М; 10Омл) і суміш перемішували 30 хвилин при кімнатній температурі. Відділений водний шар екстрагували СНоСіІ». Органічний сч шар промивали водою, сушили (Ма5О)), фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІ/Меон 100/0;90/10). Цільові фракції збирали і розчинник (9 випарювали. Вихід: 0,624г кінцевої сполуки З (61965).

Приклад ВЗ а. Отримання кінцевої сполуки 4 р Ц У со що. пе чи

Ї г. Ме б . Щ

Ж Ба ОТАК со ши ; 1 Б з - В, в! Та . в щ т й - -«а |і їх ; : В й 20 Чі за "о збо -й ж | - ;» зва. - Ч Е й ще хе се Му ть Шк й і нь й" - Й ДІ (Се) -

Суміш 5-метил-4-ізоксазолкарбонової кислоти (0,0015моль) у СсНньсСІЬ (20мл) і со 1,1-карбоніл-біс-1Н-імідазолу (0,0015моль) перемішували 2 години при кімнатній температурі. До вмісту додавали кінцеву сполуку 2 (отриману за В1.5) (0,001моль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш промивали розведеним розчином Маон, потім НоО, сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСіо-градієнт 0-51090МеОН). Фракції продукту

Ф! збирали і розчинник випарювали. Залишок сушили. Вихід: 0,204г кінцевої сполуки 4. р. Отримання кінцевої сполуки 5 ко 60 б5 й

Же лі; й | н й Й | Шк, Ї й -х - І ; : З г |!

Суміш З-тіофенкарбонової кислоти (0,00188моль), М,М-диметил-4-піридинаміну (0,00255моль) і ЕБМ (0,00255моль) у СНьЬСІ» (200мл) перемішували при кімнатній температурі. До вмісту додавали порціями

М,М-диметил-М'-(метилкарбонімідоїл)-1,3-пропандіамін (0,00255моль) і суміш перемішували одну годину при кімнатній температурі. Потім додавали по краплям розчин кінцевої сполуки 2 (отриманої за В15) (0,00188моль)у «М СНосСіІ» і реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Суміш виливали у 1г о

МаонН/вода. Шари розділяли. Водний шар екстрагували СН Сі». Відділений органічний шар сушили (Ма5О)), фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією. на силікагелі (елюент:

СНоСІЯСНЗОН від 100/0 до 90/10). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Вихід: 0,749г кінцевої сполуки 5 (5896). со

Приклад В4 а. Отримання кінцевої сполуки 6 Й нат Ф . | -- -- Вк Ге синій со 407 | й г, сн -о с я цій н- цій я лі Пе й зи г о, «7 ЩЕ пт - - и Їх т :» Я - ня, М 5-х о й, ій гі г щі лід. 7 Ї | Її шк: со г з «АН си нрх Й ла -. НИ х: шк и й з г с ой ще: ши ЖЕ -й Ш, (42) Її. се

Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,005моль), 4-(хлорфенілацетил)морфоліну (0,005моль) і 5в Ма»2СбОз (0,01моль) у МІК, аналітично чистий (р.а.) (125мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником 18 годин з відділенням води. Реакційну суміш промивали водою, сушили, фільтрували і (Ф) розчинник випарювали. Залишок очищали на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН СІ СНЗОН/МН»з) т 95/5). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Осад суспендували у ОІРЕ, відфільтровували і висушували. Вихід: 1,7 02г кінцевої сполуки 6. во р. Отримання кінцевої сполуки 7 б5 й т М ї й . : ії ' "ІЙ .- ї- ГТ в, М і Ша. А ще, рен. . щі І їе «В і пИшНН ай пра З

ОК У. З т | ; м Е: ре в

Якій о с ч е їй .-н ги пІТЕ.

Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,0012моль), 2-(хлорметил)-1Н-бензімідазолу (0,0014моль) і

КСО» (0,0018моль) у СНьУСМ (мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і розчинник випарювали. Залишок обробляли СНьЬСіІ». Органічний шар промивали НО, сушили (Ма95О,), фільтрували і розчинник випарювали. Залишок (0,95г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНЗОнН/МН.ОН 90/10/0,5; 15-40мкм). Очищені фракції збирали і сі розчинник випарювали. Залишок (0,14г) кристалізували з СІРЕ. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: ге) 0,087г кінцевої сполуки 7 (10905) (т. пл. 13520). с. Отримання кінцевої сполуки 8 Й - Б Б. . шо: ЩЕ - «й че й я Н І І ви «й з й п й й ди Щщ р -нй й Я нот. чи

КЕ. Г со о щи й. АЯШННИ ї ту В - с ж "КЕ п | ;, Щі шия, З ;» о ЩЕ а. их Що й Мав (я рі со

До суміші кінцевої сполуки 2 (отриманої за В15) (0,005моль) і 2-(хлорметил)-б-метил-З-піридинолу - (О0,00бмоль) у ОМЕ (5Омл) додавали М-метил-М-(1-метилетил)іпропанамін (0,02моль). Реакційну суміш «с перемішували при -659С протягом ночі. Розчинник випарювали. Залишок обробляли СН 5Сі» і промивали розведеним розчином МН». Відділений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок - очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоОСІО(Меон/лМмНа) 95/5). Цільові фракції с збирали і розчинник випарювали. Осад суспендували у СІРЕ. Осад відфільтровували и висушували. Вихід: 1,423г кінцевої сполуки 8.

Приклад В5

Отримання кінцевої сполуки 9

Ф) ко 60 б5

В Ще! кої їй Щи з: . с шк зе . а щі М | г, з Ще; ще М Й

І | | Ї | й | КЕ . 7 А -- г ца рай це : й то я

Ї й «ді В уей за - ЙО

Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В15) (0,00Змоль) і 1-метил-1Н-пірол-2-карбоксальдегіду (0,0046бмоль) гідрували при дії Но при 5023 в присутності каталізатора Ра/С 10965 (1г) і розчину тіофену (мл).

Після поглинання Н 5» (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок очищали су Колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІЬ(Меон/мМмН») 97/3;95/5). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Осад суспендували у петролейному ефірі. Вихід: 1,079г кінцевої сполуки 9. і)

Приклад Вб

Отримання кінцевої сполуки 10 і 11

Й св со зо я м ч : ГІ і. й й , й й ще Гу я са) (е») пір п Про. «ЕЕ: т.

Ж. -- ЕЕ . ' " -- соя "в ; зу - І Н

Ши й ак сл їй я Н в Ян у.

І ВИ М: Яні «

Б жари Я Шо саше ни НН ей | -о "'Е со т. - Го ї- с ще - ! щі ф ; н дея (ее) т а та:- ий, Т- го - -- з їба,йш(ив», Ну з» спомуюа ТО (Се) 2 - щи пока зла шахи, й; М - Гоєс,Н(оя, о т сполука Ж ії2) Суміш проміжної сполуки 2 (отриманої за А15) (0,005моль), проміжної сполуки 11 (отриманої за АЗІЇ) (О0,005моль) і Ті(ОїЇРго)х (Зг) у метанолі (15Омл) гідрували при 5092 у току Мо в присутності каталізатора Ра/С 1095 (1г) ії розчину тіофену (мл). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат 25 упарювали. Залишок обробляли Н 20 і СНоСі». Суміш перемішували їОхв і фільтрували через дикаліт.

Ге) Відділений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІЬСНЗОН/МН»м) 97/3). Дві фракції збирали і випарювали з них ко розчинник. Вихід: 0,53г сполуки 10 і О,4г сполуки 11.

Приклад В7 60 Отримання кінцевої сполуки 12 б5

; ів

КЕ зх ЦД 5 ШО Є й св ад десни я сей й й ЕІ " й щі т й й ЗУ: ІД, зе

НН Я. їй т я Я я в

Ей

Суміш "кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б5) (0,001моль) у СНЬоСІЇ» (5Омл) і СОЇ (0,0015моль) перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали розведеним розчином МаонН, потім Н 20, сушили і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНЗОН 100/0 і 90/10). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Вихід: 0,645г кінцевої сполуки 12.

Приклад В8 Га!

Отримання кінцевої сполуки 13 сь. о йщк я - Ще ще Щи й

І. ч " щі (ге)

М Я , ша. й зх чи в НН че: -ййй -й з ; їй КЕ Нео І б

Я й "М ; : со пий а Й зх зн й

А яки й - с У :з» пе

Суміш проміжної сполуки 5 (отриманої за А2) (0,0015 моль) у НСІ/2-пропанолі (мл) і метанолі (2Омл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш кристалізували, со фільтрували і сушили. Вихід: 0,43г кінцевої сполуки 13 (3890). - Приклад В9

Отримання кінцевої сполуки 40 (Се) - ії»)

Ф) ко 60 б5

Бо Її -- В. ЕЕ Кк 7 "т , жо р. й й нг й щи б: кс а се ро; сайннйк:- ВН

Що: ей ій

Суміш кінцевої сполуки 31 (отриманої за В2) (0,065ммоль), 4-піридинілборонової кислоти (0,09ммоль), сч

РаЯ(ОАс)» (0,015ммоль), 1,3-біс (дифенілфосфіно) пропану (0,0Зммоль), Ма».СбОз, 2М (Імл) ії ОМЕ (2мл) перемішували при 1002С протягом 16 годин. Розчинник випарювали, залишок обробляли НО і екстрагували (3

СНьоСІ». Органічний шар відділяли, сушили над Мо50О у і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на кромазилі (градієнт: СНЬСІ»/СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали.

Вихід: мг кінцевої сполуки 40. со

Приклад В10 й .

Отримання кінцевої сполуки 85 Й ч-

ГА ет : б

Ще й: ч- хг «в; НО я. т. Й

Шо т. і ін со -О й | 1 "7 тів й КД . й 1 й : «

Й. щі що с. З теле содаЙА З що мір ді шщ с Кк " Я - і, Я. й той ША ТЯ -Ч се ечян -Бій «кі щу сли. МИ й не і ; (се) Ще "Б і п дак В і - І. що (Се) ще - Суміш кінцевої сполуки 83 (отриманої за В2) (0,0004моль), піролідину (0,000бмоль), Разхава)з о (0,00001моль), ВІМАР (0,0000Змоль) і натрієвої солі 2-метил-2-пропанолу (0,000бмоль) у толуолі (5мл) перемішували при 1002 протягом 16 годин.. Розчинник випарювали, залишок обробляли НО і екстрагували

СНоСІ». Органічний шар відділяли, сушили над Мо5зО, і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою ХхХроматографією на кромазилі (градієнт: СНЬСІЛ/СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали.

Вихід: 0,119г кінцевої сполуки 85.

Ф) Приклад 811 ко Отримання кінцевої сполуки 43 60 б5

І зе ШИ НИ МИ ИЙ ! Я ! і. С ; 70 М | - : я щ. й й й

Ф а

Що Ши: «й

Ше. ; а. сем

Суміш кінцевої сполуки 31 (отриманої за В2) (0,0б65ммоль), імідазо(1,2-а)піридину (0,09ммоль), РІ(ОАс)» о (0,015ммоль), 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропану (О0,0Зммоль) і Св»СО»з (0,09ммоль) у ММР (5мл) перемішували при 1409 протягом 16 годин. Розчинник випарювали, залишок обробляли Н 250 і екстрагували СНосСі».

Органічний шар відділлли, сушили над МазО ; і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на кромазилі (градієнт: СНоСІ./СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали. ФО

Вихід: 8мг кінцевої сполуки 43. -

Приклад 812

Отримання кінцевої сполуки 44 | (є) 35 . ; т, й -й со те 1 т 2 а ї; й Є '

ЕН Ї Що : «

ТУ я. Й «Зі в кова, | - я й -ЩІ - -ь Н ст Й ' (се) Е тв тк Щ- ї тк

Ше Ши ще - Й со ї т з ще І

Суміш сполуки 31 (отриманої за 82) (0,0б5ммоль), морфоліну (О0,2ммоль), Ра(ОАс)» (0,015ммоль) і (Ф) 1,3-бісідифенілфосфіно) пропану (0,0Зммоль) у диглімі (Змл) у присутності СО (1 атмосфера) перемішували при т 15022; протягом 16 годин. Розчинник випарювали, залишок обробляли Н 20 і екстрагували СНоСі». Органічний шар відділяли, сушили над Мо9зО, і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на бо кромазилі (градієнт: СНоСІД/СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали. Вихід: Змг кінцевої сполуки 44.

Приклад В1З3

Отримання кінцевої сполуки 144 б5

"У |. ій 95 "Ж п я й поті | й ой Й / г 70 «Я ій . ЗИЧУ шин и це Щі, й к: Й :

Кк Я п ій Шк що нн: - і ак чі ч-к з Рі зві ся пед г3 і: ий пе из:

Суміш метилового ефіру 4-К4-ацетилокси)метил/)-1,2,3-тіа-діазол-5--карбонової кислоти (0,001моль), кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,002моль), Масм (2Омг) у метанолі (20мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Розчинник випарювали і залишок очищали колонковою сч хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІ./Меон від 100/0 до 80/20). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали. Залишок суспендували у петролейному ефірі. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: 0,110г.. (У кінцевої сполуки 144.

Приклад 814

Отримання кінцевої сполуки 130 со зо її "Над ! «-- -щш- ве: с - дн . ' Ф їтя х | Ї ач рня я й і й й | й со рт т т й ш- й -яй пе я й ай ї я « 40 . й Н В. су, сода Й -о 48 ша

Го | "ДЕЙ

Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,00їмоль), димеру гліколевого альдегіду (0,00моль) і

З-тіофенборонової кислоти (0,001моль) у 2,2,2-трифторетанолі (бмл) перемішували при кімнатній температурі (Те) протягом 18 годин. Потім додавали розчин К 2СО3з (1095) і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над МазоО,;, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок (0,бг) очищали - хроматографічно на колонці з силікагелем (СНоСІЇ/Меон/Ммн.АОН 92/08/0,2 і фракції продукту концентрували,

Где! отримуючи 0,29г (4795) кінцевої сполуки 130.

Приклад В15

Отримання кінцевої сполуки 153

Ф) ко 60 б5 й ще

Як: М ее й що Щ . я. ; п 4 т т 7 ан й | я М (в. щеня й В лі др т й и г! ' ї ти шк. ти ДАК, Що Н тя І свй

Б; щі (й й Що Й гі, с ' І . т" "' І й лій щі в -й Як дих - НУ -

К : г - й г

І, ! їй т п ша Е - "В і. МНЕ «3 7 со ін З ій й ви 1 "Жаіай: т т - Щі. :

Суміш проміжної сполуки 12 (отриманої за А4) (000934моль) і ЕБМ (0,02моль) у СНЬСІ» (200мл) «є перемішували при охолодженні на бані з льодом, потім до реакційної суміші додавали по краплям розчин о 4-метил-1,2,3-тіадіазол-5-карбоніл-хлориду (0,00943моль) у СНоСіІ» (20мл) протягом 15 хвилин при 0 ес.

Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували 1 годину при кімнатній температурі, потім додавали Маон (20мл) і перемішували ще 15 хвилин при кімнатній температурі. Шари розділяли і водний шар екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали Н.О, сушили над Мо5О,, фільтрували с і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНЬСІ./Меон/ - (Меон/мМН») від 100/0/0 до 90/10/0). Дві фракції продукту збирали і з кожної випарювали розчинник. Вихід фракції 1: 1,260г кінцевої сполуки 153 (2296). (о)

Сполуки, представлені у наступних таблицях, були отримані аналогічними способами, описаними у вищенаведених прикладах В1-В15. -

Аналітичні дані со

Для ряду сполук були визначені температури плавлення або дані ВЕРХ або оптичне обертання.

Температури плавлення

По можливості температури плавлення (або інтервали) визначалися на апараті В-545 Васі для визначення « температур плавлення. Середовище для нагрівання являє собою металічний блок. Плавлення зразка візуально спостерігають за допомогою лінз, що збільшують зображення, і при сильному світловому контрасті Температури (ЩО с плавлення вимірюють при температурному градієнті З або 10 градусів Цельсію за хвилину. . о со -

Ф 5 фнят, долав - 7 141,0-177,3 в вовлевя, (о 5 рома. о ве! щ б5

ЗА 80,7-95,5 о і в рових 2 вв Моввлаюв. см 5 о со зо в повулави -

Ф

- з со ве ввиловя вва « ю - -

І» вв итлилвов, вв вав. со -

Ф я. - сю о ко

Умови отримання даних ВЕРХ 60 ВЕРХ-градієнт забезпечувався системою УУаїегз АїПапсе НТ 2790 з комплектом колонкового нагрівача при 4020. Потік з колонки направлявся у детектор з фотодіодною матрицею (РОСА) УУай(ег 996 і у мас-спектрометр

УМаїега-Місготавзв 20) з джерелом електро-розпилювальної іонізації що працює за механізмом позитивної і негативної іонізації. Звернена фаза ВЕРХ виконана на колонці Хіега М5 С18 (3,5мм, 4,6х100мм) при швидкості потоку 1,бмл/хв. Три рухомі фази (рухома фаза А: 9595 25мММ амонійацетатн5оо ацетонітрил; рухома фаза В: б5 ацетонітрил; рухома фаза С: метанол) були використані для досягнення градієнтного стану від 10095 А до 5095 В і5Обо С за б,5хв, до 10095 В за їхв, 10095 В протягом хв і відновленої рівноваги зі 10095 А протягом 1,5хв.

Використаний об'єм для ін'єкції складав 10мл.

Мас-спектри були отримані скануванням від 100 до 1000 за 1с з використанням інтервалу у 0,1с. Напруга у капілярних голках складала ЗкВ, і джерело температури підтримували при 14092. Азот використовували як газ-розпилювач. Конічна напруга складала 10О8 для позитивної іонізації і 208 для негативної іонізації.

Отримані дані оброблені за допомогою системи УУ/а(еге-Місготавзз Маззві упх-Орепіупх. о ів нилиши ші сч о 61 со зо -

Ф

- зв со « 2 що - :» їв со -

Фо я. - сю ов о ю во б5 154 709

Оптичне обертання

Оптичні обертання були зареєстровані на поляриметрі (Регкіп ЕІтег) при 202С. Дані з концентрації, довжини хвилі і розчинника приведені у таблиці. й й (ге) 300И-ШЩШЩ(ШЩЬШЙЩЙЩЮШВШ 2 56(щ| 6 Й «т ':':-«'«Щ 2 2 т ' --

ЯТблиця 1 (22)

І-й «-- і

Зо со в та . ' « -

І» ж ре ож | же | же || оте " н й ро» | же | жен | жк рою яз3 | а со ан Гоше Їж | же | жо роиче (Се) х (У яко гри

К. ії») і ко 60 б5 мн ; ! р кр |і ре! і

А, нн 111-105 | с ' . о зо як ч- 1 -|||ю з -

Я систе птн: - с . я І - т т ко аю -е- В-ярьня ії) м

Ф) ко во 65 -3Б-

-- . ; вн, КІ ( ки т о ті , - «-

Ге : 1-1 Ех я - ве ин | || т з (се) . - ї Я-трдно со рт 5 . , (Ф) іо) во 65

2в-трнис 1511-11 ері зано рр рю

Оля с «91: | ||| | о

СЛ ТО ЕС ОВ ШІ НОЯ ії Шо : НИ то і - с 40 | Іі

І» "й «КА. пен (ее) - (се) Як . са (Ф. іо) бо 65

Ф км 1-5 Г-1Г- г ін : 115151 де со ! б» чи (. пстме | со риф нг

Я ї - с і :з» | зк-яно , -. о " криє и Я й о Ї ' с ! : ' (Ф. іо) бо 65

; й

І риніт ' со зо г ск рано - і ' (е) - - « : ап-ране - з щі || нт со т - -й. з гв-трано аю сіньтннн ери ||| т (Ф) ке во б5 ря | рют нію ' нт т

Ан | 8: | ва-трава ро (о) !

Но стос пс НН ОС ес «- " - пря рин вк - з - 7 | г о (се) шк 50 1

А | зн 12; ї (Ф) іо) 60 65 -дО0-

Ї г орех т. пл, БА, шо Ї

Як- трансу о коня - ВАН м.в. ! й с 5 ||| шкі ШК;

Ї щі Фк-твансї о о заплошка (1121 - щі зятя Фо с - з» 2 со пли сли ос и СС НЕ с Не ; -в с ж ;» : с. (ог) ч й

Я траіна - шо ЩІ. - 70 зи | а2аитраини ії) (Ф) ко бо 65 -А1-

в, й -е ери МА чн ! е сь д-кркно ся я о о я | и ||| | мот - чу чи " со вк ЧИ х гад, В т : : - с среретні| | МА нт со на,

ГА нн со рр ин (о '

Ф) т бо 65 -Д?-

1 нт, 1 я

НЕНСІ СИ ВИСО Но о сь 70 І

Ге ||| |і ж | в | | | є | го а ий і, ак ярака 20ее ч ся » | в | «5 | є | сх | т | ет | о с, х ! й со 7 | очною | б Кук няня «- ер хто рин ги-зрано -- 35 . (ге) ж ж | в || з | кУ| я | нт) 5 8 з жі || У - - в | ж | я | се | ку ж | жк - дяй (се) Ї й . " п СИ В С МС Со ШИ Пе (Те) ' (Ф. ко 60 65 -АЗ-

ж | | | ее || | а р» и | | || я | ну ан | м | 8 | се | зе | бо | сич 1 то п " т с-о «Сх І й ваті і БТ ; лій кни я (5) т чи 1-81 | нні

Ї : «- ре ті»

Й | | нн ч ; - с і ; | Ш-ярана шоизю |, ше о З Втр - с - 50 з1а «2 (12) 4 у (Ф. ко 60 65 -АА-

й га «| жна: |. 70 ща і ж Гн || || ит ! ; : ' «| - | | и | т к.я.копальтний ши'пвож й сі о с -

Ге) - (ге) « - с з (г) шк (Се) щу о (Я)

Ф) ко 6о 65 й г й

І . і жит | ж | ші й т |х й и пи, жов, нконалентний зв'язок І с 25 І о 30 йо зов заз я зв пет пу др вт рт ВВ іонів сет тот со і бпомика дае діжа | ж і І щу ще Жійчні жан. їз» Ков,тковидентний зв'язок тавиння 4 чи: де: я

Фо на ковий ніш ша, ' ій Ех їни, ї-а не теку щоку ше Я у й т ; Й й ; " сонне ; ! п ИН -вїке . хіж 1 бівичйй дані:

Ін Їяек т щ- с. шк ю | 17 о, б5 й г й

І . і жит | ж | ші й т |х й и пи, жов, нконалентний зв'язок І с 25 І о 30 йо зов заз я зв пет пу др вт рт ВВ іонів сет тот со і бпомика дае діжа | ж і І щу ще Жійчні жан. їз» Ков,тковидентний зв'язок тавиння 4 чи: де: я

Фо на ковий ніш ша, ' ій Ех їни, ї-а не теку щоку ше Я у й т ; Й й ; " сонне ; ! п ИН -вїке . хіж 1 бівичйй дані:

Ін Їяек т щ- с. шк ю | 17 о, б5 й г й

І . і жит | ж | ші й т |х й и пи, жов, нконалентний зв'язок І с 25 І о 30 йо зов заз я зв пет пу др вт рт ВВ іонів сет тот со і бпомика дае діжа | ж і І щу ще Жійчні жан. їз» Ков,тковидентний зв'язок тавиння 4 чи: де: я

Фо на ковий ніш ша, ' ій Ех їни, ї-а не теку щоку ше Я у й т ; Й й ; " сонне ; ! п ИН -вїке . хіж 1 бівичйй дані:

Ін Їяек т щ- с. шк ю | 17 о, б5 нива кання т сошннксашшкі: НШШНК: ла с все ас сани їй сви сво: ит: пила нивии веди

Ля | Яка ше ни 1 й йбевроно 5 . а ї : М ; я й й. ай т | і зи рн же екв | вен й

І. и ник нє р-н я звання ши и ие | ва | жив. оно | яв. | зувий талякци їй в. ши Хі а че сч 25 . г. . с. 1 вла ши о. о сирими, |Дасшйд, : - яні | війн я || же геефкаиї ро со 7 те сь т в м - - и : «--

С (22) пр п : т чи! кншинитни - с к.з. «ковалантний па" й С. Фармакологічні приклади "» Приклад Сю!1: Експеримент зі зв'язування п-МК.-, П-МКео- і Н-МКа-рецепторів

Сполуки даного винаходу досліджували для взаємодії з різними нейромедіаторними рецепторами, іонними каналами і сайтами зв'язування переносника з використанням методики радіолігандного зв'язування. Мембрани

Го! від гомогенатів тканин або з клітин, що експресують рецептор або переносників, що представляють інтерес, - інкубували з радіоактивною міченою речовиною (ІЗНІ- або (|729І|Ї ліганд) для мічення конкретного рецептора.

Специфічне рецепторне зв'язування радіоліганда відрізняли від неспецифічного мембранного зв'язування за (Те) допомогою селективного інгібірування рецептора, що взаємодіє з неміченим лікарським засобом, що конкурує з - 50 радіолігандом за зв'язування з рецепторними сайтами. Після інкубації мічені мембрани збирали і обробляли надлишком холодного буфера для видалення незв'язаної радіоактивності шляхом швидкої фільтрації з

Где! відсмоктуванням. Мембранозв'язану радіоактивність визначали сцинтиляційним лічильником і результати виражали у імпульсах за хвилину (срт).

Сполуки розчиняли у ДМСО і випробували у 10 концентраціях в інтервалі від 10 79 до 109М. Оцінювали 22 Здатність сполук даного винаходу витісняти | ЗНІ-речовину Р з клонованих П-МК.-рецепторів людини,

Ге) експресованих на СНО-клітинах, витісняти |"НІ-52-48968 з клонованих п-МКо-рецепторів людини, експресованих у 8б-клітинах, і витісняти | ЗНІ-3К-142801 з клонованих п-МКа-рецепторів людини, експресованих на о СНО -клітинах. во Величини РіСво для -МК 4-, В-МКо- і В-МКз-рецепторів, що характеризують селективність сполук, представлені в таблиці 3.

Усі селективні сполуки показали (суб)наномолярне споріднення до П-МК --рецептора, причому більшість з них проявило більш ніж 100-разову селективність у порівнянні з П-МК»- і п-МКз-рецепторами.

Приклад С.2: Сигнальна трансдукція в У даному досліді оцінювали іп мйго функціональну МК.-антагоністичну активність. Для вимірювань внутрішньоклітинних концентрацій Са"" клітини вирощували на 9б-лункових планшетах (чорна стінка/прозоре дно) від Совіаг протягом 2 днів, поки вони не утворили суцільний шар. Клітини навантажували 2мкМ Рішоз3 у

ОМЕМ, що містив 0,195 В5А і 2,5мМ пробенециду (ргобепесід) протягом 1 години при 372С. Потім їх промивали

З рази буфером Кребса (140мМ Масі, їмМ МосСі»хбН.оО, 5ММ КСІ, 10мММ глюкоза, мМ НЕРЕЗ; 1,2.5ММ Сасі»; рН 7,4), що містив 2,5ММ пробенециду і 0,195 ВБА (Са""-буфер). Клітини попередньо інкубували з рядом концентрацій антагоністів протягом 20хв при кімнатній температурі і вимірювали Са""-сигнали після додавання агоністів за допомогою пристрою зчитування РіІпогезсепсе Ітаде Ріаїе Кеадег (ЕГІРК від Моїіесшаг Оемісев,

Стгамлеу, Епдіапа). Пік Са""-переходу розглядали як релевантний сигнал і середні величини від відповідних комірок аналізували, як описано нижче.

Сигмоїдні криві доза-відповідь аналізували комп'ютеризованою апроксимацією кривих, використовуючи

СтарпРад Ргодгат. Величина ЕС5о сполуки представляє собою ефективну дозу, що виявляє 5095 максимального ефекту. Для усереднених кривих відповідь до агоніста з максимальною ефективністю нормалізували до 100905.

Для відповіді антагоністів величину ІСвто обчислювали за допомогою нелінійної регресії.

Я

21861515 8181616 що ни т Я ПО мово во вва 11 яв 162163 с 7 174162 166 о вм во ви вв 16210 6 1во 1631 со зо нити ши г Я - вав 1ба1бв вом Ф в 18416316 - зв вибо 1во со в вв рве 162164 в61во 1631 « 6192164 166 но с . в1вя4 162066 а ни ши ЕХ ЕС тм в 1бо со в1ва1ви1бв вв 11 - вв 162162

Те) вю1761661б з ав

Фо 61в01 во в вв мо юю 1 пи: и СН НС ННЯ НС о 6 ввв1вв ю в 1т61в01во ввів во бо 142 89 62 6,6 -БО0-

в | вв | в | вв но

ОЮ. Приклади композицій

Вираз "активний інгредієнт" (а.і), використаний у даних прикладах, відноситься до сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, Її

М-оксидної форми і її проліку. 70 Приклад 0.1: Оральні краплі 5О00г а. розчиняли у О,бл 2-гідроксипропанової кислоти і 1,5л поліетиленгліколю при 60-80 С. Після охолодження до 30-40 9 до суміші додавали Збл поліетиленглікюолю і суміш добре перемішували. Потім додавали розчин 1750г сахарину натрію у 2,5л очищеної води і при перемішуванні додавали 2,5л віддушки зі смаком какао і поліетиленгліколь, скільки було потрібно, до об'єму 50л, що призводило до отримання орального 7/5 розчину, що містив 1Омг/мл а.ї. Отриманим розчином наповнювали придатні ємності.

Приклад 0.2: Оральний розчин 9г метил-4-гідроксибензоату і 1г пропіл-4-гідроксибензоату розчиняли у 4л кип'яченої очищеної води. У Зл зазначеного розчину розчиняли спочатку 10г 2,3-дигідроксибутандіової кислоти і потім 20г а.і. Останній розчин об'єднували з частиною першого розчину, що залишилася, і до отриманої суміші додавали 12л 1,2,З-пропантріолу і Зл 70905 розчину сорбітолу. 40г сахарину натрію розчиняли у 1,5л води і до розчину додавали 2мл есенції малини і 2мл есенції агрусу. Останній розчин об'єднували з першим, додавали воду, скільки було необхідно, до об'єму 20л, що призводило до отримання орального розчину, що містив 5мг активного інгредієнта на повну чайну ложку (5мл). Отриманим розчином наповнювали придатні ємності.

Приклад 0.3: Таблетки з плівковим покриттям с

Отримання таблетки

Суміш 100г а. і., 570г лактози і 200г крохмалю добре перемішували, після чого зволожували розчином 5г (8) додецилсульфату натрію і 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкоподібну суміш просіювали, сушили і знову просіювали. Потім додавали 100г мікрокристалічної целюлози і 15г гідрогенізованої рослинної олії. Усю масу добре перемішували і пресували у таблетки, отримуючи 10000 таблеток, кожна з яких со зо містила 1Омг активного інгредієнта.

Покриття ач

До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г етилцелюлози у 150мл б дихлорметану. Потім до суміші додавали 75мл дихлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетиленгліколю розплавляли і розчиняли у 7бмл дихлорметану. Останній розчин додавали до першого і потім до суміші ч-

Зз5 додавали 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону і ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії і всю со масу гомогенізували. Таблеткові основи покривали отриманою сумішшю у апараті для покриття.

Приклад 0.4: Розчин для ін'єкцій 1,в8г метил-4-гідроксибензоату і 0,2г пропіл-4-гідрокси-бензоату розчиняли у приблизно О,бл кип'яченої води для ін'єкцій. Після охолодження до приблизно 50 оС до суміші додавали 4г молочної кислоти, 0,05г « 70 пропіленгліколю і 4г а. і. Розчин охолоджували до кімнатної температури і доповнювали водою для ін'єкцій, -о с скільки було потрібно, до Тл, що призводило до отримання розчину, що містив 4мг/мл а.і. Розчин стерилізували й фільтруванням і поміщали у стерильні ємності. и?

Claims (13)

Формула винаходу со .

1. Сполука загальної формули (І) - Ге (йо, що) о а (сна, з (Юр яе-у--жк-я со -х На А--(сна її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні або основно-адитивні солі, її стереохімічно ізомерні форми, її М-оксидна форма і її проліки, де: 52 п являє собою ціле число, яке дорівнює 0, 1 або 2; о т являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо т дорівнює 2, то п дорівнює 1; р являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2; кі О являє собою О або МЕ; во Х являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -О-, -5- або -МА 3-; кожен КЗ незалежно один від одного являє собою водень або алкіл; кожен В" незалежно один від одного вибраний з групи, Аг, Аг!-алкіл і ді(Аг )алкіл; д являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1; В2 являє собою алкіл, Аг, Аг2-алкіл, Не!" або Не! -алкіл; 65 М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома алкіл-, феніл-, Галоген-, ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами; Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, АгЗ-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді(Аг аміно, моно- і ді(алкілоксикарбоніл)аміно, Аг, Аг-карбоніл, Ней і Неї"-карбоніл; Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, алкіл, ціано, амінокарбоніл і алкілокси; Аг? являє собою нафталініл або феніл, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, нітро, аміно, моно- і ді(алкіл)аміно, ціано, алкіл, гідрокси, алкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл і моно- і ді(алкіл)амінокарбоніл; Аг являє собою нафталініл або феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, 19 морфолініл, піролідиніл, імідазо|1, 2-а|Іпіридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано; Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл і бензотієніл; кожен гетероциклічний радикал необов'язково може бути заміщений на будь-якому атомі радикалом, вибраним з групи, що містить галоген або алкіл; Не являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, діоксоліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, с імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, 2Н-піроліл, піролініл, імідазолініл, піразолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, (о) піримідиніл, піразиніл, піридазиніл і триазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, ізоїндоліл, хроменіл, бензімідазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл (| со бензотієніл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг!, Аг!-алкіл, галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оКксо, алкілокси, 7 алкілоксіалкіл і алкілоксикарбоніл; і б алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічні насичені вуглеводневі радикали, що містять від З до б атомів вуглецю; кожен радикал (же необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома радикалами, вибраними з со групи, що містить феніл-, галоген-, ціано-, оксо-, гідрокси-, форміл- і амінорадикали.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1; т дорівнює 1; « р дорівнює 1; з с О являє собою 0; Х являє собою ковалентний зв'язок; ;з» кожен В" являє собою Аг! або Аг-алкіл; а дорівнює 0 або 1; В2 являє собою Аг-; (се) М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або - розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або Ге циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома феніл-, галоген-, - ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами; (Че Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, АгЗ-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді(Аг)аміно, Аг і Не; Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами; 99 2 : ' : - : . Аг- являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами; ГФ) АгЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від т одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, морфолініл, піролідиніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано; во Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, хроменіл і бензімідазоліл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг 1, Аг-алкіл, 65 галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо і алкілоксикарбоніл; і алкіл являє собою прямий вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений одним або кількома галогенрадикалами.

3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що КЕ" являє собою Аг "-метил і приєднаний у положенні 2, або В" являє собою Аг! і приєднаний у положенні 3.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що К?-Х-С(-О)-фрагмент являє собою 3,5-ди(трифторметил)фенілкарбоніл.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування як лікарського засобу.

6. Лікарський засіб для лікування нейрокінінопосередкованих станів, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4.

7. Лікарський засіб для лікування блювання, депресії, станів тривоги, болю, панкреатиту, розладів сечовипускання, зокрема гіперфункції сечового міхура, і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), який містить сполуку за п. 6.

8. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у формі, придатній для орального введення.

10. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій однорідно змішують з терапевтично ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-4.

11. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що а) кінцеву сполуку формули (І) отримують М-гідроалкілуванням проміжної сполуки формули (І), де В", В, Х, 2, т, п і р приймають значення, визначені у формулі (І), з М-заміщеним піперидиноном формули (ІІІ), де ВК", АЇК, У, Ї ї да приймають значення, визначені у формулі (І), у реакційноінертному розчиннику і в присутності відновника; або с 7 в вих о о (сна ке то Ж АК-т-АКк-- -А--яе (у со зо -К М- и (Но «-- (о 01) Ф Б) кінцеву сполуку формули (І) отримують перетворенням сполук формули (І) одна в одну згідно з добре відомими у даній області реакціями перетворення; і, додатково, перетворенням сполук формули (Її) у ч- з5 Кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою або у основно-адитивну сіль обробкою основою, або навпаки, со кислотно-адитивна сольова форма може бути перетворена у вільну основу обробкою лугом, або основно-адитивна сіль може бути перетворена у вільну кислоту обробкою кислотою; і отриманням М-оксиду і/або його стереохімічно ізомерних форм.

12. Спосіб отримання сполуки формули (І), формули (12), формули (ІФ) або формули (ІС), який відрізняється « тим, ЩО шщ с а) кінцеву сполуку формули (І) отримують ацилюванням кінцевої сполуки формули (І), де В", В, Х, 0, т, ц п, р Її 4 приймають значення, визначені у формулі (І), за допомогою ацильної сполуки формули (М), де АЇКі -» приймають значення, визначені у формулі (І), і МУ! являє собою відхідну групу, у реакційноіїнертному розчиннику і в присутності основи, -е т ія (ву, ; або хи КО -ь Н я нини ак- -- сна в- ва АФ, о р; со Фо - Б) кінцеву сполуку формули (І) отримують реакцією каталізованого основою нуклеофільного приєднання со кінцевої сполуки формули (І), де ВК", ВК, Х, О, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), до карбонової кислоти формули (МІ), де АК і Ї приймають значення, визначені у формулі (І), або до її складного ефіру, у реакційноінертному розчиннику і в присутності основи, або ее (т, ЕЕ (ку а ; або Ге) 0 а СН А. Ф) В; Но под -- жк-ї о -- нд -(сна нд -нд ФІ ся (ФО 60 с) кінцеву сполуку формули (І) отримують реакцією каталізованого основою нуклеофільного приєднання кінцевої сполуки формули (І), де В", ВК, Х, 0, т, п, р і д приймають значення, визначені у формулі (І), до сполуки формули (МІЇЇ), де АЇК і І. приймають значення, визначені у формулі (І), і М/2 являє собою відхідну групу, у реакційноінертному розчиннику і в присутності основи, б5 е в г о, ВА ;або шток, і ках, х я р-- -йк Ак. шо шк З (ну -х сну, ФІ І Фо а) кінцеву сполуку формули (І) отримують гідроамінуванням/гідроалкілуванням кінцевої сполуки формули (І), де В", В, Х, 0, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), за допомогою сполуки формули (МІ), де АЇК і Її приймають значення, визначені у формулі (І), і МУ З являє собою відхідну групу, У 70 реакційноінертному розчиннику і в присутності основи,

І. а.-кх Е (, ; або

АН. лі -в -йЯк- жк то-йй на -(ну в-х нд -(ну (г Син) М е) кінцеву сполуку формули (І) отримують перетворенням сполук формули (І) одна в одну згідно з добре відомими у даній області реакціями перетворення; і, додатково, перетворенням сполук формули (Її) у кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою або у основно-адитивну сіль обробкою основою, або навпаки, Ккислотно-адитивна сольова форма може бути перетворена у вільну основу обробкою лугом, або основно-адитивна сіль може бути перетворена у вільну кислоту обробкою кислотою; і отриманням М-оксиду і/або його стереохімічно ізомерних форм.

13. Спосіб отримання сполуки формули (ХІЇЇ), який відрізняється тим, що сполука формули (ХІ), де А являє собою арил або гетероарил, 7 може бути будь-яким фрагментом, краще фрагментом 7, як визначено нижче, СМ де кожен замісник приймає значення, визначені у формулі (І), На! являє собою галоген і г являє собою ціле о число, що змінюється від 1 до числа, рівного числу доступних атомів вуглецю в арилі або у гетероарильному фрагменті А, піддають взаємодії з ненасиченим гетероарилом Неї формули (ХІІ) у присутності каталітичних кількостей РаЯ(ОАс)» і 1,3-біс-дифенілфосфінопропану, у присутності придатної основи, краще С8в2СОз або К(Асо), у реакційноінертному полярному розчиннику, с , (на, (не; - Ж Н Ж (22) б -- «-- (ге) (їх) (КІ ТИ су (в'ю . а! дива, « лю Же 2о -Ак-х-А К- В - с тв-х 000 -(бна, -- (Сн :з» 14. Спосіб за п. 13, в якому На!Ї являє собою бром або йод, А являє собою феніл або піридиніл, 7 являє собою 7 і Неї є вибраним з групи, що містить імідазо|1,2-а|піридиніл, піроліл і тієніл. Го! Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 4, 25.10.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. (Се) - ії») Ф) ко 60 б5 -Б4-