UA81918C2 - Заміщені похідні 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як нейрокінінових антагоністів - Google Patents
Заміщені похідні 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як нейрокінінових антагоністів Download PDFInfo
- Publication number
- UA81918C2 UA81918C2 UAA200502652A UA2005002652A UA81918C2 UA 81918 C2 UA81918 C2 UA 81918C2 UA A200502652 A UAA200502652 A UA A200502652A UA 2005002652 A UA2005002652 A UA 2005002652A UA 81918 C2 UA81918 C2 UA 81918C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- disorders
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 29
- TYYZPUUMIWNDKS-UHFFFAOYSA-N 1,4-di(piperidin-4-yl)piperazine Chemical class C1CNCCC1N1CCN(C2CCNCC2)CC1 TYYZPUUMIWNDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005913 hydroamination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 abstract description 13
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 13
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract description 4
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 9
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 3
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 208000011736 mal de Debarquement Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FCAFIWSACLLPGG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-morpholin-4-yl-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)N1CCOCC1 FCAFIWSACLLPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVQWRYRPRJOIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;sodium Chemical compound [Na].CC(C)(C)O GSVQWRYRPRJOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007681 Catha edulis Species 0.000 description 1
- 235000006696 Catha edulis Nutrition 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000024581 Compulsive Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical compound OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101100440233 Mus musculus Cmpk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100133904 Mus musculus Nrk gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027120 Narcissistic personality disease Diseases 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066962 Procedural nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010051496 Rhinalgia Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010049002 Scar pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005428 Thiamine Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000002922 basal ganglia calcification Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000016791 bilateral striopallidodentate calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GSOLWAFGMNOBSY-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co][Co][Co][Co][Co][Co][Co][Co] GSOLWAFGMNOBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 208000030964 dependent personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000009985 drug-induced dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950000331 ezlopitant Drugs 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001735 geniculate ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000010325 limbic encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025319 neurotic depression Diseases 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000002509 periaqueductal gray Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108010041634 preprotachykinin Proteins 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину, що мають нейрокінінову антагоністичну активність, зокрема, МК. -антагоністичну активність, їх отримання, композицій, що містять означені сполуки, а також їх застосування як лікарських засобів, зокрема, для лікування блювоти, стану тривоги, депресії, панкреатиту та ІЗВ (синдром подразненого кишечнику).
Нейрокініни належать до групи коротких пептидів, широко розподілених у центральній і периферичній нервовій системі ссавців (Веггапа апа Серрейі, Тгепаз РІагтасої. Зсі. 17:255-259 (1996); І ипдрего, Сап. 3. 70 Рпузіої. РІпагтасої. 73:908-914 (1995); Мадді, Сеп. РІагтасої. 26:911-944 (1995); Кеодоїї еї аї., Рпагтасої.
Кему. 46 (1994)), Вони містять спільну С-кінцеву послідовність РПНе-Хаа-С1Іу-І еи-Мес-МН 5. Вважається, що нейрокініни, що звільняються з периферичних чутливих нервових закінчень, включаються до нейрогенного запалення. У спинному мозку/центральній нервовій системі нейрокініни можуть відігравати роль у передачі/відчутті болю і у деяких автономних рефлексах і поведінкових реакціях. Три основних нейрокініни 12 являють собою речовину Р (5Р), нейрокінін А (МК д) і нейрокінін В (МКв) з переважною спорідненістю до трьох різних підтипів рецепторів, називаних МК), МК» і МКз, відповідно. Однак функціональне вивчення на клонованих рецепторах свідчить про сильну функціональну перехресну взаємодію між З нейрокінінами і їх відповідними рецепторами |Мадді апа Зспмагія, Тгепаз Рпагтасої. Зсі. 18:351-355 (1997).
Видові відмінності у структурі МКХ-рецепторів відповідальні за відмінності у ефективності
МКі-антагоністів по відношенню до видів (Мадді, СбСеп. Рпагтасої. 26:911-944 (1995); Кеодої еї аї., Рпаптасо).
Кем. 46(4):551-599 (1994)). МК/-рецептор людини дуже схожий на МК.-рецептор морських свинок і піщанок, але значно відрізняється від МК --рецептора гризунів. Розробка нейрокінінових антагоністів призвела на сьогоднішній день до серії пептидних сполук, з аналізу яких можна зробити висновок, що вони є метаболічно занадто лабільні для застосування як фармацевтично активних речовин | опдтоге 9. егаі., ОМ Р 8(1):5-23 с (1995). о
Нейрокініни беруть участь у реакціях, асоційованих з блювотою, станом тривоги (зв'язаних зі стресом), запальними реакціями, скороченням гладкого м'язу і відчуттям болю. Нейрокінінові антагоністи розробляють для наступних показань: блювота, стан тривоги і депресія, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), розлади циркадного ритму, вісцеральний біль, нейрогенне запалення, астма, порушення сечовипускання і чутливість до со болю. «-
Блювота
Нудота і блювота відносяться до найбільш виснажуючих побічних ефектів ракової хіміотерапії. Вони Ме, знижують якість життя і можуть викликати у пацієнтів затримку прийому або відмову від потенційно корисного «- лікарського засобу |Кгіз еї аїЇ., У. Сііп. Опсої., 3:1379-1384 (1985)), Частота, інтенсивність і тип блювоти визначаються різними чинниками, такими як хіміотерапевтичний засіб, доза і шлях введення. Звичайно швидка со або гостра блювота починається протягом перших 4 годин після проведення хіміотерапії, досягаючи максимуму у період від 4 годин до 10 годин, і знижується у період від 12 до 24 годин. Відкладена блювота (що розвивається через 24 години і продовжується аж до 3-5 днів після хіміотерапії) спостерігається при прийомі « більшості "високоблювотних" хіміотерапевтичних лікарських засобів (рівень 4 і 5 згідно з НевкКеїй еї аї., .. сп. Опсої. 15103 (1997). У людей дані "високоблювотні" протиракові терапії що включають цисплатин, т с викликають гостру блювоту у 298595 і відкладену блювоту у 60-9095 ракових хворих. "» Досліди на тваринних моделях з хіміотерапії на прикладі викликаної цисплатином блювоти у африканських " тхорів (Кида апа Мауїог, Меигорпагтасоїоду 33:1607-1608 (1994); Мауюг апа Кида, Сапсег. Бигм. 21:117-135 (1996)), дали змогу успішно завбачити клінічну ефективність антагоністів 5-НТз-рецепторів. Хоча дане відкриття призвело до успішної терапії при лікуванні нудоти у ракових хворих, викликаної хіміотерапією і со опромінюванням, 5-НТ з-антагоністи, такі як ондансетрон і гранісетрон (ні той ні інший не зв'язані з - дексаметазоном), є ефективними у регулюванні гострої блювотної фази (перші 24 години), але можуть тільки зменшити розвиток відкладеної фази (224 години) зі слабкою ефективністю |(Ое Миїдег еї аї., АппиаїЇ5в ої ре) ІпФіегпа! Медісіпе 113:834-840 (1990); Койа, Опсоіоду 50:163-167 (1993)). Всупереч даним з сучасних найбільш - 20 ефективних терапій для попередження як гострої, так і відкладеної блювоти, аж до 5095 пацієнтів страждають від відкладеної блювоти і/або нудоти (Апіетеїйіс Зирсоттіцее, АппаЇ5з Опсої. 9:811-819 (1998). ії) У протилежність 5-НТ.-антагоністам, МК.-антагоністи, такі як СР-99994 (Ріеаітопіе еї аї!., Ї. РНагтасої.
Ехр. Тпег. 266:270-273 (1993) і апрепітант (також відомий як МК-869 або І-754030; Кгатег еї аї!., Зсіепсе 281:1640-1645 (1998); Кирпіак апа Кгатег, Тгепаз РІагтасої. сі. 20:1-42 (1999)| показані зараз для 29 інгібірування не тільки гострої, але також і відкладеної фази блювоти у тварин, викликаної цисплатином ІКиай о его а, Вг. 39). РНаптасої. 119:931-936 (1996); ТайЦегвзаіїЇ ей аїЇ., Мейгорпаптасоіоду 39:652-663 (2000)).
МК.-антагоністи також продемонстровані для зниження "відкладеної" блювоти у людини при відсутності ко супутньої терапії |Сосдацуї ей аїЇ., Еиг. 9. Сапсег 37:835-842 (2001); Мамагі ек аЇ.,, М. ЄЕпоїЇ. ЇЇ. Меа. 340:190-195 (1999)). Окрім того, при введенні разом з дексаметазоном і 5-НТ.-антагоністами, МК.-антагоністи бо (такі як МК-869 і С.)-11974, також відомий як езлопітант) були рекомендовані для отримання додаткових ефектів у запобіганні гострій блювоті |Сатроз еї аїЇ., У). Сійпй. ОпсоїЇ. 19:1759-1767 (2001); НезКейфй еї аї., 9. Сііп.
Опсої. 17:338-343 (1999)).
Центральні нейрокінінові МК. -рецептори відіграють головну роль у регулюванні блювоти. МКІ-антагоністи є активними проти широкого набору стимуляторів блювоти |МУаївоп еї аї!., Вг. 9). Ріпаптасої. 115:84-94 (1995); бо Тацегваї! єї аї., Меигорпагтасої. 35:1121-1129 (1996); Медепв еї аїЇ., 9. РІіагтасої. Ехр. Тпег. 1-14 (2002).
Вважають, що дані сполуки діють блокуванням центральних МК -рецепторів у ядрі одиночного шляху (писіеив ігасіив зоїйагіив). Окрім МК.-антагонізму проникність ЦНС (СМ5) являє собою таким чином необхідне як умову для проявлення протиблювотної активності даних сполук. Викликана лоперамідом блювота у африканських тхорів може бути "використана як швидка і достовірна скринінгова модель для визначення протиблювотної активності МК.-антагоністів. Подальша оцінка їх терапевтичної сили у лікуванні як гострої, так і уповільненої (відкладеної) фаз блювоти, викликаної цисплатином, була продемонстрована на використаній моделі африканського тхора ІКиаа еї аї., Вг. У. Рпагтасої. 119:931-936 (1994)). На даній моделі досліджується як "гостра", так і "відкладена" блювота після введення цисплатину, яка виражається у вигляді її чутливості до /о антагоністів 5-НТз-рецепторів, глюкокортикоїдів (Зат еї а, Ецг. У. Рпагтасої. 417:231-237 (2001)) та інших фармакологічних навантажень. Малоймовірно, що будь-який майбутній протиблювотний засіб буде клінічно ухвалений, якщо тільки він не буде ефективним у лікуванні як "гострої", так і "відкладеної" фаз блювоти.
Депресія і стан тривоги
Депресія являє собою один із найзагальніших афективних розладів сучасного суспільства з високим і все 7/5 Зростаючим поширенням, особливо серед більш молодої частини населення. Згідно з сучасними оцінками, поширеність глибокої депресії протягом життя (МОЮ, О5М-ІМ) складає 10-2595 серед жінок і 5-1295 серед чоловіків, причому у приблизно 2595 пацієнтів МОЮ протягом життя рецидивує без повного між нападами одужання і накладається на дистимічний розлад. Існує висока спільна поширеність депресії з іншими психічними розладами, і особливо серед більш молодого населення, сильно зв'язана зі зловживанням наркотиками і 2о алкоголем. Через те, що депресія в основному вражає населення віком від 18 до 44 років, тобто найбільш працездатне населення, очевидно, що все це накладає великий тягар відповідальності на людей, сім'ї і на суспільство в цілому.
Серед терапевтичних можливостей найбільш ефективною безперечно є терапія з використанням антидепресантів. Велика кількість антидепресантів була розроблена і випущена на ринок протягом останніх 40 с ов років. Проте жоден з сучасних антидепресантів не задовольняє усім критеріям ідеального лікарського засобу (високотерапевтична і профілактична ефективність, швидкий початок дії, достатньо задовільна короткочасна і (о) довгочасна безпека, проста і сприятлива фармакокінетика) або має побічні ефекти, які тим чи іншим чином обмежують їх застосування у всіх групах або підгрупах пацієнтів, що страждають депресією.
Оскільки зараз не існують, а також не очікуються методи лікування причини депресії, немає ніяких со зо антидепресантів, ефективних для більш ніж 60-7095 пацієнтів, тому розробка нового антидепресанта, який може перебороти будь-який з недоліків доступних лікарських засобів, виправдана. ач
Декілька фактів указує на включення ЗР у стан тривоги, пов'язаний зі стресом. Центральна ін'єкція 5Р. б викликає кардіо-васкулярну відповідь, схожу з класичною реакцією "боротьба або відступ", що фізіологічно характеризується васкулярною дилатацією у скелетних м'язах і зменшенням мезентеріального і ниркового ч-
Зв кровотоку. Дана кардіоваскулярна реакція супроводжується поведінковою відповіддю, що спостерігається у со гризунів після отруйних подразників або стресу |Сцтап апа Опдег, Сап. 9. РАузіоЇ. Рпаптасої. 73:885-891 (1995)). У мишей центрально введені МКІ-антагоністи і антагоністи являють собою анксіогенні і анксіолітичні засоби, відповідно |ТГеїхеїга еї аіІ., Еиг. 9). Рпаптасої. 311:7-14 (1996)). Здатність МК. -антагоністів інгібірувати сильний вплив, викликаний ЗР (або електричним шоком; Вайага еї аїЇ., Ттепдз РІіаптасої. Зсі. 17:255-259 « (2001)), могла б відповідати даній антидепресантній/анксіолітичній активності, тому що у випадку піщанок з с сильні впливи відіграють роль сигналів тривоги або попереджувальних сигналів для особин, що належать до одного виду. з МК.-рецептор широко розповсюджений у лімбічній системі і тривого-провідних шляхах головного мозку, що включають мигдалевидне тіло, гіпокамп, перегородку, гіпоталамус і періакведуктальну сіру речовину. Крім того, речовина Р вивільняється у центральній нервовій системі у відповідь на травматичні або отруйні подразники, і оо нейротрансмісія, асоційована з речовиною Р, може давати внесок або бути включеною в стан тривоги, страху і в емоційні розлади, які супроводжують афективні порушення, такі як депресія і тривога. Підтвердженням даної -й точки зору служать зміни у вмісті речовини Р у дискретних ділянках мозку у відповідь на стресові подразники «с ІВгодіп еї аі., Меигореріїдез 26:253-260 (1994)).
Центральна ін'єкція міметиків (агоністів) речовини Р ' викликає ряд захисних поведінкових і - кардіоваскулярних змін, що включають вироблену реакцію антипатії до даного місця (ЄПіой, Екр. Вгаїп. Кез. со 73:354-356 (1988)), посилений акустичний старт-рефлекс |Кгазе еї аї!., Вепам. Вгаіп. Кевз. 63:81-88 (1994)|, дистресові вокалізації, видільну реакцію (|Ктгатег еї аїЇ., Зсіепсе 281: 1640-1645 (1998)| і тривогу на підвищене замішання ІАдціаг апа Вгапаао, Рпузіої. Вепйаму. 60:1183-118 б (1996)). Дані сполуки не змінювали ов рухову активність і координацію на роторному апараті або здатність пересуватися при активізації у клітці.
Зниження регулювання біосинтезу речовини Р відбувається у відповідь на введення відомих анксіолітичних і
ГФ) антидепресантних лікарських засобів |Вгодіп еї а!І., Мейгореріїдез 26:253-260 (1994); Зпігауата еї аї., Вгаїп.
Ф Кез. 739:70-78 (1996)). Аналогічно, реакція вокалізації у морських свинок, що викликана центрально введеним
МК.-антагоністом, може бути придушена (інгібірувана) антидепресантами, такими як іміпрамін і флуоксетин, а бо також за допомогою І-733060, МК.-антагоніста. Приведені дослідження забезпечують доказ, який підтверджує, що блокада центральних МКІ-рецепторів може інгібі-рувати фізіологічний стрес способом, схожим з впливом антидепресантів і анксіолітиків (Кирпіак апа Кгатег, Тгтепдз РНагтасої. Зсі. 20:1-12 (1999)), але без побічних ефектів даних лікарських засобів. Приведене припущення підтверджується даними, які показують, що апрепітант являє собою клінічно ефективний антидепресант зі значною анксіолітичною активністю у рандомізованому 65 подвійному сліпому плацебо-контрольованому досліді (Кгатег еї аї., Зсіепсе 281:1640-1645,(1998)).
Синдром подразненого кишечнику (ІЗВ)
Для пацієнтів з синдромом подразненого кишечнику характерна знижена якість життя, і вони інтенсивно використовують джерела охорони здоров'я у пошуках кращих "вирішень" (що включають необхідність повторних досліджень або навіть хірургії). Хоча дані пацієнти страждають від "легкого" розладу (іншими словами, вони не помруть або отримають значні ускладнення), але проте вони створюють значне економічне навантаження за рахунок інтенсивного використання джерел охорони здоров'я і відсутності на роботі.
Був опублікований прийнятний ряд доклінічних публікацій про роль МК --рецепторів у прояві вісцерального болю. При використанні мишей без МК.-рецепторів і МК.-антагоністів на моделях тварин, різні групи дослідників показали важливу роль, яку здійснюють МК і-рецептори в гіпералгезії і вісцеральному болю. 7/0 Розподіл МК.-рецепторів і речовини Р відіграє більш важливу роль для прояву вісцерального, аніж соматичного болю. Фактично більш ніж 8095 вісцеральних первинних аферентів містять речовину Р у порівнянні з 25905 шкірних аферентів. МК.-рецептори включаються також у моторику шлунково-кишкового тракту ГТопіпі еї аї.,
Савігоепіегої. 120:938-945 (2001); ОКапо сеї аїЇ., 9. РНаптасої. Ехр. Тег. 298:559-564 (2001)). Через зазначену подвійну роль як у моториці шлунково-кишкового тракту, так і у прояві больового синдрому, вважають, 7/5 Що МК.-антагоністи мають потенціал для зменшення інтенсивності синдромів у пацієнтів, що страждають ІВ.
Панкреатит
Припускалося, що речовина Р, як один з двох головних нейропептидів, що включені у нейрогенне запалення і діють через МК. -рецептор, відіграє важливу протизапальну роль у регулюванні тяжкості гострого панкреатиту і легеневого ушкодження, зв'язаного з панкреатитом. Послаблена легенева функція при тяжких гострих 2о панкреатитах є головною причиною розповсюдженості захворювання і смертності у даному стані. Це було чітко продемонстровано при використанні МК." мишей |Впайа еї аї., Ргосеєдіпудз ої (Ше Маїйопа! Асадету ої
Зсіепсев ої (Ше БА 95(8):4760-4765 (1998)). Також було показано, що делеція гену препротахікініну-А захищає мишей від гострого панкреатиту |ВНайа еї аіЇ., Атегісап У. ої РНузіоїоду 284 (5):5380-5386 (2003)). Крім того, були опубліковані дослідження, які вказують на те, що МК --антагоністи (наприклад, СР-96345 і СР-99994) сеч
Можуть відігравати роль при лікуванні панкреатиту, наприклад, впливати на інтенсивність, тривалість і частоту болю у пацієнтів, що страждають від хронічного панкреатиту (Маа еї аїЇ., Атегісап 4). ої РНузіоіоду о 279:5726-5732 (2000); Огаду еї аї., Вгйівй 9. ої РІаптасоїроду 130 (3):505-512 (2000); Мега-Ропіосагтего еї аІ., Апевіпевіоіоду 98 (2):474-484 (2003) апа 5Ннгікпнапаве еї аї., Раїп 91(3):209-217 (2001).
Попередній рівень техніки со
Сполуки, що містять 1-піперидин-4-ілпіперазинільний фрагмент, були опубліковані в (МУО 97/16440-А1, опублікованій Мау 9, 1997 ру дапззеп РІпаптасеціїса М.М), для застосування як антагоністів речовини Р, в МО - 02/32867, опублікованій АргіїЇ 25, 2002 ру Сіахо Сгоир ЦД), по відношенню до їх специфічних переваг як Тех! нейрокінінових антагоністів (конкретніше, були розкриті амідні похідні 4-піперазин-1-ілпіперидин-1-карбонової кислоти), у (МУО 01/30348-А1, опублікованій Мау 3, 2-1 ру дапззеп РНагтасеціїса М.М), для застосування як «-- антагоністів речовини Р з метою впливу на циркадну часову систему і у М/О 02/062784-А1, опублікованій Аєцдиві со 15, 2002 ру Нойтанп-іІ а Коспе АС), для застосування як антагоністів нейрокінінових 1-рецепторів.
Сполуки даного винаходу відрізняються від сполук рівня техніки заміщенням піперазинільного фрагменту, являючи собою заміщену піперидинільну групу, а також їх підвищеною здатністю як сильнодіючих, орально і центрально активних нейрокінінових антагоністів терапевтичного значення, особливо для лікування блювоти, « тривожного стану і депресії, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), розладів циркадного ритму, вісцерального ну с болю, нейрогенного запалення, астми, порушень сечовипускання і больового синдрому. з» Даний винахід стосується нових похідних 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину загальної формули (І), : 4. ші со ї в, й ша Й В а щья Що и, їх - і я: | а вжи х ваше со ксні бан щі бак! що со Е нд. ей чи Як ; ' у ів че Її. Я - і он: і; о? оиих ЗБКОООСТБяНЕ -й їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, їх стереохімічно ізомерних с форм, їх М-оксидної форми і їх проліків, де: п являє собою ціле число, яке дорівнює 0, 1 або 2; т являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо т дорівнює 2, то п дорівнює 1; р являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2;
О являє собою О або МЕ; іФ) Х являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -О-, -5- або -МА3-; ке кожен КЗ незалежно один від одного являє собою водень або алкіл; кожен В! незалежно один від одного вибраний з групи, що містить Аг, Аг-алкіл і ді(Аг )-алкіл; 60 д являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1;
В? являє собою алкіл, Аг?, Аг?-алкіл, Не!" або Не! -алкіл;
М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або бо циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома алкіл-, феніл-, галоген-, ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами;
Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, Аг?-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді(Аг)аміно, моно- і ді(алкілоксикарбоніл)аміно, Аг, Аг?-карбоніл, Неї: і Нег"-карбоніл;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, алкіл, ціано, амінокарбоніл і алкілокси;
Аг? являє собою нафталініл або феніл, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, нітро, аміно, моно- і ді(алкіл)аміно, ціано, 70 алкіл, гідрокси, алкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл і моно- і ді(алкіляламінокарбоніл;
АгЗ являє собою нафталініл або феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, морфолініл, піролідиніл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано;
Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піроліл, піразоліл, т імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бен-зоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл і бензотієніл; кожен гетероциклічний радикал необов'язково може бути заміщений на будь-якому атомі радикалом, вибраним з групи, що містить галоген або алкіл; 7 Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, діоксоліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, 2Н-піроліл, піролініл, імідазолініл, піразолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тріазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, с піримідиніл, піразиніл, піридазиніл і триазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, ізоїндоліл, хроменіл, бензімідазоліл, (о) імідазо|1,2-а|піридиніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл ( бензотієніл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг!, Аг!-алкіл, галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо, алкілокси, со зо алкілоксиалкіл і алкілоксикарбоніл; і алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 7! до батомів (ж вуглецю; або циклічні насичені вуглеводневі радикали, що містять від З до 6 атомів вуглецю; необов'язково б заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить феніл-, галоген-, ціано-, оксо-, гідрокси-, форміл- і амінорадикали. ч-
Конкретніше, даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних со кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її проліку, де: п дорівнює 1; т дорівнює 1; « р дорівнює 1; з с О дорівнює 0;
Х являє собою ковалентний зв'язок; ;з» кожен В" являє собою Аг! або Аг-алкіл; а дорівнює 0 або 1;
В2 являє собою Аг-; (се) М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або - розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або
Ге циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома феніл-, галоген-, - ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами; (Че Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, АгЗ-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді (Аг) аміно, Аг і Неїг;
Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами; 99 2 : ' : - : .
Аг- являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами;
ГФ) АгЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від т одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, морфолініл, піролідиніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано; во Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, хроменіл і бензімідазоліл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг 1, Аг-алкіл, 65 галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо і алкілоксикарбоніл; і алкіл являє собою прямий вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений одним або кількома галогенрадикалами.
Особливо, даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її проліку, де В" являє собою Аг "-метил, приєднаний у положенні 2, або К' являє собою Аг ", приєднаний у положенні 3, як приведено у вигляді прикладу у будь-якій з наступних формул для сполук, що відповідають формулі (І), де т і п дорівнює 1 і Аг являє собою незаміщений феніл. Краще, якщо Аг "-метил являє собою незаміщений бензильний радикал. мис 70 Ск
Бе Е: Щі хат 18 ей Й стання й К и це Ж
Ж --ї Є аж ' у, і й а й 7 орі Жанна Я Ваши як
Особливо, даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її с ов проліку, де К2-Х-С(хО)-фрагмент являє собою 3,5-ди(трифторметил)фенілкарбоніл.
У рамках даного винаходу алкіл визначений як прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, о що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, гексил; алкіл далі означає одновалентний циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від З до б атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. (Фу
Означення алкілу включає також алкільний радикал, необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома феніл-, галоген-, ціано-, оксо-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами, такими, «-- наприклад, як гідроксиалкіл, особливо гідроксиметил і гідроксиетил, і полігалогеналкіл, особливо дифторметил Тех! і трифторметил.
У рамках даного опису "галоген" являє собою загальний термін, що відноситься до фтор-, хлор-, бром- і «-- Мйодрадикалів. со
У рамках даного опису вираз "сполуки даного винаходу" означає сполуку загальної формули (1), її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні або основно-адитивні солі, її стереохімічно ізомерні форми, Її
М-оксидну форму і її пролік.
У рамках даного опису, зокрема, у фрагменті АІКа-Ж-АІЇК? у формулі (І), якщо два або кілька послідовних « елементи зазначеного фрагменту означають ковалентний зв'язок, то у даному випадку указаний простий з с ковалентний зв'язок. Наприклад, коли АК? і У обидва означають ковалентний зв'язок і АЇК? являє собою -СН 2-, "» то фрагмент АІК2-У-АІК? означений як -СНо-. " Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які спроможні утворювати сполуки формули (І). Зазначені солі можуть бути отримані обробкою основної форми сполук формули (І) придатними кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, такими як со галоїдоводнева кислота, зокрема, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна - кислота і фосфорна кислота; органічними кислотами, такими, наприклад, як оцтова кислота, гідроксіоцтова кислота, пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, (Се) янтарна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, - 20 метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота і памова кислота. Особливо найкращою є 12; фумарова кислота.
Сполуки формули (І), що містять кислотні протони, можуть бути також перетворені у їх терапевтично активні нетоксичні металові сольові форми або аміно-адитивні сольові форми обробкою придатними органічними і 99 неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми містять, наприклад, солі амонію, солі лужних або о лужноземельних металів, зокрема, літію, натрію, калію, магнію і кальцію, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гібраміну, і солі з амінокислотами, наприклад, з аргініном і ко лізином.
Навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені у вільні форми обробкою відповідною основою 60 або кислотою.
Термін "адитивна сіль", використовуваний у даному описі, включає також сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (І), а також і їх солі. Такі сольвати, наприклад, являють собою гідрати і алкоголяти.
М-оксидні форми сполук формули (І) призначені для включення тих сполук формули (І), в яких один або декілька атомів азоту окислені до так званого М-оксиду, особливо, тих М-оксидів, де один або кілька третинних бо атомів азоту (наприклад, у піперазиніл- або піперидинілрадикалах) є М-окисленими. Подібні М-оксиди можуть бути отримані фахівцями без особливих зусиль, і вони являють собою очевидні альтернативи для сполук формули (І), тому що є метаболітами, які утворюються за рахунок окислення у організмі людини після поглинання. Як загальновідомо, окислення звичайно є першою стадією, включеною у метаболізм лікарського засобу |Техіроок ої Огдапіс Медісіпа! апа Рпагтасеціїса! Спетівігу, 1977, радез 70-75). Також загальновідомо, що метаболітна форма сполуки може бути також введена людині замість самої сполуки майже з тими самими ефектами.
Сполуки даного винаходу мають, щонайменше, два атоми азоту, здатні до окислення (фрагменти третинних амінів). Отже існує висока імовірність того, що М-оксиди повинні утворюватися у процесі метаболізму в людині. 70 Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні М-оксидні форми за відомими у даній області процедурами для перетворення трьохвалентного азоту у М-оксидну форму. Зазначені реакції М-окислення як правило можуть бути проведені взаємодією вихідного продукту формули (І) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні /5 пероксиди включають надкислоти, такі, наприклад, як бензолкарбопероксокислота або галогензаміщена бензолкарбопероксокислота, наприклад, З-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Придатні розчинники являють собою, наприклад, воду, нижчі спирти, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, або суміші таких розчинників.
Термін "стереохімічно ізомерні форми", використовуваний у даному винаході вище, охоплює всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не обговорено особливо або не вказано, то хімічне позначення сполук відноситься до суміші усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому зазначені суміші містять усі діастереомери і енантіомери основної молекулярної структури. Конкретніше, стереогенні центри с ов Можуть мати К- або 5-конфігурацію; замісники у двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть бути або у цис- або у транс-конфігурації. Сполуки з подвійними зв'язками можуть відповідати Е- або (8) 7-стереоїзомерам при зазначеному подвійному зв'язку. Очевидно, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) призначені для охоплення рамками даного винаходу.
За правилами СА5б5 номенклатури, у випадку присутності у молекулі двох стереогенних центрів відомої со зо абсолютної конфігурації позначення К або 5 віднесені (згідно з правилом послідовності Сапп-Іпдоїа-Ргеїса (Кана-Інгольда-Прелога)) до хірального центра з найменшим номером, еталонного центра. Конфігурація другого (ж стереогенного центра вказана з застосуванням відповідних позначень |(К",К"| або (К",5"|), де К" завжди б відноситься до еталонного центра і (КАК відноситься до центрів з однаковою хіральністю, а (К",571 відноситься до центрів з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр з найменшим номером у молекулі же зв Має З-конфігурацію і другий центр являє собою К, то стереопозначення повинно виглядати як 5-(К",57). Якщо со застосовані позначення "о і "ВД" положення найстаршого замісника при асиметричному атомі вуглецю у циклічній системі, що має найнижчий номер у кільці, є завжди довільним у "б"-положенні середньої площини, що визначається даною циклічною системою. Положення найстаршого замісника при іншому асиметричному атомі вуглецю в циклічній системі (водневий атом у сполуках, що відповідають формулі (І)) відносно положення « найстаршого замісника при еталонному атомі, позначеному як "о", якщо він знаходиться з тієї ж самої сторони 2 с середньої площини, що визначається циклічною системою, або " д", якщо він знаходиться з іншої сторони а середньої площини, що визначається циклічною системою. "» Сполуки формули (І) і деякі проміжні сполуки містять, щонайменше, два стереогенних центра у своїй структурі, а саме, у 2-положенні піперидинільного фрагмента (К або 5) і у 4-положенні, де приєднаний радикал може знаходитись або у цис-, або - у транс-положенні по відношенню до радикала у 2-положенні (се) піперидинільного фрагмента. - Даний винахід містить також похідні (звичайно називані як "проліки") фармакологічно активних сполук даного винаходу, які розкладаються іп мімо з утворенням сполук даного винаходу. Проліки звичайно (але не (Се) завжди) мають меншу ефективність по відношенню до цільового рецептора у порівнянні зі сполуками, які вони - 50 утворюють у результаті розкладу. Проліки особливо застосовні, коли бажана сполука має хімічні або фізичні властивості, які утруднюють її введення або роблять його неефективним. Наприклад, необхідна сполука може
Ге бути слабкорозчинною, вона може погано переміщатися по слизовому епітелію або може мати небажано короткий період півроспаду в плазмі. Подальший розгляд проліків може бути знайдений у (публікації 5гейМа мМ.). еїаї., "Ргодгодв", Огод Оеїїмегу Зувіетв, 1985, рр.112-176, апа Огоидв, 1985, 29, рр.455-473).
Пролікові форми фармакологічно активних сполук даного винаходу як правило будуть включати сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, їх стереохімічно ізомерні форми іФ) і їх М-оксиди, що містять кислотну групу, що етерифікована або амідована. Подібні етерифіковані кислотні іо) групи являють собою групи формули -СООКХ, де КХ являє собою С. валкіл, феніл, бензил або одну з наступних груп: 60 б5 к " т . й
Й і. Ж и А "В: : й Ли. ле Ж Бк ШЕ ! г мя я Й 70 Ж Ю І. в- щВ
Амідовані групи включають групи формули -СОМКУКАУ, де КУ являє собою Н, С. валкіл, феніл або бензил і К- являє собою -ОН, Н, С..валкіл, феніл або бензил. Сполуки даного винаходу, що містять аміногрупу, можуть бути перетворені дією кетона або альдегіда, такого як формальдегід, у основу Маніха. Зазначена основа у водному розчині буде гідролізуватися за кінетикою першого порядку.
Сполуки формули (І), отримані за способами, описаними нижче, можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відділені один від одного за відомими у даній області процедурами.
Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми взаємодією з ор придатною хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділені, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією і енантіомери виділені лугом. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з застосуванням хіральної стаціонарної фази. Зазначені стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних продуктів за умови, що взаємодія відбувається стереоспецифічно. с 25 Краще, якщо потрібен специфічний стереоіїзомер, то зазначену сполуку належить синтезувати стереоспецифічними способами отримання. У даних способах будуть переважно використовуватися (о) енантіомерно чисті вихідні продукти.
Фармакологія
Речовина Р та інші нейрокініни включаються у безліч біологічних взаємодій, таких як передача болю со 30 (чутливість до болю), нейрогенне запалення, скорочення гладкого м'язу, екстравазація протеїнів плазми, вазодилатація, секреція, дегрануляція тучних клітин, а також у активацію імунної системи. Вважають, що ряд чт хвороб викликаються активацією нейрокінінових рецепторів, зокрема МКі-рецептора, надлишковим б вивільненням речовини Р та інших нейрокінінів у конкретних клітинах, таких як нейронні сплетення шлунково-кишкового тракту, немієлінізовані первинні сенсорні аферентні нейрони, симпатичні і парасимпатичні че 35 нейрони і ненейронні клітинні типи МАР 8(1):5-23 (1955) апа Іопдтоге 9. еї аїЇ.,, "МейгоКіпіп Кесеріогв" со
Рпагтасоїіодіса! Кеміеємув 46(4):551-599 (1994)|).
Сполуки даного винаходу є сильними інгібіторами нейрокінін-опосередкованих ефектів, особливо, опосередкованих за допомогою МК.-рецептора, і тому можуть бути описані як нейрокіні-нові антагоністи або тахікінінові антагоністи, особливо, як антагоністи речовини Р, як встановлено іп мйго шляхом антагонізму « релаксації коронарних артерій свині, викликаної речовиною Р, що описаний у даному винаході нижче. З7З с Спорідненість зв'язування сполук даного винаходу для нейрокінінових рецепторів людини, морської свинки і піщанок може бути визначена іп міго у тесті по зв'язуванню рецептора з застосуванням ЗН-речовини Р як з радіоліганда. Сполуки також проявляють антагоністичну активність стосовно речовини Р іп мімо, що може бути доведене, наприклад, антагонізмом викликаної речовиною Р екстравазації плазми у морських свинок або антагонізмом викликаної лікарськими засобами блювоти у африканських тхорів |(МУаїзоп еї аї!., Вг. У. Рпагтасо). оо 115:84-94 (1995).
З урахуванням їх здатності протидіяти діям нейрокінінів шляхом блокування нейрокінінових рецепторів і, -й особливо, протидії діям речовини Р через блокування МК /-рецептора, сполуки даного винаходу є корисними як «с лікарські засоби, особливо для профілактики і терапевтичного лікування нейрокінін-опосередкованих станів.
Отже даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), її фармацевтично прийнятних кислотно- або - основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми та їх проліків, для (о застосування як лікарських засобів.
Винахід також стосується застосування сполуки за будь-яким з пп.1-3 для виготовлення лікарського засобу для лікування, або профілактичного, або терапевтичного або для того і іншого, нейрокінін-опосередкованих дв станів.
Сполуки даного винаходу застосовні для лікування розладів ЦНС, особливо депресії, станів тривоги,
ГФ) порушень, зв'язаних зі стресом, порушень сну, порушень пізнавальної здатності, розладів особистості, т шизоафективних порушень, порушень харчування, нейродегенеративних захворювань, наркологічних порушень, порушень настрою, сексуальної дисфункції, больових та інших станів, зв'язаних з ЦНС; запалення; алергічних бо порушень; блювоти; шлунково-кишкових розладів, особливо, синдрому подразненого кишечнику (ІВ5); шкірних порушень; вазоспастичних захворювань; фіброзних і колагенових захворювань; порушень, зв'язаних з підвищенням або придушенням імунітету, ревматичних захворювань і для регулювання маси тіла.
Зокрема, "сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні депресії, яка включає, але не обмежується тільки ними, глибокі депресивні порушення, у тому числі біполярну депресію; уніполярну депресію; 65 одиничні або повторювані глибокі депресивні напади з або без психотичних ознак, кататонічних ознак, меланхолічних особливостей, атипових ознак або післяродового прояву і, у випадку повторюваних нападів, з або без сезонних особливостей. Інші емоційні розлади, охоплені терміном "глибокий депресивний розлад", включають дистимічне порушення з раннім або пізнім початком захворювання і з або без атипових ознак, біполярний І! розлад, біполярний ІІ розлад, циклотимічний розлад, рецидивуючий короткочасний депресивний розлад, змішаний афективний розлад, невротичну депресію, посттравматичний стресовий розлад і соціальну фобію; слабоумство типу хвороби Альцгеймера з раннім або пізнім початком, з пригніченим настроєм; викликані речовиною емоційні розлади, такі як розлади настрою, викликані алкоголем, амфетамінами, кокаїном, галюциногенами, летучими препаратами, опіоїдами, фенциклідином, седативними засобами, снотворними засобами, анксіолітиками та іншими речовинами; шизоафективний розлад пригніченого типу; регуляторні 7/0 розлади з пригніченим настроєм. Глибокі депресивні розлади можуть бути також результатом загального медичного стану, який включає, але не обмежується ними, інфаркт міокарда, діабет, викидень або аборт і т.д.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні станів тривоги, які включають, але без обмеження тільки ними, напад паніки; агорафобію; панічний стан без агорафобії; агорафобію без попереднього панічного розладу; специфічну фобію; соціальну фобію; обсесивно-компульсивний розлад; 7/5 посттравматичний стресовий розлад; гострий стресовий розлад; генералізований стан тривоги; стан тривоги, обумовлений загальним медичним станом; стан тривоги, викликаний речовиною; і неспецифікований стан тривоги.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні порушень, зв'язаних зі стресом, зв'язаних з депресією і/або тривогою, які включають, але без обмеження тільки ними, гостру стресову 2о реакцію; регуляторні розлади, такі як короткочасна депресивна реакція, пролонгована депресивна реакція, змішані тривога і депресивна реакція, регуляторний розлад з переважним порушенням провідності, регуляторний розлад зі змішаним розладом емоцій і провідності і регуляторні розлади з іншими специфічними переважними симптомами; інші реакції на тяжкий стрес.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні порушень сну, які включають, сч ов але без обмеження тільки ними, дисомнію і/або парасомніаз як первинні розлади сну; інсомнію; сонну асфіксію; нарколепсію; розлад циркадного ритму; порушення сну, зв'язані з іншим психічним розладом; порушення сну, о обумовлене загальним медичним станом; порушення сну, викликане речовиною.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні пізнавальної здатності, які включають, але без обмеження тільки ними, деменцію; розлади, що відносяться до амнезії, і неспецифіковані со зо порушення пізнавальної здатності, зокрема деменцію, викликану дегенеративними розладами, патологічними змінами, травмами, інфекціями, судинними порушеннями, токсинами, гіпоксією, вітамінною недостатністю або я ендокринними розладами; деменцію типу хвороби Альцгеймера з раннім або пізнім початком з пригніченим б настроєм; деменцію, асоційовану зі СНІД, або розлади пам'яті, викликані алкоголем або іншими причинами недостатності тіаміну, двостороннім ураженням скроневої долі головного мозку, обумовленим енцефалітом від же
Негрез звітріех, та іншими лімбічними енцефалітами, нейронною недостатністю, вторинною від со гіпоксії/гіпоглікемії/тяжких конвульсій і оперативного втручання, дегенеративними розладами, судинними порушеннями або патологією І шлуночка головного мозку. Крім того, сполуки даного винаходу застосовні як підсилювачі пам'яті і пізнавальної здатності у здорових людей, які не страждають дефіцитом пізнавальної здатності і/або пам'яті. «
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні розладів особистості, які з с включають, але без обмеження тільки ними, параноїдну зміну особистості; шизоїдну зміну особистості; шизотипову зміну особистості; антисоціальну зміну особистості; пограничну зміну особистості; неприродну зміну з особистості; нарцисистичну зміну особистості; уникому зміну особистості; залежну зміну особистості; обсесивно-компульсивну зміну особистості і неспецифіковану зміну особистості.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні при лікуванні або попередженні шизоафективних розладів, со отриманих від різних причин, і які включають шизоафективні розлади маніакального типу, депресивного типу, змішаного типу; параноїдну, деструктивну, кататонічну, недиференційовану і залишкову шизофренію; - шизофреноформальний розлад; шизоафективний розлад; маревний розлад; звичайний психотичний розлад; «с частковий психотичний розлад; психотичний розлад, викликаний речовиною, і неспецифічний психотичний розлад. - Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні розладів харчування, які (о включають неврозну анорексію; атипову неврозну анорексію; неврозну булімію; атипову неврозну булімію; переїдання, зв'язане з іншими фізіологічними порушеннями; блювоту, зв'язану з іншими фізіологічними порушеннями; і неспецифіковані розлади харчування. 5Б Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні нейродегенеративних хвороб, які включають, але без обмеження тільки ними, хворобу Альцгеймера; хорею Хантингтона; хворобу
ГФ) Крейцфельда-Якоба; хворобу Піка; демі-єлінізуючі порушення, такі як розсіяний склероз і АІ 5 (хворобу
Ф Альцгеймера); інші невропатії і невралгію; розсіяний склероз; боковий аміотрофічний склероз; раптовий напад і головну травму. во Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні розладів, зв'язаних з наркоманією, які включають, але без обмеження тільки ними, залежність від речовини або зловживання нею з або без фізіологічної залежності, особливо у випадках, коли речовина являє собою алкоголь, амфетаміни, амфетаміноподібні речовини, кофеїн, кокаїн, галюциногени, летучі препарати, нікотин, опіоїди (такі як гашиш, героїн і морфін), фенциклідин, фенциклідиноподібні сполуки, седативно-снотворні засоби, бензодіазепіни і/або 65 інші речовини, частково використовувані для лікування абстиненції по відношенню до вищевказаних речовин і алкогольного абстинентного делірію.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні розладів настрою, викликаних особливо алкоголем, амфетамінами, кофеїном, гашишем, кокаїном, галюциногенами, летучими препаратами, нікотином, опіоїдами, фенциклідином, седативними засобами, снотворними засобами та іншими
Дечовинами.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні сексуальної дисфункції, яка включає, але без обмеження тільки ними, розлади сексуального бажання; розлади сексуального збудження; розлади оргазму; сексуально-больові розлади; сексуальну дисфункцію, обумовлену загальним медичним станом; сексуальну дисфункцію, викликану речовиною, і неспецифіковану сексуальну дисфункцію. 70 Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні болю, який включає, але без обмеження тільки ними, травматичний біль, такий як післяопераційний біль; травматичний авульсійний біль, такий як біль плечового сплетення; хронічний біль, такий як хронічний біль, викликаний панкреатитом, або артритний біль, що виникає при остеоревматоїдному або псоріатичному артриті; невропатичний біль, такий як постгерпетична невралгія, тригемінальна невралгія, сегментальна або міжреберна невралгія, фіброміалгія, /5 Каузалгія, периферична невропатія, діабетична невропатія, невропатія, викликана хіміотерапією, невропатія, зв'язана зі СНІД, потилична невралгія, невралгія при синдромі колінчатого ганглія, глософарингеальна невралгія, рефлекторна симпатична дистрофія і фантомний біль; різні форми головного болю, такі як мігрень, гострий і хронічний головний біль від тиску, скронево-нижньощелепний головний біль, верхньощелепний пазушний головний біль і "гістаміновий" головний біль; зубний біль; біль при раку; вісцеральний біль; 2о шлунково-кишковий біль; біль при защемленні нерва; біль при спортивному ушкодженні; дисменорею; менструальний біль; менінгіт; арахноїдіт; скелетно-м'язовий біль; задньонижній біль, такий як спінальний стеноз, пролапс диску, ішіалгія, стенокардія, анкілозуючий спондилоартрит; подагру; опіки; рубцевий біль; кліщову коросту і таламічний біль, такий як постударний таламічний біль.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні наступних інших станів, с зв'язаних з ЦНС, таких як акінезія, акінетикригідні синдроми, дискінезія і паркінсонізм, викликані лікарськими засобами, синдром Жиль де ла Турета і його симптоми, тремор, хорея, міоклонус, тики і дистонія, (о) дефіцит уваги/гіперактивність (АСНО), хвороба Паркінсона, паркінсонізм, викликаний лікарськими засобами, постенцефалітний паркінсонізм, прогресуючий супрануклеарний параліч, множинна системна атрофія, кортикобазальна дегенерація, сполучення паркінсонізм-АЇ З деменція і базальна гангліозна кальцифікація, со зо поведінкові порушення і розлади провідності в деменції і психічно загальмовані, включаючи занепокоєння і ажітацію, екстрапірамідальні рухові розлади, хвороба Дауна і акатизія. ач
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні запалення, яке включає, б але без обмеження тільки ними, запальні стани при астмі, пневмонії, хронічних бронхітах і ревматоїдних артритах; запалення у шлунково-кишковому тракті, такі як, але без обмеження тільки ними, хвороба Крона, ч- виразковий коліт, синдром подразненого кишечнику, ушкодження, викликане нестероїдними протизапальними со лікарськими засобами; запальні стани шкіри, такі як герпес і екзема; запальні стани сечового міхура, такі як цистит і нетримання сечі; запалення очей і зубів і панкреатит, особливо хронічний і гострий панкреатит.
Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні алергічних реакцій, які включають, але без обмеження тільки ними, алергічні ураження шкіри, такі як, але без обмеження тільки ними, « Кропивниця, алергічні ураження дихальних шляхів, такі як, але без обмеження тільки ними, риніти. з с Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні блювоти, тобто нудоти, що викликає позив на блювоту і саму блювоту, яка включає, але без обмеження тільки ними, гостру блювоту, з відкладену блювоту і періодичну блювоту; блювоти, що викликана лікарськими засобами, такими як хіміотерапевтичні протиракові засоби, такі як алкілуючі засоби, наприклад, циклофосфамід, кармустин, ломустин 1 хлорамбуцил; цитотоксичні антибіотики, наприклад, дактиноміцин, доксорубіцин, мітоміцин-С і блеоміцин; со антиметаболіти, наприклад, цитарабін, метотрексат і 5-фторурацил; алкалоїди рослин роду Міпса, наприклад, етопозид, вінбластин і вінкристин; та інші лікарські засоби, такі як цисплатин, дакарбазин, прокарбазин і - гідроксисечовина; і їх комбінації; блювоти, викликаної променевою хворобою; променевою терапією, такою як «с при лікуванні раку; отруєннями; токсинами, такими як токсини, викликані метаболічними порушеннями або інфекцією, такою як гастрит, або ті, що вивільняються у процесі бактеріальної або вірусної шлунково-кишкової - інфекції; вагітністю; вестибулярними розладами, такими як захитування, запаморочення, хвороба Меньєра; (о післяопераційною нудотою; шлунково-кишковою непрохідністю; зниженою шлунково-кишковою перистальтикою; вісцеральним болем, таким як інфаркт міокарда і перитоніт; мігренню; підвищеним внутрішньочерепним тиском; зниженим внутрішньочерепним тиском (висотною хворобою); опіоїдними анальгетиками, такими як морфін; гастро-езофагеальним рефлюксом; кислотною диспепсією; зайвим споживанням їжі або напоїв; кислотним шлунком; подразненим шлунком; печією/регургітацією; печією, такою як епізодична печія, нічна печія і печія,
ГФ) викликана їжею; і диспепсією. т Зокрема, сполуки даного винаходу застосовні також при лікуванні або попередженні шлунково-кишкових розладів, які включають, але без обмеження тільки ним, синдром подразненого кишечнику (ІВ5), уражень шкіри, бор таких як псоріаз, сверблячка і сонячний опік; вазоспастичних захворювань, таких як стенокардія, васкулярний головний біль і хвороба Рейно, церебральна ішемія, така як церебральний вазоспазм, супроводжуваний субарахноїдальною геморагією; фіброзних і колагенових захворювань, таких як склеродермія і еозинофільний фасціольоз; розладів, зв'язаних з активізацією або придушенням імунітету, таких як системна червона вовчанка і ревматичні захворювання, такі як фіброзити; кашлю; і для регулювання маси тіла, включаючи ожиріння. 65 Даний винахід також стосується способу лікування і/або профілактики захворювань, опосередкованих нейрокінінами, зокрема, для лікування і/або профілактики депресії, станів тривоги, блювоти і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), який включає введення пацієнту, що потребує подібного введення, ефективної кількості сполуки даного винаходу, зокрема, тієї що відповідає формулі (І), її фармацевтично прийнятних кислотно-або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, її М-оксидної форми і її проліків.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки даного винаходу, зокрема, сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, Її
М-оксидної форми і її проліку.
Сполуки даного винаходу, зокрема, сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або 7/0 основно-адитивні солі, їх стереохімічно ізомерні форми, їх М-оксидна форма і їх проліки або будь-яка їх підгрупа або комбінація можуть бути складені у різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як відповідні композиції можуть бути зазначені усі композиції, звичайно використовувані для систематичного введення лікарських засобів. Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у вигляді адитивної солі, як активний інгредієнт, об'єднують в однорідну суміш з 7/5 фармацевтично прийнятним носієм, який можна використовувати у різних формах в залежності від форми препарату, потрібної для введення. Дані фармацевтичні композиції бажані у одиничній дозованій формі, придатній, зокрема, для введення орально, ректально, підшкірно, інгаляцією або за допомогою парентеральної ін'єкції. Наприклад, для отримання композицій у дозованій формі для орального введення може бути використане будь-яке фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і т.п. у 2о випадку оральних рідких препаратів, таких як суспензії, -сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, лубриканти, сполучні засоби, дезінтегранти і т.п. у випадку порошків, гранул, капсул і таблеток. Через простоту введення таблетки і капсули являють собою найвигідніші оральні дозовані форми, в яких звичайно застосовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно буде містити стерильну воду, принаймні, у великій кількості, хоча с ов Можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, для підвищення розчинності. Розчини для ін'єкцій, наприклад, можуть бути отримані з носієм, що містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш (8) фізіологічного розчину і розчину глюкози. Суспензії для ін'єкцій можуть бути також приготовані з використанням відповідних рідких носіїв, суспендуючих засобів і т.п. Включеними до об'єму винаходу також є препарати у твердій формі, які призначені незадовго перед застосуванням для перетворення у рідкі препарати. У со
Зо Композиціях, придатних для введення через шкіру, носій необов'язково містить засіб, що підвищує проникнення, і/або придатний змочуючий агент, необов'язково об'єднаний з придатними добавками будь-якої природи у малих 7 співвідношеннях, причому добавки не створюють шкідливого впливу на шкіру. Зазначені добавки можуть б полегшувати введення у шкіру і/або можуть сприяти приготуванню бажаної композиції. Дані композиції можуть бути введені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, наклейка, мазь. ч-
Особливо вигідно складати вищезгадані фармацевтичні композиції у вигляді одиничної дозованої форми для со полегшення введення і для однорідності дозування. Одинична дозована форма, як це використано у даному винаході, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, причому кожна одиниця містить раніше визначену кількість активного інгредієнта, обчислену для досягнення бажаного терапевтичного ефекту у сполученні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами подібних одиничних дозованих форм є « таблетки (що включають шороховаті таблетки або таблетки з покриттям), капсули, гранули, пакети з порошком, - с облатки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій і т.п. і їх сегреговані множинні форми.
Оскільки сполуки даного винаходу є сильними МКХ МК.-антагоністами для орального введення, то з фармацевтичні композиції, що містять зазначені сполуки для орального введення, є найкращими.
Отримання
Сполуки даного винаходу як правило можуть бути отримані послідовністю стадій, кожна з яких відома оо спеціалісту у даній області техніки.
Сполуки формули (І) отримують придатним способом М-гідроалкілуванням проміжної сполуки формули (І), - де В", ВК, Х, 0, т, п і р приймають значення, визначені у формулі (І), з М-заміщеним піперидиноном формули
Ге (ПІ, де В", АК, У, І і д приймають значення, визначені у формулі (І). Зазначене М-гідроалкілування може бути з 50 проведене у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол або толуол або їх суміш, і в присутності відповідного відновника, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, борогідрид
Ге) натрію, ціаноборогідрид натрію або тріацетоксиборогідрид. У випадку застосування борогідриду як відновника можна використовувати комплексоутворюючий агент, такий як, наприклад, ізопропілат титану (ІМ), як описано у (публікації У. Огду. Спет., 1990, 55, 2552-2554). Застосування зазначеного комплексоутворюючого агента може також призводити до покращеного співвідношення цис/гтранс-ізомерів на користь транс-ізомера. Як відновник може також бути використаний водень у комбінації з придатним каталізатором, таким як, наприклад,
Ф) паладій-на-вуглі. У випадку застосування водню як відновника може бути корисно додавати у реакційну суміш ко дегідратуючий агент, такий як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаному подальшому гідруванню деяких функціональних груп у реагуючих речовинах і в продуктах реакції може бути корисно 60 додавати у реакційну суміш каталітичну отруту, наприклад, тіофен або хінолін/сірку. Перемішування і необов'язково підвищені температури і/або тиск можуть збільшувати швидкість реакції. б5
ІВ .е млн пан ВД що. ск
У даному і в наступних синтезах продукти реакції можуть бути виділені з реакційної суміші і, якщо необхідно, додатково очищені відповідно методологіям, добре відомим у даній області, таким як, наприклад, екстракція, кристалізація, порошкування і хроматографія. то Особливо придатним є отримання сполуки даного винаходу за представленою раніше схемою реакції, де
АїЇК-х-АЇїК-І -фрагмент є бензилом, що таким чином веде до сполуки формули (І), де АЇК-ХУ-АЇК-І -фБрагмент являє собою бензил. Зазначена сполука є фармакологічно активною і може бути перетворена у сполуку даного винаходу, в якій АЇІК-ХЖ-АЇК-І -фрагмент являє собою водень, відновним гідруванням з використанням, наприклад, водню як відновника у комбінації з придатним каталізатором, таким як, наприклад, паладій-на-вуглі або т5 платина-на-вуглі. Утворена сполука даного винаходу потім може бути перетворена у інші сполуки даного винаходу за допомогою відомих у даній області процедур перетворення, наприклад, ацилування і алкілування.
Зокрема, сполуки формули (12) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (І), де В", В,
Х, 0, т, п, р ї 4 приймають значення, визначені у формулі (І), з адильною сполукою формули (М), де АЇКі приймають значення, визначені у формулі (І), і МУ" являє собою відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або відхідну сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат с ов натрію або тріетиламін. Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при "температурі від кімнатної до температури флегми. (8) т -ї зи, - ет. .вй -
Я жи не М й хв - І. це іх І о Й ін й й
Зо І зе 4 Е ча ЩО у Кі ня 4 МО ее, - и В За Шк ль : М Ше ША. а 7 сов Й Де й ай си У КЕ Е 3. з ШТ; З "ИЩИх й Що 7 ОСЛО Бал (е»)
Зак! . печсв. , п . Е . ва м ч р сш Фо со
Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (І), де
В", В, Х, С, т, п, р і д приймають значення, визначені у формулі (І), з карбоновою кислотою формули (МІ), де АЇК і Її приймають значення, визначені у формулі (І) (каталізована основою реакція нуклеофільного « 20 приєднання). Реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, хлорований З вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в с присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або тріетиламін. :з» Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при температурі від кімнатної до температури флегми. а. р "Де шин 7 ВИ я. со КК. | ЩЕ і | у, щ ї й ней ву о «ей с КЗ НТ чин -й Кз 7 що й ЖК ЗУ й г лай Ж я свй мачийк, ЩЕ ше " Щі ве я ж Не З й " Щі а 50 І інки Щеня (о Ген ГУ У
Реакція, представлена вище, може бути проведена з ефіром карбонової кислоти формули (МІ) за еквівалентних умов.
Зокрема, сполуки формули (І2) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (І), де В", К2,
Ф) Х, О, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), з кето-сполукою формули (МІ), де М/? являє собою ко відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або відхідну сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакція може бути проведена у бо реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або тріетиламін. Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при температурі від кімнатної до температури флегми. б5 ною» й «а ВОЮ
Ф Сл) а»
Сполуки формули (І-) можуть бути отримані гідроамінуван-ням/гідроалкілуванням кінцевої сполуки формули (З, де КЕ", ВК, Х, 0, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), зі сполукою формули (МІ), де
АЇК і Ї приймають значення, визначені у формулі (І), і М/З являє собою відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або відхідну сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакція може бути проведена у реакційно-інертному розчиннику, 72 такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, і в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або тріетиламін. Перемішування може підвищувати швидкість реакції. Реакція краще може бути проведена при температурі від кімнатної до температури флегми.
КЕ з В. ЕК . щи кегу Й й ' ве ще У «5 Де
Ов я ка - нн но З яке З У ку р й інн ! - з - м ! МВ Кн ві сі
Б ті "У "че чий; п т ТЕЩІ. зай о як : о в ме: ШИ що
Вихідні продукти і деякі проміжні сполуки являють собою відомі сполуки і є комерційно доступними або о можуть бути отримані за відповідними придатними методиками, звичайно відомими у даній області. Наприклад, проміжна сполука формули (Ії) може бути отримана М-гідроалкілуванням проміжної сполуки формули (ІХ) за - допомогою проміжної сполуки формули (Х), де М/7 являє собою бензильний радикал, після чого сполуку (є) формули (Х) відновлюють з утворенням проміжної сполуки формули (ІІ). Зазначене М-гідроалкілування може бути проведене у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол або їх -- суміш, і в присутності відповідного відновника, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, борогідрид со натрію, ціано-борогідрид натрію або тріацетоксиборогідрид. У випадку застосування борогідриду як відновника можна використовувати комплексоутворюючий агент, такий як, наприклад, ізопропілат титану (ІМ), як описано у (публікації У. Огду. Спет., 1990, 55, 2552-2554). Застосування зазначеного комплексоутворюючого агента може « також призводити до покращеного співвідношення цис/транс-ізомерів на користь транс-ізомера. Як відновник може бути також використаний водень у комбінації з придатним каталізатором, таким як, наприклад, - с паладій-на-вуглі або платина-на-вуглі. У випадку застосування водню як відновника можна додавати у реакційну и суміш дегідратуючий агент, такий як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаному є» подальшому гідруванню деяких функціональних груп у реагуючих речовинах і в продуктах реакції можна додавати у реакційну суміш каталітичну отруту, наприклад, тіофен або хінолін/сірку. Перемішування і необов'язково підвищені температури і/або тиск можуть збільшувати швидкість реакції. со ку ЧИ . й а я хз с б НИ. М а, , Я АН «ЗД «ну ---5 УЗ
Й о Фо) ін
Отримання зазначених та інших проміжних сполук описано у (публікації УМО 97/16440-А1, опубліковано Мау 9,
Ф) 1997 ру дапззеп Ріпапгтасеціїса М.М, яка приводиться тут як посилання, а також у інших публікаціях, цитованих км у МО 97/16440-А1, таких як, наприклад, ЕР-0532456-АІ.
Сполуки даного винаходу можуть бути перетворені одна в одну за відомими у даній області реакціями бо перетворення, представленими далі.
Конкретніше, сполуки формули (ХІІІ), де А являє собою арил або гетероарил, 7 може бути будь-яким фрагментом, краще фрагментом 7", визначеним нижче, Неї являє собою ненасичений гетероарил і г являє собою ціле число, що змінюється від 1. до числа, рівного числу доступних атомів вуглецю в арилі або у гетероарильному фрагменті А, наприклад, 5 у фенілі і 4 у піролілі, можуть бути отримані за реакцією Хека 65 (НесК) нового типу, за якою сполука формули (ХІ), де 7, А і г приймають значення, визначені у формулі (ХП),
Її На являє собою галоген, і, отже, що містить активний або неактивний галогензаміщений арил або галогензаміщений гетероарил, краще моно- або полізаміщений бром- і/або йодарил або -гетероарильний фрагмент, піддають взаємодії з ненасиченим гетероарилом формули (ХІЇ) у присутності каталітичних кількостей
РЯ(ОАс)» і 1,3-біс-дифенілфосфінопро-пану, у присутності придатної основи, краще С852СОз або К(Асо), у реакційно-інертному полярному розчиннику, такому як краще ММР (М-метил-2-піролідон), ОМА (диметилацетамід), ОМЕ (диметилформамід) і т.п., і при підвищеній температурі реакції, краще при 140-1502С, протягом визначеного періоду часу, краще приблизно 6-20 годин, краще 12-18 годин.
Краще, коли г дорівнює 1. Неї може являти собою ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероарильний фрагмент, такий як, наприклад, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, 7/0 оксазоліл, фураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензофураніл, бензотієніл або індоліл або будь-який з ненасичених радикалів у групах Неї" і Не, як визначено у формулі (І), необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Ап, Аг!-алкіл, галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо, алкілокси, алкілоксиалкіл і алкілоксикарбоніл. Краще, коли А являє собою феніл або піридиніл.
Зазначена реакція веде до більшого виходу у порівнянні зі способом, описаним у рівні техніки (Мшака
Асуаді еї а!., Нейегосусієв, 1992, 33, 257 апа Боттаї Рімза-Агі, Ви. Спет. бос. Орп., 1998, 71, 467).
Е пня щі - и й. ху) (ХІЇ) (хі ) (о) ці му со «-- 2 а МА Ф «--
Зо со
Також сполуки даного винаходу можуть бути перетворені у кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою або у основно-адитивну сіль обробкою основою або, навпаки, кислотно-адитивна сольова форма може бути перетворена у вільну основу обробкою лугом, або основно-адитивна сіль може бути перетворена у вільну кислоту обробкою кислотою. «
Наступні приклади призначені для ілюстрації, але не для обмеження об'єму даного винаходу. -о с Експериментальна частина й Тут і далі "КТ" означає кімнатну температуру, "СОБІ" означає 1,1-карбонілдіїмідазол, "СІРЕ" означає «» дізопропіловий ефір, "МІК" означає метилізобутилкетон, "ВІМАР" означає (1,1-бінафталін)|-2,2'-діїл-біс|їдифенілфосфін|і, "ММР" означає 1-метил-2-піролідон, "Рах(ара)з" означає трис (дибензиліденацетон)дипаладій і "ОМЕ" означає М,М-диметилформамід.
Го! Отримання проміжних сполук
Приклад А1 - а. Отримання проміжної сполуки 1
Ше. АР (Се) тий ; й ! шк . І со зі є ШЕ ся ну, 1 -. ши щи и те сн й що І у св - 60 й т, р.в
Ні ко. у й ;
ЕМ (0,55моль) додавали до перемішуваної суміші 7-(фенілметил)-1,4-діокса-8-азаспіро|(4,5)|декану (О,Бмоль) у толуолі (1500Омл). Потім до вмісту додавали 3,5-біс(трифторме-тил)бензоїлхлорид (0,5моль) протягом бо більше 1 години (екзотермічна реакція). Суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години, потім її залишали на вихідні, після чого промивали три рази водою (500мл, 2 х250мл). Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували і розчинник випарювали. Вихід: 245г (10095). Частину даної фракції кристалізували з петролейного ефіру. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: 1,06бг проміжної сполуки 1.
БЮ. Отримання проміжної сполуки 2 щу ;
І зо у в і ;
Ів. -- | | 1 зн. у и, ит. І
Ще і "В ТИКИ І . дк г. '
Де й ех ЩЕ сені їз р. Я '
Що
НОЇ х.ч. (ср) (ЗООмл) додавали до суміші проміжної сполуки 1 (0О,5моль) у етанолі (З0Омл). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 20 годин. Осад відфільтровували, подрібнювали, перемішували з водою, відфільтровували, промивали петролейним ефіром і сушили. Вихід: 192г проміжної сполуки 2 ((-)-1-(3З,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(фенілметил)-4-піпери-динон) (89,495) (суміш К- і З-енантіомерів). с. Отримання проміжної сполуки З й с а. о сі цк - «й І: пі. т кі Я ей е о о Я В : пий со
Же Ів ай. ос і ра: вже т, чи ц Шо: та у в Ля ' т ; і со . ! І. ;
І. - Я ШАСІ ї - «
Суміш проміжної сполуки 2 (0,04бмоль), 1-(фенілметил)піперазину (0,051моль) і С (0,05бмоль) перемішували 2 години при 402С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До вмісту додавали етанол й с (35Омл), аналітично чистий (р.а.). Потім додавали ВНАМа (0,138моль). Отриману реакційну суміш перемішували "» одну годину при кімнатній температурі, потім одну годину при 502. Додавали ще ВН.Ма (5,2г) і реакційну " суміш перемішували 2 години при 5022. Знову додавали ВНАМа і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім 2 години при 502. До вмісту додавали воду (1Омл). Суміш перемішували 75 протягом 15хв. Додавали СН Сі» (200мл) і суміш перемішували протягом 15 хв. Органічну фазу відділяли, со сушили (МазО)), додавали дикаліт (адісаійе). Суміш фільтрували від дикаліту і фільтрат випарювали. Дану - фракцію розділяли на (СІ5) і (ТКАМ5) колонковою хроматографією на силікагелі. Цільові (ТКАМ5)-фракції збирали і розчинник випарювали, отримуючи 14,8г залишку ((І), 1,0695 (СІБ)) і 4,9г залишку (ІІ), бо (СІБ)). о Розділення і очищення (ТКАМ5)-фракцій ( ї-20г в цілому) проводили хроматографією на стаціонарній фазі - 50 Спігаїсе ОО (19000) у Ргоспйгот ІС110 ЗБраг (елюент: гексан/етанол 90/10). Цільові фракції збирали і розчинник випарювали. Вихід: 9,5г проміжної сполуки З, со (2кК-транс)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїл|-2-(фенілметил)-4-І4-(фенілметил)-1-піперазиніл|піперидин. д. Отримання проміжної сполуки 4
Ф) ко 60 б5 же чек т, Й - ЩЕ З з Я й й ща" г: й М: І ці й і . . т чі .
Нв о о и, й щи Ше ан з чі . 1
Я... ле ТЯ --айй Бі ній вд день
Суміш проміжної сполуки З (0,288моль) у метанолі (70Омл) гідрували при 402 у присутності каталізатора
Ра/С, 1095 (5г). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Вихід: 141,2г проміжної сполуки 4, (т3-(2К-транс)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензоїлі|-2-(фенілметил)-4-(1-піперазиніл)піперидин.
Приклад А2 а. Отримання проміжної сполуки 5 ук: ШО | й см а ШИ: ЩЕ
І, сш Я - с ев: ' нот ч Й ще, т Бе. Що й т ро (е») вал я 7 кт . й ще а . ЩЕ ИК и - й я - чу Е сь й ш- і ЕВ сі - - - тий (ее)
Еш, . «гій « 4. т с 40 й -
І» -е с 45 : я к а - Суміш ІМ-((1,1-диметилетокси)карбоніл|-І -тирозин-і,1-диметилетилкарбонату (0,005моль), «с М,М-диметил-4-піридинаміну (0,00бмоль) і ЕБ6БМ (0,00бмоль) у СНоСіІ», аналітично чистий (р.а) (1Омл) 5о перемішували при кімнатній температурі. Моногідрохлорид - М-(етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамину (0,00бмоль) додавали порціями і суміш перемішували 45 о хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали кінцеву сполуку 2 (описану в прикладі В1.5) (0,005моль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш промивали Н 20 і Ма»СО».
Відділений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали на силікагелі на 5Б скляному фільтрі (елюент: СН «СІ//Меон 100/0;98/2:;96/4;94/6). Найчистіші фракції об'єднували і розчинник випарювали. Вихід: 1,4г проміжної сполуки 5 (3095). (Ф; Приклад АЗ т а. Отримання проміжної сполуки 6 60 б5 є ВИ - НИ: ШО
Я з Фу, --к І Ще щі рій. й
Суміш 1,1-диметилетилового ефіру 7-(гідроксифенілметил)-1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декан-8-карбонової кислоти (0,5моль) і калієвої солі 2-метил-2-пропанолу (бг) у толуолі (д90О0мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш упарювали і залишок збовтували у петролейному ефірі з 7/5 Невеликою кількістю води. Суміш декантували і залишок збовтували у ОІРЕ. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: 127 4г проміжної сполуки б (92905). р. Отримання проміжної сполуки 7 тод:
Е г М і вих с
ФО : С що о я я Я ря
Суміш проміжної сполуки 6 (О0,5моль) у метанолі (/0Омл) гідрували при 509 протягом ночі у присутності со й й й й с ., ди каталізатора Ра/сС, 1095 (5г). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. че
Залишок обробляли водою і екстрагували СН .Сі». Органічний шар сушили (Мо5О,), фільтрували і упарювали. б»
Вихід: 99г проміжної сполуки 7 (8596). с. Отримання проміжної сполуки8 чт з 7. ї со т - с оч « з Мк ба о. о) с Г Щи ї г я т. вх. І ре . їй ж і ся. а п
ЕВЗМ (0,55моль) додавали до суміші проміжної сполуки 7 (О0,бмоль) у толуолі (1500мл). До вмісту повільно - додавали по краплям 3,5-диметилбензоїлхлорид (0,5моль) протягом більше 1 години, при цьому температуру «с підтримували нижче 502 і продовжували перемішування. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім промивали три рази водою (500мл, 2х25Омл) і розділлли шари. Органічний шар сушили - (М9О,), фільтрували і розчинник випарювали. Вихід: 197г (11390). Частину даної фракції висушували. Вихід: о О,б5г проміжної сполуки 8. 4. Отримання проміжної сполуки9 " і о яву о а Я ко - т т
ГА лвй бо АЙ паси Рея ті
Н й ее ій ду, г бе я. еВ
Суміш проміжної сполуки 8 (0,5бмоль) у етанолі (ЗООмл), НСІ (ЗО0Омл) і НгО (З00мл) перемішували при 609С протягом 8 годин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних. Осад відфільтровували, обробляли водою, відфільтровували, промивали петролейним ефіром і сушили. Вихід: 140,9г проміжної сполуки 9(88905). е. Отримання проміжної сполуки 10 70 ' рі я і: | .
Як ль й Й | м ще я : її їй г - д- ДА їв ча у Шз. ті Ко Я г жи с м . Е і с:
ГЯ ї "є нт | НІ
В) ян - З й Й ІЯ -Ж? г3 Клей й
Суміш проміжної сполуки 9 (0,О05моль) і 1-(фенілметил)піперазину (О0,05моль) у тіофені, 490 розчин (2мл), і толуолі (500мл) гідрували в присутності каталізатора Ра/С, 1095 (1г). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:
СНоСІЖСНЗОН/МНч) 99/1). Очищені фракції збирали і упарювали. Вихід: 17,07г (7190). Очищені фракції 1 с збирали і упарювали. Вихід: 2,5г проміжної сполуки 10 (10905). ге)
Ї. Отримання проміжної сполуки 11 г й г р. с и ; шьшег т "Ж Ф сн, щ-й
Суміш проміжної сполуки 10 (0,0052моль) у метанолі (10Омл) гідрували при 509С протягом ночі у --
Зо присутності каталізатора Ра/С, 1095 (1г). Після поглинання Н 5 Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат 00 упарювали. Залишок очищали на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН 5СІ4СНЗОН/МНя) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 і 95/5). Очищені фракції збирали і упарювали. Вихід: 1,7г проміжної сполуки 11 (8390).
Приклад А4 «
Отримання проміжної сполуки 12 - праг й . - с ті, МИНЕ. з пох п - І. ' ! 7 1. со сн а лий в в Ще ї зх (се) Ши, -- "7 сит Р шу й пий
Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за Вір) (0,01 моль) і КОН (0,15 моль) у 2-пропанолі (50 мл) (Че) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником 18 годин. Розчинник випарювали, потім залишок поміщали у воду (20 мл) і суміш екстрагували СНЬСТ». Органічний шар промивали Маон (ІМ), сушили" (Мо5О,), фільтрували і розчинник випарювали. Вихід: 3,25 г проміжної сполуки 12 (9596). оо Отримання кінцевих сполук
Приклад В1 і) а. Отримання кінцевої сполуки 1 ко 60 б5 а її ій з - ж М ї -Нй Е Ше І І Ще . і й «ш- : 1 | Й " й то - С ' . . Ше ж " 7 і З хі Я мет маш . кацій "м - і й
Суміш проміжної сполуки 4 (0,12моль) і 1-(фенілметил)-4-піперидинону (0,12моль) у метанолі (250мл) гідрували при 502 у присутності каталізатора Ра/С 1095 (Зг) і розчину тіофену (2мл). Після поглинання Н 5 1Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок суспендували у петролейному ефірі, відфільтровували і кристалізували з СІРЕ. Вихід: 4бг (Е1). Фільтрат упарювали. Вихід: 37,7г (Е2). Е1 і Е2 с об'єднували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНЬСІ./Меон 91/9). Фракції продукту Ге) збирали і розчинник випарювали. Вихід: 4бг (Е3). Частину ЕЗ кристалізували з СІРЕ. Вихід: 0,65г кінцевої сполуки 1. р. Отримання кінцевої сполуки 2 в. і ч- . І з но Й «7 - - й й. со ії ій с.
Й і | щі | Її Й щ- М ей і ; « й я я ве ; я й вк о шщ с "-Я З :» з АН
Суміш кінцевої сполуки 1 (0,0074моль) у метанолі (150мл) гідрували в присутності каталізатора Ра/С 10960 (13). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували. Вихід: 4,Зг (се) кінцевої сполуки 2. - Приклад В2
Отримання кінцевої сполуки З (Се) - ії»)
Ф) ко 60 б5
- . Я Е ї ди теля Я ак вия що " 1 щ вк Її т ше й.
Ка К Я ШЕ К. я : й 1 В М
Суміш кінцевої сполуки 2 (0,0015моль) і Е6бМ (0,моль) у СНоСІ» (100мл) перемішували при кімнатній температурі. Бензоїлхлорид (0,0025моль) розчиняли у СН Сі» і додавали по краплям до реакційної суміші.
Суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Потім до вмісту додавали Маон (1М; 10Омл) і суміш перемішували 30 хвилин при кімнатній температурі. Відділений водний шар екстрагували СНоСіІ». Органічний сч шар промивали водою, сушили (Ма5О)), фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІ/Меон 100/0;90/10). Цільові фракції збирали і розчинник (9 випарювали. Вихід: 0,624г кінцевої сполуки З (61965).
Приклад ВЗ а. Отримання кінцевої сполуки 4 р Ц У со що. пе чи
Ї г. Ме б . Щ
Ж Ба ОТАК со ши ; 1 Б з - В, в! Та . в щ т й - -«а |і їх ; : В й 20 Чі за "о збо -й ж | - ;» зва. - Ч Е й ще хе се Му ть Шк й і нь й" - Й ДІ (Се) -
Суміш 5-метил-4-ізоксазолкарбонової кислоти (0,0015моль) у СсНньсСІЬ (20мл) і со 1,1-карбоніл-біс-1Н-імідазолу (0,0015моль) перемішували 2 години при кімнатній температурі. До вмісту додавали кінцеву сполуку 2 (отриману за В1.5) (0,001моль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш промивали розведеним розчином Маон, потім НоО, сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСіо-градієнт 0-51090МеОН). Фракції продукту
Ф! збирали і розчинник випарювали. Залишок сушили. Вихід: 0,204г кінцевої сполуки 4. р. Отримання кінцевої сполуки 5 ко 60 б5 й
Же лі; й | н й Й | Шк, Ї й -х - І ; : З г |!
Суміш З-тіофенкарбонової кислоти (0,00188моль), М,М-диметил-4-піридинаміну (0,00255моль) і ЕБМ (0,00255моль) у СНьЬСІ» (200мл) перемішували при кімнатній температурі. До вмісту додавали порціями
М,М-диметил-М'-(метилкарбонімідоїл)-1,3-пропандіамін (0,00255моль) і суміш перемішували одну годину при кімнатній температурі. Потім додавали по краплям розчин кінцевої сполуки 2 (отриманої за В15) (0,00188моль)у «М СНосСіІ» і реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Суміш виливали у 1г о
МаонН/вода. Шари розділяли. Водний шар екстрагували СН Сі». Відділений органічний шар сушили (Ма5О)), фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією. на силікагелі (елюент:
СНоСІЯСНЗОН від 100/0 до 90/10). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Вихід: 0,749г кінцевої сполуки 5 (5896). со
Приклад В4 а. Отримання кінцевої сполуки 6 Й нат Ф . | -- -- Вк Ге синій со 407 | й г, сн -о с я цій н- цій я лі Пе й зи г о, «7 ЩЕ пт - - и Їх т :» Я - ня, М 5-х о й, ій гі г щі лід. 7 Ї | Її шк: со г з «АН си нрх Й ла -. НИ х: шк и й з г с ой ще: ши ЖЕ -й Ш, (42) Її. се
Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,005моль), 4-(хлорфенілацетил)морфоліну (0,005моль) і 5в Ма»2СбОз (0,01моль) у МІК, аналітично чистий (р.а.) (125мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником 18 годин з відділенням води. Реакційну суміш промивали водою, сушили, фільтрували і (Ф) розчинник випарювали. Залишок очищали на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН СІ СНЗОН/МН»з) т 95/5). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Осад суспендували у ОІРЕ, відфільтровували і висушували. Вихід: 1,7 02г кінцевої сполуки 6. во р. Отримання кінцевої сполуки 7 б5 й т М ї й . : ії ' "ІЙ .- ї- ГТ в, М і Ша. А ще, рен. . щі І їе «В і пИшНН ай пра З
ОК У. З т | ; м Е: ре в
Якій о с ч е їй .-н ги пІТЕ.
Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,0012моль), 2-(хлорметил)-1Н-бензімідазолу (0,0014моль) і
КСО» (0,0018моль) у СНьУСМ (мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і розчинник випарювали. Залишок обробляли СНьЬСіІ». Органічний шар промивали НО, сушили (Ма95О,), фільтрували і розчинник випарювали. Залишок (0,95г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНЗОнН/МН.ОН 90/10/0,5; 15-40мкм). Очищені фракції збирали і сі розчинник випарювали. Залишок (0,14г) кристалізували з СІРЕ. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: ге) 0,087г кінцевої сполуки 7 (10905) (т. пл. 13520). с. Отримання кінцевої сполуки 8 Й - Б Б. . шо: ЩЕ - «й че й я Н І І ви «й з й п й й ди Щщ р -нй й Я нот. чи
КЕ. Г со о щи й. АЯШННИ ї ту В - с ж "КЕ п | ;, Щі шия, З ;» о ЩЕ а. их Що й Мав (я рі со
До суміші кінцевої сполуки 2 (отриманої за В15) (0,005моль) і 2-(хлорметил)-б-метил-З-піридинолу - (О0,00бмоль) у ОМЕ (5Омл) додавали М-метил-М-(1-метилетил)іпропанамін (0,02моль). Реакційну суміш «с перемішували при -659С протягом ночі. Розчинник випарювали. Залишок обробляли СН 5Сі» і промивали розведеним розчином МН». Відділений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок - очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоОСІО(Меон/лМмНа) 95/5). Цільові фракції с збирали і розчинник випарювали. Осад суспендували у СІРЕ. Осад відфільтровували и висушували. Вихід: 1,423г кінцевої сполуки 8.
Приклад В5
Отримання кінцевої сполуки 9
Ф) ко 60 б5
В Ще! кої їй Щи з: . с шк зе . а щі М | г, з Ще; ще М Й
І | | Ї | й | КЕ . 7 А -- г ца рай це : й то я
Ї й «ді В уей за - ЙО
Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В15) (0,00Змоль) і 1-метил-1Н-пірол-2-карбоксальдегіду (0,0046бмоль) гідрували при дії Но при 5023 в присутності каталізатора Ра/С 10965 (1г) і розчину тіофену (мл).
Після поглинання Н 5» (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат упарювали. Залишок очищали су Колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІЬ(Меон/мМмН») 97/3;95/5). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Осад суспендували у петролейному ефірі. Вихід: 1,079г кінцевої сполуки 9. і)
Приклад Вб
Отримання кінцевої сполуки 10 і 11
Й св со зо я м ч : ГІ і. й й , й й ще Гу я са) (е») пір п Про. «ЕЕ: т.
Ж. -- ЕЕ . ' " -- соя "в ; зу - І Н
Ши й ак сл їй я Н в Ян у.
І ВИ М: Яні «
Б жари Я Шо саше ни НН ей | -о "'Е со т. - Го ї- с ще - ! щі ф ; н дея (ее) т а та:- ий, Т- го - -- з їба,йш(ив», Ну з» спомуюа ТО (Се) 2 - щи пока зла шахи, й; М - Гоєс,Н(оя, о т сполука Ж ії2) Суміш проміжної сполуки 2 (отриманої за А15) (0,005моль), проміжної сполуки 11 (отриманої за АЗІЇ) (О0,005моль) і Ті(ОїЇРго)х (Зг) у метанолі (15Омл) гідрували при 5092 у току Мо в присутності каталізатора Ра/С 1095 (1г) ії розчину тіофену (мл). Після поглинання Н 5 (Теквів.) каталізатор відфільтровували і фільтрат 25 упарювали. Залишок обробляли Н 20 і СНоСі». Суміш перемішували їОхв і фільтрували через дикаліт.
Ге) Відділений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІЬСНЗОН/МН»м) 97/3). Дві фракції збирали і випарювали з них ко розчинник. Вихід: 0,53г сполуки 10 і О,4г сполуки 11.
Приклад В7 60 Отримання кінцевої сполуки 12 б5
; ів
КЕ зх ЦД 5 ШО Є й св ад десни я сей й й ЕІ " й щі т й й ЗУ: ІД, зе
НН Я. їй т я Я я в
Ей
Суміш "кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б5) (0,001моль) у СНЬоСІЇ» (5Омл) і СОЇ (0,0015моль) перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали розведеним розчином МаонН, потім Н 20, сушили і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІг/СНЗОН 100/0 і 90/10). Фракції продукту збирали і розчинник випарювали. Вихід: 0,645г кінцевої сполуки 12.
Приклад В8 Га!
Отримання кінцевої сполуки 13 сь. о йщк я - Ще ще Щи й
І. ч " щі (ге)
М Я , ша. й зх чи в НН че: -ййй -й з ; їй КЕ Нео І б
Я й "М ; : со пий а Й зх зн й
А яки й - с У :з» пе
Суміш проміжної сполуки 5 (отриманої за А2) (0,0015 моль) у НСІ/2-пропанолі (мл) і метанолі (2Омл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш кристалізували, со фільтрували і сушили. Вихід: 0,43г кінцевої сполуки 13 (3890). - Приклад В9
Отримання кінцевої сполуки 40 (Се) - ії»)
Ф) ко 60 б5
Бо Її -- В. ЕЕ Кк 7 "т , жо р. й й нг й щи б: кс а се ро; сайннйк:- ВН
Що: ей ій
Суміш кінцевої сполуки 31 (отриманої за В2) (0,065ммоль), 4-піридинілборонової кислоти (0,09ммоль), сч
РаЯ(ОАс)» (0,015ммоль), 1,3-біс (дифенілфосфіно) пропану (0,0Зммоль), Ма».СбОз, 2М (Імл) ії ОМЕ (2мл) перемішували при 1002С протягом 16 годин. Розчинник випарювали, залишок обробляли НО і екстрагували (3
СНьоСІ». Органічний шар відділяли, сушили над Мо50О у і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на кромазилі (градієнт: СНЬСІ»/СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали.
Вихід: мг кінцевої сполуки 40. со
Приклад В10 й .
Отримання кінцевої сполуки 85 Й ч-
ГА ет : б
Ще й: ч- хг «в; НО я. т. Й
Шо т. і ін со -О й | 1 "7 тів й КД . й 1 й : «
Й. щі що с. З теле содаЙА З що мір ді шщ с Кк " Я - і, Я. й той ША ТЯ -Ч се ечян -Бій «кі щу сли. МИ й не і ; (се) Ще "Б і п дак В і - І. що (Се) ще - Суміш кінцевої сполуки 83 (отриманої за В2) (0,0004моль), піролідину (0,000бмоль), Разхава)з о (0,00001моль), ВІМАР (0,0000Змоль) і натрієвої солі 2-метил-2-пропанолу (0,000бмоль) у толуолі (5мл) перемішували при 1002 протягом 16 годин.. Розчинник випарювали, залишок обробляли НО і екстрагували
СНоСІ». Органічний шар відділяли, сушили над Мо5зО, і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою ХхХроматографією на кромазилі (градієнт: СНЬСІЛ/СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали.
Вихід: 0,119г кінцевої сполуки 85.
Ф) Приклад 811 ко Отримання кінцевої сполуки 43 60 б5
І зе ШИ НИ МИ ИЙ ! Я ! і. С ; 70 М | - : я щ. й й й
Ф а
Що Ши: «й
Ше. ; а. сем
Суміш кінцевої сполуки 31 (отриманої за В2) (0,0б65ммоль), імідазо(1,2-а)піридину (0,09ммоль), РІ(ОАс)» о (0,015ммоль), 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропану (О0,0Зммоль) і Св»СО»з (0,09ммоль) у ММР (5мл) перемішували при 1409 протягом 16 годин. Розчинник випарювали, залишок обробляли Н 250 і екстрагували СНосСі».
Органічний шар відділлли, сушили над МазО ; і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на кромазилі (градієнт: СНоСІ./СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали. ФО
Вихід: 8мг кінцевої сполуки 43. -
Приклад 812
Отримання кінцевої сполуки 44 | (є) 35 . ; т, й -й со те 1 т 2 а ї; й Є '
ЕН Ї Що : «
ТУ я. Й «Зі в кова, | - я й -ЩІ - -ь Н ст Й ' (се) Е тв тк Щ- ї тк
Ше Ши ще - Й со ї т з ще І
Суміш сполуки 31 (отриманої за 82) (0,0б5ммоль), морфоліну (О0,2ммоль), Ра(ОАс)» (0,015ммоль) і (Ф) 1,3-бісідифенілфосфіно) пропану (0,0Зммоль) у диглімі (Змл) у присутності СО (1 атмосфера) перемішували при т 15022; протягом 16 годин. Розчинник випарювали, залишок обробляли Н 20 і екстрагували СНоСі». Органічний шар відділяли, сушили над Мо9зО, і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на бо кромазилі (градієнт: СНоСІД/СНЗОН 95/5). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали. Вихід: Змг кінцевої сполуки 44.
Приклад В1З3
Отримання кінцевої сполуки 144 б5
"У |. ій 95 "Ж п я й поті | й ой Й / г 70 «Я ій . ЗИЧУ шин и це Щі, й к: Й :
Кк Я п ій Шк що нн: - і ак чі ч-к з Рі зві ся пед г3 і: ий пе из:
Суміш метилового ефіру 4-К4-ацетилокси)метил/)-1,2,3-тіа-діазол-5--карбонової кислоти (0,001моль), кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,002моль), Масм (2Омг) у метанолі (20мл) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Розчинник випарювали і залишок очищали колонковою сч хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСІ./Меон від 100/0 до 80/20). Бажані фракції збирали і розчинник випарювали. Залишок суспендували у петролейному ефірі. Осад відфільтровували і висушували. Вихід: 0,110г.. (У кінцевої сполуки 144.
Приклад 814
Отримання кінцевої сполуки 130 со зо її "Над ! «-- -щш- ве: с - дн . ' Ф їтя х | Ї ач рня я й і й й | й со рт т т й ш- й -яй пе я й ай ї я « 40 . й Н В. су, сода Й -о 48 ша
Го | "ДЕЙ
Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої за В1Б) (0,00їмоль), димеру гліколевого альдегіду (0,00моль) і
З-тіофенборонової кислоти (0,001моль) у 2,2,2-трифторетанолі (бмл) перемішували при кімнатній температурі (Те) протягом 18 годин. Потім додавали розчин К 2СО3з (1095) і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над МазоО,;, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок (0,бг) очищали - хроматографічно на колонці з силікагелем (СНоСІЇ/Меон/Ммн.АОН 92/08/0,2 і фракції продукту концентрували,
Где! отримуючи 0,29г (4795) кінцевої сполуки 130.
Приклад В15
Отримання кінцевої сполуки 153
Ф) ко 60 б5 й ще
Як: М ее й що Щ . я. ; п 4 т т 7 ан й | я М (в. щеня й В лі др т й и г! ' ї ти шк. ти ДАК, Що Н тя І свй
Б; щі (й й Що Й гі, с ' І . т" "' І й лій щі в -й Як дих - НУ -
К : г - й г
І, ! їй т п ша Е - "В і. МНЕ «3 7 со ін З ій й ви 1 "Жаіай: т т - Щі. :
Суміш проміжної сполуки 12 (отриманої за А4) (000934моль) і ЕБМ (0,02моль) у СНЬСІ» (200мл) «є перемішували при охолодженні на бані з льодом, потім до реакційної суміші додавали по краплям розчин о 4-метил-1,2,3-тіадіазол-5-карбоніл-хлориду (0,00943моль) у СНоСіІ» (20мл) протягом 15 хвилин при 0 ес.
Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували 1 годину при кімнатній температурі, потім додавали Маон (20мл) і перемішували ще 15 хвилин при кімнатній температурі. Шари розділяли і водний шар екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали Н.О, сушили над Мо5О,, фільтрували с і розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНЬСІ./Меон/ - (Меон/мМН») від 100/0/0 до 90/10/0). Дві фракції продукту збирали і з кожної випарювали розчинник. Вихід фракції 1: 1,260г кінцевої сполуки 153 (2296). (о)
Сполуки, представлені у наступних таблицях, були отримані аналогічними способами, описаними у вищенаведених прикладах В1-В15. -
Аналітичні дані со
Для ряду сполук були визначені температури плавлення або дані ВЕРХ або оптичне обертання.
Температури плавлення
По можливості температури плавлення (або інтервали) визначалися на апараті В-545 Васі для визначення « температур плавлення. Середовище для нагрівання являє собою металічний блок. Плавлення зразка візуально спостерігають за допомогою лінз, що збільшують зображення, і при сильному світловому контрасті Температури (ЩО с плавлення вимірюють при температурному градієнті З або 10 градусів Цельсію за хвилину. . о со -
Ф 5 фнят, долав - 7 141,0-177,3 в вовлевя, (о 5 рома. о ве! щ б5
ЗА 80,7-95,5 о і в рових 2 вв Моввлаюв. см 5 о со зо в повулави -
Ф
- з со ве ввиловя вва « ю - -
І» вв итлилвов, вв вав. со -
Ф я. - сю о ко
Умови отримання даних ВЕРХ 60 ВЕРХ-градієнт забезпечувався системою УУаїегз АїПапсе НТ 2790 з комплектом колонкового нагрівача при 4020. Потік з колонки направлявся у детектор з фотодіодною матрицею (РОСА) УУай(ег 996 і у мас-спектрометр
УМаїега-Місготавзв 20) з джерелом електро-розпилювальної іонізації що працює за механізмом позитивної і негативної іонізації. Звернена фаза ВЕРХ виконана на колонці Хіега М5 С18 (3,5мм, 4,6х100мм) при швидкості потоку 1,бмл/хв. Три рухомі фази (рухома фаза А: 9595 25мММ амонійацетатн5оо ацетонітрил; рухома фаза В: б5 ацетонітрил; рухома фаза С: метанол) були використані для досягнення градієнтного стану від 10095 А до 5095 В і5Обо С за б,5хв, до 10095 В за їхв, 10095 В протягом хв і відновленої рівноваги зі 10095 А протягом 1,5хв.
Використаний об'єм для ін'єкції складав 10мл.
Мас-спектри були отримані скануванням від 100 до 1000 за 1с з використанням інтервалу у 0,1с. Напруга у капілярних голках складала ЗкВ, і джерело температури підтримували при 14092. Азот використовували як газ-розпилювач. Конічна напруга складала 10О8 для позитивної іонізації і 208 для негативної іонізації.
Отримані дані оброблені за допомогою системи УУ/а(еге-Місготавзз Маззві упх-Орепіупх. о ів нилиши ші сч о 61 со зо -
Ф
- зв со « 2 що - :» їв со -
Фо я. - сю ов о ю во б5 154 709
Оптичне обертання
Оптичні обертання були зареєстровані на поляриметрі (Регкіп ЕІтег) при 202С. Дані з концентрації, довжини хвилі і розчинника приведені у таблиці. й й (ге) 300И-ШЩШЩ(ШЩЬШЙЩЙЩЮШВШ 2 56(щ| 6 Й «т ':':-«'«Щ 2 2 т ' --
ЯТблиця 1 (22)
І-й «-- і
Зо со в та . ' « -
І» ж ре ож | же | же || оте " н й ро» | же | жен | жк рою яз3 | а со ан Гоше Їж | же | жо роиче (Се) х (У яко гри
К. ії») і ко 60 б5 мн ; ! р кр |і ре! і
А, нн 111-105 | с ' . о зо як ч- 1 -|||ю з -
Я систе птн: - с . я І - т т ко аю -е- В-ярьня ії) м
Ф) ко во 65 -3Б-
-- . ; вн, КІ ( ки т о ті , - «-
Ге : 1-1 Ех я - ве ин | || т з (се) . - ї Я-трдно со рт 5 . , (Ф) іо) во 65
2в-трнис 1511-11 ері зано рр рю
Оля с «91: | ||| | о
СЛ ТО ЕС ОВ ШІ НОЯ ії Шо : НИ то і - с 40 | Іі
І» "й «КА. пен (ее) - (се) Як . са (Ф. іо) бо 65
Ф км 1-5 Г-1Г- г ін : 115151 де со ! б» чи (. пстме | со риф нг
Я ї - с і :з» | зк-яно , -. о " криє и Я й о Ї ' с ! : ' (Ф. іо) бо 65
; й
І риніт ' со зо г ск рано - і ' (е) - - « : ап-ране - з щі || нт со т - -й. з гв-трано аю сіньтннн ери ||| т (Ф) ке во б5 ря | рют нію ' нт т
Ан | 8: | ва-трава ро (о) !
Но стос пс НН ОС ес «- " - пря рин вк - з - 7 | г о (се) шк 50 1
А | зн 12; ї (Ф) іо) 60 65 -дО0-
Ї г орех т. пл, БА, шо Ї
Як- трансу о коня - ВАН м.в. ! й с 5 ||| шкі ШК;
Ї щі Фк-твансї о о заплошка (1121 - щі зятя Фо с - з» 2 со пли сли ос и СС НЕ с Не ; -в с ж ;» : с. (ог) ч й
Я траіна - шо ЩІ. - 70 зи | а2аитраини ії) (Ф) ко бо 65 -А1-
в, й -е ери МА чн ! е сь д-кркно ся я о о я | и ||| | мот - чу чи " со вк ЧИ х гад, В т : : - с среретні| | МА нт со на,
ГА нн со рр ин (о '
Ф) т бо 65 -Д?-
1 нт, 1 я
НЕНСІ СИ ВИСО Но о сь 70 І
Ге ||| |і ж | в | | | є | го а ий і, ак ярака 20ее ч ся » | в | «5 | є | сх | т | ет | о с, х ! й со 7 | очною | б Кук няня «- ер хто рин ги-зрано -- 35 . (ге) ж ж | в || з | кУ| я | нт) 5 8 з жі || У - - в | ж | я | се | ку ж | жк - дяй (се) Ї й . " п СИ В С МС Со ШИ Пе (Те) ' (Ф. ко 60 65 -АЗ-
ж | | | ее || | а р» и | | || я | ну ан | м | 8 | се | зе | бо | сич 1 то п " т с-о «Сх І й ваті і БТ ; лій кни я (5) т чи 1-81 | нні
Ї : «- ре ті»
Й | | нн ч ; - с і ; | Ш-ярана шоизю |, ше о З Втр - с - 50 з1а «2 (12) 4 у (Ф. ко 60 65 -АА-
й га «| жна: |. 70 ща і ж Гн || || ит ! ; : ' «| - | | и | т к.я.копальтний ши'пвож й сі о с -
Ге) - (ге) « - с з (г) шк (Се) щу о (Я)
Ф) ко 6о 65 й г й
І . і жит | ж | ші й т |х й и пи, жов, нконалентний зв'язок І с 25 І о 30 йо зов заз я зв пет пу др вт рт ВВ іонів сет тот со і бпомика дае діжа | ж і І щу ще Жійчні жан. їз» Ков,тковидентний зв'язок тавиння 4 чи: де: я
Фо на ковий ніш ша, ' ій Ех їни, ї-а не теку щоку ше Я у й т ; Й й ; " сонне ; ! п ИН -вїке . хіж 1 бівичйй дані:
Ін Їяек т щ- с. шк ю | 17 о, б5 й г й
І . і жит | ж | ші й т |х й и пи, жов, нконалентний зв'язок І с 25 І о 30 йо зов заз я зв пет пу др вт рт ВВ іонів сет тот со і бпомика дае діжа | ж і І щу ще Жійчні жан. їз» Ков,тковидентний зв'язок тавиння 4 чи: де: я
Фо на ковий ніш ша, ' ій Ех їни, ї-а не теку щоку ше Я у й т ; Й й ; " сонне ; ! п ИН -вїке . хіж 1 бівичйй дані:
Ін Їяек т щ- с. шк ю | 17 о, б5 й г й
І . і жит | ж | ші й т |х й и пи, жов, нконалентний зв'язок І с 25 І о 30 йо зов заз я зв пет пу др вт рт ВВ іонів сет тот со і бпомика дае діжа | ж і І щу ще Жійчні жан. їз» Ков,тковидентний зв'язок тавиння 4 чи: де: я
Фо на ковий ніш ша, ' ій Ех їни, ї-а не теку щоку ше Я у й т ; Й й ; " сонне ; ! п ИН -вїке . хіж 1 бівичйй дані:
Ін Їяек т щ- с. шк ю | 17 о, б5 нива кання т сошннксашшкі: НШШНК: ла с все ас сани їй сви сво: ит: пила нивии веди
Ля | Яка ше ни 1 й йбевроно 5 . а ї : М ; я й й. ай т | і зи рн же екв | вен й
І. и ник нє р-н я звання ши и ие | ва | жив. оно | яв. | зувий талякци їй в. ши Хі а че сч 25 . г. . с. 1 вла ши о. о сирими, |Дасшйд, : - яні | війн я || же геефкаиї ро со 7 те сь т в м - - и : «--
С (22) пр п : т чи! кншинитни - с к.з. «ковалантний па" й С. Фармакологічні приклади "» Приклад Сю!1: Експеримент зі зв'язування п-МК.-, П-МКео- і Н-МКа-рецепторів
Сполуки даного винаходу досліджували для взаємодії з різними нейромедіаторними рецепторами, іонними каналами і сайтами зв'язування переносника з використанням методики радіолігандного зв'язування. Мембрани
Го! від гомогенатів тканин або з клітин, що експресують рецептор або переносників, що представляють інтерес, - інкубували з радіоактивною міченою речовиною (ІЗНІ- або (|729І|Ї ліганд) для мічення конкретного рецептора.
Специфічне рецепторне зв'язування радіоліганда відрізняли від неспецифічного мембранного зв'язування за (Те) допомогою селективного інгібірування рецептора, що взаємодіє з неміченим лікарським засобом, що конкурує з - 50 радіолігандом за зв'язування з рецепторними сайтами. Після інкубації мічені мембрани збирали і обробляли надлишком холодного буфера для видалення незв'язаної радіоактивності шляхом швидкої фільтрації з
Где! відсмоктуванням. Мембранозв'язану радіоактивність визначали сцинтиляційним лічильником і результати виражали у імпульсах за хвилину (срт).
Сполуки розчиняли у ДМСО і випробували у 10 концентраціях в інтервалі від 10 79 до 109М. Оцінювали 22 Здатність сполук даного винаходу витісняти | ЗНІ-речовину Р з клонованих П-МК.-рецепторів людини,
Ге) експресованих на СНО-клітинах, витісняти |"НІ-52-48968 з клонованих п-МКо-рецепторів людини, експресованих у 8б-клітинах, і витісняти | ЗНІ-3К-142801 з клонованих п-МКа-рецепторів людини, експресованих на о СНО -клітинах. во Величини РіСво для -МК 4-, В-МКо- і В-МКз-рецепторів, що характеризують селективність сполук, представлені в таблиці 3.
Усі селективні сполуки показали (суб)наномолярне споріднення до П-МК --рецептора, причому більшість з них проявило більш ніж 100-разову селективність у порівнянні з П-МК»- і п-МКз-рецепторами.
Приклад С.2: Сигнальна трансдукція в У даному досліді оцінювали іп мйго функціональну МК.-антагоністичну активність. Для вимірювань внутрішньоклітинних концентрацій Са"" клітини вирощували на 9б-лункових планшетах (чорна стінка/прозоре дно) від Совіаг протягом 2 днів, поки вони не утворили суцільний шар. Клітини навантажували 2мкМ Рішоз3 у
ОМЕМ, що містив 0,195 В5А і 2,5мМ пробенециду (ргобепесід) протягом 1 години при 372С. Потім їх промивали
З рази буфером Кребса (140мМ Масі, їмМ МосСі»хбН.оО, 5ММ КСІ, 10мММ глюкоза, мМ НЕРЕЗ; 1,2.5ММ Сасі»; рН 7,4), що містив 2,5ММ пробенециду і 0,195 ВБА (Са""-буфер). Клітини попередньо інкубували з рядом концентрацій антагоністів протягом 20хв при кімнатній температурі і вимірювали Са""-сигнали після додавання агоністів за допомогою пристрою зчитування РіІпогезсепсе Ітаде Ріаїе Кеадег (ЕГІРК від Моїіесшаг Оемісев,
Стгамлеу, Епдіапа). Пік Са""-переходу розглядали як релевантний сигнал і середні величини від відповідних комірок аналізували, як описано нижче.
Сигмоїдні криві доза-відповідь аналізували комп'ютеризованою апроксимацією кривих, використовуючи
СтарпРад Ргодгат. Величина ЕС5о сполуки представляє собою ефективну дозу, що виявляє 5095 максимального ефекту. Для усереднених кривих відповідь до агоніста з максимальною ефективністю нормалізували до 100905.
Для відповіді антагоністів величину ІСвто обчислювали за допомогою нелінійної регресії.
Я
21861515 8181616 що ни т Я ПО мово во вва 11 яв 162163 с 7 174162 166 о вм во ви вв 16210 6 1во 1631 со зо нити ши г Я - вав 1ба1бв вом Ф в 18416316 - зв вибо 1во со в вв рве 162164 в61во 1631 « 6192164 166 но с . в1вя4 162066 а ни ши ЕХ ЕС тм в 1бо со в1ва1ви1бв вв 11 - вв 162162
Те) вю1761661б з ав
Фо 61в01 во в вв мо юю 1 пи: и СН НС ННЯ НС о 6 ввв1вв ю в 1т61в01во ввів во бо 142 89 62 6,6 -БО0-
в | вв | в | вв но
ОЮ. Приклади композицій
Вираз "активний інгредієнт" (а.і), використаний у даних прикладах, відноситься до сполуки формули (1), її фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, її стереохімічно ізомерних форм, Її
М-оксидної форми і її проліку. 70 Приклад 0.1: Оральні краплі 5О00г а. розчиняли у О,бл 2-гідроксипропанової кислоти і 1,5л поліетиленгліколю при 60-80 С. Після охолодження до 30-40 9 до суміші додавали Збл поліетиленглікюолю і суміш добре перемішували. Потім додавали розчин 1750г сахарину натрію у 2,5л очищеної води і при перемішуванні додавали 2,5л віддушки зі смаком какао і поліетиленгліколь, скільки було потрібно, до об'єму 50л, що призводило до отримання орального 7/5 розчину, що містив 1Омг/мл а.ї. Отриманим розчином наповнювали придатні ємності.
Приклад 0.2: Оральний розчин 9г метил-4-гідроксибензоату і 1г пропіл-4-гідроксибензоату розчиняли у 4л кип'яченої очищеної води. У Зл зазначеного розчину розчиняли спочатку 10г 2,3-дигідроксибутандіової кислоти і потім 20г а.і. Останній розчин об'єднували з частиною першого розчину, що залишилася, і до отриманої суміші додавали 12л 1,2,З-пропантріолу і Зл 70905 розчину сорбітолу. 40г сахарину натрію розчиняли у 1,5л води і до розчину додавали 2мл есенції малини і 2мл есенції агрусу. Останній розчин об'єднували з першим, додавали воду, скільки було необхідно, до об'єму 20л, що призводило до отримання орального розчину, що містив 5мг активного інгредієнта на повну чайну ложку (5мл). Отриманим розчином наповнювали придатні ємності.
Приклад 0.3: Таблетки з плівковим покриттям с
Отримання таблетки
Суміш 100г а. і., 570г лактози і 200г крохмалю добре перемішували, після чого зволожували розчином 5г (8) додецилсульфату натрію і 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкоподібну суміш просіювали, сушили і знову просіювали. Потім додавали 100г мікрокристалічної целюлози і 15г гідрогенізованої рослинної олії. Усю масу добре перемішували і пресували у таблетки, отримуючи 10000 таблеток, кожна з яких со зо містила 1Омг активного інгредієнта.
Покриття ач
До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г етилцелюлози у 150мл б дихлорметану. Потім до суміші додавали 75мл дихлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетиленгліколю розплавляли і розчиняли у 7бмл дихлорметану. Останній розчин додавали до першого і потім до суміші ч-
Зз5 додавали 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону і ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії і всю со масу гомогенізували. Таблеткові основи покривали отриманою сумішшю у апараті для покриття.
Приклад 0.4: Розчин для ін'єкцій 1,в8г метил-4-гідроксибензоату і 0,2г пропіл-4-гідрокси-бензоату розчиняли у приблизно О,бл кип'яченої води для ін'єкцій. Після охолодження до приблизно 50 оС до суміші додавали 4г молочної кислоти, 0,05г « 70 пропіленгліколю і 4г а. і. Розчин охолоджували до кімнатної температури і доповнювали водою для ін'єкцій, -о с скільки було потрібно, до Тл, що призводило до отримання розчину, що містив 4мг/мл а.і. Розчин стерилізували й фільтруванням і поміщали у стерильні ємності. и?
Claims (13)
1. Сполука загальної формули (І) - Ге (йо, що) о а (сна, з (Юр яе-у--жк-я со -х На А--(сна її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні або основно-адитивні солі, її стереохімічно ізомерні форми, її М-оксидна форма і її проліки, де: 52 п являє собою ціле число, яке дорівнює 0, 1 або 2; о т являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо т дорівнює 2, то п дорівнює 1; р являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2; кі О являє собою О або МЕ; во Х являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -О-, -5- або -МА 3-; кожен КЗ незалежно один від одного являє собою водень або алкіл; кожен В" незалежно один від одного вибраний з групи, Аг, Аг!-алкіл і ді(Аг )алкіл; д являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1; В2 являє собою алкіл, Аг, Аг2-алкіл, Не!" або Не! -алкіл; 65 М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома алкіл-, феніл-, Галоген-, ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами; Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, АгЗ-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді(Аг аміно, моно- і ді(алкілоксикарбоніл)аміно, Аг, Аг-карбоніл, Ней і Неї"-карбоніл; Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, алкіл, ціано, амінокарбоніл і алкілокси; Аг? являє собою нафталініл або феніл, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить галоген, нітро, аміно, моно- і ді(алкіл)аміно, ціано, алкіл, гідрокси, алкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл і моно- і ді(алкіл)амінокарбоніл; Аг являє собою нафталініл або феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, 19 морфолініл, піролідиніл, імідазо|1, 2-а|Іпіридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано; Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл і бензотієніл; кожен гетероциклічний радикал необов'язково може бути заміщений на будь-якому атомі радикалом, вибраним з групи, що містить галоген або алкіл; Не являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, діоксоліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, с імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, 2Н-піроліл, піролініл, імідазолініл, піразолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, (о) піримідиніл, піразиніл, піридазиніл і триазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, ізоїндоліл, хроменіл, бензімідазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл (| со бензотієніл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг!, Аг!-алкіл, галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оКксо, алкілокси, 7 алкілоксіалкіл і алкілоксикарбоніл; і б алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічні насичені вуглеводневі радикали, що містять від З до б атомів вуглецю; кожен радикал (же необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома радикалами, вибраними з со групи, що містить феніл-, галоген-, ціано-, оксо-, гідрокси-, форміл- і амінорадикали.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1; т дорівнює 1; « р дорівнює 1; з с О являє собою 0; Х являє собою ковалентний зв'язок; ;з» кожен В" являє собою Аг! або Аг-алкіл; а дорівнює 0 або 1; В2 являє собою Аг-; (се) М являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(-0)- або -505-; кожен АЇК являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок; двовалентний прямий або - розгалужений, насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або Ге циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю; кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або кількома феніл-, галоген-, - ціано-, гідрокси-, форміл- і амінорадикалами; (Че Ї вибраний з групи, що містить водень, алкілокси, АгЗ-окси, алкілоксикарбоніл, моно- і ді(алкіл)аміно, моно- і ді(Аг)аміно, Аг і Не; Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами; 99 2 : ' : - : . Аг- являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З алкілрадикалами; ГФ) АгЗ являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен з яких незалежно один від т одного вибраний з групи, що містить алкілокси, алкіл, галоген, гідрокси, піридиніл, морфолініл, піролідиніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, аміно і ціано; во Неї являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл; або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що містить бензопіперидиніл, хінолініл, хіноксалініл, індоліл, хроменіл і бензімідазоліл; кожен радикал необов'язково заміщений одним або кількома радикалами, вибраними з групи, що містить Аг 1, Аг-алкіл, 65 галоген, гідрокси, алкіл, піперидиніл, піроліл, тієніл, оксо і алкілоксикарбоніл; і алкіл являє собою прямий вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений одним або кількома галогенрадикалами.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що КЕ" являє собою Аг "-метил і приєднаний у положенні 2, або В" являє собою Аг! і приєднаний у положенні 3.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що К?-Х-С(-О)-фрагмент являє собою 3,5-ди(трифторметил)фенілкарбоніл.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування як лікарського засобу.
6. Лікарський засіб для лікування нейрокінінопосередкованих станів, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4.
7. Лікарський засіб для лікування блювання, депресії, станів тривоги, болю, панкреатиту, розладів сечовипускання, зокрема гіперфункції сечового міхура, і синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), який містить сполуку за п. 6.
8. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у формі, придатній для орального введення.
10. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій однорідно змішують з терапевтично ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-4.
11. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що а) кінцеву сполуку формули (І) отримують М-гідроалкілуванням проміжної сполуки формули (І), де В", В, Х, 2, т, п і р приймають значення, визначені у формулі (І), з М-заміщеним піперидиноном формули (ІІІ), де ВК", АЇК, У, Ї ї да приймають значення, визначені у формулі (І), у реакційноінертному розчиннику і в присутності відновника; або с 7 в вих о о (сна ке то Ж АК-т-АКк-- -А--яе (у со зо -К М- и (Но «-- (о 01) Ф Б) кінцеву сполуку формули (І) отримують перетворенням сполук формули (І) одна в одну згідно з добре відомими у даній області реакціями перетворення; і, додатково, перетворенням сполук формули (Її) у ч- з5 Кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою або у основно-адитивну сіль обробкою основою, або навпаки, со кислотно-адитивна сольова форма може бути перетворена у вільну основу обробкою лугом, або основно-адитивна сіль може бути перетворена у вільну кислоту обробкою кислотою; і отриманням М-оксиду і/або його стереохімічно ізомерних форм.
12. Спосіб отримання сполуки формули (І), формули (12), формули (ІФ) або формули (ІС), який відрізняється « тим, ЩО шщ с а) кінцеву сполуку формули (І) отримують ацилюванням кінцевої сполуки формули (І), де В", В, Х, 0, т, ц п, р Її 4 приймають значення, визначені у формулі (І), за допомогою ацильної сполуки формули (М), де АЇКі -» приймають значення, визначені у формулі (І), і МУ! являє собою відхідну групу, у реакційноіїнертному розчиннику і в присутності основи, -е т ія (ву, ; або хи КО -ь Н я нини ак- -- сна в- ва АФ, о р; со Фо - Б) кінцеву сполуку формули (І) отримують реакцією каталізованого основою нуклеофільного приєднання со кінцевої сполуки формули (І), де ВК", ВК, Х, О, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), до карбонової кислоти формули (МІ), де АК і Ї приймають значення, визначені у формулі (І), або до її складного ефіру, у реакційноінертному розчиннику і в присутності основи, або ее (т, ЕЕ (ку а ; або Ге) 0 а СН А. Ф) В; Но под -- жк-ї о -- нд -(сна нд -нд ФІ ся (ФО 60 с) кінцеву сполуку формули (І) отримують реакцією каталізованого основою нуклеофільного приєднання кінцевої сполуки формули (І), де В", ВК, Х, 0, т, п, р і д приймають значення, визначені у формулі (І), до сполуки формули (МІЇЇ), де АЇК і І. приймають значення, визначені у формулі (І), і М/2 являє собою відхідну групу, у реакційноінертному розчиннику і в присутності основи, б5 е в г о, ВА ;або шток, і ках, х я р-- -йк Ак. шо шк З (ну -х сну, ФІ І Фо а) кінцеву сполуку формули (І) отримують гідроамінуванням/гідроалкілуванням кінцевої сполуки формули (І), де В", В, Х, 0, т, п, р і 4 приймають значення, визначені у формулі (І), за допомогою сполуки формули (МІ), де АЇК і Її приймають значення, визначені у формулі (І), і МУ З являє собою відхідну групу, У 70 реакційноінертному розчиннику і в присутності основи,
І. а.-кх Е (, ; або
АН. лі -в -йЯк- жк то-йй на -(ну в-х нд -(ну (г Син) М е) кінцеву сполуку формули (І) отримують перетворенням сполук формули (І) одна в одну згідно з добре відомими у даній області реакціями перетворення; і, додатково, перетворенням сполук формули (Її) у кислотно-адитивну сіль обробкою кислотою або у основно-адитивну сіль обробкою основою, або навпаки, Ккислотно-адитивна сольова форма може бути перетворена у вільну основу обробкою лугом, або основно-адитивна сіль може бути перетворена у вільну кислоту обробкою кислотою; і отриманням М-оксиду і/або його стереохімічно ізомерних форм.
13. Спосіб отримання сполуки формули (ХІЇЇ), який відрізняється тим, що сполука формули (ХІ), де А являє собою арил або гетероарил, 7 може бути будь-яким фрагментом, краще фрагментом 7, як визначено нижче, СМ де кожен замісник приймає значення, визначені у формулі (І), На! являє собою галоген і г являє собою ціле о число, що змінюється від 1 до числа, рівного числу доступних атомів вуглецю в арилі або у гетероарильному фрагменті А, піддають взаємодії з ненасиченим гетероарилом Неї формули (ХІІ) у присутності каталітичних кількостей РаЯ(ОАс)» і 1,3-біс-дифенілфосфінопропану, у присутності придатної основи, краще С8в2СОз або К(Асо), у реакційноінертному полярному розчиннику, с , (на, (не; - Ж Н Ж (22) б -- «-- (ге) (їх) (КІ ТИ су (в'ю . а! дива, « лю Же 2о -Ак-х-А К- В - с тв-х 000 -(бна, -- (Сн :з» 14. Спосіб за п. 13, в якому На!Ї являє собою бром або йод, А являє собою феніл або піридиніл, 7 являє собою 7 і Неї є вибраним з групи, що містить імідазо|1,2-а|піридиніл, піроліл і тієніл. Го! Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 4, 25.10.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. (Се) - ії») Ф) ко 60 б5 -Б4-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP0211328 | 2002-10-08 | ||
PCT/EP2003/050697 WO2004033428A1 (en) | 2002-10-08 | 2003-10-07 | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA81918C2 true UA81918C2 (uk) | 2008-02-25 |
Family
ID=35295616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200502652A UA81918C2 (uk) | 2002-10-08 | 2003-07-10 | Заміщені похідні 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як нейрокінінових антагоністів |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100577643C (uk) |
MX (1) | MXPA05003778A (uk) |
NO (1) | NO330656B1 (uk) |
NZ (1) | NZ539848A (uk) |
UA (1) | UA81918C2 (uk) |
ZA (1) | ZA200502837B (uk) |
-
2003
- 2003-07-10 UA UAA200502652A patent/UA81918C2/uk unknown
- 2003-10-07 CN CN200380101027A patent/CN100577643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-07 MX MXPA05003778A patent/MXPA05003778A/es active IP Right Grant
- 2003-10-07 NZ NZ539848A patent/NZ539848A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-07 ZA ZA200502837A patent/ZA200502837B/en unknown
- 2005-05-04 NO NO20052192A patent/NO330656B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20052192L (no) | 2005-05-04 |
CN100577643C (zh) | 2010-01-06 |
NO20052192D0 (no) | 2005-05-04 |
NZ539848A (en) | 2006-06-30 |
CN1703400A (zh) | 2005-11-30 |
ZA200502837B (en) | 2006-06-28 |
NO330656B1 (no) | 2011-05-30 |
MXPA05003778A (es) | 2005-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005231984B2 (en) | Substituted diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
EP1735312B1 (en) | Substituted diaza-spiro-[5.5 -undecane derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
US7435736B2 (en) | Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
AU2005231986B2 (en) | Substituted 4-alkyl- and 4-alkanoyl-piperidine derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
AU2003302488B2 (en) | Substituted 1-piperidin-4-yl-4-pyrrolidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
EA009217B1 (ru) | Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов | |
MX2007010728A (es) | Derivados sustituidos de oxa-diaza-espiro-[5.5]-undecanona y su uso como antagonistas de la neurocinina. | |
IL169337A (en) | Transformed histories of 1-piperidine-3-il-4-piperidine-4-il-piperazine and their use as neurokinin antagonists | |
CA2509090C (en) | Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
WO2004056772A1 (en) | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists | |
UA81918C2 (uk) | Заміщені похідні 1,4-дипіперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як нейрокінінових антагоністів | |
EP1578425B1 (en) | Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
ZA200505070B (en) | Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists | |
ZA200505069B (en) | Substituted 1-piperidin-4-yl-4-pyrrolidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |