EA009217B1 - Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов - Google Patents

Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов Download PDF

Info

Publication number
EA009217B1
EA009217B1 EA200500616A EA200500616A EA009217B1 EA 009217 B1 EA009217 B1 EA 009217B1 EA 200500616 A EA200500616 A EA 200500616A EA 200500616 A EA200500616 A EA 200500616A EA 009217 B1 EA009217 B1 EA 009217B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
disorders
compound
group
Prior art date
Application number
EA200500616A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500616A1 (ru
Inventor
Франс Эдуард Янссенс
Франсуа Мария Соммен
Бенуа Кристиан Альберт Гилейн Де Бук
Йозеф Элизабет Ленартс
Ив Эмиль Мария Ван Росбрук
Гастон Станислас Марселла Дилс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2002/014836 external-priority patent/WO2004056772A1/en
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200500616A1 publication Critical patent/EA200500616A1/ru
Publication of EA009217B1 publication Critical patent/EA009217B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Данное изобретение относится к замещенным производным 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина, которые являются антагонистами нейрокининов, в частности антагонистами NK-рецепторов, к их получению, композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению их в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения рвоты, состояния тревоги, депрессии, панкреатита и IBS (синдром раздраженного кишечника). Соединения данного изобретения могут быть представлены общей формулой (I), включающей также их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их стереохимически изомерные формы, их N-оксидную форму и их пролекарства, где все заместители принимают значения, определенные в формуле изобретения. С учетом их способности противостоять воздействиям нейрокининов путем блокирования нейрокининовых рецепторов и, в особенности, антагонизирования воздействия вещества P через блокирование NK-рецептора, соединения данного изобретения являются полезными в качестве лекарственных средств, особенно для профилактики и терапевтического лечения нейрокинин-опосредованных состояний, таких как, например, расстройства ЦНС, в частности депрессия, состояния тревоги, расстройства, связанные со стрессом, бессонница, расстройства познавательной способности, расстройства личности, шизоаффективные расстройства, расстройства питания, нейродегенеративные заболевания, наркологические расстройства, нарушения настроения, сексуальная дисфункция, боль и другие связанные с ЦНС состояния; воспаление; аллергические реакции; рвота; желудочно-кишечные расстройства, в частности синдром раздраженного кишечника (IBS); поражения кожи;

Description

Данное изобретение относится к производным 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина, обладающим нейрокининовой антагонистической активностью, в частности, ΝΚ1 антагонистической активностью, к их получению, композициям, содержащим указанные соединения, а также к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения рвоты, состояния тревоги, депрессии, панкреатита и ΙΒ8 (синдром раздраженного кишечника).
Предпосылки изобретения
Нейрокинины принадлежат к группе коротких пептидов, которые широко распределены в центральной и периферической нервной системе млекопитающих (Вейтапб аиб Серре!й, Тгепбк Рйаттасо1. 8с1. 17:255-259 (1996); Сап. 1. РЬ.у8ю1. Рйаттасо1. 73:908-914 (1995); Мадд1, Сеп. Рйаттасо1.
26:911-944 (1995); Ведой е! а1., Рйаттасо1. Веу. 46 (1994)). Они содержат общую С-концевую последовательность Рйе-Xаа-С1у-^еυ-Ме!-NН2. Полагают, что нейрокинины, высвобождаемые из периферических чувствительных нервных окончаний, включаются в нейрогенное воспаление. В спинном мозге/центральной нервной системе нейрокинины могут играть роль в передаче/ощущении боли и в некоторых автономных рефлексах и поведенческих реакциях. Три основных нейрокинина представляют собой вещество Р (8Р), нейрокинин Α (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ) с предпочтительным сродством к трем различным подтипам рецепторов, называемых ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3 соответственно. Однако функциональное изучение на клонированных рецепторах свидетельствует о сильном функциональном перекрестном взаимодействии между 3 нейрокининами и их соответствующими рецепторами (Мадд1 апб 8с11\\'аг1х. Тгепбк Рйаттасо1. δα. 18:351-355 (1997)).
Видовые различия в структуре ΝΚι-рецепторов ответственны за различия в эффективности ΝΚ1антагонистов по отношению к видам (Мадд1, Сеп. Рйаттасо1. 26:911-944 (1995); Ведой е! а1., Рйаттасо1. Веу. 46(4):551-599 (1994)). ΝΚι-рецептор человека очень похож на ΝΚι-рецептор морских свинок и песчанок, но значительно отличен от ΝΚι-рецептора грызунов. Разработка нейрокининовых антагонистов привела на сегодняшний день к серии пептидных соединений, из анализа которых можно заключить, что они являются метаболически слишком лабильными для применения в качестве фармацевтически активных веществ (йопдтоге 1. е! а1., ПЫ&Р 8(1):5-23 (1995)).
Нейрокинины участвуют в реакциях, ассоциированных с рвотой, состоянием тревоги (связанные со стрессом), воспалительными реакциями, сокращением гладкой мышцы и ощущением боли. Нейрокининовые антагонисты разрабатываются для следующих показаний: рвота, состояние тревоги и депрессия, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), расстройства циркадного ритма, висцеральная боль, нейрогенное воспаление, астма, нарушения мочеиспускания и чувствительность к боли.
Рвота.
Тошнота и рвота относятся к самым изнурительным побочным эффектам раковой химиотерапии. Они снижают качество жизни и могут вызвать у пациентов задержку приема или отказ от потенциально полезного лекарственного средства (КтЦ е! а1., 1. Сйп. Опсо1., 3:1379-1384 (1985)). Частота, интенсивность и тип рвоты определяются различными факторами, такими как химиотерапевтическое средство, доза и путь введения. Обычно, быстрая или острая рвота начинается в течение первых 4 ч после проведения химиотерапии, достигая максимума в период от 4 до 10 ч, и снижается в период от 12 до 24 ч. Отложенная рвота (развивающаяся через 24 ч и продолжающаяся вплоть до 3-5 дней после химиотерапии) наблюдается при приеме большинства 'высокорвотных' химиотерапевтических лекарственных средств (уровень 4 и 5 согласно НеккеШ е! а1., 1. Сйп. Опсо1. 15:103 (1997)). У людей данные 'высокорвотные' противораковые терапии, включающие цисплатин, вызывают острую рвоту у >98% и отложенную рвоту у 60-90% раковых больных.
Опыты на животных моделях по химиотерапии на примере вызванной цисплатином рвоты у африканских хорьков (Вибб апб Хау1от, №иторйаттасо1оду 33:1607-1608 (1994); Ыау1ог апб Вибб, Сапсег. 8шу. 21:117-135 (1996)), позволили успешно предсказать клиническую эффективность антагонистов 5НТ3-рецепторов. Хотя данное открытие привело к успешной терапии при лечении тошноты у раковых больных, вызванной химиотерапией и облучением, 5-НТ3-антагонисты, такие как ондансетрон и гранисетрон (ни тот, ни другой не связан с дексаметазоном) являются эффективными в регулировании острой рвотной фазы (первые 24 ч), но могут только уменьшить развитие отложенной фазы (>24 ч) со слабой эффективностью (Эе Ми1бег е! а1., АилиаЛ о! 1п!егпа1 Мебкше 113:834-840 (1990); Войа, Опсо1оду 50:163-167 (1993)). Вопреки данным по современным наиболее эффективным терапиям для предупреждения как острой, так и отложенной рвоты, вплоть до 50% пациентов страдают от отложенной рвоты и/или тошноты (Апйетейс 8ийсоттй!ее, Аппай Опсо1. 9:811-819 (1998)).
В противоположность 5-НТ3-антагонистам, ΝΚι-антагонисты, такие как СР-99994 (Р1еб1топ!е е! а1., й. Рйаттасо1. Ехр. Тйет. 266:270-273 (1993) и апрепитант (также известный как МК-869 или й-754030; Кгатег е! а1., 8аепсе 281:1640-1645 (1998); Виршак апб Кгатег, Тгепбк Рйагтасо1. 8сй 20:1-12 (1999)) показаны сейчас для ингибирования не только острой, но также и отложенной фазы рвоты у животных, вызванной цисплатином (Вибб е! а1., Вг. 1. Рйаттасо1. 119:931-936 (1996); Тайеткай е! а1., №иторйаттасо1оду 39:652-663 (2000)). ХК1-антагонисты также продемонстрированы для снижения 'отложенной' рвоты у человека при отсутствии сопутствующей терапии (Сосдиу! е! а1., Еиг. 1. Сапсег 37:835-842 (2001); Νηνηπ
- 1 009217 е! а1.. N. Епд1. Ь. Мей. 340:190-195 (1999)). Кроме того, при введении вместе с дексаметазоном и 5-НТ3антагонистами NΚ1-антагонисты (такие как МК-869 и 01-11974. также известный как эзлопитант) были рекомендованы для получения дополнительных эффектов в предотвращении острой рвоты (Сатрок е! а1.. I С1ш. Опсо1. 19:1759-1767 (2001); НеккеШ е! а1.. I С1т. Опсо1. 17:338-343 (1999)).
Центральные нейрокининовые ΝΚι-рецепторы играют главную роль в регулировании рвоты. ΝΚ1антагонисты являются активными против широкого набора стимуляторов рвоты (^а!коп е! а1.. Вг. 1. Рйагтасо1. 115:84-94 (1995); Та!!егка11 е! а1.. №игорйагтасо1. 35:1121-1129 (1996); Медепк е! а1.. 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 1-14 (2002)). Полагают. что данные соединения действуют блокированием центральных ΝΚι-рецепторов в ядре одиночного пути (пис1еик 1гас!ик коШапик). Кроме ΝΚι-антагонизма, проницаемость ЦНС (ΟΝ8) представляет собой таким образом необходимое как условие для проявления противорвотной активности данных соединений. Вызванная лоперамидом рвота у африканских хорьков может быть использована в качестве быстрой и достоверной скрининговой модели для определения противорвотной активности NΚ1-антагонистов. Дальнейшая оценка их терапевтической силы в лечении как острой. так и замедленной (отложенной) фаз рвоты. вызванной цисплатином. была продемонстрирована на используемой модели африканского хорька (Кийй е! а1.. Вг. 1. Р11агшасо1. 119:931-936 (1994)). На данной модели исследуется как 'острая'. так и 'отложенная' рвота после введения цисплатина. которая выражена в виде ее чувствительности к антагонистам 5-НТ3-рецепторов. глюкокортикоидам (8ат е! а1.. Еиг. 1. Рйагтасо1. 417:231-237 (2001)) и другим фармакологическим нагрузкам. Маловероятно. что любое будущее противорвотное средство будет клинически одобрено. если только оно не будет эффективным в лечении как 'острой'. так и 'отложенной' фаз рвоты.
Депрессия и состояние тревоги.
Депрессия представляет собой одно из самых общих аффективных расстройств современного общества с высоким и все увеличивающимся распространением. особенно среди более молодой части населения. По современным оценкам. распространенность глубокой депрессии на протяжении жизни (ΜΌΌ. Ό8Μ-ΐν) составляет 10-25% среди женщин и 5-12% среди мужчин. причем у примерно 25% пациентов ΜΌΌ на протяжении жизни рецидивирует без полного между приступами выздоровления и налагается на дистимическое расстройство. Существует высокая совместная распространенность депрессии с другими психическими расстройствами. и особенно среди более молодого населения. сильно связанная со злоупотреблением наркотиков и алкоголя. Ввиду того. что депрессия в основном поражает население в возрасте от 18 до 44 лет. т. е. наиболее трудоспособное население. очевидно. что все это накладывает большой груз ответственности на людей. семьи и на общество в целом.
Среди терапевтических возможностей наиболее эффективной неоспоримо является терапия с применением антидепрессантов. Большое число антидепрессантов было разработано и выпущено на рынок в течение последних 40 лет. Тем не менее ни один из современных антидепрессантов не удовлетворяет всем критериям идеального лекарственного средства (высокотерапевтическая и профилактическая эффективность. быстрое начало действия. достаточно удовлетворительная кратковременная и долговременная безопасность. простая и благоприятная фармакокинетика) или обладает побочными эффектами. которые тем или иным способом ограничивают их применение во всех группах или подгруппах пациентов. страдающих депрессией.
Так как в настоящее время не существуют. также не ожидаются методы лечения причины депрессии. не имеется никаких антидепрессантов. эффективных для более чем 60-70% пациентов. то разработка нового антидепрессанта. который может преодолеть любой из недостатков доступных лекарственных средств. оправдана.
Несколько фактов указывает на включение 8Р в состояния тревоги. связанные со стрессом. Центральная инъекция 8Р вызывает кардиоваскулярный ответ. схожий с классической реакцией борьба или отступление. физиологически характеризующийся васкулярной дилатацией в скелетных мышцах и уменьшением мезентериального и почечного кровотока. Данная кардиоваскулярная реакция сопровождается поведенческим ответом. наблюдаемым у грызунов после ядовитых раздражителей или стресса (Си1тап апй Ипдег. Сап. 1. Рйукю1. Рйагтасо1. 73:885-891 (1995)). У мышей центрально введенные ΝΚ1агонисты и антагонисты представляют собой анксиогенные и анксиолитические средства. соответственно (Те1хе1га е! а1.. Еиг. 1. Рйагтасо1. 311:7-14 (1996)). Способность ΝΚι-антагонистов ингибировать сильное воздействие. вызванное 8Р (или электрическим шоком; Ва11агй е! а1.. Тгепйк Рйагтасо1. 8ск 17:255259 (2001)). могла бы соответствовать данной антидепрессантной/анксиолитической активности. так как в случае песчанок сильные воздействия играют роль сигналов тревоги или предупредительных сигналов для особей. принадлежащих к одному виду.
ΝΚι-рецептор широко распространен в лимбической системе и тревогопроводящих путях головного мозга. включающих миндалевидное тело. гиппокамп. перегородку. гипоталамус и периакведуктальное серое вещество. Кроме того. вещество Р высвобождается в центральной нервной системе в ответ на травматические или ядовитые раздражители. и нейротрансмиссия. ассоциированная с веществом Р. может давать вклад или быть включенной в состояния тревоги. страха и в эмоциональные расстройства. которые сопровождают аффективные нарушения. такие как депрессия и тревога. Подтверждением данной точки зрения служат изменения в содержании вещества Р в дискретных участках мозга в ответ на
- 2 009217 стрессовые раздражители (Βτοάίη е! а1., ЫеигорерИбек 26:253-260 (1994)).
Центральная инъекция миметиков (агонистов) вещества Р вызывает ряд защитных поведенческих и кардиоваскулярных изменений, включающих выработанную реакцию антипатии к данному месту (Е11ю!!, Ехр. Вгаш. Кек. 73:354-356 (1988)), усиленный акустический старт-рефлекс (Кгаке е! а1., Вейау. Вгаш. Кек. 63:81-88 (1994)), дистрессовые вокализации, выделительную реакцию (Кгатег е! а1., 8с1епсе 281: 1640-1645 (1998)) и тревогу на повышенное замешательство (Адшаг апб Вгапбао, Рйукю1. Вейау. 60:1183-1186 (1996)). Данные соединения не изменяли двигательную активность и координацию на роторном аппарате или способность передвигаться при активизации в клетке. Снижение регулирования биосинтеза вещества Р происходит в ответ на введение известных анксиолитических и антидепрессантных лекарственных средств (Вгобш е! а1., №игорер!1бек 26:253-260 (1994); 8й1тауата е! а1., Вгат. Кек. 739:70-78 (1996)). Аналогично, реакция вокализации у морских свинок, вызванная центрально введенным ΝΚι-агонистом, может быть подавлена (ингибирована) антидепрессантами, такими как имипрамин и флуоксетин, а также с помощью Ь-733060, NК1-антагониста. Приведенные исследования обеспечивают доказательство, подтверждающее, что блокада центральных NК1-рецепторов может ингибировать физиологический стресс способом, схожим с воздействием антидепрессантов и анксиолитиков (Кцршак апб Кгатег, Тгепбк Рйагтасо1. 8с1. 20:1-12 (1999)), но без побочных эффектов данных лекарственных средств. Приведенное предположение подтверждается данными, показывающими, что апрепитант представляет собой клинически эффективный антидепрессант со значительной анксиолитической активностью в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом опыте (Кгатег е! а1., 8с1епсе 281:1640-1645 (1998)).
Синдром раздраженного кишечника (1В8).
Для пациентов с синдромом раздраженного кишечника характерно пониженное качество жизни, и они интенсивно используют источники здравоохранения в поисках лучших решений (включающих необходимость повторных исследований или даже хирургии). Хотя данные пациенты страдают от легкого расстройства (иными словами, они не умрут или получат значительные осложнения), но тем не менее они создают значительную экономическую нагрузку за счет интенсивного использования источников здравоохранения и отсутствия на работе.
Опубликован приемлемый ряд доклинических публикаций о роли NК1-рецепторов в проявлении висцеральной боли. При использовании мышей без NК1-рецепторов и NК1-антагонистов на моделях животных, различные группы исследователей показали важную роль, осуществляемую ΝΧ1 -рецепторами, в гипералгезии и висцеральной боли. Распределение NК1-рецепторов и вещества Р играет более важную роль для проявления висцеральной, нежели соматической боли. Фактически более 80% висцеральных первичных афферентов содержат вещество Р по сравнению с 25% кожных афферентов. ΝΕι-рецепторы включаются также в моторику желудочно-кишечного тракта (Тошш е! а1., Оак1гоеп!его1. 120:938-945 (2001); Окапо е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 298:559-564 (2001)). Из-за указанной двойной роли как в моторике желудочно-кишечного тракта, так и в проявлении болевого синдрома, полагают, что ΝΧ1антагонисты обладают потенциалом для уменьшения интенсивности синдромов у пациентов, страдающих 1В8.
Панкреатит.
Предполагалось, что вещество Р, как одно из двух главных нейропептидов, включенных в нейрогенное воспаление, действующих через ΝΧι-рецептор, играет важную провоспалительную роль в регулировании тяжести острого панкреатита и легочного повреждения, связанного с панкреатитом. Ослабленная легочная функция при тяжелых острых панкреатитах является главной причиной распространенности заболевания и смертности в данном состоянии. Это было четко продемонстрировано при использовании ΝΙ<|-'- мышей (Вйаба е! а1., Ргосеебшдк ой 1йе №10опа1 Асабету ой 8с1епсек ой !йе И8А 95(8):47604765 (1998)). Также было показано, что делеция гена препротахикинина-А защищает мышей от острого панкреатита (Вйаба е! а1., Атепсап 1. ой Рйукю1оду 284 (5) :0380-0386 (2003)). Кроме того, были опубликованы исследования, указывающие на то, что NК1-антагонисты (например, СР-96345 и СР-99994) могут играть роль при лечении панкреатита, например, влиять на интенсивность, продолжительность и частоту боли у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом (Маа е! а1., Атепсап 1. ой Рйукю1оду 279:0726-0732 (2000); Огабу е! а1., ВгШкй 1. ой Рйагтасо1оду 130(3):505-512 (2000); Уета-Ройосаттето е! а1., Апек!йекю1оду 98(2):474-484 (2003) апб 8йпкйапбе е! а1., Раш 91(3):209-217 (2001)).
Предшествующий уровень техники
Соединения, содержащие 1-пиперидин-4-илпиперазинильный фрагмент, были опубликованы в \УО 97/16440-А1, опубликованной Мау 9, 1997 йу йапккеп Рйагтасеийса Ν.ν., для применения в качестве антагонистов вещества Р, в \УО 02/32867, опубликованной Аргб 25, 2002 йу О1ахо Огоир Ь!б., в отношении их специфических преимуществ как нейрокининовых антагонистов (более конкретно, были раскрыты амидные производные 4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты), в \УО 01/30348-А1, опубликованной Мау 03, 2-1 йу йапккеп Рйагтасеийса Ν.ν., для применения в качестве антагонистов вещества Р с целью воздействия на циркадную временную систему и в XVО 02/062784-А1, опубликованной Аидик! 15, 2002 йу Ноййтап-Ьа Косйе АО, для применения в качестве антагонистов нейрокининовых 1-рецепторов.
- 3 009217
Соединения настоящего изобретения отличаются от соединений уровня техники замещением пиперазинильного фрагмента, представляя собой замещенную пиперидинильную группу, а также их повышенной способностью в качестве сильнодействующих, орально и центрально активных нейрокининовых антагонистов терапевтического значения, особенно для лечения рвоты, тревожного состояния и депрессии, синдрома раздраженного кишечника (ΙΒ8), расстройств циркадного ритма, висцеральной боли, нейрогенного воспаления, астмы, нарушений мочеиспускания и болевого синдрома.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина общей формулы (I)
N—А1к—Υ—А1к—ί (I) их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, их стереохимически изомерным формам, их Ν-оксидной форме и их пролекарствам, где η представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
т представляет собой целое число, равное 1 или 2, при условии, что если т равно 2, то η равно 1;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
О представляет собой О или ΝΚ3;
X представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -0-, -8- или -ΝΚ3-; каждый К3 независимо друг от друга представляет собой водород или алкил;
каждый К1 независимо друг от друга выбран из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил и ди(Аг1)алкил; μ представляет собой целое число, равное 0 или 1;
К2 представляет собой алкил, Аг2, Аг2-алкил, Не!1 или Не!1 -алкил;
Υ представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -С(=0)- или -802-;
каждый А1к представляет собой, независимо друг от друга, ковалентную связь; двухвалентный прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; каждый радикал необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими алкил-, фенил-, галоген-, циано-, гидрокси-, формил- и аминорадикалами;
Ь выбран из группы, содержащей водород, алкилокси, Аг3-окси, алкилоксикарбонил, моно- и ди(алкил)амино, моно- и ди(Аг3)амино, моно- и ди(алкилоксикарбонил)амино, Аг3, Аг3-карбонил, Не!2 и Не!2-карбонил;
Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей галоген, алкил, циано, аминокарбонил и алкилокси;
Аг2 представляет собой нафталинил или фенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей галоген, нитро, амино, моно- и ди(алкил)амино, циано, алкил, гидрокси, алкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил и моно- и ди(алкил)аминокарбонил;
Аг3 представляет собой нафталинил или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей алкилокси, алкил, галоген, гидрокси, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, амино и циано;
Не!1 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил; каждый гетероциклический радикал необязательно может быть замещенным на любом атоме радикалом, выбранным из группы, содержащей галоген или алкил;
Не!2 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пирролидинил, диоксолил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, 2Н-пирролил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей бензопиперидинил, хинолинил, хиноксалинил, индолил, изоиндолил, хроменил, бензимидазолил, имидазо[1,2а]пиридинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил; каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил, галоген, гидрокси, алкил, пиперидинил, пирролил, тиенил, оксо,
- 4 009217 алкилокси, алкилоксиалкил и алкилоксикарбонил; и алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода; необязательно замещенный на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей фенил-, галоген-, циано-, оксо-, гидрокси-, формил- и аминорадикалы.
Более конкретно, данное изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его Ν-оксидной форме и его пролекарству, где η равно 1;
т равно 1;
р равно 1;
О представляет собой О;
X представляет собой ковалентную связь;
каждый К1 представляет собой Аг1 или Аг1-алкил;
с.| равно 0 или 1;
К2 представляет собой Аг2;
Υ представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -С(=О)- или -8О2-; каждый А1к представляет собой независимо друг от друга ковалентную связь; двухвалентный прямой или разветвленной, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; каждый радикал необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими фенил-, галоген-, циано-, гидрокси-, формил- и аминорадикалами;
Ь выбран из группы, содержащей водород, алкилокси, Аг3-окси, алкилоксикарбонил, моно- и ди(алкил)амино, моно- и ди(Аг3)амино, Аг3 и Не!2;
Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкилрадикалами;
Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкилрадикалами;
Аг3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей алкилокси, алкил, галоген, гидрокси, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, амино и циано;
Не!2 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей бензопиперидинил, хинолинил, хиноксалинил, индолил, хроменил и бензимидазолил; каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил, галоген, гидрокси, алкил, пиперидинил, пирролил, тиенил, оксо и алкилоксикарбонил; и алкил представляет собой прямой углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими галогенрадикалами.
В особенности, данное изобретение относится к соединению общей формулы (I), к его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его Ν-оксидной форме и его пролекарству, где К1 представляет собой Аг1-метил, присоединенный в положении 2, или К1 представляет собой Аг1, присоединенный в положении 3, как приведено в качестве примера в любой из следующих формул для соединений, соответствующих формуле (I), где т и η равны 1 и Аг представляет собой незамещенный фенил. Предпочтительно, Аг1-метил представляет собой незамещенный бензильный радикал.
В особенности, данное изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его Ν-оксидной форме и его пролекарству, где К2-Х-С(=О)-фрагмент представляет собой 3,5-ди(трифторметил)фенилкарбонил.
В рамках данного изобретения алкил определен как одновалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил; алкил далее означает одновалентный циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например цик
- 5 009217 лопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Определение алкила включает также алкильный радикал, который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими фенил-, галоген-, циано-, оксо-, гидрокси-, формил- и аминорадикалами, такими, например, как гидроксиалкил, особенно гидроксиметил и гидроксиэтил, и полигалогеналкил, особенно дифторметил и трифторметил.
В рамках данного описания «галоген» представляет собой общий термин, относящийся к фтор-, хлор-, бром- и йодрадикалам.
В рамках данного описания выражение соединения данного изобретения обозначает соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, его стереохимически изомерные формы, его Ν-оксидную форму и его пролекарство.
В рамках данного описания, в частности, во фрагменте А1ка-У-А1кь в формуле (I), если два или несколько последовательных элементов указанного фрагмента обозначают ковалентную связь, то в данном случае указана простая ковалентная связь. Например, когда А1ка и Υ оба обозначают ковалентную связь и А1кь представляет собой -СН2-, то фрагмент А1ка^-А1кь обозначен как -СН2-.
Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены обработкой основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например, неорганическими кислотами, такими как галоидводородная кислота, в частности, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими, например, как уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропановая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота и памовая кислота. Особенно предпочтительной является фумаровая кислота.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть также превращены в их терапевтически активные нетоксичные металлические солевые формы или амино-аддитивные солевые формы обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы содержат, например, соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности, лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гибрамина, и соли с аминокислотами, например, с аргинином и лизином.
Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободные формы обработкой соответствующим основанием или кислотой.
Термин аддитивная соль, используемый в данном описании, включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также и их соли. Такие сольваты, например, представляют собой гидраты и алкоголяты.
Ν-оксидные формы соединений формулы (I) предназначены для включения тех соединений формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, особенно, тех Ν-оксидов, где один или несколько третичных атомов азота (например, в пиперазинил- или пиперидинилрадикалах) являются Ν-окисленными. Подобные Ν-оксиды могут быть получены специалистами без особого труда, и они представляют собой очевидные альтернативы для соединений формулы (I), так как являются метаболитами, которые образуются за счет окисления в организме человека после поглощения. Как общеизвестно, окисление обычно является первой стадией, включенной в метаболизм лекарственного средства (Тех1Ьоок οί Огдашс Мебюша1 апб Рйагшасеибса1 Сбеш181гу, 1977, радек 70-75). Также общеизвестно, что метаболитная форма соединения может быть также введена человеку вместо самого соединения почти с теми же эффектами.
Соединения данного изобретения обладают по меньшей мере двумя атомами азота, способными к окислению (фрагменты третичных аминов). Следовательно, существует высокая вероятность того, что Νоксиды должны образовываться в процессе метаболизма в человеке.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы по известным в данной области процедурам для превращения трехвалентного азота в Ν-оксидную форму. Указанные реакции Ν-окисления, как правило, могут быть проведены взаимодействием исходного продукта формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды включают надкислоты, такие, например, как бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, третбутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, или смеси таких растворителей.
- 6 009217
Термин стереохимически изомерные формы, используемый в данном изобретении выше, охватывает все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не оговорено особо или не указано, то химическое обозначение соединений относится к смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут быть либо в цис-, либо в транс-конфигурации. Соединения с двойными связями могут соответствовать Еили Ζ-стереоизомерам при указанной двойной связи. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) предназначены для охвата рамками данного изобретения.
По правилам СА8 номенклатуры, в случае присутствия в молекуле двух стереогенных центров известной абсолютной конфигурации обозначения К или 8 отнесены (согласно правилу последовательности Сайп-1идо1б-Рге1од (Кана-Ингольда-Прелога)) к хиральному центру с наименьшим номером, эталонному центру. Конфигурация второго стереогенного центра указана с применением соответствующих обозначений [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда относится к эталонному центру и [К*,К*] относится к центрам с одинаковой хиральностью, а [К*,8*] относится к центрам с отличающейся хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет 8-конфигурацию и второй центр представляет собой К, то стереообозначение должно выглядеть как 8-[К*,8*]. Если применены обозначения α и β: положение наиболее старшего заместителя у асимметрического атома углерода в циклической системе, имеющей самый низкий номер в кольце, является всегда произвольным в αположении средней плоскости, определяемой данной циклической системой. Положение наиболее старшего заместителя у другого асимметрического атома углерода в циклической системе (водородный атом в соединениях, соответствующих формуле (I)) относительно положения наиболее старшего заместителя у эталонного атома обозначено как α, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой циклической системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой циклической системой.
Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения содержат по меньшей мере два стереогенных центра в их структуре, а именно, в 2-положении пиперидинильного фрагмента (К или 8) и в 4-положении, где присоединенный радикал может находиться либо в цис-, либо в транс-положении по отношению к радикалу в 2-положении пиперидинильного фрагмента.
Данное изобретение содержит также производные (обычно называемые как пролекарства) фармакологически активных соединений данного изобретения, которые разлагаются ίη νίνο с образованием соединений данного изобретения. Пролекарства обычно (но не всегда) обладают меньшей эффективностью по отношению к целевому рецептору в сравнении с соединениями, из которых они получаются в результате разложения. Пролекарства особенно применимы, когда желаемое соединение обладает химическими или физическими свойствами, которые затрудняют его введение или делают его неэффективным. Например, требуемое соединение может быть слаборастворимым, оно может плохо перемещаться по слизистому эпителию или может обладать нежелательно коротким периодом полураспада в плазме. Дальнейшее рассмотрение пролекарств может быть найдено в публикации 81е11а V.! е1 а1., Ртобтидз, Отид ЭеЩ'егу 8уз1етз, 1985, рр. 112-176, апб Эгидз. 1985, 29, рр. 455-473.
Пролекарственные формы фармакологически активных соединений данного изобретения, как правило, будут включать соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основноаддитивные соли, их стереохимически изомерные формы и их Ν-оксиды, содержащие кислотную группу, которая этерифицирована или амидирована. Подобные этерифицированные кислотные группы представляют собой группы формулы -СООКХ, где Кх представляет собой С1-6алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:
Амидированные группы включают группы формулы ^ΟΝΚΉ2, где Ку представляет собой Н, С1-6алкил, фенил или бензил и К2 представляет собой -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил. Соединения данного изобретения, содержащие аминогруппу, могут быть превращены действием кетона или альдегида, такого как формальдегид, в основание Манниха. Указанное основание в водном растворе будет гидролизоваться по кинетике первого порядка.
Соединения формулы (I), полученные по способам, описанным ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого по известным в данной области процедурам. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделены, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделены щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной
- 7 009217 стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, то указанное соединение следует синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах будут преимущественно использоваться энантиомерно чистые исходные продукты.
Фармакология
Вещество Р и другие нейрокинины включаются во множество биологических воздействий, таких как передача боли (чувствительность к боли), нейрогенное воспаление, сокращение гладкой мышцы, экстравазация протеинов плазмы, вазодилатация, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активацию иммунной системы. Полагают, что ряд болезней вызывается активацией нейрокининовых рецепторов, в частности ΝΚι-рецептора, избыточным высвобождением вещества Р и других нейрокининов в конкретных клетках, таких как нейронные сплетения желудочно-кишечного тракта, немиелинизированные первичные сенсорные афферентные нейроны, симпатические и парасимпатические нейроны и ненейронные клеточные типы (ΌΝ&Ρ 8 (1):5-23 (1955) апб Ьопдтоге I. е! а1., №ιιΐΌ1<ίηίη Кесер!ога Рйагтасо1ощса1 Кеу1е^8 46(4):551-599 (1994)).
Соединения настоящего изобретения являются сильными ингибиторами нейрокининопосредованных эффектов, в особенности, опосредованных посредством ΝΚι-рецептора, и поэтому могут быть описаны как нейрокининовые антагонисты или тахикининовые антагонисты, особенно в качестве антагонистов вещества Р, как установлено ίη νίΙΐΌ путем антагонизма релаксации коронарных артерий свиньи, вызванной веществом Р, который описан в данном изобретении ниже. Сродство связывания соединений настоящего изобретения для нейрокининовых рецепторов человека, морской свинки и песчанок может быть определено ίη νίίΐΌ в тесте по связыванию рецептора с применением 3Н-вещества Р в качестве радиолиганда. Соединения также проявляют антагонистическую активность в отношении вещества Р ίη νί\Ό. что может быть доказано, например, антагонизмом вызванной веществом Р экстравазации плазмы у морских свинок или антагонизмом вызванной лекарственными средствами рвоты у африканских хорьков (\Уа15он е! а1., Вг. I. РНагшасо1. 115:84-94 (1995)).
С учетом их способности противодействовать действиям нейрокининов путем блокирования нейрокининовых рецепторов и, в особенности, противодействие действиям вещества Р через блокирование ΝΚι-рецептора соединения данного изобретения являются полезными в качестве лекарственных средств, особенно для профилактики и терапевтического лечения нейрокинин-опосредованных состояний.
Данное изобретение, следовательно, относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его Ν-оксидной форме и их пролекарствам, для применения в качестве лекарственных средств.
Изобретение также относится к применению соединения по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения, либо профилактического, либо терапевтического или для того и другого, нейрокинин-опосредованных состояний.
Соединения данного изобретения применимы для лечения расстройств ЦНС, особенно, депрессии, состояний тревоги, нарушений, связанных со стрессом, нарушений сна, нарушений познавательной способности, расстройств личности, шизоаффективных нарушений, нарушений питания, нейродегенеративных заболеваний, наркологических нарушений, нарушения настроения, сексуальной дисфункции, болевых и других состояний, связанных с ЦНС; воспаления; аллергических нарушений; рвоты; желудочнокишечных расстройств, в особенности, синдрома раздраженного кишечника (ГВ8); кожных нарушений; вазоспастических заболеваний; фиброзных и коллагеновых заболеваний; нарушений, связанных с повышением или подавлением иммунитета, ревматических заболеваний и для регулирования массы тела.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении депрессии, включающей, но без ограничения только ими, глубокие депрессивные нарушения, в том числе биполярную депрессию; униполярную депрессию; единичные или повторяющиеся глубокие депрессивные приступы с или без психотических признаков, кататонических признаков, меланхолических особенностей, атипических признаков или послеродового проявления и, в случае повторяющихся приступов, с или без сезонных особенностей. Другие эмоциональные расстройства, охваченные термином глубокое депрессивное расстройство, включают дистимическое нарушение с ранним или поздним началом заболевания и с или без атипических признаков, биполярное I расстройство, биполярное II расстройство, циклотимическое расстройство, рецидивирующее кратковременное депрессивное расстройство, смешанное аффективное расстройство, невротическую депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство и социальную фобию; слабоумие типа болезни Альцгеймера с ранним или поздним началом, с подавленным настроением; васкулярное слабоумие с подавленным настроением; вызванные веществом эмоциональные расстройства, такие как расстройства настроения, вызванные алкоголем, амфетаминами, кокаином, галлюциногенами, летучими препаратами, опиоидами, фенциклидином, седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками и другими веществами; шизоаффективное расстройство подавленного типа; регуляторные расстройства с подавленным настроением. Глубокие депрессивные расстройства могут быть также результатом общего медицинского состояния, включающего, но не ограни
- 8 009217 чивающегося ими, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т.д.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении состояний тревоги, включающих, но без ограничения только ими, приступ паники; агорафобию; паническое состояние без агорафобии; агорафобию без предшествующего панического расстройства; специфическую фобию; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; острое стрессовое расстройство; генерализованное состояние тревоги; состояние тревоги, обусловленное общим медицинским состоянием; состояние тревоги, вызванное веществом; и неспецифицированное состояние тревоги.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении нарушений, связанных со стрессом, связанных с депрессией и/или тревогой, которые включают, но без ограничения только ими, острую стрессовую реакцию; регуляторные расстройства, такие как кратковременная депрессивная реакция, пролонгированная депрессивная реакция, смешанные тревога и депрессивная реакция, регуляторное расстройство с преобладающим нарушением других эмоций, регуляторное расстройство с преобладающим нарушением проводимости, регуляторное расстройство со смешанным расстройством эмоций и проводимости и регуляторные расстройства с другими специфическими преобладающими симптомами; другие реакции на тяжелый стресс.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении нарушений сна, включающих, но без ограничения только ими, дисомнию и/или парасомниаз как первичные расстройства сна; инсомнию; сонную асфиксию; нарколепсию; расстройство циркадного ритма; нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством; нарушение сна, обусловленное общим медицинским состоянием; нарушение сна, вызванное веществом.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении нарушений познавательной способности, включающих, но без ограничения только ими, деменцию; расстройства, относящиеся к амнезии, и неспецифицированные нарушения познавательной способности, в частности деменцию, вызванную дегенеративными расстройствами, патологическими изменениями, травмами, инфекциями, сосудистыми нарушениями, токсинами, гипоксией, витаминной недостаточностью или эндокринными расстройствами; деменцию типа болезни Альцгеймера с ранним или поздним началом с подавленным настроением; деменцию, ассоциированную со СПИД, или расстройства памяти, вызванные алкоголем или другими причинами недостаточности тиамина, двусторонним поражением височной доли головного мозга, обусловленным энцефалитом от Негрек 5ппр1ех. и другими лимбическими энцефалитами, нейронной недостаточностью, вторичной от гипоксии/гипогликемии/тяжелых конвульсий и оперативного вмешательства, дегенеративными расстройствами, сосудистыми нарушениями или патологией III желудочка головного мозга. Кроме того, соединения данного изобретения применимы в качестве усилителей памяти и познавательной способности у здоровых людей, не страдающих дефицитом познавательной способности и/или памяти.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении расстройств личности, включающих, но без ограничения только ими, параноидное изменение личности; шизоидное изменение личности; шизотипическое изменение личности; антисоциальное изменение личности; пограничное изменение личности; неестественное изменение личности; нарциссистическое изменение личности; избегаемое изменение личности; зависимое изменение личности; обсессивнокомпульсивное изменение личности и неспецифицированное изменение личности.
В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении или предупреждении шизоаффективных расстройств, полученных от различных причин и включающих шизоаффективные расстройства маниакального типа, депрессивного типа, смешанного типа; параноидную, деструктивную, кататоническую, недифференцируемую и остаточную шизофрению; шизофреноформальное расстройство; шизоаффективное расстройство; бредовое расстройство; обычное психотическое расстройство; частичное психотическое расстройство; психотическое расстройство, вызванное веществом, и неспецифицированное психотическое расстройство.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении расстройств питания, включающих неврозную анорексию; атипическую неврозную анорексию; неврозную булимию; атипическую неврозную булимию; переедание, связанное с другими физиологическими нарушениями; рвоту, связанную с другими физиологическими нарушениями; и неспецифицированные расстройства питания.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении нейродегенеративных болезней, включающих, но без ограничения только ими, болезнь Альцгеймера; хорею Хантингтона; болезнь Крейтцфельда-Якоба; болезнь Пика; демиелинизирующие нарушения, такие как рассеянный склероз и АЬ8 (болезнь Альцгеймера); другие невропатии и невралгию; рассеянный склероз; боковой амиотрофический склероз; внезапный приступ и головную травму.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении расстройств, связанных с наркоманией, включающих, но без ограничения только ими, зависимость от вещества или злоупотребление им с или без физиологической зависимости, особенно в случаях, где вещество представляет собой алкоголь, амфетамины, амфетаминоподобные вещества, кофеин, кокаин, гал
- 9 009217 люциногены, летучие препараты, никотин, опиоиды (такие как гашиш, героин и морфин), фенциклидин, фенциклидиноподобные соединения, седативно-снотворные средства, бензодиазепины и/или другие вещества, частично используемые для лечения абстиненции в отношении вышеуказанных веществ и алкогольного абстинентного делирия.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении расстройств настроения, вызванных особенно алкоголем, амфетаминами, кофеином, гашишем, кокаином, галлюциногенами, летучими препаратами, никотином, опиоидами, фенциклидином, седативными средствами, снотворными средствами и другими веществами.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении сексуальной дисфункции, включающей, но без ограничения только ими, расстройства сексуального желания; расстройства сексуального возбуждения; расстройства оргазма; сексуально-болевые расстройства; сексуальную дисфункцию, обусловленную общим медицинским состоянием; сексуальную дисфункцию, вызванную веществом, и неспецифицированную сексуальную дисфункцию.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении боли, включающей, но без ограничения только ими, травматическую боль, такую как послеоперационная боль; травматическую авульсионную боль, такую как боль плечевого сплетения; хроническую боль, такую как хроническая боль, вызванная панкреатитом, или артритная боль, возникающая при остеоревматоидном или псориатическом артрите; невропатическую боль, такую как постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, невропатия, вызванная химиотерапией, невропатия, связанная со СПИД, затылочная невралгия, невралгия при синдроме коленчатого ганглия, глоссофарингеальная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия и фантомная боль; различные формы головной боли, такие как мигрень, острая и хроническая головная боль от давления, височнонижнечелюстная головная боль, верхнечелюстная пазушная головная боль и гистаминовая головная боль; зубную боль; боль при раке; висцеральную боль; желудочно-кишечную боль; боль при ущемлении нерва; боль при спортивном повреждении; дисменорею; менструальную боль; менингит; арахноидит; скелетно-мышечную боль; задненижнюю боль, такую как спинальный стеноз, пролапс диска, ишиалгия, стенокардия, анкилозирующий спондилоартрит; подагру; ожоги; рубцовую боль; зудневую чесотку и таламическую боль, такую как постударная таламическая боль.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении следующих других состояний, связанных с ЦНС, таких как акинезия, акинетик-ригидные синдромы, дискинезия и паркинсонизм, вызванные лекарственными средствами, синдром Жилль де ла Туретта и его симптомы, тремор, хорея, миоклонус, тики и дистония, дефицит внимания/гиперактивность (АИНИ), болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, постэнцефалитный паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественная системная атрофия, кортикобазальная дегенерация, сочетание паркинсонизм-АЬ§ деменция и базальная ганглиозная кальцификация, поведенческие нарушения и расстройства проводимости в деменции и психически заторможенные, включающие беспокойство и ажитацию, экстрапирамидальные двигательные расстройства, болезнь Дауна и акатизия.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении воспаления, включающего, но без ограничения только ими, воспалительные состояния при астме, пневмонии, хронических бронхитах и ревматоидных артритах; воспаления в желудочно-кишечном тракте, такие как, но без ограничения только ими, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, повреждение, вызванное нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами; воспалительные состояния кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные состояния мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; воспаление глаз и зубов и панкреатит, в особенности хронический и острый панкреатит.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении аллергических реакций, включающих, но без ограничения только ими, аллергические поражения кожи, такие как, но без ограничения только ими, крапивница; аллергические поражения дыхательных путей, такие как, но без ограничения только ими, риниты.
В частности, соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении рвоты, т.е. тошноты, вызывающей позыв на рвоту и саму рвоту, включающей, но без ограничения только ими, острую рвоту, отложенную рвоту и периодическую рвоту; рвоты, вызываемой лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические противораковые средства, такие как алкилирующие средства, например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды растений рода Утса, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие лекарственные средства, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; рвоты, вызванной лучевой болезнью; лучевой терапией, такой как при лечении рака; отравлениями; токсинами, такими как токсины, вызываемые метаболическими нарушениями или инфекцией, такой как гастрит, или высвобождаемые в процессе бактериальной или вирусной
- 10 009217 желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными расстройствами. такими как укачивание. головокружение. болезнь Меньера; послеоперационной тошнотой; желудочно-кишечной непроходимостью; пониженной желудочно-кишечной перистальтикой; висцеральной болью. такой как инфаркт миокарда и перитонит; мигренью; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (высотной болезнью); опиоидными анальгетиками. такими как морфин; гастроэзофагеальным рефлюксом; кислотной диспепсией; излишним потреблением пищи или напитков; кислотным желудком; раздраженным желудком; изжогой/регургитацией; изжогой. такой как эпизодическая изжога. ночная изжога и изжога. вызванная едой; и диспепсией.
В частности. соединения данного изобретения применимы также при лечении или предупреждении желудочно-кишечных расстройств. включающих. но без ограничения только им. синдром раздраженного кишечника (1В8). поражений кожи. таких как псориаз. зуд и солнечный ожог; вазоспастических заболеваний. таких как стенокардия. васкулярная головная боль и болезнь Рейно. церебральная ишемия. такая как церебральный вазоспазм. сопровождаемый субарахноидальной геморрагией; фиброзных и коллагеновых заболеваний. таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез; расстройств. связанных с активизацией или подавлением иммунитета. таких как системная красная волчанка и ревматические заболевания. такие как фиброзиты; кашля; и для регулирования массы тела. включая ожирение.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний. опосредованных нейрокининами. в частности. для лечения и/или профилактики депрессии. состояний тревоги. рвоты и синдрома раздраженного кишечника (1В8). включающему введение пациенту. нуждающемуся в подобном введении. эффективного количества соединения данного изобретения. в частности. соответствующего формуле (ΐ). его фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей. его стереохимически изомерных форм. его Ν-оксидной формы и его пролекарств.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции. содержащей фармацевтически приемлемый носитель и. в качестве активного ингредиента. терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения. в частности. соединения формулы (ΐ). его фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей. его стереохимически изомерных форм. его Ν-оксидной формы и его пролекарства.
Соединения данного изобретения. в частности. соединения формулы (ΐ). их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивных соли. их стереохимически изомерные формы. их Νоксидная форма и их пролекарства или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве соответствующих композиций могут быть указаны все композиции. обычно используемые для систематического введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения. необязательно в виде аддитивной соли. в качестве активного ингредиента. объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем. который можно использовать в различных формах в зависимости от формы препарата. требуемой для введения. Данные фармацевтические композиции желательны в единичной дозирозанной форме. подходящей. в частности. для введения орально. ректально. подкожно. ингаляцией или с помощью парентеральной инъекции. Например. для получения композиций в дозированной форме для орального введения. может быть использована любая обычная фармацевтическая среда. такая как. например. вода. гликоли. масла. спирты и т.п.; в случае оральных жидких препаратов. таких как суспензии. сиропы. эликсиры. эмульсии и растворы; или твердые носители. такие как крахмалы. сахара. каолин. разбавители. лубриканты. связующие средства. дезинтегранты и т.п. в случае порошков. гранул. капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные оральные дозированные формы. в которых обычно применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду. по крайней мере. в большом количестве. хотя могут быть включены и другие ингредиенты. например. для повышения растворимости. Растворы для инъекций. например. могут быть получены с носителем. содержащим физиологический раствор. раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Суспензии для инъекций могут быть также приготовлены с использованием соответствующих жидких носителей. суспендирующих средств и т. п. Включенными в объем изобретения также являются препараты в твердой форме. которые предназначены незадолго перед применением для превращения в жидкие препараты. В композициях. подходящих для введения через кожу. носитель необязательно содержит средство. повышающее проникновение. и/или подходящий смачивающий агент. необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в малых соотношениях. причем добавки не оказывают вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут способствовать приготовлению желаемой композиции. Данные композиции могут быть введены различными путями. например. как трансдермальный пластырь. наклейка. мазь.
Особенно выгодно составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы для облегчения введения и для однородности дозировки. Единичная дозированная форма. как использовано в данном изобретении. относится к физически дискретным единицам. подходящим как единичные дозы. причем каждая единица содержит ранее определенное количество активного
- 11 009217 ингредиента, вычисленное для достижения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами подобных единичных дозированных форм являются таблетки (включающие шероховатые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, гранулы, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их сегрегированные множественные формы.
Так как соединения данного изобретения являются сильными ΝΚι-антагонистами для орального введения, то фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для орального введения, являются особенно предпочтительными.
Получение
Соединения данного изобретения, как правило, могут быть получены последовательностью стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I) получают подходящим образом Ν-гидроалкилированием промежуточного соединения формулы (II), где К1, К2, X, О. т, и и р принимают значения, определенные в формуле (I), с Ν-замещенным пиперидиноном формулы (III), где К1, А1к, Υ, Ь и с.| принимают значения, определенные в формуле (I). Указанное Ν-гидроалкилирование может быть проведено в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, или толуол, или их смесь, и в присутствии соответствующего восстановителя, такого как, например, борогидрид, например борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид. В случае применения борогидрида в качестве восстановителя можно использовать комплексообразующий агент, такой как, например, изопропилат титанаЦУ), как описано в публикации 1. Огд. СЬет., 1990, 55, 2552-2554. Применение указанного комплексообразующего агента может также приводить к улучшенному соотношению цис/транс-изомеров в пользу трансизомера. В качестве восстановителя может быть также использован водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как, например, палладий-на-угле или платина-на-угле. В случае применения водорода в качестве восстановителя может быть полезно добавлять в реакционную смесь дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования некоторых функциональных групп в реагирующих веществах и в продуктах реакции может быть полезно добавлять в реакционную смесь каталитический яд, например, тиофен или хинолин/серу. Перемешивание и необязательно повышенные температуры и/или давление могут увеличивать скорость реакции.
(О (Щ (Ш)
В данном и в последующих синтезах продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии с методологиями, хорошо известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, порошкование и хроматография.
Особенно подходящим является получение соединения данного изобретения по представленной ранее схеме реакции, где А1к^-А1к-Ь-фрагмент является бензилом, таким образом приводящей к соединению формулы (I), где А1к^-А1к-Ь-фрагмент представляет собой бензил. Указанное соединение является фармакологически активным и может быть превращено в соединение данного изобретения, в котором А1к^-А1к-Ь-фрагмент представляет собой водород, восстановительным гидрированием с применением, например, водорода в качестве восстановителя в комбинации с подходящим катализатором, таким как, например, палладий-на-угле или платина-на-угле. Образующееся соединение данного изобретения затем может быть превращено в другие соединения данного изобретения с помощью известных в данной об ласти процедур превращения, например ацилирования и алкилирования.
В частности, соединения формулы (Г) могут быть получены взаимодействием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, О, т, и, р и с.| принимают значения, определенные в формуле (I), с ацильным соединением формулы (V), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I), и XV1 представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром, или уходящую сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси. Реакция может быть проведена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, хлорированный углеводород, например дихлорметан, спирт, например этанол, или кетон, например метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может повышать скорость реакции. Реакция предпочтительно может быть проведена при температуре от комнатной до температуры флегмы.
- 12 009217
чДк—I
Альтернативно, соединения формулы (Г) могут быть получены взаимодействием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, О. т, η, р и μ принимают значения, определенные в формуле (I), с карбоновой кислотой формулы (VI), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I) (катализируемая основанием реакция нуклеофильного присоединения). Реакция может быть проведена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, хлорированный углеводород, например дихлорметан, спирт, например этанол, или кетон, например метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может повышать скорость реакции. Реакция предпочтительно может быть проведена при температуре от комнатной до температуры флегмы.
(I·)
Реакция, представленная выше, может быть проведена с эфиром карбоновой кислоты формулы (VI) при эквивалентных условиях.
В частности, соединения формулы (I5) могут быть получены взаимодействием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, О, т, η, р и μ принимают значения, определенные в формуле (I), с кетосоединением формулы (VII), где V2 представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром, или уходящую сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси. Реакция может быть проведена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, хлорированный углеводород, например дихлорметан, спирт, например этанол, или кетон, например метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может повышать скорость реакции. Реакция предпочтительно может быть проведена при температуре от комнатной до температуры флегмы.
Соединения формулы (Iе) могут быть получены гидроаминированием/гидроалкилированием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, О, т, η, р и μ принимают значения, определенные в формуле (I), с соединением формулы (VIII), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I), и V3 представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор или бром, или уходящую сульфонилоксигруппу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси. Реакция может быть проведена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, хлорированный углеводород, например дихлорметан, спирт, например этанол, или кетон, например метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может повышать скорость реакции. Реакция предпочтительно может быть проведена при температуре от комнатной до температуры флегмы.
Исходные продукты и некоторые промежуточные соединения представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными или могут быть получены по соответствующим подходящим методикам, обычно известным в данной области. Например, промежуточное соединение форму
- 13 009217 лы (II) может быть получено Ν-гидроалкилированием промежуточного соединения формулы (IX) с помощью промежуточного соединения формулы (X), где V'1 представляет собой бензильный радикал, после чего соединение формулы (X) восстанавливается с образованием промежуточного соединения формулы (II). Указанное Ν-гидроалкилирование может быть проведено в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии соответствующего восстановителя, такого как, например, борогидрид, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид. В случае применения борогидрида в качестве восстановителя можно использовать комплексообразующий агент, такой как, например, изопропилат титанаЦУ), как описано в публикации 1. Огд. Скет., 1990, 55, 2552-2554. Применение указанного комплексообразующего агента может также приводить к улучшенному соотношению цис/транс-изомеров в пользу транс-изомера. В качестве восстановителя может быть также использован водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как, например, палладий-на-угле или платина-на-угле. В случае применения водорода в качестве восстановителя можно добавлять в реакционную смесь дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования некоторых функциональных групп в реагирующих веществах и в продуктах реакции можно добавлять в реакционную смесь каталитический яд, например, тиофен или хинолин/серу. Перемешивание и необязательно повышенные температуры и/или давление могут увеличивать скорость реакции.
Ч.
/-Ν 1 )—Ν ΝΗ х Ήάΐχ, (П)
Получение указанных и других промежуточных соединений описано в публикации VО 97/16440А1, опубликовано Мау 9, 1997 Ьу 1ап55еп Ркагтасеийса Ν.ν., которая приводится здесь как ссылка, а также в других публикациях, цитируемых в VО 97/16440-А1, таких как, например, ЕР-0532456-А.
Соединения данного изобретения могут быть превращены друг в друга по известным в данной области реакциям превращения, представленным далее.
Более конкретно, соединения формулы (XIII), где А представляет собой арил или гетероарил, Ζ может быть любым фрагментом, предпочтительно фрагментом Ζ1, определенным ниже, Не! представляет собой ненасыщенный гетероарил и г представляет собой целое число, изменяющееся от 1 до числа, равного числу доступных атомов углерода в ариле или в гетероарильном фрагменте А, например, 5 в фениле и 4 в пирролиле, могут быть получены по реакции Хека (Неск) нового типа, по которой соединение формулы (XI), где Ζ, А и г принимают значения, определенные в формуле (XIII), и На1 представляет собой галоген, и, следовательно, содержащее активный или неактивный галогензамещенный арил или галогензамещенный гетероарил, более предпочтительно моно- или полизамещенный бром- и/или йодарил или гетероарильный фрагмент, подвергают взаимодействию с ненасыщенным гетероарилом формулы (XII) в присутствии каталитических количеств Рб(ОАс)2 и 1,3-бис-дифенилфосфинопропана, в присутствии подходящего основания, предпочтительно Ск2СО3 или К(АсО), в реакционно-инертном полярном растворителе, таком как предпочтительно ХМР (Ы-метил-2-пирролидон), ОМА (диметилацетамид), ОМЕ (диметилформамид) и т.п., и при повышенной температуре реакции, предпочтительно при 140-150°С, в течение определенного периода времени, предпочтительно примерно 6-20 ч, предпочтительно 12-18 ч.
Предпочтительно г равно 1. Не! может представлять собой ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероарильный фрагмент, такой как, например, имидазо[1,2-а]пиридинил, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, фуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензофуранил, бензотиенил или индолил или любой из ненасыщенных радикалов в группах Не!1 и Не!2, как определено в формуле (I), необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил, галоген, гидрокси, алкил, пиперидинил, пирролил, тиенил, оксо, алкилокси, алкилоксиалкил и алкилоксикарбонил. Предпочтительно, А представляет собой фенил или пиридинил.
Указанная реакция приводит к более высокому выходу по сравнению со способом, описанным в уровне техники (Уи!ака Аоуад1 е! а1., Не!егосус1е§, 1992, 33, 257 апб 8отта1 Рпъа-Агй Ви11. Скет. 8ос. 1рп., 1998, 71, 467).
- 14 009217
Также соединения данного изобретения могут быть превращены в кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, кислотноаддитивная солевая форма может быть превращена в свободное основание обработкой щелочью, или основно-аддитивная соль может быть превращена в свободную кислоту обработкой кислотой.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Здесь и далее КТ означает комнатную температуру, СЭР' означает 1,1'-карбонилдиимидазол, 01РЕ означает диизопропиловый эфир, М1К означает метилизобутилкетон, ВЕЫАР означает [1,1'бинафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин], ΝΜΕ означает 1-метил-2-пирролидон, Рб2(бйа)3 означает трис-(дибензилиденацетон)дипалладий и ΌΜΕ означает Ν,Ν-диметилформамид.
Получение промежуточных соединений
Пример А1.
а. Получение промежуточного соединения 1.
перемешиваемой смеси 7-(фенилметил)-1,4-диокса-8(1500 мл). Затем к содержимому добавляли 3,5-бис Ε!3Ν (0,55 моль) добавляли к азаспиро[4,5]декана (0,5 моль) в толуоле (трифторметил)бензоилхлорид (0,5 моль) в течение более 1 ч (экзотермическая реакция). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем ее оставляли на выходные, после чего промывали три раза водой (500 мл, 2x250 мл). Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 245 г (100%). Часть данной фракции кристаллизовали из петролейного эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 1,06 г промежуточного соединения 1.
й. Получение промежуточного соединения 2.
НС1 х.ч. (ср) (300 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения 1 (0,5 моль) в этаноле (300 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Осадок отфильтровывали, измельчали, перемешивали с водой, отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили. Выход: 192 г промежуточного соединения 2 ((+-)-1-[3,5-бис-(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4пиперидинон) (89,4%) (смесь К- и 8-энантиомеров).
с. Получение промежуточного соединения 3.
Смесь промежуточного соединения 2 (0,046 моль), 1-(фенилметил)пиперазина (0,051 моль) и С (0,056 моль) перемешивали 2 ч при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К содержимому добавляли этанол (350 мл), аналитически чистый (р.а.). Затем добавляли ВН4№ (0,138
- 15 009217 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при 50°С. Добавляли еще ВН.Ца (5,2 г) и реакционную смесь перемешивали 2 ч при 50°С. Снова добавляли ВН.-|№1 и реакционную смесь перемешивали ночь при комнатной температуре, затем 2 ч при 50°С. К содержимому добавляли воду (10 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли СН2С12 (200 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд8О4), добавляли дикалит (б1са1йе). Смесь фильтровали от декалита и фильтрат упаривали. Данную фракцию разделяли на (С18) и (ΤΚΑΝ8) колоночной хроматографией на силикагеле. Целевые (ТКЛП8)-фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 14,8 г остатка ((I), 1,06% (С18)) и 4,9 г остатка ((II), 6% (С18)). Разделение и очистку (ТКАП8)-фракций (±20 г в целом) проводили хроматографией на стационарной фазе СЫта1се1 ΟΌ (19000т) в Ртосйтош ЬС110 35 Ьат (элюент: гексан/этанол 90/10). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 9,5 г промежуточного соединения 3, (2К-транс)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]пиперидин.
б. Получение промежуточного соединения 4.
Смесь промежуточного соединения 3 (0,288 моль) в метаноле (700 мл) гидрировали при 40°С в присутствии катализатора Рб/С, 10% (5 г). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Выход: 141,2 г промежуточного соединения 4, (+)-(2К-транс)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-(1-пиперазинил)пиперидин.
Пример А2.
а. Получение промежуточного соединения 5.
НэСуО насЛ СНз
Смесь №[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Ь-тирозин-1,1-диметилэтилкарбоната (0,005 моль), Ν,Νдиметил-4-пиридинамина (0,006 моль) и Εΐ3Ν (0,006 моль) в СН2С12, аналитически чистый (р.а.) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Моногидрохлорид №(этилкарбонимидоил)-Ы,№диметил1,3-пропандиамина (0,006 моль) добавляли порциями и смесь перемешивали 45 мин при комнатной температуре. Затем добавляли конечное соединение 2 (описанное в примере В1Ь) (0,005 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали Н2О и №ьСО3. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/МеОН 100/0; 98/2; 96/4; 94/6). Самые чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали. Выход: 1,4 г промежуточного соединения 5 (30%).
Пример А3.
а. Получение промежуточного соединения 6.
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 7-(гидроксифенилметил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8карбоновой кислоты (0,5 моль) и калиевой соли 2-метил-2-пропанола (6 г) в толуоле (900 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривали и остаток взбалтывали в петролейном эфире с небольшим количеством воды. Смесь декантировали и остаток взбалтывали в ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 127,4 г промежуточного соединения 6 (92%).
- 16 009217
Ь. Получение промежуточного соединения 7.
Смесь промежуточного соединения 6 (0,5 моль) в метаноле (700 мл) гидрировали при 50°С в течение ночи в присутствии катализатора Рб/С, 10% (5 г). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали. Выход: 99 г промежуточного соединения 7 (85%).
с. Получение промежуточного соединения 8.
Εΐ3Ν (0,55 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 7 (0,5 моль) в толуоле (1500 мл). К содержимому медленно добавляли по каплям 3,5-диметилбензоилхлорид (0,5 моль) в течение более 1 ч, при этом температуру поддерживали ниже 50°С и продолжали перемешивание. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем промывали три раза водой (500 мл, 2x250 мл) и разделяли слои. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 197 г (113%). Часть данной фракции высушивали. Выход: 0,65 г промежуточного соединения 8.
б. Получение промежуточного соединения 9.
Смесь промежуточного соединения 8 (0,56 моль) в этаноле (300 мл), НС1 (300 мл) и Н2О (300 мл) перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Осадок отфильтровывали, обрабатывали водой, отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили. Выход: 140,9 г промежуточного соединения 9 (88%).
е. Получение промежуточного соединения 10.
Смесь промежуточного соединения 9 (0,05 моль) и 1-(фенилметил)пиперазина (0,05 моль) в тиофене, 4% раствор (2 мл), и толуоле (500 мл) гидрировали в присутствии катализатора Рб/С, 10% (1 г). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ЯН3) 99/1). Очищенные фракции собирали и упаривали. Выход: 17,07 г (71%). Очищенные фракции 1 собирали и упаривали. Выход: 2,5 г промежуточного соединения 10 (10%).
ί. Получение промежуточного соединения 11.
Смесь промежуточного соединения 10 (0,0052 моль) в метаноле (100 мл) гидрировали при 50°С в течение ночи в присутствии катализатора Рб/С, 10% (1 г). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ЯН3) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 и 95/5). Очищенные фракции собирали и упаривали. Выход: 1,7 г промежуточного соединения 11 (83%).
- 17 009217
Пример А4. Получение промежуточного соединения 12.
Смесь конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0,01 моль) и КОН (0,15 моль) в 2-пропаноле (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 18 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток помещали в воду (20 мл) и смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали №ОН (1Ν), сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 3,25 г промежуточного соединения 12 (95%).
Получение конечных соединений
Пример В1.
а. Получение конечного соединения 1.
Смесь промежуточного соединения 4 (0,12 моль) и 1-(фенилметил)-4-пиперидинона (0,12 моль) в метаноле (250 мл) гидрировали при 50°С в присутствии катализатора Рб/С 10% (3 г) и раствора тиофена (2 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток суспендировали в петролейном эфире, отфильтровывали и кристаллизовали из БГРЕ. Выход: 46 г (Е1). Фильтрат упаривали. Выход: 37,7 г (Е2). Е1 и Е2 объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 91/9). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Выход: 46 г (Е3). Часть Е3 кристаллизовали из БГРЕ. Выход: 0,65 г конечного соединения 1.
Ь. Получение конечного соединения 2.
Смесь конечного соединения 1 (0,0074 моль) в метаноле (150 мл) гидрировали в присутствии катализатора Рб/С 10% (1 г). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Выход: 4,3 г конечного соединения 2.
Пример В2. Получение конечного соединения 3.
Смесь конечного соединения 2 (0,0015 моль) и Ε!3Ν (0,1 моль) в СН2С12 (100 мл) перемешивали при комнатной температуре. Бензоилхлорид (0,0025 моль) растворяли в СН2С12 и добавляли по каплям к реакционной смеси. Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем к содержимому добавляли №1ОН (1Ν; 100 мл) и смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Отделенный водный слой экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 100/0; 90/10). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,624 г конечного соединения 3 (61%).
- 18 009217
Пример ВЗ.
а. Получение конечного соединения 4.
о
Смесь 5-метил-4-изоксазолкарбоновой кислоты (0,0015 моль) в СН2С12 (20 мл) и 1,1'-карбонил-бис1Н-имидазола (0,0015 моль) перемешивали 2 ч при комнатной температуре. К содержимому добавляли конечное соединение 2 (полученное по В1Ь) (0,001 моль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывали разбавленным раствором №ОН. затем Н2О, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12градиент 0->10% МеОН). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили. Выход: 0,204 г конечного соединения 4.
Ь. Получение конечного соединения 5.
о
Смесь 3-тиофенкарбоновой кислоты (0,00188 моль), 1\[,П-диметил-4-пиридинамина (0,00255 моль) и Εΐ3Ν (0,00255 моль) в СН2С12 (200 мл) перемешивали при комнатной температуре. К содержимому добавляли порциями 1\[,П-диметил-1\Г-(метилкарбонимидоил)-1,3-пропандиамин (0,00255 моль) и смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям раствор конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0,00188 моль) в СН2С12 и реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней при комнатной температуре. Смесь выливали в 1 г ΝηΟΗ/вода. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили (М§8Од), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,749 г конечного соединения 5 (58%).
Пример В4.
а. Получение конечного соединения 6.
.0
Смесь конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0,005 моль), 4-(хлорфенилацетил)морфолина (0,005 моль) и №12СС)з (0,01 моль) в ΜΙΚ, аналитически чистый (р.а.) (125 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 18 ч с отделением воды. Реакционную смесь промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ЛНз) 95/5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Осадок суспендировали в ϋΙΡΕ, отфильтровывали и высушивали. Выход: 1,702 г конечного соединения 6.
Ь. Получение конечного соединения 7.
N и
-19009217
Смесь конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0.0012 моль). 2-(хлорметил)-1Нбензимидазола (0.0014 моль) и 1<2С.’О3, (0.0018 моль) в №^Ν (5 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 12 ч. затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали СН2С12. Органический слой промывали Н2О. сушили (Мд§О4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0.95 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 90/10/0.5; 15-40 мкм). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0.14 г) кристаллизовали из ОГРЕ. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0.087 г конечного соединения 7 (10%) (т. пл. 135°С).
с. Получение конечного соединения 8.
К смеси конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0.005 моль) и 2-(хлорметил)-6-метил-3пиридинола (0.006 моль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли №метил-№(1-метилэтил)пропанамин (0.02 моль). Реакционную смесь перемешивали при ±65°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали СН2С12 и промывали разбавленным раствором ΝΗ3. Отделенный органический слой сушили. фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(МеОН/NН3) 95/5). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок суспендировали в ОГРЕ. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 1.423 г конечного соединения 8.
Пример В5. Получение конечного соединения 9.
Смесь конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0.003 моль) и 1-метил-1Н-пиррол-2карбоксальдегида (0.0046 моль) гидрировали при действии Н2 при 50°С в присутствии катализатора Рй/С 10% (1 г) и раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(ΜеОН/NН3) 97/3; 95/5). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Осадок суспендировали в петролейном эфире. Выход: 1.079 г конечного соединения 9.
Пример В6. Получение конечного соединения 10 и 11.
[2а.4а(2К*.48*)]=соединение 10 [2а.4в(2К*.48*)]=соединение 11
Смесь промежуточного соединения 2 (полученного по А1Ь) (0.005 моль). промежуточного соединения 11 (полученного по А3£) (0.005 моль) и Т1(О1РгО)4 (3 г) в метаноле (150 мл) гидрировали при 50°С в токе Ν2 в присутствии катализатора Рй/С 10% (1 г) и раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток обрабатывали Н2О и СН2С12. Смесь перемешивали 10 мин и фильтровали через дикалит. Отделенный органический слой сушили. фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/NН3) 97/3). Две фракции собирали и выпаривали из них растворитель. Выход: 0.53 г соединения 10 и 0.4 г соединения 11.
- 20 009217
Пример В7. Получение конечного соединения 12.
Смесь конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0,001 моль) в СН2С12 (50 мл) и СЭ! (0,0015 моль) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали разбавленным раствором №ОН, затем Н2О, сушили и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 100/0 и 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,645 г конечного соединения 12.
Пример В8. Получение конечного соединения 13.
Смесь промежуточного соединения 5 (полученного по А2) (0,0015 моль) в НС1/2-пропаноле (5 мл) и метаноле (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь кристаллизовали, фильтровали и сушили. Выход: 0,43 г конечного соединения 13 (38%).
Пример В9. Получение конечного соединения 40.
Смесь конечного соединения 31 (полученного по В2) (0,065 ммоль), 4-пиридинилбороновой кислоты (0,09 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,015 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (0,03 ммоль), №2СО3, 2М (1 мл) и ΌΜΕ (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, остаток обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на кромазиле (градиент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1 мг конечного соединения 40.
Пример В10. Получение конечного соединения 85.
Смесь конечного соединения 83 (полученного по В2) (0,0004 моль), пирролидина (0,0006 моль), Рб2(бЬа)3 (0,00001 моль), ВГЫАР (0,00003 моль) и натриевой соли 2-метил-2-пропанола (0,0006 моль) в толуоле (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, остаток обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на кромазиле (градиент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,119 г конечного соединения 85.
- 21 009217
Пример В11. Получение конечного соединения 43.
Смесь конечного соединения 31 (полученного по В2) (0,065 ммоль), имидазо(1,2-а)пиридина (0,09 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,015 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (0,03 ммоль) и С§2СО3 (0,09 ммоль) в ΝΜΡ (5 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, остаток обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на кромазиле (градиент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 8 мг конечного соединения 43.
Пример В12. Получение конечного соединения 44.
Смесь соединения 31 (полученного по В2) (0,065 ммоль), морфолина (0,2 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,015 ммоль) и 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (0,03 ммоль) в диглиме (3 мл) в присутствии СО (1 атм) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, остаток обрабатывали Н2О и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на кромазиле (градиент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 3 мг конечного соединения 44.
Пример В13. Получение конечного соединения 144.
Смесь метилового эфира 4-[(4-ацетилокси)метил]-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты (0,001 моль), конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0,002 моль), ΝηΕ'Ν (20 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН от 100/0 до 80/20). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в петролейном эфире. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,110 г конечного соединения 144.
Пример В14. Получение конечного соединения 130.
Смесь конечного соединения 2 (полученного по В1Ь) (0,001 моль), димера гликолевого альдегида
-22009217 (0,001 моль) и 3-тиофенбороновой кислоты (0,001 моль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли раствор К2СО3 (10%) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (0,6 г) очищали хроматографически на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН/ИН4ОН 92/08/0,2) и фракции продукта концентрировали, получая 0,29 г (47%) конечного соединения 130.
Пример В15. Получение конечного соединения 153.
Смесь промежуточного соединения 12 (полученного по А4) (0,00934 моль) и Εΐ3Ν (0,02 моль) в СН2С12 (200 мл) перемешивали при охлаждении на бане со льдом, затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонилхлорида (0,00943 моль) в СН2С12 (20 мл) в течение 15 мин при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли №1ОН (20 мл) и перемешивали еще 15 мин при комнатной температуре. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд§О4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/(МеОН/ИН3) от 100/0/0 до 90/10/0). Две фракции продукта собирали и из каждой выпаривали растворитель. Выход фракции 1: 1,260 г конечного соединения 153 (22%).
Соединения, представленные в следующих таблицах, были получены аналогичными способами, описанными в вышеприведенных примерах В1-В15.
Аналитические данные
Для ряда соединений были определены температуры плавления, или ВЭЖХ данные, или оптическое вращение.
Температуры плавления.
По возможности температуры плавления (или интервалы) определялись на аппарате В-545 ВисЫ для определения температур плавления. Среда для нагревания представляет собой металлический блок. Плавление образца визуально наблюдают с помощью увеличивающих изображение линз и при сильном световом контрасте. Температуры плавления измеряют при температурном градиенте 3 или 10°С/мин.
Соединение, номер Т. пл. (’С)
1 115,9-119,7
2 160,6-163,2
3 149,9-151,7
4 180,5-182,1
5 87,8-121,4
6 87,7-111,2
7 141,0-177,3
8 162,3-164,3
9 122,1-123,8
10 97,0-120,4
11 111,9-125,4
12 66,7-79,0
13 284,5-288,6
14 107,4-116,1
15 188,1-190,3
19 140,3-144,8
22 98,3-119,9
- 23 009217
29 142,9-146,5
31 153,1-155,2
32 83,3-95,5
33 82,7-98,6
34 80,7-95,5
37 298,1-319,7
38 83,2-110,2
39 279,4-280,9
46 81,3-107,2
49 145,3-149,6
50 92,1-100,7
51 108,9-127,3
52 93,9-104,6
53 156,6-161,0
54 107,6-122,2
55 96,7-106,3
56 171,3-181,5
57 167,4-169,4
58 92,5-102,6
59 79,1-98,2
60 100,5-121,4
62 91,4-120,3
63 86,0-99,4
64 133,6-159,5
65 102,3-105,8
69 108,6-120,6
71 93,5-127,3
72 91,6-103,2
73 100,5-110,5
75 78,8-93,8
76 76,2-93,8
77 273,6-295,2
79 74,3-100,3
80 106,7-126,1
81 85,3-120,6
82 91,9-121,1
83 86,9-102,1
84 92,2-126,1
85 145,4-147,2
88 70,6-108,7
89 96,1-109,4
90 111,9-120,1
91 91,5-108,1
92 100,7-117,9
93 184,1-192,4
98 177,1-180,6
99 65,9-83,0
100 76,1-100,1
102 72,9-93,5
103 83,7-100,8
104 105,1-108,5
106 77,2-99,1
108 314,8-335,8
109 95,4-107,7
110 84,6-111,8
111 87,3-109,3
113 252,3-291,7
116 102,8-125,6
117 158,2-160,5
122 177,5°С
Условия получения данных ВЭЖХ.
ВЭЖХ-градиент обеспечивался системой ^а!ег§ АШансе НТ 2790 с комплектом колоночного нагревателя при 40°С. Поток из колонки направлялся в детектор с фотодиодной матрицей (РБА) ^а!ег 996 и в масс-спектрометр ^а!ег8-М1сгота88 ΖΡ с источником электрораспылительной ионизации, работающим по механизму положительной и отрицательной ионизации. Обращенная фаза ВЭЖХ выполнена на колонке Х!егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) при скорости потока 1,6 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ аммонийацетат + 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) были использованы для достижения градиентного состояния от 100% А до 50% В и 50% С в 6,5 мин, до 100% В в 1 мин, 100% В в течение 1 мин и восстановленного равновесия с 100% А в
- 24 009217 течение 1,5 мин. Использованный объем для инъекции составлял 10 мл.
Масс-спектры были получены сканированием от 100 до 1000 в 1 с при использовании интервала в 0,1 с. Напряжение в капиллярных иглах составляло 3 кВ, и источник температуры поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Коническое напряжение составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для отрицательной ионизации. Полученные данные обработаны с помощью системы ^а1ет8-М1стота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх._________________
Соединение, номер
16
18
20
21
22
23
24
26
27
28
30
35
36
42
48
61
70
74
94
96
101
105
107
114
115
118
119
124
125
126
127
128
129
13 0
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
14 9
150
151
153
154
155
156
157
158
ВЭЖХ М3 (МН+)
661
703
711
724
701
703
753
809
699
749
654
703
703
756
719
747
693
692
740
703
651
731
691
803
791
859
767
700
673
673
673
737
709
709
693
687
687
687
701
677
677
677
709
709
709
709
709
725
681
681
681
651
651
651
677
595
709
709
619
723
745
Оптическое вращение.
Оптические вращения были зарегистрированы на поляриметре (Реткт Е1тег) при 20°С. Данные по
- 25 009217 концентрации, длине волны и растворителю приведены в таблице.
Соединение, номер [а] Длина волны (нм) Концентрация (мае./об.%) Растворитель
18 -33,77° 365 0,4086 СН3ОН
159 -35,56° 365 0,4302 СН30Н
160 -33,66° 365 0,5288 СН3ОН
161 -34,75° 365 0,4058 СНзОН
162 -6,72° 436 0,6400 СН3ОН
163 -33,2° 365 0,4638 СН30Н
164 -34,1° 365 0,4340 СН3ОН
165 34,43° 365 0,4298 СНзОН
166 -33,95° 365 0,4094 СН3ОН
167 -29,91° 365 0,4848 СН3ОН
168 -29,12° 365 0,4602 СН3ОН
169 -32,32° 365 0,4548 СНзОН
170 -33,3° 365 0,4354 СНзОН
171 -35,06° 365 0,4164 СНзОН
172 -35,84° 365 0,4380 СН3ОН
173 -34,53° 365 0,4054 СН3ОН
Таблица 1
Соединение, номер Опыт, номер А1ка Υ А1кь ь Физические данные
2 В1Ь к. с. К.С. К.С. н 2К-транс
121 В1Ь К.С. К.С. к.с. н 2В-ЦИС
122 В1Ь к. с. к. с. к.с. н 25-транс
123 В1Ь к. с. К.С. к.с. н 28-цис
15 В4Ь к. с. к,с. к.с. ήο 2К-транс
16 В4а к. с. к. с. к.с. 2Н-транс
17 В4с К.С. к.с. к.с. 2Р.-транс
- 26 009217
15 В4с к. с. к. с. к. с. Ν—|ГЭ 2К-транс
124 В4с к. с, к. с. к, с. 2К-транс
9 В5 -сн2- к.с. к,с. 1 2К-транс
20 В4Ь -сн2- к. с. к.с. 2К-транс
8 В4С -сн2- к. с. к.с. А 2К-транс
7 В4Ь -сн2- к. с. к. с. N-АЧ 2К-транс
21 В4Ь -сн2- к. с. к. с. ща В-транс
125 В1а -СН2- к. с. к. с. А 2В-цис
126 В1а -сн2- к.с. к.с. А 25-цис
1 В1а -сн2- к. с. к.с. А 2В-транс
127 В1а -сн2- к. с. к.с. 25-транс
22 В4Ь -сн2- к.с. к. с.. А 2В-транс
23 В4Ь -сн2- К.С- к, с. Сс 2К-транс
24 В4Ь -сн2- к. с. к. с. А 2В-транс
25 В4Ь -сн2- к. с. к. с. В~транс
- 27 009217
26 В4Ь -сн2- к. с. к. с. А в-транс
27 В4Ь -сн2- сн«сн- к. с. К. с . X [2В-[2α,4β(Β)] 1
128 В14 X К.С. К.С. X С1 2Р.-транс
129 В14 X к. с. к. с. 2К.-транс
13 0 В14 X к. с. к.с. 2В-транс
131 В14 но. к. с. К.С. 2В-транС
28 В4С 5ν к.с. к.с. χ В-транс
29 В2 к, с- С=0 к.с. 0 2К-транс
162 взь к.с. С=0 к.с. о Ха λ о 211-транс
30 В2 к.с. С«О к.с. 1 2В-транс
3 В2 к.с. С=О к.с. χ 2В-транс т. пл. 142,5°С
132 В2 к.с. С=О к.с. χ 25-транс
133 В2 к.с. С=О к.с. νθ 2В-цис
134 В2 к.с. с=о К.С. χ 25-цис
31 В2 к.с. с=о к.с. ,7 2К-транс
- 28 009217
32 В2 к.с. с=о к.с. С( до 2Н-транс
165 В2 к. с. с=о к. с. “ДО 2К-транс
33 В2 К.с. с=о К.С. -п 2Я-транс
34 В2 к.с. С=0 к. с. д0 2Е-транс
164 В2 к.с. С=0 к. с. Со 2К-транс
35 зь к.с. С=0 К.С. ДСо 2Н-транс
36 В2 к. с. С=О к. с. ди 2Р.-транс
163 В2 к. с. С=0 к. с. ДО 2Е-транс
37 В2 к. С. С=О к.с. да 2В’транс
135 В2 к.с. С=0 к.с. ах 2Н-транс НС1(1:2)
38 В2 к. с. с=о к.с. дОд^ 2Н-транс
39 ВЗа к. с. с=о к.с. 2К-транс
40 В9 к. с. с=о к.с. 2й-транс
41 вю к.с. с=о к.с. 2К-транс
42 вю к.с. с=о к.с. 2К-транс
- 29 009217
- 30 009217
56 ВЗЬ К.С. с=о к. с. νφ он 2К-транс
57 В2 К.С. с=о к. с. Л В-транс
58 В2 к.с. с=о к. с. д. 2К-ЦИС
59 В2 к. с. С=О к. с. В-транс
60 В2 К.С. С=О к.с. транс
170 ВЗЬ к. с. С-0 к. с. ;ό 2К-транс
61 В2 к.с. С=О К.С. Ср °ч 2К~транс
62 В2 К. с. с=о к.с. л Е 2К-транс
63 В2 к.с. с=о к.с. Л: 2В-транс
64 ВЗа к. с. с=о к.с. ж 2К-транс
65 В2 к.с. с=о к.с. 2К-транс
66 В2 к.с. с=о к.с. Срг В-транс
- 31 009217
- 32 009217
4 ВЗа К.С. с=о к. с. /Х2 2В-транс
76 ВЗа к.с. с=о к. с. 2В-транс
77 В2 К.С. С=О к.с. 2Н-транс т. пл. 119,6°С
139 В2 к. с. С=О к.с. 2Р.-цис
140 В2 к.с. С=О к.с. 25-цис
141 В2 к.с. С=О к.с. ?—!? 28-транс
78 В2 К . С . С=О к.с. гу 2В-транс; НС1(1:2); НЭО(1:1)
142 В2 к.с. С=О к. с. 2В-транс; сукцинат (1:2)
- 33 009217
- 34 009217
- 35 009217
151 В2 к.с. с=о -н 2В-транс
103 В2 к.с. С=О X -н 2К-транс
104 В2 к.с. С=О -сн3- 2В-транс
105 В2 к. с. С=О -сн2- Л- 2В-транс
105 В2 к.с. С=О -сн2- Л/ 2К-транс
107 ВЗЬ к. С. С=0 -сн2- 2Е-транс
13 В8 к. с. С=О 2В-транс, НС1 (1:3) ; Н2О(1:1)
108 В2 к.с. С=О х/0 2К-транс НС1(1:2) Н2О(1:1)
109 В2 к. с. С=О я ^0 2К-транс
- 36 009217
Таблица 2
Соединение, номер Опыт, номер к1 А1ка Υ А1кь ь Физические данные
10 В6 К- С, с=о К . с, [2α,4α(2κ*,43*)1
11 Вб к, с. с=о к.с. [2α, 4β(2Κ*, 43*) ]
Таблица 3
к.с -=ковалентная связь
Соединение, номер Опыт, номер А1ка Υ А1кь ь Физические данные
153 В15 К.С. с=о К.С. Эк-транс
к.с.=ковалентная связь
- 37 009217
Таблица 4
ΥΛ·-Υ·Αί?—ь
Соединение, номер Опит, номер А1ка Υ А1к” ь Физические данные
154 В1а -сн2- к. с. К . с♦ Ас 2К-ЦИС
155 В1а -сн2- к. с. к. с. 2В-транс
156 В1Ь К. С . к. с. К>С. -н 2В-транс
157 В2 к. с. с=о к, с. Тз 2В-транс
15В В2 к. с. с=о к.с. 2В,-транс
Таблица 5
Соединение г номер Опыф, номер А1ка Υ А1кь г. Физические данные
175 В1Ь К . С . к. с. К . С . -н ЦИС
174 В1а -сн2- к. с. к. с, 'Ό1
176 В2 к. С. с=о к. с. цис
177 В2 к.с. с=о к. с. 'с ЦИС
связь
С. Фармакологические примеры.
Пример С.1. Эксперимент по связыванию Ιι-ΝΚι-, 1ι-ΝΚ2- и 11-ΝΚ,-рецепторов.
Соединения данного изобретения исследовали для взаимодействия с различными нейромедиаторными рецепторами, ионными каналами и связывающими сайтами переносчика с применением методики радиолигандного связывания. Мембраны от гомогенатов тканей или из клеток, экспрессирующих рецептор или представляющих интерес переносчиков, инкубировали с радиоактивным меченым веществом ([3Н]- или [1251] лиганд) для мечения конкретного рецептора. Специфическое рецепторное связывание радиолиганда различали от неспецифического мембранного связывания посредством селективного ингибирования рецептора, взаимодействующего с немеченым лекарственным средством, конкурирующим с радиолигандом за связывание с рецепторными сайтами. После инкубации меченые мембраны собирали и обрабатывали избытком холодного буфера для удаления несвязанной радиоактивности путем быстрой фильтрации с отсосом. Мембраносвязанную радиоактивность определяли сцинтилляционным счетчиком и результаты выражали в импульсах в минуту (ерш).
-38009217
Соединения растворяли в ДМСО и испытывали в 10 концентрациях в интервале от 10-10 до 10-5 М. Оценивали способность соединений данного изобретения вытеснять [3Н]-вещество Р из клонированных человеческих й-ИК1-рецепторов, экспрессированных на СНО-клетках, вытеснять [3Н]-8К-48968 из клонированных человеческих й-ПК2-рецепторов, экспрессированных в §£9-клетках, и вытеснять [3Н]-8К142801 из клонированных человеческих й-ИК3-рецепторов, экспрессированных на СНО-клетках.
Величины р1С50 для 1ι-ΝΚ|-. 1ι-ΝΚ2- и й-ЫК3-рецепторов, характеризующие селективность соединений, представлены в табл. 3.
Все селективные соединения показали (суб)наномолярное сродство к Ε-ΝΚι-рецептору, причем большинство из них проявило более чем 100-кратную селективность в сравнении с Ε-ΝΚ2- и 11-ΝΙΚ,рецепторами.
Пример С.2. Сигнальная трансдукция.
В данном опыте оценивали ш νίίΓΟ функциональную ΝΚι-антагонистическую активность. Для измерений внутриклеточных концентраций Са++ клетки выращивали на 96-ячеечных планшетах (черная стенка/прозрачное дно) от Со51аг в течение 2 дней, пока они не образовали сплошной слой. Клетки нагружали 2 мкМ Е1ио3 в ΌΜΕΜ, содержащем 0,1% В§А и 2,5 мМ пробенецида (ргоЬепесй) в течение 1 ч при 37°С. Затем их промывали 3 раза буфером Кребса (140 мМ №С1, 1 мМ МдС12х6Н2О, 5 мМ КС1, 10 мМ глюкоза, 5 мМ НЕРЕ§; 1,25 мМ СаС12; рН 7,4), содержащим 2,5 мМ пробенецида и 0,1% В§А (Са++буфер). Клетки предварительно инкубировали с рядом концентраций антагонистов в течение 20 мин при комнатной температуре и измеряли Са -сигналы после добавления агонистов с помощью считывающего устройства Ииогексепсе 1таде Р1а1е Веабег (РЫРВ от Мо1еси1аг Ое^зсе^ Сга^1еу, Епд1апф. Пик Са++перехода рассматривали как релевантный сигнал и средние величины от соответствующих ячеек анализировали, как описано ниже.
Сигмоидальные кривые доза-ответ анализировали компьютеризованной аппроксимацией кривых, используя СгарйРаб Ргодгат. Величина ЕС50 соединения представляет собой эффективную дозу, проявляющую 50% максимального эффекта. Для усредненных кривых ответ к агонисту с максимальной эффективностью нормализовали до 100%. Для ответа антагонистов величину 1С50 вычисляли с помощью нелинейной регрессии. ________________________________________
Соединение, номер 11-КГК1
2 8,6
3 8,9
4 8,8
5 10,0
6 9,0
7 8,1
8 9,2
9 8,9
10 7,3
11 7,4
12 9,1
13 8,9
16 9,0
22 9,4
26 7,4
32 8,8
36 9, 0
37 8,4
39 9, 1
42 8,6
45 9,5
51 8,9
56 9,0
62 9,2
64 8,1
ь-ык2 Р^Сво Ь-ЫКз р1С5о
5,8 5,2
6,3 6,6
5,2 6,7
6,1 6,3
- -
6,0 6, 0
- -
6,2 6,3
6,4 6,2
6,2 6,6
6,0 6,1
6,2 6,0
6,3 6,8
6,2 6,5
6,0 6,0
6,2 6,8
6, 1 6,1
6,3 6,6
6, 0 6,0
- -
- -
6,2 6,4
6,3 6,7
6,4 6,6
6,4 6,4
- 39 009217
65 8,4
77 9, 0
78 9, 1
79 8,2
80 9,3
05 8,5
89 8,6
90 7,5
97 9,5
102 9, 0
104 9,2
106 9,0
108 8,8
110 10,0
113 9,0
116 8,6
119 7,6
132 8,0
133 8,4
134 7,7
139 8,8
140 8,5
141 8,1
142 8, 9
143 9,0
144 о
151 9,4
6,2 6,6
6,1 5,6
6,4 6,0
6,5 6,4
6,1 6,6
- -
6,2 6,2
6,5 6,9
6,3 6,4
- -
5,8 5,8
6,0 6,3
- -
- -
6,4 6,4
6,1 6,8
6,0 6,0
5,7 5,5
5,9 6,1
5,6 <5
6,1 6,5
5,4 5,3
5,4 5,4
6,2 6,6
6,1 6,3
5,9 6,2
6,2 6,4
Ό. Примеры композиций.
Выражение активный ингредиент (а.и.), используемый в данных примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым кислотно- или основно-аддитивным солям, его стереохимически изомерным формам, его Ν-оксидной форме и его пролекарству.
Пример Б.1. Оральные капли.
500 г а.и. растворяли в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80°С. После охлаждения до 30-40°С к смеси добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляли 2,5 л отдушки со вкусом какао и полиэтиленгликоль, сколько требовалось, до объема 50 л, что приводило к получению орального раствора, содержащего 10 мг/мл а.и. Полученным раствором наполняли подходящие емкости.
Пример Ό.2. Оральный раствор.
г метил 4-гидроксибензоата и 1 г пропил 4-гидроксибензоата растворяли в 4 л кипяченой очищенной воды. В 3 л указанного раствора растворяли сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и затем 20 г а. и. Последний раствор объединяли с оставшейся частью первого раствора и к полученной смеси добавляли 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбитола. 40 г сахарина натрия растворяли в 1,5 л воды и к раствору добавляли 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяли с первым, добавляли воду, сколько требовалось, до объема 2 0 л, что приводило к получению орального раствора, содержащего 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняли подходящие емкости.
Пример Ό.3. Таблетки с пленочным покрытием. Получение таблетки.
Смесь 100 г а.и., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали, после чего увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в примерно 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Всю массу хорошо перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем к смеси добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому и затем к смеси добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии и всю массу гомогенизировали. Таблеточные основы покрывали полученной смесью в аппарате для покрытия.
Пример Ό.4. Раствор для инъекций.
1,8 г метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворяли в примерно 0,5 л ки- 40 009217 пяченой воды для инъекций. После охлаждения до примерно 50°С к смеси добавляли 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г а.и. Раствор охлаждали до комнатной температуры и дополняли водой для инъекций, сколько требовалось, до 1 л, что приводило к получению раствора, содержащего 4 мг/мл а.и. Раствор стерилизовали фильтрованием и помещали в стерильные емкости.

Claims (14)

1. Соединение общей формулы (I) его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, его стереохимически изомерные формы и его Ν-оксидная форма, где и представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
т представляет собой целое число, равное 1 или 2, при условии, что если т равно 2, то п равно 1;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
О представляет собой О или ΝΒ3;
X представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -О-, -8- или -ΝΒ3-; каждый К3 независимо друг от друга представляет собой водород или алкил;
каждый К1 независимо друг от друга выбран из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил и ди(Аг1)алкил; с.| представляет собой целое число, равное 0 или 1;
К2 представляет собой алкил, Аг2, Аг2-алкил, Не!1 или Не!1 -алкил;
Υ представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -С(=О)- или -8О2-;
каждый А1к представляет собой независимо друг от друга ковалентную связь; двухвалентный прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; каждый радикал необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими алкил-, фенил-, галоген-, циано-, гидрокси-, формил- и аминорадикалами;
Ь выбран из группы, содержащей водород, алкилокси, Аг3-окси, алкилоксикарбонил, моно- и ди(алкил)амино, моно- и ди(Аг3)амино, моно- и ди(алкилоксикарбонил)амино, Аг3, Аг3-карбонил, Не!2 и Не!2-карбонил;
Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей галоген, алкил, циано, аминокарбонил и алкилокси;
Аг2 представляет собой нафталинил или фенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей галоген, нитро, амино, моно- и ди(алкил)амино, циано, алкил, гидрокси, алкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил и моно- и ди(алкил)аминокарбонил;
Аг3 представляет собой нафталинил или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей алкилокси, алкил, галоген, гидрокси, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, амино и циано;
Не!1 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил; каждый гетероциклический радикал необязательно может быть замещенным на любом атоме радикалом, выбранным из группы, содержащей галоген или алкил;
Не!2 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пирролидинил, диоксолил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, 2Н-пирролил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей бензопиперидинил, хинолинил, хиноксалинил, индолил, изоиндолил, хроменил, бензимидазолил, имидазо[1,2а]пиридинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил; каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил, галоген, гидрокси, алкил, пиперидинил, пирролил, тиенил, оксо, алкилокси, алкилоксиалкил и алкилоксикарбонил; и
- 41 009217 алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода; необязательно замещенный на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей фенил-, галоген-, циано-, оксо-, гидрокси-, формил- и аминорадикалы.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что η равно 1;
т равно 1;
р равно 1;
О представляет собой О;
X представляет собой ковалентную связь;
каждый К1 представляет собой Аг1 или Лг'-алкил;
с.| равно 0 или 1;
К2 представляет собой Аг2;
Υ представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -С(=О)- или -8О2-; каждый А1к представляет собой независимо друг от друга ковалентную связь; двухвалентный прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; каждый радикал необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими фенил-, галоген-, циано-, гидрокси-, формил- и аминорадикалами;
Ь выбран из группы, содержащей водород, алкилокси, Аг3-окси, алкилоксикарбонил, моно- и ди(алкил)амино, моно- и ди(Аг3)амино, Аг3 и Не!2;
Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкилрадикалами;
Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкилрадикалами;
Аг3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, содержащей алкилокси, алкил, галоген, гидрокси, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, амино и циано;
Не!2 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, содержащей бензопиперидинил, хинолинил, хиноксалинил, индолил, хроменил и бензимидазолил; каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей Аг1, Аг1-алкил, галоген, гидрокси, алкил, пиперидинил, пирролил, тиенил, оксо и алкилоксикарбонил; и алкил представляет собой прямой углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими галогенрадикалами.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К1 представляет собой Аг1-метил и присоединен в положении 2 или К1 представляет собой Аг1 и присоединен в положении 3.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К2-Х-С(=О)-фрагмент представляет собой 3,5-ди(трифторметил)фенилкарбонил.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой {4-[4-(1бензоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-бензилпиперидин-1 -ил}-(3,5-бистрифторметилфенил)метанон.
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного средства для лечения нейрокинин-опосредованных состояний.
8. Применение соединения по п.7 для производства лекарственного средства для лечения рвоты, депрессии, состояний тревоги, боли, панкреатита, расстройств мочеиспускания, в частности гиперфункции мочевого пузыря и синдрома раздраженного кишечника (ΙΒ8).
9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она находится в форме, подходящей для орального введения.
11. Способ получения композиции по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель однородно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-4.
12. Способ получения соединения формулы (I), более конкретно формулы (1а), формулы (1ь) или формулы (Iе), отличающийся тем, что
а) конечное соединение формулы (I) получают Ν-гидроалкилированием промежуточного соединения формулы (II), где К1, К2, X, О. т, η и р принимают значения, определенные в формуле (I), с Ν- 42 009217 замещенным пиперидиноном формулы (III), где К1, А1к, Υ, Ь и с| принимают значения, определенные в формуле (I), в реакционно-инертном растворителе и в присутствии восстановителя; или
Ь) конечное соединение формулы (Iя) получают ацилированием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, 0, т, п, р и с| принимают значения, определенные в формуле (I), с помощью ацильного соединения формулы (V), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I), и представляет собой уходящую группу, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии основания; или
с) конечное соединение формулы (Iя) получают реакцией нуклеофильного присоединения катализируемой основанием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, 0, т, п, р и с| принимают значения, определенные в формуле (I), к карбоновой кислоте формулы (VI), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I), или к ее сложному эфиру в реакционно-инертном растворителе и в присутствии основания; или
б) конечное соединение формулы (!ь) получают реакцией нуклеофильного присоединения катализируемой основанием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, 0, т, п, р и с| принимают значения, определенные в формуле (I), к соединению формулы (VIII), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I), и ^2 представляет собой уходящую группу, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии основания; или
е) конечное соединение формулы (Iе) получают гидроаминированием/гидроалкилированием конечного соединения формулы (I'), где К1, К2, X, 0, т, п, р и с| принимают значения, определенные в формуле (I), с помощью соединения формулы (VIII), где А1к и Ь принимают значения, определенные в формуле (I), и ^3 представляет собой уходящую группу, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии основания; или (Г) (УШ) (Iе)
ί) конечное соединение формулы (I) получают превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с хорошо известными в данной области реакциями превращения; и дополнительно, превращением соединений формулы (I) в кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в основноаддитивную соль обработкой основанием, или наоборот, кислотно-аддитивная солевая форма может быть превращена в свободное основание обработкой щелочью, или основно-аддитивная соль может быть превращена в свободную кислоту обработкой кислотой; и получения Ν-оксида и/или его стереохимически изомерных форм.
13. Способ получения соединения формулы (XIII), отличающийся тем, что соединение формулы (XI), где А представляет собой арил или гетероарил, Ζ может быть любым фрагментом, предпочтительно
- 43 009217 фрагментом Ζ1, как определено ниже, где каждый заместитель принимает значения, определенные в формуле (I), На1 представляет собой галоген и г представляет собой целое число, изменяющееся от 1 до числа, равного числу доступных атомов углерода в ариле или в гетероарильном фрагменте А, подвергают взаимодействию с ненасыщенным гетероарилом Не! формулы (XII) в присутствии каталитических количеств Рб(ОАс)2 и 1,3-бис-дифенилфосфинопропана, в присутствии подходящего основания, предпочтительно Сз2СО3 или К(АсО) и в реакционно-инертном полярном растворителе.
14. Способ по п.13, в котором На1 представляет собой бром или йод, А представляет собой фенил или пиридинил, Ζ представляет собой Ζ1 и Не! выбран из группы, содержащей имидазо[1,2-а] пиридинил, пирролил и тиенил.
EA200500616A 2002-10-08 2003-10-07 Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов EA009217B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0211328 2002-10-08
PCT/EP2002/014836 WO2004056772A1 (en) 2002-12-23 2002-12-23 Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
PCT/EP2003/050697 WO2004033428A1 (en) 2002-10-08 2003-10-07 Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500616A1 EA200500616A1 (ru) 2005-10-27
EA009217B1 true EA009217B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=32094938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500616A EA009217B1 (ru) 2002-10-08 2003-10-07 Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7410970B2 (ru)
EP (1) EP1551804B1 (ru)
JP (1) JP4674086B2 (ru)
KR (1) KR101049074B1 (ru)
AR (1) AR041545A1 (ru)
AT (1) ATE418543T1 (ru)
AU (1) AU2003282115B2 (ru)
BR (1) BR0315098A (ru)
CA (1) CA2499903C (ru)
DE (1) DE60325493D1 (ru)
EA (1) EA009217B1 (ru)
ES (1) ES2319642T3 (ru)
HK (1) HK1084394A1 (ru)
HR (1) HRP20050309A2 (ru)
IL (1) IL167885A (ru)
MY (1) MY141736A (ru)
PA (1) PA8584901A1 (ru)
TW (1) TWI324995B (ru)
WO (1) WO2004033428A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003244455A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
CA2527856A1 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1, 4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivative combined with an opioid analgesic and their use for the treatment of pain and side-effects associated with opioid-based treatments
KR101235090B1 (ko) 2004-04-13 2013-02-20 인사이트 코포레이션 케모킨 수용체 길항제로서의 피페라지닐피페리딘 유도체
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
MX2007010728A (es) * 2005-03-03 2007-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de oxa-diaza-espiro-[5.5]-undecanona y su uso como antagonistas de la neurocinina.
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
CA2646958A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Schering Corporation Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity
US20090209541A1 (en) * 2006-06-16 2009-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aprepitant compositions
JP2009543782A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有している新規の複素環置換ピペラジン化合物
CA2773035A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Paragon Associates Inc. Compounds for treating disorders or diseases associated with neurokinin 2 receptor activity
DK2956440T3 (en) 2013-02-08 2018-05-28 Gen Mills Inc FOOD PRODUCTS WITH REDUCED SODIUM CONTENT
KR101472916B1 (ko) 2013-06-27 2014-12-16 한국과학기술연구원 모르폴린 또는 피페라진 화합물, 및 도네페질을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2879375T3 (es) 2014-06-25 2021-11-22 Univ Emory Procedimientos de manejo del miedo condicionado con antagonistas del receptor de neuroquinina
RU2617694C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения
EP3704271A4 (en) 2017-11-02 2021-09-08 California Institute of Technology NEUROKININ ANTAGONISTS AND RELATED USES
US20200206144A1 (en) * 2019-01-02 2020-07-02 Lauren Lukas VanderSpek Targeted Nanoparticles for Glioblastoma Theranostics

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016440A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
RU2083574C1 (ru) * 1991-05-03 1997-07-10 Елф Санофи Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
CN100424830C (zh) * 2004-04-23 2008-10-08 Jsr株式会社 用于抛光半导体晶片的抛光垫、层叠体和方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2083574C1 (ru) * 1991-05-03 1997-07-10 Елф Санофи Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
WO1997016440A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
EA000909B1 (ru) * 1995-10-30 2000-06-26 Жансен Фармасетика Н.В. Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина

Also Published As

Publication number Publication date
US7410970B2 (en) 2008-08-12
AU2003282115A1 (en) 2004-05-04
DE60325493D1 (de) 2009-02-05
CA2499903C (en) 2011-06-14
KR20050059164A (ko) 2005-06-17
MY141736A (en) 2010-06-15
KR101049074B1 (ko) 2011-07-15
TWI324995B (en) 2010-05-21
WO2004033428A1 (en) 2004-04-22
HRP20050309A2 (en) 2006-07-31
US20060167008A1 (en) 2006-07-27
EP1551804A1 (en) 2005-07-13
JP2006510602A (ja) 2006-03-30
IL167885A (en) 2010-04-29
HK1084394A1 (en) 2006-07-28
ATE418543T1 (de) 2009-01-15
CA2499903A1 (en) 2004-04-22
ES2319642T3 (es) 2009-05-11
EP1551804B1 (en) 2008-12-24
PA8584901A1 (es) 2005-10-28
AR041545A1 (es) 2005-05-18
BR0315098A (pt) 2005-08-16
EA200500616A1 (ru) 2005-10-27
AU2003282115B2 (en) 2009-10-01
TW200413319A (en) 2004-08-01
JP4674086B2 (ja) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009217B1 (ru) Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов
US7435736B2 (en) Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
US7795261B2 (en) Substituted 1-piperidin-4-yl-4-pyrrolidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
EA010312B1 (ru) Замещенные производные 4-алкил- и 4-алканоилпиперидина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов
EA012421B1 (ru) Замещённые производные оксадиазаспиро[5.5]ундеканона и их применение в качестве антагонистов нейрокинина
IL169337A (en) Transformed histories of 1-piperidine-3-il-4-piperidine-4-il-piperazine and their use as neurokinin antagonists
JP4677235B2 (ja) 置換４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼパン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用
WO2004056772A1 (en) Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP1578425B1 (en) Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
ZA200505070B (en) Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
UA81918C2 (ru) Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов
ZA200505069B (en) Substituted 1-piperidin-4-yl-4-pyrrolidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU