ES2319642T3 - Derivados 1,4-di-piperidina-4-il-piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de la neuroquinina. - Google Patents

Derivados 1,4-di-piperidina-4-il-piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de la neuroquinina. Download PDF

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Frans Eduard Janssen Pharmaceutica N.V. JANSSENS
Francois Maria Janssen Pharmaceutica N.V. Sommen
Benoit Christian Albert Ghislain De Boeck
Joseph Elisabeth Leenaerts
Yves Emiel Maria Van Roosbroeck
Gaston Stanislas Marcella Diels
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Armazón plegable para la colocación y el transportUn compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)e de compartimentos a colgar del armazón, los cual ** ver fórmula** las sales de adición ácidas o báes a su vez se destinan al depósito de objetos a tsicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las ransportarse o bien a guardarse, con una pieza de formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y base (1) y piezas de marco laterales (3, 4), las qla forma N-óxido del mismo, donde: n es un entero,ue en su extremo inferior se unen en forma articul igual a 0,1 ó 2; m es un entero, igual a 1 ó 2, aada con la pieza de base y son pivotantes en alred condición de que si m es 2, entonces n es 1; p esedor de 90º o más a partir de una posición vertica un entero igual a 1 ó 2; es un entero igual a 1 ól respecto de la pieza de base hasta una posición 2; Q es O o NR 3 X es un enlace covalente o un raesencialmente paralela respecto de la pieza de basdical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR 3 -; cadae, siendo que en el sector extremo superior de las R 3 independientemente de uno u otro, es hidrógen piezas de marco laterales en cada caso se une en o o alquil; cada R 1 independientemente uno de otrforma articulada una varilla transversal (5, 6) quo, es seleccionado del grupo Ar 1 , Ar 1 -alquil ye en dirección recíproca pueden girarse paralelame di(Ar 1 )-alquil; q es un entero, igual a 0 ó 1; nte a la pieza de base y cuyos extremos libres en R 2 es alquil, Ar 2 , Ar 2 -alquil Het 1 , Het 1 -lo esencial pueden vincularse en forma rígida uno alquil; Y es un enlace covalente o un radical bivacon otro, de modo que los extremos superiores de llente de fórmula -C(=O)- o -SO 2-; cada Alk represas piezas de marco laterales se encuentran a una denta, independientemente uno del otro, un enlace cistancia mínima que definen las varillas transversovalente; un radical hidrocarburo saturado o no saales vinculadas en forma rígida y que sostienen laturado lineal o ramificado, bivalente que tiene des varillas transversales que se unen en forma arti 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburculada a los sectores superiores de las piezas lato saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a erales, caracterizado porque los extremos libres d6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sue las varillas transversales en estado de unión restituido en uno o más átomos de carbono con uno o cíproca se vinculan entre sí y una abrazadera de tmás radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi,ubo (7) esencialmente las mantiene unidas en forma formil y amino; L es seleccionado del grupo de hi rígida y que las piezas de marco laterales en estdrógeno, alquiloxi, Ar 3 -oxi, alquiloxicarbonil, ado desplegado se extienden paralelamente entre símono- y di(alquil)amino, monoy di(Ar 3 )amino, mon y en lo esencial paralelamente a la pieza de baseo- y di(alquiloxicabonil)amino, Ar 3 , Ar 3 -cabon, de manera que pueden apilarse uno sobre otro armil, Het 2 y Het 2 -carbonil; Ar 1 es fenil, opcionazones similares con piezas de marco alineadas conalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, indjuntamente. ependientemente uno del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi; Ar 2 es naftalenil o fenil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del de grupo halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil; Ar 3 es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-alfa]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano; Het 1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por un radical seleccionado del grupo halo y alquil; Het 2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrazolidinil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, 2H-pirrolil, pirrolinil, imidazolinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, ben- cimidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo Ar 1 , Ar 1 - alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y alquil es un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino.

Description

Derivados 1,4-di-piperidina-4-il-piperazina sustituidos y su uso como antagosnistas de la neuroquinina.
Campo de la invención
Esta invención concierne a derivados 1,4-di-piperidina-4-il-piperazina sustituidos que tienen actividad antagonista a la neuroquinina, en particular actividad antagonista a NK_{1}, su preparación, las mezclas que los componen y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de la emésis, ansiedad, depresión, pancreatitis y IBS.
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Antecedentes de la invención
Las neuroquininas pertenecen a la familia de péptidos pequeños que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli y otros, Pharmacol Rev. 46 (1994)). Ellos comparten una secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Las neuroquininas liberadas desde las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas se cree que están implicadas en la inflamación neurogénica. En el cordón espinal/sistema nervioso central, las neuroquininas pueden jugar un papel en la transmisión del dolor/percepción y en algunos reflejos autónomos y de comportamiento. La tres mayores neuroquininas son Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NK_{A}) y Neuroquinina B (NK_{B}) con afinidad preferencial para tres subtipos de receptores diferentes, calificados como NK_{1}, NK_{2}, y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales en receptores clonados sugieren una interacción cruzada funcional fuerte entre las 3 neuroquininas y sus correspondientes receptores (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci 18: 351-355 (1997)).
Las diferencias de las especies en la estructura de receptores NK_{1} son responsables por las diferencias de potencia de los antagonistas NK_{1} relacionados a las especies (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli y otros, Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). El receptor NK_{1} humano es muy parecido al receptor NK_{1} de cobayos y jerbos pero difiere marcadamente del receptor NK_{1} de roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquinina ha conducido hasta el momento a una serie de compuestos peptídicos de los cuales podría ser anticipado que ellos también son metabólicamente lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. y otros, DN&P 8(1):5-23 (1995)).
Las neuroquininas están involucradas en emésis, estados de ansiedad (relacionados a stress),respuesta inflamatoria, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Los antagonistas de neuroquinina son desarrollados para indicaciones como emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones en el ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos urinarios y nocicepción.
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Emésis
La náusea y el vómito están dentro de los más angustiosos efectos colaterales de la quimioterapia de cáncer. Estos reducen la calidad de vida y pueden causar en los pacientes el retardo o rechazo, a fármacos potencialmente curativas (Kris y otros, J. Clin. Oncol, 3:1379-1384 (1985)). La incidencia, intensidad y patrón de emésis están determinados por diferentes factores, como el agente quimioterapéutico, dosis y vía de administración. Típicamente, la emésis temprana o aguda comienza dentro de las primeras 4 h después de la administración de la quimioterapia, alcanzando un pico entre las 4 y 10 h, y disminuyendo desde las 12 a las 24 h. La emésis retardada (desarrollada después de las 24 h y continuando hasta los días 3-5 post-quimioterapia) es observada con la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos de elevada emetogenicidad (nivel 4 y 5 de acuerdo con Hesketh y otros, J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)). En humanos, estos tratamientos anti cancerígenos de elevada emetogenicidad, incluyendo cis-platino, inducen emésis aguda en > 98% y la emésis retardada en 60-90% de pacientes con cáncer.
Modelos animales de quimioterapia como emésis inducida por cisplatino en hurones (Rudd y Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor y Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996)) han pronosticado satisfactoriamente la eficacia clínica de los antagonistas receptor 5-HT3. A pesar de A pesar de que este descubrimiento conduce a una terapia satisfactoria para el tratamiento de enfermedades inducidas por quimioterapia y radiación en pacientes con cáncer, los antagonistas 5-HT3 como ondansetron y granisetron (puede o no asociarse con dexametasona) son efectivos en el control de la fase emética aguda (las primeras 24 h) pero puede sólo reducir el desarrollo de la emésis retardada (> 24 h) con una eficiencia pobre(De Mulder y otros, Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). A pesar de estos tratamientos comúnmente más efectivos para la prevención de ambas emésis aguda y retardada, aún el 50% de los pacientes sufren de vómitos retardados y/o náuseas (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
A diferencia de los antagonistas 5-HT3, los antagonistas NK_{1} como CP-99,994 (Piedimonte y otros, L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) y aprepitante (también conocido como MK-869 o L-754,030; Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999)) ahora han sido mostrados como inhibidores no sólo de la fase aguda sino también de la retardada de la emésis inducida por cisplatino en animales (Rudd y otros, Br. J. Pharmacol 119:931-936 (1996); Tattersall y otros, Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). Los antagonistas NK_{1} han sido también demostrados como reductores de la emésis "retardada" en ausencia de una terapia concomitante (Cocquyt y otros, Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari y otros, N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Cuando administrado junto con dexametasona y antagonistas 5-HT3, además de, antagonistas NK_{1} (como MK-869 y CJ-11,974, también conocido como Ezlopitant) han sido mostrados como productores de efectos adicionales en la prevención de emésis aguda (Campos y otros, J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh y otros, Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores centrales de neuroquinina NK_{1} desempeñan un papel principal en la regulación de la emésis. Los antagonistas NK_{1} son activados contra una amplia variedad de estímulos eméticos (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995); Tattersall y otros, Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1-14 (2002)). Los compuestos son sugeridos para actuar bloqueando los receptores centrales de NK_{1} en el núcleo del tracto solitario. Excepto para el antagonismo de NK_{1}, la penetración al SNC es por consiguiente un prerrequisito para la actividad antiemética de estos compuestos. La emésis inducida por Loperamida en hurones puede ser empleada como un modelo de tamizaje rápido y confiable para la actividad antiemética de los antagonistas NK_{1}. La evaluación adicional de su valor terapéutico en el tratamiento de ambas fases aguda y retardada de la emésis inducida por cisplatino ha sido demostrada en un modelo establecido para hurones (Rudd y otros, Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). Este modelo estudia ambas emésis aguda y retardada después de cisplatino y ha sido validado en término a su sensibilidad para antagonistas receptores 5-HT3, glucocorticoides (Sam y otros, Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001)) y otros retos farmacológicos. Es poco probable que algún futuro antiemético pudiera encontrar aceptación clínica al no ser un tratamiento satisfactorio para ambas fases aguda y retardada de la emésis.
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Depresión y Ansiedad
La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna con una elevada y todavía en aumento prevalencia, particularmente en los miembros más jóvenes de la población. El tiempo de vida de las tasas de prevalencia de la depresión profunda (MDD, DSM-IV) es actualmente estimada en 10-25% para mujeres y 5-12% para hombres, según el cual alrededor del 25% de los pacientes el tiempo de vida de la MDD es recurrente, sin caer en la recuperación inter-episodio y la superposición en el trastorno distímico. Existe una elevada co-morbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en población más joven de elevada asociación con el abuso de fármacos y alcohol. En vistas del hecho de que la depresión afecta principalmente a la población entre 18-44 años de edad, por ejemplo, la población más productiva, es evidente que esta impone una pesada carga en las personas, las familias y la sociedad en su conjunto.
Entre todas las posibilidades terapéuticas, el tratamiento con antidepresivos es indiscutiblemente el más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos al mercado en el transcurso de los últimos 40 años. No obstante, ninguno de los actuales antidepresivos satisface todos los criterios de un fármaco ideal (elevada eficacia terapéutica y profiláctica, rápido inicio de acción, totalmente satisfactoria a corto y largo plazo de seguridad, farmacocinética simple y favorable) o está, sin efectos colaterales que de una u otra manera limita su uso a todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.
Dado que ningún tratamiento de la causa de la depresión existe en la actualidad, ni aparece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes; el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda eludir cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles se justifica.
Varios hallazgos indican la implicación de SP en estados de ansiedad relacionadas con el estrés. La inyección centralizada/céntrica de SP induce una respuesta cardiovascular parecida a la clásica reacción "lucha o fuga" caracterizada fisiológicamente por la dilatación vascular en músculos esqueléticos y disminución del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular es acompañada de una respuesta del comportamiento observada en roedores después de estímulos tóxicos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). En ratones, agonistas y antagonistas NK_{1} centralmente administrados son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira y otros, Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad de antagonistas NK_{1} para inhibir lo descomunalmente inducido por SP (o por choque eléctrico; Ballard y otros, Trends Pharmacol. Sci 17:255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en jerbos desempeña descomunalmente el papel como una señal de alerta o de advertencia a congéneres.
El receptor NK_{1} ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los temidos caminos de tratamiento del cerebro, incluyendo la amígdala, hipocampo, septum, hipotálamo, y periacueducto gris. Además, la sustancia P es liberada centralmente en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos y la transmisión neuro-asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar participando en la ansiedad, temor, y los trastornos emocionales que acompañan a trastornos afectivos como la depresión y la ansiedad. En apoyo de esta opinión, cambios en la sustancia P contenida en regiones cerebrales discretas pueden ser observados en respuesta a estímulos estresantes (Brodin y otros, Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
La inyección centralizada de mimetizadores de la sustancia P (agonistas) induce una variedad de alteraciones en el comportamiento defensivo y cardiovascular incluyendo la aversión condicionada al sitio (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)), respuesta sobresaltada a una acústica potenciada (Krase y otros, Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), angustia para las vocalizaciones, comportamiento de fuga (Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998)) y ansiedad sobre el laberinto más elevado (Aguiar y Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996)). Estos compuestos no modificaron la función motora y la coordinación en el aparato rotatorio o de ambulación en una actividad enjaulada. La hiporegulación de la biosíntesis de la sustancia P ocurre en respuesta a la administración de conocidas fármacos ansiolíticas y antidepresivos (Brodin y otros, Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama y otros, Brain. Res. 739:70-78 (1996)). Del mismo modo, una respuesta de vocalización inducida por agonista NK_{1} centralmente administrados en cobayas puede ser antagonizada por los antidepresivos como la imipramina y la fluoxetina, así como el L-733,060, un antagonista NK_{1}. Estos estudios proporcionan evidencias sugiriendo que el bloqueo de los receptores centrales NK_{1} pueden inhibir el estrés psicológico de un modo parecido a los antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak y Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los efectos colaterales de los medicamentos actuales. Esto es sustentado por datos que demuestran que el aprepitante es un antidepresivo clínicamente eficaz con una actividad ansiolítica significativa en un estudio aleatorio de placebo controlado a doble ciegas (Kramer y otros, Science 281:1640-1645 (1998)).
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Síndrome del intestino irritable (IBS)
Los pacientes con el síndrome del intestino irritable (IBS) experimentan una calidad de vida deteriorada, y utilizan extensivamente los recursos de asistencia médica ya que ellos buscan mejores "soluciones" (incluyendo investigaciones repetidas innecesariamente o incluso la cirugía). A pesar de que estos pacientes sufren de un trastorno "benigno" (en otras palabras, nunca morirán o desarrollarán complicaciones significativas), causan no obstante una carga económica significativa por la utilización extensiva del recurso de asistencia médica, y la ausencia al trabajo.
Un número razonable de publicaciones preclínicas sobre el papel de los receptores NK_{1} en el dolor visceral han sido publicadas. Empleando receptor NK_{1} de ratones knockout y antagonistas NK_{1} en modelos animales, diferentes grupos han demostrado el importante papel desempeñado por el receptor NK_{1} en hiperalgesia y dolor visceral. La distribución de receptores NK_{1} y sustancia P favorece un importante papel en el dolor visceral bastante más que en el somático. Realmente más del 80% del aferente primario visceral contiene sustancia P comparado con sólo el 25% de aferentes de piel. Los receptores NK_{1} también están participando en la motilidad gastrointestinal (Tonini y otros, Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Debido a este doble papel tanto en la motilidad gastrointestinal como en la nocicepción, los antagonistas NK_{1} se considera que tienen potencial para mejorar los síntomas en pacientes con IBS.
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Pancreatitis
Ha sido sugerido que la sustancia P, como uno de los dos neuropéptidos principales involucrados en la inflamación neurogénica que actúa mediante el receptor NK_{1}, juega un papel proinflamatorio importante en la regulación de la severidad de la pancreatitis aguda y el daño pulmonar asociado a la pancreatitis. La función a largo plazo deteriorada en la pancreatitis aguda severa es la causa principal de morbilidad y mortalidad en esta condición. Esto ha sido claramente demostrado usando ratones NK_{1}-^{/}-(Bhatia y otros, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 95(8):4760-4765 (1998)). También, ha sido mostrado que la supresión del gen de la preprotaquiquinina-A protege a los ratones contra la pancreatitis aguda (Bhatia y otros, American J. of Physiology 284(5):G380-G386 (2003)). Además, varios estudios han sido publicados indicando que los antagonistas de NK_{1} (por ejemplo CP-96 345 y CP-99 994) pueden jugar un papel en el tratamiento de la pancreatitis, por ejemplo influenciando la intensidad, la duración y la frecuencia del dolor en pacientes con pancreatitis crónica (Maa y otros, American J. of Physiology 279:G726-G732 (2000); Grady y otros, British J. of Pharmacology 130(3):505-512 (2000); Vera-Portocarrero y otros, Anesthesiology 98(2):474-484 (2003) y Shrikhande y otros, Pain 91(3):209-217 (2001)).
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Antecedentes previos al arte
Los compuestos conteniendo una mitad de 1-piperidin-4-il-piperazinil fueron publicados en WO 97/16440-A1, publicados el 9 de Mayo, 1997 por Janssen Pharmaceutica N. V. para empleo como antagonistas de la sustancia P, en WO 02/32867, publicado el 25 de Abril, 2002 por Glaxo Group Ltd. Para sus ventajas especiales como antagonistas de neuroquinina (más específicamente fueron revelados derivados del amino ácido 4-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico), en WO 01/30348-A1, publicado el 03 de Mayo, 2001 por Janssen Pharmaceutica N. V., para empleo como antagonistas de la sustancia P para influenciar en el sistema de ritmo circadiano, y en WO 02/062784-A1, publicado el 15 de Agosto, 2002 por Hoffmann-La Roche AG para empleo como antagonistas de la neuroquinina 1.
Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos del arte anterior en la sustitución de las mitades piperazinil, mitad piperazinil, siendo una mitad piperidinil sustituida así como en su capacidad aumentada como antagonistas de la neuroquinina potente, oral y centralmente activas. así como en su capacidad aumentada como potentes antagonistas de la neuroquinina activa oralmente y centralmente con valor terapéutico, especialmente para el tratamiento de la emésis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (IBS), alteraciones en el ritmo circadiano, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos en la micción y nocicepción.
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Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados 1,4-di-piperidina-4-il-piperazina de acuerdo con la Fórmula general (I)
1
las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, donde:
n
es un entero, igual a 0,1 ó 2;
m
es un entero, igual a 1 ó 2; a condición de que si m es 2, entonces n es 1;
p
es un entero igual a 1 ó 2;
Q
es O o NR^{3}
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR^{3}-;
cada R^{3} independientemente de uno u otro, es hidrógeno o alquil;
cada R^{1} independientemente uno de otro, es seleccionado del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil y di(Ar^{1})-alquil;
q
es un entero, igual a 0 ó 1;
R^{2}
es alquil, Ar^{2}, Ar^{2}-alquil Het^{1} Het^{1}-alquil,
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado lineal o ramificado bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, Ar^{3}, Ar^{3}-carbonil, Het^{2} y Het^{2}-carbonil;
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenil o fenil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil;
Ar^{3}
es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-a]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por un radical seleccionado del grupo halo y alquil;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrazolidinil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, 2H-pirrolil, pirrolinil, imidazolinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y
alquil es un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, donde:
n
es 1;
m
es 1;
p
es 1;
Q
es 0
X
es un enlace covalente
cada R^{1} es Ar^{1} o Ar^{1}-alquil;
q
es 0 ó 1;
R^{2}
es Ar^{2};
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado, lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 radicales alquil
Ar^{2}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 radicales alquil;
Ar^{3}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente cada de uno u otro, seleccionado del grupo alquiloxi, alquilo, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-a]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinile, piperidinile, morfilinile, pirrolil, imidazolil, pirazolil, furanil, tienil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, cromenil y bencimidazolil; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de el grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo y alquiloxicarbonil; y
alquilo es un radical hidrocarburo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales alo.
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), a las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, donde la mitad R^{1} es Ar^{1}-metil unido a la posición-2 o R^{1} es Ar^{1}-metil unido a la posición-3, como se ejemplifica en cada una de las siguientes fórmulas para compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) donde m y n son igual a 1 y Ar es un fenil no sustituido. Preferiblemente Ar^{1}-metil es un radical bencil no sustituido.
2
Más en particular, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, donde la mitad R2-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonil.
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En el marco de esta solicitud, alquilo es definido como un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metil, etil, propil, butil, 1-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, hexil; alquil además define un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil, metilciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. La definición de alquil también comprende un radical alquilo que es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino, por ejemplo hidroxialquil, en particular hidroximetil y hidroxietil y polihaloalquil, en particular difluorometil y trifluorometil.
En el marco de esta solicitud, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el marco de esta solicitud, con "compuestos de acuerdo a la invención" se quiso decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo.
En el marco de esta solicitud, especialmente en la mitad Alk^{a}-Y-Alk^{b} en la Fórmula (I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicha mitad indican un enlace covalente, entonces un enlace simple covalente es indicado. Por ejemplo, cuando Alk^{a} y Y indican ambos un enlace covalente y Alk^{b} es -CH_{2}-, entonces la mitad Alk^{a}-Y-Alk^{b} indica -CH_{2}-.
Las sales farmacéuticamente aceptables definidas comprenden la adición de formas salinas ácidas no-tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden ser obtenidas por tratamiento de la forma básica de estos compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular el ácido clorhídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. Particularmente preferido es el ácido fumárico.
Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) conteniendo protones acídicos pueden también ser convertidos en sus formas salinas por adición de metales o aminos no-tóxicos terapéuticamente activos por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas con base apropiada comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales alcalinas y de metal alcalinas térreas, en particular litio, sodio, potasio, magnesio y sales de calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
A la inversa, dichas formas de sales pueden ser convertidas en formas libres por tratamiento con un ácido o base apropiada.
El término sal de adición como empleado en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar así como las sales de éstos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Las formas N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) significan que comprenden aquellos compuestos de la Fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno son N-óxidos, pueden ser fácilmente obtenidos por una persona versada sin ninguna destreza inventiva y ellos son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) dado que estos compuestos son metabolitos, los cuales son formados por oxidación en el cuerpo humano tras la absorción. Como es generalmente conocido, la oxidación es normalmente el primer paso que participa en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es generalmente conocido también, la forma de metabolito de un compuesto puede también ser administrada a un humano en lugar del compuesto por sí, con muchos de los mismos efectos.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos 2 nitrógenos oxidables (mitades aminas terciarias). Por consiguiente es altamente probable que los N-óxidos se formen en el metabolismo humano.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser convertidos a las correspondientes formas de N-óxidos siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir el nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo por la reacción del material inicial de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinos térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo tert-butil hidroperóxido. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y los similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes.
El término "formas estereoquímicamente isómericas" como es empleado de aquí en adelante define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la Fórmula (I) pueden poseer. A menos que otra cosa sea mencionada o indicada, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros esterogénicos pueden tener la configuración R- o S; los sustituyentes en los radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener cualquiera de las configuraciones cis- o trans. Los compuestos que engloban doble enlace pueden tener una esteroquímica E o Z en dicho doble enlace. Formas esteroquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I) son obviamente pretendidas para que sean abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o S es asignado (basado en la regla de secuenciación de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral numerado inferior, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico es indicado usando descriptores relativos [R*, R*] o [R*, S*] donde R* es siempre especificado como el centro de referencia y [R*, R*] indica los centros con la misma quiralidad y [R*, S*] indica los centros con quiralidades diferentes. Por ejemplo, si el centro quiral numerado inferior en la molécula tiene la configuración S y el sequndo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*].Si "\alpha" y "\beta" son usados: la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de anillo, es arbitrariamente siempre en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) en relación con la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia es denominado "\alpha", si es en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta" si es en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) y algunos de los compuestos intermediarios tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura dos centros estereogénicos en su estructura, concretamente en la posición-2 de la mitad piperidinil (R o S) y en la posición-4, donde el radical unido puede estar en la posición cis o trans con respecto al radical en la posición-2 en la mitad piperinidil.
Los compuestos de Fórmula (I) como los preparados en los procesos descritos debajo pueden ser sintetizados en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separadas una de otra siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de la Fórmula (I) pueden ser convertidos en las formas diateroisoméricas correspondientes por la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros son liberados de ahí por álcali. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la Fórmula (I) es aquel donde participa la cromatografía líquida empleando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas esteroquímicamente puras pueden también ser derivadas de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida, proporcionando que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente si el estereoisómero es deseado, dicho compuesto podría ser sintetizado por métodos estereospecíficos de preparación. Estos métodos emplearán con ventaja los materiales iniciales enantioméricamente puros.
Farmacología
La sustancia P y otras neuroquininas están involucradas en una variedad de acciones biológicas como la transmisión del dolor (nocicepción), inflamación neurogénica, contracción del músculo liso, extravasación de la proteína plasmática, vasodilatación, secreción, degranulación de la célula madre, y también en la activación del sistema inmunológico. Un número de enfermedades se consideran siendo engendradas por la activación de receptores de neuroquinina, en particular el receptor NK_{1}, por la liberación excesiva de la sustancia P y otras neuroquininas en particular células como las células en los plexos neuronales del tracto gastrointestinal, neuronas aferentes sensoriales primarias desmielinizadas, neuronas simpáticas y parasimpáticos y tipos celulares no neuronales (DN&P 8(1): 5-23 (1995) y Longmore J. y otros, "Receptores de Neuroquinina" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994)).
Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de los efectos mediados por la neuroquinina, en particular aquellos mediados vía receptor NK_{1}, y pueden por consiguiente ser descritos como antagonistas de la neuroquinina o antagonistas de la taquiquininas, especialmente como antagonistas de la sustancia P, como indicado in vitro en la relajación de las arterias coronarias de cerdo inducida por el antagonismo de la sustancia P descrito más adelante. La afinidad de unión de los compuestos presentes para los receptores de la neuroquinina humanos, de cobayos y jerbo pueden ser determinados in vitro en una prueba de unión al receptor empleando la sustancia P-H^{3} como radioligando. Los compuestos sometidos también muestran in vivo actividad de antagonismo a la sustancia P como puede ser evidenciado en, por ejemplo, la extravasación plasmática en cobayos inducida por el antagonismo de la sustancia P, o la emésis en hurones inducida por el antagonismo de fármacos (Watson y otros, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
En vistas de su capacidad para antagonizar las acciones de la neuroquininas bloqueando los receptores de la neuroquinina, y en particular antagonizar las acciones de la sustancia P bloqueando el receptor NK_{1}, los compuestos de acuerdo con esta invención son útiles como medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las afecciones mediadas por neuroquininas.
La invención por consiguiente se refiere al compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, para su uso como medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por la neuroquinina.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos del SNC, en particular depresión, trastornos de ansiedad, trastornos asociados al estrés, trastornos del sueño, trastornos cognoscitivos, trastornos de personalidad, trastornos esquizoafectivos, trastornos alimenticios, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de adicción, trastornos de humor, disfunción sexual, dolor y otras afecciones asociadas al SNC; inflamación; trastornos alérgicos; emésis; trastornos gastrointestinales, en particular síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos de la piel; enfermedades vasoespásticas; enfermedades fibrosas y del colágeno; trastornos asociados a la mejoría o supresión inmune y enfermedades reumáticas y control del peso corporal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de la depresión incluyendo pero limitadas a los trastornos depresivos mayores que incluyen depresión bipolar; depresión unipolar; episodios depresivos mayores simples o recurrentes con o sin características sicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de aparición post-parto, y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional. Otros trastornos del humor englobados dentro del término "trastorno depresivo mayor" incluye trastorno distímico con apariciones tempranas o tardías y con o sin características atípicas, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo corto recurrente, trastorno afectivo mezclado, depresión neurótica, trastorno por estrés post-traumático y fobia social; demencia del tipo Alzheimer con apariciones tempranas o tardías, con humor depresivo; demencia vascular con humor depresivo; trastornos de humor inducidos por sustancias como trastornos de humor inducido por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de adaptación con humor depresivo. Trastornos depresivos mayores pueden también resultar de afección médica general que incluyen, pero no se limitan a, infarto del miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado,
etc.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de ansiedad, que incluyen pero no se limitan a ataque de pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia sin historia de trastorno de pánico; fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad debido a afección médica general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad de otro tipo no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos asociados a estrés vinculados con depresión y/o ansiedad, que incluyen pero no se limitan a reacción de estrés agudo; trastornos de adaptación, como reacción depresiva corta, reacción depresiva prolongada, reacción de ansiedad y depresión mezclada, trastorno de adaptación con alteraciones predominantes de otras emociones, adaptación trastorno con alteraciones predominantes de conducta, trastorno de adaptación con alteraciones mezcladas de emociones y conducta y trastornos de adaptación con otros síntomas predominantes especificados; y otras reacciones de estrés severo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos del sueño, que incluyen pero no se limitan a disomnia y/o parasomnias como trastornos del sueño primario; insomnia; apnea del sueño; narcolepsia; trastornos del ritmo circadiano; trastornos del sueño asociados a otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a una afección médica general; trastorno del sueño inducido por sustancia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos cognoscitivos, que incluyen pero no se limitan a demencia; trastornos amnésicos y trastornos cognoscitivos de otro tipo no especificado, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia de vitaminas o trastornos endocrinos; demencia del tipo Alzheimer, con apariciones tempranas o tardías, con humor depresivo; demencia vinculada a SIDA o trastornos amnésicos causados por alcohol o otras causas de deficiencia de tiamina, daño del lóbulo temporal bilateral debido a encefalitis por Herpes simple y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria por anoxia/hipoglicemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología alrededor del ventrículo III. Además, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles para mejorar la memoria y/o cognición en humanos saludables con déficit de la memoria y/o no cognitivo.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de personalidad, que incluyen pero no se limitan a trastorno de la personalidad paranoide; trastorno de personalidad esquizoide; trastorno de personalidad esquizotipica; trastorno de personalidad antisocial; trastorno de personalidad fronteriza; trastorno de personalidad histriónica; trastorno de personalidad narcisista; trastorno de personalidad esquivante; trastorno de personalidad dependiente; trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva y trastorno de personalidad de otro tipo no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizoafectivos como resultado de varias causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mezclado; paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado y esquizofrenia residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno sicótico corto; trastorno sicótico de acción; trastorno sicótico inducido por sustancia; y trastorno sicótico de otro tipo no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de alimentación, incluyendo anorexia nerviosa; anorexia nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica; sobrealimentación vinculada con otras alteraciones sicológicas; vómito vinculado con otras alteraciones sicológicas; y trastornos alimenticios no especificados.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas, que incluyen pero no se limitan a la enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos de desmielinización, como esclerosis múltiple y ALS; otras neuropatías y neuralgia; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; accidente cerebro-vascular y trauma craneal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de adicción, que incluyen pero no se limitan a la dependencia de sustancia o abuso con o sin dependencia fisiológica, particularmente donde la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetamina, cafeína, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (como cannabis, heroína y morfina), fenciclidina, compuestos similares a fenciclidina, hipnóticos-sedativos, benzodiazepinas y/o otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento de abstinencia de las sustancias anteriores y de delirio por abstinencia al alcohol.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos de humor inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de disfunción sexual, que incluyen pero no se limitan a trastornos de los deseos sexuales; trastornos de excitación sexual; trastornos orgásmicos; trastornos de dolor sexual; disfunción sexual debido a afección médica general; disfunción sexual inducida por sustancia y disfunción sexual de otro tipo no especificada.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención del dolor, que incluyen pero no se limitan a dolor traumático como dolor postoperatorio; dolor de avulsión traumática como plexo braquial; dolor crónico como dolor crónico inducido por pancreatitis o dolor artrítico como sucede en la artritis osteo-reumatoide o soriática; dolor neuropático como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía asociada a SIDA, neuralgia occipital, neuralgia genicular, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático y dolor fantasma; varias formas de dolor de cabeza como migraña, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar y dolor de cabeza en racimo; odontalgia; dolor de cáncer; dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor de incitación nerviosa; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor del músculo esquelético; dolor lumbar como estenosis espinal, disco prolapsado, ciática, angina, espondiolitis anquilosa; gota; quemaduras; dolor de cicatriz; picazón; y dolor talámico como dolor talámico post accidente cardiovascular.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes afecciones asociadas al SNC: aquinesia, síndromes aquinéticos rígidos, parquisonismo inducido por disquinecia y medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, tremor, corea, mioclones, tics y distonia, déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, Parkisonismo inducido por fármaco, Parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, complejo demencial ALS-parquisonismo y calcificación ganglio basal, alteración del comportamiento y trastornos de conducta en la demencia y el retardo mental, incluyendo descontento y agitación, trastornos de movimientos extra-piramidales, síndrome de Down y Acatisia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de inflamación, que incluyen pero no se limitan a afecciones inflamatorias en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; afecciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal como, pero no se limitan a enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria y daño inducido por fármacos no-esteroidales antiinflamatorios; afecciones inflamatorias de la piel como herpes y eczema; afecciones inflamatorias la vejiga como cistitis y incontinencia impulsiva; e inflamación ocular y dental y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y aguda.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos alérgicos, que incluyen pero no se limitan a trastornos alérgicos de la piel como pero no limitados a urticaria; y trastornos alérgicos de las vías aéreas como pero no se limita a la rinitis.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de la emésis, esto es náusea, arcadas y vómito, que incluyen pero se limitan a emésis aguda, emésis retardada y emésis anticipatoria; emésis inducida por fármacos como agentes quimioterapéuticos del cáncer como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por ejemplo etoposida, vinblastina y vincristina; y otras fármacos como cisplatino, dacarbazina, procarbazina y hidroxiurea; y combinaciones de éstos; enfermedad de radiación; terapia de radiación, como en el tratamiento de cáncer; envenenamientos; toxinas como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, como gastritis, o liberadas durante la infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, como enfermedad de movimiento, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatorio; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, como infarto del miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal incrementada; presión intracraneal reducida (como enfermedad de altitud); analgésicos opioides, como morfina; enfermedad de reflujo gastro-esofágica; indigestión ácida; sobre-indulgencia de comida o bebida; acidez estomacal; estómago agrio; regurgitación; ardor de estómago, como acidez episódica, acidez nocturnal y acidez inducida por comida; y dispepsia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales, que incluyen pero no se limitan al síndrome del intestino irritable (IBS), trastornos de la piel como soriasis, prurito y quemadura de sol; enfermedades vasoespásticas como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia cerebral como vasoespasmo cerebral seguido de hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosas y del colágeno como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos asociados a la mejoría o supresión inmune como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas como fibrositis; tos; y control del peso corporal incluyendo la obesidad.
La invención también se refiere a la mezcla farmacéutica comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeúticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, o cualquier subgrupo o combinación de éstos puede ser Formulado en varias formas farmacéuticas para los propósitos de la administración. Como mezclas apropiadas aquí pueden ser citadas todas las mezclas usualmente utilizadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las mezclas farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente adicionada en forma de sal, como el ingrediente activo es combinado en adición íntima con el portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas mezclas farmacéuticas son convenientes en una adecuada forma de dosis única, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percútanea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de mezclas en forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser utilizados como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales como suspensiones, siropes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, portadores farmacéuticos sólidos son obviamente utilizados. Para mezclas parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o la mezcla de solución salina y glucosa. Soluciones inyectables, también pueden ser preparadas en cuyo caso para portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser utilizados. También incluidas están las preparaciones en forma sólida que están dirigidas a ser convertidas, brevemente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las mezclas adecuadas para administraciones percutáneas, el portador opcionalmente comprende un agente para mejorar la penetración y/o agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial notorio sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser prácticos en la preparación de las mezclas deseadas. Estas mezclas pueden ser administradas de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como mancha, como
ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis única para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis única como es empleada aquí se refiere a unidades diferenciadas físicamente adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de cada forma de dosis única son las tabletas (incluyendo las tabletas marcadas y recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y los similares, y segregados múltiples de éstos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes antagonistas NK_{1} oralmente administrables, las mezclas farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración oral son especialmente ventajosas.
Preparación
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden generalmente ser preparados por una sucesión de etapas, cada unas de las cuales es conocida por la persona experta. Los compuestos de Fórmula (I) son convenientemente preparados por N-alquilación reductora de un intermediario de Fórmula (II) donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n y p son definidos como en la Fórmula (I), con piperidinona N-sustituída de Fórmula (III) donde R^{1}, Alk, Y, L y q son definidos como en la Fórmula (I). Dicha N-alquilación reductora puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla de éstos, y en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianobrorohidruro de sodio o borohidruro de triacetoxi. En caso de que un brorohidruro sea empleado como agente reductor, puede ser conveniente emplear un agente formador de complejo como, por ejemplo, isopropilato de titanio(IV) como es descrito en J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Empleando dicho agente formador de complejo puede resultar también en una relación cis/trans mejorada a favor del isómero trans. También puede ser conveniente emplear el hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio en carbón o platino en carbón. En caso de que un hidrógeno sea empleado como agente reductor, puede ser ventajoso adicionar un agente deshidratante a la mezcla de reacción como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para prevenir hidrogenaciones indeseables adicionales de algunos grupos funcionales en los productos reactivos y de reacción, puede también ser ventajoso adicionar un catalizador-veneno apropiado para la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofano o quinolina-azufre. Agitación y temperaturas y/o presión opcionalmente elevadas pueden mejorar la velocidad de la reacción.
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En estas y las siguientes preparaciones, los productos de la reacción pueden ser aislados del medio de reacción y, si es necesario, purificados adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en el arte como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Especialmente ventajosa es la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema de reacción previo en el cual la mitad Alk-Y-Alk-L es bencilo, así dando lugar a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en el cual la mitad Alk-Y-Alk-L- es bencilo. Dicho compuesto es farmacológicamente activo y puede ser convertido en un compuesto de acuerdo con la invención en el cual la mitad Alk-Y-Alk-L es hidrógeno por hidrogenación empleando por ejemplo hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. El compuesto resultante de acuerdo con la invención puede luego ser convertido en otros compuestos de acuerdo con la invención por transformaciones conocidas en el arte, por ejemplo acilación y alquilación.
En particular, los compuestos de Fórmula (I^{a}) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I), con un compuesto acilo de Fórmula (V) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{1} es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, un halo, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o benceno-sulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I^{a}) pueden también ser preparados por la reacción de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I) con un ácido carboxílico de Fórmula (VI) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) (reacción de adición nucleofílica con catalizador básico). La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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La reacción arriba puede también ser llevada a cabo bajo condiciones equivalentes con el éster carboxílico del ácido carboxílico de Fórmula (VI).
En particular, los compuestos de Fórmula (I^{b}) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I), con un compuesto ceto de Fórmula (VII) donde W^{2} es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los compuestos of Fórmula (I^{c}) pueden ser preparados por aminación/alquilación reductora de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I) con un compuesto de Fórmula (VIII) donde Alk and L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{3} es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en una reacción con solvente inerte como, por ejemplo, a hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, un alcohol, por ejemplo etanol, o una cetona, por ejemplo metil isobutilcetona, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede convenientemente ser llevada a cabo a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
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Los materiales de partida y algunos intermediarios son compuestos conocidos y comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos de la reacción convencional generalmente conocidos en el arte.
Por ejemplo, los intermediarios de fórmula (II) pueden ser preparados por N-alquilación reductora de un intermediario de Fórmula (IX) con un intermediario de Fórmula (X) donde W^{4} es un radical bencilo después de lo cual el compuesto de acuerdo a la Fórmula (X) es posteriormente reducido para producir un compuesto intermedio de acuerdo a la Fórmula (II). Dicha N-alquilación reductora puede ser realizada en solvente inerte a la reacción como, por ejemplo, diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla de éstos, y en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianobrorohidruro de sodio o borohidruro de triacetoxi. En caso de que un brorohidruro sea empleado como agente reductor, puede ser conveniente emplear un agente formador de complejo como, por ejemplo, isopropilato de titanio(IV) como es descrito en J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Empleando dicho agente formador de complejo puede resultar también en una relación cis/trans mejorada a favor del isómero trans. También puede ser conveniente emplear el hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio en carbón o platino en carbón. En caso de que un hidrógeno sea empleado como agente reductor, puede ser ventajoso adicionar un agente deshidratante a la mezcla de reacción como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para prevenir hidrogenaciones indeseables adicionales de algunos grupos funcionales en los productos reactivos y de reacción, puede también ser ventajoso adicionar un catalizador-veneno apropiado para la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. La agitación y temperaturas y/o presión opcionalmente elevadas pueden mejorar la velocidad de la reacción.
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La preparación de éstos y otros intermediarios es descrita en WO 97/16440-A1, publicada en Mayo 9, 1997 por Janssen Pharmaceutica N.V, la cual es divulgada aquí como referencia así como otras publicaciones mencionadas en WO 97/16440-A1, como, por ejemplo EP-0,532,456-A.
Compuestos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos unos en otros siguiendo las reacciones de transformación conocidas en el arte, como es ilustrado más adelante.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula (XIII), donde A es un aril o heteroaril, Z puede ser cualquier mitad, preferiblemente una mitad Z^{1} como es definido abajo, Het un heteroarilo no saturado y r es un entero en el rango desde 1 hasta un número igual al número de átomos carbonos disponibles en la mitad A aril o heteroaril, por ejemplo 5 en fenil y 4 en pirrolil, puede ser obtenida por la novedosa reacción tipo de Heck donde un compuesto de Fórmula (XI), donde Z, A y r son como definidos en la Fórmula (XIII) y Hal es un halógeno, que comprende un aril halo-sustituido o un heteroaril halo-sustituido activo o inactivo, más preferiblemente una mitad bromo y/o yodoaril o heteroaril mono o polisustituido se reacciona con un heteroaril no saturado de acuerdo con la Fórmula (XII) en presencia de cantidades catalíticas de Pd(OAc)_{2} y 1,3-bis difenil-fosfinopropano, en presencia de una base adecuada, preferiblemente Cs_{2}CO_{3} o K(AcO), en una reacción con un solvente polar inerte como, preferiblemente NMP, DMA, DMF o similares y a una temperatura de reacción elevada, preferiblemente a 140-150ºC por un cierto período de tiempo, preferiblemente alrededor de 6-20 horas, más preferiblemente 12-18 horas.
Preferiblemente, r es 1. Het puede ser una mitad de heteroaril monocíclica o bicíclica no saturada, como por ejemplo imidazo[1,2-\alpha]piridinil, pirrolil, tienil, tiazolil, imidazolil, oxazolil, furanil, tienil, bencimidazolil, benzoxazolil, benztiazolil, benzofuranil, benzotienil o indolil o como cualquiera de los radicales no saturados en los grupos Het^{1} y Het^{2} como es definido en la Fórmula (I), opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil. Preferiblemente, A es fenil o piridinil.
Dicha reacción tiene un rendimiento mejorado por encima de lo esperado en el proceso de acuerdo con el arte previo (Yutaka Aoyagi y otros, Heterocycles, 1992, 33, 257 y Sommai Pivsa-Art, Bull.Chem.Soc. Jpn., 1998, 71, 467).
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También, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos en una sal de adición ácida por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición básica por tratamiento con una base, o a la inversa, la forma de sal de adición ácida puede ser convertida en una base libre por tratamiento con álcali, la forma de sal de adición básica puede ser convertida en un ácido libre por tratamiento con ácido.
Los siguientes ejemplos están dirigidos a ilustrar y no a limitar el alcance de la presente invención.
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Parte experimental
De aquí en lo adelante "RT" significa temperatura ambiente, "CDI" significa l,1'-carbonildiimidazol, "DIPE" significa diisopropileter, "MIK" significa metil isobutil cetona, "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina], "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinona, "Pd_{2}(dba)_{3}" significa tris(dibencilideneacetona)dipaladio, "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
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Preparación de los compuestos intermediarios
Ejemplo Al
a. Preparación del compuesto intermedio 1 
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Et_{3}N (0.55 mol) fue adicionado a una mezcla en agitación de 7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0.5 mol) en tolueno (1500 ml). Cloruro de 3,5-Bis(trifluorometil)benzoil (0.5 mol) fue adicionado por un período de más de una 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se dejó reposar durante el fin de semana y fue lavada tres veces con agua (500 ml, 2 x 250 ml). La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 245 g (100%). Parte de esta fracción fue cristalizada a partir del éter de petróleo. El precipitado fue filtrado libremente y secado. Rendimiento: 1.06 g del compuesto inter-
medio 1.
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b. Preparación del compuesto intermedio 2
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HCl cp (300 ml) fue adicionado a una mezcla del compuesto intermedio 1 (0.5 mol) en etanol (300 ml) y H_{2}O (300 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 60ºC durante 20 horas. El precipitado fue filtrado libremente, triturado, agitado en H_{2}O, filtrado libremente, lavado con éter de petróleo y secado. Rendimiento: 192 g del compuesto intermedio 2 ((+-)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona) (89.4%) (mezcla de los enantiómeros R y S).
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c. Preparación del compuesto intermedio 4
12
Una mezcla del compuesto intermedio 2 (0.046 mol), 1-(fenilmetil)piperazina (0.051 mol) y C (0.056 mol) fue agitada durante 2 horas a 40ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Etanol, p.a. (350 ml) fue adicionado. BH_{4}Na (0.138 mol) fue adicionado. La mezcla de reacción resultante fue mezclada durante 1 hora, luego durante 1 hora a 50ºC. Más BH_{4}Na (5.2 g) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 50ºC. De nuevo, BH_{4}Na fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente, luego durante 2 horas a 50ºC. Agua (10 ml) fue adicionada. La mezcla fue agitada durante 15 minutos. CH_{2}Cl_{2} (200 ml) fue adicionado y luego la mezcla fue agitada durante 15 minutos. La fase orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}), dicalita fue adicionada, la mezcla fue filtrada sobre dicalita, y el filtrado fue evaporado. Esta fracción fue separada en (CIS) y (TRANS) por columna cromatográfica en gel de sílice. Las fracciones-(TRANS) deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado, dando 14.8 g de residuo ((I), 1.06% (CIS)) y 4.9 g de residuo ((II), 6% (CIS)). La resolución y purificación de aquellas fracciones-(TRANS)(\pm20 g en total) fue obtenida por cromatografía sobre fase estacionaria Quiracel OD (1900Gr) en Prochrom LC110 35 bar (eluyente: hexano/etanol 90/10). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 9.5 g de compuesto intermedio 3 (2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]piperidina.
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d. Preparación del compuesto intermedio 4
13
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (0.288 mol) en metanol (700 ml) fue hidrogenada a 40ºC con Pd/C, 10% (5 g) como catalizador. Después de coger el H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. Rendimiento: 141.2 g del compuesto intermedio 4 (+)-(2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-(1-piperazinil)piperidina.
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Ejemplo A2
Preparación del compuesto intermedio 5
14
La mezcla de N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-tirosina 1,1-dimetiletilcarbonato (0.005 mol), N,N-dimetil-4-piridinamina (0.006 mol) y Et_{3}N (0.006 mol) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente. Monohidrocloruro de N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0.006 mol) fue adicionado a partes iguales y fue agitado durante 45 minutos a temperatura ambiente. Luego el compuesto final 2 (descrito en el ejemplo B1.b) (0.005 mol) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con H_{2}O y Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100/0;98/2;96/4;94/6). Las fracciones más puras fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 1.4 g del compuesto intermedio 5 (30%).
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Ejemplo A3
a. Preparación del compuesto intermedio 6
15
La mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 7-(hidroxifenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano-8-carboxílico (0.5 mol) y la sal potásica de 2-metil-2-propanol (6 g) en tolueno (900 ml) fue agitada y refluida durante 2 h. La mezcla fue evaporada y el residuo se agitó en éter de petróleo y un poco de agua. La mezcla fue decantada y el residuo fue agitado en DIPE. El precipitado fue filtrado y secado. Rendimiento: 127.4 g del compuesto intermedio 6 (92%).
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b. Preparación del compuesto final 7
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Una mezcla del compuesto intermedio 6 (0.5 mol) en metanol (700 ml) fue hidrogenada a 50ºC durante la noche con Pd/C, al 10% (5 g) como catalizador. Tras la capturación de H_{2} (1 eq), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue tomado en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y evaporada. Rendimiento: 99 g del compuesto intermedio 7 (85%).
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c. Preparación del compuesto intermedio 8
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EtN_{3} (0.55 mol) fue añadido a la mezcla del compuesto intermedio 7 (0.5 mol) en tolueno (1500 ml). Cloruro de 3,5-dimetilbezoilo fue añadido gota a gota lentamente en un intervalo de 1 hora mientras que la temperatura fue mantenida por debajo de 50ºC y mientras fue continuada la agitación. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, después lavada tres veces con agua (500 ml), 2x250 ml y sus capas separadas. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 197 g (113%). Parte de esta fracción fue secada. Rendimiento: 0.65 g del compuesto intermedio 8.
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d. Preparación del compuesto intermedio 9
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Una mezcla del compuesto intermedio 8 (0.56 mol) en etanol (300 ml), HCl (300 ml) y H_{2}O (300 ml) fue agitada a 60ºC durante 8 horas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante el fin de semana. El precipitado fue filtrado, tomado en agua, filtrado, lavado con éter de petróleo y secado. Rendimiento: 140.9 g del compuesto intermedio 9 (88%).
e. Preparación del compuesto intermedio 10
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Una mezcla del compuesto intermedio 9 (0.05 mol) y 1-(fenilmetil)-piperazina (0.05 mol) en tiofeno, solución al 4% (2 ml) y tolueno (500 ml) fue hidrogenada con Pd/C, al 10% (1 g) como catalizador. Tras la capturación de H_{2} (1 eq), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Las fracciones puras fueron colectadas y evaporadas. Rendimiento: 17.07 g (71%). Las fracciones puras de la fracción 1 fueron colectadas y evaporadas. Rendimiento: 2.5 g del compuesto intermedio 10 (10%).
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f. Preparación del compuesto intermedio 11
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Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0.0052 mol) en etanol (100 ml) fue hidrogenada a 50oC durante una noche con Pd/C, al 10% (1 g) como catalizador. Tras la capturación de H2 (1 eq), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1, 98/2, 97/3 96/4 y 95/5). Las fracciones puras fueron colectadas y evaporadas. Rendimiento: 1.7 g en compuesto intermedio 11 (83%).
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Ejemplo A4
Preparación del compuesto intermedio 12
21
La mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1b) (0.01 mol) y OH (0.15 mol) en 2-propanolo (50 ml) fue agitada y refluida durante 18 horas. El solvente fue evaporado, luego el residuo fue tomado en H_{2}O (20 ml) y la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con NaOH (1N), secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 3.25 g del compuesto intermedio 12 (95%).
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Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
a. Preparación del compuesto final 1 
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La mezcla del compuesto intermedio 4 (0.12 mol) y 1-(fenilmetil)-3-piperidinona (0.12 mol) en metanol (250 ml) fue hidrogenado a 50ºC con Pd/C 10% (3 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (2 ml). Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. El residuo fue suspendido en éter de petróleo, filtrado libremente y cristalizado a partir de DIPE. Rendimiento: 46 g (F1). El filtrado fue evaporado. Rendimiento: 37.7 g (F2). F1 y F2 fueron combinados y purificados por columna cromatográfica en gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 91/9). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 46 g (F3). Una parte de F3 fue cristalizada a partir de DIPE. Rendimiento: 0.65 g del compuesto final 1.
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b. Preparación del compuesto final 2 
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La mezcla del compuesto final 1 (0.0074 mol) en metanol (150 ml) fue hidrogenada con Pd/C 10% (1 g) como catalizador. Después de absorber el H_{2} (1 eq.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue concentrado. Rendimiento: 4.3 g del compuesto final 2.
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Ejemplo B2
Preparación del compuesto final 3 
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Una mezcla del compuesto final 2 (0.0015 mol) y Et_{3}N (0.1 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente. Cloruro de benzoilo (0.0025 mol) fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y adicionado gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. NaOH (1N; 100 ml) fue adicionado y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La capa acuosa separada fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100/0;90/10). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.624 g del compuesto final 3. (61%).
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Ejemplo B3
a. Preparación del compuesto final 4 
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Una mezcla de ácido 5-metil-4-isoxazolcarboxilíco (0.0015 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0.0015 mol) fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B1.b) (0.001 mol) fue adicionado. Después de la agitación toda la noche, la mezcla de reacción fue lavada con NaOH diluido, lavada con H_{2}O, secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} gradiente 0->10% MeOH). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue secado. Rendimiento: 0.204 g del compuesto final 4.
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b. Preparación del compuesto final 5 
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Una mezcla de ácido 3-tiofenocarboxilíco (0.00188 mol), N,N dimetil-4-piridinamina (0.00255 mol) y Et_{3}N (0.00255 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) fue agitada a temperatura ambiente. N,N-dimetil-N'-(metilcarbonimidoil)-1,3-propanodiamino (0.00255 mol) fue adicionado a partes iguales y la mezcla fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. Una solución del compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1b) (0.00188 mol) en CH_{2}Cl_{2} fue adicionada gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada todo el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en 1 g NaOH/agua. Las capas fueron separadas. La capa de agua fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH a partir de 100/0 hasta 90/10). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.749 g del compuesto final 5 (58%).
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Ejemplo B4
a. Preparación del compuesto final 6 
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27 
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Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B1b) (0.005 mol), 4-(clorofenilacetil)-morfolina (0.005 mol) y Na_{2}CO_{3} (0.01 mol) en MIK, p.a. (125 ml) fue agitada y refluida durante 18 horas usando un separador de agua. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE, filtrado libremente y secado. Rendimiento: 1.702 g del compuesto final 6.
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b. Preparación del compuesto final 7 
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28 
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Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1b) (0.0012 mol), 2-(clorometil)-1H-bencimidazol (0.0014 mol) y K_{2} CO_{3} (0.0018 mol)en CH_{3}CN(5 ml) fue agitada y refluida durante 12 horas, después enfriado a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con H_{2}O, secada (MgSO_{4}), filtrada libremente y el solvente fue evaporado. El residuo (0.95 g) fue purificado por columna cromatográfica sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0.5; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo (0.14 g) fue cristalizado de DIPE. El precipitado fue filtrado y secado. Rendimiento: 0.087 g del compuesto final 7 (10%) (p.f. 135ºC).
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c. Preparación del compuesto final 8 
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29 
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Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B1b) (0.005 mol) y 2-(clorometil)-6-metil-3-piridinol (0.006 mol) fue tomada en DMF (50 ml). N-metil-N-(1-metiletil)-propanamina (0.02 mol) fue adicionada. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a \pm65ºC. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en CH_{2}Cl_{2} y lavado con una solución diluida de NH_{3}. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE. El precipitado fue filtrado libremente y secado. Rendimiento: 1.423 g del compuesto final 8.
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Ejemplo B5
Preparación del compuesto final 9
30
Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B1b) (0.003 mol) y 1-metil-1H-pirrol-2-carboxaldehído (0.0046 mol) fue hidrogenada a 50ºC bajo H2 con Pd/C 10% (1g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de coger el H2 (1 equiv.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado en gel de sílice (eluyente CH2Cl2/(MeOH/NH3) 97/3;95/5). Las fracciones producto fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en éter de petróleo. Rendimiento: 1.079 g del compuesto final 9.
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Ejemplo B6
Preparación del compuesto final 10 y 11
31
Una mezcla del compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo a A1b) (0.005 mol), el compuesto intermedio 11 (preparado de acuerdo a A3f) (0.005 mol) y Ti(OiPro)4 (3g) en metanol (150 ml) fue hidrogenada a 50ºC bajo flujo de N_{2} con Pd/C 10% (1g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de coger el H_{2} (1 equiv.), el catalizador fue filtrado libremente y el filtrado fue evaporado. El filtrado fue tomado en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla fue agitada durante 10 minutos y filtrada sobre dicalita. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en gel de sílice eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Dos fracciones fueron colectadas y sus solventes fueron evaporados. Rendimiento: 0.53 g del compuesto 10 y 0.4 g del compuesto final 11.
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Ejemplo B7
Preparación del compuesto final 12 
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32 
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La mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo con B1b) (0.001 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y CDI (0.0015 mol) fue agitada toda la noche. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH diluido, lavada con H_{2}O, secada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Elusión: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 y 90/10). Las fracciones producto fueron colectados y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.645 g del compuesto final 12).
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Ejemplo B8
Preparación del compuesto final 13 
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33 
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Una mezcla del compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2) (0.0015 mol) en HCL/2-propanol (5 ml) y metanol (20 ml) fue agitada y refluida durante 1 hora. La mezcla de reacción fue cristalizada, filtrada y secada. Rendimiento: 0.43 g del compuesto final 13 (38%).
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Ejemplo B9
Preparación del compuesto final 40 
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34 
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Una mezcla del compuesto final 31 (preparado de acuerdo a B2) (0.065 mmol), ácido 4-piridinil-boronico (0.09 mmol), Pd(OAc)_{2} (0.015 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0.03 mmol), Na_{2}CO_{3}, 2M (1 ml) y DME (2 ml) fue agitada a 100ºC durante 16 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en H_{2}O y extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada con MgSO_{4} y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en cromasil (gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 1 mg del compuesto final 40.
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Ejemplo Bl0
Preparación del compuesto final 85 
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35 
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Una mezcla del compuesto final 83 (preparado de acuerdo a B2) (0.0004 mol), pirrolidina (0.0006 mol), Pd_{2}(dba)_{3} (0.00001 mol), BINAP (0.00003 mol) y sal sódica de 2-metil-2-propanol (0.0006 mol) en tolueno (5 ml) fue agitada a 100ºC durante 16 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en H_{2}O y extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada con MgSO_{4} y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en cromasil (gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 0.119 g del compuesto final 85. Rendimiento: 0.119 g del compuesto final 85.
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Ejemplo B11
Preparación del compuesto final 43
36
Una mezcla del compuesto final 31 (preparado de acuerdo a B2) (0.065 mmol), imidazo(1,2-a)piridina (0.09 mmol), Pd(OAc)_{2} (0.015 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0.03 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0.09 mmol) en NMP (5 ml) fue agitada a 140ºC durante 16 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en H_{2}O y extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada con MgSO_{4} y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en cromasil (gradiente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 8 mg del compuesto final 43.
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Ejemplo B12
Preparación del compuesto final 44
37
Una mezcla del compuesto 31 (preparado de acuerdo a B2) (0.065 mmol), morfolina (0.2 mol), Pd(OAc)_{2} (0.015 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0.03 mmol) en diglima (3 ml) bajo 1 atmósfera de CO fue agitada a 150ºC durante 16 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en H_{2}O y extraído con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada con MgSO_{4} y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica en cromasil (gradiente: CH_{2}CL_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. Rendimiento: 3 mg del compuesto final 44.
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Ejemplo B13
Preparación del compuesto final 144 
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38 
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Una mezcla de éter metílico de ácido 4-[(4-acetiloxi)metil]-1,2,3-tiazolo-5-carboxílico (0.001 mol), compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B1b) (0.002 mol), NaCN (20mg) en metanol (20 ml) fue agitada y refluida durante 20 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por columna cromatográfica sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}CL_{2}/MeOH de 100/0 a 80/20). Las fracciones deseadas fueron colectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en éter de petróleo. El precipitado fue filtrado y secado. Rendimiento: 0.110 g del compuesto final 144.
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Ejemplo B14
Preparación del compuesto final 130 
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39 
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Una mezcla del compuesto final 2 (preparado de acuerdo a B1b) (0.001 mol), dímero glicoaldehído (0.001 mol) y ácido 3-tiofenoborónico (0.001 mol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Esto fue seguido de la adición de una solución de K_{2}CO_{3} (al 10%) y extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MGSO_{4}), filtradas y concentradas al vacío. El residuo (0.6 g) fue purificado por columna cromatográfica sobre gel de sílice (CH_{2}CL_{2}/MeOH/NH_{4}OH 92/08/0.2) y el las fracciones de producto fueron concentradas, dando 0.29 g (47%) del compuesto final 130.
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Ejemplo B15
Preparación del compuesto final 153
40
Una mezcla del compuesto intermedio 12 (preparado de acuerdo a A4) y EtN_{3} (0.02 mol) en CH_{2}CL_{2} (200 ml) fue agitada en un baño de hielo, después una solución de cloruro de 4-metil-1,2,3-tiadiazolo-5-carbonilo (0.00943 mol) en CH_{2}CL_{2} (20 ml) fue añadida gota a gota durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción fue dejada alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada durante una hora a temperatura ambiente, NaOH (20 ml) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con CH_{2}CL_{2}. La capa orgánica fue lavada con H2O, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por columna cromatográfica sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}CL_{2}/MeOH(MeOH/NH3) de100/0/0 a 90/10/0 a 90/10/0). Dos fracciones de producto fueron colectadas y cada solvente evaporado. Rendimiento de la fracción 1: 1.260 g del compuesto final 153 (22%).
Los compuestos ejemplificados en las siguientes tablas fueron preparados de una manera análoga a uno de los ejemplos anteriores de B1 a B15.
Datos analíticos
Para un número de compuestos, fueron documentados o los puntos de fusión, datos LCMS o rotaciones ópticas.
Puntos de fusión
Si es posible, los puntos de fusión (o rangos) fueron obtenidos con un aparato de punto de fusión Büchi B-545. El medio de calentamiento es un bloque metálico. La fusión de la muestra es visualmente observada por una lente magnificadora y un gran contraste de luz. Los puntos de fusión son medidos con un gradiente de temperatura de 3 o 10 grados Celsius/minuto.
41 
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(Continuación)
42 
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(Continuación)
43
Condiciones LCMS
El gradiente HPLC fue suministrado por el sistema Waters Alliance HT 2790 con un juego de columnas calefactores a 40ºC. El flujo desde la columna fue dividido al detector de matriz fotodidica Waters 996 (PDA) y al espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electronebulización operado en el modo de ionización positivo y negativo. La fase reversa en HPLC fue llevada a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95% acetato de amonio 25mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) fueron utilizadas para correr una condición de gradiente desde 100% A hasta 50% B y 50% C en 6.5 min., hasta 100% B en 1 min, 100% B durante 1 min. y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 min. Un volumen de inyección de 10 mL fue usado.
Espectros de masa fueron adquiridos escaneando desde 100 hasta 1000 en 1 s empleando el tiempo de retención de 0.1 s. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV y la fuente de temperatura fue mantenida a 140ºC. El nitrógeno fue empleado como gas nebulizador. El voltaje cónico fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo. La adquisición de datos fue realizada con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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(Tabla pasa a página siguiente)
44 
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(Continuación)
45
Rotaciones ópticas
Las rotaciones ópticas fueron recogidas en un polarímetro (Perkin Elmer) a 20ºC. Se dan las concentraciones, longitudes de onda y solvente específicos en la tabla.
46
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TABLA 2 
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74 
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TABLA 3 
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TABLA 4
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TABLA 5
77
C. Ejemplo Farmacológico
Ejemplo C.1
Experimento de unión para los receptores h-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3}
Los compuestos de acuerdo con la invención fueron investigados para la interacción de varios receptores de neurotransmisores, canales iónicos y sitios de unión del transportador empleando una técnica de unión al radioligando. Membranas a partir de homogenatos de tejidos o a partir de células, expresando el receptor o transportador de interés, fueron incubadas con una sustancia marcada radiactivamente (ligando [^{3}H]- o [^{125}I]) para marcar un receptor particular. La unión al receptor específico del radioligando fue distinguida de la de una membrana inespecífica marcando por inhibición selectiva del receptor marcado con un fármaco no marcado (el blanco), conocido para competir con el radioligando por los enlaces a los sitios receptores. Siguiendo la incubación, las membranas marcadas fueron centrifugadas y lavadas con abundante tampón frío para remover la radioactividad no unida por rápida filtración bajo succión. La radioactividad unida a la membrana fue contada en un contador cintiliante y los resultados fueron expresados en conteo por minuto (cpm).
Los compuestos fueron disueltos en DMSO y probados en concentraciones de 10 comprendiendo desde 10^{-10} hasta l0^{-5} M.
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para desplazar la sustancia P-[^{3}H] de los receptores h-NK_{1} humanos clonados expresados en células CHO, para desplazar la sustancia SR-48968-[^{3}H] de los receptores h-NK_{2} humanos clonados expresados en células Sf9, y, para desplazar la sustancia SR-142801-[^{3}H] de los receptores h-NK_{3} humanos clonados expresados en células CHO fue evaluada.
Los datos pIC_{50} para la prueba de los receptores H-NK_{1}, h-NK_{2} y h-NK_{3} para una selección representativa de compuestos son presentados en la Tabla 3.
Todos los compuestos seleccionados muestran una afinidad (sub)nanomolar para el receptor h-NK_{1} la mayoría de ellos con 100 veces más selectividad que hacia los receptores h-NK_{2} y h-NK_{3}.
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Ejemplo C.2
Señal de transducción
Esta prueba evalúa in vitro la actividad antagonista NK_{1} funcional. Para las mediciones de las concentraciones de Ca^{++} intracelular las células fueron crecidas en placas de 96-pocillos (pared negra/tapa transparente) de Costar durante 2 días hasta alcanzar la confluencia. Las células fueron cargadas con Fluo3 2 \muM en DMEM conteniendo BSA 0.1% y probenecid 2.5 mM durante 1 h a 37ºC. Las mismas fueron lavadas 3x con tampón Krebs (NaCl 140 mM, MgCl_{2}x6H_{2}O 1 mM, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 5 mM; CaCl_{2} 1.25 mM; pH 7.4) conteniendo probenecid 2.5 mM y BSA 0.1% (tampón-Ca^{++}). Las células fueron preincubadas con un rango de concentración de antagonistas durante 20 min a RT y las señales de C^{++} después de la adición de los agonistas fueron medidas en un Lector de Placas para Imagen Fluorescente (FLIPR de Molecular Devices, Crawley, Inglaterra). El pico del Ca^{++} fugaz fue considerado como una señal relevante y los valores significativos de los pocillos correspondientes fueron analizados como es descrito abajo.
Las curvas sigmoidales de dosis-respuesta fueron analizadas por la curva de ajuste computarizada, empleando el programa GraphPad. El valor de EC_{50} de un compuesto es la dosis efectiva que muestra el 50% del efecto máximo. Para las curvas significativas la respuesta para el antagonista con la mayor potencia fue normalizada a 100%. Para la respuesta antagonista el valor IC_{50} fue calculado empleando regresión no-lineal.
TABLA
79
TABLA (continuación)
80
TABLA (continuación)
81
D. Ejemplo de mezclas
"Ingrediente activo" (A.I.) como es empleado en todos estos ejemplos se refiere al compuesto de Fórmula (I), sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo.
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Ejemplo D.1
Gotas orales
500 gramos del A.I. fue disuelto en 0.5 1 de 2-ácido hidroxipropanoico y 1.5 l de polietileno glicol a 60\sim80ºC. Después de enfriado a 30\sim40ºC fueron adicionados 35 l de polietileno glicol y la mezcla fue bien agitada. Luego fue adicionada una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 l de agua purificada y mientras se agitaba fueron adicionados 2.5 l de sabor cocoa y polietileno glicol c.s. para un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gota oral comprendiendo 10 mg/ml de A.I. La solución resultante fue rellenada en contenedores adecuados.
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Ejemplo D.2
Solución oral
9 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 1 gramo de propil 4-hidroxibenzoato fueron disueltos en 4 l de agua purificada hirviendo. En 3 l de esta solución fueron disueltos primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y a partir de entonces 20 gramos del A.I. La última solución fue combinada con la parte remanente de la solución formada y 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de una solución de sorbitol 70% fueron adicionados a estos. 40 gramos de sacarina de sodio fueron disueltos en 0.5 l de agua y 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de grosella silvestre fueron adicionados. La última solución fue combinada con la formada, el agua fue adicionada c.s. hasta el volumen de 20 1 proporcionando una solución oral comprendiendo 5 mg de ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La solución resultante fue rellenada en contenedores adecuados.
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Ejemplo D.3
Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta
La mezcla de 100 gramos de A.I., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón fue bien mezclada y a partir de entonces humedecidas con una solución de 5 gramos de sodio dodecil sulfato y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de peso húmedo fue tamizada, secada y tamizada nuevamente. Luego fueron adicionados 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Todo fue bien mezclado y comprimido en las tabletas, dando lugar a 10.000 tabletas, cada conteniendo 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 gramos de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado fue adicionada una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Luego fueron adicionados 75 ml de diclorometano y 2.5 ml 1,2,3-propanotriol. 10 gramos de polietileno glicol fue fundido y disuelto en 75 ml de diclorometano. La última solución fue adicionada a la formada y luego fueron adicionados 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y el entero fue homogenizado. Los núcleos de las tabletas fueron recubiertos con las mezclas así obtenidas en un aparato de recubrimiento.
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Ejemplo D.4
Solución inyectable
1.8 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 0.2 gramos de propil 4-hidroxibenzoato fueron disueltos en aproximadamente 0.5 l de agua para inyección hirviendo. Después de enfriarla a aproximadamente 50ºC fueron adicionados mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propileno glicol y 4 gramos de A.I. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y suplementada con agua para inyección c.s. hasta 1 l, dando lugar a una solución que comprende 4 mg/ml de A.I. La solución fue esterilizada por filtración y rellenada en contenedores estériles.

Claims (13)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)
82
las sales de adición ácidas o básicas farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma N-óxido del mismo, donde:
n
es un entero, igual a 0,1 ó 2;
m
es un entero, igual a 1 ó 2, a condición de que si m es 2, entonces n es 1;
p
es un entero igual a 1 ó 2;
Q
es O o NR^{3}
X
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o NR^{3}-;
cada R^{3} independientemente de uno u otro, es hidrógeno o alquil;
cada R^{1} independientemente uno de otro, es seleccionado del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil y di(Ar^{1})-alquil;
q
es un entero, igual a 0 ó 1;
R^{2}
es alquil, Ar^{2}, Ar^{2}-alquil Het^{1}, Het^{1}-alquil;
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales alquil, fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, mono- y di(alquiloxicabonil)amino, Ar^{3}, Ar^{3}-cabonil, Het^{2} y Het^{2}-carbonil;
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de halo, alquil, ciano, aminocarbonil y alquiloxi;
Ar^{2}
es naftalenil o fenil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del de grupo halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquil, hidroxi, alquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil y mono- y di(alquil)aminocarbonil;
Ar^{3}
es naftalenil o fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfolinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-\alpha]piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{1}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, bencimidazolil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical heterocíclico puede opcionalmente ser sustituido en cualquier átomo por un radical seleccionado del grupo halo y alquil;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinil, dioxolil, imidazolidinil, pirrazolidinil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, 2H-pirrolil, pirrolinil, imidazolinil, pirrazolinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil y triazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, cromenil, bencimidazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiazolil, bencisotiazolil, benzofuranil y benzotienil; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo Ar^{1}, Ar^{1}-alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo, alquiloxi, alquiloxialquil y alquiloxicarbonil; y
alquil es un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tienen de 3 a 6 átomos de carbono; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenil, halo, ciano, oxo, hidroxi, formil y amino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
n
es 1;
m
es 1;
p
es 1;
Q
es O;
X
es un enlace covalente;
cada R^{1} es Ar^{1} ó Ar^{1}-alquil;
q
es ó 0 1;
R^{2}
es Ar^{2};
Y
es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)- o -SO_{2}-;
cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo saturado o no saturado lineal o ramificado, bivalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarburo saturado o no saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; cada radical opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenil, halo, ciano, hidroxi, formil y amino;
L
es seleccionado del grupo de hidrógeno, alquiloxi, Ar^{3}-oxi, alquiloxicarbonil, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar^{3})amino, Ar^{3} y Het^{2};
Ar^{1}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 radicales alquil;
Ar^{2}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 radicales alquilo;
Ar^{3}
es fenil, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, alquil, halo, hidroxi, piridinil, morfilinil, pirrolidinil, imidazo[1,2-a] piridinil, morfolinilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, amino y ciano;
Het^{2}
es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinile, piperidinile, morfolinile, pirrolil, imidazolinil, pirazolil, furanil, tienil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinil, quinolinil, quinoxalinil, indolil, cromenil, y bencimidazolil; cada radical opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar^{1}, Ar^{1}-alquil, halo, hidroxi, alquil, piperidinil, pirrolil, tienil, oxo y alquiloxicarbonil; y
alquil es un radical de hidrocarburo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más radicales alo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado porque R^{1} es Ar^{1} metil y unido a la posición 2 o R^{1} es Ar^{1} y unido a la posición 3.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado porque la mitad R^{2}-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonil.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 para su uso como un medicamento.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 para la fabricación de un medicamento para tratar las condiciones mediadas por neuroquinina.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para tratar emésis, la depresión, trastornos de ansiedad y dolor, pancreatitis, trastornos en la micción, inflamación y síndrome del intestino irritable (IBS).
8. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque está en una forma adecuado para ser administrada oralmente.
10. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable es íntimamente mezclado con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), más específicamente de acuerdo con la Fórmula (Ia), Fórmula (I^{b}) o Fórmula (I^{c}), caracterizado porque
a) un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I) es obtenido por N-alquilación reductora de un producto intermedio de acuerdo con la Fórmula (II) donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n y p son definidos como en la Fórmula (I), con una piperidinona N-substituida de Fórmula (III) donde R^{1}, Alk, Y, L y q son definidas como en la Fórmula (I), en un solvente de reacción inerte y en presencia de un agente reductor; o
83
b) un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{a}) es obtenido mediante acilación de un compuesto final de Fórmula (I) donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidas como en la Fórmula (I), con un compuesto acil de Fórmula (V) donde Alk y L son definidas como en la Fórmula (I) y W^{1} es un grupo saliente, en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
84
c) un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{a}) es obtenido por una reacción de adición nucleofílica con catalizador básico de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidas como en la Fórmula (I), con un acido carboxílico de Fórmula (VI) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I), o su éstere en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
85
d) un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{b}) es obtenido por una reacción de adición nucleofílica con catalizador básico de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I), con un compuesto de Fórmula (VIII) donde Alk y L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{2} s un grupo saliente, en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
86
e) un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I^{c}) es obtenido por aminación/alquilación reductora de un compuesto final de Fórmula (I') donde R^{1}, R^{2}, X, Q, m, n, p y q son definidos como en la Fórmula (I) con un compuesto de Fórmula (VIII) donde Alk and L son definidos como en la Fórmula (I) y W^{3} es un grupo saliente, en un solvente de reacción inerte y en presencia de una base; o
87
f) un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (I) es obtenido por la conversión de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en otros siguiendo las reacciones de transformación conocidas en el arte; y además, convertir los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en una sal de adición ácida por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición básica por tratamiento con una base, o contrariamente, la forma de sal de adición ácida puede ser convertida en la base libre por tratamiento con álcali, o la sal de adición básica puede ser convertida en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y preparando el N-óxido y/o las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la Formula (XIII), caracterizado porque un compuesto de acuerdo a la Formula (XI), donde A es un aril o heteroaril, Z puede ser cualquier mitad, preferiblemente una mitad Z^{1} como es definido abajo donde cada variable es definida como en la Formula (I), Hal es un halógeno y r es un entero que oscila desde 1 hasta un número igual al número de átomos de carbono disponibles en la mitad A-aril o heteroaril, se reacciona con un heteroaril Het insaturado de acuerdo con la Formula (XII) en presencia de cantidades catalíticas de Pd(OAc)_{2} y 1,3-bis difenilfosfinopropano, en presencia de una base apropiada, preferiblemente Cs_{2}CO_{3} o K(AcO) y en un solvente polar inerte a la reacción.
88
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, donde Hal es bromo o yodo, A es fenil o piridinil, Z es Z^{1} y Het es seleccionada a partir del grupo de imidazo[1,2-a]piridinil, pirrolil y tienil.
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