ES2346985T3 - Derivados de diazaespiro-(4,5)-decano y su uso como antagonistas de neurocinina. - Google Patents
Derivados de diazaespiro-(4,5)-decano y su uso como antagonistas de neurocinina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), **(Ver fórmula)** sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde: R2 es Ar2; X es un enlace covalente; Q es O; R1 es alquil-Ar1; n es un número entero, igual a 1; m es un número entero, igual a 1; Z es un enlace covalente; j, k, p, q son números enteros, independientemente unos de otros, iguales a 1 ó 2; siempre que (j+k) y(p+q) sean cada uno igual a 3 ó 4 y siempre que cuando (j+k) sea igual a 3, entonces (p+q) sea igual a 4; o cuando (j+k) sea igual a 4, entonces (p+q) sea igual a 3; dos radicales T adyacentes se pueden juntar para formar un radical de fórmula =CH-CH=CH-CH=; y t es un número entero, igual a 0 ó 2; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo lineal bivalente saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Y es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-; L se selecciona del grupo conformado por alquilo, alquiloxi, Ar3 y Het2; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo sustituido con 2 radicales alquilo; Ar3 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo conformado por alquilo y halo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo conformado por tetrahidrofuranilo, furanilo y tienilo; Alquilo es un radical hidrocarburo lineal saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarburo opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo conformado por halo.
Description
Derivados de
diazaespiro-[4,5]-decano y su uso como antagonistas
de neurocinina.
Esta invención se refiere a derivados de
diazaespiro-[4.5]-decano sustituido con actividad
antagonista de neurocinina, en particular actividad antagonista de
NK_{1}, una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2} combinada,
una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{3} combinada y una
actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} combinada, su
preparación, composiciones que los comprenden y su uso como
medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de
esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino
irritable (SII), alteraciones del ritmo cardíaco, preeclampsia,
nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático,
pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la
incontinencia
urinaria.
urinaria.
Las taquicininas pertenecen a una familia de
péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema
nervioso periférico y central mamífero (Bertrand and Geppetti,
Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996);
Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol.
73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol.
26:911-944 (1995); Regoli et al.,
Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Comparten la secuencia
C-terminal común:
Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}.
Se cree que las taquicininas liberadas de las terminaciones
nerviosas sensoriales periféricas están involucradas en la
inflamación neurogénica. En la médula espinal/el sistema nervioso
central, puede que las taquicininas desempeñen una función en la
transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y
comportamientos autónomos. Las tres taquicininas principales son la
Sustancia P (SP), Neurocinina A (NK-A) y Neurocinina
B (NK-B) con afinidad preferente por tres subtipos
de receptores de neurocinina diferentes, conocidos como NK_{1},
NK_{2} y NK_{3}, respectivamente. Sin embargo, los estudios
funcionales en receptores clonados sugieren que existe una fuerte
interacción funcional cruzada entre las 3 taquicininas y sus
receptores de neurocinina correspondientes (Maggi and Schwartz,
Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355
(1997)).
Las diferencias en la estructura de los
receptores NK_{1} entre especies son las responsables de las
diferencias de potencia de los antagonistas de NK_{1}
relacionadas con la especie (Maggi, Gen. Pharmacol.
26:911-944 (1995); Regoli et al.,
Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)).
El receptor NK_{1} humano se parece mucho al receptor NK_{1} de
conejillos de Indias y jerbos pero es muy diferente del receptor
NK_{1} de los roedores. Hasta la fecha, el desarrollo de
antagonistas de neurocinina ha producido varios compuestos
peptídicos, los cuales se puede prever que sean metabólicamente
demasiado lábiles como para emplearlos como sustancias
farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN
& P 8(1):5-23 (1995)).
Las taquicininas están involucradas en la
esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el
estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de los
músculos lisos y percepción del dolor. Se están desarrollando
antagonistas de la neurocinina para indicaciones como emesis,
ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (SII),
alternaciones del ritmo cardíaco, dolor visceral, inflamación
neurogénica, asma, trastornos miccionales y nocicepción. En
particular, los antagonistas de NK_{1} presentan un potencial
terapéutico alto en la emesis y la depresión, y los antagonistas de
NK_{2} presentan un potencial terapéutico alto en los
tratamientos del asma. Los antagonistas de NK_{3} parecen
desempeñar una función en el tratamiento del dolor/la inflamación
(Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents,
10(6): 939-960 (2000)) y la
esquizofrenia.
Se ha demostrado recientemente que el
antagonista de NK_{3,} SR142801 (Sanofi), presenta actividad
antipsicótica en pacientes con esquizofrenia sin provocar síntomas
negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La
activación de receptores NK_{1} provoca ansiedad, los
acontecimientos estresantes inducen niveles elevados de la
sustancia P (SP) en plasma y se ha descubierto que los antagonistas
de NK_{1} son ansiolíticos en varios modelos animales. El
antagonista de NK_{1} de Merck, MK-869, presenta
efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no
fueron concluyentes debido a una tasa de respuesta al placebo
elevada. Es más, se demostró que el antagonista de NK_{1} de
Glaxo-Welcome, (S)-GR205,171,
aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal pero no en
el cuerpo estriado (Lejeune et al. Soc. Neurosci.,
noviembre de 2001). Por lo tanto, se baraja la hipótesis de que el
antagonismo de NK_{3} combinado con el antagonismo de NK_{1}
pudiera ser beneficioso tanto contra los síntomas positivos como
negativos de la esquizofrenia.
La depresión es uno de los trastornos más
comunes de la sociedad moderna con una prevalencia alta y creciente,
particularmente entre los miembros más jóvenes de la población. El
índice de prevalencia de por vida de la depresión mayor (TDM, según
el DSM-IV) se estima actualmente en un
10-25% para mujeres y un 5-12% para
hombres, de estos aproximadamente en un 25% de los pacientes el TDM
de por vida es recurrente, sin recuperación completa entre los
episodios y se superpone al trastorno distímico. Existe una alta
comorbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y,
particularmente en la población más joven con una vinculación
estrecha con el abuso de drogas y alcohol. En vista de que la
depresión afecta fundamentalmente a la población de
18-44 años, es decir, la población más productiva,
es obvio que impone una carga elevada sobre los individuos, las
familias y la sociedad
entera.
entera.
Entre todas las alternativas terapéuticas, la
terapia con antidepresivos es indiscutiblemente la más eficaz. Se
han desarrollado un gran número de antidepresivos los cuales se han
lanzado al mercado en el transcurso de los últimos 40 años. Sin
embargo, ninguno de los antidepresivos actuales cumple todos los
requisitos de un fármaco ideal (eficacia terapéutica y profiláctica
elevada, inicio rápido de la acción, seguridad completamente
satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética simple y
favorable) o carece de efectos secundarios, lo que limita de una
forma u otra su empleo en todos los grupos y subgrupos de pacientes
deprimidos.
Al no existir actualmente ningún tratamiento del
origen de la depresión, ni parece que sea inminente, y al no ser
ningún antidepresivo eficaz en más de un 60-70% de
los pacientes; el desarrollo de un nuevo antidepresivo que sortee
cualquiera de las desventajas de fármacos disponibles está
justificado.
Varios descubrimientos indican que la SP está
involucrada en estados de ansiedad relacionados con el estrés. Una
inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular similar
a la reacción clásica de "lucha o huída" caracterizada
fisiológicamente por la dilatación vascular en los músculos
esqueléticos y la reducción del flujo sanguíneo renal y
mesentérico. Esta reacción cardiovascular va acompañada de una
respuesta conductual observada en roedores después de estímulos
nocivos o estrés (Culman and Unger, Can. J. Physiol.
Pharmacol. 73:885-891 (1995)). En ratones, los
agonistas y antagonistas de NK_{1} administrados centralmente son
ansiógenos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al.,
Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La
capacidad de los antagonistas de NK_{1} de inhibir las
palpitaciones inducidas por SP (o por electroshock; Ballard et
al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259
(2001)) puede corresponder a esta actividad
antidepresiva/ansiolítica, ya que en jerbos las palpitaciones
desempeñan una función como una señal de alarma o aviso a sus
congéneres.
El receptor NK_{1} está ampliamente
distribuido por el sistema límbico y los sistemas de procesamiento
del miedo del cerebro, incluidos la amígdala, el hipocampo, el
séptumo, el hipotálamo y la materia gris periacueductal. Además, la
sustancia P se libera centralmente como respuesta a estímulos
traumáticos o nocivos y la neurotransmisión asociada con la
sustancia P puede que contribuya o esté involucrada en la ansiedad,
el miedo y los trastornos emocionales que acompañan a trastornos
afectivos como la depresión y la ansiedad. A favor de esta
hipótesis, se pueden observar cambios en el contenido de sustancia
P en regiones discretas del cerebro como respuesta a estímulos
estresantes (Brodin et al., Neuropeptides
26:253-260 (1994)).
La inyección central de miméticos de la
sustancia P (agonistas) induce varias alteraciones conductuales y
cardiovasculares defensivas, entre ellas la aversión a sitios
condicionada (Elliott, Exp. Brain. Res.
73:354-356 (1988)), respuesta de sobresalto acústico
potenciado (Krase et al., Behav. Brain. Res.
63:81-88 (1994)), vocalizaciones en situación de
malestar, conducta de escape (Kramer et al., Science
281:1640-1645 (1998)) y ansiedad en el laberinto en
cruz elevado (Aguiar and Brandao, Physiol. Behav.
60:1183-1186 (1996)). Estos compuestos no
modificaron el comportamiento motor ni la coordinación en el
instrumento Rota-Rod, ni la ambulación en una jaula
de actividad. La reducción de la biosíntesis de la sustancia P tiene
lugar como respuesta a la administración de fármacos ansiolíticos y
antidepresivos conocidos (Brodin et al.,
Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama
et al., Brain. Res. 739:70-78 (1996)).
De forma análoga, una respuesta de vocalización inducida por un
agonista de NK_{1} administrado centralmente en conejillos de
Indias puede ser antagonizada por antidepresivos como la imipramina
y fluoxetina, así como también L-733,060, un
antagonista de NK_{1}. Estos estudios proporcionan pruebas que
sugieren que el bloqueo de receptores NK_{1} centrales puede
inhibir el estrés psicológico de una forma similar a los
antidepresivos y ansiolíticos (Rupniak and Kramer, Trends
Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), pero sin los
efectos secundarios de los medicamentos
actuales.
actuales.
Las náuseas y los vómitos se encuentran entre
los efectos secundarios más desagradables de la quimioterapia
contra el cáncer. Estos reducen la calidad de vida y pueden hacer
que los pacientes retrasen o rechacen fármacos potencialmente
curativos (Kris et al., J. Clin. Oncol.,
3:1379-1384 (1985)). La incidencia, la intensidad y
el patrón de la emesis están determinados por diferentes factores,
tales como el agente quimioterapéutico, la dosis y la vía de
administración. Normalmente, la emesis temprana o aguda aparece
durante las primeras 4 horas después de la administración de
quimioterapia, alcanzando un máximo entre 4 h y 10 h después, y
disminuye de 12 a 24 h después. La emesis tardía (que aparece 24 h
después y continua hasta 3-5 días postquimioterapia)
se observa con la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos "muy
emetógenos" (nivel 4 y 5 según Hesketh et al., J.
Clin. Oncol. 15:103 (1997)). En humanos, estos tratamientos
contra el cáncer "muy emetógenos", incluido el
cis-platino, inducen la emesis aguda en >98% y
retrasan la emesis en un 60-90% de pacientes con
cáncer.
Los modelos animales de quimioterapia, como la
emesis inducida por el cisplatino en hurones (Rudd and Naylor,
Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor
and Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996)),
han predicho con éxito la eficacia clínica de los antagonistas del
receptor 5-HT_{3}. Aunque este descubrimiento
condujo a una terapia fructuosa para el tratamiento de las náuseas
inducidas por la quimioterapia o la radiación en pacientes con
cáncer, los antagonistas de 5-HT_{3} como el
ondansetrón y el granisetrón (asociados o no con dexametasona) son
eficaces para controlar la fase emética aguda (las primeras 24 h)
pero solo pueden reducir el desarrollo de la emesis tardía (>24
h) con una baja eficacia (De Mulder et al., Annuals of
Internal Medicine 113:834-840 (1990); Roila,
Oncology 50:163-167 (1993)). A pesar de que
estos tratamientos sean actualmente los más eficaces para la
prevención de la emesis tanto aguda como tardía, un 50% de los
pacientes aún siguen sufriendo vómitos y/o náuseas tardías
(Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol.
9:811-819 (1998)).
Se ha demostrado que, a diferencia de los
antagonistas de 5-HT_{3}, los antagonistas de
NK_{1}, tales como CP-99,994 (Piedimonte et
al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273
(1993)) y aprepitant (también conocido como MK-869
o L-754,030; Kramer et al., Science
281:1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer, Trends
Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), no solamente
inhiben la fase aguda sino que también la tardía de la emesis
inducida por el cisplatino en animales (Rudd et al., Br.
J. Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall
et al., Neuropharmacology 39:652-663
(2000)). También se ha demostrado que los antagonistas de NK_{1}
reducen la emesis "tardía" en el ser humano en ausencia de
terapia simultánea (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer
37:835-842 (2001); Navari et al., N. Engl.
L Med. 340:190-195 (1999)). Es más, cuando se
administran junto con dexametasona y antagonistas de
5-HT_{3}, también se ha demostrado que los
antagonistas de NK_{1} (como MK-869 y
CJ-11,974, también conocido como Ezlopitant)
producen efectos adicionales en la prevención de la emesis aguda
(Campos et al., J. Clin. Oncol.
19:1759-1767 (2001); Hesketh et al.,
Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Los receptores NK_{1} de neurocinina centrales
desempeñan una función fundamental en la regulación de la emesis.
Los antagonistas de NK_{1} son activos contra una gran variedad de
estímulos eméticos (Watson et al., Br. J. Pharmacol.
115:84-94 (1995); Tattersall et al.,
Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
302:696-709 (2002)). Se sugiere que los compuestos
actúan bloqueando los receptores NK_{1} centrales en el núcleo
del tracto solitario. Aparte del antagonismo de NK_{1}, la
penetración en el SNC es por lo tanto un prerrequisito para la
actividad antiemética de estos compuestos. La emesis inducida por
loperamida en hurones se puede emplear como un modelo de selección
rápido y fiable para determinar la actividad antiemética de los
antagonistas de NK_{1}. Se ha llevado a cabo una evaluación más
completa de su valor terapéutico en el tratamiento de ambas fases
aguda y tardía de la emesis inducida por el cisplatino en el modelo
establecido en hurones (Rudd et al., Br. J. Pharmacol.
119:931-936 (1994)). Este modelo estudia la emesis
tanto "aguda" como "tardía" después de administrar
cisplatino y ha sido validado en términos de su sensibilidad a
antagonistas del receptor 5-HT_{3},
glucocorticoides (Sam et al., Eur. J. Pharmacol.
417:231-237 (2001)) y otros retos farmacológicos. Es
poco probable que cualquier antiemético futuro sea aceptado
clínicamente a menos que trate con éxito ambas fases "aguda" y
"tardía" de la
emesis.
emesis.
La sensación visceral se refiere a toda la
información sensorial originada en las vísceras (corazón, pulmones,
tracto GI, tracto hepatobiliar y tracto urogenital), y se transmite
al sistema nervioso central, lo cual provoca una percepción
consciente. Tanto los nervios vagos a través del ganglio nodoso como
los nervios aferentes simpáticos primarios a través de los ganglios
de las raíces dorsales (GRD) y las neuronas de segundo orden en el
asta dorsal sirven como sistemas iniciales a través de los cuales se
transporta la información sensorial visceral hasta el tronco
encefálico y hasta la corteza viscerosomática. El dolor visceral
puede ser causado por procesos neoplásicos (p. ej., cáncer de
páncreas), inflamación (p. ej., colecistitis, peritonitis), isquemia
y obstrucción mecánica (p. ej., piedras en la
uretra).
uretra).
El pilar del tratamiento médico del dolor
visceral asociado con trastornos orgánicos (en el caso del cáncer
de las vísceras) sigue centrado en los opiáceos.
Pruebas recientes sugieren que trastornos
viscerales no orgánicos como el síndrome del intestino irritable
(SII), dolor torácico de origen no cardíaco (DTNC) y dolor pélvico
crónico pueden tener origen en un estado de "hiperalgesia
visceral". Esta última se define como una afección en la que
estímulos psicológicos, viscerales y no dolorosos (p. ej.,
distensión intestinal) producen una percepción consciente del dolor
debido a un umbral del dolor reducido. La hiperalgesia visceral
puede reflejar un estado de reajuste postinflamatorio permanente
del umbral para la despolarización de la membrana en sinapsis
neuronales dentro de sistemas sensoriales viscerales. La
inflamación inicial puede tener lugar en la periferia (p. ej.,
gastroenteritis infecciosa) o en el sitio de la integración de la
información sensorial visceral (inflamación neurogénica en el asta
dorsal). Se ha demostrado que tanto la SP como el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en
inglés) actúan como neuropéptidos proinflamatorios en la inflamación
neurogénica.
La hiperalgesia visceral se considera
actualmente uno de los objetivos principales del desarrollo de
fármacos destinados a tratar enfermedades intestinales funcionales,
que se dan en un 15-25% de la población occidental.
Constituyen un problema socioeconómico enorme en términos de costes
de cuidados médicos, costes de recetas y por absentismo. Las
opciones de tratamiento actuales incluyen antiespasmódicos (SII y
DTNC), agentes promotilidad (p. ej., tegasorod en
estreñimiento-SII), laxantes
(estreñimiento-SII) y loperamida
(diarrea-SII), entre otros. No se ha demostrado que
ninguna de estas estrategias haya sido muy eficaz, particularmente
en el tratamiento del dolor. Se emplean antidepresivos tricíclicos
de dosis baja y SSRI para tratar la hiperalgesia visceral en el SII
predominantemente doloroso, pero ambas clases de compuestos pueden
tener efectos considerables sobre el tránsito colónico. La
investigación en curso en este campo ha identificado un número
considerable de objetivos moleculares que podrían servir para el
desarrollo de fármacos en la hiperalgesia visceral. Estos incluyen
receptores NK, el receptor CGRP, receptores
5-HT_{3}, receptores de glutamato y receptores
opioides kappa. Idealmente, un "compuesto analgésico visceral"
debería bloquear la transferencia sensorial intensificada desde las
vísceras hasta el SNC sin afectar la homeostasis fisiológica normal
del tracto GI en lo referente a la actividad propulsora motora, la
absorción y la secreción, y la sensación. Existen pruebas
convincentes que asocian la taquicinina a la señalización
nociceptiva visceral. Varias publicaciones preclínicas sobre la
función de los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} en el dolor
visceral y la hiperalgesia visceral indican que existe una
discrepancia entre la implicación de los receptores NK_{1},
NK_{2} y NK_{3} en los diferentes modelos de hipersensibilidad
a la inflamación en roedores. Recientemente, Kamp et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 299:105-113 (2001)
sugirió que un antagonista de receptores de neurocinina combinado
podría ser más activo que un antagonista de receptores de
neurocinina selectivo. La sustancia P y los receptores NK_{1} ,
NK_{2} y NK_{3} son elevados en estados de dolor clínicos,
incluidos los estados de dolor viscerales (Lee et al.,
Gastroenterol. 118: A846 (2000)). Debido a los recientes
fallos de antagonistas del receptor NK_{1} como analgésicos en
ensayos de dolor humanos (Goldstein et al., Clin. Pharm.
Ther. 67:419-426 (2000)), pueden requerirse
combinaciones de antagonistas para obtener un efecto clínico
significativo. Los antagonistas de los receptores NK_{3} son
antihiperalgésicos (Julia et al., Gastroenterol.
116:1124-1131 (1999)); J. Pharmacol. Exp.
Ther. 299:105-113 (2001)). Recientemente, se
demostró la participación de los receptores NK_{1} y NK_{3,}
pero no de los receptores NK_{2,} a nivel espinal en la
hipersensibilidad visceral mediada por aportes aferentes
nociceptivos y no nociceptivos (Gaudreau & Ploudre, Neurosci.
Lett. 351:59-62 (2003). Por lo tanto, combinar
la actividad antagonista de
NK_{1-2-3} podría suponer un
objetivo terapéutico interesante para el desarrollo de nuevos
tratamientos para la hiperalgesia
visceral.
visceral.
Se ha publicado un número razonable de
publicaciones preclínicas sobre la función de los receptores
NK_{1} en el dolor visceral. Empleando ratones que no expresan
los receptores NK_{1} y antagonistas de NK_{1} en modelos
animales, varios grupos diferentes han demostrado la función vital
desempeñada por el receptor NK_{1} en la hiperalgesia y el dolor
visceral. La distribución de receptores NK_{1} y sustancia P
favorece la idea de que desempeñan una función principal en el
dolor visceral más que en el somático. De hecho, más de un 80% de
aferente primario visceral contiene sustancia P en comparación con
únicamente un 25% de aferentes cutáneos. Los receptores NK_{1}
también están involucrados en la motilidad gastrointestinal (Tonini
et al., Gastroenterol. 120:938-945
(2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
298:559-564 (2001)). Debido a esta función dual
tanto en la motilidad gastrointestinal como en la nocicepción, se
considera que los antagonistas de NK_{1} tienen potencial para
mitigar los síntomas en pacientes con
SII.
SII.
La incontinencia urinaria urgente está provocada
por la vejiga urinaria o hiperreflexia detrusora ("vejiga
irritable"). Esta hiperreflexia se refiere a la
hiperexcitabilidad de las fibras C aferentes sensoriales de la
vejiga que se proyectan hasta la médula espinal. El origen de la
hiperexcitabilidad de las fibras C es multifactorial pero aparece,
por ejemplo, después de una infección de la vejiga y la distensión
crónica de la pared de la vejiga (p. ej., hipertrofia prostática
benigna, HPB). Por consiguiente, el tratamiento debe tener como
objetivo reducir la hiperexcitabilidad neuronal. La instilación
intravesical de vaniloides (p. ej., capsaicina) produce un efecto
beneficioso a largo plazo sobre la hiperreflexia detrusora
refractaria al tratamiento convencional con fármacos
anticolinérgicos. Al igual que en estudios animales, el efecto de
los vaniloides está mediado mediante un efecto neurotóxico sobre
terminaciones nerviosas sensoriales. En la vejiga humana, los
nervios sensoriales subendoteliales contienen taquicininas, las
cuales controlan la hiperexcitabilidad detrusora. Los receptores NK
involucrados en este efecto son receptores NK_{2} periféricos y,
en menor medida, también receptores NK_{1}. Se afirma que estos
últimos desempeñan una función en la hiperreflexia de la vejiga a
nivel de la médula espinal. Como consecuencia, se prefiere un
antagonista de NK_{1} de acción central/de NK_{2} de acción
periférica para el tratamiento de la hiperexcitabilidad detrusora.
Curiosamente, la activación de los receptores NK_{2} aumenta la
actividad aromatasa en células Sertoli. Los antagonistas de
receptores NK_{2} reducen los niveles de testosterona en suero en
ratones, y esto puede tener relevancia terapéutica en la
HPB.
HPB.
Se publicaron compuestos que contenían un resto
piperidinilo, sustituidos con un resto piperidinilo o pirrolidinilo
en WO97/24324 (10 de julio de 1997), WO 97/24350 (10 de julio de
1997) y WO97/24356 (10 de julio de 1997), todos de Janssen
Pharmaceutica N.V. para emplear como antagonistas de la sustancia P
(neurocinina). Se publicaron compuestos que contenían un resto
diazaespiro[4.5]decanilo sustituido en WO01/94346 (13
de diciembre de 2001) de F. Hoffmann-La Roche AG para
emplear como antagonistas de receptores de neurocinina.
Los compuestos de la presente invención se
diferencian estructuralmente de los compuestos de la técnica
anterior en que todos los compuestos de la presente invención
comprenden un resto piperidinilo sustituido con un resto
diazaespiro[4.5]decanilo, así como también en que su
capacidad mejorada como antagonistas de neurocinina potentes,
activos oral y centralmente con valor terapéutico, especialmente
para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis,
ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (SII),
alteraciones del ritmo cardíaco, preeclampsia, nocicepción, dolor,
en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis,
inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la incontinencia
urinaria.
urinaria.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de diazaespiro[4.5]decano sustituidos de
acuerdo con la Fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente
isoméricas y su forma de N-óxido,
donde:
- R^{2}
- es Ar^{2};
- X
- es un enlace covalente;
- Q
- es O;
- R^{1}
- es alquil-Ar^{1};
- n
- es un número entero, igual a 1;
- m
- es un número entero, igual a 1;
- Z
- es un enlace covalente;
j, k, p, q son números enteros,
independientemente unos de otros, iguales a 1 ó 2; siempre que (j+k)
y(p+q) sean cada uno igual a 3 ó 4 y siempre que cuando
(j+k) sea igual a 3, entonces (p+q) sea igual a 4; o cuando (j+k)
sea igual a 4, entonces (p+q) sea igual a
3;
- \quad
- dos radicales T adyacentes se pueden juntar para formar un radical de fórmula =CH-CH=CH-CH=; y t es un número entero, igual a 0 ó 2;
cada Alk representa,
independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical
hidrocarburo lineal bivalente saturado que contiene de 1 a 6 átomos
de
carbono;
- Y
- es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-;
- L
- se selecciona del grupo conformado por alquilo, alquiloxi, Ar^{3} y Het^{2};
- Ar^{1}
- es fenilo;
- Ar^{2}
- es fenilo sustituido con 2 radicales alquilo;
- Ar^{3}
- es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo conformado por alquilo y halo;
- Het^{2}
- es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo conformado por tetrahidrofuranilo, furanilo y tienilo;
- Alquilo
- es un radical hidrocarburo lineal saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarburo opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo conformado por halo.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
la fórmula del resto espiro es una de las siguientes fórmulas
químicas (f1)-(f12), en las cuales todas las variables son como las
definidas en la Fórmula (I) y "a" denota el resto piperidinilo
de la Fórmula (I) y "b" denota el resto
Alk-Y-Alk-L de la
Fórmula (I).
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
el resto espiro es de Fórmula (f1) (en la cual j y k son ambos igual
a 2, p es igual a 1 y q es igual a 2), f(6) (en la cual j es
igual a 1, k es igual a 3, m es igual a 3 y n es igual a 0) o (f11)
(en la cual j es igual a 1, k es igual a 2, y m y n son ambos igual
a 2).
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
R^{1} es metil-Ar^{1} y está enlazado en la
posición 2, o R^{1} es Ar^{1} y está enlazado en la posición 3,
como se ejemplifica en cada una de las siguientes fórmulas para los
compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), en las cuales m y n son
iguales a 1 y Ar es un fenilo que no está sustituido.
Preferentemente, metil-Ar ^{1} es un radical
bencilo.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
el resto R^{2}-X-C(=Q)- es
3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
m y n son ambos iguales a 1.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
Y es -C(=O)-.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
Alk es un enlace covalente o -CH_{2}-.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
L se selecciona del grupo conformado por ciclopropilo, fenilo,
tetrahidrofurilo, furanilo y tienilo.
Más en particular, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, donde
el compuesto es un compuesto con el número de compuesto 16, 8 y 15,
como los descritos en esta solicitud, en particular, en cualquiera
de las Tablas 1-5 de esta solicitud.
En el contexto de esta solicitud, alquilo se
define como un radical hidrocarburo lineal o ramificado monovalente
saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo y hexilo; alquilo define
además a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado que
contiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La
definición de alquilo también comprende un radical alquilo que está
opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o
más radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino,
por ejemplo, hidroxialquilo, en particular hidroximetilo e
hidroxietilo, y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y
trifluorometilo.
En el contexto de esta solicitud, alquenilo se
define como un radical hidrocarburo insaturado lineal o ramificado
monovalente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y uno o más
enlaces insaturados, por ejemplo, metenilo, etenilo, propenilo,
butenilo, 1-metilopropenilo,
1,1-dimetiloetenilo, pentenilo y hexenilo; alquenilo
define además a un radical hidrocarburo insaturado cíclico
monovalente que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y uno o más
enlaces insaturados, por ejemplo, ciclopropenilo,
metilciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
La definición de alquenilo también comprende un radical alquenilo
que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono
con uno o más radicales seleccionados del grupo conformado por
radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino, por
ejemplo hidroxialquenilo, en particular hidroxietenilo y
hidroxietilo, y polihaloalquilo, en particular difluorometilo y
trifluorometilo.
En el contexto de esta solicitud, halo es el
nombre genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el contexto de esta solicitud, "compuestos
de acuerdo con la invención" se refiere a un compuesto de acuerdo
con la Fórmula general (I), sus sales de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente
isoméricas y su forma de N-óxido.
En el contexto de esta solicitud, especialmente
en el resto Alk^{a} -Y-Alk^{b} de la Fórmula
(I), cuando dos o más elementos consecutivos de dicho resto denotan
un enlace covalente, entonces se denota un único enlace covalente.
Por ejemplo, cuando tanto Alk ^{a} como Y denotan un enlace
covalente y Alk^{b} es -CH_{2}-, entonces el resto
Alk^{a}-Y-Alk^{b} denota
-CH_{2}-. De forma análoga, si Alk^{a}, Y y Alk^{b} denotan
cada uno un enlace covalente y L denota H, entonces el resto
Alk^{a}-Y-Alk^{b}-L
denota -H.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
definen de forma que comprendan las formas salinas de adición de
ácido atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de
acuerdo con la Fórmula (I) sean capaces de formar. Dichas sales se
pueden obtener tratando la forma básica de los compuestos de acuerdo
con la Fórmula (I) con ácidos adecuados, por ejemplo ácidos
inorgánicos, por ejemplo haluro de hidrógeno, en particular ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y
ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
\hbox{ácido p -toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.}
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que
contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus formas
salinas de adición de amina o metal atóxicas terapéuticamente
activas por tratamiento con bases orgánicas o inorgánicas
adecuadas. Las formas salinas de bases apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio,
magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, p. ej., la benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de hidramina y sales con
aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Por otro lado, dichas formas salinas se pueden
convertir en las formas libres por tratamiento con una base o un
ácido adecuado.
El término sal de adición, tal como se emplea en
el contexto de esta solicitud, también comprende los solvatos que
los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), así como también sus
sales, sean capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo,
hidratos y alcoholatos.
Se pretende que las formas de N-óxido de
los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) comprendan aquellos
compuestos de Fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno
estén oxidados en forma del conocido como N-óxido,
particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más
nitrógenos terciarios (p. ej, del radical piperazinilo o
pirrolidinilo) estén N-oxidados. Estos N-óxidos pueden
ser fácilmente sintetizados por un experto sin requerir
conocimientos innovadores y son alternativas obvias para los
compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) ya que estos compuestos
son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano al
absorberlos. Como se sabe por lo general, la oxidación suele ser el
primer paso involucrado en el metabolismo de fármacos (Textbook
of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas
70-75). Como también se sabe por lo general, la
forma de metabolito de un compuesto también se puede administrar a
un ser humano en vez del compuesto per se, posiblemente con
los mismos efectos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
poseen al menos 2 nitrógenos oxidables (restos amina terciaria).
Por lo tanto, es muy probable que se formen N-óxidos en el
metabolismo humano.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos de uso común en la materia para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, p. ej., peróxido de sodio y
peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprenden peroxiácidos como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halo, p. ej., ácido 3-clorobencenocarboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, p. ej., ácido peroxoacético,
alquilhidroperóxidos, p. ej., hidroperóxido tert-butílico.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles
inferiores, p. ej., etanol y análogos, hidrocarburos, p. ej.,
tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos
halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de estos
disolventes.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas", como se emplea anteriormente en la presente, define
a todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de
Fórmula (I) puedan poseer. A menos que se indique o mencione lo
contrario, la denominación química de los compuestos denota la
mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles
con esta denominación, conteniendo dichas mezclas todos los
diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la
configuración R o S; los sustituyentes de los
radicales cíclicos bivalentes saturados (parcialmente) pueden tener
la configuración cis o trans. Los compuestos con
dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z
para dichos dobles enlaces. Obviamente, se pretende que las formas
estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (I)
queden incluidas dentro del alcance de esta invención.
Según las reglas de nomenclatura CAS, cuando dos
centros estereogénicos con configuración absoluta conocida estén
presentes en una molécula, se asignará un descriptor R o
S (conforme a la regla de la secuencia
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con
numeración menor, el centro de referencia. R* y S* indican cada uno
centros estereogénicos ópticamente puros con un configuración
absoluta indeterminada. Si se emplean "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente con mayor prioridad en
el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillo con la
numeración menor en el anillo, siempre se encuentra arbitrariamente
en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el
sistema de anillo. La posición del sustituyente con mayor prioridad
en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillo (átomo
de hidrógeno en compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) respecto
a la posición del sustituyente con mayor prioridad en el átomo de
referencia se denomina "\alpha", si se encuentra en el mismo
lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o
"\beta", si se encuentra en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema de anillo.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y
algunos de los compuestos intermedios presentan al menos dos
centros estereogénicos en su estructura.
Los compuestos de Fórmula (I), como los
preparados en los procesos que se describen más adelante, se pueden
sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se
pueden separar uno del otro siguiendo los procedimientos de
resolución de uso común en la materia. Los compuestos racémicos de
Fórmula (I) se pueden convertir en las formas salinas
diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral
adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas se separan
posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o
fraccionada y los enantiómeros son liberados de estas por álcalis.
Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los
compuestos de Fórmula (I) implica la cromatografía líquida empleando
una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente
isoméricas puras también se pueden obtener partiendo de las formas
estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, siempre que la reacción tenga
lugar de forma estereoespecífica. Preferentemente, si se desea
obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto se
sintetizaría mediante métodos de preparación estereoespecíficos.
Estos métodos emplearán de forma conveniente materiales de partida
enantioméricamente puros.
La sustancia P y otras taquicininas están
involucradas en varias acciones biológicas como la transmisión del
dolor (nocicepción), inflamación neurogénica, contracción de los
músculos lisos, extravasación de proteínas plasmáticas,
vasodilatación, secreción, desgranulación de mastocitos y también la
activación del sistema inmunitario. Se considera que varias
enfermedades se engendran por activación de receptores de
neurocinina, en particular el receptor NK_{1}, por liberación
excesiva de sustancia P y otras neurocininas en células particulares
como células en los plexos neuronales del tracto gastrointestinal,
neuronas aferentes sensoriales primarias no mielinizadas, neuronas
simpáticas y parasimpáticas y tipos de células noneuronales
(DN&P 8(1):5-23 (1995) and Longmore J.
et al., "Neurokinin Receptors" Pharmacological
Reviews 46(4):551-599 (1994)).
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes de los efectos mediados por neurocininas, en
particular aquellos mediados a través de los receptores NK_{1},
NK_{2} y NK_{3}, y, por lo tanto, pueden describirse como
antagonistas de neurocininas, especialmente como antagonistas de la
sustancia P, como puede indicar in vitro la relajación
inducida por el antagonismo de la sustancia P de arterias coronarias
porcinas. La afinidad de la unión de los presentes compuestos con
los receptores de neurocininas humanos, de conejillos de Indias y
jerbos también se puede determinar in vitro en un ensayo de
unión al receptor empleando ^{3}H-sustancia P
como radioligando. Los compuestos en cuestión también muestran
actividad antagonista de la sustancia P in vivo, de lo cual
pueden ser pruebas evidentes, por ejemplo, el antagonismo en la
extravasación de plasma inducida por la sustancia P en conejillos de
Indias o el antagonismo en la emesis inducida por fármacos en
hurones (Watson et al., Br. J. Pharmacol.
115:84-94 (1995)).
En vista de su capacidad para antagonizar las
acciones de las taquicininas bloqueando los receptores de
neurocininas, y en particular bloqueando los receptores NK_{1},
NK_{2} y NK_{3}, los compuestos de acuerdo con la invención son
útiles como medicamento, en particular en el tratamiento
profiláctico y terapéutico de afecciones mediadas por las
taquicininas. En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles como medicamentos de penetración central
oralmente activos en el tratamiento profiláctico y terapéutico de
afecciones mediadas por las taquicininas.
Más en particular, se ha descubierto que algunos
compuestos presentan una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2}
combinada, una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{3} combinada
o una actividad antagonista de NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} combinada
como se puede observar en las Tablas de la sección experimental.
Por lo tanto, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, para
emplear como medicamento.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), sus sales de
adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento, ya sea
profiláctico o terapéutico o ambos, de afecciones mediadas por
taquicininas.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, en particular
trastornos esquizoafectivos, depresión, trastornos de ansiedad,
trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueño,
trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos
alimentarios, enfermedades neurodegenerativas, trastornos
adictivos, trastornos del estado de ánimo, disfunción sexual, dolor
visceral y otras afecciones relacionadas con el SNC; inflamación;
trastornos alérgicos; emesis; trastornos gastrointestinales, en
particular el síndrome del intestino irritable (SII); trastornos
cutáneos; enfermedades vasoespásticas; enfermedades fibrosantes y
colagenosis; trastornos relacionados con la estimulación o supresión
inmunitaria y enfermedades reumáticas y control del peso
corporal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos esquizoafectivos con orígenes diferentes, entre ellos
trastornos esquizoafectivos de tipo maniaco, de tipo depresivo o de
tipo mixto; esquizofrenia paranoide, desordenada, catatónica,
indiferenciada y residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno
delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico
compartido; trastorno psicótico inducido por sustancias; y
cualquier trastorno psicótico no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la
depresión incluidos, pero sin limitarse a, trastornos depresivos
mayores, entre ellos depresión bipolar; depresión unipolar;
episodios depresivos mayores aislados o recurrentes con o sin
características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas o de inicio
en el posparto, y, en el caso de los episodios recurrentes, con o
sin patrón estacional. Otros trastornos del estado de ánimo
contemplados por el término "trastorno depresivo mayor"
incluyen trastorno distímico de inicio temprano o tardío y con o
sin características atípicas, trastorno bipolar de tipo I, trastorno
bipolar de tipo II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo
breve recurrente, trastorno afectivo mixto, depresión neurótica,
trastorno de estrés postraumático y fobia social; demencia de tipo
Alzheimer con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo
deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido;
trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias como
trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol,
anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides,
fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos y otras
sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y
trastorno de adaptación con estado de ánimo depresivo. También se
pueden producir trastornos depresivos mayores como resultado de una
afección médica general incluidos, pero sin limitarse a, infarto de
miocardio, diabetes, aborto natural o aborto, etc.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos de ansiedad incluidos, pero sin limitarse a, ataque de
pánico; agorafobia; trastorno de pánico sin agorafobia; agorafobia
sin antecedentes de trastorno de pánico; fobia específica; fobia
social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de
estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de
ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad debido a una afección
médica general; trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y
cualquier trastorno de ansiedad no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos relacionados con el estrés asociados con la depresión y/o
ansiedad incluidos, pero sin limitarse a, reacción de estrés agudo;
trastornos de adaptación, como reacción depresiva breve, reacción
depresiva prolongada, reacción de depresión y ansiedad mixta,
trastorno de adaptación con trastorno predominante de otras
emociones, trastorno de adaptación con trastorno predominante de la
conducta, trastorno de adaptación con trastorno mixto de las
emociones y la conducta, y trastorno de adaptación con otros
síntomas predominantes especificados; y otras reacciones al estrés
fuerte.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos del sueño incluidos, pero sin limitarse a, disomnio y/o
parasomnias como trastornos del sueño primarios; insomnio; apnea
del sueño; narcolepsia; trastornos del ritmo cardíaco; trastornos
del sueño relacionados con otro trastorno mental; trastorno del
sueño debido a una afección médica general; y trastorno del sueño
inducido por sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos cognitivos incluidos, pero sin limitarse a, demencia;
cualesquiera trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no
especificados, especialmente la demencia provocada por trastornos
degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos
vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia de vitaminas o trastornos
endocrinos; demencia de tipo Alzheimer, con inicio temprano o
tardío, con estado de ánimo depresivo; demencia asociada con el SIDA
o trastornos amnésicos provocados por el alcohol u otras causas de
deficiencia de tiamina, lesión del lóbulo temporal bilateral debida
a la encefalitis por herpes simple y otras encefalitis límbicas,
pérdida neuronal como consecuencia de
anoxia/hipoglucemia/convulsiones fuertes y cirugía, trastornos
degenerativos, trastornos vasculares o patología próxima al
ventrículo III. Además, los compuestos de acuerdo con la invención
también son útiles como potenciadores de la memoria y/o la
cognición en seres humanos sanos sin deterioro cognitivo ni de la
memoria.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos de personalidad incluidos, pero sin limitarse a,
trastorno de personalidad paranoide; trastorno de personalidad
esquizoide; trastorno de personalidad esquizotípica; trastorno de
personalidad antisocial; trastorno de personalidad límite;
trastorno de personalidad histriónica; trastorno de personalidad
narcisista; trastorno de personalidad evasiva; trastorno de
personalidad dependiente; trastorno de personalidad
obsesivo-compulsiva y cualquier trastorno de
personalidad no especificado.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos alimentarios entre ellos anorexia nerviosa; anorexia
nerviosa atípica; bulimia nerviosa; bulimia nerviosa atípica;
sobreingesta asociada con otros trastornos psicológicos; vómitos
asociados con otros trastornos psicológicos; y cualesquiera
trastornos alimentarios no especificados.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
enfermedades neurodegenerativas incluidas, pero sin limitarse a, la
enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; enfermedad de
Creutzfeld-Jacob; enfermedad de Pick; trastornos
desmielinizantes, como la esclerosis múltiple y la ELA; otras
neuropatías y neuralgia; esclerosis múltiple; esclerosis lateral
amiotrófica; accidente cerebrovascular y traumatismo
craneoencefálico.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos adictivos incluidos, pero sin limitarse a, dependencia o
abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica,
particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas,
sustancias similares a las anfetaminas, cafeína, cocaína,
alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides (como el cannabis,
heroína y morfina), fenciclidina, compuestos similares a la
fenciclidina, hipnóticos sedativos, benzodiazepinas y/o otras
sustancias, particularmente útiles para tratar el síndrome de
abstinencia de las sustancias anteriores y el delírium
trémens.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por
alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos,
inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
la disfunción sexual incluidos, pero sin limitarse a, trastornos del
deseo sexual; trastornos de la excitación sexual; trastornos
orgásmicos; trastornos de dolor durante el coito; disfunción sexual
debida a una afección médica general; disfunción sexual inducida
por sustancias y cualquier disfunción sexual no especificada.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención del
dolor incluidos, pero sin limitarse, dolor traumático como dolor
posoperativo; dolor por avulsión traumática como plexo braquial;
dolor crónico como dolor artrítico como el presente en la artritis
osteoreumatoide o psoriática; dolor neuropático como neuralgia
postherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o
intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica,
neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia,
neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia
geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja y
dolor del miembro fantasma; varias formas de cefalea como migraña,
cefalea tensional aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor
del seno maxilar y cefalea en acúmulos; odontalgia; dolor del
cáncer; dolor visceral; dolor gastrointestinal; dolor por
pinzamiento de nervios; dolor por una lesión deportiva;
dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor
musculoesquelético; dolor lumbar como estenosis espinal, hernia
discal, ciática, angina, espondilitis anquilosante; gota;
quemaduras; dolor de cicatrización; prurito; y dolor talámico como
dolor talámico postaccidente cerebrovascular.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
las siguientes afecciones relacionadas con el SNC: aquinesia,
síndromes acinéticos rígidos, disquinesia y Parkinson inducido por
la medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas,
temblores, corea, mioclonía, tics y distonía, trastorno por déficit
de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson,
Parkinson inducido por fármacos, Parkinson posencefálitico,
parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple,
degeneración corticobasal, complejo de
demencia-ELA-Parkinson y
calcificación en los ganglios basales, trastornos del
comportamiento y trastornos conductuales en la demencia y los
disminuidos psíquicos, entre ellos la inquietud y agitación,
trastornos extrapiramidales del movimiento, síndrome de Down y
acatisia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
la inflamación incluidas, pero sin limitarse a, afecciones
inflamatorias en el asma, la gripe, bronquitis crónica y artritis
reumatoide; afecciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal
como, pero sin limitarse a la enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria y lesión inducida por
fármacos antiinflamatorios no esteroides; afecciones inflamatorias
de la piel como herpes y eccema; afecciones inflamatorias de la
vejiga como cistitis e incontinencia urgente; inflamación ocular y
dental, y pancreatitis, en particular pancreatitis crónica y
aguda.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos alérgicos incluidos, pero sin limitarse a, trastornos
alérgicos de la piel como, pero sin limitarse a, urticaria; y
trastornos alérgicos de las vías respiratorias como, pero sin
limitarse a, rinitis.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
emesis, es decir, náuseas, arcadas y vómitos, incluidas, pero sin
limitarse a, emesis retardada y emesis anticipatoria; emesis
inducida por fármacos como agentes quimioterapéuticos contra el
cáncer como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida,
carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por
ejemplo dactinomicina, doxorubicina, nitomicina-C y
bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y
5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo
etopósido, vinblastina y vincristina; y otros fármacos como
cisplatino, dacarbazina, procarbazina y hidroxiurea; y combinaciones
de estos; radiotoxemia; radioterapia, como en el tratamiento del
cáncer; venenos; toxinas como unas toxinas producidas por trastornos
metabólicos o por infección, como gastritis, o liberadas durante
una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo;
trastornos vestibulares, como cinetosis, vértigo, mareos y
enfermedad de Meniere; náuseas y vómitos posoperatorios;
obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida;
dolor visceral, como infarto de miocardio o peritonitis; migraña;
aumento de la presión intracraneal; reducción de la presión
intracraneal (como el mal de las alturas); analgésicos opioides,
como morfina; enfermedad por reflujo gastroesofágico; acidez; comer
o beber en exceso; acidez estomacal; indigestión ácida; ardor
gástrico/regurgitación; pirosis, como pirosis episódica, pirosis
nocturna y pirosis inducida por alimentos; y dispepsia.
En particular, los compuestos de acuerdo con la
invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de
trastornos gastrointestinales incluidos, pero sin limitarse a,
síndrome del intestino irritable (SII), trastornos cutáneos como
psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas
como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud, isquemia
cerebral como vasoespasmos cerebrales después de una hemorragia
subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y colagenosis como
escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados
con la estimulación o supresión inmunitaria como lupus sistémico
eritematoso y enfermedades reumáticas como fibrositis; tos; y
control del peso corporal, incluida la obesidad.
Más en particular, los compuestos de acuerdo con
la invención son útiles para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de la esquizofrenia, emesis,
ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable (SII),
alteraciones del ritmo cardíaco, preeclampsia, nocicepción, dolor,
en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis,
inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la incontinencia
urinaria.
La presente invención también se refiere a un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia,
emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable
(SII), alternaciones del ritmo cardíaco, preeclampsia, nocicepción,
dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis,
inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la incontinencia
urinaria, que comprende administrar a un ser humano que requiera
dicha administración una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo
con la invención, en particular de acuerdo con la Fórmula (I), sus
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus
formas estereoquímicamente isoméricas, su forma de N-óxido,
así como también sus
profármacos.
profármacos.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular
un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), sus sales de adición de
ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en
particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), sus sales
de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas
estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, o
cualquiera de sus subgrupos o combinaciones se pueden formular en
formas farmacéuticas diferentes para su administración. Como
composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones que
se suelen emplear para la administración sistémica de fármacos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención,
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo se
combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente
aceptable, dicho portador puede tomar una gran variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en
una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para la
administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección
parenteral o por inhalación. Por ejemplo, para preparar las
composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos, en el caso
de preparados líquidos orales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones y soluciones; o portadores sólidos como almidones,
azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes,
disgregantes y análogos, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas
y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y
las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más
conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente portadores
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
portador suele comprender agua estéril, al menos en gran parte,
aunque se pueden agregar otros ingredientes, por ejemplo, para
facilitar su disolución. Se pueden preparar soluciones inyectables
en las cuales el portador comprende, por ejemplo, solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa.
También se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se
pueden emplear portadores, agentes de suspensión y análogos
adecuados. También se incluyen preparados en forma sólida que están
diseñados para convertirse, poco antes de usarlos, en preparados en
forma líquida. En las composiciones adecuadas para la
administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un
agente potenciador de la penetración y/o a un agente humectante
adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no
producen ningún efecto significativamente nocivo sobre la piel.
Estos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o pueden
ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como
un parche transdérmico, como un unción dorsal puntual, como un
ungüento.
Es especialmente conveniente formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas previamente en formas
farmacéuticas unitarias para facilitar la administración y la
uniformidad de la dosificación. Forma farmacéutica unitaria, como
se emplea en la presente, se refiere a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad contiene una
cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico
requerido. Los ejemplos de estas formas farmacéuticas unitarias son
comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o cubiertos), cápsulas,
pastillas, polvos empaquetados, obleas, supositorios, soluciones o
suspensiones inyectables y análogos, y múltiplos segregados de
estos.
Debido a que los compuestos de acuerdo con la
invención son antagonistas de NK_{1}, NK_{1}/NK_{2},
NK_{1}/NK_{3} y NK_{1}/NK_{2}/NK_{3} principalmente
activos centralmente y oralmente potentes, las composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos para la administración
por vía oral son especialmente convenientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar generalmente mediante una sucesión de pasos, con
cada uno de los cuales estará familiarizado un experto en la
materia.
Los compuestos finales de Fórmula (Ia) se
preparan convenientemente por N-alquilación reductiva de un
compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de
Fórmula (III). Dicha N-alquilación reductiva se puede llevar
a cabo en un disolvente de reacción inerte como, por ejemplo,
diclorometano, etanol o tolueno, o una mezcla de estos, y en
presencia de un agente reductor adecuado como, por ejemplo, un
borohidruro, p. ej., borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico. Si se emplea un borohidruro como
agente reductor, puede que sea conveniente emplear un agente
formador de complejos como, por ejemplo, isopropilato de titanio
(IV) como se describe en J. Org. Chem, 1990, 55,
2552-2554. Emplear dicho agente formador de
complejos también puede dar como resultado una mejor proporción
cis/trans a favor del isómero trans. También puede ser conveniente
emplear hidrógeno como un agente reductor combinado con un
catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón o
platino sobre carbón. Si se emplea hidrógeno como agente reductor,
puede ser conveniente agregar un agente deshidratante a la mezcla de
reacción como, por ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para
prevenir la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos
funcionales en los reactivos y los productos de reacción, puede que
también sea conveniente agregar un veneno para el catalizador
adecuado a la mezcla de reacción, p. ej., tiofeno o
quinolina-azufre. Agitar y temperaturas y/o
presiones opcionalmente elevadas pueden aumentar la velocidad de
la
reacción.
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estos y los siguientes preparados, los
productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si
fuera necesario, purificar adicionalmente de acuerdo con los métodos
generalmente conocidos en la materia como, por ejemplo, extracción,
cristalización, recristalización y cromatografía.
Los compuestos finales de Fórmula (Ib) se
preparan convenientemente por N-alquilación reductiva de un
compuesto intermedio de Fórmula (IV) con un compuesto intermedio de
Fórmula (III). Dicha N-alquilación reductiva se puede llevar
a cabo en un disolvente de reacción inerte como, por ejemplo,
diclorometano, etanol o tolueno o una mezcla de estos, y en
presencia de un agente reductor adecuado como, por ejemplo, un
borohidruro, p. ej., borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico. Si se emplea un borohidruro como
agente reductor, puede que sea conveniente emplear un agente
formador de complejos como, por ejemplo, isopropilato de titanio
(IV) como se describe en J. Org. Chem, 1990, 55,
2552-2554. También puede ser conveniente emplear
hidrógeno como agente reductor combinado con un catalizador adecuado
como, por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. Si
se emplea hidrógeno como agente reductor, puede ser conveniente
agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción como, por
ejemplo, tert-butóxido de aluminio. Para prevenir la
hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en
los reactivos y los productos de reacción, también puede ser
conveniente agregar un veneno para el catalizador apropiado a la
mezcla de reacción, p. ej., tiofeno o
quinolina-azufre. Agitar y temperaturas y/o
presiones opcionalmente elevadas pueden aumentar la velocidad de la
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos finales de Fórmula (Ic) se
preparan convenientemente haciendo reaccionar un compuesto tipo
ácido carboxílico de Fórmula (V) con un compuesto intermedio de
Fórmula (III). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente
de reacción inerte como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, p.
ej., diclorometano, en presencia de una base adecuada como, por
ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o trietilamina y
en presencia de un activador, como, p. ej., DCC
(diciclohexilcarbodiimida), CDI (carbonildiimidazol) y EDCI
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl).
Agitar puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que puede
variar de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
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La preparación de un compuesto final de acuerdo
con cualquiera de las Fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) y de acuerdo con
los esquemas de reacción mencionados previamente, en los cuales un
compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), (IV) o (V) se hace
reaccionar con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) en la
cual el resto
Alk-Y-Alk-L es
bencilo (Fórmula (XI)), para obtener de este modo un compuesto en el
que el resto
Alk-Y-Alk-L es
bencilo, es especialmente conveniente. Dicho compuesto final es
farmacológicamente activo y se puede convertir en un compuesto
final de acuerdo con la Fórmula (I') en la cual el resto
Alk-Y-Alk-L es
hidrógeno por hidrogenación reductiva empleando, p. ej., hidrógeno
como agente reductor combinado con un catalizador adecuado como,
por ejemplo, paladio sobre carbón o platino sobre carbón. El
compuesto final resultante de acuerdo con la invención se puede
convertir posteriormente en otros compuestos de acuerdo con la
Fórmula (I) mediante transformaciones conocidas en la materia, p.
ej., acilación y alquilación.
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En particular, los compuestos finales de Fórmula
(Id) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto final de
Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula (VI) donde
W^{1} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un
halógeno, p. ej., cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, p.
ej., metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede
llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte como, por ejemplo,
un hidrocarburo clorado, p. ej., diclorometano o una cetona, p.
ej., isobutilcetona metílica, y en presencia de una base adecuada
como, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarboanto de sodio o
trietilamina. Agitar puede aumentar la velocidad de la reacción. La
reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura
que varía de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
Como alternativa, los compuestos finales de
Fórmula (Id) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
final de Fórmula (I') con un ácido carboxílico de Fórmula (VII). La
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte
como, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, p. ej., diclorometano,
en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio o trietilamina y en presencia de un
activador como, p. ej., DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDI
(carbonildiimidazol) y EDCI
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCl).
Agitar puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía de
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
Los compuestos finales de Fórmula (Ie) se pueden
preparar por alquilación de un compuesto final de Fórmula (I') con
un compuesto de Fórmula (VIII) donde W^{2} en la Fórmula (VIII)
es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, p.
ej., cloro o bromo, o un grupo saliente sulfoniloxi, p. ej.,
metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi. La reacción se puede llevar
a cabo en un disolvente de reacción inerte como, por ejemplo, un
hidrocarburo clorado, p. ej., diclorometano, un alcohol, p. ej.,
etanol, o una cetona, p. ej., isobutilcetona metílica, y en
presencia de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio o trietilamina. Agitar puede aumentar
la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a una temperatura que varía de temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo.
Los compuestos finales de Fórmula (If) se pueden
preparar por N-alquilación reductiva de un compuesto
intermedio de Fórmula (I') con un compuesto intermedio de Fórmula
(IX). Dicha N-alquilación reductiva se puede llevar a cabo
en un disolvente inerte como, por ejemplo, diclorometano, etanol o
tolueno, o una mezcla de estos, y en presencia de un agente
reductor adecuado como, por ejemplo, un borohidruro, p. ej.,
borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro
sódico. Si se emplea un borohidruro como agente reductor, puede ser
conveniente emplear un agente formador de complejos como, por
ejemplo, isopropilato de titanio (IV) como se describe en J.
Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. También puede
ser conveniente emplear hidrógeno como agente reductor combinado
con un catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón
o platino sobre carbón. Si se emplea hidrógeno como agente
reductor, puede ser conveniente agregar un agente deshidratante a
la mezcla de reacción como, por ejemplo, tert-butóxido de
aluminio. Para prevenir la hidrogenación adicional no deseada de
ciertos grupos funcionales en los reactivos y productos de reacción,
también puede ser conveniente agregar un veneno para el catalizador
a la mezcla de reacción, p. ej., tiofeno o
quinolina-azufre. Agitar y temperaturas y/o
presiones opcionalmente elevadas pueden aumentar la velocidad de la
reacción.
Los compuestos finales de Fórmula (Ig) se
preparan convenientemente mediante una reacción borónica de Mannich
como se describe en Tetrahedron, 1997, 53,
16463-16470; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,
11798-11799 o Tetrahedron Letters, 2002, 43,
5965-5968 con un compuesto intermedio de Fórmula
(I') y compuestos intermedios (X) y (XI) en los cuales Y en la
Fórmula (X) es un radical bivalente de fórmula -CH_{2}- o
>C(=O) y W^{3} en la Fórmula (XI) es hidrógeno o una cadena
alquilo. Dicha reacción borónica de Mannich se puede hacer
reaccionar en forma de una reacción en un único recipiente con un
carbohidrato o su dímero de Fórmula (X) y un ácido arilborónico o
éster arilborónico de Fórmula (XI) en un disolvente de reacción
inerte como, por ejemplo, diclorometano, etanol o
2,2,2-trifluoroetanol, o una mezcla de estos. Agitar
puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura que varía de temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo.
Se pretende que los siguientes ejemplos
ilustren, pero no limiten, el alcance de la invención.
En lo sucesivo "TA" quiere decir
temperatura ambiente, "CDI" quiere decir
1,1'-carbonildiimidazol, "DIPE" quiere decir
éter diisopropílico, "MIK" quiere decir cetona isobutil
metílica, "BINAP" quiere decir
[1,1'-binaftalen]-2,2'-diilbis[difenilfosfina],
"NMP" quiere decir
1-metil-2-pirrolidinona,
"Pd_{2}(dba)_{3}" quiere decir
tris(dibencilidenacetona)dipaladio y "DMF" quiere
decir N,N-dimetilformamida y "HOBT" quiere decir
hidroxibenzotriazol.
Ejemplo
A1
Se agrega Et_{3}N (0.55 mol) a una mezcla
agitada de
7-(fenilmetil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
(0.5 mol) en tolueno (1500 ml). Se agregó cloruro de
3,5bis(trifluorometil)benzoilo (0.5 mol) durante un
periodo de 1 hora (reacción exotérmica). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se dejó
reposar durante el fin de semana y se lavó tres veces con agua (500
ml, 2\times250 ml). La capa orgánica se separó, secó y filtró, y
el disolvente se evaporó para obtener 245 g (100%). La
cristalización de 2 gramos de esta fracción en éter de petróleo
produjo 1 g del compuesto intermedio 1. (50%).
Se agregó HCl cp (300 ml) a una mezcla del
compuesto intermedio 1 (0.5 mol) en etanol (300 ml) y H_{2}O (300
ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 20 horas. El
precipitado se filtró, se molió, se agitó en H_{2}O, se filtró,
lavó con éter de petróleo y se secó. Rendimiento: 192 g del
compuesto intermedio 2 ((+
-)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinona)
(89.4%) (mezcla de enantiómeros R y S).
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El compuesto intermedio 2 se separó en sus
isómeros ópticos por cromatografía en columna quiral en un
Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 \ring{A} 20 mm (DAICEL); eluyente:
hexano/2-propanol 70/30). Se recogieron dos
fracciones de producto y se evaporó el disolvente de cada una.
Rendimiento de la fracción 1: 32.6 g del compuesto intermedio 3 (R)
y rendimiento de la fracción 2: 30.4 g del compuesto intermedio 4
(S).
Ejemplo
A2
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Se agregó nBuLi (0.156 mol) a -78ºC a una
solución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0.156 mol) en THF (250 ml) en una corriente de N_{2}. La mezcla
se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se agregó una solución del
éster 4-etílico y
1-(1,1-dimetiletilíco) del ácido
1,4-piperidindicarboxílico (0.141 mol) en THF (150
ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC. Se agregó una
solución de éster etílico del ácido bromoacético (0.212 mol) en THF
(50 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora,
posteriormente se dejó aumentar hasta temperatura ambiente durante
el fin de semana. Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente: 80/20 de ciclohexano/EtOAc;
15-35 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
el disolvente se evaporó. Rendimiento: 18 g del compuesto intermedio
5 (19%).
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Una mezcla de un compuesto intermedio 5 (0.052
mol) y bencilamina (0.52 mol) se agitó en un recipiente sellado a
160ºC durante 18 horas, se vertió sobre H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con HCl 3N, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
60/40 de ciclohexano/EtOAc; 35-70 \mum). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 2.6 g del compuesto intermedio 6 (14%).
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Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 6
(0.0072 mol) en iPrOH/HCl 6N (20 ml) y iPrOH (5 ml) a temperatura
ambiente durante 48 horas, se vertió sobre agua helada, se basificó
con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente
se evaporó. Rendimiento: 1.3 g del compuesto intermedio 7 (68%).
Se agregó LiAlH_{4} (0.029 mol) en porciones a
5ºC a THF (10 ml) en una corriente de N_{2}. Se agregó el
compuesto intermedio 7 (0.0048 mol) en porciones. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron H_{2}O y
hielo. La mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con HCl 3N,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0.75 g del compuesto intermedio 8
(68%).
(68%).
Ejemplo
A3
Se agregó EDCI (0.0062 mol) a temperatura
ambiente a una mezcla de
(0.0052 mol) (preparado de acuerdo
con los principios de WO2001/030780, cuyo contenido se incorpora a
la presente por referencia), ácido
3-furancarboxílico (0.0062 mol), HOBT (0.0062 mol) y
Et_{3}N (0.0052 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó H_{2}O.
La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 1.7 g del compuesto intermedio 9
(100%).
Se hidrogenó una mezcla del compuesto intermedio
9 (preparado de acuerdo con A3.a) (0.0052 mol) y Pd/C al 10% (0.3
g) en metanol (10 ml) a 50ºC durante la noche a una presión de 5
bar, posteriormente se filtró a través de celita. El filtrado se
evaporó. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: de 80/20/2 a 60/40/4 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/-NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0.38 g del compuesto intermedio 11 (32%) y 0.29 g del
compuesto intermedio 10
(25%).
(25%).
Ejemplo
A4
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Se agregó NaH al 60% (0.0495 mol) a 0ºC a una
solución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido
3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico
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(preparado de acuerdo con los
principios de J. Med. Chem. 38, 3772-3779
(1995), cuyo contenido se incorpora a la presente por referencia)
(0.033 mol) en THF (60 ml) en una corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a 5ºC durante 1 hora. Se agregó una solución de cloruro de
3-furancarbonilo (0.0368 mol) en THF (40 ml) a 0ºC.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió
sobre hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 12 g del compuesto intermedio 13
(100%).
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Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 13
(preparado de acuerdo con A4.a) (0.033 mol) en iPrOH/HCl 6N (100
ml) e iPrOH (50 ml) a temperatura ambiente durante la noche, se
vertió sobre hielo, se basificó K_{2}CO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 6.4 g del
compuesto intermedio 14 (94%).
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Ejemplo
A5
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Se agregó CF_{3}COOH (16.8 ml; 5 eq) a
temperatura ambiente a una solución de fenil hidrazina (3.2 ml; 1.1
eq) en tolueno/CH_{3}CN (49/1) (50 ml). La mezcla se calentó a
35ºC. Se agregó lentamente una solución de
1-(fenilmetil)-4-piperidincarboxaldehído
(6 g; 0.03 mol) en tolueno/CH_{3}CN (49/1) (10 ml). La mezcla se
calentó a 35ºC durante la noche, posteriormente se enfrió hasta
-10ºC. Se agregó metanol (7 ml), posteriormente NaBH_{4} (1.7 g;
1.5 eq) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se agregó NH_{4}OH al 10%, la mezcla se extrajo
con EtOAc, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El
residuo (10 g) se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (75 g de SiO_{2}, 35-70 \mum; eluyente:
98/2 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Rendimiento: 3.3 g del compuesto
intermedio 15 (40%).
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Se agregó éster del ácido
bis(1,1-dimetiletil)dicarbónico (1 eq)
en porciones a una solución del compuesto intermedio 15 (preparado
de acuerdo con A5.a) (3.2 g; 0.011 mol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml)
a 5ºC en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 8 horas, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se
secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (SiO_{2}: 75 g,
35-70 \mum; eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) Rendimiento: 2.5 g del compuesto intermedio
16 (57%).
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Una mezcla del compuesto intermedio 16
(preparado de acuerdo con A5.b) (2.5 g; 0.007 mol) y Pd/C (0.5 g)
en etanol (25 ml) se hidrogenó a 60ºC a una presión de 5 bar durante
12 horas. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se concentró. El residuo (2 g) se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (SiO_{2}: 75 g,
35-70 \mum; eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Rendimiento: 1.5 g del compuesto intermedio
17 (78%).
Ejemplo
A6
Se agregó BH_{3} en THF 1M (34.5 ml)
lentamente a una mezcla de éster metílico de
1-benzoil-2-(2-propenil)prolina
(0.053 mol) (preparado de acuerdo con los principios de
Heterocycles (1994), 37(1), 245-8,
cuyo contenido se incorpora a la presente) 0 en THF (100 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó
BH_{3} en THF 1M (34.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se agregaron H_{2}O (9 ml), seguida de
H_{2}O_{2} al 35% en H_{2}O (0.037 mol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron H_{2}O y NaCl.
La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (20
g) se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente: de 95/5/0.1 a 90/10/0.1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3} OH/NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 6.5 g del compuesto intermedio 18 (31%).
Se agregó DIAD (0.033 mol) a 5ºC a una mezcla
del compuesto intermedio 18 (0.022 mol), ftalimida (0.033 mol) y
tributilfosfina (0.033 mol) en THF (100 ml) en una corriente de
N_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se
evaporó. El residuo (24 g) se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: 50/50 de ciclohexano/EtOAc). Se
recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 7.9 g del compuesto intermedio 19 (86%).
Se agitó y se calentó a reflujo una mezcla del
compuesto intermedio 19 (0.019 mol) e hidrazina (0.037 mol) en EtOH
(100 ml) durante 2 horas. Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3.3 g del compuesto
intermedio 20 (60%).
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Se agitó y se calentó a reflujo una mezcla del
compuesto intermedio 21 (0.011 mol) y Et_{3}N (0.011 mol) y
tolueno (20 ml) durante un fin de semana, posteriormente se enfrió
hasta temperatura ambiente. Se agregó éter dietílico. El
precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 2 g (69%) del
compuesto intermedio 21.
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El compuesto intermedio 21 (0.0077 mol) se
agregó en porciones a temperatura ambiente a una solución de
LiAlH_{4} (0.046 mol) en THF (20 ml) en una corriente de N_{2}.
La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se agregó
H_{2}O gota a gota a 5ºC. La mezcla se filtró a través de celita y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 1.8 g del compuesto intermedio 22 (100%).
Ejemplo
B1
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Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado
de acuerdo con A1.c) (0.0046 mol), compuesto intermedio 8
(preparado de acuerdo con A2.d) (0.0051 mol),
Ti(iPrO)_{4} (0.00506 mol) y Pd/C (0.5 g) en metanol
(20 ml) y tiofeno (0.1 ml de una solución al 10% en EtOH) se
hidrogenó a 50ºC durante 48 horas a una presión de 5 bar,
posteriormente se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó.
El residuo se disolvió en K_{2}CO_{3} (10%) y CH_{2}Cl_{2},
y se filtró a través de celita. La celita se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 95/5/0.1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron tres fracciones y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0.8 g del compuesto final 2 (37%) y 0.65 g del
compuesto final 1 (22%).
Una mezcla del compuesto final 2 (0.001 mol) y
Pd/C (0.3 g) en metanol (8 ml) se hidrogenó a 50ºC durante la noche
a una presión de 3 bar, posteriormente se filtró a través de celita.
El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.5 g del compuesto final 3
(89%).
Ejemplo
B2
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado
de acuerdo con A1.c) (0.013 mol),
8-fenilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano
(0.014 mol), Ti(OiPr)_{4} (0.014 mol) y Pd/C (1 g)
en tiofeno (0.3 ml de una solución al 10% en EtOH) y metanol (40
ml) se hidrogenó a 50ºC durante 12 horas a una presión de 3 bar,
posteriormente se filtró a través de celita. El residuo se disolvió
en K_{2}CO_{3} (10%) y CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de
celita. La celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. *El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: 92/8/0.5 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3} OH/NH_{4}OH;
15-35 \mum). Se recogieron tres fracciones y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 1 g del compuesto final 4
(12%).
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con
el procedimiento anterior. La purificación de este compuesto se
indica por separado partiendo de *:
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Se agregó Pd/C al 10% (0.1 g) a una mezcla del
compuesto final 4 (preparado de acuerdo con B2.a) (0.0016 mol) en
metanol (10 ml) en una corriente de N_{2}. La mezcla se hidrogenó
a 50ºC durante la noche a una presión de 4 bar, posteriormente se
filtró a través de celita. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.7
g del compuesto final 5
(80%).
(80%).
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Ejemplo
B3
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Se agregó EDCI (0.0009 mol) en porciones a una
mezcla del compuesto final 5 (preparado de acuerdo con B2.b)
(0.0006 mol), ácido ciclopropancarboxílico (0.0009 mol), HOBT
(0.0009 mol) y Et_{3}N (0.0009 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente
se evaporó. * El residuo (0.47 g) se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: 95/5/0.1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 40 \mum). Se recogieron
las fracciones puras y el disolvente se evaporó para obtener 0.28
g. Esta fracción se disolvió en DIPE. El precipitado se filtró y se
secó. Rendimiento: 0.242 g del compuesto final 6 (65%) (punto de
fusión:
160ºC.).
160ºC.).
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con
el procedimiento anterior. La purificación de este compuesto se
indica por separado partiendo de *:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
B4
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado
de acuerdo con A1.c) (0.0016 mol), compuesto intermedio 11
(preparado de acuerdo con A3.b) (0.0016 mol) and
Ti(OiPr)_{4} (0.0027 mol) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó a 50ºC durante la
noche. Se agregó NaBH(OAc)_{3} (0.0027 mol). La
mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó
H_{2}O. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: 97/3/0.3 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3} OH/NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0.349 g de la fracción 1 (35%) y 0.059 g del compuesto
final 8. La fracción 1 se disolvió en 2-propanona y
se convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se
filtró y se secó. Rendimiento: 0.324 g del compuesto final 7.
Ejemplo
B5
Se agregó cloruro de
2-tiofenosulfonilo (0.0018 mol) a temperatura
ambiente a una mezcla del compuesto final 3 (preparada de acuerdo
con B1.b)) (0.0015 mol) y Et_{3}N (0.0018 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:98/2/0.2 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 0.65 g del compuesto final 9 (65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto final 27 (remítase a la
Tabla 3) (0.0035 mol) y Pd/C (0.6 g) en metanol (10 ml) se
hidrogenó a 50ºC durante la noche a una presión de 5 bar,
posteriormente se filtró a través de celita. El filtrado se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente: 96/4/0.5 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 1.7 g del compuesto final 25 (74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (preparado
de acuerdo con A1.c) (0.0258 mol), compuesto intermedio 14
(preparado de acuerdo con A4.b) (0.025 mol),
Ti(OiPr)_{4} (0.0268 mol) y Pd/C (1.1 g) en tiofeno
(0.3 ml de una solución al 10% en EtOH) en metanol (100 ml) se
hidrogenó a 50ºC durante la noche a una presión de 5 bar durante 60
horas, posteriormente se filtró a través de celita. La celita se
lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió
en K_{2}CO_{3} (10%) y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se filtró a
través de celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (14.4
g) se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente: de 95/510.5 a 93/7/0.5 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 15-40
\mum). Se recogieron tres fracciones y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 11.7 g de la fracción A, 0.3 g del compuesto final 22
y 0.4 g de la fracción B. La fracción B se cristalizó en
CH_{3}CN/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó.
Rendimiento: 0.276 g del compuesto final 21 (punto de fusión:
152ºC.).
152ºC.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B8
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla del compuesto final 38 (remítase a la
Tabla 4; preparado de acuerdo con B7 con el compuesto intermedio 17
(preparado de acuerdo con A5.c)) (0.002 mol) en HCl/iPrOH (40 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se
evaporó a sequedad. Rendimiento: 0.9 g del compuesto final 36
(85%).
Se prepararon los siguientes compuestos de
acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
Los compuestos indicados con un asterisco
"*" son ejemplos de referencia.
Los compuestos indicados con un asterisco
"*" son ejemplos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados con un asterisco
"*" son ejemplos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados con un asterisco
"*" son ejemplos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos indicados con un asterisco
"*" son ejemplos de referencia.
\newpage
Se registraron los puntos de fusión o los datos
de LCMS para varios compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando fue posible, se obtuvieron puntos (o
rangos) de fusión con una Leica VMHB Koffler bank. Los puntos de
fusión no están corregidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El gradiente HPLC fue suministrado por un
sistema Waters Alliance HT 2795 (Waters, Milford, MA) a temperatura
ambiente. El flujo de la columna se dividió en un detector de
fotodiodos Waters 996 (PDA) y un espectrómetro de masas
Waters-LCT con una fuente de ionización por
electronebulización que operaba en modo de ionización positivo. La
HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Kromasil C18 (5
\mum, 4.6\times150 mm) con una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% de acetato de
amonio 6.5 mM + ácido fórmico al 0.2%; fase móvil B: 100% de
acetonitrilo) para emplear unas condiciones de gradiente de un 60%
de A y un 40% de B durante 1 min hasta un 100% de B en 4 min, de un
100% de B durante 5 min a un 60% de A y un 40% de B en 3 min, y
reequilibrar con un 60% de A y 40% B durante 3 min).
Los espectros de masas se adquirieron escaneando
de 100 a 900 en 1 s empleando un tiempo de espera de 0.1 s. El
voltaje capilar de la aguja era de 3 kV y la temperatura de la
fuente se mantuvo a 100ºC. Se empleó nitrógeno como gas
nebulizante. El voltaje del cono era de 20 V para el modo de
ionización positivo. La adquisición de datos se realizó con un
sistema de datos Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo
D.1
Los compuestos de acuerdo con la invención se
investigaron para determinar su interacción con varios receptores
neurotransmisores, canales iónicos y sitios de unión de
transportadores empleando la técnica de unión a radioligandos. Se
incubaron membranas procedentes de homogenatos tisulares o de
células, que expresaban el receptor o el transportador de interés,
con una sustancia marcada radioactivamente ([^{3}H]- o [^{125}
I]-ligando) para marcar un receptor particular. La
unión específica al receptor del radioligando se diferenció del
marcado de membrana no específico inhibiendo selectivamente el
marcado del receptor con un fármaco no marcado (el blanco), que se
sabe compite con el radioligando por la unión a los sitios del
receptor. Tras la incubación, se recogieron las membranas marcadas
y se aclararon con tampón frío en exceso para eliminar la
radioactividad que no sea debida a la unión por filtración rápida
con succión. La radioactividad unida a la membrana se contó en un
contador de centelleo y los resultados se expresaron en recuento por
minuto (cpm).
Los compuestos se disolvieron en DMSO y se
analizaron en 10 concentraciones que variaron de 10^{10} a
10^{-5} M.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de
acuerdo con la invención para desplazar
[^{3}H]-sustancia P de los receptores
h-NK_{1} humanos clonados expresados en células
CHO, para desplazar
[^{3}H]-SR-48968 de los
receptores h-NK_{2} humanos clonados expresados en
células Sf9 y para desplazar
[^{3}H]-SR-142801 de receptores
h-NK_{3} humanos clonados expresados en células
CHO.
Los valores de unión al receptor (pCI_{50} )
para h-NK_{1} varían para todos los compuestos de
acuerdo con la invención de 10 a 6.
Ejemplo
D.2
Este test evalúa la actividad antagonista
funcional de NK_{1} in vitro. Para medir las
concentraciones de Ca^{++} intracelular, las células se
cultivaron en placas de 96 pocillos (paredes negras/fondo
transparente) de Costar durante 2 días hasta que alcanzaron la
confluencia. Se agregaron a las células: Fluo3 2 \muM en DMEM que
contenía un 0.1% de BSA y probenecid 2.5 \muM durante 1 h a 37ºC.
Se lavaron 3\times con un tampón de Krebs (NaCl 140 mM,
MgCl_{2} 1 mM \times 6H_{2}O, KCl 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES
5 mM; CaCl_{2} 1.25 mM; pH 7.4) que contenían probenecid 2.5 mM y
0.1% de BSA (tampón de Ca^{++}). Las células se preincubaron con
un rango de concentración de antagonistas durante 20 min a TA y se
midieron señales de Ca^{++} después de agregar los agonistas en
un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR de Molecular
Devices, Crawley, Inglaterra). El pico de Ca^{++} transitorio se
consideró como la señal relevante y los valores medios de los
pocillos correspondientes se analizaron como se describe a
continuación.
Las curvas de dosis-respuesta
sigmoideas se analizaron mediante un ajuste computarizado, empleando
el programa GraphPad. El valor de CE_{50} de un compuesto es la
dosis eficaz que presenta un 50% de efecto máximo. Para las curvas
medias, la respuesta al agonista con mayor potencia se normalizó al
100%. Para respuestas antagonistas, el valor de CI_{50} se
calculó empleando una regresión no lineal.
Los datos de pCI_{50} para el ensayo de
transducción de señales para una selección representativa de
compuestos se presentan en la Tabla 8. La última columna indica
(sin que sea limitante) para qué acción los compuestos pueden ser
más adecuados. Por supuesto, al no haberse determinado datos para
algunos receptores de neurocininas, es obvio que puede atribuirse
otro uso adecuado a estos compuestos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Principio activo" (P.A.), como se emplea
en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), sus
sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus
formas estereoquímicamente isoméricas y su forma de
N-óxido.
Ejemplo
E.1
Se disolvieron 500 gramos del P.A. en 0.5 l de
ácido 2-hidroxipropanoico y 1.5 l del
polietilenglicol a 60-80ºC. Después de enfriar
hasta 30-40ºC, se agregaron 35 l de polietilenglicol
y la mezcla se agitó concienzudamente. Posteriormente, se agregó
una solución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2.5 l de agua
purificada y mientras se agitaba se agregaron 2.5 l de sabor a
cacao y polietilenglicol c.s.p. hasta un volumen de 50 l, para
obtener una solución de gotas orales que comprende 10 mg/ml de P.A.
La solución resultante se introdujo en recipientes adecuados.
Ejemplo
E.2
Se disolvieron 9 gramos de
4-hidroxobenzoato de metilo y 1 gramo de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviendo. En 3 l de esta solución se disolvieron primero
10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanedioico y
posteriormente 20 gramos del P.A. Esta última solución se combinó
con la parte restante de la primera solución y se agregaron 12 l de
1,2,3-propanetriol y 3 l de solución de sorbitol al
70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0.5 l de agua y
2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella espinosa.
Esta última solución se combinó con la primera, se agregó agua
c.s.p. hasta un volumen de 20 l, para obtener una solución oral que
comprendía 5 mg del principio activo por cucharada de café (5 ml).
La solución resultante se introdujo en recipientes adecuados.
Ejemplo
E.3
Una mezcla de 100 gramos del P.A., 570 gramos de
lactosa y 200 gramos de almidón se mezcló concienzudamente y
posteriormente se humidificó con una solución de 5 gramos de
dodecilsulfato sódico y 10 gramos de polivinilpirrolidona en
aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamizó,
se secó y se volvió a tamizar. Posteriormente, se agregaron 100
gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal
hidrogenado. El conjunto se mezcló concienzudamente y se comprimió
en forma de comprimidos, para obtener 10 000 comprimidos,
conteniendo cada uno 10 mg del principio activo.
A una solución de 10 gramos de metilcelulosa en
75 ml de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 gramos
de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Posteriormente, se
agregaron 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de
1,2,3-propanetriol. Se fundieron 10 gramos de
polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta
última solución se agregó a la primera, y posteriormente se
agregaron 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de
polivinilpirrolidona y 30 ml de una suspensión coloreada
concentrada, y el conjunto se homogeneizó. Los núcleos de los
comprimidos se cubrieron con la mezcla obtenida de esta forma en un
equipo de recubrimiento.
Ejemplo
E.4
Se disolvieron 1.8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0.5
l de agua hirviendo para inyecciones. Después de enfriar hasta
aproximadamente 50ºC, se agregaron 4 gramos de ácido láctico, 0.05
gramos de propilenglicol y 4 gramos del P.A con agitación. La
solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se suplementó con
agua para inyecciones c.s.p. 1 l, para obtener una solución que
comprendía 4 mg/ml de P.A. La solución se esterilizó por filtración
y se introdujo en recipientes estériles.
Claims (17)
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula
general (I),
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales de adición de ácido o
base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente
isoméricas y su forma de N-óxido,
donde:
- R^{2} es Ar^{2};
- X es un enlace covalente;
- Q es O;
- R^{1} es alquil-Ar^{1};
- n es un número entero, igual a 1;
- m es un número entero, igual a 1;
- Z es un enlace covalente;
- j, k, p, q son números enteros, independientemente unos de otros, iguales a 1 ó 2; siempre que (j+k) y(p+q) sean cada uno igual a 3 ó 4 y siempre que cuando (j+k) sea igual a 3, entonces (p+q) sea igual a 4; o cuando (j+k) sea igual a 4, entonces (p+q) sea igual a 3;
- dos radicales T adyacentes se pueden juntar para formar un radical de fórmula =CH-CH=CH-CH=; y t es un número entero, igual a 0 ó 2;
- cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarburo lineal bivalente saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- Y es un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO_{2}-;
- L se selecciona del grupo conformado por alquilo, alquiloxi, Ar^{3} y Het^{2};
- Ar^{1} es fenilo;
- Ar^{2} es fenilo sustituido con 2 radicales alquilo;
- Ar^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo conformado por alquilo y halo;
- Het^{2} es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo conformado por tetrahidrofuranilo, furanilo y tienilo;
- Alquilo es un radical hidrocarburo lineal saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarburo opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo conformado por halo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por que el resto espiro es de Fórmula (f1),
(f6) o (f11), donde todas las variables se definen como en la
Fórmula (I) y "a" denota el resto piperidinilo de la Fórmula
(I), "b" denota el resto
Alk-Y-Alk-L de la
Fórmula (I):
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que R^{1} es
metil-Ar^{1} y está enlazado en la posición 2 o
R^{1} es Ar^{1} y está enlazado en la posición 3.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el resto
R^{2}-X-C(=Q) es
3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que m y n son ambos
igual a 1.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que Y es
-C(=O)-.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que Alk es un
enlace covalente o -CH_{2}-.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que L se selecciona
del grupo conformado por ciclopropilo, fenilo, tetrahidrofurilo,
furanilo y tienilo.
9. Un compuesto seleccionado del grupo de
compuesto con el número de compuesto 16, 8 y 15, como los descritos
en esta solicitud, en particular, en cualquiera de las tablas.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para emplear como medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para emplear como un medicamento de
penetración central oralmente activo.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un
medicamento para tratar afecciones mediadas por taquicininas.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia,
emesis, ansiedad y depresión, síndrome del intestino irritable
(SII), alteraciones del ritmo cardíaco, preeclampsia, nocicepción,
dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis,
inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) y trastornos miccionales como la incontinencia
urinaria.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
15. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 15,
caracterizado por que se mezcla íntimamente un portador
farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto como los reivindicados en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
16. El proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la Fórmula (I), caracterizado por
- a)
- la N-alquilación reductiva de un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ia), donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente de reacción inerte y opcionalmente en presencia de un agente reductor adecuado; o
- b)
- la N-alquilación reductiva de un compuesto intermedio de Fórmula (V) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ib), donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente de reacción inerte y opcionalmente en presencia de un agente reductor adecuado; o
- c)
- la reacción de un compuesto intermedio de Fórmula (III) con un compuesto tipo ácido carboxílico de Fórmula (V) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ic), donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente de reacción inerte y opcionalmente en presencia de una base adecuada; y
- d)
- si se desea, la interconversión de compuestos de Fórmula (I), en particular de Fórmula (Ia), (Ib) y (Ic), mediante transformaciones de uso común en la materia y además, si se desea, la conversión de los compuestos de Fórmula (I) en una sal de adición de ácido atóxica terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base atóxica terapéuticamente activa por tratamiento con una base, o por el contrario, la conversión de la forma salina de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o la conversión de la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, la preparación de sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus N-óxidos y sus sales de amonio cuaternario.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación
16, caracterizado por que el resto
Alk-Y-Alk-L en los
compuestos de las Fórmulas (III), (Ia), (Ib) y (Ic) es bencilo.
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