JP2007531786A - 置換ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体およびそれらをニューロキニン拮抗薬として使用 - Google Patents

Abstract

本発明はニューロキニン拮抗作用、特にＮＫ_１拮抗作用、ＮＫ_１／ＮＫ_２組み合わせ拮抗作用、ＮＫ_１／ＮＫ_３組み合わせ拮抗作用およびＮＫ_１／ＮＫ_２／ＮＫ_３組み合わせ拮抗作用を有する置換ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、それらの製造、それらを含有させた組成物、そしてそれらを薬剤、特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、子癇前症、痛覚、痛み、特に内臓および神経障害性痛、膵炎、神経炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および排尿障害、例えば尿失禁などの治療および／または予防用の薬剤として用いることに関する。本発明に従う化合物は一般式（Ｉ）
【化１】

で描写可能であり、これらには、また、これらの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグも含まれ、ここで、あらゆる置換基は請求項１に定義する如きである。

Description

本発明はニューロキニン拮抗作用、特にＮＫ_１拮抗作用、ＮＫ_１／ＮＫ_２組み合わせ拮抗作用、ＮＫ_１／ＮＫ_３組み合わせ拮抗作用およびＮＫ_１／ＮＫ_２／ＮＫ_３組み合わせ拮抗作用を有する置換ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、それらの製造、それらを含有させた組成物、そしてそれらを薬剤、特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、子癇前症、痛覚、痛み、特に内臓および神経障害性痛、膵炎、神経炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および排尿障害、例えば尿失禁などを治療および／または予防するための薬剤として用いることに関する。

タキキニンは哺乳動物の中枢および抹消神経系に幅広く分布している短ペプチドのファミリーに属する（非特許文献１、２、３、４）。それらは共通のＣ末端配列Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２を共有している。抹消感覚神経末端部から放出されるタキキニンが神経炎症に関与すると考えられている。脊髄／中枢神経系では、タキキニンが痛みの伝達／知覚およびある種の自律反射および行動である役割を果たしている可能性がある。主要な３種類のタキキニンは物質Ｐ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは個々別々の３種類のニューロキニン受容体サブタイプ（それぞれＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３と呼ばれる）に優先的親和性を示す。しかしながら、クローン化受容体に関する機能的研究は、その３種類のタキキニンとそれらの相当するニューロキニン受容体の間に強力な機能的異種相互作用が存在することを示唆している（非特許文献５）。

ＮＫ_１受容体の構造に種差が存在することがＮＫ_１拮抗薬が示す効力に種に関連した差があることの一因になっている（非特許文献３、６）。ヒトＮＫ_１受容体はモルモットおよびアレチネズミのＮＫ_１受容体に非常に類似しているが、齧歯類のＮＫ_１受容体とは顕著に異なる。ニューロキニン拮抗薬が開発されたことで今日までに一連のペプチド化合物がもたらされはしたが、それらは代謝的にあまりにも不安定であることから薬学的に活性のある物質として用いるのは不可能であると考えられ得る（非特許文献７）。

タキキニンは統合失調症、鬱病、（ストレス関連）不安状態、嘔吐、炎症反応、平滑筋収縮および痛み知覚に関与している。嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、内蔵痛、神経炎症、喘息、排尿障害および痛覚などの如き徴候のためのニューロキニン拮抗薬が開発下にある。特に、ＮＫ_１拮抗薬は嘔吐および鬱病に高い治療効力を有し、そしてＮＫ_２拮抗薬は喘息の治療に高い治療効力を有する。ＮＫ_３拮抗薬は痛み／炎症の治療（非特許文献８）および統合失調症の治療である役割を果たすと思われる。

統合失調症
ＮＫ_３拮抗薬であるＳＲ１４２８０１（Ｓａｎｏｆｉ）が統合失調症患者に否定的な症状を与えることなく抗精神病活性を示すことが最近示された（非特許文献９）。ＮＫ_１受容体の活性化は不安の原因になり、ストレスのたまる出来事によって血漿の物質Ｐ（ＳＰ）濃度が高くなり、ＮＫ_１拮抗薬はいくつかの動物モデルで不安を緩解すると報告されている。ＭｅｒｃｋのＮＫ_３拮抗薬であるＭＫ−８６９はひどい鬱症状に抗鬱効果を示すが、プラセボ反応率が高いことが理由でデータは決定的ではなかった。その上、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｃｏｍのＮＫ_１拮抗薬である（Ｓ）−ＧＲ２０５，１７１は前頭葉の中で起こるドーパミン放出を向上させるが、線条体の中では向上させないことも示された（非特許文献１０）。従って、ＮＫ_３拮抗薬をＮＫ_１拮抗薬と組み合わせると統合失調症の肯定的および否定的両方の症状に対して有益であろうと言った仮説が存在する。

不安および鬱病
鬱病は現代社会の最も一般的な情動障害の１つであり、特に人口の中の若年層患者の数が多くかつ更に増えている。ひどい鬱病（ＭＤＤ、ＤＳＭ−ＩＶ）の生涯罹病率は現在女性では１０−２５％で男性では５−１２％であると推定されており、それによって、患者の約２５％が生涯ＭＤＤを再発し、症状が発現する間で完全な回復は示さずかつ気分変調性障害を併発する。鬱病と他の精神障害を一緒に発症する率が高く、特に薬物およびアルコール依存症を高い度合で伴う若年層では一緒に発症する率が高い。鬱病は主に年齢が１８−４４歳の間の人、例えば最も生産性のある人に影響を与えることを考慮すると、それは個人、家族および社会全体に高い負担を強いるのは明らかである。

あらゆる治療可能性の中で、抗鬱薬を用いた治療が明白に最も有効である。最近の４０年間の間に抗鬱薬が多数開発されて市場に導入された。それにも拘らず、現在の抗鬱薬はいずれも理想的な薬剤の判断基準（治療および予防効力が高く、作用の発現が迅速であり、短期および長期の安全性が完全に満足され、薬物動態が簡潔で好ましいこと）の全部を満足させないか、或はあらゆるグループおよびサブグループの鬱病患者で用いることをある様式または他の様式で制限する副作用を有する。

鬱病の原因を治療する方法は現在のところ全く存在せずかつ緊急ではないと思われておりかつ患者の６０−７０％以上に有効な抗鬱薬は存在しないことから、入手可能な薬剤の欠点のいずれかを克服し得る新規な抗鬱薬を開発することは正当化される。

いくつかの発見によってストレスに関連した不安状態にＳＰが関与していることが分かっている。ＳＰを中枢に注入すると古典的な「闘争または躍動」反応に類似した心臓血管反応が誘発されるが、それは生理学的に骨格筋の中で起こる血管拡張そして腸間膜および腎臓の血流低下で特徴づけられる。そのような心臓血管反応は、齧歯類に有害な刺激またはストレスを与えた時に行動的反応が観察されることを伴う（非特許文献１１）。マウスの中枢にＮＫ_１作動薬および拮抗薬を投与するとそれぞれ不安の発現（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｃ）および不安の緩解が起こる（非特許文献１２）。ＮＫ_１拮抗薬がＳＰ（または電気ショック）によって誘発させた動悸を抑制する能力を有すること（非特許文献１３）はそれが抗鬱／抗不安活性を有することに相当している可能性がある、と言うのは、アレチネズミにおける動悸は同種に対する警戒または警告シグナルとしてある役割を果たすからである。

ＮＫ_１受容体は脳の辺縁系および恐怖処理経路（扁桃、海馬、中隔、視床下部および中脳水道周囲灰白質を包含）の全体に渡って幅広く分布している。加うるに、外傷性または有害な刺激に反応して物質Ｐが中枢に放出されそして物質Ｐ関連神経伝達が不安、恐怖および情緒障害（情動障害、例えば鬱病および不安などを伴う）の一因になっているか或はそれらに関与している可能性がある。そのような考えの裏付けで、ストレスの多い刺激に反応して個々の脳領域の中の物質Ｐの含有量が変化することを観察することができる（非特許文献１４）。

物質Ｐの類似物（作動薬）を中枢に注入すると、ある範囲の防御行動および心臓血管変化が誘発され、それには、条件付き場所嫌悪（非特許文献１５）、相乗的音驚愕反応（非特許文献１６）、苦悩発声、逃避行動（非特許文献１７）および高所十字形迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ）における不安（非特許文献１８）が含まれる。そのような化合物はロータロッド装置に関するモーターパフォーマンス（ｍｏｔｏｒ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）およびコーディネーション（ｃｏ−ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）を変えるこ
ともアクティビティーケージ（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃａｇｅ）における歩行を変えることもなかった。公知抗不安薬および抗鬱薬の投与に反応して物質Ｐ生合成のダウンレギュレーションが起こる（非特許文献１９、２０）。モルモットの中枢にＮＫ_１作動薬を投与して誘発させた発声反応も同様に抗鬱薬、例えばイミプラミンおよびフルオキセチンばかりでなくＮＫ_１拮抗薬であるＬ−７３３，０６０によって拮抗作用を受け得る。このような研究は、中枢性ＮＫ_１受容体を阻害すると精神的ストレスが現在の薬剤が示す副作用無しに抗鬱および抗不安に類似した様式で抑制される可能性があることを示す証拠を与えている（非特許文献２１）。

嘔吐
癌の化学療法の最も悲惨な副作用はとりわけ吐き気および嘔吐である。それによって生活の質が低下しかつそれは患者が効力のある治療薬の服用を遅らせるか或は拒絶する原因になり得る（非特許文献２２）。嘔吐が起こる率、強さおよびパターンはいろいろな要因、例えば化学治療薬、投薬量および投与経路などで決まる。初期または急性嘔吐は典型的に化学治療薬を投与してから最初の４時間以内に始まり、４時間から１０時間の間に頂点に到達した後、１２から２４時間で軽減する。「嘔吐活性が最も高い」化学治療薬が用いられた時に遅発性嘔吐（化学療法を行ってから２４時間後に始まりそして３−５日間継続する）が観察される（非特許文献２３に従いレベル４および５）。そのように「嘔吐活性が高い」抗癌治療（シスプラチンを包含）をヒトに対して行うと癌患者の＞９８％に急性嘔吐が誘発されそして６０−９０％に遅発性嘔吐が誘発される。

化学療法の動物モデル、例えばフェレットに嘔吐をシスプラチンで誘発させるモデル（非特許文献２４、２５）によって、５−ＨＴ_３受容体拮抗薬が臨床的に効力があることが成功裏に予測された。そのような発見によって癌患者に化学療法によって誘発されかつ放射線によって誘発される吐き気を治療するに有効な治療がもたらされはしたが、５−ＨＴ_３拮抗薬、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）およびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）（デキサメタゾンに関連しているか或は関連していない）などは急性嘔吐段階（最初の２４時間）の制御には有効であるが、遅発性嘔吐の発症（＞２４時間）を軽減し得るとしても効力が劣る（非特許文献２６、２７）。急性および遅発性両方の嘔吐の予防に現時点で最も有効な治療を施したとしても患者の５０％が遅発性嘔吐および／または吐き気に苦しんでいる（非特許文献２８）。

５−ＨＴ_３拮抗薬とは対照的に、現在、ＮＫ_１拮抗薬、例えばＣＰ−９９，９９４（非特許文献２９）およびアプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（またＭＫ−８６９またはＬ−７５４，０３０としても知られる）（非特許文献３０、３１）などは動物にシスプラチンによって誘発させた嘔吐の急性段階ばかりでなく遅発性段階も抑制することが分かっている（非特許文献３２、３３）。また、ＮＫ_１拮抗薬がヒトの「遅発性」嘔吐を付随的治療の存在なしで軽減することも示された（非特許文献３４、３５）。その上、ＮＫ_１拮抗薬（例えばＭＫ−８６９およびＣＪ−１１，９７４、またエズロピタントとしても知られる）をデキサメタゾンおよび５−ＨＴ_３拮抗薬と一緒に投与すると急性嘔吐の予防で追加的効果がもたらされることも示された（非特許文献３６、３７）。

中枢性ニューロキニンＮＫ_１受容体が嘔吐の制限で主要な役割を果たしている。ＮＫ_１拮抗薬は幅広く多様な嘔吐刺激に対して活性を示す（非特許文献３８、３９、４０）。そのような化合物は孤束核の中の中枢性ＮＫ_１受容体を阻害することで作用すると思われている。従って、そのような化合物が抗嘔吐活性を示すにはＮＫ_１拮抗作用以外にＣＮＳに侵入することが必須条件である。ＮＫ_１拮抗薬が示す抗嘔吐活性を迅速かつ信頼できる様式で選別するモデルとしてフェレットにロペラミドによって誘発させる嘔吐を用いることができる。シスプラチンによって誘発される嘔吐の急性および遅発性両方の段階の治療でそれらが治療的に価値有ることのさらなる評価が、確立されたフェレットモデルでも示さ
れた（非特許文献４１）。そのようなモデルを用いてシスプラチン投与後の「急性」および「遅発性」両方の嘔吐が研究され、それは５−ＨＴ_３受容体拮抗薬であるグルココルチコイド（非特許文献４２）および他の薬理学的チャレンジに対して敏感であると言った意味で有効であることが確認された。将来の如何なる抗嘔吐薬も「急性」および「遅発性」両方の段階の嘔吐を成功裏に治療しない限り臨床的に受け入れられる可能性は低い。

内臓痛および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
内臓感覚は内臓（心臓、肺、ＧＩ管、肝胆管および尿生殖路）に由来するあらゆる感覚情報を指し、中枢神経系に伝達される結果として意識的知覚がもたらされる。節状神経節経由の迷走神経および後根神経節（ＤＲＧ）経由の一次交感神経求心性神経そして後角の中の二次ニューロンの両方が初期経路として働き、それに沿って、内臓感覚の情報が脳幹そして内臓体細胞皮質に運ばれる。内臓痛は腫瘍過程（例えば膵臓癌）、炎症（例えば胆嚢炎、腹膜炎）、虚血および機械的閉塞（例えば尿道結石）によって引き起こされ得る。

器官の疾患に関連した内臓痛の医学的治療の中心（内臓の癌の場合）はまだ鎮静に焦点が当てられている。

最近の証拠は、非器質性の内臓疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）および慢性骨盤痛などが「内臓痛覚過敏」の状態に由来する可能性があることを示唆している。後者は生理学的に痛みのない内臓刺激（例えば腸膨張など）によって痛みの閾値が低下することで痛みの意識的知覚がもたらされた状態であるとして定義される。内臓痛覚過敏は内臓感覚経路内のニューロンのシナプスの所の膜分極閾値に関する炎症後の永久的な再設定の状態を反映し得る。初期の炎症は抹消（例えば感染性胃腸炎）または内臓感覚情報統合部位の所（後角内の神経性炎症）に起こり得る。神経炎症ではＳＰとカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の両方が炎症性神経ペプチドとして働くことが示されている。

内臓痛覚過敏は、現在、機能的腸疾患（これは西洋人口の１５から２５％に起こる）の治療の目的で薬剤を開発しようとする時の主標的の１つとして見なされている。それらは医療費、処方費および長期欠勤の意味で重大な社会経済問題を構成している。現在の治療任意選択には、とりわけ、鎮痙薬（ＩＢＳおよびＮＣＣＰ）、機能調整薬（例えば便秘−ＩＢＳにおけるテガソロド）、下剤（便秘−ＩＢＳ）およびロペラミド（下痢−ＩＢＳ）が含まれる。そのような方策はいずれもあまり有効でなく、特に痛みの治療には有効でないことが分かっている。痛みが主要なＩＢＳにおける内臓痛覚過敏の治療で三環式抗鬱薬およびＳＳＲＩが低投薬量で用いられてはいるが、両方の種類の化合物とも結腸通過にはあまり効果がない可能性がある。この分野で進められている研究によって、内臓痛覚過敏における薬剤開発に役立つであろう分子標的がかなりの数で同定されてきた。それらにはＮＫ受容体、ＣＧＲＰ受容体、５−ＨＴ_３受容体、グルタミン酸受容体およびカッパオピオイド受容体が含まれる。理想的には、「内臓鎮痛用化合物」は内臓からＣＮＳに伝達される高まる感覚伝達を推進運動活性、吸収および分泌および感覚に関するＧＩ管の正常な生理学的恒常性に影響を与えることなく遮断すべきである。タキキニンを内臓侵害シグナル伝達と関係付ける有力な証拠が存在する。ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体が内臓痛および内臓痛覚過敏で果たす役割に関する数多くの臨床前出版物に、ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体がいろいろな炎症過敏性齧歯類モデルで示すかかわりの間に差があることが示されている。最近、組み合わせニューロキニン受容体拮抗薬の方が選択的ニューロキニン受容体拮抗薬よりも高い活性を示す可能性があることが非特許文献４３に示された。臨床的痛み状態（内臓痛状態を包含）の時に物質ＰおよびＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体が高まる（非特許文献４４）。ヒト痛み試用でＮＫ_１受容体拮抗薬を鎮痛薬として用いることが最近失敗に終わった（非特許文献４５）ことから、有意な臨床的効果をもたらそうとする時には拮抗薬を組み合わせる必要がある可能性がある。ＮＫ_３受容体拮抗薬は
抗痛覚過敏薬である（非特許文献４６、４７）。最近、侵害性および非侵害性求心性インプットが媒介する内臓過敏症にＮＫ_１およびＮＫ_３受容体は脊髄レベルで関与しているが、ＮＫ_２受容体は関与していないことが示された（非特許文献４８）。従って、ＮＫ_{１−２−３}拮抗活性を組み合わせることは、内臓痛覚過敏の新規な治療を開発しようとする時の興味の持たれる治療標的に相当するであろう。

ＮＫ_１受容体が内蔵痛で果たす役割に関する臨床前出版物がかなりの数で出版されている。いろいろなグループが動物モデルとしてＮＫ_１受容体不活化マウスを用いかつＮＫ_１拮抗薬を用いることでＮＫ_１受容体が痛覚過敏および内蔵痛で重要な役割を果たしていることを立証した。ＮＫ_１受容体および物質Ｐの分布は体性痛よりもむしろ内蔵痛で主要な役割を果たすに好都合である。実際、内蔵一次求心系の８０％以上が物質Ｐを含有しており、それに対比して皮膚求心系は２５％のみである。ＮＫ_１受容体はまた胃腸運動性にも関与している（非特許文献４９、５０）。そのようにＮＫ_１拮抗薬は胃腸運動性および痛覚の両方の二重役割を果たすことから、ＩＢＳ患者の症状の軽減に効力を有すると考えている。

尿失禁
急迫性尿失禁は膀胱もしくは排尿筋過反射（「神経性膀胱」）によって引き起こされる。そのような過反射は脊髄に突き出ている膀胱感覚求心性Ｃ線維の興奮性亢進に関係している。そのＣ線維の興奮性亢進の源は多因子あるが、例えば膀胱の感染および膀胱壁の慢性拡張（例えば良性前立腺肥大、ＢＰＨ）などで起こる。従って、治療は神経興奮性亢進を低下させることに目標を置くべきである。バニロイド（例えばカプサイシン）を膀胱内注入すると結果として抗コリン薬を用いた通常の治療では治療が困難な排尿筋過反射に有益な長期の効果がもたらされる。動物研究と同様に、バニロイドの効果には感覚神経末端に対する神経毒性効果が介在している。ヒト膀胱には内皮下層の感覚神経にタキキニンが入っており、それが排尿筋過反射の動因である。そのような効果に関与しているＮＫ受容体は末端ＮＫ_２受容体およびまた度合は低いがＮＫ_１受容体である。後者が脊髄レベルで膀胱過反射にある役割を果たすと主張されている。その結果として、排尿筋過反射を治療しようとする時には中枢に作用するＮＫ_１／抹消に作用するＮＫ_２拮抗薬が好適である。興味の持たれることに、ＮＫ_２受容体が活性化するとセルトリ細胞の中のアロマターゼ活性が高くなる。ＮＫ_２受容体拮抗薬はマウスにおいて血清中テストステロン濃度を低くし、これはＢＰＨにおいて治療的に重要であり得る。

（背景の従来技術）
物質Ｐ（ニューロキニン）拮抗薬として用いる目的でピペリジニル部分を含有するか、ピペリジニル部分で置換されているか或はピロリジニル部分で置換されている化合物が特許文献１、２および３（全部Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．による）に公開された。ニューロキニン受容体拮抗薬として用いる目的で置換ジアザ−スピロ［４．５］デカニル部分含有化合物が特許文献４に公開された。

本発明の化合物は全部がジアザ−スピロ［４．５］デカニル部分で置換されているピペリジニル部分を含有するばかりでなく経口および中枢的に活性を示す効力のあるニューロキニン拮抗薬として向上した能力を有することに加えて治療的価値、特に統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、子癇前症、痛覚、痛み、特に内臓および神経障害性痛、膵炎、神経炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および排尿障害、例えば尿失禁などの治療および／または予防で価値が有る点で従来技術の化合物とは構造的に異なる。
ＷＯ９７／２４３２４（１９９７年７月１０日） ＷＯ９７／２４３５０（１９９７年７月１０日） ＷＯ９７／２４３５６（１９９７年７月１０日） Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ ＡＧによるＷＯ０１／９４３４６（２００１年１２月１３日） ＢｅｒｔｒａｎｄおよびＧｅｐｐｅｔｔｉ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２５５−２５９（１９９６） Ｌｕｎｄｂｅｒｇ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：９０８−９１４（１９９５） Ｍａｇｇｉ、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６：９１１−９４４（１９９５） Ｒｅｇｏｌｉ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（１９９４） ＭａｇｇｉおよびＳｃｈｗａｒｔｚ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８：３５１−３５５（１９９７） Ｒｅｇｏｌｉ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（４）：５５１−５９９（１９９４） Ｌｏｎｇｍｏｒｅ Ｊ．他、ＤＮ＆Ｐ ８（１）：５−２３（１９９５） Ｇｉａｒｄｉｎ，Ｇ．他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０（６）：９３９−９６０（２０００） Ａｒｖａｎｔｉｓ，Ｌ．、ＡＣＮＰ Ｍｅｅｔｉｎｇ、２００１年１２月 Ｌｅｊｅｕｎｅ他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年１１月 ＣｕｌｍａｎおよびＵｎｇｅｒ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：８８５−８９１（１９９５） Ｔｅｉｘｅｉｒａ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１１：７−１４（１９９６） Ｂａｌｌａｒｄ他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２５５−２５９（２００１） Ｂｒｏｄｉｎ他、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ２６：２５３−２６０（１９９４） Ｅｌｌｉｏｔｔ、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３：３５４−３５６（１９８８） Ｋｒａｓｅ他、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．６３：８１−８８（１９９４） Ｋｒａｍｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１６４０−１６４５（１９９８） ＡｇｕｉａｒおよびＢｒａｎｄａｏ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．６０：１１８３−１１８６（１９９６） Ｂｒｏｄｉｎ他、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ２６：２５３−２６０（１９９４） Ｓｈｉｒａｙａｍａ他、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３９：７０−７８（１９９６） ＲｕｐｎｉａｋおよびＫｒａｍｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０：１−１２（１９９９） Ｋｒｉｓ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、３：１３７９−１３８４（１９８５） Ｈｅｓｋｅｔｈ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１５：１０３（１９９７） ＲｕｄｄおよびＮａｙｌｏｒ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３：１６０７−１６０８（１９９４） ＮａｙｌｏｒおよびＲｕｄｄ、Ｃａｎｃｅｒ．Ｓｕｒｖ．２１：１１７−１３５（１９９６） ＤｅＭｕｌｄｅｒ他、Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１３：８３４−８４０（１９９０） Ｒｏｉｌａ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５０：１６３−１６７（１９９３） Ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、Ａｎｎａｌｓ Ｏｎｃｏｌ．９：８１１−８１９（１９９８） Ｐｉｅｄｉｍｏｎｔｅ他、Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：２７０−２７３（１９９３） Ｋｒａｍｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１６４０−１６４５（１９９８） ＲｕｐｎｉａｋおよびＫｒａｍｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０：１−１２（１９９９） Ｒｕｄｄ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１９：９３１−９３６（１９９６） Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９：６５２−６６３（２０００） Ｃｏｃｑｕｙｔ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３７：８３５−８４２（２００１） Ｎａｖａｒｉ他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｌ．Ｍｅｄ．３４０：１９０−１９５（１９９９） Ｃａｍｐｏｓ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９：１７６９−１７６７（２００１） Ｈｅｓｋｅｔｈ他、Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：３３８−３４３（１９９９） Ｗａｔｓｏｎ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５） Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１２１−１１２９（１９９６） Ｍｅｇｅｎｓ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２：６９６−７０９（２００２） Ｒｕｄｄ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１９：９３１−９３６（１９９４） Ｓａｍ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１７：２３１−２３７（２００１） Ｋａｍｐ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０５−１１３（２００１） Ｌｅｅ他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１８：Ａ８４６（２０００） Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ他、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．６７：４１９−４２６（２０００） Ｊｕｌｉａ他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１１６：１１２４−１１３１（１９９９） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０５−１１３（２００１） Ｇａｕｄｒｅａｕ ＆ Ｐｌｏｕｄｒｅ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３５１：５９−６２（２００３） Ｔｏｎｉｎｉ他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２０：９３８−９４５（２００１） Ｏｋａｎｏ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８：５５９−５６４（２００１）

発明の説明

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^２は、Ａｒ^２、Ａｒ^２−アルキル、ジ（Ａｒ^２）アルキル、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^１−アルキルであり、
Ｘは、共有結合、または式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^３−で表される二価の基であり、Ｑは、ＯまたはＮＲ^３であり、
各Ｒ^３は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ^１は、Ａｒ^１、Ａｒ^１−アルキルおよびジ（Ａｒ^１）−アルキルの群から選択され、
ｎは、０、１または２に相当する整数であり、
ｍは、１または２に相当する整数であるが、但し、ｍが２の時にはｎが１であることを条件とし、
Ｚは、共有結合、または式−ＣＨ_２−または＞Ｃ（＝Ｏ）で表される二価の基であり、
ｊ、ｋ、ｐ、ｑは、互いに独立して、０、１、２、３または４に相当する整数であるが、但し（ｊ＋ｋ）および（ｐ＋ｑ）の各々が３または４に相当することを条件とし、かつ（ｊ＋ｋ）が３に相当する時には（ｐ＋ｑ）が４に相当するか或は（ｊ＋ｋ）が４に相当する時には（ｐ＋ｑ）が３に相当することを条件とし、
Ｔは、Ｎ原子に対してアルファ位に位置する＝Ｏであるか、或は隣接して位置する２個の基Ｔが一緒になって式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で表される基を形成していてもよく、ｔは、０、１または２に相当する整数であり、
各Ａｌｋは、互いに独立して、共有結合；炭素原子数が１から６の二価の直鎖もしくは分枝飽和もしくは不飽和炭化水素基；または炭素原子数が３から６の環式飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し、ここで、各基は場合により１個以上の炭素原子が１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
Ｙは、共有結合、または式−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、＞Ｃ＝ＣＨ−Ｒまたは＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ（ここで、ＲはＨ、ＣＮまたはニトロである）で表される二価の基であり、
Ｌは、水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ^３）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ^３アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ^２）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ^２アルキル）アミノ、アルキルスルファニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ａｒ^３、Ａｒ^３−オキシ、Ａｒ^３カルボニル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ−オキシ、Ｈｅｔ^２カルボニルおよびモノ−およびジ（Ｈｅｔ^２カルボニル）アミノの群から選択され、
Ａｒ^１は、場合により各々が互いに独立してハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａｒ^２は、各々が場合により各々が互いに独立してハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり、
Ａｒ^３は、場合により各々が互いに独立してアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ａｒ^１カルボニルオキシアルキル、Ａｒ^１アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式複素環式基であり、ここで、各単環式および二環式複素環式基は場合によりいずれかの原子がハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ^２は、ピロリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾ
リジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、１Ｈ−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式複素環式基、または２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり、ここで、各単環式および二環式複素環式基は場合によりいずれかの原子がＡｒ^１、Ａｒ^１アルキル、Ａｒ^１アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ａｒ^１カルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により１個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そして
アルケニルは、不飽和結合を１個以上有する炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝不飽和炭化水素基、または不飽和結合を１個以上有する炭素原子数が３から６の環式不飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により１個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
に従う新規な置換ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、これらの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、
Ｒ^２がＡｒ^２であり、
Ｘが共有結合であり、
ＱがＯであり、
Ｒ^１がＡｒ^１−アルキルであり、
ｎが１に相当する整数であり、
ｍが１に相当する整数であり、
Ｚが共有結合であり、
ｊ、ｋ、ｐ、ｑが互いに独立して１または２に相当する整数であるが、但し（ｊ＋ｋ）および（ｐ＋ｑ）の各々が３または４に相当することを条件とし、かつ（ｊ＋ｋ）が３に相当する時には（ｐ＋ｑ）が４に相当するか或は（ｊ＋ｋ）が４に相当する時には（ｐ＋ｑ）が３に相当することを条件とし、
ＴがＮ原子に対してアルファ位に位置する＝Ｏであるか、或は隣接して位置する２個の基Ｔが一緒になって式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で表される基を形成していてもよく、
ｔが０、１または２に相当する整数であり、
各Ａｌｋが互いに独立して共有結合；炭素原子数が１から６の二価の
直鎖飽和炭化水素基を表し、
Ｙが共有結合、または式−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−で表される二価の基であり、
Ｌが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ^３およびＨｅｔ^２の群から選択され、
Ａｒ^１がフェニルであり、
Ａｒ^２が２個のアルキル基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ^３が場合によりアルキルおよびハロの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｈｅｔ^２がテトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択される単環式複素環式基であり、
アルキルが炭素原子数が１から６の直鎖飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、各炭化水素基が場合により１個以上の炭素原子がハロの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、前記スピロ部分が下記の化学式（ｆ１）−（ｆ１２）

［式中の変項は全部が式（Ｉ）の場合と同様に定義され、「ａ」は、式（Ｉ）のピペリジ
ニル部分を表し、そして「ｂ」は、式（Ｉ）のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ部分を表す］
で表される一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、前記スピロ部分が式（ｆ１）［式中のｊおよびｋは各々２に相当し、ｐは１に相当しそしｑは２に相当する］、（ｆ６）［式中のｊは１に相当し、ｋは３に相当し、ｍは３に相当しそしてｎは０に相当する］または（ｆ１１）［式中のｊは１に相当し、ｋは２に相当しそしてｍおよびｎは各々２に相当する］で表される一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、ｍおよびｎが１に相当しそしてＡｒが未置換のフェニルである式（Ｉ）に従う化合物に関して下記の式のいずれかに例示するようにＲ^１がＡｒ^１メチルでありかつ２位に結合しているか或はＲ^１がＡｒ^１でありかつ３位に結合している一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。好適には、Ａｒ^１メチルはベンジル基である。

より詳細には、本発明は、Ｒ^２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルである一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、ｍおよびｎの両方が１に相当する一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、Ａｌｋが共有結合または−ＣＨ_２−である一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、Ｌがシクロプロピル、フェニル、テトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択される一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物お
よびプロドラッグに関する。

より詳細には、本発明は、本出願、特に本出願の中の表１−５のいずれか１つに更に記述する如き化合物番号が１６、８、３１、２７、３０、２４および１５の化合物である一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

本出願の構成において、アルキルは炭素原子数が１から６の一価の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルなどであると定義し、アルキルは、更に、炭素原子数が３から６の一価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども定義する。アルキルの定義は、また、場合により１個以上の炭素原子が１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルなど、およびポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなども包含する。

本出願の構成において、アルケニルは不飽和結合を１個以上有する炭素原子数が１から６の一価の直鎖もしくは分枝不飽和炭化水素基、例えばメテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチルプロペニル、１，１−ジメチルエテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどであると定義し、アルケニルは、更に、不飽和結合を１個以上有する炭素原子数が３から６の一価の環式不飽和炭化水素基、例えばシクロプロペニル、メチルシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなども定義する。アルケニルの定義は、また、場合により１個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルケニル基、例えばヒドロキシアルケニル、特にヒドロキシエテニルおよびヒドロキシエチルおよびポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなども包含する。

本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。

本出願の構成において、「本発明に従う化合物」は、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを意味する。

本出願の構成において、特に式（Ｉ）中の部分Ａｌｋ^ａ−Ｙ−Ａｌｋ^ｂに関して、前記部分が有する連続する２個以上の要素が共有結合を表す場合、単一の共有結合を表す。例えば、Ａｌｋ^ａおよびＹの両方が共有結合を表しそしてＡｌｋ^ｂがＣＨ_２である場合、部分Ａｌｋ^ａ−Ｙ−Ａｌｋ^ｂは−ＣＨ_２を表す。同様に、Ａｌｋ^ａ、ＹおよびＡｌｋ^ｂの各々が共有結合を表しそしてＬがＨを表す場合、部分Ａｌｋ^ａ−Ｙ−Ａｌｋ^ｂ−Ｌは−Ｈを表す。

薬学的に受け入れられる塩には式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に活性な無毒の酸付加塩形態物が含まれると定義する。前記塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することで入手可能である。

また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を適切な有機および無機塩基で処理することでそれらの治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミンなどの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニンおよびリシンなどの塩が含まれる。

逆に、前記塩形態物を適切な塩基もしくは酸で処理することで遊離形態物に変化させることも可能である。

用語「付加塩」を本出願の構成で用いる場合、これはまた式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのように溶媒和物は例えば水化物およびアルコラートなどである。

式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピロリジニル基の第三級窒素）がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドを包含させることを意味する。そのようなＮ−オキサイドを技術者は独創的な技術を全く用いることなく容易に入手することができ、それらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替品である、と言うのは、そのような化合物は人の体の中に吸収された後に酸化されることで生じる代謝物であるからである。一般的に知られるように、酸化は一般に薬剤代謝に関与する１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また一般的に知られているように、また、ある化合物の代謝形態物をその化合物自身の代わりに人に投与することも可能であり、その結果として恐らくは同じ効果を得ることができる。

本発明に従う化合物は被酸化性窒素（第三級アミン部分）を少なくとも２個有する。従って、ヒト代謝作用でＮ−オキサイドが生じる可能性が高い。

三価窒素をこれのＮ−オキサイド形態物に変化させるに適することが本技術分野で知られる手順に従って前記式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態物に変化させることができる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、過アルカン酸（ｐｅｒｏｘｏａｌｋａｎｏｉｃ
ａｃｉｄｓ）、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。

用語「立体化学的異性体形態物」を本明細書の以下で用いる場合、これは、式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能なあらゆる異性体形態物を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示はこの表示の可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性
体の全部を含有する。より詳細には、立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）はＲ形態物またはＳ形態物を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス形態物またはトランス形態物のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。

ＣＡＳ命名慣例に従い、絶対配置が既知の立体中心が分子中に２個存在する場合、ＲまたはＳ記述子を番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ配列規則を基に）。絶対配置が決まっていない時には、Ｒ^＊およびＳ^＊の各々が光学的に純粋な立体中心を示す。「α」および「β」を用いる場合、適宜、環員数が最も少ない環系の中の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置が常に環系によって決まる平均面の「α」位である。その環系の中の他の不斉炭素原子上の最優先置換基［式（Ｉ）に従う化合物の中の水素原子］が前記環系によって決まる平均面の同じ側に位置する場合、それの位置（前記基準原子上の最優先置換基の位置を基準）を「α」と命名し、それが前記環系によって決まる平均面のもう一方の側に位置する場合、それの位置を「β」と命名する。

式（Ｉ）に従う化合物および中間体化合物のいくつかはこれらの構造の中に立体幾何中心を少なくとも２個有する。

本発明は、また、インビボで分解を起こして本発明に従う化合物になる本発明に従う薬理学的に活性のある化合物の誘導化合物（通常は「プロドラッグ」と呼ぶ）も包含する。プロドラッグは、一般に（必ずしもではなく）、これが分解を起こして生じる化合物よりも標的受容体の所で低い効力を示す。プロドラッグは特に所望化合物の化学的もしくは物理的特性が理由で投与が困難であるか或は効率が良くない時に有用である。例えば、所望化合物の溶解度がほんの僅かのみであり得るか、それが粘膜上皮を通る透過が劣り得るか、或はそれが血漿中で示す半減期が望ましくなく短いこともあり得る。プロドラッグに関するさらなる考察をＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．他、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５、１１２−１７６頁およびＤｒｕｇｓ、１９８５、２９、４５５−４７３頁に見ることができる。

本発明に従う薬理学的に活性のある化合物のプロドラッグ形態物は、一般に、酸基がエステルまたはアミドになっている式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物およびＮ−オキサイド形態物であろう。そのように酸がエステルになった基には、式−ＣＯＯＲ^ｘ［式中、Ｒ^ｘはＣ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または下記の基：

の中の１つである］で表される基が含まれる。アミドになった基には、式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ［式中、Ｒ^ｙはＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである］で表される基が含まれる。アミノ基を有する本発明に従う化合物にケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアル
デヒドなどを用いた誘導体化を受けさせることでマンニッヒ塩基を生じさせることも可能である。そのような塩基は水溶液中で加水分解を一次速度式に従って起こすであろう。

以下に記述する方法で調製可能な式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態物で合成可能であり、それらを本技術分野で公知の分割基準に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラリティーを持つ酸と反応させて相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的または分別結晶化などで分離した後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式はキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する高純度の立体化学的異性体形態物を用いて前記高純度の立体化学異性体形態物を生じさせることも可能ではあるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合、立体特異的分離方法を用いて前記化合物の合成を行うことになるであろう。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。

薬理学
いろいろな生物学的作用、例えば痛みの伝達（痛覚）、神経炎症、平滑筋収縮、血漿蛋白質溢出、血管拡張、分泌、肥満細胞脱顆粒およびまた免疫系の活性化に物質Ｐおよび他のニューロキニンが関与している。個々の細胞、例えば胃腸管のニューロンプレキシ（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｌｅｘｉ）、無髄一次知覚性求心性ニューロン、交感および副交感神経ニューロンおよびニューロンではない種類の細胞株の中の細胞などの中で物質Ｐおよび他のニューロキニンの過剰放出が起こることによってニューロキニン受容体、特にＮＫ_１受容体が活性化されると数多くの病気が発症すると思われている［ＤＮ＆Ｐ ８（１）：５−２３（１９９５）およびＬｏｎｇｍｏｒｅ Ｊ．他、「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４６（４）：５５１−５９９（１９９４）］。

本発明の化合物はニューロキニンが媒介する影響、特にＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体が媒介する影響の効力のある抑制剤であり、従って、それはインビトロで物質Ｐによって誘発させたブタ冠動脈弛緩に拮抗作用を及ぼすことによって示され得るように、ニューロキニン拮抗薬、特に物質Ｐ拮抗薬であるとして記述可能である。また、^３Ｈ−物質Ｐを放射性リガンドとして用いた受容体結合試験によって、本化合物がヒト、モルモットおよびアレチネズミのニューロキニン受容体に対して結合親和性を示すことをインビトロで測定することも可能である。本主題化合物は、また、例えばモルモットに物質Ｐで誘発させた血漿溢出に拮抗作用を及ぼすか或はフェレットに薬剤で誘発させた嘔吐［Ｗａｔｓｏｎ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５）］に拮抗作用を及ぼすことなどで明らかであり得るように、インビボでも物質Ｐ拮抗作用を示す。

本発明に従う化合物は、ニューロキニン受容体を阻害、特にＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体を阻害することでタキキニンの作用に拮抗作用を及ぼす能力を有することを鑑み、特にタキキニン媒介型病気を予防および治療的に処置する時の薬剤として用いるに有用である。特に、本発明に従う化合物は、タキキニン媒介型病気の予防および治療処置において経口活性があって中枢に侵入する薬剤（ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ，ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）として用いるに有用である。

より詳細には、実験章の中の表１０から分かるであろうように、いくつかの化合物はＮＫ_１／ＮＫ_２組み合わせ拮抗作用、ＮＫ_１／ＮＫ_３組み合わせ拮抗作用またはＮＫ_１／ＮＫ_２／ＮＫ_３組み合わせ拮抗作用を示すことを見いだした。

従って、本発明は、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを薬剤として用いることにも関する。

本発明は、また、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグをタキキニン媒介型病気を予防、治療もしくは両方で処置するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。

本発明に従う化合物は、ＣＮＳ疾患、特に統合失調症、鬱病、不安症、ストレス関連の不調、睡眠障害、認識力障害、人格障害、摂食障害、神経変性病、依存症、気分障害、性機能障害、内臓痛および他のＣＮＳ関連状態；炎症；アレルギー性疾患；嘔吐；胃腸疾患、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚疾患；血管痙攣；線維症および膠原病；免疫増強または抑圧に関連した疾患およびリュウマチ性疾患の治療および体重管理で用いるに有用である。

本発明に従う化合物は、特に、いろいろな原因に由来する統合失調性感情障害の治療および予防で用いるに有用であり、それには、躁型、鬱型、混合型の統合失調感情障害；妄想型、解体型、緊張型、非定型型および残遺統合失調症；統合失調症様障害；妄想性障害；短期間の精神障害；共通精神障害；物質誘発精神障害および特定不能精神障害が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、鬱病の治療および予防で用いるに有用であり、鬱病には、これらに限定するものでないが、大鬱病性障害（双極性鬱病を包含）；単極性鬱病；単発性または反復性大鬱病発作（これは精神病的特徴、緊張型特徴、憂鬱特徴、非典型的特徴または分娩後発症を伴うか或は伴わず、そして反復性発作の場合には季節的傾向を伴うか或は伴わない）が含まれる。用語「大鬱病性障害」に包含される他の気分障害には、気分変調性障害（これは早期発症または晩発型発症を伴いかつ非典型的特徴、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、短期反復性鬱病性障害、混合型情動障害、神経症性鬱病、心的外傷後ストレス障害および対人恐怖気分を伴うか或は伴わない）；アルツハイマー型の痴呆（早期発症または晩発型発症を伴い、抑鬱気分を伴う）；血管性痴呆（抑鬱気分を伴う）；物質誘発気分障害、例えばアルコール、覚醒剤、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される気分障害；抑鬱型の統合失調性感情障害；および抑鬱気分を伴う適応障害が含まれる。大鬱病性障害はまた一般的病状によってももたらされる可能性があり、そのような病状には、これらに限定するものでないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などが含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、不安症の治療および予防で用いるに有用であり、不安症には、これらに限定するものでないが、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害；パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症；特異恐怖症；対人恐怖症；脅迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；全般性不安障害；一般的症状に起因する不安症；物質誘発不安症；および特定不能の不安症が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、鬱病および／または不安に伴うストレス関連不調の治療および予防で用いるに有用であり、それらには、これらに限定するものでないが、急性ストレス反応；適応障害、例えば短期抑鬱反応、長期抑鬱反応、混合型不安および抑鬱反応、主に他の感情の乱れを伴う適応障害、主に行動の乱れを伴う適応障害、感情と行動の乱れが混ざった適応障害および主に他の特定の症状を伴う適応障害；そしてひどいストレスに対する他の反応が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、睡眠障害の治療および予防で用いるに有用であり、睡眠障害には、これらに限定するものでないが、原発性睡眠障害としてのダイソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａ）および／または睡眠時異常行動；不眠症；睡眠時無呼吸；発作性睡眠；日周リズム障害；他の精神障害に関連した睡眠障害；一般的症状に起因する睡眠障害；および物質誘発睡眠障害が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、認識力障害の治療および予防で用いるに有用であり、それには、これらに限定するものでないが、痴呆；記憶喪失障害および特定不能認識力障害、特に、変性疾患、損傷、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン不足または内分泌障害に起因する痴呆；アルツハイマー型の痴呆（早期または晩期発症を伴い、抑鬱気分を伴う）；エイズ関連痴呆；またはアルコールまたは他の原因のチアミン欠乏、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁脳炎による両側頭葉損傷、二次的酸素欠乏／低血糖症／ひどい痙攣および外科手術によるニューロン欠損、変性疾患、血管障害またはＩＩＩ室の回りの病変によって引き起こされる記憶喪失障害が含まれる。その上、本発明に従う化合物は、また、認識力および／または記憶力不足のない健康な人の記憶および／または認識力増強で用いるにも有用である。

本発明に従う化合物は、特に、人格障害の治療および予防で用いるに有用であり、それには、これらに限定するものでないが、妄想性人格障害；統合失調性人格障害；統合失調症型人格障害、非社会性人格障害；境界型人格障害；演技性人格障害；自己愛性人格障害；回避性人格障害；依存性人格障害；強迫性人格障害および特定不能の人格障害が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、摂食障害の治療および予防で用いるにも有用であり、それには、拒食症、非定型拒食症；多食症；非定型多食症；他の精神的乱れに関連した過食；他の精神的乱れに関連した嘔吐；および非特定的摂食障害が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、神経変性疾患の治療および予防で用いるにも有用であり、それには、これらに限定するものでないが、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；クロイツフェルト−ヤコブ病；ピック病；脱髄障害、例えば多発性硬化症およびＡＬＳなど；他の神経障害および神経痛；多発性硬化症；筋委縮性測索硬化症；卒中および頭部外傷が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、依存症｛これには、これらに限定するものでないが、物質依存もしくは乱用（生理学的依存を伴うか或は伴わない）［特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド（例えば大麻、ヘロインおよびモルヒネ）、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／または他の物質である場合］が含まれる｝の治療および予防で用いるにも有用であり、特に前記物質およびアルコール離脱性せん妄に由来する禁断症状の治療で用いるに有用である。

本発明に従う化合物は、特に、また、特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される気分障害の治療および予防で用いるにも有用である。

本発明に従う化合物は、特に、また、性機能障害の治療および予防で用いるにも有用であり、それには、これらに限定するものでないが、性的欲求障害；性的興奮障害、オルガスム障害；性交痛障害；一般的病状による性機能障害；物質誘発性機能障害および特定不
能性機能障害が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、痛みの治療および予防で用いるにも有用であり、それには、これらに限定するものでないが、外傷痛、例えば手術後の痛みなど；外傷剥離痛、例えば腕神経叢など；慢性痛、例えば関節痛、例えば変形性リューマチまたは乾癬性関節炎の時に起こる痛みなど；神経障害性痛、例えば疱疹後の神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害、エイズ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび幻肢痛など；いろいろな形態物の頭痛、例えば偏頭痛、急性もしくは慢性緊張性頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛および群発性頭痛など；歯痛；癌痛；内蔵痛；胃腸痛；神経絞扼痛；スポーツ損傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格系疼痛；腰痛、例えば脊髄狭窄、椎間板脱出、座骨神経痛、アンギナ、強直性脊椎炎など；通風；熱傷；瘢痕痛；かゆみおよび視床痛、例えば卒中後の視床痛などが含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、下記の他のＣＮＳ関連状態の治療および予防で用いるにも有用である：運動不能症、運動不能症の硬直症候群、運動障害および薬剤誘発パーキンソニズム、ギレスデラトゥレットシンドロームおよびそれの症状、震え、舞踏病、ミオクローヌス、チックおよびジストニア、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、薬剤誘発パーキンソニズ、脳炎後のパーキンソニズ、進行性核上麻痺、多系統委縮症、多系統委縮症、パーキンソン−ＡＬＳ痴呆症候群および大脳基底核石灰化症、痴呆および知的障害（情動不安および興奮を包含）における行動障害および行為障害、錐体外運動障害、ダウン症および静座不能。

本発明に従う化合物は、特に、また、炎症の治療および予防で用いるにも有用であり、それには、これらに限定するものでないが、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リューマチにおける炎症状態、胃腸管における炎症状態、例えばこれらに限定するものでないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸病および非ステロイド系抗炎症薬誘発損傷など；皮膚の炎症状態、例えば疱疹および湿疹など；膀胱の炎症状態、例えば膀胱炎および急迫性尿失禁など、眼および歯の炎症および膵炎、特に慢性および急性膵炎が含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、アレルギー性疾患の治療および予防で用いるにも有用であり、それには、これらに限定するものでないが、皮膚のアレルギー性疾患、例えばこれらに限定するものでないが、蕁麻疹など、および気道のアレルギー性疾患、例えばこれらに限定するものでないが、鼻炎などが含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、嘔吐、即ちむかつき、吐気および嘔吐の治療および予防で用いるにも有用であり、それには、これらに限定するものでないが、急性嘔吐、遅発性嘔吐および期待的嘔吐；薬剤、例えば癌化学治療薬、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルなど、細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃおよびブレオマイシンなど、抗代謝薬、例えばシタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシルなど、ビンカ・アルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなど、および他の薬剤、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素など、およびそれらの組み合わせ、放射線病、放射線療法、例えば癌治療における放射線療法、毒物、毒素、例えば代謝障害または感染、例えば胃炎などが原因であるか或は細菌またはウイルスが胃腸に感染している時に放出される毒素など、妊娠、前庭障害、例えば乗り物酔い、目まい（ｖｅｒｔｉｇｏ）、目まい（ｄｉｚａｉｎｅｓｓ）およびメニエール病など、手術後の吐き気、胃腸障害、胃腸運動性低下、内蔵痛、例えば心筋
梗塞または腹膜炎など、偏頭痛、頭蓋内圧力上昇、頭蓋内圧力低下（例えば高山病）、オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネなど、胃腸−食道反射病、胃酸過多、食料または飲料の過剰摂取、アシッドストマック（ａｃｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ）、サワーストマック（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｋ）、ウォーターブラッシュ（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）／逆流；胸焼け、例えば突発性胸焼け、夜間胸焼けおよび食事誘発胸焼けなどおよび消化不良などによって誘発される嘔吐などが含まれる。

本発明に従う化合物は、特に、また、胃腸障害［これらに限定するものでないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる］、皮膚疾患、例えば乾癬、痒みおよび日焼けなど；血管痙攣、例えば狭心症、血管性頭痛およびレイノー病など、脳虚血、例えばクモ膜下出血後の脳血管痙攣など；線維症および膠原病、例えば強皮症および好酸球肝てつ症など；免疫増強または抑制に関連した疾患、例えば全身性エリトマトーデスなど；およびリューマチ性疾患、例えば結合組織炎など；咳の治療および予防および体重管理（肥満を包含）で用いるにも有用である。

最も詳細には、本発明に従う化合物は、また、統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、子癇前症、痛覚、痛み、特に内臓および神経障害性痛、膵炎、神経炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および排尿障害、例えば尿失禁などを治療および／または予防する薬剤を製造する時に用いるにも有用である。

本発明は、また、統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、子癇前症、痛覚、痛み、特に内臓および神経障害性痛、膵炎、神経炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および排尿障害、例えば尿失禁などを治療および／または予防する方法にも関し、この方法は、そのような投与を必要としている人に本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物ばかりでなくプロドラッグを有効量で投与することを含んで成る。

本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグを活性材料として治療有効量で含有して成る薬剤組成物にも関する。

本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグ、またはそれらのサブグループまたは組み合わせのいずれかを投与の目的でいろいろな薬剤形態物物に調合してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩の形態物で活性材料として薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態物は投与に望まれる調剤の形態物に応じて幅広く多様であり得る。本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮投与、非経口注入または吸引による投与に適した単位投薬形態物物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物で調製する時、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態物の調剤に変換することを意図する固体形態物の調剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。

上述した薬剤組成物を単位投薬形態物で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離させたもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。

本発明に従う化合物は効力のある経口、主に中枢活性のあるＮＫ_１、ＮＫ_１／ＮＫ_２、ＮＫ_１／ＮＫ_３およびＮＫ_１／ＮＫ_２／ＮＫ_３拮抗薬であることから、前記化合物を含んで成る経口投与用薬剤組成物が特に有利である。

合成
本発明に従う化合物の製造は一般に各々が本分野の技術者に公知の一連の段階で実施可能である。

式（Ｉａ）で表される最終的化合物の調製を、便利には、式（ＩＩ）で表される中間体化合物に還元Ｎ−アルキル置換を式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物を用いて受けさせることで実施する。前記還元Ｎ−アルキル置換は反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノールまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で適切な還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化物などの存在下で実施可能である。ホウ水素化物を還元剤として用いる場合、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されているように、錯体を形成する作用剤、例えばチタン（ＩＶ）イソプロピラートなどの使用が便利であり得る。前記錯体を形成する薬剤を用いると結果としてまたシス／トランス比もトランス異性体に好都合のように向上し得る。また、水素を還元剤として適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたは炭に担持されている白金などと組み合わせて用いるのが便利であり得る。水素を還元剤として用いる場合、脱水剤、例えばアルミニウムｔ−ブトキサドなどを反応混合物に添加するのが有利であり得る。反応体および反応生成物が有する特定の官能基が望ましくなくさらなる水添を受けないようにする目的で、また、適切な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄などを反応混合物に添加するのも有利であり得る。撹拌を行ないそして場合により温度および／または圧力を高くすると反応速度が速くなる可能性がある。

前記および以下の調製では、反応生成物を反応媒体から単離することができ、必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化、すり潰しおよびクロマトグラフィーなどに従ってそれにさらなる精製を受けさせることも可能である。

式（Ｉｂ）で表される最終的化合物の調製を、便利には、式（ＩＶ）で表される中間体化合物に還元Ｎ−アルキル置換を式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物を用いて受けさせることで実施する。前記還元Ｎ−アルキル置換は反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノールまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で適切な還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化物などの存在下で実施可能である。ホウ水素化物を還元剤として用いる場合、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されているように、錯体を形成する作用剤、例えばチタン（ＩＶ）イソプロピラートなどの使用が便利であり得る。また、水素を還元剤として適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたは炭に担持されている白金などと組み合わせて用いるのが便利であり得る。水素を還元剤として用いる場合、脱水剤、例えばアルミニウムｔ−ブトキサドなどを反応混合物に添加するのが有利であり得る。反応体および反応生成物が有する特定の官能基が望ましくなくさらなる水添を受けないようにする目的で、また、適切な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄などを反応混合物に添加するのも有利であり得る。撹拌を行ないそして場合により温度および／または圧力を高くすると反応速度が速くなる可能性がある。

式（Ｉｃ）で表される最終的化合物の調製を、便利には、式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物を式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物と反応させることで実施する。この反応は反応に不活性な溶媒、例えば塩素置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど中で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンを存在させかつ活性化剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）およびＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ）などを存在させて実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応を便利には室温から還流温度の範囲の温度で実施する。

この上に記述した反応スキームに従って式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）に従う化合物をＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである式（ＩＩＩ）に従う化合物［式（ＸＩ）］と反応させてＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである化合物を生じさせることで式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のいずれかに従う最終的化合物を生じさせるのが特に有利である。前記最終的化合物は薬理学的に活性があり、それに還元水添を例えば水素を還元剤として適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたは炭に担持されている白金などと組み合わせて用いて受けさせることで、それをＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分が水素である式（Ｉ’）に従う最終的化合物に変化させることも可能である。次に、その結果として得た本発明に従う最終化合物に本技術分野で公知の変換、例えばアシル化およびアルキル置換などによる変換を受けさせることで、式（Ｉ）に従う他の化合物を生じさせることも可能である。

詳細には、式（Ｉ’）で表される最終的化合物をＷ^１が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロまたはブロモなど、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどである式（ＶＩ）で表される中間体化合物と反応させることで、式（Ｉｄ）で表される最終的化合物を生じさせることができる。この反応は反応に不活性な溶媒、例えば塩素置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンなど中で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下で実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。

別法として、式（Ｉｄ）で表される最終的化合物の調製をまた式（Ｉ’）で表される最終的化合物を式（ＶＩＩ）で表されるカルボン酸と反応させることで実施することも可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えば塩素置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど中で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下および活性化剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）およびＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ）などの存在下で実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。

式（Ｉ’）で表される最終的化合物にＷ^２が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロまたはブロモなど、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどである式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を用いたアルキル置換を受けさせることで、式（Ｉｅ）で表される最終的化合物を生じさせることができる。この反応は反応に不活性な溶媒、例えば塩素置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、アルコール、例えばエタノールなど、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンなど中で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下で実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利に室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。

式（Ｉｆ）で表される最終的化合物の調製は、式（Ｉ’）で表される中間体化合物に還元Ｎ−アルキル置換を式（ＩＸ）で表される中間体化合物を用いて受けさせることで実施可能である。前記還元Ｎ−アルキル置換は反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物など中で適切な還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化物など存在下で実施可能である。ホウ水素化物を還元剤として用いる場合、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されているように、錯体を形成する作用剤、例えばチタン（ＩＶ）イソプロピラートなどの使用が便利であり得る。また、水素を還元剤として適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたは炭に担持されている白金などと組み合わせて用いるのが便利であり得る。水素を還元剤として用いる場合、脱水剤、例えばアルミニウムｔ−ブトキサドなどを反応混合物に添加するのが有利であり得る。反応体および反応生成物が有する特定の官能基が望ましくなくさらなる水添を受けないようにする目的で、また、適切な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄などを反応混合物に添加するのも有利であり得る。撹拌を行ないそして場合により温度および／または圧力を高くすると反応速度が速くなる可能性がある。

式（Ｉｇ）で表される最終的化合物の調製を、便利には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、１６４６３−１６４７０；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１１７９８−１１７９９またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、４３、５９６５−６９５８に記述されているＢｏｒｏｎｉｃ Ｍａｎｎｉｃｈ反応を用い、式（Ｉ’）で表される中間体化合物および中間体化合物（Ｘ）および（ＸＩ）［式（Ｘ）中のＹは式−ＣＨ_２−または＞Ｃ（＝Ｏ）で表される二価基であり、そして式（ＸＩ）中のＷ^３は水素またはアルキル鎖である］を用いて実施する。前記Ｂｏｒｏｎｉｃ Ｍａｎｎｉｃ反応は、式（Ｘ）で表される炭水化物もしくはこれの二量体および式（ＸＩ）で表されるアリールホウ素酸もしくはアリールホウ素酸エステルを反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノールまたは２，２，−トリフルオロエタノールまたはこれらの混合物など中で用いる１槽反応様式で反応可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応は便利には室温から還流温度の範囲の温度で実施可能である。

以下の実施例は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。

実験部分
本明細書では以降、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウムを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、そして「ＨＯＢＴ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。

中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ． 中間体化合物１の調製

７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５モル）をトルエン（１５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＥｔ_３Ｎ（０．５５モル）を添加した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．５モル）を１時間かけて加えた（発熱反応）。この混合物を室温で２時間撹拌した後、週末に渡って放置し、そして水で３回（５００ｍｌ、２ｘ２５０ｍｌ）洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：２４５ｇ（１００％）。この画分（２グラム）を石油エーテルを用いて結晶化させることで中間体化合物１を１ｇ（５０％）得た。
ｂ． 中間体化合物２の調製

中間体化合物１（０．５モル）をエタノール（３００ｍｌ）とＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＨＣｌ ｃｐ（３００ｍｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。その沈澱物を濾別し、粉砕し、Ｈ_２Ｏに入れて撹拌し、濾別し、石油エーテルで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体化合物２（（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン）（８９．４％）（ＲとＳ鏡像異性体の混合物）を１９２ｇ。
ｃ． 中間体化合物３および中間体化合物４の調製

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ １０００Å ２０ｍｍ（ＤＡＩＣＥＬ）；溶離剤：ヘキサン／２−プロパノールが７０／３０］を用いたキラルカラムクロマトグラフィーで中間体化合物２をこれの光学異性体に分離した。生成物画分を２つ集めた後、各溶媒を蒸発させた。収量：画分１；中間体化合物３（Ｒ）を３２．６ｇ、および画分２；中間体化合物４（Ｓ）を３０．４ｇ。
実施例Ａ２
ａ． 中間体化合物５の調製

Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１５６モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下−７８℃でｎＢｕＬｉ（０．１５６モル）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１−（１，１−ジメチルエチル）１，４−ピペリジンカルボン酸４−エチルエステル（０．１４１モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ブロモ−酢酸エチルエステル（０．２１２モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、週末の間に室温にした。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。
その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを８０／２０；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物５を１８ｇ（１９％）。
ｂ． 中間体化合物６の調製

中間体化合物５（０．０５２モル）とベンジルアミン（０．５２モル）の混合物を密封型容器に入れて１６０℃で１８時間撹拌し、Ｈ_２Ｏの中に注ぎ出した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層を３ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを６０／４０、３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物６を２．６ｇ（１４％）。
ｃ． 中間体化合物７の調製

中間体化合物６（０．００７２モル）を６ＮのＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）とｉＰｒＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌し、氷水の中に注ぎだし、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性にした後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物７を１．３ｇ（６８％）。
ｄ． 中間体化合物８の調製

ＴＨＦ（１０ｍｌ）にＮ_２流下５℃でＬｉＡｌＨ_４（０．０２９モル）を分割して加えた。中間体化合物７（０．００４８モル）を分割して加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏと氷を加えた。この混合物をセライトの上に置いて濾過した。その濾液にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機層を３ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物８を０．７５ｇ（６８％）。
実施例Ａ３
ａ． 中間体化合物９の調製

［ＷＯ２００１／０３０７８０（これの内容は引用することによって本明細書に含まれる）の教示に従って調製］（０．００５２モル）と３−フランカルボン酸（０．００６２モル）とＨＯＢＴ（０．００６２モル）とＥｔ_３Ｎ（０．００５２モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＥＤＣｌ（０．００６２モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物９を１．７ｇ（１００％）。
ｂ． 中間体化合物１０および１１の調製

中間体化合物９（Ａ３．ａに従って調製）（０．００５２モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０
．３ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５バールの圧力下５０℃で一晩受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（１．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを８０／２０／２から６０／４０／４；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１１を０．３８ｇ（３２％）と中間体化合物１０を０．２９ｇ（２５％）。
実施例Ａ４
ａ． 中間体化合物１３の調製

３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル

［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、３７７２−３７７９（１９９５）（これの内容は引用することによって本明細書に含まれる）の教示に従って調製］（０．０３３モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下０℃で６０％のＮａＨ（０．０４９５モル）を加えた。この混合物を５℃で１時間撹拌した。塩化３−フランカルボニル（０．０３６８モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、氷の上に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１３を１２ｇ（１００％）。
ｂ．中間体化合物１４の調製

中間体化合物１３（Ａ４．ａに従って調製）（０．０３３モル）を６ＮのＨＣｌ／ｉＰ
ｒＯＨ（１００ｍｌ）とｉＰｒＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌し、氷の上に注ぎだし、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性にした後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１４を６．４ｇ（９４％）。
実施例Ａ５
ａ． 中間体化合物１５の調製

フェニルヒドラジン（３．２ｍｌ；１．１当量）をトルエン／ＣＨ_３ＣＮ（４９／１）（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＣＦ_３ＣＯＯＨ（１６．８ｍｌ；５当量）を加えた。この混合物を３５℃に加熱した。１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサアルデヒド（６ｇ；０．０３モル）をトルエン／ＣＨ_３ＣＮ（４９／１）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この混合物を３５℃に一晩加熱した後、−１０℃に冷却した。メタノール（７ｍｌ）を加えた後、ＮａＢＨ_４（１．７ｇ、１．５当量）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。１０％のＮＨ_４ＯＨを加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物（１０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（３５−７０μｍのＳｉＯ_２を７５ｇ；溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを９８／２）で精製した。収量：中間体化合物１５を３．３ｇ（４０％）。
ｂ．中間体化合物１６の調製

中間体化合物１５（Ａ５．ａに従って調製）（３．２ｇ；０．０１１モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下５℃でビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステル（１当量）を分割して加えた。この混合物を室温で８時間撹拌し、１０％のＫ_２ＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（３５−７０μｍのＳｉＯ_２を７５ｇ；溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを９９／１）で精製した。収量：中間体化合物１６を２．５ｇ（５７％）。
ｃ．中間体化合物１７の調製

中間体化合物１６（Ａ５．ｂに従って調製）（２．５ｇ；０．００７モル）とＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５バールの圧力下６０℃で１２時間受けさせた。この混合物をセライトの上に置いて濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで洗浄した後、濃縮した。その残留物（２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（３５−７０μｍのＳｉＯ_２を７５ｇ；溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを９９／１）で精製した。収量：中間体化合物１７を１．５ｇ（７８％）。
実施例Ａ６
ａ．中間体化合物１８の調製

１−ベンゾイル−２−（２−プロペニル）プロリンメチルエステル（０．０５３モル）［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４）、３７（１）、２４５−８（これの内容は本明細書に含まれる）の教示に従って調製］（０．０５３モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（３４．５ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（３４．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（９ｍｌ）に続いてＨ_２Ｏ中３５％のＨ_２Ｏ_２（０．０３７モル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＮａＣｌを加えた。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２０ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９５／５／０．１から９０／１０／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１８を６．５ｇ（３１％）。ｂ．中間体化合物１９の調製

中間体化合物１８（０．０２２モル）とフタルイミド（０．０３３モル）とトリブチルホスフィン（０．０３３モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下５℃でＤＩＡＤ（０．０３３モル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０／５０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物１９を７．９ｇ（８６％）。
ｃ．中間体化合物２０の調製

中間体化合物１９（０．０１９モル）とヒドラジン（０．０３７モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２０を３．３ｇ（６０％）。
ｄ．中間体化合物２１の調製

中間体化合物２１（０．０１１モル）とＥｔ_３Ｎ（０．０１１モル）とトルエン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら週末に渡って還流させた後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：中間体化合物２１を２ｇ（６９％）。
ｅ． 中間体化合物２２の調製

ＬｉＡｌＨ_４（０．０４６モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下室温で中間体化合物２１（０．００７７モル）を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら１時間還流させた。Ｈ_２Ｏを５℃で滴下した。この混合物をセライトの上に置いて濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体化合物２２を１．８ｇ（１００％）。
最終的化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ．最終的化合物１および２の製造

中間体化合物３（Ａ１．ｃに従って調製）（０．００４６モル）と中間体化合物８（Ａ２．ｄに従って調製）（０．００５１モル）とＴｉ（ｉＰｒＯ）_４（０．００５０６モル）とＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とチオフェン（ＥｔＯＨ中１０％の溶液を０．１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５バールの圧力下５０℃で４８時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＫ_２ＣＯ_３（１０％）とＣＨ_２Ｃｌ_２で取り上げた後、セライトの上に置いて濾過した。セライトをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９５／５／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物２を０．８ｇ（３７％）と最終的化合物１を０．６５ｇ（２２％）。
ｂ．最終的化合物３の製造

最終的化合物２（０．００１モル）とＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）をメタノール（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下５０℃で一晩受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：最終的化合物３を０．５ｇ（８９％）。
実施例Ｂ２
ａ．最終的化合物４の製造

中間体化合物３（Ａ１．ｃに従って調製）（０．０１３モル）と８−フェニルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（０．０１４モル）とＴｉ（ｉＰｒＯ）_４（０．０１４モル）とＰｄ／Ｃ（１ｇ）をチオフェン（ＥｔＯＨ中１０％の溶液を０．３ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールの圧力下５０℃で１２時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＫ_２ＣＯ_３（１０％）とＣＨ_２Ｃｌ_２で取り上げた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。^＊その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９２／８／０．５；１５−３５μｍ）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物４を１ｇ（１２％）。

下記の化合物の調製をこの上に示した手順に従って実施した。この化合物の精製を^＊の所で出発して個別に示す：

ｂ．最終的化合物５の製造

最終的化合物４（Ｂ２．ａに従って調製）（０．００１６モル）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。この混合物に水添を４バールの圧力下５０℃で一晩受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：最終的化合物５を０．７ｇ（８０％）。
実施例Ｂ２
最終的化合物６の製造

最終的化合物５（Ｂ２．ｂに従って調製）（０．０００６モル）とシクロプロパンカルボン酸（０．０００９モル）とＨＯＢＴ（０．０００９モル）とＥｔ_３Ｎ（０．０００９モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＥＤＣｌ（０．０００９モル）を分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。^＊その残留物（０．４７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９５／５／０．１；４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで０．２８ｇ得た。この画分をＤＩＰＥで取り上げた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：最終的化合物６を０．２４２ｇ（６５％）（融点：１６０℃）。

下記の化合物の調製をこの上に示した手順に従って実施した。この化合物の精製を^＊の所で出発して個別に示す：

実施例Ｂ４
ａ．最終的化合物７および８の製造

中間体化合物３（Ａ１．ｃに従って調製）（０．００１６モル）と中間体化合物１１（Ａ３．ｂに従って調製）（０．００１６モル）とＴｉ（ｉＰｒＯ）_４（０．００２７モル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．００２７モル）を加えた。この混合物を５０℃で２時間３０分撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物をセライトの上に置いて濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４Ｏ
Ｈを９７／３／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分１を０．３４９ｇ（３５％）と最終的化合物８を０．０５９ｇ。画分１を２−プロパノンに溶解させた後、エタン二酸塩に変化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：最終的化合物７を０．３２４ｇ。
実施例Ｂ５
最終的化合物９の製造

最終的化合物３（Ｂ１．ｂに従って調製）（０．００１５モル）とＥｔ_３Ｎ（０．００１８モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に塩化２−チオフェンスルホニル（０．００１８モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。この混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９８／２／０．２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：最終的化合物９を０．６５ｇ（６５％）。
実施例Ｂ６
最終的化合物２５の製造

最終的化合物２７（表３を参照）（０．００３５モル）とＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５バールの圧力下５０℃で一晩受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９６／４／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶
媒を蒸発させた。収量：最終的化合物２５を１．７ｇ（７４％）。
実施例Ｂ７
最終的化合物２１および２２の製造

中間体化合物３（Ａ１．ｃに従って調製）（０．０２５８モル）と中間体化合物１４（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０２５モル）とＴｉ（ｉＰｒＯ）_４（０．０２６８モル）とＰｄ／Ｃ（１．１ｇ）をチオフェン（ＥｔＯＨ中１０％の溶液を０．３ｍｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を６０時間５バールの圧力下５０℃で一昼夜受けさせた後、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ_３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＫ_２ＣＯ_３（１０％）とＣＨ_２Ｃｌ_２で取り上げた。その混合物をセライトの上に置いて濾過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。その濾液にＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物（１４．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを９５／５／０．５から９３／７／０．５；１５−４０μｍ）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分Ａを１１．７ｇと最終的化合物２２を０．３ｇと画分Ｂを０．４ｇ。画分ＢをＣＨ_３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：最終的化合物２１を０．２７６ｇ（融点：１５２℃）。
実施例Ｂ８
最終的化合物３６の製造

最終的化合物３８［表４を参照：中間体化合物１７（Ａ５．ｃに従って調製）を用いてＢ７に従って調製］（０．００２モル）をＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。収量：最終的化合物３６を０．９ｇ（８５％）。

この上に示した実施例の中の１つに従って下記の化合物を製造した。

Ｃ． 分析データ
数多くの化合物に関して融点またはＬＣＭＳデータを記録した。

１． 融点
可能ならばＬｅｉｃａ ＶＭＨＢ Ｋｏｆｆｌｅｒ ｂａｎｋを用いて融点（または範囲）を得た。融点に補正を受けさせない。

２． ＬＣＭＳ条件
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５装置（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いてＨＰＬＣ勾配を室温でかけた。カラムから出る流れをＷａｔｅｒｓ ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−ＬＣＴ質量分析計（正イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている）に分割した。Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）を用い、流量を１ｍｌ／分にして、逆相ＨＰＬＣを実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：６．５ｍＭの酢酸アンモニウムが１００％＋蟻酸が０．２％；可動相Ｂ：アセトニトリルが１００％］を用いて、Ａが６０％でＢが４０％を１分間置いてから４分かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％を５分間置いてから３分かけてＡが６０％でＢが４０％に至らせ、そして再びＡが６０％でＢが４０％の平衡状態に３分間置くと言った勾配条件で流した。

０．１秒のドウェル時間を用いて１００から９００を１秒間で走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１００℃に維持した。噴霧ガスとして窒素を用いた。正イオン化モードのコーン電圧を２０Ｖにした。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。

Ｄ． 薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：ｈ−ＮＫ_１、ｈ−ＮＫ_２およびｈ−ＮＫ_３受容体に対する結合実験
放射性リガンド結合技術を用いて、本発明に従う化合物がいろいろな神経伝達物質受容体、イオンチャネルおよびトランスポータ結合部位に対して示す相互作用を調査した。組織ホモジェネートまたは興味の持たれる受容体またはトランスポータを発現する細胞から得た膜を放射能標識化物質（［^３Ｈ］−または［^１２５Ｉ］リガンド）と一緒にインキュベートすることで個々の受容体に標識を付けた。当該受容体部位との結合に関して前記放射性リガンドと競合することが知られている未標識薬剤（ブランク）を用いて当該受容体の標識付けを選択的に阻害することを通して、そのような放射性リガンドが示す特異的受容体結合を非特異的膜標識付けから区別した。インキュベーションを行った後、標識が付けられた膜を収穫し、そして吸引下の急速濾過を用いて過剰量の冷緩衝液で濯ぐことで、結合しなかった放射能を除去した。膜に結合した放射能の計数をシンチレーションカンウタを用いて実施し、結果を１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）で表した。

当該化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０^−１０から１０^−５Ｍの範囲の１０種類の濃度で試験した。

本発明に従う化合物がＣＨＯ細胞の中で発現するクローン化ヒトｈ−ＮＫ_１受容体から［^３Ｈ］−物質Ｐを追い出す能力、Ｓｆ９細胞の中で発現するクローン化ヒトｈ−ＮＫ_２受容体から［^３Ｈ］−ＳＲ−４８９６８を追い出す能力およびＣＨＯ細胞の中で発現するクローン化ヒトｈ−ＮＫ_３受容体から［^３Ｈ］−ＳＲ−１４２８０１を追い出す能力を評価した。

本発明に従うあらゆる化合物が示したｈ−ＮＫ_１に関する受容体結合値（ｐＩＣ_５０）
は１０から６の範囲である。

実施例Ｄ．２： シグナル伝達（ＳＴ）
この試験では機能的ＮＫ_１拮抗活性をインビトロで評価する。細胞内Ｃａ^＋＋濃度を測定する目的で、Ｃｏｓｔａｒの９６穴（黒色の壁／透明な底）プレートを用いて細胞をこれらが密集状態に到達するまで２日間増殖させた。前記細胞にＢＳＡが０．１％とプロベネシドが２．５ｍＭ入っているＤＭＥＭ中２μＭのＦｌｕｏ３を３７℃で１時間充填した。それらをプロベネシドが２．５ｍＭとＢＳＡが０．１％入っているクレブス緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２ｘ６Ｈ_２Ｏ、５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＨＥＰＥＳ；１．２５ｍＭのＣａＣｌ_２；ｐＨ７．４）（Ｃａ^＋＋緩衝液）で３回洗浄した。前記細胞をある範囲の濃度の拮抗薬と一緒にして室温で２０分間プレインキュベートしそして作動薬を添加した後のＣａ^＋＋シグナルをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃｒａｗｌｅｙ、英国）のＦＬＩＰＲ］で測定した。Ｃａ^＋＋過渡電流のピークを関連シグナルと見なして、相当する穴の平均値を以下に記述する如く分析した。

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｏｇｒａｍを用い、カーブフィッティングをコンピューターで処理することで、Ｓ字用量反応曲線を分析した。ある化合物が示すＥＣ_５０値は最大効果の５０％を示す有効用量である。平均曲線に関して、最も高い効力を示す作動薬に対する反応を１００％に正規化した。拮抗薬の反応に関しては、非線形回帰を用いてＩＣ_５０値を計算した。

選択した代表的な化合物がシグナル伝達試験で示したｐＩＣ_５０データを表８に示す。最後の縦列に当該化合物に最も適した作用（これに限定するものでないが）を示す。勿論、いくつかのニューロキニン受容体に関してはデータを全く測定しなかったことから、そのような化合物に適した用途は別の用途である可能性があることは明らかである。

Ｅ． 組成物実施例
本実施例の全体に渡って用いる如き「活性材料」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグに関する。

実施例Ｅ．１： 経口用点滴薬
５００グラムのＡ．Ｉ．を０．５ ｌの２−ヒドロキシプロピオン酸と１．５ ｌのポ
リエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解させた。３０〜４０℃に冷却した後、ポリエチレングリコールを３５ ｌ添加して、その混合物を充分に撹拌した。次に、１７５０グラムのサッカリンナトリウムを２．５ ｌの精製水に入れることで生じさせた溶液を加えた後、撹拌を行ないながらココア風味剤を２．５ ｌおよびポリエチレングリコールを体積が５０ ｌになるに適切な量で加えることで、Ａ．Ｉ．を１０ｍｇ／ｍｌ含有する経口用点滴薬溶液（ｏｒａｌ ｄｒｏｐ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。その結果として得た溶液を適切な容器の中に充填した。

実施例Ｅ．２： 経口用溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ ｌの沸騰している精製水に入れて溶解させた。３ ｌの前記溶液に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸を１０グラム溶解させた後、Ａ．Ｉ．を２０グラム溶解させた。この後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にした後、これに１２ ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ ｌの７０％ソルビトール溶液を加えた。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ ｌの水に溶解させた後、ラズベリーのエキスを２ ｍｌおよびグーズベリーのエキスを２ ｍｌ加えた。この後者の溶液を前者と一緒にし、水を体積が２０ ｌになるに適切な量で加えることで、活性材料が茶サジ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇ入っている経口用溶液を得た。その結果として得た溶液を適切な容器の中に充填した。

実施例Ｅ．３：フィルムコート錠
錠剤中心部の調製
Ａ．Ｉ．が１００グラムでラクトースが５７０グラムで澱粉が２００グラムの混合物を充分に混合した後、５グラムのドデシル硫酸ナトリウムと１０グラムのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。その湿った状態の粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロースを１００グラムおよび水添植物油を１５グラム加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。

コーティング
１０グラムのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５グラムのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融させた後、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。この後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５グラム、ポリビニルピロリドンを５グラムおよび濃カラー懸濁液を３０ｍｌ加えて、その全体を均一にした。コーティング装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。

実施例Ｅ．４： 注射可能溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ ｌの沸騰している注射用水に入れて溶解させた。約５０℃に冷却した後、撹拌を行ないながら乳酸を４グラム、プロピレングリコールを０．０５グラムおよびＡ．Ｉ．を４グラム加えた。この溶液を室温に冷却した後、注射用水を総量（ａｄ）が１ ｌになるに適切な量で補充することで、Ａ．Ｉ．が４ｍｇ／ｍｌ入っている溶液を得た。この溶液を濾過で滅菌した後、無菌容器の中に充填した。

Claims (18)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^２は、Ａｒ^２、Ａｒ^２−アルキル、ジ（Ａｒ^２）アルキル、Ｈｅｔ^１またはＨｅｔ^１−アルキルであり、
   Ｘは、共有結合、または式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^３−で表される二価の基であり、Ｑは、ＯまたはＮＲ^３であり、
   各Ｒ^３は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
   Ｒ^１は、Ａｒ^１、Ａｒ^１−アルキルおよびジ（Ａｒ^１）−アルキルの群から選択され、
   ｎは、０、１または２に相当する整数であり、
   ｍは、１または２に相当する整数であるが、但し、ｍが２の時にはｎが１であることを条件とし、
   Ｚは、共有結合、または式−ＣＨ_２−または＞Ｃ（＝Ｏ）で表される二価の基であり、
   ｊ、ｋ、ｐ、ｑは、互いに独立して、０、１、２、３または４に相当する整数であるが、但し（ｊ＋ｋ）および（ｐ＋ｑ）の各々が３または４に相当することを条件とし、かつ（ｊ＋ｋ）が３に相当する時には（ｐ＋ｑ）が４に相当するか或は（ｊ＋ｋ）が４に相当する時には（ｐ＋ｑ）が３に相当することを条件とし、
   Ｔは、Ｎ原子に対してアルファ位に位置する＝Ｏであるか、或は隣接して位置する２個の基Ｔが一緒になって式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で表される基を形成していてもよく、ｔは、０、１または２に相当する整数であり、
   各Ａｌｋは、互いに独立して、共有結合；炭素原子数が１から６の二価の直鎖もしくは分枝飽和もしくは不飽和炭化水素基；または炭素原子数が３から６の環式飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し、ここで、各基は場合により１個以上の炭素原子が１個以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
   Ｙは、共有結合、または式−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、＞Ｃ＝ＣＨ−Ｒまたは＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ（ここで、ＲはＨ、ＣＮまたはニトロである）で表される二価の基であり、
   Ｌは、水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ^３）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ^３アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ^２）アミノ、モノ−およびジ（Ｈｅｔ^２アルキル）アミノ、アルキルスルファニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ａｒ^３、Ａｒ^３−オキシ、Ａｒ^３カルボニル、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ−オキシ、Ｈｅｔ^２カルボニルおよびモノ−およびジ（Ｈｅｔ^２カルボニル）アミノの群から選択され、
   Ａｒ^１は、場合により各々が互いに独立してハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   Ａｒ^２は、各々が場合により各々が互いに独立してハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり、
   Ａｒ^３は、場合により各々が互いに独立してアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ａｒ^１カルボニルオキシアルキル、Ａｒ^１アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり、
   Ｈｅｔ^１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式複素環式基であり、ここで、各単環式および二環式複素環式基は場合によりいずれかの原子がハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
   Ｈｅｔ^２は、ピロリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、１Ｈ−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式複素環式基、または２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり、ここで、各単環式および二環式複素環式基は場合によりいずれかの原子がＡｒ^１、Ａｒ^１アルキル、Ａｒ^１アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ａｒ^１カルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
   アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により１個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、そして
   アルケニルは、不飽和結合を１個以上有する炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝不飽和炭化水素基、または不飽和結合を１個以上有する炭素原子数が３から６の環式不飽和炭化水素基であり、ここで、各炭化水素基は場合により１個以上の炭素原子がフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
   に従う化合物、これの薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩、立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグ。
2. Ｒ^２がＡｒ^２であり、
   Ｘが共有結合であり、
   ＱがＯであり、
   Ｒ^１がＡｒ^１−アルキルであり、
   ｎが１に相当する整数であり、
   ｍが１に相当する整数であり、
   Ｚが共有結合であり、
   ｊ、ｋ、ｐ、ｑが互いに独立して１および２に相当する整数であるが、但し（ｊ＋ｋ）および（ｐ＋ｑ）の各々が３または４に相当することを条件とし、かつ（ｊ＋ｋ）が３に相当する時には（ｐ＋ｑ）が４に相当するか或は（ｊ＋ｋ）が４に相当する時には（ｐ＋ｑ）が３に相当することを条件とし、
   ＴがＮ原子に対してアルファ位に位置する＝Ｏであるか、或は隣接して位置する２個の基Ｔが一緒になって式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で表される基を形成していてもよく、
   ｔが０、１または２に相当する整数であり、
   各Ａｌｋが互いに独立して共有結合；炭素原子数が１から６の二価の直鎖飽和炭化水素基を表し、
   Ｙが共有結合、または式−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−で表される二価の基であり、
   Ｌが水素、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ^３およびＨｅｔ^２の群から選択され、
   Ａｒ^１がフェニルであり、
   Ａｒ^２が２個のアルキル基で置換されているフェニルであり、
   Ａｒ^３が場合によりアルキルおよびハロの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   Ｈｅｔ^２がテトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択される単環式複素環式基であり、
   アルキルが炭素原子数が１から６の直鎖飽和炭化水素基または炭素原子数が３から６の環式飽和炭化水素基であり、各炭化水素基が場合により１個以上の炭素原子がハロの群から選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
   請求項１記載の化合物。
3. 前記スピロ部分が式（ｆ１）、（ｆ６）または（ｆ１１）
   

   

   ［式中の変項は全部式（Ｉ）の場合と同様に定義され、「ａ」は、式（Ｉ）のピペリジニル部分を表し、そして「ｂ」は、式（Ｉ）のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ部分を表す］で表されることを特徴とする請求項１から２のいずれか１項記載の化合物。
4. Ｒ^１がＡｒ^１メチルでありかつ２位に結合しているか或はＲ^１がＡｒ^１でありかつ３位に結合していることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
5. Ｒ^２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルであることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
6. ｍとｎの両方が１に相当することを特徴とする請求項１から５のいずれか１項記載の化
   合物。
7. Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
8. Ａｌｋが共有結合または−ＣＨ_２−であることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
9. Ｌがシクロプロピル、フェニル、テトラヒドロフラニル、フラニルおよびチエニルの群から選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
10. 本出願、特に本表のいずれか１つに記述する如き化合物番号が１６、８、３１、２７、３０、２４および１５の化合物の群から選択される化合物。
11. 薬剤として用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
12. 経口活性があって中枢に侵入する薬剤として用いるための請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
13. タキキニン媒介型病気治療用薬剤を製造するための請求項１から１０のいずれか１項記載化合物の使用。
14. 統合失調症、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、日周期の乱れ、子癇前症、痛覚、痛み、特に内臓および神経障害性痛、膵炎、神経炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および排尿障害、例えば尿失禁などの治療および／または予防用薬剤を製造するための請求項１から１０のいずれか１項記載化合物の使用。
15. 薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含有して成る薬剤組成物。
16. 請求項１５記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
17. 式（Ｉ）に従う化合物を製造する方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）で表される中間体化合物に式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物を用いた還元Ｎ−アルキル置換を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な還元剤を存在させて受けさせることで式（Ｉａ）［式中のあらゆる変項は請求項１で定義した通りである］に従う最終的化合物を得るか、
    

    

    或は、
    ｂ）式（ＩＶ）で表される中間体化合物に式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物を用いた
    還元Ｎ−アルキル置換を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な還元剤を存在させて受けさせることで式（Ｉｂ）［式中のあらゆる変項は請求項１で定義した通りである］に従う最終的化合物を得るか、
    

    

    或は
    ｃ）式（ＩＩＩ）で表される中間体化合物と式（Ｖ）で表されるカルボン酸化合物を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基を存在させて反応させることで式（Ｉｃ）［式中のあらゆる変項は請求項１で定義した通りである］に従う最終的化合物を得、
    

    

    そして
    （ｄ）望まれるならば、本技術分野で公知の変換に従って式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表される化合物を互いに変化させ、そして更に、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に活性のある無毒の酸付加塩に変化させるか、或は塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物および第四級アンモニウム塩を生じさせる、
    ことを特徴とする方法。
18. 式（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表される化合物中のＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ部分がベンジルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。