TWI360548B

TWI360548B - Substituted diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives a

Info

Publication number: TWI360548B
Application number: TW094110663A
Authority: TW
Inventors: Frans Eduard Janssens; Bruno Schoentjes; Sophie Coupa; Alain Philippe Poncelet; Yvan Rene Ferdinand Simonnet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2004-04-06
Filing date: 2005-04-04
Publication date: 2012-03-21
Also published as: AU2005231984B2; EP1735313B1; AR048521A1; ATE471938T1; US20070254904A1; JP4884371B2; TW200604198A; CA2561975C; DE602005021959D1; EP1735313A1; CN100591682C; AU2005231984A1; ES2346985T3; JO2676B1; WO2005097794A1; JP2007531786A; US7612056B2; CN1946723A; CA2561975A1

Description

1360548 :九、發明說明：，【發明所屬之技術領域】本發明有關經取代二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物，其具有神經激肽拮抗活性’尤其是NIQ #抗活性、結合νκ^/ΝΚ^ 5 括抗活性、結合NK1/NK3拮抗活性及結合νκ^/ΝΚ^/ΝΚ;拮抗活性’其製備、含彼之組成物及其作為藥劑之用途，尤其是用於治療及/或預防精神分裂症，嘔吐，焦慮及抑營，應激性大腸徵候群(IBS) ’晝夜節律失調，子癇前期，傷害感受，疼痛，尤其是内臟及神經病性疼痛，騰腺炎、神經 10 源性發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD)及排尿障礙，諸 . 如屎失禁。【先前技術】促激肽屬於短肽家族’廣泛分布於哺乳類中枢及末稍神經系統（Bertrand 及 Geppetti, Trends Pharmacol· ▲ Sci.ll:255-259 (1996)> Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995) ； Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995) ; Regoli et al.，46 (1994))。其共同擁有一般C-端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。相信自末稱感 2〇覺神經末稍所釋出之促激肽涉及神經源性發炎。在脊髓/中樞神經系統中，促激肽可能在疼痛傳遞/感知及某些自主反射及自動行為中扮演某一角色。三種主要之促激肽係為物質P (SP)、神經激肽.A (NK-A)及神經激肽B (NK-B)，個別對於稱為N&、NK2及NK3之三種不同的神經激肽受體亞 94118-final 型具有優勢親和性。然而，針對無性繁殖受體之功能性研究顯不3種促激肽與其對應之神經激肽受體之間有極強之功能性交又·相互作用（Maggi及Schwartz，rr⑼办尸此从

Sci. 18:351-355 (1997)) ° NK!受體結構之物種差異造成ΝΚι拮抗劑與物種有關之效月b 差異（Maggi，26:911-944 (1995);

Regoli 等人，46(4):551·599 (1994))。人類 ΝΚ^受體極類似天竺鼠及小沙鼠之受體，但與嚷齒類之ΝΚ!受體極為不同。神經激肽拮抗劑之發展目前導向一糸列胜肽化合物，預料其在代謝上太過不安定，而無法作為醫藥活性物質（Longmore J等人，£)避/> 8⑴:5_23 (1995)) 〇促激肽涉及精神分裂症，抑鬱，（與壓力有關之）焦慮狀態，嘔吐，發炎性反應、平滑肌收縮及疼痛感知。針對下列適應徵發展神經激肽拮抗劑：諸如嘔吐，焦慮及抑鬱，應激性大腸徵候群(IBS) ’晝夜節律失調，内臟疼痛，神經源性發炎，氣喘，排尿障礙及傷害感受。尤其，拮抗劑對嘔吐及抑鬱具有高治療效能，且NK2拮抗劑對於氣喘治療具有南治療效能。NK3拮抗劑似乎在疼痛/發炎 (Giardina，G.等人，0;?/«· TVier.戶加⑼江 10⑹:939-960 (2000))及精神分裂症之治療中扮演者某一角色。精神分裂症 NK3拮抗劑SR142801 (Sanofi)目前顯然在精神分裂症 94118-final 患者體内具有抗精神病活性，而不影響負性症狀(Arvantis， L· December 2001)。NK!受體之活化導致焦慮，壓力事件導致物質P(SP)血漿濃度升高，；^尺1拮抗劑在數種動物模型中被A載為解焦慮劑。來自Merck之NK!拮抗劑MK-869在重度抑鬱症中顯示抗抑鬱效果，但因安慰劑反應率高’故數據沒有結論。而且，來自Glaxo-Welcome (S)-GR205，171之ΝΚ^拮抗劑顯示在額皮質中增進多巴胺 (dopamine)釋出，但在紋狀體中則否（Lejeune等人，心c. A^wmscz··，November 2001)。因此，假定 NK3 拮抗劑與 NKq 拮抗劑結合具有可同時對抗精神分裂症之正性及負性症狀的功效。焦慮及抑鬱抑鬱是現代社會最常見之情感障礙之一，罹病率高且持續增高，尤其是年輕族群。重度抑鬱症(MDD ’ DSM-IV) 之終身罹病率目前預估在女性為10至25%，在男性為5至 12%，約有25%終身MDD患者係復發性，發作之間不會完全康復，且心情沮喪障礙重疊增加。抑鬱併發其他精神障礙之比率極高，尤其在年輕族群經常伴隨有藥物及酒精濫用。針對抑鬱主要影響年齡介於18至44歲之最具生產力的族群之事實，顯然對於個人、家庭及整體社會造成極大負擔。在所有治療可能性中，使用抗抑鬱劑之療法當然最為有效。最近40年來已發展大董抗抑鬱劑導入市場中。當 94118-final 然，現存之抗抑鬱劑皆盔法6 (高度治療及預㈣效、足理想義之所有標準期及長期安全性、簡單且有7 ^用、完全令人滿意之短用，多少關了其於所有物代謝動力學)或無副作因為抑鬱成因目前尚Γ法或，卜咖〆』向無法治療，未出現緊迫性，且尚 ",、六*0至7G%以上患者有效之抗抑鬱劑；故須發展可克服現存樂物之任一缺點的新穎抗抑鬱劑。數項發現顯不sp涉及與壓力有關之焦慮狀態。中插sp 注射誘發類似典型，，戰鬥或逃跑,，反應的心血管反應，且有骨路^中A管擴張且腸系與腎血流減少之生理特徵。此種心血官反應伴隨有在嚙齒動物經有害刺激或壓力之後所發現的行為反應（Culman及Unger，C⑽_ J.脚价/. /^順co/. 73:885-891 (1995))。在小鼠體内中樞投藥ΝΚι促效劑及拮抗劑個別係致焦慮及解焦慮（Teixeira等人，«/. 311:7-14 (1996))。ΝΚ〗拮抗劑抑制由SP誘發之悸動的能力（或藉由電休克；Ballard等人，：Tre«^ P/mrmizco/. 5W. 17:255-259 (2001))可對應於此種抗抑鬱/解焦慮活性，因為對小沙鼠而言，悸動扮演著對同種成員發出警報或警告的角色。 NIQ受體廣泛分布於腦之整個邊緣系統及恐懼處理路徑内，包括杏仁核、海馬、中隔、下丘腦及導管周圍灰質。此外，物質P係因應創傷或有害之刺激於中樞釋出，與物質P有關之神經傳遞可能導致或涉及焦慮、恐懼及情緒失調.，其伴隨有情感障礙，諸如抑鬱及焦慮。印證此項觀點 94118-final 地，在不同腦部區域發現因壓力刺激所致之物質p含量改變（Brodin 等人，26:253-260 (1994))。中樞注射物質P模擬物（促效劑）誘發一個範圍之防衛行為及心血管變化，包括條件性處所規避（Elliott，五印· 价山·《·如义73:354-356 (1988))、增強之聽覺驚跳反應(Krase 等人，及烈.63:81-88 (ί994))、痛苦聲音（distress vocalisations)、逃避行為（Kramer 等人，Science 281:1640-1645 (1998))及對高腳十字迷宮之焦慮（Aguiar及 Brandao, 60:1183-1186 (1996))。此等化合物未改變在rotarod裝置上之動作性能及協調功能或在活動力測定系統中之自由行動能力。投予已知之解焦慮及抗抑鬱藥物可將物質P生物合成調低(Brodin等人，印 26:253-260 (1994); Shirayama 等人，«及e·?· 739:70-78 (1996))。相同地，在天竺鼠體内中樞投予NK!促效劑誘發之發聲反應可藉由抗抑鬱劑諸如丙咪(imipramine)及氟西汀(fluoxetine)及L-733,060(—種ΝΚι拮抗劑）而拮抗。此等研究提供證據顯示中樞NK!受體之阻斷可依類似抗抑鬱劑及解焦慮劑之方式抑制心理壓力（Rupniak及Kramer，7>e«心 P/mrwflco/. 5Ά 20:1-12 (1999))，但無現存藥劑之副作用。 p區吐噁心及嘔吐是癌症化療中最常痛苦之副作用。此等狀況降低生活品質，且可能導致患者延遲或拒絕可能有療效之藥物（Kris 等人，*/· C7z>2· (9/2C〇/.，3:1379-1384 (1985)) 9 *區 94118-final -10· 吐之發生率、強度及型式係由不同因素決定，諸如化療用劑、劑量及投藥路徑。一般，早期或急性嘔吐係在化療投藥後之前4小時内開始，在4小時及1〇小時之間達到高峰， 12至24小時之前減低。大部分”高致吐性”化療藥物(根據 Hesketh 等人 C/h. O/ico/. 15:103 (1997))係發生延遲性 β區吐(在化療後24小時之後發展且持續至3至5曰）。對人類而言’此等”高致吐性”抗癌治療，包括順鉑，在>98%患者身上誘發急性嘔吐，而延遲性嘔吐則為60至90%。化學之動物模式，諸如在白鼬體内以順鉑誘發嘔吐 (Rudd 及 Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor 及 Rudd，Cancer. 21:117-135 (1996))已成功地預測5-HT3受體拮抗劑之臨床功效。雖然此項發現導致癌症患者由化療及由輻射誘發之治療的成功療法，5 - Η T 3拮抗劑諸如恩丹西酮（ondansetron)及格拉司瓊（granisetron)(結合或不結合地塞米松（dexamethasone))可控制急性11區吐期 (最先24小時）’但僅能在較差功效下減少延遲性嘔吐之發展（>24 小時）（De Mulder 等人，乂a/*? MeAc/we 113:834-840 (1990); Roila，Owco/叹少 50:163-167 (1993))。僅管是預防急性及延遲兩種嘔吐之目前最有效治療，但仍有 50%患者苦於延遲0區吐及/或1•惡心（Antiemetic Subcommittee, j肋β/s Owco/. 9:811-819 (1998))。與5-HT3拮抗劑不同地，NK拮抗劑諸如CP-99,994 (Piedimonte 等人，L· /Tmnwflco/.办/?. 266:270-273 (1993))及止敏吐(aprepitant)(亦稱為 MK-869 或 L-754,030; 94118-final 11

Kramer 等人，《SWewce 281:1640-1645 (1998); Rupniak 及 Kramer, 7>e«办尸iSW. 20:1-12 (1999))現在已顯示不僅可抑制動物由順鉑誘發之嘔吐的急性期，亦可抑制延遲期（Rudd 等人，万r. «/. P/iarmaco/· 119:931-936 (1996); Tattersall 等人，39:652-663 (2000))。^^ 拮抗劑亦已證明在不使用併行治療下減少人類之”延遲性” 0區吐（Cocquyt 等人，五Mr. 乂 Cflwcer 37:835-842 (2001); Navari 等人，Λ^·五《g/. U. 340:190-195 (1999))。而且，當結合投以地塞米松及5-HT3拮抗劑時，NK〗拮抗劑(諸如 MK-869及CI-11，974,亦稱為Ezlopitant)顯然對於預防急性口區吐產生附加效果（Campos等人，《/. C"«. (9«cc?/. 19:1759-1767 (2001); Hesketh 等人，Owco/. 17:338-343 (1999))。中樞神經激肽NK!受體在嘔吐之調節中扮演著主要角色。ΝΚι括抗劑對各式各樣區吐刺激係為活性(Watson等人’厶r. «/· P/mnwaco/· 115:84-94 (1995); Tattersall 等人， 35:1121-1129 (1996); Megens 等人，《/. P/zarwaci?/.五印.77^r· 302:696-709 (2002))。提出該等化合物係藉著阻斷孤獨徑核中之中樞ΝΚ^-受體而發生作用。除 NK!拮抗作用之外，CNS穿入因而係為此等化合物之抗嘔吐活性的必要條件。白鼬由洛哌丁胺(loperamide)誘發之嘔吐可作為NK!拮抗劑之抗嘔吐活性的快速且可信篩選模型。其治療由順鉑誘發之嘔吐的急性及延遲期兩者的治療價值之進一步評估係於公認之白鼬模型中得到證實(Rudd 94118-final -12- 等人，5r. / P/uzrmflCi?/. 119:931-936 (1994))。此模型同時研究在順鉑後之”急性”及”延遲性”嘔吐兩者’且已確認其對 5-HT3受體拮抗劑、糖皮質激素(Sam等人’五wr. 乂 417:231-237 (2001))及其他醫藥激發的敏感性。除非同時成功地治療嘔吐之”急性’’及，，延遲”期兩者，否則任何未來之抗嘔吐劑無法得到臨床接受性。盘麗疼痛及應激性大腸徵候群(IBS) 内臟感覺表示來自内臟(心臟、肺臟、GI道、肝膽道及泌尿生殖道)之所有感覺資訊，傳遞至中棍神經系統，造成意識知覺。經由結狀神經結之迷走神經及經由背根神經結 (DRG)之初級交感傳入神經兩者與脊髓背側角中之二級神故凡(second order neuron)係作為起始路徑，内臟感覺資訊沿其輸送至腦幹及内臟軀體皮質。内臟疼痛可能因增殖過程(例如胰臟癌）、發炎(例如膽囊炎、腹膜炎）、局部:血及機械性阻塞(例如輸尿管結石）所致。與器官疾病（内臟癌）有關之内臟疼痛之醫藥治療的根本仍集中於鴉片製劑。 /最近之證據顯示非器官性内臟疾病，諸如應激性大腸徵候群(IBS)、非心臟性胸痛（NCCP)及慢性骨盤痛可能來自内臟痛覺過敏”之狀態。後者定義為生理非疼痛性内臟刺激(例如腸膨脹）因為疼痛之臨界值降低而造成意識感覺到疼痛。内臟痛覺過敏可能反射内臟感覺路徑内神經突觸之膜去極化的臨界值在發炎後永久性地重新設定。起始發 94118-final •13· 1360548 : 炎可能發生於末稍(例如感染性腸胃炎）或在内臟感覺資訊 • 整合部位(脊髓背側角中之神經源性發炎）。sp及與抑鈣素

基因有關之胜肽(CGRP)顯然係於神經源性發炎中作為發炎後神經肽。 K 5 内臟痛覺過敏目前被視為針對治療功能性腸疾之藥物發展的主要目標之…西方人π有15至25%發生功能性腸疾。就醫藥照顧成本、處方成本及怠工(absenteism)之社會 • 經濟問題。目前治療方案特別包括抗抽搐劑（IBS及 NCCP)、促腸道蠕動劑（例如便秘-ms之提加索 1〇 (tegasorod))、輕瀉劑（便秘-IBS)及洛哌丁胺（loperamide)(腹 • 渴描）。但此等方式顯然皆無法極為有效，尤其是治療疼 • 痛。低劑量三環抗抑鬱劑及SSRI用來治療主要為疼痛之 IBS的内臟痛覺過敏’但兩類化合物皆可對結腸運輸具有相當之效果。此領域中所進行之研究確認相當數量之分子標 15 的，可幫助内臟痛覺過敏之藥物發展。此等者包括NK受 φ 體、CGRP焚體、5七丁3受體、榖胺酸受體及/c鴉片受體。理論上，”内臟止痛化合物，，應阻斷自内臟至CNS之較高感覺傳送，而不影響GI道之推進運動能力、吸收及分泌的正常生理穩態及感覺。有力的證據顯示促激肽與内臟傷害感 20 受信號有關。有數份針對NKl、Nk2& Nk3受體於内臟疼痛及内臟痛覺過敏中之角色的臨床前刊物指出，ΝΚι、NK2 及NK3受體於不同發炎過敏性嗜齒動物模型中的牽涉程度間之差異。近來’ Kamp等人，《/· 五χρ.

Ther.299:105-113 (2001)指出結合神經激肽受體拮抗劑可較 94118-final -14- 1360548 選擇性神經激肽受體拮抗劑更為活性。物質p及NKl、ΝΚ2 及ΝΚ3受體在臨床疼痛狀態下升高，包括内臟疼痛狀態(Lee 等人，GaWre价ere?/. 118: Α84ό (2000))。基於 NKi 受體在人類疼痛試驗中作為止痛劑的失敗，拮抗劑之結合可能是有效之臨床效果所必需。NK3受體拮抗劑係為抗痛覺過敏劑 (Julia 等人，Wie7O/.ii6:1124-1131 (1999));J. £χρ· Ther_299:105-113 (2001))。近來，已證明 N&及ΝΚ;受體於脊髓水平下涉及由傷害性及非傷害性傳入輸入所中介之内臟過度敏感中，但非NK2受體(Gaudreau & Ploudre，Ze". 351:59·62 (2003))。結合 ΝΚυο 拮抗劑活性因此係為内臟痛覺過敏之新穎治療的發展之重要治療標的。已出版合理數量之對於N&受體在内臟疼痛中之角色的臨床前刊物。在動物模型中使用NK受體基因剔除小鼠及NK々抗劑’不同組別證明NK1受體在痛覺過敏及内臟疼痛中所扮演之重要角色。NK〗受體及物質p之分布有利於在内臟中之主要角色’而非躺體性疼痛。實際上有以上之内臟初級傳入神經含有物質P ’相較之下，僅有25% 皮膚傳入神經。ΝΚ!受體亦涉及腸胃運動（T〇nini等人， Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano 等人，j_ 户办/?. 298:559-564 (2001))。因為此種在腸胃運動及在傷害感受中的雙重角色，NIQ拮抗劑被視為具有舒緩IBS患者之徵候群的潛力。 94118-ftnal •15- 尿失禁緊急尿失禁係由膀胱或迫肌過度反射(“激躁性膀胱，，）β 此種過度反射有關伸至脊髓之膀胱感覺傳入c_纖維的過度興奮。C-纖維過度興奮之起因係多因性，但係於例如膀胱感染及慢性膀胱壁膨脹（例如良性前列腺肥大，BPH)之後發生。因此’治療應針對於降低神經元過度興奮。膀胱内灌注香草精類(vanilloid)(例如番椒素(capSaicin))對於使用抗膽驗藥物之習用療法難以治療之迫肌過度反射產生長期功效。如同動物研究’香草精類之效應係經由對感覺神經末端之神經毒性所中介。在人類膀胱中，内皮下感覺神經含有促激肽，其驅動迫肌過度興奮。涉及此效應之NK受體係為末稍Nk2 受體，及涉入程度較低之NK!受體。後者被指稱在膀胱過度反射中扮演者脊髓水平之角色。結果，中枢作用型ΝΚι及末稍作用型NK：2拮抗劑較有利於治療迫肌過度興奮。有趣的是’ NK2受體之活化增加Sertoli氏細胞之芳香酶活性。NK2 受體拮抗劑降低小鼠體内之睪酮水平，且此可能對βρη具有治療重要性。背景先前技術含有哌啶基部分、經哌啶基或吡咯烷基部分所取代之化合物係發表於皆屬於Janssen Pharmaceutica N.V.之 W097/24324 (1997 年 7 月 10 日）、WO97/24350 (1997 年 7 月10曰）及W097/24356 (1997年7月10曰）中，用為物質 P(神經激肽)拮抗劑。包含經取代之二氮雜-螺[4.5]癸基-部分 94118-fmal -16- 1360548 : 之化合物係發表於 F. Hoffmann_La Roche AG 之 WOOl/94346 # (2〇01年12月13日）中，用為神經肽受體拮抗劑。本發明化合物結構上異於先前技術化合物之處在於本發明=合物皆包含經二氮雜-螺㈣癸基部分所取代之吩咬 5 基部’及其料具有轉健之強效'經+樞活性神經激肽拮抗劑的改良能力，尤其用於治療及/或預防精神分裂症，嘔吐，焦慮及抑鬱，應激性大腸徵候群(ibs)，晝夜節律 • 失調，子癇前期，傷害感受，疼痛，尤其是内臟及神經病性疼痛’胰腺炎、神經源性發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病(c〇pD) ίο 及排尿障礙’諸如尿失禁。【發明内容】本發明有關一種新穎之通式⑴經取代二氮雜_螺_[4 5]_ 癸烷衍生物 15 R1 Ο)

Y-Alk-L 20 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式 '其 N-氧化物形式及其前藥，其中： R 係為Ar2、Ar2·烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-院基； 94118-fmal

-17· X 係為共價鍵或式-Ο-、-S-或-NR3-之二價基團. Q 係為Ο或NR3; 各個R3個別係為氫或烧基； R1 係選自Ar1、Ar1-烷基及二(Ar1)烷基之群； η 係等於0、1或2之整數； m 係為等於1或2之整數，其限制條件為若m為2，則 η為1， Ζ 係為共價鍵或式-CHr或:>c(=0)之二價基團； j ’ k ’ p ’ q係為整數’個別荨於〇、1、2、3或4 ;其限制條件為(j+k)及(p+q)各4於3或4’且其限制條件為當等於3時，則(p+q)等於4;或當(j+k)等於4時，則(p+q) 等於3 ; T 係為相對於N-原子為α -位置之=〇 ;或兩相鄰基團τ 可一起形成式=CH-CH=CH-CH=之基團；且t係為等於〇、1或2之整數；各個Aik係個別表示共價鍵；具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支鏈、飽和或不飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和或不飽和烴基；各基團視情況於一或多個碳原子上經一或多個苯基、鹵基、氰基、羥基、曱醯基及胺基所取代； γ 係為共價鍵或式-0(=0)-、名02-、>€=(：沁11或>€=斗11 之二價基團，其中R係為Η、CN或硝基； L 係選自氫、炫基、稀基、烧基氧基、烧基氧基炫基氧基、烷基羰基氧基、烷基氧基羰基、單-及二(炫基)胺 94118-final •18- 基、單-及二(烷基氧基羰基)胺基、單-及二(烷基羰基) 胺基、單-及二(Ar3)胺基、單-及二(Ar3烷基)胺基、單 -及二(沿1:2)胺基、單-及二(Het2烷基)胺基、烷基硫烷基、正搖基、金剛烷基、三環十一基、Ar3、Ar3-氧基、

Ar3羰基、Het2、Het2-氧基、Het2羰基、及單-及二(Het2 毅基)胺基之群；係為苯基，視情況經1、2或3個取代基所取代，個別選自鹵基、烷基、氰基、胺基羰基及烷基氧基之群；係為萘基或苯基’各視情況經1、2或3個取代基所取代，個別選自函基、硝基、胺基、單-及二(烷基)胺基、氰基、烷基、羥基、烷基氧基、羧基、烷基氧基幾基、胺基羰基及單-及二(烷基)胺基羰基之群；係為萘基或苯基，各視情況經1、2或3個取代基所取代，個別選自烷基氧基、烷基羰基胺基、甲磺醯基、 Ar氣基氧基院基、Ar1烧基氧基幾基、Ar1烧基氧基烧基、院基、齒基、羥基、吡咬基、嗎咁基、吡咯基、吼咯烷基、咪唑並[l，2-a]吡啶基、嗎咁基羰基、吡咯烷基羰基、胺基及氰基之群；係為選自吼π各基、π比唾基、坐基、吱喃基、喧吩基、呤唑基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基及噠畊基之群的單環雜環基；或選自喳咁基、喳呤唯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並啐唑基、苯並異崎唑基苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基本並嗟吩基、印滿基及色稀基之群的雙環雜環 94118-final •19· 基；其中各單環及雙環雜環基可視情況於任何原子上經一或多個基團所取代，個別選自4基、_基及烷美係為選自吡咯烷基、二氫_2H_吡喃基、吡喃基、二嘮茂基、咪唑烷基、四氫。比啶基、四氫嘧啶基、吡唑啶基、唆唆基、嗎啡基、二嗜己環基、硫嗎咐基、喻$ 基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H_吡咯基、吡咯唯基、咪唑唯基、吡唑咁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基广三唑基、呋喃基、噻吩基、啐唑基、二呤唑基、吗唑啶基、異噚唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、σ比啶基、1Η-吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、三畊基及四唑基之群的單環雜環基；或選自2,3_二氫-苯^ [1，4]二氧己環、八氫-苯並[L4]二氧己環、八雙環庚基、苯並哌啶基、喳咁基、喳噚啉基、吲哚基、異吲哚基、色滿基、苯並咪唑基、咪唑並以，^^吡啶^、苯並4唑基、苯並二呤茂基、苯並異噚唑基、苯並噚二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基' 苯並呋喃基、一氫異笨並呋喃基或苯並噻吩基之群的雙環雜環基，其中各個單環及雙環雜環基可視情況於任何原子上經一或多個選自Ari、Ari烷基、Arl烷基氧基烷基、鹵基、羥基、烷基、哌啶基、吡咯棊、噻吩基、酮基、烷基氧基、烷基羰基、Ar1羰基、單·及二(烷基)胺基烧基、烷基氧基烧基及烧基氧基羰基之群的基團所取代； 94118-final -20- 烧基係為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；各烴基係視情況於一或多個碳原子上經一或多個選自笨基、鹵基、三鹵甲基、胺基羰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第二丁基、氰基、酮基、羥基、甲醯基及胺基之群的基團所取代；且烯基係為具有1至6個碳原子且具有i或多個不餘和鍵結之直鏈或分支鏈不飽和烴基；或具有3至6個碳原子且具有1或多個不飽和鍵結之環狀不飽和烴基；各烴基係視情況於一或多個碳原子上經一或多個選自苯基、齒基、氰基、酮基、經基、曱醯基及胺基之群的基團所取代。尤其，本發明有關一種通式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸或驗加錢、其立體化學異構形式、其N_氧化物形式= 其前藥，其中： R2 係為Ar2 ; X 係為共價鍵； Q 係為Ο ; R1 係為Ar1-院基； η 係等於1之整數； m 係為等於1之整數； Z 係為共價鍵； k ’ p ’ q係為整數，個別專於1及2 ; ，其限制條件為(j+k) 及(p+q)各等於3或4 ’且其限㈣件為當㈣)等於3 94118-final -21- 1360548 : 時’則(P+q)等於4 ;或當(j+k)等於4時，則(p+q)等於 » 3 ； T 係為相對於N-原子為α-位置之=0;或兩相鄰基團T 可-起形成式=CH-CH=CH-CH=之基團；且t係為等 5 於〇、1或2之整數；各個Aik係個別表示共價鍵；具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支鏈、飽和或不飽和烴基； Y 係為共價鍵或式-C(=0)-、-S02-之二價基團； w L 係選自氫、烷基、烷基氧基、Ar3及Het2之群； ίο Ar1 係為苯基； , Ar2 係為經2個烷基取代之苯基； Ar3 係為苯基，視情況經1個選自烷基及函基之群的取代基所取代； Het2 係為選自四氫呋喃基、呋喃基及嗔吩基之群的單環雜 15 環基；烷基係為具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至 • 6個碳原子之環狀飽和烴基；各烴基係視情況於一或多個碳原子上經一或多個選自鹵基之基團所取代。尤其，本發明有關一種通式(I)化合物、其醫藥上可接受 2〇之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其N-氧化物形式及其前藥’其令該螺狀部分具有下列化學式(fl)至(fl2)中之一，其中所有變數皆如式⑴所定義，且”a”係表示式(1)之哌啶基部分，且”b”係表示式⑴之Alk-Y-Alk-L-部分。 94118-final -22- 1360548

94118-final -23- 1360548

尽發明尤其有關〜M 酸或鹼加成鹽、其立體::(2=物、其醫藥上可接受之其前藥，其中該螺旋部八形式、其队氧化物形式及 p等於W等於二):其有=== 3等且二等於卿)(其中j等-蝴2且二:： 10 15 20 本發明尤其有關-種通式(1)化合物、其醫藥上可 =加r其立體化學異構形式、其队氧化物形二連為Ar曱基且連接於2_位置，且Rl係為 -者Τ Γ广如/下用於式(1)化合物之通式中之任較佳二基1:^於^Ar係為未經取代之苯基。

本發明尤其有關-種通式(1)化合物、其醫藥上可接受之酸或驗加錢、其立體化學異構形式、其N氧化物形式及其前藥，其中該R2_x_c(哪部分係為3,5二(三氣甲基)苯基裁基。本發明尤其有關一種通式⑴化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其N_氧化物形式及 94118-final •24· 1360548 其剞樂，其中m及η兩者皆等於1。本發明尤其有關一種通式⑴化合物酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其前藥，其中Υ係為_(：(=〇)_。本發明尤其有關一種通式⑴化合物酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其前藥，其中Aik係為共價鍵或_Ch2_。

10 本發明尤其有關-種通式(1)化合物、其醫藥上可接受之加錢、其立體化學異構形式、其Ν·氧化物形式及其中L係選自環丙基、苯基、四氫吱喃、吱噻吩基之群。 15 本發明尤其有關-種通式⑴化合物、其醫藥上可接受之 ^驗加成鹽、其讀化學異構m ν·氧化物形式及刖樂，其中該化合物係為如本發明所描述之化合物編號 31、27、30、24及15的化合物，尤其是本發明表i 20 、其醫藥上可接受之其N-氧化物形式及、其醫藥上可接受之其N-氧化物形式及 &本發明架構中，烷基係定義為具有丨至6個碳原子之單仏直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、 1甲基丙基、1，!·二曱基乙基、戊基、己基；燒基另外定義為具^ 3至6個碳原子之單價環狀飽和烴基，例如環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基及環己基。烷基之定義亦包括視情況在一或多個碳原子上經一或多個苯基、齒基、氰基、酮基、羥基、甲醯基及胺基所取代之烷基，例如羥基烷基，尤其是羥基甲基及羥基乙基，及多鹵基烷基，尤其是二氟甲

94118-fmaI -25- 基及三氟甲基。，，明架構中，烯基係定義為具有1至ό個碳原子且具 1或多個不飽和鍵結之單價直鏈或分支鏈不飽和烴基例如甲烯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-曱基丙烯基、1，1_ 一曱^乙烯基、戊烯基及己烯基；烯基另外定義為具有3至 6個炭原子且具有1或多個不飽和鍵結之單價環狀不飽和烴基s例如裱丙烯基、甲基-環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基及環己埽基。缔基之定義亦包括視情況於—或多個碳原子上呈或夕個選自苯基、鹵基、氰基、酮基、羥基、曱醯基及胺基之群的基團所取代之烷基，例如羥基烯基，尤其是羥基乙烯基及誠乙基及多錄烧基，尤其是二氟甲基及三氣甲基。本發明架構中，卣基為氟、氯、溴及碘之總稱。本發明架構中，”本發明化合物，，係表示通式⑴化合物、其醫藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體化學異構形式、其 N-氧化物形式及其前藥。一本發明架構中’尤其是式(I)中之Alka-Y-Alkb部分中， w該部分之二或多個連續元素係表示共價鍵時，則係表示單一共價鍵。例如，當A1ka及Y兩者皆表示共價鍵且八丨妒係為-CHr時，則Alka-Y_Alkb部分係表示·εΗ2·。相同地，若 Aik、Υ及入11^各表示共價鍵且L表示h，則Alka-Y-Alkb 部分係表示-Η。醫藥上可接受之鹽係定義成包括式(1)化合物可形成之治療活性無毒性酸加成鹽形式。該等鹽可藉著以適當之酸處 94118-final • 26· 理式⑴化合物之鹼形式而製得，該酸係例如無機酸，例如氫鹵酸’尤其是鹽酸、虱》臭酸、硫酸、硝酸及罐酸；有機，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水揚酸及雙羥萘酸。含有酸性質子之式⑴化合物亦可藉著以適當之有機及無機鹼處理，轉化成其治療活性無毒性金屬或胺加成鹽。適當之鹼鹽形式包括例如銨鹽’鹼金屬及鹼土金屬鹽，尤其是链、納、舒、鎂及弼鹽，有機驗之鹽，例如苄星、N-甲基_D-葡萄胺、海巴胺(hybramine)鹽，及胺基酸例如精胺酸及離胺酸之鹽。相反地’該等鹽形式可藉著以適當之鹼或酸處理而轉化成游離形式。本發明架構中所使用之術語加成鹽亦包括式⑴化合物與其鹽可形成之溶劑合物。該等溶劑合物係為例如水合^及醇合物。式⑴化合物之N-氧化物形式係包括式(1)化合物，其中一或數個氮原子係氧化成所謂之N-氧化物，尤其是其中一或多個三級氮(例如喻4基或吡咯烷基者)係經之氧化物。該等Ν·氧化物可由熟f此技術者輕易製得，而不需任何獨顺巧’其齡係另—種式(1)化合物，= 合物係代謝物，在攝取時於人體⑽氧化來形成。: 知’氧化-般係為藥物代謝之第—個步驟(Textb〇〇k 〇°f 94118-final -27-

Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977,第 70 至75頁）。如亦眾所周知地，化合物之代謝物形式亦可投予人類來取代化合物本身，可能有相同效果。本發明化合物具有至少2個可氧化之氮(三級胺部分）。因此在人類代謝中極可能形成該N-氧化物。式⑴化合物可依技術界已知將三價氮轉化成其N_氧化物形式之方法，來轉化成對應之N_氧化物形式。該N_氧化反應通常可藉著式(I)起始物質與適當之有㈣無機過氧化物反應來進行。適當之無機過氧化物包括例如過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包括過氧酸，諸如例如苯過甲酸 (ben=necarb〇per〇x〇icacid)或經齒基取代之苯過甲酸，例如氯=過甲&，過氧烧酸，例如過氧乙酸，烧基過氧化氫，第一丁基過氧化氫。適當之溶劑有例如水，低級醇例如 :醇及其類者，烴類例如甲苯’酮類例如2-丁酮，齒化烴例如一氣甲烷，及該等溶劑之混合物。二文所使狀術語”立魏學㈣形式”係定義式⑴ ^則化ί有之所有可能之異構形式。除非另有陳述或指示混合物，該等混合物含有具有基本二具有像異構物及鏡像異構物。尤其，地原中心1 可且有構型，位於二價環狀(部分)飽和基®上之取代』財式御。減魏德合财在該雙鍵」 2立體化學。式(I)化合物之立體化學異構形式羁 94118-final •28- 1360548

10 15

20 然係涵蓋於本發明範圍内。根據CAS命名規則，當分型之立體料d職最小之^有兩健有已知絕對構 R或S標碼。R*及S*各表示= 生—中心-參考中心給予純性立體源中心。若使用” α，，及.疋之，對構型之光學低環編號之不對稱碳原子上的於環系統中具有最始終任意料㈣緖蚊q;;優^ 統中位於其他不對稱碳原子上之二面:/位置。在裱糸 (式ω化合物t氫原子）相胁取代基的位置二則稱為、，’’若其位於由環系統決定之平均平面的另一側面，則稱為”冷”。式⑴化合物及某些中間化合物結構中具有至少兩個立體源中心。 A ,本發明亦包括本發明醫藥活性化合物之衍生化合物（通 I稱為”前藥”），其於體内降解產生本發明化合物。前藥通常（但非始終)在標的受體上具有低於其降解產生之化合物的效此。剛藥尤其可使用於所需化合物具有使其投藥困難或無效之化學或物理性質時。例如，所需化合物可能僅稍為可溶’可能難以傳送穿透黏膜表皮，或其可能具有不期望之短血紫半哀期。針對前藥之進一步討論可參考Stella, V.J.等人 ’ ’’Prodrugs’’，1985, pp. 112-176 及 i>M识，1985, 29, pp. 455-473。本發明醫藥活性化合物之前藥形式通常為式（I)化合 94118-final -29- 1360548

20 物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式及其N-氧化物形式，具有經酯化或醯胺化之酸基。、該^里酯化酸基_包括式-COORX之基團，其中 # '丁、4 ll-6 規基、苯基、卞基或下列基團中之一：

經醯胺化之基團包括式-CONRyRz之基團，发由〆、Τ ·Κ係為、

Ci·6烷基、苯基或苄基且RZ係為_〇Ή、Η、c ^ a·、Μ «丄“6現基、本基或卞基。本發明具有胺基之化合物可使用鲖或醛諸如曱醛衍生，以形成Mannich鹼。此鹼可於水溶液中依—級動力學^ 下述方法所製備之式(I)化合物可合成為鏡像显構物消旋混合物形式，其可依技術界已知之離析方法來彼此分離。消旋之式(I)化合物可藉著與適當之對f性酸反應而轉化成對應之非鏡像異構鹽形式。該等非鏡像異構趟形式隨之例如藉著選擇性或分步結晶來分離，藉驗自彼^出鏡像異構物。分離式(I)化合物之鏡像異構形式的另類方式包括使用對掌性靜止相之液體層析。該等純立體化學異構形式亦可自適當之起始物質的對應純立體化學異構形式衍生，其限制條件為反應係立體專一性地發生。較佳係若期望專一性立體異構物，則該化合物藉立體專一性製備方法合成。此等方法較佳係採用鏡像異構純性起始物質。口 94118-final •30- 藥理

物質P及其他促激肽係涉及各種生物作用，諸如疼痛傳遞(傷害感受)、神經源性發炎、平滑肌收縮、血漿蛋白質外滲、血管擴張、分泌、肥大細胞去顆粒作用及免疫系統活化。許多疾病被視為係因神經激肽受體（尤其是NKi 受體)之活化、物質P及其他神經激肽於特定細胞(諸如腸胃道神經元叢、無髓鞘初級感覺傳入神經元、交感及副交感神經元及非神經元細胞型）中之過度釋出所引發(DN&P 8(1):5-23 (1995)及 Longmore J.等人，”Neurokinin

Reveptors” Pharmacological Review 46(4): 551-599 (1994))。本發明化合物係為強效之神經激肽-中介效應的抑制劑’尤其是經由、NK：2及NK：3受體中介者，且因此可描述為神經激肽拮抗劑，尤其是物質P拮抗劑，且可在體内顯示豬冠狀動脈由物質P誘發之弛張的拮抗作用。本發明化合物對人類、天竺鼠及小沙鼠神經激肽受體之結合親和性亦可於體外，在受體結合試驗中，使用3H-物質-p作為放射配體來測定。標的化合物亦於體内顯示物質_p拮抗活性’如例如在天竺鼠之物質-P誘發血漿外滲的拮抗作用或白跑由藥物誘發之°區吐的拮抗作用所證明（Watson等人，5r· */·尸/mr/wizco/. 115:84-94 (1995))。就其藉由阻斷神經激肽受體，尤其是阻斷NKi、NK2 及NK：3受體，而拮抗促激肽之作用的能力而言，本發明化合物可作為藥劑’尤其是預防及治療由促激肽中介之病 94118-final -31 - 1360548 症。尤其本發明化合物可作為經口活性、中樞穿入性藥劑，以預防及治療由促激肽中介之病症。尤其，發現某些化合物具有結合之ΝΚι/ΝΚ2拮抗活性、結合之NKl/NK3拮抗活性或結合之ΝΚι/ΝΚ2/ΝΚ3拮抗活性’如實驗部分表格所示。本發明因此有關-種作為藥劑之通式⑴化合物、其醫

10 藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體化學異構形式、其n_ 氧化物形式及其前藥。本發明亦有關一種通式(I)化合物、其醫藥上可接為之酸或驗加成鹽、其立體化學異構形式、其N.氧化物形^ 其前藥的料，用以製造供治療，或預防或治療或二者，由促激肽中介之病症的藥劑。本發明化合物可用於治療CNS障礙，尤其是分裂情感 15 性精神障礙 '抑鬱、焦慮障礙、與㈣有關之障礙、睡眼障礙、認知障礙、A格障礙、進食障礙、神經退化性疾病成瘾障礙、d障礙、性魏障礙、㈣疼痛及其他血⑽ 有關之病症；發炎；特應性障礙；嘔吐；腸胃障礙：是應激性大腸徵候群(IBS);皮膚障礙；血管痙攣镳 20 維化及膠原疾病；與免疫增強或抑制有關及風、疾病及體重控制。妄想性尤其，本發明化合物可用於治療或預防致之紐情感性精神迦，包括躁狂型、抑鬱刑，：導分裂情感性精神障礙；偏執狂樣'錯亂型、緊^ = 型及殘留型精神分裂症；精神分裂症樣精神未为 94118-fmal -32- 1360548

• 型情感障礙、神經性抑鬱、創傷後壓力障礙及社會恐懼症 • +發型或遲發型之具有抑鬱心境的阿兹海默氏型 (Alzheimer’s type)癡呆；具有抑鬱心境之血管性癡呆.由物質誘發之心境障礙’諸如由酒精、安非他命 15 (amPhetamine)、古柯鹼(cocaine)、迷幻劑、吸入劑鴆片製劑、苯環己哌啶(phencyclidine)、鎮靜劑、安眠藥、解焦慮劑及其他物質誘發之心境障礙；抑鬱型分裂情感性精^ 障礙；及具有抑鬱心境之適應失調。嚴重抑鬱障礙亦可能來自一般醫學病症’包括但不限於心肌梗塞、糖尿病、流 20 產或堕胎等。本發明化合物尤其可用於治療或預防复處違董，包括但不限於恐慌發作；曠野恐懼；不具有曠野恐懼之恐慌症；不具有恐慌病史之礦野恐懼，特異性恐懼症；社會恐懼症；強迫障礙；創傷後壓力障礙；急性壓力障礙；廣泛性焦虞 94118-final -33- 障礙；因為-般藥學病症所致之焦慮障礙之焦慮障礙；及未科陳述之減障礙。發、本發明化合物尤其可用於治療或預防伴隨有抑鬱及/ 或焦慮之紐iiiflj道包括但不限於急性壓力反應；適應障礙，諸如短期抑#反應、長期抑#反應、混合型焦慮及抑鬱反應’主要為行為紊亂之適應障礙、具有混合之情緒及行為纽之適麟減具有其他駄主要徵候之適應障礙；及其他對於嚴重壓力的反應。本發明化合物尤其可用於治療或預防踵眠障礙，包括但不限於睡眠異常及/或深眠狀態之嚴重睡眠障礙；失眠；睡眠呼吸暫停；發作性睡眠；晝夜節律失調；與另一種精神障礙有關之睡眠障礙；因為一般醫學病症所致之睡眠^ 礙；及由物質誘發之睡眠障礙。本發明化合物尤其可用於治療或預防認知障礙，包括但不限於癡呆；失憶症及未另外陳述之認知障礙，尤其是因為退化性疾病、損傷、創傷、感染、血管障礙、毒素、缺氧症、維生素不足或内分泌障礙所致之癡呆；早發型或遲發型具有抑鬱心境之阿茲海默氏型癡呆；與aids有關之癡呆或由酒精或其他硫胺素不足因素所致之失憶症、因為單純泡疹腦炎及其他肢體性腦炎所致之雙侧顯葉損傷、在缺氧/血糖過低/嚴重全身癌攣及手術後續發之神經元損失、退化性障礙、血管障礙或室III附近之病變。此外，本發明化合物亦可用為不具有認知及/或記憶缺失之健康人類的記憶及/或認知增進劑。 94118-final -34- 本發明化合物尤其可療或人格障礙，包括但不限於偏餘性人_礙；精神分裂樣人轉礙；精神分裂型人格障礙；反神會人格障礙；邊緣性人格障礙，·戲劇性人格障礙；自㈣人_礙；迴賴人格障礙丨依賴性人格障礙；強迫性人格障礙及未另外陳述之人格障礙。本發明化合物尤其可用於治療或預防進食障礙，包括神經性厭食；非典型神經性厭食；神經性暴食症；非典型神經性暴食症；伴隨有其他心理障礙之過食；伴隨有其他心理障礙之嘔吐；及非特定之進食障礙。本發明化合物尤其可用於治療或預防神經退化性旄癌_，包括但不限於阿茲海默氏症；亨丁頓氏(Huntington,s) 舞鈿症’ Creutzfeld-Jacob病；Pick氏症；髓鞘脫失病，諸如多發性硬化及ALS;其他神經病變及神經痛；多發性硬化；肌萎縮性侧索硬化；中風及頭部創傷。本發明化合物尤其亦可用於治療或預防成癮性障礙，包括但不限於物質依賴性或具有或不具有生理依賴性之濫用，尤其是該物質係為酒精、安非他命、安非他命類物質、咖啡因、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、尼古丁(nicotine)、鴉片製劑（諸如大麻（cannabis)、海洛因（her〇in)及嗎徘 (morphine))、苯環己η底咬(phenCyCiidine)、苯環己唆啶類化合物、鎮靜-安眠藥、苯並二氮呼及/或其他物質時，尤其可用於治療前述物質之戒斷及酒精戒斷性妄想。本發明化合物尤其亦可用於治療或預防心境障礙，尤其疋由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯驗、迷幻劑、 94118-final -35- 吸入劑、尼古丁劑、解焦慮劑及其劑、苯環己㈣、鎮靜劑、安眠包括但不亦可用於治療或預防痛障礙；因為一：筚’性覺醒障礙；高潮障礙；性疼發之性能雜病症所致之性功輯礙；物質所誘本發二!:外陳述之性功能障礙。限於創傷財°物尤其可用於治療或預防缝，包括但不臂叢；慢性=冑如手術後疼痛；創傷性撕脫疼痛，諸如報屬病^=·，諸如關節疼痛，諸如發生於骨·類風濕或三又神麵即人’神經病變_ ’諸如帶狀泡療後神經痛、猶神麵、分段性或肋間神經痛、纖維肌痛、灼痛、末 aids古兩、糖尿病性神經病變、化療誘發之神經病變、與有關之神經錢、杬骨神_、膝狀結神經痛、吞儀諸如1、交感反射性營養不良及幻肢痛；各種形式頭痛，疼痛及Ϊ痛、急性或慢性緊張性頭痛、顯骨疼痛、上頜竇痛；神Ϊ集性頭痛:齒痛；癌症疼痛；内臟疼痛；腸胃疼與炎；Γ又壓疼痛’運動才貝傷疼痛；痛經；經期疼痛；腦窄知蛛膜炎，肌及骨骼疼痛；下背疼痛，諸如脊髓狹痛取；，脫出、坐㈣經痛、絞痛、強直性椎骨脫離；丘腦疼2傷’瘋痕疼痛’癌疼；及丘腦疼痛，諸如中風後 I明化合物尤其亦可用於治療或預防下列其他皇運動殘、運動*能_僵硬徵候群、運動由藥劑誘發之帕金森氏徵候群㈣kins〇nism)、 94118-final -36 - ^60548 « res:Ja Tourette徵候群及其症狀、震顫、舞蹈症、肌陣織張力障礙、注意力不集中/過動障礙 %从、帕金森氏症、藥物誘發之帕金森氏徵候群、腦炎 U森氏徵候群、進行性核上性麻痺、多發性系統萎縮、 L質基底退化、帕金森氏賴$ALS癡呆複徵及基底神經化、在癡呆中之行為障礙及品行障礙及智力遲缓，包

ίο =不寧及焦慮不安、錐體外運動障礙、D_氏徵候群及靜坐不能。本發明化合物尤其可帛H療或預防發炎，包括但不限於氣喘、流行性感冒、慢性支氣管炎及風濕性關節炎之發炎狀況；腸胃道發炎病症，諸如但*限於克隆氏症 (ohn s disease) /貝瘍性結腸炎、發炎性腸疾及非類固醇消炎藥物紐之損傷；皮膚之發炎病症，諸如轉及濕療；膀胱之發炎病症，諸如膀胱炎及尿失禁；眼睛及牙齒發炎及胰腺炎，尤其是慢性及急性胰腺炎。

本發明化合物尤其亦可用於治療或預防特應性疰痣，包括但不限於皮膚之特應性疾病，諸如但不限於蓴麻疹；及氣管之特應性疾病’諸如但不限於鼻炎。 20 本發明化合物尤其亦可用於治療或預防M，即噁心、乾嘔及嘔吐，包括但不限於急性嘔吐、延遲性嘔吐及先發性吐，由藥物誘發之u區吐，諸如癌症化療劑，諸如烷基化劑，例如環磷醯胺、卡氮芥(carmustine)、羅氮芥 (lomustine)及本丁酸氮齐(chlorambucil);胞毒性抗生素，例如更生斂素（dactinomycin)、阿黴素(doxorubicin)、絲裂 94118-fmal -37· 黴素-c及博萊黴素(bleomycin);抗代謝劑，例如阿糖胞菩 (cytarabine)、胺基曱基葉酸(meth〇trexate)及5氟尿喷咬；長春花生物鹼，例如鬼臼乙叉苷（et〇p〇side)、長春花鹼及長春新鹼’及其他藥物，諸如順鉑、達卡巴畊(dacarbazine)、鹽酸曱基苄肼(procarbazine)及羥基脲；及其組合物；放射病；放射療法，諸如治療癌症；毒物；毒素，諸如由代謝障礙或感染所致之毒素，諸如胃炎，或在細菌或病毒腸胃感染期間所釋出；姓娠；前庭障礙，諸如運動病、眩暈、頭暈及Meniere氏症（Meniere’s disease);手術後疾病；腸月阻塞，知胃螺動減少；内臟疼痛，諸如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱内壓力高；顱内壓力低(諸如高空病）；類鴉片止痛劑，諸如嗎啡；胃-食管逆流疾病；酸性消化不良；飲食過度；胃酸(acid stomach);胃酸過多（sour stomach); 反酸水/逆流；心灼熱，諸如發作性心灼熱、夜間心灼熱及飲食誘發之心灼熱；及消化不良。本發明化合物尤其可用於治療或預防腸胃障礙，包括但不限於赢邀曝微候群(IBS)、皮膚障礙諸如鈒眉病、瘙癢及晒傷；諸如絞痛、血管性頭痛及keynaud 氏症，腦部局部缺血，諸如在蛛網膜下腔出血後之腦部血管痙攣；纖維化及膠原疾病’諸如硬皮病及嗜伊紅血球性片吸蟲病；與免疫增進或抑制有關之障磁，諸如全身紅斑性狼瘡及風濕性疾病’諸如纖維炎：咳漱；及體曹棘,ι|，包括肥胖症。本發明化合物最特別的是亦可用於製造供治療及/或 94118-final •38· 1360548 預防下列疾病之藥劑：精神分裂症，嘔吐，焦慮及抑鬱，應激性大腸徵候群(IBS)，晝夜節律失調，子癇前期，傷害感受，疼痛，尤其是内臟及神經病性疼痛，胰腺炎、神^ 源性發炎、氣喘、慢性阻塞性肺病（C〇PD)及排尿障礙，^ 如尿失禁。 10 本發明亦有關-種治療及/或預防下列疾病之方法：精神刀裂症自吐’焦慮及抑鬱’應激性大腸徵候群(脱）， =節律失調，子癇前期，傷害感受，疼痛，尤其是内臟 2神經病性疼痛，胰腺炎、神經源性發炎、氣喘、慢性阻 i=3OPD)及排尿障礙，諸如尿失禁，該方法包括在人類身上投予有效量之本發明化合物尤二:m醫藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體化予異構形式、其N-氧化物形式及其前藥。 15 本發明亦有關-種醫藥組成物，可治療有效量的本發二= 體化；里構：弋樂上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化子異構料、其叫化_式及其前藥。之，戈驗二：物甘尤其是式(ι)化合物’其醫藥上可接受 20 體化學異構形式、其-氧化物形式藥使用之醫藥形式。7以:且合物：皆可調配成各種供投的組成物。製備= :與情況使用加成鹽形式) 均勻地摻合，該載體可採用各式 94118-final -39- 各樣之形式’視投藥所需之製獅式Μ。期望此為（特収)適於經σ、直腸、經皮、藉非經腸^ 3错及入技藥之早元劑型。例如，製備經口 =可採用任何-般醫藥介質，若為經口液體製劑諸= 糖漿、自了劑、乳液及溶液時，諸如例如水、二醇、醇及其類者，或若為粉劑、丸劑及錠劑時，則為固體，體，諸如澱粉、糖、.高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類者。因為其投藥簡便性，錠劑及膠囊成為最佳、呈口劑量單元形式，此情況下，顯然採用固體醫藥-¾體。非經腸組成物中，載體通常包含無菌水，至少大部分是，唯可包含其他成份，例如用以增加溶解度。可製備例如注射用溶液，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，此時可採用適當之液體載體、懸浮劑及其類者。亦包含固體形式製劑’其可在使用前短時間内轉化成液體形式製劑。適用於經皮投藥之組成物中’載體視情況包含滲透增進劑及/戋適當之潤濕劑，視情況結合有較低比例之具任何性質的適當添加劑’該等添加劑對皮膚不會產生明顯之害處。該等ς 加劑可能有助於投藥於皮膚且/或可助於所需之組成物。此等組成物可依各種方式投藥，例如經皮貼布、點塗劑 Op〇t-〇n)、軟膏形式。特佳者係將前述醫藥組成物調配成易於投藥且劑量均勻之單元劑型。本發明所使用之單元劑型係表示物理上不連續之單元，適於作為單元劑量，每個單元含有經計算以 94118-final -40· 產生所需療效之預定量的活性成份’結合有所需之醫藥載體。該等單元劑型之實例有錠劑（包括刻錠或塗鍵）、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、栓劑、注射用溶液或懸浮液及其類者’及其分隔多重劑。因為本發明化合物係為經口藥效強，主要是中拖，、舌十生 NK!、NK,/ NK2、NK“ NK3 及 NK" NK2/ NK3 拮抗劑，故包含該等化合物之經口投藥醫藥組成物特佳。合成本發明化合物通常可藉一系列步驟製備，該等步驟各係熟習此技術者已知。最終式（la)化合物係簡便地藉由式(III)中間化合物將式(II)中間化合物還原性N-烷基化而製備。該還原性队院基化可在反應惰性溶劑諸如例如二氯曱烷、乙醇或曱苯或其混合物中，於適當之還原劑諸如例如硼氫化物(例如侧氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧硼氫化物)存在下進行。若使用硼氫化物為還原劑’則可簡便地使用錯合物形成劑，諸如例如異丙醇鈦（IV) ’如J. 〇rg. Chem，1990，55, 2552-2554所述。使用該錯合物形成劑亦可產生有利於反式異構物的改良順/反比例。亦可簡便地使用氫作為還原劑，結合使用適當之觸媒’諸如例如炭上把或炭上鈾。使用氫作為還原劑’可較佳地添加脫水劑於反應混合物，諸如例如第三丁醇紹。為防止反應物及反應產物中特定官能基進行不受期望之進一步氫化，亦可較佳地於反應混合物 94118-final -41- 中添加適當之觸媒毒，例如喧吩或4«4-硫。授拌及視情況提升溫度及/或壓力可增進反應速率。

此及以下製備中，反應產物可自反應介質單離，若需要’則根據技術熟知方法進一步純化，諸如例如萃取、妹晶、濕磨及層析。最終式（lb)化合物係簡便地藉由式(111)中間化合物將式(IV)中間化合物還原性N-烷基化而製備。該還原性N_ 烷基化可在反應惰性溶劑諸如例如二氯曱烷、乙醇或甲苯或其混合物中，於適當之還原劑諸如例如硼氫化物(例如硼氩化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧硼氫化物）存在下進行。若使用硼氩化物為還原劑，則可簡便地使用錯合物形成劑’諸如例如異丙醇鈦(IV)，如J. 〇rg. Chem, 1990, 55, 2552-2554所述。使用該錯合物形成劑亦可產生有利於反式異構物的改良順/反比例。亦可簡便地使用氫作為還原劑，結合使用適當之觸媒，諸如例如炭上鈀或炭上鉑。使用氫作為還原劑，可較佳地添加脫水劑於反應混合物，諸如例如第三丁醇鋁。為防止反應物及反應產物中特定官能基進行不受期望之進一步氫化，亦可較佳地於反應混合物中添加適當之觸媒毒’例如η塞吩或咐-硫。擾拌及視情況 94118-final -42· 提升溫度及/或壓力可增進反應速率。

最終式(Ic)化合物係簡便地藉由式(V)羧酸化合物與式 (III)中間化合物反應而製備。該反應可在反應惰性溶劑，諸如例如氣化烴，例如二氯曱烧中，於適當之驗諸如如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，在活化劑諸如例如DCC (二環己基碳化二醯亞胺）、CDI(羰基二咪唑)及EDCI (1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺-HC1)存在下進行。攪拌可增進反應速率。反應可簡便地在介於室溫及回流溫度間之溫度下進行。

特佳情況係為根據前述前述反應流程圖製備式(Ia)、 (lb)及(Ic)中任一種之最終化合物’其中式(n)、（IV)或(V) 化合物係與式（III)化合物反應，其中Aik-Y-Alk-L-部分係為苄基(式(XI))，因而彥生其中Alk-Y_Alk-L_部分係為苄基之化合物。該種最終化合物係為醫藥活性’且可藉著還原 94118-final -43· 1360548 性氫化，使用例如氫作為還原劑’結合使用適當之觸媒，諸如例如炭上匏或炭上鉑，轉化成最終式(I，)化合物’其中 Alk-Y-Alk-L-部分係為氫。形成之本發明最終化合物可隨之藉技術界已知之轉換，例如醯化及烧基化，轉化成其他 5 式(I)化合物。 /CH^；CH^(T)t HN Y N—benzyl- WJcHzij

(C、H2>m 尸％广如(η, Γ~Ζ~\ X /NH (CH2)„ ^CHz^k (CH2% (Γ) (II)或. (IV) 或、+

10 15

(V) . (XI) 尤其’最終式(Id)化合物可藉著最終式(Γ)與式(VI)之中間化合物反應而製備，其中W1係為適當之脫離基，諸如例如鹵素，例如氯或溴，或磺醯氧基脫離基，例如甲續醯氧基或苯磺醯氧基。該反應可在反應惰性溶劑，諸如例如氣化烴’例如二氯曱烷或酮例如曱基異丁基酮中，於適當之鹼，諸如例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進行。攪拌可增進反應迷率。該反應可簡便地於介於室溫及回流溫度間之溫度下進行。 20

(Μ) 或式(Id)最終化合物亦可藉著式(Γ)最終化合物與式 94118-fmal -44- 1360548 (VII)羧酸反應而製備。該反應可於反應惰性溶劑諸如例如氯化烴(例如二氯曱烷）中，於適當之鹼，諸如例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，於活化劑，諸如例如DCC (二環己基碳化二醯亞胺）、CDI (羰基二咪唑)及EDCI (1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺· HC1)存在下進行◊攪拌可增進反應速率。反應可簡便地於介於室溫及回流溫度間之溫度下進行。

10 p?-x ^-(ayn \〇4\c^q d') (YD)

(Id) 式（Ie)最終化合物可藉著以式(νπι)化合物將式(Γ)最終化合物烷基化而製備，其中式(vm)中之W2係為適當之 15 麟基’諸如例如齒素，例如氯或漠，或續St氧基脫離基， • 例如甲續酿氧基或笨確醯氧基。該反應可於反應惰性溶劑，諸如例如氯化煙(例如二氣甲烧）、醇(例如乙醇）或銅(例如甲，異丁基_)中，在適當之驗諸如例如碳酸納、碳酸氳 =或二乙胺存在下進行。祕可增進反應速率。該反應可 2〇更地於介於Π與回流溫度間之溫度下進行。 (1) (VIII) (Ie) 94118-final -45- 1360548 5 10 最終式（If)化合物可簡便地藉由式（IX)中間化合物將式(Γ)中間化合物還原性Ν·院基化而製備。該還原性义烧基化可在反應惰性溶劑諸如例如二氣甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中’於適當之還原劑諸如例如硼氫化物(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧硼氫化物)存在下進行。若使用硼氫化物為還原劑，則可簡便地使用錯合物形成劑，諸如例如異丙醇鈦（IV)，如J. Org. Chem，1990，55, 2552-2554所述。亦可簡便地使用氫作為還原劑，結合使用適當之觸媒’绪如例如炭上把或炭上麵。使用氫作為還原劑’可較佳地添加脫水劑於反應混合物，諸如例如第三丁醇鋁。為防止反應物及反應產物中特定官能基進行不受期望之進一步氫化，亦可較佳地於反應混合物中添加適當之觸媒毒，例如噻吩或喳咁-硫。攪拌及視情況提升溫度及 /或壓力可增進反應速率。 15

R1 R1

(D αχ) αο 式(Ig)之最終化合物係簡便地藉由晒酸Mannich反應 20 (如 Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470; J. Am. Chem. Soc. 1998，120，11798-11799 或 Tetrahedron Letters，2002, 43, 5865-5968所述）以式(I，）中間化合物及式（X)及(xi)中間化合物製備，其中式(X)中之Y係為式-CH2-或〉C(=0)之二價基團’且式(XI)中之W3係為風或燒基鍵。該蝴酸Mannich 94118-fmal •46- 1360548 : 反應可依單鍋反應方式，使用式(X)之碳水化物或其二聚物及式(XI)之芳基晒酸或芳基_酸酯，於反應惰性溶劑諸如例如二氯曱烷、乙醇或2,2,2-三氟乙醇或其混合物中反應。攪拌可增進反應速率。該反應可簡便地於介於室溫與回流 5 溫度間之溫度下進行。

10

R1 HQ

(Ig) 以下實施例係用以說明而非限制本發明範圍。【實施方式】實驗部分 15 下文中，”RT”係表示室溫，’’CDI”係表示1,1’-羰基二咪唑，’’DIPE”係表示二異丙基醚，”MIK”係表示曱基異丁 ® 基酮，”BINAP”係表示[1，1，-聯萘]-2,2，-二基雙[二苯膦]，’’NMP”係表示1-曱基-2-吡咯烷酮，”Pd2(dba)3”係表示三（二亞苄基丙酮）二鈀，且”DMF”係表示Ν,Ν-二甲基曱醯 20 胺，而’’ΗΟΒΤ”係表示羥基苯並三唑。中間化合物之製備實施例Α1 a·中間化合物1之製備 94118-final -47· 1360548

Et3N (0.55莫耳)添加於7_(苯基 :螺_(〇.5莫耳)於甲苯 10 耳)(放,、，、反應）。混合物於室溫下攪拌2小時，之後放置二個週末’以水洗務三次(500毫升，2χ25〇毫升）。分離有才: 層，乾燥，過濾，蒸發溶劑，產量245克（1〇〇%)。2克此份物質自石油醚結晶，產生i克中間化合物丨（5〇%)。 b ·中間化合物2之槊備

20 HC1 cp (300毫升）添加於中間化合物i (〇 5莫耳)於乙醇(300毫升)及Ηβ (300毫升）中之混合物中。反應混合物於60°C授拌20小時。濾出沉凝物，研磨，於h2〇中攪拌，過濾’以石油醚洗蘇並乾燥。產量：192克中間化合物 2((+-)-H3,5-雙(三氟曱基)ΐ醯基]·2_(苯基曱基)_4_«底啶_) 94118-final • 48· 1360548 (89.4%) (R及S鏡像異構物之混合物）〇 c·中間化合物3及中間化合物4之製備

10

15

20 中間化合物 2 於 Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 A 20 mm (DAICEL);溶離劑：己烷/2-丙醇70/30)上藉對掌性管柱層析分離成其光學異構物。收集兩產物溶離份，各蒸發溶劑。產量溶離份1 : 32.6克中間化合物3®，溶離份2 : 30.4克中間化合物4(S)。實施例A2 a .中間化合物5之製備 94118-final -49- 1360548

10 15

nBuLi (0，156莫耳)於_78°C在N2流下添加於N_〇甲某乙基)-2-丙胺(0.156莫耳)於THF (250毫升）中之溶液中土混合物於-78C攪拌30分鐘。添加ι_(ι，ι_二曱基乙基）ι 4 哌啶二甲酸4-乙酯（〇.141莫耳)於THF (15〇毫升）中之^ 液。混合物於-78°C攪拌1小時。在_78〇Ct添加溴·乙^ 酉旨(o.m莫耳)於THF⑼毫升）中之溶液。混合物於· 擾拌1小時’之後調至室溫歷經-_末。添加Η2〇。θ 合物以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過他並蒸發溶劑。殘留物於石夕膠上管柱層析純化(溶離劑^ 讀0AC 8_ ; 15至35微米）。收集純溶離份，轉t 劑。產量：18克中間化合物5 (19%)。 … 20 k•中間化合物6之事備

中間化合物5 (0.052莫耳分甘、 & 今）及下基胺（0.52莫耳）之混合物於密封容器中於16(TC下攪採、； Γ償件18小時，倒出至11 〇内， 94118-final

-50- 以CH2Cl2萃取。有機層以HC1 3N洗務，乾燥(MgS〇4), ^慮並蒸發溶劑。殘留物於⑦膠上管柱層析純化(溶離劑： %己烧/EtOAc 60/40 ; 35至70微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：2.6克中間化合物6 (14%)。 c 土間化合物7之製備

ΗΝ^^Ί U 〇中間化合物6 (0.0072莫耳)於iPr〇H/Hcl 6N (2〇毫升）及iPrOH(5亳升）中之混合物在室溫下授摔48 *時倒出 =水内’以K2C〇3驗化，以CH2Cl2萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4) ’過滤，並蒸發溶劑。產量：1.3克令間化合物 7 (68%)。 8 之-借

真4 (⑽29莫耳)於5 C在N2流下分批添加於TH 毛升）中。分批添加中間化合物7 (〇 0048莫耳）。混2 復袢4小時。添加Η"及冰。混合物以鈣礦义 94118-final •51- 1360548 5

過濾。濾液以CHzCl2萃取。有機層以HC1 3N洗滌，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並蒸發溶劑。產量：〇 75克中間化合物8 (68%)。膏施例A3 a·中間化合物9之臀,

EDCI(〇.〇〇62莫耳）於室溫下添加於. (0.0052莫耳)(根據W02001/030780之教示製備，其内容以引用方式包括於本文）、3-呋喃曱酸(〇〇〇62莫耳）、H〇BT (0.0062莫耳)及eun (0.0052莫耳)於CH2cl2 (1〇亳升）中之混合物中。混合物於室溫下攪拌隔夜。添加邮。混合物以ch2ci2萃取。分離有機層’乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸發溶劑。產量：1.7克中間化合物9(^0%)。 b ·中間化会物1〇及11之

(中間化合物10) 94118-final -52- 1360548 5

(中間化合物11) 中間化合物9(根據A3.a製備)(0.0052莫耳)及Pd/C 10% (0.3克)於甲醇（1〇毫升）中之混合物於50°C在5巴壓力下氫化隔夜，之後以鈣礦石過濾。蒸發濾液。殘留物（12 克）於矽膠上以管柱層析純化（溶離劑： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/2 至 60/40/4; 15 至 40 微米)。收集兩溶離份’蒸發溶劑。產量：0.38中間化合物u (32〇/〇) 及0.29克中間化合物1〇 (25%)。實施例A4 a ·中間化合物13之備

NaH 60〇/〇 (0.0495莫耳)於旳在&流下泰加於3_酮基 -2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8·甲酸1，1_二曱基乙酯土 38> 3772-3779 94118-final •53· 1360548

10 (1995)之教示，其内容以引用方式併入本文)(〇〇33莫耳）於THF (6〇亳升）中。混合物於5。(：攪拌1小時。於0°C添加3-呋喃羰基氣(0.0368莫耳)於THF (40毫升）中之溶液。混合物於室溫下攪拌3小時，倒出至冰上，以Et〇Ac萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。產量：12 克中間化合物13 (10004)。 b ·中間化合物14之寧】,

中間化合物I3 (根據Ala製備）(0.〇33莫 iPr〇H/HCl 6N (100 亳升）及 iPr〇H (50 毫升）中、认 15

室溫下授拌隔夜’倒出於冰上，以K2C()邊化以=; 萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4) ’過遽 2 2 量：M克中間化合物14(94%)。 “、、發冷劑。產合物 15 之

94118-final

-54· 1360548 CF3COOH (16.8毫升；5當量）於室溫下添加於笨基耕 (3.2毫升；1.1當量)於曱苯/CH3CN (49/1) (50毫升）中之溶液中。混合物於35°C下加熱。缓緩添加1_(苯基甲基)-4-略啶甲醛(6克；〇.〇3莫耳)於曱苯/CH3CN (49/1) (10毫升）中之溶液。混合物於35。(：加熱隔夜，之後冷卻至-l〇°C。添加甲醇(7毫升）’之後分批添加NaBH4 (1.7克；1.5當量）。 it*合物於室溫擾摔1小時。添加NH4OH 10% ’混合物以 EtOAc萃取，以MgS04乾燥，過濾並蒸發。殘留物（1〇克) 於矽膠上管柱層析純化(75克Si〇2 35-70微米；溶離劑： 98/2 CH2Cl2/MeOH)。產量：3.3 克中間化合物 15 (40%)。 •中間化合物16之事偌

雙（U-二曱基乙基)二碳酸酯（1當量)於5°c在N2流下分批添加於中間化合物15(根據A5.a製備）（3.2克；〇.〇u 0 莫耳)於CH2C12 (30毫升）中之溶液中。混合物於室溫攪拌8 小時’以K：2C〇3，10%洗滌，以MgS04乾燥，過濾並蒸發。殘留物於矽膠上管柱層析純化(Si02: 75克35-70微米；溶離劑：99/1 CH2Cl2/MeOH)。產量：2.5克中間化合物16 (57%)。 94118-fmal -55- c ·中間化合物17之製備

中間化合物16(根據A5.b製備)(2.5克；0.007莫耳)及 Pd/C (0.5克)於乙醇(25亳升）中之混合物在㈧它於5巴壓力下氫化12小時。混合物以鈣礦石過濾，以CH2Cl2/MeOH 洗滌並濃縮。殘留物(2克)於矽膠上管柱層析純化(&〇2 : 75 克 35-70 微米；溶離劑：99/1 CH2Cl2/MeOH)。產量：1.5克中間化合物17 (78%) 實施例A6 a ·中間化合物18之製備

BH3於THF中1M (34.5毫升)緩緩添加於卜辛醯基 -2-(2-丙烯基)-脯胺酸曱醋（0.053莫耳)(根據 (7外从37〔/人之教示製備，其内容包括於本文)於 THF (100毫升）中之混合物中。混合物於室溫下攪拌1小 94118-fmal -56- 時。添加BH3於THF中1M (34.5毫升）。混合物於室溫授拌1小時。添加HzO (9毫升)及後續在h2〇中之35% H2〇2 (0.037莫耳）。混合物於室溫授拌2小時。添加h2〇及Naci。混合物以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾，游發溶劑。殘留物(20克)於石夕膠上以管柱層析純化(溶離劑梯度：CH2C12/CH30H/NH40H 95/5/0.1 至 90/10/0.1 ; 15 至 4〇微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：6 5克中間化合物 18 (31%)。 t中間化合物19之f崎

DIAD (0.033莫耳)於5。(：在沁流下添加於中間化合物 1S (0.〇22莫耳）、赌亞胺(〇〇33莫耳)及三丁基鱗⑼㈣莫耳)於THF⑽毫升）+之齡物巾。混合物於室溫下授拌2小時。添加h2〇。混合物以Et〇Ac萃取。分離有機層，乾，(MgS〇4) ’過濾，蒸發溶劑。殘留物(24克)於矽膠曰上以管柱層析純化(溶離劑：環己烷/Et〇Ac5〇/5〇)。收集^溶蒸發溶劑。產量：79中間化合物19(86%卜 94118-fmal -57- 1360548 C_:中間也金物20之製備

中間化合物19 (0.019莫耳)及肼(〇.037莫耳)於Et〇H # (100宅升）中之混合物攪拌並回流2小時。添加H2〇。混合物以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾，蒸 10 發溶劑。產量：3.3克中間化合物2〇 (6〇%)。 . d ·中間化合物21之贺偌

中間化合物21 (〇.〇U莫耳)及£價（〇〇11莫耳)與甲苯之混合物勝並回流―個縣，之後冷卻至室溫。添加二乙醚。過濾沉澱物並乾燥。產率：2克(69%)中間化合物Μ。 e ·中間化合物

94118-final -58. 1360548 _ 中間化合物21 (0.0077莫耳)於室溫在N2流下分批添加於LiAlH4 (0.046莫耳)於THF (20毫升）中之溶液中。混合物攪拌並回流1小時。於5°C逐滴添加H20。混合物以 5 鈣礦石過濾，以CH2C12萃取。分離有機層，乾燥(MgS04)，過濾，蒸發溶劑。產量：1.8克中間化合物22 (100%)。 • 最、終4匕合物之製備實施例B1 1〇 a ·最終化合物1及2之製備

最終化合物1

中間化合物3 (根據Al.c製備)(0.0046莫耳）、中間化 94118-final -59- 合物 8 (根據 A2.d 製備)(0.0051 莫耳）、Ti(iPrO)4 (0.00506 莫耳)及Pd/C (0.5克)於甲醇(20毫升)及噻吩(0.1毫升在 EtOH中之10%溶液）的混合物，在5〇。(：於5巴壓力下氫化 48小時，之後以鈣礦石過濾。蒸發濾液。殘留物置入K2c〇3 (10%)及CHfl2内’以鈣礦石過濾。鈣礦石以ch2C12洗滌。分離有機層’以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發。殘留物於矽膠上以管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ’ 15至40微米）。收集三溶離份，蒸發溶劑。產量： 0.8最終化合物2 (37%)及〇.65克最終化合物1 (22%)。 b ·最終化合物3么製備

最終化合物2 (0.001莫耳)及Pd/C (0.3克)於曱醇(8毫升）中之混合物在50¾於3巴壓力下氫化隔夜，之後以鈣礦石過濾。蒸發濾液。產量：〇 5克最終化合物3 (89%)。實施例B2 a .最終化合物4 &製備 94118-final •60· 1360548

中間化口物3 (根據Al.c製備取〇13莫耳）、8_苯基甲鲁二氮雜螺[4·5]癸燒(_4 冑耳）、Ti(〇iPr)4 (0.014 莫耳)及Pd/C (1克)於喧吩(〇·3毫升在Et〇H中之1〇%溶液) 1〇及曱醇(4〇毫升)之混合物，在啊於3巴壓力下氫化12 小時’之後以詞鑛石過濾、。蒸發濾液。殘留物置入K2C03 - (10%)及CH2Cl2内’以約礦石過遽鳴礦石以CH2C12洗蘇。

分離有機層，以MgS〇4乾燥，過渡並蒸發。*殘留物於石夕膠上以管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 15 92/8/〇.5; 15至35微米）。收集三溶離份，蒸發溶劑。產量： φ 1克最終化合物4 (12%)。以下化合物係根據先前方法製備。此化合物之純化自* 開始係個別描述：化合物42 殘留物(4.7克)於矽膠上管柱層析純化(溶離劑：αί2α2/(：Η3〇Η/ΝΗ4〇ίί 'F 〇 ,Χ) 99/1/0.1 至 95/5/0.2; 15 至 40微米）。收集五溶離份，蒸發溶劑。產量：j 克最終化合物42。 F F F δη〇化合物42 94118-final -61 - 1360548 b·昜終化合物5之製備

φ Pd/C 10% (0.1克)於N2流下添加於最終化合物4 (根據 B2.a製備)(0.0016莫耳)於曱醇（10毫升）中之混合物。混合 ίο 物於5〇°C在4巴壓力下氫化隔夜，以鈣礦石過濾。蒸發濾 - 液，產量：0.7克最終化合物5 (80%)。實施例B3 最終化合物6之製借

EDCI (0.0009莫耳）分批添加於最終化合物$ (根據 B2.b製備)(〇.〇〇〇6莫耳）、環丙烧甲酸(〇〇⑻9莫耳）、 (0.0009莫耳)及EhN (0.0009莫耳)於CH2cl2 (1〇毫升）中之混合物中。混合物於室溫下擾拌隔夜。添加混合物 94118-final -62· 1360548 5 以CH2C12萃取。分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸發溶劑。*殘留物(0.47克)於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑： CHA/CHWH/NHWH 95/5/0.1; 40 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產量：0.28克。此溶離份置入DIPE中。濾出沉澱物並乾燥。產量：0.242克最終化合物6 (65%) . 160。〇。

以下化合物係根據先前方法製備。此化合物之純化自* 開始係個別描述：化合物48 殘留物(0.4克)於komasil上管柱層析純化(溶離劑：CH2C12/CH30H 100/0 至 95/5 ’ 5微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。產里.0.1克最終化合物48。 10 實施例B4 φ i終化合物7及

94118-final -63-

最終化合物8 1360548 中間化合物3(根據Al.c製備)(〇.〇〇16莫耳）、中間化合物 u(根據 A3.b 製備)(0.0016 莫耳)及 Ti(OiPr)4 (〇_〇〇27 莫耳）於1,2-二氣乙烧(5毫升）中之混合物於50°C下擾拌隔仪。添加NaBH(OAc)3 (0.0027莫耳）。混合物於5〇°c下授拌2小時30分鐘。添加H2〇。混合物以飼礦石過濾，以 CH2C12洗滌。濾液以CH2CI2萃取。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物於石夕膠上以管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 ; 15 至 40 微米）。收集兩溶離份，蒸發溶劑。產量：0.349克溶離份 1 (35%)及0.059克最終化合物8。溶離份1溶解於2_丙酮中，轉化成乙二酸鹽。濾、出沉殿物並乾燥。產量：〇 324 克最終化合物7。膏施例B5 f終化合物9之製備 94118-final -64- 1360548 5

2-噻吩碩醯氣(〇·〇〇ΐ8莫耳)於室溫下添加於最終化合物3(根據Bl.b製備）(〇〇〇15莫耳)及EGN (〇〇〇18莫耳)於 CHfl2 (1〇笔升）中之混合物中。混合物於室溫下攪拌隔夜。添加H2〇此合物以萃取。分離有機層，乾燥 (MgS〇4) ’過濾，蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 98/2/0.2 ; 15 至 40 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：〇 65克最終化合物 9 (65%)。管施例B6 最終化合物25之

最終化合物27 (參見表3)(議35莫耳)及Pd/C (0.6克) 94118-final -65- 1360548 於曱醇（10毫升）中之混合物在50°C於5巴壓力下氫化隔夜，之後以鈣礦石過濾。蒸發濾液。殘留物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5 ; 15 至40微米收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：丨7克最終化合物25 (74%)。 f施例B7 最終化合物21及22

中間化合物3(根據Al.c製備)(0.0258莫耳)、中間化合物14(根據A4.b製備)(〇·〇25莫耳卜风⑽仏㈣⑽莫耳) 94118-final -66 - 及Pd/C (1_1克)於噻吩(0.3毫升在EtOH中之10%溶液)於曱醇（100毫升）中之混合物，在50°C於3巴壓力下氫化隔夜歷經60小時’之後以鈣礦石過濾。鈣礦石以CH3OH洗滌。蒸發濾液。殘留物置入K2C03 (10%)及CH2C12内。混合物以鈣礦石過濾並以CH2C12洗滌。濾液以CH2C12萃取。分離有機層’乾燥(MgS04) ’過濾並蒸發溶劑。殘留物（14.4 克）於石夕膠上以管柱層析純化（溶離劑梯度： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 至 93/7/0.5 ; 15 至 40 微米）。收集三溶離份，蒸發溶劑。產量：11.7克溶離份A， 0.3克最終化合物22 ’及0.4克溶離份b。溶離份b自 CH3CN。/二乙醚結晶。濾出沉殿物並乾燥。產量：0.276 克最終化合物21(熔點：152°C)。實施例B8 最終化合物36之製備

最終化合物38(參見表4 ;根據B7使用中間化合物 17(根據A5.c製備)製備)(0.002莫耳)於HCl/iPr〇H (40毫升) 94118-final • 67- 1360548

中之混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑至乾。產量： 0.9克最終化合物36 (85%)。下列化合物係根據前述實施例中之一製得。 94118-final -68 1360548 表1

化合物編號實驗編號 Alka Y Aikb L 立體標碼 10 Bl.b cb cb cb H 2R-順式 3 Bl.b cb cb cb H 2R-反式 2 Bl.a -ch2- cb cb ’Ό 2R-順式 1 Bl.a -ch2- cb cb "Ό 2R-反式 11 B4 cb c=o cb 2R-順式 8 B4 cb c=o cb 2R-反式 7 B4 cb c=o cb 2R-反式；草酸鹽 12 B3 cb c=o cb 2R-順式 13 B3 cb c=o cb 2R-反式 14 B5 cb V cb 2R-順式 9 B5 cb V cb 2R-反式 cd=共價鍵 94118-final -69 1360548 表2

化合物编號一實驗编號 Alka Y Alkb L 立體標碼 5 B2.b cb cb cb H 2R-反式 18 B2.b cb cb cb H 2R-順式 6 B3 cb 0=0 cb 2R-反式 15 B3 cb 0=0 cb 2R-順式 4 B2.a -ch2- cb cb yO 2R-反式 17 B2.a -ch2- cb cb "Ό 2R-順式 16 B3 cb c=o cb 2R-反式 19 B3 cb c=o cb X? 2R-順式 20 B3 cb 0=0 cb 2R-順式 cd=共價鍵 94118-final •70 1360548 表3

Ύ

化合物 %號實驗編號 Alka Y Aik6 L 立體標碼 21 B7 cb cb cb H 2R-反式 22 B8 cb cb cb H 2R-順式 23 B4 -ch2- cb cb 2R-反式 24 B4 -ch2- cb cb 2R-順式 25 B6 -ch2- cb cb 2R-順式 26 B4 -ch2- cb cb u 2R-反式 27 B4 -ch2- cb -cb u 2R-順式 29 B4 -ch2- cb cb 2R-反式 30 B4 -ch2- cb cb 2R-順式 31 B4 -ch2- cb cb 2R-順式 28 B4 -ch2- cb cb "ύ 反式 32 B4 -ch2- cb cb 2R-順式 94118-final -71 - 1360548

化合物編號 ^驗編號 Alka Y Alkb L 立體標碼 33 B4 -ch2- cb cb 2R-順式 34 B4 -ch2- cb cb 2R-反式 35 B4 -ch2- cb cb 2R-順式 cd=共價鍵 94118-final -72 1360548 表4

化合物編號實驗編號 Alka Y Alkb L 立體標碼 36 B8 cb cb cb H 2R-反式 37 B8 cb c=o cb 2R-反式 38 B8 cb c=o cb 乂人 2R-反式 39 , B8 cb v° cb -ch3 2R-反式 cd=共價鍵

94118-final

-73 1360548 表5

化合物編说實驗編號 Alka Y Alkb L 立體標碼 40 B2.b cb cb cb H 2R-順式 41 B2.b cb cb cb H 2R-反式 43 B2.a -0¾ · cb cb 2R-順式 42 B2.a -ch2- cb cb 2R-反式 44 B3 cb c=o cb 2R-順式(A) 45 B3 cb c=o cb 2R-順式(B) 46 B3 cb c=o cb 2R-反式- 47 B3 cb c=o cb P 2R-順式(B) 48 B3 cb c=o cb 2R-反式共價鍵 94118-final •74 1360548 ，分析數攄針對數種化合物，記錄熔點或LCMS數據。 1 ·熔點 5 若可能，則使用Leica VMHB Koffler庫得到炫點（或# 圍）。該等熔點未校正。 #

表6 :選定化合物之炼點化合物編號結果(°C) 6 160 7 92 19 160 20 140 27 194 30 170 33 183 37 120 ίο 2 · LCMS 倏侔由 Waters Alliance HT 2795 系統(Waters, Milford, MA) 提供HPLC梯度。來自管柱之物流分流至Waters 996光電二極體陣列（PDA)偵測器及具有在正離子化模式下操作之電喷霧離子化來源的Waters-LCT質譜儀。逆相HPLC係於 94118-final • 75- 1360548 —18管柱(5微米，46 :升二鐘。，兩移動相(移動相A : 1〇〇=:心 5 10 麻+_ ·2<^ ^移動相B:1CK)%乙腈），進行自60%A及4〇%B 止經1刀鐘’於4分鐘内達到1〇〇%Β，100%B歷經5分鐘，在3分鐘内達到6〇%A及4〇%b，且使用6〇%a及㈣b 重新平衡3分鐘的梯度條件）。在丨秒鐘内自議掃描至 900末取付質譜，使用〇 1秒停留時間（dweii time)。毛細針電壓為3仟伏特，來源溫度保持於1〇〇t。使用氮作為噴霧益氣體。正離子化模式之錐電壓為20伏特。數據取得係使用 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 數據系統進行。表2:選定化合物之LCMS親代波峰及滯留時間

化合物編號 LCMS MS(MH+) 滯留時間 (分鐘） 4 644 2.8 6 622 4.3 7 648 4.6 8 648 4.5 9 700 5.1 11 652 4.2 12 692 5.1 13 692 9.4 14 700 5.1 15 622 4.5 16 648 4.5 19 648 4.6 20 692 5.0 21 568 3.9 94118-final -76- 1360548 22 568 3.9 23 622 4.4 24 622 4.4 25 652 4.1 26 648 4.5 27 648 4.6 28 672 4.8 29 664 4.7 30 664 4.8 32 672 5.0 33 676 4.9 34 692 4.8 35 692 < 5 37 670 < 5 39 680 5.2 42 644 5.73 44 622 5.51 45 622 5.46 46 622 5.43 47 648 5.31 48 648 5.24

D ·藥理實施例實施例D.l : h-NKi、h-NK2& h-Nl受體之結合實驗使用放射性配體結合技術研究本發明化合物與各種神 5 經遞質受體、離子通道及轉運子結合部位之相互作用。來自組織均質物或來自細胞表現所研究之受體或轉運子的膜使用經放射性標記之物質（[3H]-或[1251]配體)培育，以標示特定受體。放射性配體之專一性受體結合藉著選擇性地抑制未經標記之藥物（空白組)（已知與放射性配體競爭結合於 94118-final -77- ，告W的受T示’而與非專—性膜標示加以區分。培月之後’伙經標示之膜，以過量冷緩衝劑淋洗，於抽氣下快速魏來移除非結合之放射性。a ^ Γ於閃爍計數器中計數，結果以每分鐘&數㈣表示。 ’於10'10至1〇_5 Μ範圍該等化合物溶解於DMSO中内在10個濃度下加以測試。評估本發明化合物自CH0細胞中所表現之經選殖人類h-ΝΚθ體置換_姻ρ、自⑽細胞情表示之經選殖人類h-NK2受體置換[3h]_sr_48968及自ch〇細胞中所表示之經選殖人卖員純心受體置換[3Η]^ΐ4雇的能力0 h-NKl受體對所有本發·合物之受體結合值(pic5。) 係介於10及6之間。實施例D.2 :信號錄導(·ςτ) 此試驗於體外評估功能性NKl拮抗活性。就胞内Ca++ 濃度的測定而言’細胞係於Costar之96井洞（黑色井洞/ 透明底）盤中培養2日，直至其達到融合。細胞於37〇Ct 置入在含有0.1% BSA及2.5 mM羧基笨磺胺之DMEM中的l//MFluo3歷經1小時。其以含有2 5mM羧基苯磺胺及 0.1 % BSA (Ca++-缓衝劑）之 Krebs 緩衝劑（14〇 mM NaCl， 1 mM MgCl2x6H20, 5 mM KC1，10 祕！葡萄糖，5 mM HEPES, 1.25 mM CaCl2; pH 7.4)洗務 3x。細胞於 rt 使用一 94118-final -78- 濃度範圍之拮抗劑預先培育20分鐘，添加促效劑後，於螢光影像板讀取機（Fluorescence Image Plate Reader ;

Meolecular Devices，Crawley，England 之 FLIPR)測量 Ca++ 信號。暫時Ca++之波峰被視為相關信號，且對應之井洞的平均值係如下分析。 S型劑3:反應曲線係使用GraphPad程式藉計算曲線擬合來加以分析。化合物之ECsq值係為顯示50%最大效果之有效劑量。將平均曲線中對於最高效價之促效劑的反應標準化成100%。就拮抗劑反應而言，使用非線性迴歸來計算忙5〇值。代表性選擇之化合物的信號轉導試驗之piC5G數據係出示於表8。最後一攔表示-不限制地-化合物可能最適合之作用。當然’因為某些神經激肽受體未測定數據，顯然此等化合物可能屬於其他適當之用途。產選定化合物之信號轉導的藥理數據化合物編號 PIC5〇 NIC, PIC50 nk2 pIC5〇 nk3 適用於 21 6.46 < 5 <5 NK, 14 6.51 < 5 <5 37 6.52 <5 5.17 NK, 11 6.55 < 5 5.16 NK, 32 6.57 4.98 5.08 NK^ 9 6.63 5.02 <5 ΝκΓ 48 6.63 5.44 <5 NK, 33 6.72 5.02 5.04 nkT -------- 94118-final • 79- 1360548 35 6.74 5.04 5.02 ΝΚι 7 6.75 5.12 5.48 NK, ' 28 6.84 5.12 4.99 NK, ' 39 6.87 < 5 < 5 NK, ~~ 29 6.99 5.28 <5 NKj 13 7.12 5.29 5.37 NK, 34 7.16 5.35 <5 NK, 23 7.16 5.36 <5 NK, 6 7.27 n.d. <5 NKj 26 7.27 5.40 <5 NKj 25 7.50 5.26 5.16 NK, ' 30 6.52 6.09 <5 NK,； NK2 46 6.69 5.69 5.0 NK17NK2 ' 24 6.90 5.69 5.28 NK], NK2 27 6.93 5.72 5.09 NK!/NK2 31 7.14 5.65 4.96 nk17 nk2 8 6.93 <5 6.01 NKi/ NK3 16 7.15 5.65 5.68 NKj/ NK2/ ΝΚΓ (n.d.=未測定)

組成物會施例此等實施例所使用之”活性成份”(Α.Ι·)係有關式⑴化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其Ν-氧化物形式及其前藥。 f施例Ε.1 :經口滴劑 500克A.I.於60至80 C下溶解於〇.5公升2-經基丙酸及1.5公升聚乙二醇中。冷卻至30至4〇。(：之後，添加35 公升聚乙二醇，混合物充分攪拌。添加175〇克糖精鈉於 94118-final -80· 1360548·· 2·5公升純水中之溶液，在攪拌下、夭丄、及適達50公升體積之聚乙4下公升可可調味劑 Α.Ι.的經口滴劑。形成之溶液裝人適當克/宅升之奢施例E.2 :經口溶液曱醋及1克4W酸丙醋溶解於4 公升彿騰純水中。在3公升此溶液中，先溶解ι〇克a 一羥基丁之t為2〇克Α Ι·。後一溶液與其餘部分之前者溶液結合，於其中添加12公升^丙三醇及3 10 山梨糖醇70%溶液。將40克糖精鈉溶解於〇 5公升水中，添加2毫升木莓及2毫升醋栗香精。後者溶液與前者結合添加適達20公升體積的水，提供每茶題(5毫升）包含/毫克活性成份的經口溶液。形成之溶液裝入適當之容器中。眚施例E.3 :膜塗錄：鍅部核心之製備 100克A.I.、570克乳糖及200克澱粉之混合物充分混合’之後以5克硫酸十二酯鈉及1〇克聚乙烯基吡咯烧酮於約200毫升水中之溶液潤濕。潮濕粉末混合物過筛，乾燥並再次過筛。之後添加100克微晶纖維素及IS克氫化植物油。整體充分混合，壓製成錠，產生10.000錠劑，各含有 10毫克活性成份。 94118-final

-81 塗層 10克甲基纖維素於75毫升 ^ 加5克乙基纖維素於150毫升二轰醇中之溶液中，添加75毫升二氣甲炫及2.5亳升丨23烷:之溶液。之後添二醇熔化，溶解於75毫甲兩三醇。將10克聚乙者中，夕尨沃丄笔开一氯甲烷中。後者溶液添加於前傻添加2.5克十八碳酸鎂、5克聚乙烯基吼„各烷綱及30毫升濃色料懸浮液，整體均質化。錠劑核心於塗覆裝置中塗覆以所得之混合物。 18克4-羥基苄酸曱酯及〇.2克4-羥基苄酸丙酯溶解於約〇.s公升沸騰之注射用水中。冷卻至約50°C後，在攪拌下添加4克乳酸、〇〇5克丙二醇及4克A.1.。溶液冷卻至室溫，補充適達1公升之孓射用水’產生包含4毫克/毫升之A.I.的溶液。此溶液藉;^滅菌，裝人無菌之容器中。 -82 94118-final

Claims

L360548

"Aifiended Claims in Chinese - Encl.f Π ) (民國100年7月20日送呈) (Submitted on Jul. 20,201 Ii 飞细 [〜年^?月V°曰修(更)正本拾、申請專利範園： 1. 一種通式⑴之化合物

R2—X

肩 -Alk-Y-Alk-L 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其N-氧化物形式或其如藥’其中·· R2 係為Ar2 ; X 係為共價鍵， Q 係為〇， R1 係為Ar1-烧基； η 係等於1之整數； m 係為等於1之整數； Z 係為共價鍵； j，k，p，q係為整數，個別等於1及2 ;其限制條件為 (j+k)及(p+q)各等於3或4,且其限制條件為當G+k) 等於3時’則(p+q)等於4 ;或當（j+k)等於4時，則 (P+q)等於 3 ; 兩相鄰基團T可一起形成式=CH-CH=CH-CH=之基團；且t係為等於0或2之整數；各個Aik係個別表示共價鍵；具有1至6個碳原子之二 -83- 1360548 價直鍵或分支鍵、飽和或不飽和煙基； Y 係為式-c(=0)-、-S〇2-之二價基團； L 係選自烷基、烷基氧基、Ar3及Het2之鮮； Ar1係為苯基； Ar2係為經2個烷基取代之苯基； Ar3係為苯基，視情況經1個選自烷基及自基之群的取代基所取代；

Het係為選自四乳吱味基、吱。南基及σ塞吩基之群的單淨雜環基； < 烷基係為具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3 至6個碳原子之環狀飽和烴基；各烴基係視情况於一或多個碳原子上經一或多個選自鹵基之群的基團所取代。

2.如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為該螺狀部分具有化學式(fl)、（f6)或(fll)，其中所有變數皆如式⑴所定義，且”a”係表示式(I)之哌啶基部分，且，，b”係表示式⑴ 之 Alk-Y-Alk-L-部分：

3.如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵 • 84- 接於3-^置心甲基且連接於2·位置’或Rl係為Ar,且連為該項中任—項之化合物，其特徵 5.如申請專利範 H為二·(三氟甲基)苯基幾基。為兩者皆等於/項中任—項之化合物，其特徵 6·如中請專利範為Υ係為-qj)。項中任一項之化合物，其特徵 7.tl!專利範圍第1至2項中任-項之化合物，其特徵為Aik係為共價鍵或_CH2_。申凊專利_第1至2項中任—項之化合物，其特徵 ’’、、L係選自環丙基、苯基、四氫吱喃、吱喃基及之群。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列袓之群：、 (2R，4S)-l-[3,5-雙(三氟曱基）笨曱醯基]_2_(苯基曱基)_4· 哌啶基]-2-(3-呋喃基羰基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷， 2_[(2R，4S)-l-[3,54(三I曱基）苯曱酿基]-2-(苯基甲基)-4-喻咬基]-8-(3-吱喃基幾基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷，及 2-[(2R，4R)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-8-(環丙基羰基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧。 10.如申請專利範圍第1至2項t任一項之化合物，其係用作藥劑。 -85 - 月專利|&圍第1至2項中任—項之化合物其係用作經口活性、中樞穿入性藥劑。 12·-種如㈣專利範圍第丨至9項中任_項之化合物的 I途’其制以製造供治療促激肽中介病症使用之藥劑。 13. 一種如申請專利範圍第1至9項中任-項之化合物的用途，其係用以製造供治療精神分裂症"區吐，焦慮

f抑鬱’應激性大腸徵候群，晝夜節律失調，子癌前 ::’傷害感受’疼痛，胰腺炎、神經源性發炎、氣喘、 ^性阻塞性肺病（C〇PD)及排尿障礙的藥劑。 14 H請專利範圍第13項之用途，其中該排尿障礙為尿失禁。藥組成物’其包含醫藥上可接受之載體及作為 1成份之治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任—項之化合物。、

:，裝備如申請專利範圍第15項之醫藥組成物的方由^、特徵為㈣上可接受之載體係與治療有效量之如申二專利範圍第！至9項中任—項的化合物充分混合。 .種製備化合物的方法，其特徵為 R1 / Z~~N V N-Alk-Y-Alk-L (CH2)n \cH2/)kVH2/)q Q

R2—X )於 (I) :反應惰性溶劑中，視情況於適當之還原劑存在下，使用式(III)之中間化合物將式(11)之中間化合物 -86- 1360548 還原性N-烷基化，以得到式(la)之最終化合物，其中所有變數皆如申請專利範圍第1項所定義；或

b) 於反應惰性溶劑中，視情況於適當之還原劑存在下，使用式（ΙΠ)之中間化合物將式（IV)之中間化合物還原性N-烷基化，以得到式(lb)之最終化合物，其中所有變數皆如申請專利範圍第1項所定義；或

• c) 於反應惰性溶劑中，視情況於適當之鹼存在下，使式(III)之中間化合物與式(V)之中間化合物反應，以得到式(Ic)之最終化合物，其中所有變數皆如申請專利範圍第1項所定義；且

(V) (ΙΠ) (Ic) -87- 丄，湖548 d) 若需要，則依技術界已知之轉變法將式(i)之化合物彼此轉化，且若需要，則進一步藉酸處理，將式(I) 化合物轉化成治療活性無毒性酸加成鹽，或藉鹼處理轉化成治療活性無毒性鹼加成鹽，或相反，藉鹼處理將酸加成鹽轉化成游離鹼，或藉酸處理將鹼加成鹽轉化賴且若霉要，則製備其立體化學異構形式、其氧化物及其四級錢鹽。

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