ES2333721T3 - Antagonistas de receptor p2x7 y su uso. - Google Patents

Antagonistas de receptor p2x7 y su uso. Download PDF

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Barrie Martin
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1A) **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0,1 ó 2; cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-6; q es 0,1 ó 2; cada R4 representa independientemente halógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-6; m es 0, 1, 2 ó 3; X es -C(O)NH- o -NHC(O)-; n es 1 ó 2; dentro de cada agrupación CR5R6, cada uno de R5 y R6 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R2 representa un sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, -S(O)falquilo C1-6, -NR7R8, -C(O)OR12, -OC(O)R13, -C(O)NR14R15, -SO2NR16 R17, -NR18SO2R19, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6 donde el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; f es 0, 1 ó 2; uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR3 en el que R3 es un grupo de fórmula (IIA) en la que X1 representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R11 en el que R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-5 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alcoxi C1-6; s es 0 ó 1; R9 representa un enlace o un grupo alquileno C1-5, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6; R10 representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH o un grupo -WR23; o R10 representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, =O, carboxilo, ciano, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1- C6, un grupo -W''R24, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29 -(CH2)tNR30(C(O)R31, -S(O)r R32, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, -S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O)rNR41R42, -S(O)r(CH2)tC(O)OR43, o -M (CH2)tC(O)OR44 donde M representa un enlace, O o un grupo >NR45; t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; r es 0, 1 ó 2; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C2-7, alquilcarbonilo C1-6, -SO2R46, -C(O) NHSO2R47, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo, o R21 y R22 pueden representar independientemente un grupo alquilo C1-7 donde el grupo alquilo C1-7 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, -NH(CH2)2-4OH, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, -NR48R49, -C(O)NR50R51, -NR52C(O)R53, -NR54SO2R55 y -NR63C(O)NR68SO2R56; W y W'' representan independientemente un enlace, O, S(O)p, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59, -NR60SO2-, >NR61, alquileno C1-6 o un grupo -O(CH2)1-6-, -S(O)p(CH2)1-6-, -NR62(CH2)1-6-, -(CH2)1-3O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3S (O)p (CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR64C(O)(CH2)0-3-, -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3- o -S(O)p(CH2) 1-6NR66-; p es 0, 1 ó 2; R23 y R24 representan independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno, -SO2alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6 y un grupo alquilo C1-6 donde el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo; cada uno de R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R19 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-6, o cualquiera de R7 y R8, R14 y R15, R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; cada uno de R20, R34, R17, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67 y R68 representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo; cada uno de R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 y R53 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, hidroxialquilo C2-6 o cicloalquilo C3-8, o cualquiera de R25 y R26, R27 y R28, R38 y R39, R41 y R42, R48 y R49, R50 y R51 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; y R29 es arilo.

Description

Antagonistas del receptor P2X_{7} y su uso.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de heteroaril amida, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como receptor P2Z), que es un canal iónico regulado por ligandos, está presente en una diversidad de tipos celulares, muy conocidos por estar implicados en el proceso inflamatorio/inmune, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular adenosín trifosfato, conduce a la liberación de interleucina-1\beta (IL-1\beta) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T), apoptosis y liberación de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} también se encuentran en células presentadoras de antígeno (APC), queratinocitos, células acinares salivales (células parotídeas), hepatocitos y células mesangiales.
Los documentos WO 03 080579 y US 2001/003121 describen derivados de adamantano que son antagonistas de P2X_{7}. Sería deseable preparar compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en cuyas etiologías puede intervenir el receptor P2X_{7}.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA)
1
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} representa independientemente halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
q es 0, 1 ó 2;
cada R^{4} representa independientemente halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
m es 0, 1, 2 ó 3;
X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
n es 1 ó 2;
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{2} representa un sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo C_{1-6}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -SO_{2}NR^{16} R^{17}, -NR^{18}SO_{2}R^{19}, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; f es 0, 1 ó 2;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR^{3} en el que R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
2
en la que X^{1} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11} en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1-6}; s es 0 ó 1;
R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5}, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo -WR^{23}; o
R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, =O, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo -W'R^{24}, -C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, -(CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31}, -S(O)_{r}R^{32}, NR^{33}SO_{2}R^{34}, NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r} (CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o -M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
r es 0, 1 ó 2;
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C_{2-7}, alquilcarbonilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{46}, -C(O)NHSO_{2}R^{47}, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo, o
R^{21} y R^{22} pueden representar independientemente un grupo alquilo C_{1-7} donde el grupo alquilo C_{1-7} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, -NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, -NR^{48}R^{49}, -C(O)NR^{50}R^{51}, -NR^{52}COR^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y -NR^{67}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56};
W y W' representan independientemente un enlace, O, S(O)_{p}, -NR^{57}C(O)-, -C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59}, -NR^{60}SO_{2}-,
>NR^{61}, alquileno C_{1-6} o un grupo -O(CH_{2})_{1-6}-, -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}-, -NR^{62}(CH_{2})_{1-6}-, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}S(O)_{p} (CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{63}(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{64}C(O)(CH_{2})_{0-3}-, -(CH_{2})_{1-3}C(O)NR^{65}(CH_{2})_{0-3}- o -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}
NR^{66}-; p es 0, 1 ó 2;
R^{23} y R^{24} representan independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo;
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6}, o cualquiera de R^{7} y R^{8}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{20}, R^{34}, R^{37}, R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67} y R^{68} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo;
cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8}, o cualquiera de R^{25} y R^{26}, R^{27} y R^{28}, R^{38} y R^{39}, R^{41} y R^{42}, R^{48} y R^{49}, R^{50} y R^{51} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; y R^{29} es arilo.
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Ciertos compuestos de fórmula (IA) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (IA) y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y en particular es flúor y cloro. En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente alquilo o resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos/restos alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n-heptilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos alquilo saturados, a menos que se indique otra cosa, que contienen de 3 a 9 y preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono. El término "heteroátomo" incluye oxígeno, azufre y nitrógeno. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos tales como fenilo o naftilo, y en particular fenilo. "Carbocíclico" se refiere a anillos saturados o insaturados que contienen de 3 a 10 átomos de carbono.
La expresión "heterocíclico" incluye anillos saturados e insaturados que, a menos que se indique otra cosa, son de 3 a 10 átomos, al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Los anillos pueden ser mono- o bicíclicos, y saturados o insaturados. Los anillos bicíclicos pueden ser de carácter total o parcialmente aromático. Los heteroátomos de nitrógeno se sustituirán como sea necesario, y pueden estar también en forma de N-óxido. Los átomos de azufre pueden estar en forma de S, S(O) o S(O)_{2}. En particular, los anillos heterocíclicos en compuestos de fórmula (IA) y (IB) son anillos saturados, tales como piperidina, piperazina, pirrolidina u homopiperidina.
Un sustituyente "hidroxialquilo" puede contener uno o más grupos hidroxilo pero preferiblemente contiene un grupo hidroxilo.
En la fórmula (IA), cada R^{1} o R^{4} representa independientemente halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi).
En una realización de la invención, en la fórmula (IA) p es 0 o p es 1 y R^{1} representa halógeno, preferiblemente cloro, o R^{1} representa metilo.
En la fórmula (IA), n es 1 ó 2, preferiblemente 1.
En una realización de la invención, en la fórmula (IA), q es 0.
En una realización de la invención, en la fórmula (IA), m es 1 ó 0, preferiblemente 0.
En la fórmula (IA), dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).
En una realización de la invención, en la fórmula (IA), cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo. Preferiblemente, cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno.
En la fórmula (IA), R^{2} representa un sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes - independientemente) seleccionado independientemente entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo C_{1-6}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -SO_{2}NR^{16} R^{17}, -NR^{18}SO_{2}R^{19}, alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), hidroxialquilo C_{1-6} (por ejemplo, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o -CH(OH)CH_{3}) o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo); f es 0, 1 ó 2.
En la fórmula (IA), los sistemas de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros preferidos R^{2} incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la fórmula (IA), los sustituyentes preferidos en el sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros R^{2} incluyen halógeno, hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6}.
En la fórmula (IA), los ejemplos de grupos -S(O)_{f}alquilo C_{1-6} incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
En una realización de la invención, en la fórmula (IA), R^{2} representa un anillo ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}.
En la fórmula (IA), uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR^{3} en el que R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
3
en la que X^{1} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11} en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5}, preferiblemente C_{1-4}, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo) que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionados entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) o alcoxi C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi); s es 0 ó 1.
En una realización de la invención, en la fórmula (IA), Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3}.
En la fórmula (IIA), R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5}, preferiblemente C_{1-3}, (por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), o alcoxi C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi).
En la fórmula (IIA), R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo -WR^{23}; o
R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, =O, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo), hidroxialquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o -CH(OH)CH_{3}), un grupo -W'R^{24}, -C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}
NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, -(CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31}, -S(O)_{r}R^{32}, -NR^{33}SO_{2}R^{34}, -NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r} R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O, S(O)_{r} o un grupo >NR^{45}.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIA), t es 0, 1 ó 2, preferiblemente 0.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIA), R^{9} representa un grupo alquileno C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo; y R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo -WR^{23}.
En la fórmula (IIA), cuando R^{10} representa un anillo carbocíclico de 4 a 9 miembros, los ejemplos de anillos carbocíclicos preferidos incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, más preferiblemente ciclohexilo.
En la fórmula (IIA), cuando R^{10} representa un anillo heterocíclico de 4 a 9 miembros, el anillo heterocíclico contiene preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente nitrógeno: los ejemplos de anillos heterocíclicos preferidos R^{10} en la fórmula (IIA) incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y homopiperidinilo.
En la fórmula (IIA), cuando R^{10} representa un anillo heterocíclico de 4 a 9 miembros sustituido, los ejemplos de sustituyentes preferidos para el anillo heterocíclico incluyen hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH,
-SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3}, -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}, tetrazolilo y grupos de fórmula:
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4 
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En una realización de la invención, en la fórmula (IIA), s es 0; R^{9} es un enlace; y R^{10} es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido.
En una realización de la invención, cuando en la fórmula (IIA) s es 0 y R^{9} representa un enlace, R^{10} representa un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo u homopiperidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH, -SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
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En otra realización de la invención, cuando en la fórmula (IIA) s es 0 y R^{9} representa un enlace, R^{10} representa un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo u homopiperidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre tetrazolilo y grupos de fórmula:
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En la fórmula (IIA), R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C_{2-7}, alquilcarbonilo C_{1-6} (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo), -SO_{2}R^{46} (por ejemplo, SO_{2}CF_{3}), -C(O)NHSO_{2}R^{47} (por ejemplo, -C(O)NHSO_{2}CH_{3}), un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo. Cuando R^{21} y/o R^{22} representan un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, dicho anillo comprende preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como alternativa, en la fórmula (IIA), R^{21} y R^{22} pueden representar independientemente un grupo alquilo C_{1-7}, preferiblemente C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo) donde el grupo alquilo C_{1-7} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado independientemente entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), carboxilo, hidroxilo, -NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), alquiltio C_{1-6} (por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio o n-butiltio), alcoxicarbonilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -NR^{48}R^{49}, -C(O)NR^{50}R^{51}, NR^{52}C(O)R^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y -NR^{67}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56}.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIA), cuando s es 1 y R^{9} es un enlace, R^{10} es distinto de hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22}, o C(O)NOH.
En la fórmula (IIA), en los grupos -WR^{23} y -W'R^{24}, W y W' preferiblemente representan independientemente un enlace, O, S, SO, SO_{2} o >NR^{61}, más preferiblemente un enlace.
En la fórmula (IIA), R^{23} y R^{24} representan independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que comprende de 1 a 5, preferiblemente de 2 a 4, heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor bromo o yodo), -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo), alcoxicarbonilo C_{1-6} (por ejemplo, metoxicarbonilo o etiloxicarbonilo), alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, metilamino o etilamino), di-alquilamino C_{1-6} (por ejemplo, dimetilamino) y un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor bromo o yodo) e hidroxilo;
Los ejemplos de grupos R^{23} y R^{24} que pueden emplearse convenientemente en la presente invención de acuerdo con formula (IA) incluyen:
(I)
tetrazolilo;
(II)
un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, =O y =S y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido además con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo;
(III)
un grupo 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo donde el grupo triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo; y
(IV)
un grupo fenilo o un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros, que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno, donde el grupo fenilo o el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo -NR^{69}SO_{2}NR^{70}R^{71} o un grupo -SO_{2}R^{72}, donde cada uno de R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo.
Cuando en la fórmula (IIA), R^{23} y/o R^{24} representan un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O o =S, los heteroátomos de nitrógeno del anillo heterocíclico pueden tener sustituyentes hidroxilo y los átomos de azufre del anillo heterocíclico pueden estar en forma de S, S(O) (es decir, tener un sustituyente oxo) o S(O)_{2} (es decir, tener dos sustituyentes oxo).
Cuando en la fórmula (IIA), R^{23} y/o R^{24} representan un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y sustituido con un grupo -NR^{69} SO_{2}NR^{70}R^{71} o un grupo -SO_{2}R^{72}, los ejemplos de anillos heterocíclicos preferidos incluyen piridinilo, pirimidinilo e imidazolilo.
En la fórmula (IIA), los ejemplos de grupos -R^{23} y -R^{24} incluyen:
6
En una realización de la invención, en la fórmula (IIA), R^{10} representa -WR^{23} o R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente -W'R^{24}. En esta realización, W, W' R^{23} y R^{24} son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
En una realización de la invención, R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente entre tetrazolilo o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O y =S. En un aspecto más de esta realización, W y W' representan un enlace.
En la fórmula (IA), cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), y alcoxi C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), o cualquiera de R^{7} y R^{8}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, un anillo de pirrolidina o piperazina).
En la fórmula (IA), cada uno de R^{20}, R^{34}, R^{37}, R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65} y R^{66} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo.
En la fórmula (IA), cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo), hidroxialquilo C_{2-6}, preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o -CH(OH)CH_{3}), o un grupo cicloalquilo C_{3-8}, preferiblemente C_{4-6}, (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), o cualquiera de R^{25} y R^{26}, R^{27} y R^{28}, R^{38} y R^{39}, R^{41} y R^{42}, R^{48} y R^{49}, R^{50} y R^{51} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, un anillo de pirrolidina o piperazina); R^{29} es arilo (por ejemplo, fenilo).
En la fórmula (IIA), cualquier grupo hidroxilo no estará unido normalmente a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno. Además, cuando R^{9} es distinto de un enlace, el grupo R^{10} puede estar unido al resto alquilo C_{1}-C_{5} de R^{9} en cualquier punto adecuado; por lo tanto, R^{10} puede estar unido a un átomo de carbono interno o terminal del resto alquilo C_{1}-C_{5} de R^{9}.
En una realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, donde:
\quad
p es 0 ó 1;
\quad
R^{1} representa halógeno o metilo;
\quad
q es 0;
\quad
X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
m es 0;
\quad
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo ciclopropilo;
\quad
R^{2} representa un anillo cicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
\quad
Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3} donde R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
s es 0 ó 1;
\quad
X^{1} es un grupo >N-R^{11} donde R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
\quad
R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con hidroxilo;
\quad
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22} o C(O)NOH, o R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros donde el anillo heterocíclico comprende 1 ó 2 átomos de nitró- geno y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, (CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31}, NR^{33}SO_{2}R^{34}, NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
\quad
t es 0, 1 ó 2;
\quad
r es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C_{2-7}, alquilcarbonilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{46}, -C(O)NHSO_{2}R^{47}, o R^{21} y R^{22} pueden representar independientemente un grupo alquilo C_{1-7} donde el grupo alquilo C_{1-7} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, -NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, -NR^{48}R^{49}, -C(O)NR^{50}R^{51}, NR^{52}COR^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y -NR^{67}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56}; y
\quad
cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50} R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo hidroxialquilo C_{2-6}; R^{29} es arilo; y cada uno de R^{34}, R^{37}, R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{67} y R^{68} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, donde:
\quad
p es 0 ó 1;
\quad
R^{1} representa halógeno o metilo;
\quad
q es 0;
\quad
X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
\quad
n es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
m es 0;
\quad
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo ciclopropilo;
\quad
R^{2} representa un anillo cicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
\quad
Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3} donde R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
s es 0 ó 1;
\quad
X^{1} es un grupo >N-R^{11} donde R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
\quad
R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con hidroxilo;
\quad
R^{10} representa un grupo -WR^{23}, o R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros donde el anillo heterocíclico comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente -W'R^{24} y puede estar opcionalmente sustituido además con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
W y W' representan independientemente un enlace; y
\quad
R^{23} y R^{24} representan independientemente un grupo seleccionado entre: tetrazolilo;
\quad
un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O y =S y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido además con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, y un grupo alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo;
\quad
un grupo 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo donde el grupo triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6};
\quad
un grupo fenilo o un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno donde el grupo fenilo o el grupo heterocíclico está sustituido con un grupo -NR^{69} SO_{2}NR^{70}R^{71} o un grupo -SO_{2}R^{72}, donde cada uno de R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, donde:
\quad
p es 0 ó 1;
\quad
R^{1} representa halógeno o metilo;
\quad
q es 0;
\quad
X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
\quad
n es 1 ó 2,
\quad
m es 0;
\quad
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
\quad
R^{2} representa un anillo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
\quad
Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3} donde R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
9
s es 0;
\quad
R^{9} representa un enlace; y
\quad
R^{10} representa un anillo heterocíclico de 4 a 9 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}OH -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH, -SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NHSO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más de la invención, el compuesto de fórmula (IA) es
N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, acetato,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida,
1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)aminocarbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida, hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolina carboxamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[2-(metilamino)etil]amino]-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro,
N-(2-Amino-6-cloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida, trifluoroacetato,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida,
1,1-Dimetiletil éster del ácido [1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil](2-hidroxietil)-carbámico,
N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida, acetato,
N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]metil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina, trifluoroacetato,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal de litio,
Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinabutanoico,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
Ácido 4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, sal de litio,
Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinapentanoico, 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina,
1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina, trifluoroacetato,
Ácido 4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, acetato,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal sódica,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético, trifluoroacetato,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal potásica,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
N-[6-Cloro-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(metilamino)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina,
N-[2-[(3S)-3-[(2-Hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-\beta-alanina,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida, ditrifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-azetidinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiotiadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, trifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(2-ciclohexiletil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolina-
carboxamida,
N-[6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, o N-[6-Cloro-2-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de cualquiera de ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (IA) que pueden emplearse convenientemente incluyen sales de bases tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina o N,N-dibenciletilamina, o aminoácidos, por ejemplo lisina. En otro aspecto, cuando el compuesto es suficientemente básico, las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un hidrocloruro o una sal sódica.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVA)
10
en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y Y, Z, R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (VA),
(VA)H_{2}N- (CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IA); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIA)
11
en la que Y, Z, R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (VIIA)
(VIIA)L^{2}C(O) -(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
en la que L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IA); o
(c) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} representa un grupo de fórmula (IIA) anterior en la que s es 1 y X es >NR^{11}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA)
12
en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (IXA), H-N(R^{11})-R^{9}-R^{10}, en la que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en la fórmula (IIA); o
(d) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo formula (IIA) en la que s es 0 y R^{9} es un grupo alquileno C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente en la presente memoria con respecto a la fórmula (IA), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XA) o (XIA)
13
donde R^{9}' se define adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno o alquino y la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha definido en la fórmula (IIA), seguido opcionalmente de una reacción de hidrogenación; o
(e) cuando Y es N y Z es CR^{3} y R^{3} es un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2})_{2} y R^{10} es -NR^{21}R^{22}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIA)
14
en la que L^{4} es un grupo saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o cinc), seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA), HNR^{21}R^{22}, en la que R^{21} y R^{22} son como se han definido anteriormente;
(f) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2}) y R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIA) como se ha definido en (e) anteriormente, seguido de una reacción de oxidación y después por reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA) como se ha definido en (e) anteriormente en condiciones de aminación reductora; o
(g) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIVA)
15 
\newpage
en la que R^{9}' se define adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno y la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha definido en la fórmula (IIA) y R^{10} es como se ha definido en la fórmula (IIA), seguido de retirada de cualquier grupo protector; o
(h) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa tetrazolilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2}
16
con un compuesto de fórmula PN_{3} en la que P es sodio, un trialquilsililo, un alquiltestaño o amonio, para dar un grupo de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que X^{1}, R^{9}, W, W' se definen en IIA; o
(i) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa un grupo de fórmula (XVA)
17
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido de tratamiento con 1,1'-tiocarbonildiimidazol y posterior tratamiento con sílice para dar un grupo de fórmula (XVA) en la que J es S, como alternativa hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido de tratamiento con un cloroformiato para dar un grupo de fórmula (XVA) en la que J es O; o
(j) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIA)
18
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{3} o IIA_{4}
19
con una fuente de fosgeno seguido de tratamiento con formil hidrazina y tratamiento posterior con una base; o
(k) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIIA)
20
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{3} o IIA_{4} como se ha definido anteriormente en (j) con cloroacetato de etilo, seguido de reacción con ácido (clorosulfonil)-carbámico, 1,1-dimetiletil éster y tratamiento posterior con un ácido y una base para dar el compuesto de fórmula (XVIIA);
\newpage
(l) cuando Y es N, X es NHC(O) y m es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIIIA)
21
con un ácido adecuado de fórmula (XIXA)
22
en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA); o
(m) cuando Y es N, X es C(O)NH y m es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXA)
23
con una amina adecuada de fórmula (XIXA)
(XXIA)H_{2}N - (CR^{5}R^{6})_{n} - R^{2}
en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA); o
(n) cuando Y es N, X es C(O)NH y m es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIIA)
24
con una amina adecuada de fórmula (XXIA), en la que L^{5} es un halógeno (por ejemplo, bromo o yodo) y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA) con una fuente adecuada de monóxido de carbono y un catalizador adecuado;
y realizando opcionalmente después de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) o (n) uno o más de los siguientes:
\bullet
convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto.
En los procesos (a), (b), (l) y (m), la reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona.
Si L^{1} o L^{2} representan un grupo hidroxilo, puede ser necesario o deseable usar un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP). Si L^{1} o L^{2} son cloruro, tales compuestos pueden prepararse convenientemente por tratamiento del derivado de ácido carboxílico correspondiente en condiciones convencionales (tales como cloruro de tionilo en diclorometano con más cantidad de N,N-dimetilformamida) y usarse en un disolvente tal como acetona o diclorometano con una base adecuada tal como carbonato potásico o trietilamina.
En el proceso (c), la reacción puede realizarse en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, N,N-dimetilforma-
mida o 1-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, trietilamina o carbonato potásico a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 50ºC a 150ºC, en particular de 80ºC a 120ºC, en un microondas o en condiciones térmicas convencionales.
En el proceso (d), si el compuesto de fórmula (VIIIA) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XA), entonces la reacción se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperatura ambiente (20ºC), en presencia de dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (0) catalítico, yoduro de cobre (I) y una base (por ejemplo, trietilamina). La reacción de hidrogenación posterior puede usar gas hidrógeno con un catalizador tal como rodio al 5% sobre carbono en un disolvente, por ejemplo, acetato de etilo o etanol, y a una presión de 3 bar.
Como alternativa, si el compuesto de fórmula (VIIIA) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIA), entonces se prefiere que el compuesto de fórmula (XIA) se trate previamente por reacción con un reactivo de hidroboración (por ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o catecolborano) en un disolvente orgánico tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC a 80ºC, en particular de 60ºC a 70ºC, durante aproximadamente 2 a 3 horas. Después, el compuesto pretratado se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VIIIA) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido sódico u ortofosfato tri-potásico) y un catalizador de paladio (por ejemplo, aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano), típicamente a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 90ºC, particularmente de 60ºC a 70ºC, durante aproximadamente 2 a 24 horas.
En el proceso (e), la reacción con el compuesto de vinilo de fórmula (XIIA) puede realizarse convenientemente en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de diclorobis(trifenilfosfina)paladio catalítico, a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 70ºC. La reacción de adición posterior con el compuesto de fórmula (XIIIA) puede realizarse en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo, en ácido acético en un disolvente tal como metanol o isopropanol a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 100ºC.
En el proceso (f), la reacción del compuesto de vinilo de fórmula (XVIIIA) puede realizarse por procedimientos análogos a los indicados en el párrafo anterior sobre el proceso (e). La reacción de oxidación posterior puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo, usando ozono seguido de tratamiento con sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o usando tetraóxido de osmio y peryodato sódico en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y agua. La etapa de aminación reductora puede realizarse convenientemente en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro o borohidruro sódico, en un disolvente polar tal como metanol, etanol o diclorometano, solo o junto con ácido acético.
En el proceso (g), el compuesto de fórmula (XIVA) se trata previamente por reacción con un reactivo de hidroboración (tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o catecolborano) en un disolvente (tal como éter dietílico o tetrahidrofurano) a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 80ºC (en particular de 60ºC a 70ºC) durante aproximadamente 2 a 3 horas, después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade una solución de una base (tal como hidróxido sódico en agua u ortofosfato tri-potásico en agua) seguido de una solución del compuesto de fórmula (VIIIA) en un disolvente (tal como N,N-dimetilformamida) y un catalizador de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (II)). La mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 90ºC (particularmente de 60ºC a 70ºC) durante aproximadamente 2 a 24 horas para producir los compuestos deseados de fórmula (IA).
En el proceso (h), el compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} se trata con un compuesto de la fórmula PN_{3} en un disolvente (tal como tolueno, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona) opcionalmente en presencia de un catalizador (tal como óxido de dibutilestaño) a una temperatura en el intervalo de 70ºC a 120ºC.
En el proceso (i), el compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} se define como en (h) y J = O, se trata con hidroxilamina en un disolvente adecuado (tal como metanol o etanol) a una temperatura en el intervalo de 70ºC a 130ºC. El intermedio resultante se trata con un cloroformiato adecuado (tal como cloroformiato de 2-etilhexilo) en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) y se calienta a una temperatura en el intervalo de 70ºC a 150ºC para dar los compuestos deseados de la fórmula (IA). Como alternativa, cuando J = S, el tratamiento del aducto de hidroxilamina con 1,1'-tiocarbonildiimidazol en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano) y la adición de sílice produce los compuestos deseados de la fórmula (IA).
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En el proceso (j), el compuesto de fórmula IIA_{3} o IIA_{4} se trata con fosgeno o un equivalente de fosgeno (tal como trifosgeno) en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) con una base adecuada (tal como trietilamina). El compuesto resultante se trata adicionalmente con formil hidrazina y ésta posteriormente con una base (tal como hidróxido potásico) en un disolvente adecuado (tal como metanol) a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 130ºC para dar los compuestos deseados de la fórmula (IA).
En el proceso (k), el compuesto de fórmula IIA_{3} o IIA_{4} en la que IIA_{3} o IIA_{4} son como se han definido anteriormente en (j) se trata con cloroacetato de etilo en un disolvente adecuado (tal como acetonitrilo) con una base adecuada (tal como trietilamina) a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 130ºC. El tratamiento de este aducto con ácido (clorosulfonil)-carbámico, 1,1-dimetiletil éster en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) y tratamiento posterior con un ácido adecuado (tal como ácido trifluoroacético) y una base adecuada (tal como metóxido sódico) para dar los compuestos deseados de la fórmula (IA).
En el proceso (n), los catalizadores de paladio adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como N-metil pirrolidinona, a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC, preferiblemente a 100ºC y a una presión de 1-15 bar de monóxido de carbono, preferiblemente a 6 bar para dar los compuestos deseados de la fórmula (VIIIA).
Los compuestos de fórmulas (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), (IXA), (XA), (XIA), (XIIA), (XIIIA), (XIVA), (XIXA), (XXIA) y (XXIIA) están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o puede prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (VIIIA) son compuestos novedosos y forman un aspecto adicional de la invención. Más adelante se dan ejemplos de métodos de preparación para algunos de estos compuestos en los ejemplos. Otros ejemplos pueden prepararse por métodos análogos. En particular, los compuestos de fórmula (VIIIA) o análogos en los que Y es CL^{3} y Z es N pueden prepararse
(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVA)
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en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), y uno de Y' o Z' es N y el otro es un grupo CL^{3} en el que L^{3} es como se ha definido en relación a la fórmula (VIIIA), con un compuesto de fórmula (VA) como se ha definido anteriormente;
(ii) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIA)
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en la que R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), Y' y Z' son como se han definido con respecto a la fórmula (XVA) con un compuesto de fórmula (VIIA) como se ha definido anteriormente. Adecuadamente, se emplean condiciones de reacción análogas a las descritas anteriormente con respecto a las etapas (a) y (b).
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Los compuestos de fórmula (XVA) y (XVIA) están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (XVIIIA) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por nitración de la 2-cloroquinolina correspondiente en condiciones convencionales (tales como ácido nítrico y ácido sulfúrico a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC) seguido de reducción posterior para dar el derivado de anilina correspondiente en condiciones convencionales (tales como polvo de hierro, ácido acético, ácido clorhídrico, agua y etanol a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 100ºC). Como alternativa, un derivado de nitro adecuado sin ninguna sustitución en la posición 2 puede funcionalizarse para dar compuestos de fórmula (XVIIIA) por N-oxidación del nitrógeno de la quinolina en condiciones convencionales (tales como ácido peracético en ácido acético a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 60ºC) y conversión adicional en su derivado de 2-cloro por tratamiento con un agente de cloración adecuado (tal como oxicloruro de fósforo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC). Los compuestos de 2-hidroxi pueden convertirse de forma similar en los derivados de 2-cloro por tratamiento con agentes de cloración similares.
Los compuestos de fórmula (XXA) pueden prepararse a partir de una 5-bromo-2-halo-quinolina apropiadamente sustituida, tal como 5-bromo-2,6-dicloroquinolina, por tratamiento con un reactivo de Grignard seguido de dióxido de carbono. Los reactivos de Grignard adecuados incluyen cloruro de isopropilmagnesio y la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura de -30ºC a 30ºC, pero preferiblemente a 0ºC. La reacción puede verterse sobre dióxido de carbono sólido o más preferiblemente puede burbujearse gas CO_{2} a través de la mezcla de reacción.
La 5-bromo-2-halo-quinolina apropiadamente sustituida puede prepararse por bromación de una 2-haloquinolina apropiadamente sustituida tal como 2,6-dicloroquinolina. La reacción puede realizarse por tratamiento con bromo en presencia de un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio a temperaturas comprendidas entre -10ºC a 150ºC, preferiblemente a 120ºC, en ausencia de disolvente.
Los compuestos de fórmula (VIIIA) en la que Y es N y Z es C-L_{3}, donde L_{3} es un grupo saliente tal como halógeno, R^{1}, R^{4}, p y q son como se han definido en la fórmula (IA) y m es 0, pueden prepararse a partir de una 5-bromo-quinolina apropiadamente sustituida por tratamiento con una amina de fórmula (XXIA), en la que R^{5}, R^{6}, n y R^{2} son como se han definido en la fórmula (IA), en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio, seguido de introducción del 2-cloro por tratamiento con un agente de oxidación y después un agente de cloración. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como N-metil pirrolidinona, a una temperatura comprendida entre 25ºC y 150ºC, preferiblemente 100ºC y a una presión de 1-15 bar de monóxido de carbono, preferiblemente a 6 bar. El 2-cloro puede introducirse por tratamiento con un oxidante tal como peróxido de hidrógeno en un disolvente tal como ácido acético a 65ºC seguido de tratamiento con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o preferiblemente oxicloruro de fósforo a una temperatura de 120ºC.
Las 5-bromo-quinolinas apropiadamente sustituidas pueden prepararse por métodos bibliográficos (J Heterociclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1988, 8, 1084).
Los compuestos de fórmula (IA) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (IA) usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IA) en la que R^{2} representa un átomo de halógeno pueden convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (IA) en la que
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} por reacción con un reactivo de alquil Grignard (por ejemplo, bromuro de metil magnesio) en presencia de un catalizador tal como [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
En un ejemplo adicional de la conversión de un compuesto de fórmula (IA) en otro compuesto de fórmula (IA); un compuesto de fórmula (IA) en la que el grupo NR^{13}R^{14} representa NH_{2} puede convertirse en otro compuesto de fórmula (IA) en la que R^{13} representa H y R^{14} es como se ha definido en la fórmula (IIIA), por tratamiento con un aldehído apropiado (por ejemplo, un hidroxil-acetaldehído adecuadamente protegido) en una reacción de aminación reductora. Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro o borohidruro sódico y la reacción puede realizarse en un disolvente polar tal como metanol, etanol o diclorometano solo o junto con ácido acético.
Los especialistas en la técnica apreciarán que en los procesos de la presente invención puede ser necesario proteger algunos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino, en los reactivos de partida o los compuestos intermedios mediante grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (IA) anterior puede implicar, en diversas etapas, la adición y la eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1,973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1,991).
Los compuestos de fórmula (IA) anterior pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal sódica o potásica. Pueden prepararse otras sales farmacéuticamente aceptables, así como profármacos tales como ésteres farmacéuticamente aceptable y amidas farmacéuticamente aceptables usando métodos convencionales.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (IB)
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
m es 0, 1, 2 ó 3
X es C(O)NH o NHC(O);
n es 1 ó 2;
cada R^{5} y cada R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-3}, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C_{3-6}, R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR^{3} en el que R^{3} es hidrógeno, o un grupo R^{7} OR^{7}, SR^{7} o NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos adicionales, y puede comprender además grupos de unión;
q es 0, 1 ó 2,
y cada R^{4} se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
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Ciertos compuestos de fórmula (IB) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (IB) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
Para evitar cualquier duda, por la presente se indica que la numeración y definición de grupos y sustituyentes proporcionados en este documento con respecto a la fórmula (IB) es distinta y separada de la proporcionada anteriormente en la presente memoria con respecto a la fórmula (IA).
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), Y es nitrógeno y Z es un grupo CR_{3}.
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), p es 0 ó 1. Cuando p es 1, R^{1} se dispone preferiblemente orto con respecto al grupo -(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}R^{2} en el anillo.
Los grupos R^{1} preferidos en la fórmula (IB) incluyen halógeno, tal como cloro, flúor o alquilo C_{1}-C_{6} tal como metilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}. Preferiblemente, R^{1} es cloro o metilo.
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), m es 0 ó 1 y preferiblemente m es 0.
En la fórmula (IB), n es 1 ó 2, y preferiblemente n es 1.
En la fórmula (IB), en la que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo, preferiblemente es un anillo ciclopropilo.
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno.
En la fórmula (IB), R^{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-8}, más preferiblemente un anillo cicloalquilo C_{5-7}, por ejemplo un anillo cicloalquilo C_{5} o C_{6}. Más preferiblemente, R^{2} es un anillo ciclohexilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales para el anillo R^{2} en la fórmula (IB) incluyen uno o más grupos seleccionados entre halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o S(O)_{r}R^{50}, donde f es 0, 1 ó 2 y R^{50} es alquilo C_{1-6}. En particular, R^{2} puede tener uno o dos sustituyentes que son, en particular, flúor, metilo o trifluorometilo.
En la fórmula (IB), en la que R^{2} es ciclohexilo, los sustituyentes, cuando están presentes, se sitúan preferiblemente en las posiciones 1 y/o 4 del anillo.
Los sustituyentes opcionales preferidos para grupos alquilo C_{1-6} R^{4} en la fórmula (IB) incluyen halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1-6}, tales como metoxi.
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), q es 0.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (IB) se seleccionan entre compuestos de fórmula (IIIB)
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en la que R^{1}, X, R^{5}, R^{6}, n, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula (IB).
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), R^{3} es un grupo R^{7}, OR^{7}, SR^{7} o NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula (IB).
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), en la que R^{7} y R^{8} incluye grupos de unión, éstos forman preferiblemente un sistema de anillo condensado de 5/6 miembros, por ejemplo un grupo diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
En la fórmula (IB), los sustituyentes opcionales para grupos alquilo C_{1-10} R^{7} y R^{8}, incluyen halógeno, nitro, ciano, OR^{13}, OC(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O_{2})R^{13}, NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)-, -NR^{13}S(O)_{r}R^{14},
-S(O)_{r}NR^{13}R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{13}R^{14} o NR^{13}C(O)NR^{14}S(O)_{r}R^{15}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, donde r es 0, 1 ó 2, y preferiblemente 2, y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-7}, arilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y cuando sea apropiado, R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales.
En la fórmula (IB), los sustituyentes opcionales para cicloalquilo o grupos heterocíclicos R^{7} y R^{8}, así como para anillos formados por R^{7} y R^{8} incluyen los grupos indicados anteriormente para grupos alquilo C_{1-10}, así como alquilo sustituido con cualquiera de dichos grupos, y en particular con grupos de fórmula -(CH_{2})_{d}R^{30} en la que d es de 1 a 10, y preferiblemente 1-6 y R^{30} es halógeno, nitro, ciano, OR^{13}, OC(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O_{2})R^{13}, NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)-, -NR^{13}S(O)_{r}R^{14}, -S(O)_{r}NR^{13}R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{13}R^{14} o NR^{13}C(O)NR^{14}S(O)_{r}R^{15} donde r es 0, 1 ó 2, donde R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se han definido anteriormente. Un grupo particular R^{30} es NR^{13}R^{14}.
En la fórmula (IB), los sustituyentes opcionales para grupos alquilo R^{13}, R^{14} y R^{15} incluyen halógeno, nitro, ciano, OR^{16}, OC(O)R^{16}, C(O)OR^{16}, SR^{16}, S(O)R^{16}, S(O_{2})R^{16}, NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)-, -NR^{16}S(O)_{r}R^{17}, -S(O)_{r}NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)NR^{16}R^{17}, o NR^{16}C(O)NR^{17}S(O)_{r}R^{18} donde R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-7}, arilo, cicloalquilo o grupos heterocíclicos, o cuando sea apropiado, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, que opcionalmente contiene heteroátomos adicionales.
En la fórmula (IB), en la que R^{13}, R^{14} y R^{15} son arilo, cicloalquilo o grupos heterocíclicos, o en la que R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo -(CH_{2})_{e}R^{31} en el que e es 0 o un número entero de 1 a 10, preferiblemente 1-6, y R^{31} es halógeno, nitro, ciano, OR^{16}, OC(O)R^{16}, C(O)OR^{16}, C(O)NR^{16}, SR^{16}, S(O)R^{16}, S(O_{2})R^{16}, NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)-, -NR^{16}S(O)_{r}R^{17}, -S(O)_{r}
NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)NR^{16}R^{17}, o NR^{16}C(O)NR^{17}S(O)_{r}R^{18}, cicloalquilo, arilo, ariloxi o grupos heterocíclicos, donde r es como se ha definido anteriormente, y R^{16}, R^{17} y R^{18} son como se han definido anteriormente. Un grupo particular para R^{31} es NR^{16}R^{17}.
En una realización de la invención, en la fórmula (IB), los sustituyentes preferidos para R^{7} o R^{8} incluyen halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1-6}.
En la fórmula (IB), los sustituyentes adecuados para grupos arilo R^{13}, R^{14} o R^{15} incluyen halógeno, hidroxi o alquilsulfonilamino C_{1-6}.
En la fórmula (IB), los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen grupos de fórmula (IIB)
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en la que X^{1} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11} y R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1-6};
s es 0 ó 1;
R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1}-C_{5}, que puede estar opcionalmente sustituido,
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxi, un grupo -NR^{19}R^{20}, un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión,
donde R^{19} y R^{20} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, pirrolidina, piperazina, piperidina, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-7}, alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido o C(O)NHS(O_{2})R^{21} donde R^{21} es alquilo C_{1-5}, con la condición de que cuando s es 1 y R^{9} es un enlace, R^{10} es distinto de hidroxi, carboxi o un grupo -NR^{19}R^{20}.
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En la fórmula (IIB), los sustituyentes opcionales para grupos alquilo C_{1-7} R^{19} y R^{20} incluyen al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, alquilamino C_{1}-C_{6}, di-alquilamino C_{1}-C_{6}, -NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, -NR^{37}R^{38} y -CONR^{38}R^{37}, -NR^{37}COR^{38} y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que puede comprender al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; donde R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{37} y R^{38} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
En la fórmula (IIB), en la que R^{19} y R^{20} tiene un sustituyente que es un sistema de anillo como se ha descrito anteriormente, que está adecuadamente opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{t}CONR^{24}R^{25}, -(CH_{2})_{t} NR^{26}COR^{27}, o -(CH_{2})_{t}R^{29} donde cada uno de R^{22} y R^{23} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{22} y R^{23} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{24} y R^{25} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{24} y R^{25} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{26} y R^{27} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{29} es arilo tal como fenilo, y
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
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En la fórmula (IIB), en la que R^{10} es un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen los indicados anteriormente para sustituyentes de anillo sobre R^{19} y R^{20} como se ha descrito en el párrafo anterior.
En la fórmula (IIB), los sustituyentes opcionales para grupos alquileno C_{1-5} R^{9} incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquiloxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}), bencilo, indolilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_{1}-C_{6}), oxopirrolidinilo, fenoxi, benzodioxolilo, fenoxifenilo, piperidinilo y benciloxi.
En la fórmula (IIB), cualquier grupo hidroxilo no estará unido normalmente a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno. Además, cuando R^{9} es distinto de un enlace, el grupo R^{10} puede estar unido al resto alquilo C_{1}-C_{5} de R^{9} en cualquier punto adecuado; por lo tanto, R^{10} puede estar unido a un átomo de carbono interno o terminal del resto alquilo C_{1}-C_{5} de R^{9}.
En la fórmula (IIB), R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) y alcoxi C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIB) R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo.
En la fórmula (IIB), s es preferiblemente 0.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es un grupo alquileno C_{1-5} tal como metileno, y R^{10} es un grupo heterocíclico tal como un anillo que contiene nitrógeno saturado, por ejemplo piperidina. En una realización alternativa, en la fórmula (IIB) s es 1 y X^{1} es un grupo >NR^{11} en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} tal como metilo.
En la fórmula (IIB), los grupos R^{9} preferidos incluyen un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alcoxi C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, hidroxialquiloxi C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo y alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}), bencilo, indolilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}), oxopirrolidinilo, fenoxi, 1,3-benzodioxolilo, fenoxifenilo, piperidinilo y benciloxi.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIB) R^{9} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{2}, metiltio, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquiloxi C_{1}-C_{2}, metoxicarbonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y metilsulfonilamino), bencilo, indolilo (opcionalmente sustituido con al menos un metoxi), oxopirrolidinilo, fenoxi, benzodioxolilo, fenoxifenilo, piperidinilo y benciloxi.
En otra realización de la invención, en la fórmula (IIB) R^{9} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{2}, metiltio, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquiloxi C_{1}-C_{2}, metoxicarbonilo, ciclopropilo, fenilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre cloro, hidroxilo y metilsulfonilamino), bencilo, indolilo (opcionalmente sustituido con al menos un metoxi), oxopirrolidinilo, fenoxi, benzodioxolilo, fenoxifenilo, piperidinilo y benciloxi.
En una realización preferida de la invención, en la fórmula (IIB) R^{9} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-_{4} que está sin sustituir.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIB), R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxi o un grupo -NR^{19}R^{20}.
En la fórmula (IIB), preferiblemente cada uno de R^{19} y R^{20} representa independientemente hidrógeno, pirrolidinilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre carboxilo, hidroxilo, NR^{45}R^{46}, OR^{45}, SR^{45}, OC(O)R^{45} y C(O)OR^{45} (donde R^{45} y R^{46} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y preferiblemente alquilo C_{1-4}) y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, -NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{t}NR^{24}R^{25} y -CONR^{26}R^{27}, donde R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} y t son como se han definido anteriormente.
Por ejemplo, en la fórmula (IIB), cada uno de R^{19} y R^{20} representa independientemente hidrógeno, pirrolidinilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{2}, alquenilo C_{5}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxilo, hidroxilo, amino, alquilamino C_{1}-C_{2}, di-alquilamino C_{1}-C_{2}, -NH
(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{2}, y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre flúor, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, -NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{t}NR^{24}R^{25} y -CONR^{26}R^{27} donde R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} y t son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos específicos de R^{19} y R^{20} en la fórmula (IIB) incluyen hidrógeno, pirrolidinilo, metilcarbonilo, alquenilo C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxilo, hidroxilo, metilamino, di-metilamino, -NH(CH_{2})_{2}OH, metiltio, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{2}, y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxilo, oxo, alquilo C_{1}-C_{2} e hidroximetilo.
El sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado definido anteriormente con respecto a R^{19} y R^{20} en la fórmula (IIB) puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) y puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas. Un sistema de anillo insaturado estará parcial o totalmente insaturado. Los ejemplos de sistemas de anillo que pueden usarse incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, homopiperazinilo, fenilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, pirazolilo, tiotiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, tiotiadiazolilo, pirrolilo, furilo, tiotiazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
En un aspecto de la invención, el sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado de R^{19} y R^{20} en la fórmula (IIB) se selecciona entre ciclopropilo, ciclohexenilo, fenilo, tienilo, piridinilo, furilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, tiotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y tiotiadiazolilo.
En la fórmula (IIB), en la que R^{10} es un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente es un sistema de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales para cuando R^{10} en la fórmula (IIB) es un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido incluyen los indicados anteriormente para los sustituyentes del anillo en R^{19} y R^{20}, es decir, al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{t}NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{t}CONR^{24}R^{25}, -(CH_{2})_{t} NR^{26}COR^{27} o -(CH_{2})_{t}R^{29} donde cada uno de R^{22} y R^{23} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{22} y R^{23} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{24} y R^{25} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{24} y R^{25} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{26} y R^{27} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{29} es arilo tal como fenilo; y
t es 0,1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
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Los sustituyentes opcionales preferidos para R^{10} en la fórmula (IIIB) incluyen uno o más grupos seleccionados entre, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, -NH(CH_{2})_{2}OH, -NH(CH_{2})_{3}OH, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, bencilo y
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En la fórmula (IIB), los anillos preferidos R^{10} son sistemas de anillo de 4 a 9 miembros saturados o insaturados que pueden comprender uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, amino (-NH_{2}), alquilo C_{1}-C_{2}, alquilamino C_{1}-C_{2}, -NH(CH_{2})_{2}OH, -NH(CH_{2})_{3}OH, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, bencilo y
31
En la fórmula (IIB), cuando R^{10} representa un sistema de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado, el sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) y puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas. Un sistema de anillo insaturado estará parcial o totalmente insaturado. Los ejemplos de sistemas de anillo que pueden usarse incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, homopiperazinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiotiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, tiotiadiazolilo, pirrolilo, furilo, tiotiazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
En una realización de la invención, en la fórmula (IIB) el sistema de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado R^{10} se selecciona entre ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
Los ejemplos particulares de anillos heterocíclicos R^{10} en la fórmula (IIB) son grupos de fórmula NR^{33}R^{34} en la que R^{33} y R^{34} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico C_{4-9} que puede contener heteroátomos adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido, y puede contener opcionalmente grupos de unión. Los ejemplos de dichos grupos R^{10} en la fórmula (IIB) son grupos de fórmula (iii), (iv), (v) y (vi)
32
33
en las que R^{40} y R^{41} son hidrógeno o grupos sustituyentes como se han definido en la presente memoria, y en particular se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
En la fórmula (IIB), cuando R^{10} es un grupo NR^{33}R^{34}, preferiblemente es un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que puede comprender un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno. El anillo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado entre los indicados anteriormente para sustituyentes de anillos en R^{19} y R^{20}.
Sin embargo, los sustituyentes particulares incluyen hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, mono o di-alquilamino C_{1-4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la invención, cuando R^{10} en la fórmula (IIB) es NR^{33}R^{34}, R^{33} y R^{34} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que puede comprender un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y puede comprender además grupos de unión; donde el anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-3}, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}. Los ejemplos de anillos heterocíclicos que pueden formarse incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Cuando en la fórmula (IIB) R^{10} es un grupo NR^{33}R^{34} en el que R^{33} y R^{34} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que incluye grupos de unión, éstos forman preferiblemente un sistema de anillo condensado de 5/6 miembros tal como un grupo diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Por ejemplo, cuando en la fórmula (IIB) R^{10} es un grupo NR^{33}R^{34}, R^{33} y R^{34} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que puede comprender un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre, amino, hidroxi, hidroxialquilamino C_{1-3}, alquilo C_{1}-C_{2} e hidroxialquilo C_{1}-C_{2}.
En una realización preferida de la invención, en la fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es un enlace y R^{10} es un grupo NR^{33}R^{34} en el que R^{33} y R^{34} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
En la fórmula (IB), los grupos R^{22} y R^{23} preferidos son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, o C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o C_{5}-C_{6}, o R^{22} y R^{23} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo).
En la fórmula (IIB), preferiblemente cada uno de R^{24} y R^{25} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, o C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o C_{5}-C_{6}, o R^{24} y R^{25} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo).
En la fórmula (IIB), cada uno de R^{26} y R^{27} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, o C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o C_{5}-C_{6}, o R^{26} y R^{27} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo).
En una realización preferida de la presente invención, R^{3} en la fórmula (IB) es un grupo de sub-fórmula (ii) o (ii)
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Lo siguiente son compuestos particulares de la presente invención de acuerdo con formula (IB):
N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, hidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico;
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, acetato;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro;
N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida;
1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida;
4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida;
N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida;
N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida, hidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[(3S)-2-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina;
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina; y
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro.
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Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (IB) incluyen sales de bases tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina o N,N-dibenciletilamina, o aminoácidos, por ejemplo lisina. En otro aspecto, cuando el compuesto es suficientemente básico, las sales adecuadas incluyen sales de adición ácida tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal hidrocloruro.
Los profármacos adecuados de los compuestos de fórmula (IB) son compuestos que se hidrolizan in vivo para formar compuestos de fórmula (IB). Por lo tanto, por ejemplo, cuando los compuestos de fórmula (IB) incluyen un grupo carboxi, pueden estar en forma de ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados de fórmula (IB) para grupos carboxi incluyen alquil C_{1-6} ésteres, por ejemplo metilo o etilo; alcoximetil C_{1-6} ésteres, por ejemplo metoximetilo; alcanoiloximetil C_{1-6} ésteres, por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquil C_{1-6} ésteres, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolan-2-ilmetil ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; alcoxicarboniloxietil C_{1-6} ésteres, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; aminocarbonilmetil ésteres y versiones mono- o di-N-(alquilo C_{1-6}) de los mismos, por ejemplo N,N-dimetilaminocarbonilmetil ésteres y N-etilaminocarbonilmetil ésteres; y puede formarse en cualquier grupo carboxi de los compuestos de esta invención. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el grupo hidroxi parental. Los ésteres farmacéuticamente aceptable adecuados para hidroxi incluyen alcanoil C_{1-6} ésteres, por ejemplo acetil ésteres; y benzoil ésteres en los que el grupo fenilo puede estar sustituido con aminometilo o mono- o di-alquil C_{1-6}-aminometilo N-sustituido, por ejemplo 4-aminometilbenzoil ésteres y 4-N,N-dimetilaminometilbenzoil ésteres.
Las amidas farmacéuticamente aceptables son hidrolizables in vivo de forma similar para producir el ácido parental, e incluyen alquilamidas C_{1-6} tales como acetamida.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVB)
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en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y Y, Z, R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), con un compuesto de fórmula (VB),
(VB)H_{2}N-(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IB); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIB)
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en la que Y, Z, R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), con un compuesto de fórmula (VIIB)
(VIIB)L^{2}C(O) - (CR^{5}R^{6})_{n} - R^{2}
en la que L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IB); o
(c) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} representa un grupo de fórmula (IIB) anterior en la que s es 1 y X es >NR^{11}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIB)
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en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IB), con un compuesto de fórmula (IXB), H-N(R^{11})-R^{9}-R^{10}, en la que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en la fórmula (IIB); o
(d) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo R^{7} en el que R^{7} es un grupo alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIB) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XB) o (XIB)
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donde R^{7a} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido como se ha definido para R^{7} en la fórmula (IB), seguido opcionalmente de una reacción de hidrogenación; o
(e) cuando Y es N y Z es CR^{3} y R^{3} es un grupo de fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2})_{2} y R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIB) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIB)
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en la que L^{4} es un grupo saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o cinc), seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XIIIB), HNR^{19}R^{20}, en la que R^{19} y R^{20} son como se han definido anteriormente;
(f) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo de fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2}) y R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIB) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIB) como se ha definido en (e) anteriormente, seguido de una reacción de oxidación y después por reacción con un compuesto de fórmula (XIIIB) como se ha definido en (e) anteriormente en condiciones de aminación reductora; o
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(g) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo de fórmula (IIB) en la que s es 0, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIB) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIVB)
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en la que R^{9}' se define adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno y la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha definido en la fórmula (IIB) y R^{10} es como se ha definido en la fórmula (IIB), seguido de retirada de cualquier grupo protector;
y opcionalmente después de (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g) realizar uno o más de los siguientes:
convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
formar una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del compuesto.
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En los procesos (a) y (b), la reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona. si L^{1} o L^{2} representan un grupo hidroxilo, puede ser necesario o deseable usar un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP).
En el proceso (c), la reacción puede realizarse en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, N,N-dimetilforma-
mida o 1-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, trietilamina o carbonato potásico.
En el proceso (d), si el compuesto de fórmula (VIIIB) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XB), entonces la reacción se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperatura ambiente (20ºC), en presencia de dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (0) catalítico, yoduro de cobre (I) y una base (por ejemplo, trietilamina). La reacción de hidrogenación posterior puede usar gas hidrógeno con un catalizador tal como rodio al 5% sobre carbono en un disolvente, por ejemplo, acetato de etilo o etanol, y a una presión de 3 bar.
Como alternativa, si el compuesto de fórmula (VIIIB) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIB), entonces se prefiere que el compuesto de fórmula (XIB) se trate previamente por reacción con un reactivo de hidroboración (por ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o catecolborano) en un disolvente orgánico tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC a 80ºC, en particular de 60ºC a 70ºC, durante aproximadamente 2 a 3 horas. Después, el compuesto pretratado se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VIIIB) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido sódico u ortofosfato tri-potásico) y un catalizador de paladio (por ejemplo, aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano), típicamente a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 90ºC, particularmente de 60ºC a 70ºC, durante aproximadamente 2 a 24 horas.
En el proceso (e), la reacción con el compuesto de vinilo de fórmula (XIIB) puede realizarse convenientemente en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de diclorobis(trifenilfosfina)paladio catalítico, a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 70ºC. La reacción de adición posterior con el compuesto de fórmula (XIIIB) puede realizarse en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo, en ácido acético en un disolvente tal como metanol o isopropanol a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 100ºC.
En el proceso (f), la reacción del compuesto de vinilo de fórmula (XVIIIB) puede realizarse por procedimientos análogos a los indicados en el párrafo anterior sobre el proceso (e). La reacción de oxidación posterior puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo, usando ozono seguido de tratamiento con sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o usando tetraóxido de osmio y peryodato sódico en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y agua. La etapa de aminación reductora puede realizarse convenientemente en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro o borohidruro sódico, en un disolvente polar tal como metanol, etanol o diclorometano, solo o junto con ácido acético.
En el proceso (g), el compuesto de fórmula (XIVB) se trata previamente por reacción con un reactivo de hidroboración (tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o catecolborano) en un disolvente (tal como éter dietílico o tetrahidrofurano) a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 80ºC (en particular de 60ºC a 70ºC) durante aproximadamente 2 a 3 horas, después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade una solución de una base (tal como hidróxido sódico en agua u ortofosfato tri-potásico en agua) seguido de una solución del compuesto de fórmula (VIIIB) en un disolvente (tal como N,N-dimetilformamida) y un catalizador de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (II)). La mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 90ºC (particularmente de 60ºC a 70ºC) durante aproximadamente 2 a 24 horas para producir los compuestos deseados de fórmula (IB).
Los compuestos de fórmulas (IVB), (VB), (VIB), (VIIB), (IXB), (XB), (XIB), (XIIB), (XIIIB) y (XIVB) están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (VIIIB) son compuestos novedosos y se describen por la invención. Más adelante se dan ejemplos de métodos de preparación para algunos de estos compuestos en los ejemplos. Otros ejemplos pueden prepararse por métodos análogos. En particular, los compuestos de fórmula (VIIIB) o análogos en los que Y es CL^{3} y Z es N pueden prepararse
(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVB)
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en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), y uno de Y' o Z' es N y el otro es un grupo CL^{3} en el que L^{3} es como se ha definido en relación a la fórmula (VIIIB), con un compuesto de fórmula (VB) como se ha definido anteriormente;
(ii) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIB)
42
en la que R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), Y' y Z' son como se han definido con respecto a la fórmula (XVB) con un compuesto de fórmula (VIIA) como se ha definido anteriormente. Adecuadamente, se emplean condiciones de reacción análogas a las descritas anteriormente con respecto a las etapas (a) y (b).
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Los compuestos de fórmula (XVB) y (XVIB) están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (IB) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (IB) usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IB) en la que R^{2} representa un átomo de halógeno pueden convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (IB) en la que
R^{2} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} por reacción con un reactivo de alquil Grignard (por ejemplo, bromuro de metil magnesio) en presencia de un catalizador tal como [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
En un ejemplo adicional de la conversión de un compuesto de fórmula (IB) en otro compuesto de fórmula (IB); un compuesto de fórmula (IB) en la que el grupo NR^{13}R^{14} representa NH_{2} puede convertirse en otro compuesto de fórmula (IB) en la que R^{13} representa H y R^{14} es como se ha definido en la fórmula (IIIB), por tratamiento con un aldehído apropiado (por ejemplo, un hidroxil-acetaldehído adecuadamente protegido) en una reacción de aminación reductora. Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro o borohidruro sódico y la reacción puede realizarse en un disolvente polar tal como metanol, etanol o diclorometano solo o junto con ácido acético.
Los especialistas en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger algunos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino, en los reactivos de partida o los compuestos intermedios mediante grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (IB) anterior puede implicar, en diversas etapas, la adición y la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1,973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1,991).
Los compuestos de fórmula (IB) anterior pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal sódica o potásica. Pueden prepararse otras sales farmacéuticamente aceptables, así como profármacos tales como ésteres farmacéuticamente aceptable y amidas farmacéuticamente aceptable usando métodos convencionales.
Los compuestos de la presente invención son ventajosos ya que poseen actividad farmacológica. Por lo tanto, están indicados como agentes farmacéutiucos para el uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, quemaduras, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, venas varicosas, sarcoidosis, rinitis, dolor agudo y crónico, esclerosis múltiple, mieloma, pérdida ósea asociada con malignidad y enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas del ojo tales como escleritis, epiescleritis, uveítis, síndrome de Sjogrens-queratoconjuntivitis, escleroqueratitis, neuritis óptica, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, retinopatía inducida por fármacos contra la malaria.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Las terminologías "terapéutico" y "terapéuticamente" deberían interpretarse en consecuencia.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad del intestino irritable, aterosclerosis o psoriasis) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria a un paciente.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o COPD) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria a un paciente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (IA) y/o (IB))/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (IA) y/o (IB) y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se pueden usar por sí mismos, pero en general se administrarán en forma de composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula (IA) y/o (IB)/sal/solvato (ingrediente activo) está conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99%p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70%p, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95%p, más preferiblemente de 30 a 99,90%p, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y todos los porcentajes en peso se basan en la composición total.
Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por vía tópica (por ejemplo, al pulmón y/o las vías respiratorias o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o por vía sistémica, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica.
La invención se refiere además a terapias combinadas para el tratamiento de una cualquiera entre artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, COPD, asma, rinitis alérgica o cáncer o las enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o ictus.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con "agentes biológicos" tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y Humira) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.), antagonistas del receptor de IL-1 (tales como Anakinra) y trampa para IL-1, receptor de IL-18, anti-IL-6 Ab, anti-CD20 Ab, anti-IL-15 Ab y CTLA4Ig.
Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (de aquí en adelante NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina. Los inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) y los donadores de óxido nítrico inhibidores de la ciclo-oxigenasa (CINOD) y los "agentes modificadores de enfermedad" (DMARD) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro por vía parenteral u oral.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionado entre el grupo que consiste en zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenilhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2n cianonaftaleno piridinil-sustituidos tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} seleccionado entre el grupo que consiste en las fenotiazin-3-onas tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor H_{1} antihistamínicos, que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H_{2} gastroprotector o los inhibidores de la bomba de protones (tales como omeprazol).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2}, que incluye propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximatazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor \beta_{1} a \beta_{4}, que incluye metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonista de los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función de receptores de quimiocinas, tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, que incluye prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima convertidora de interleucinas (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de cinasas MAP; (h) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas de receptores B_{1} y B_{2} de quinina; (j) agentes anti-gota, p.ej., colchicina; (k) inhibidores de la xantina oxidasa, p.ej., alopurinol; (I) agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de la hormona del crecimiento; (n) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, p.ej., factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de taquiquinina seleccionados entre el grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados entre el grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892 (u) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (v) molécula homóloga al receptor de quimioatrayentes expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente inhibidores de la colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11).
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (de aquí en adelante NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (inhibidores de iNOS), inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y los analgésicos donadores de óxido nítrico inhibidores de la ciclo-oxigenasa (CINOD) (tales como paracetamol y tramadol), agentes preservantes del cartílago tales como diacereina, doxiciclina y glucosamina, y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). Los agentes adecuados para ser usados incluyen sulfasalazina, 5-amino-salicilatos, las tiopurinas, azatioprina y 6-mecaptorurina y corticosteroides tales como budesonida.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere e inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de VegF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como metotrexato, agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de la vinca tales como vinblastina y vincristina.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes del canal del calcio, agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
La presente invención se explicará adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. En los ejemplos, los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Unity a una frecuencia de protones de 300 ó 400 MHz. Los espectros de MS se midieron en un espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D o en un espectrómetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones por HPLC preparativa se realizaron usando una columna Waters Symmetry® o Xterra® usando ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo, amoniaco acuoso al 0,1%:acetonitrilo o acetato de amonio al 0,1%:acetonitrilo como eluyente.
La presente invención se explicará adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. En los ejemplos, los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Unity a una frecuencia de protones de 300 ó 400 MHz. Los espectros de MS se midieron en un espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D o en un espectrómetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones por HPLC preparativa se realizaron usando una columna Waters Symmetry® o Xterra® usando ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%: acetonitrilo, amoniaco acuoso al 0,1%: acetonitrilo o acetato de amonio al 0,1%: acetonitrilo como eluyente. Las reacciones de microondas se realizaron en un microondas unimodo CEM Discover.
Ejemplo 1 N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
43
a)N-(2,6-Dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
A una solución en agitación de 2,6-dicloroquinolin-5-amina (preparada como se describe en (d) a continuación) (1 g) en N-metil pirrolidinona (12 ml) se le añadieron 4-N,N-dimetilaminopiridina (1,2 g), ácido ciclohexanoacético (1 g) y PyBroP (4,4 g). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 10 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 ml), que se acidificó posteriormente a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. La solución resultante se extrajo con ciclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron parcialmente para dar un precipitado de color blanco que se retiró por filtración. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 1:10 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (490 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,07 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,94 (2H, s), 7,70 (1H, d), 2,37 (2H, d), 1,83-1,63 (6H, m), 1,33-1,00 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 337/339 (M+H^{+}).
b) Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]metil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster
Se añadió una solución de dímero de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (3,5 ml, 2 M en tetrahidrofurano) a ácido 4-metileno-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (preparado de acuerdo con el método de Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143) (345 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió fosfato potásico (1 g) en agua (1 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (300 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80-90ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el tetrahidrofurano se retiró al vacío. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 20:80 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (200 mg).
EM: APCI (+vo) 500/502 (M+H^{+}).
c)N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
Se disolvió ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]metil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 1(b)) en metanol (0,5 ml) y diclorometano (3 ml). Se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se evaporó a sequedad y se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (120 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD/TFA) \delta 8,89 (1H, d), 8,25 (2H, s), 8,08 (1H, d), 3,42 (2H, m), 3,01 (2H, dt), 2,52 (2H, d), 2,35 (1H, m), 2,00-1,84 (6H, m), 1,82-1,60 (6H, d), 1,43-1,09 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 400/402 (M+H^{+}).
p.f. 170-175ºC
d) 2,6-Dicloroquinolin-5-amina
Se añadió 1-óxido de 6-cloro-5-nitroquinolina (4 g) a oxicloruro de fósforo (15 ml) a 0ºC. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua (100 ml)/diclorometano (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El residuo se disolvió en etanol/agua (1:1, 80 ml), cloruro de amonio (2,8 g) y se añadió hierro (2,8 g). La mezcla se agitó a 65ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido resultante se suspendió en dimetilsulfóxido (50 ml) y metanol (50 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 M, 100 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y después se trató con éter (50 ml) e isohexano (50 ml). La evaporación de la mezcla produjo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (1H, dd); 7,62 (1H, d); 7,51 (1H, d); 7,13 (1H, dd); 6,36 (2H, s).
MS: APCI (+vo) 213/215 (M+H^{+}).
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Ejemplo 2 N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro 
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44 
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A una solución en agitación de N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (170 mg) y carbonato potásico (350 mg) en N-metil pirrolidinona (4 ml) se le añadió piperazina (600 mg). La mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas, después de lo cual se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se evaporaron para dar un residuo que después se repartió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 19:80:1 de metanol:diclorometano:solución de hidróxido de amonio como eluyente) y el producto resultante se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano).
La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,92 (1H, t), 9,30 (2H, s), 7,97 (1H, d), 7,70-7,59 (2H, m), 7,41 (1H, d), 4,01-3,92 (4H, m), 3,27-3,17 (4H, m), 2,35 (2H, d), 1,89-1,60 (6H, m), 1,33-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
p.f. >250ºC.
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Ejemplo 3 N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
45
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (100 mg) y N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (300 mg). La purificación adicional por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de la conversión en su sal hidrocloruro como se ha descrito en el ejemplo 2, produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (56 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95 (1H, d), 7,61 (2H, s), 7,17 (1H, d), 3,63 (1H, t), 3,16 (3H, s), 2,93 (2H, t), 2,81 (2H, t), 2,58 (3H, s), 2,34 (2H, d), 2,02 (2H, t), 1,80-1,77 (1H, m), 1,70 (2H, d), 1,62 (1H, d), 1,30-1,13 (4H, m), 1,04 (2H, c).
MS: APCI (+vo) 403/405 (M+H^{+}).
p.f. 231-233ºC
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Ejemplo 4 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro
46
a) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro
A una solución en agitación de ácido 6-cloro-2-metil-5-quinolinacarboxílico (preparado como se describe en el ejemplo 4 (b)) (250 mg) en diclorometano (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en diclorometano (3 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una mezcla de ciclohexanometilamina (128 mg) y trietilamina (1 ml) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:2 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (35 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,85 (1H, t), 8,33 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,80 (1H, d), 3,22 (2H, t), 2,84 (3H, s), 1,85-1,52 (6H, m), 1,30-1,10 (3H, m), 1,06-0,93 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 317/319 (M+H^{+}).
p.f. 210-213ºC
b) Ácido 6-cloro-2-metil-5-quinolinacarboxílico
Se añadió gota a gota crotonaldehído (1,5 ml) durante un periodo de 1 hora a una mezcla de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (1,7 g), sulfato ferroso heptahidrato (0,77 g), m-nitrobencenosulfonato sódico (1,2 g) y ácido clorhídrico concentrado (11 ml) a 95ºC. La mezcla de reacción se calentó durante 15 minutos más y después se filtró mientras todavía estaba caliente. El sólido recogido se extrajo con una solución acuosa 2 M en ebullición de ácido clorhídrico (20 ml) y el extracto se combinó con el filtrado. Después se añadió acetato de amonio para dar una solución a pH 4, que se enfrió en hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,5 g) en forma de un sólido.
EM: APCI (+vo) 222/224 (M+1)
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Ejemplo 5 N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, hidrocloruro
47
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y 3-amino-1-propanol (540 mg). Se añadió agua al residuo y el producto se recogió por filtración. El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano). La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (98 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,10 (1H, t), 8,11-7,97 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,22 (1H, d), 3,64 (2H, d), 3,56 (2H, t), 2,35 (2H, d), 1,91-1,57 (8H, m), 1,34-1,13 (3H, m), 1,04 (2H, c).
MS: APCI (+vo) 376/378 (M+H^{+}).
p.f. 240-244ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
48
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y 3-amino-(2R)-1,2-propanodiol (655 mg). La purificación (SiO_{2}, 9:1 de diclorometano:metanol como eluyente) dio el compuesto del título (20 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,74 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,40 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,71-3,64 (1H, m), 3,59-3,50 (1H, m), 3,43-3,27 (3H, m), 2,31 (2H, d), 1,89-1,76 (3H, m), 1,75-1,58 (3H, m), 1,32-1,11 (3H, m), 1,10-0,97 (2H, d).
MS: APCI (+vo) 392/394 (M+H^{+}).
p.f. 155-159ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico, 1,1-dimetiletil éster
A una solución en agitación de N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg), carbonato potásico (410 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (2 mg) en N-metil pirrolidinona (5 ml) se le añadió 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-amino-butanoico (1 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 72 horas, después de lo cual se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:7 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (200 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,71 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,41 (1H, d), 6,80 (1H, d), 3,48-3,24 (2H, m), 2,38-2,23 (4H, m), 1,96-1,55 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,33-0,97 (5H, m).
b) Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico
Se disolvió 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico (Ejemplo 7 (a)) (200 mg) en diclorometano (3 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La suspensión resultante se evaporó a sequedad y se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (20 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,06 (1H, s), 9,72 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,21 (1H, d), 6,80 (1H, d), 3,48-3,23 (2H, m), 2,37-2,27 (4H, m), 1,87-1,58 (8H, m), 1,33-1,12 (3H, m), 1,09-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 404/406 (M+H^{+}).
p.f. 248-250ºC
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Ejemplo 8 N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
50
a) Ácido [4-(trifluorometil)ciclohexilideno]-acético, éster etílico
Una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite, 277 mg) en hexano se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos y el disolvente se decantó. Después, el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (1,5 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota 4-(trifluorometil)-ciclohexanona (1 g) en tetrahidrofurano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se inactivó mediante la adición cuidadosa de solución ac. saturada de NH_{4}Cl. La solución resultante se extrajo con éter (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 2:98 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite incoloro (1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 5,70 (1H, s), 4,07 (2H, c), 3,84-3,73 (1H, m), 2,70-2,48 (1H, m), 2,38 (1H, d), 2,26 (1H, td), 2,08-1,92 (3H, m), 1,42-1,22 (2H, m), 1,19 (3H, t).
b) Ácido 4-(trifluorometil)-ciclohexanoacético
A una solución en agitación de ácido [4-(trifluorometil)ciclohexilideno]-acético, éster etílico (Ejemplo 8 (a)) (1 g) en acetato de etilo (20 ml) se le añadió paladio al 5% sobre carbono (450 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de 2 bar de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. La purificación (SiO_{2}, 1:19 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio ácido 4-(trifluorometil)-ciclohexanoacético, éster etílico (800 mg), que se disolvió en metanol (3 ml). Se añadió hidróxido potásico (1 g) en agua (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y posteriormente se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (660 mg).
GCMS: 210 (M^{+})
c)N-(2,6-Dicloro-5-quinolinil)-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1(a), usando 2,6-dicloroquinolin-5-amina (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1(d) anterior) (400 mg) y ácido 4-(trifluorometil)-ciclohexanoacético (Ejemplo 8 (b)) (436 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:99 de diclorometano:metanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (350 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,11 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,94 (2H, s), 7,70 (1H, d), 3,36-3,28 (1H, m), 2,40 (2H, d), 1,98-1,56 (5H, m), 1,38-1,06 (4H, m).
d)N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 8 (c)) (150 mg) y N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (450 mg). El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano). La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (40 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,42 (1H, s), 3,85 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,04 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,40 (2H, d), 2,10-1,98 (2H, m), 1,98-1,86 (3H, m), 1,86-1,75 (1H, m), 1,70-1,61 (1H, m), 1,36-1,04 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 471/473 (M+H^{+}).
p.f. 250ºC desc.
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Ejemplo 9 N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida
51
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 8 (c)) (200 mg) y piperazina (420 mg). La purificación (SiO_{2}, 95:5 de diclorometano:metanol como eluyente) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (55 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,82 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,28 (1H, d), 3,66-3,56 (4H, m), 2,85-2,73 (4H, t), 2,35 (2H, d), 2,30-2,15 (1H, m), 1,98-1,55 (5H, m), 1,36-1,04 (4H, m).
MS: APCI (+vo) 455/457 (M+H^{+}).
p.f. 186-190ºC
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Ejemplo 10 N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
52
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y homopiperazina (600 mg). La recristalización en acetonitrilo produjo el compuesto del título en forma de un sólido (96 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,14 (1H, d), 3,94-3,65 (4H, m), 2,87 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,32 (2H, d), 1,92-1,59 (8H, m), 1,34-0,97 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 401/403 (M+H^{+}).
p.f. 186-188ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
53
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (150 mg) y cis-2,6-dimetilpiperazina (500 mg). La purificación (SiO_{2}, 95: 5 de diclorometano:metanol como eluyente) y la recristalización en metanol produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (32 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,31 (1H, d), 4,40 (2H, d), 2,80-2,69 (2H, m), 2,42-2,27 (4H, m), 1,90-1,58 (6H, m), 1,34-0,95 (11H, s).
MS: APCI (+vo) 415/417 (M+H^{+}).
p.f. 250-252ºC
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Ejemplo 12 N-[6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
54
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2 usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (150 mg) y 1-metil-piperazina (380 mg). El producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 95:5 de diclorometano:metanol como eluyente), se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) y se recristalizó (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (40 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,14 (1H, s), 9,97 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,83-7,65 (2H, m), 7,47 (1H, d), 4,71 (2H, d), 3,51 (4H, t), 3,20-3,05 (2H, m), 2,79 (3H, d), 2,35 (2H, d), 1,90-1,59 (6H, m), 1,34-0,99 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 401/403 (M+H^{+}).
p.f. 270ºC desc.
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Ejemplo 13 N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, acetato
55
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (540 mg). La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 90:10 de diclorometano:metanol como eluyente) y la purificación adicional por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjeron el producto del título (12 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,43 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,89 (1H, d), 4,85 (1H, s), 3,70 (1H, s), 3,54 (1H, dd), 3,35 (1H, d), 2,97 (1H, d), 2,83 (1H, d), 2,36-2,27 (2H, m), 1,92-1,59 (8H, m), 1,34-0,99 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 399/401 (M+H^{+}).
p.f. 120ºC desc.
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Ejemplo 14 N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
56
A una solución en agitación de N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y bromuro de tetra-butilamonio (750 mg) en N-metil pirrolidinona (2 ml) se le añadió 1-(fenilmetil)-(3R)-3-pirrolidinamina (1 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 72 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó (SiO_{2}, 7:93 de metanol:diclorometano como eluyente) para dar un aceite de color pardo que contenía N-[6-cloro-2-[[(3R)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida. El aceite se disolvió en dicloroetano (2 ml). Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,03 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Después, la mezcla se dejó enfriar y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, se filtró a través de hidrogenocarbonato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 80:20:1 de diclorometano:metanol:solución de hidroxido de amonio como eluyente) y después por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el producto que se convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) y se recristalizó (metanol/acetato de etilo) para dar el producto del título (18 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,62 (1H, s), 9,36 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,87-7,76 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,03 (1H, d), 4,86 (1H, s), 3,66-3,17 (6H, m), 2,40-2,27 (2H, m), 2,12-2,00 (1H, m), 1,93-1,57 (5H, m), 1,43-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
p.f. 193-198ºC
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Ejemplo 15 N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro 
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57 
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a)N-(2-Cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
A una solución de cloruro de ciclohexanoacetilo (preparada de acuerdo con el método de J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7686) (560 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió una mezcla de 2-cloro-6-metil-5-quinolinamina (preparada de acuerdo con el método de Journal of the American Chemical Society 1947, 69, 179) (350 mg) y trietilamina (1 ml) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo (400 g).
EM: APCI (+vo) 317/319 (M+H^{+}).
b) Ácido etil-(2-propenil)-carbámico, 1,1-dimetiletil éster
Se añadió hidruro sódico (al 60%, 0,25 g) a alilcarbamato de terc-butilo (1,0 g) en N-metilpirrolidinona anhidra (4 ml) seguido de yoduro de etilo (1,6 ml). El producto en bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 19:1 de isohexano:acetato de etilo como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0,53 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,78 (1H, m); 5,12 (2H, m); 3,80 (2H, s); 3,22 (2H, d); 1,46 (9H, s); 1,08 (3H, t).
c) Ácido [3-[5-[(ciclohexilacetil)amino]-6-metil-2-quinolinil]propil]etil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1(b), usando N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 15(a)) (400 mg) y 1,1-dimetiletil éster del ácido etil(2-propenil)-carbámico (Ejemplo 15 (b)) (277 mg). La purificación (SiO_{2}, 20:80 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (260 mg).
EM: APCI (+vo) 468 (M+H^{+}).
d)N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1(c), usando [3-[5[(ciclohexilacetil)amino]-, ácido 6-metil-2-quinolinil]propil]etil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 15(c)) (250 mg) para producir el compuesto del título (260 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,70 (1H, s), 8,86 (2H, d), 8,38 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, d), 3,18 (2H, t), 3,05-2,90 (4H, m), 2,47-2,39 (2H, m), 2,36 (3H, m), 2,21 (2H, quint.), 1,93-1,59 (6H, m), 1,39-1,06 (8H, m).
MS: APCI (+vo) 368 (M+H^{+}).
p.f. 231-234ºC
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Ejemplo 16 N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
58
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 15, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (500 mg) y 1,1-dimetiletil éster del ácido etil(2-propenil)-carbámico (330 mg). La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (195 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,18 (1H, s), 8,92 (2H, d), 8,37 (1H, d), 8,08 (1H, m), 7,96 (1H, d), 7,73 (1H, d), 3,21-3,09 (2H, m), 3,03-2,85 (4H, m), 2,39 (2H, d), 2,17 (2H, quint.), 1,94-1,55 (6H, m), 1,35-0,99 (8H, m).
MS: APCI (+vo) 388/390 (M+H^{+}).
p.f. 152-155ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro
59
A una solución en agitación de N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (170 mg) y carbonato potásico (350 mg) en N-metil pirrolidinona (4 ml) se le añadió 2-[(2-aminoetil)amino]-etanol (500 \mul). La mezcla se calentó a 120ºC durante 5 horas, después lo cual se enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló por filtración, se secó y se suspendió en diclorometano (5 ml). Después, la suspensión se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (220 mg) y trietilamina (200 \mul) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, solución 2,5:97,5 de metanol:diclorometano como eluyente) produjo el isómero deseado que después se disolvió en diclorometano (5 ml) y metanol (0,5 ml) y se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 1 ml) durante 1 hora. La suspensión resultante se evaporó a sequedad y se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (65 mg).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO/D_{2}O) \delta 8,04 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,91 (2H, t), 3,75-3,65 (2H, m), 3,32 (2H, t), 3,11 (2H, t), 2,37 (2H, d), 1,90-1,60 (6H, m), 1,35-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 405/407 (M+H^{+}).
p.f. 238-240ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida
60
A una solución en agitación de ácido ciclohexanoacético (250 mg) en diclorometano (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en diclorometano (3 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota una mezcla de 5-quinolinamina (200 mg) y trietilamina (1 ml) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vertió en NaHCO_{3} ac. saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:2 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del título (30 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,97 (1H, s), 8,92 (1H, dd), 8,45 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,57 (1H, dd), 2,37 (2H, d), 1,92-1,58 (6H, m), 1,35-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 269 (M+H^{+}).
p.f. 183-184ºC
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Ejemplo 19 1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida
61
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 18, usando 5-quinolinamina (230 mg) y ácido 1-metil-ciclohexanoacético (250 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:9 de metanol:diclorometano como eluyente) seguido de recristalización en metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (80 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,93 (1H, s), 8,91 (1H, dd), 8,45 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,78-7,70 (2H, m), 7,57 (1H, dd), 2,41 (2H, s), 1,60-1,30 (10H, m), 1,10 (3H, s),
MS: APCI (+vo) 283 (M+H^{+}).
p.f. 133-135ºC
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Ejemplo 20 4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida 
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62 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 18, usando 5-quinolinamina (250 mg) y ácido 4-metil-ciclohexanoacético (270 mg). La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de recristalización en metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (84 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,97 (1H, m), 8,80 (1H, dd), 8,44 (1H, d), 7,85 (1H, m), 7,80-7,68 (2H, m), 7,57 (1H, ddd), 2,50-2,35 (2H, m), 1,85-1,20 (6H, m), 1,17-0,90 (4H, m), 0,87 (3H, d).
MS: APCI (+vo) 283 (M+H^{+}).
p.f. 181-183ºC
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Ejemplo 21 N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida 
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63 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 18, usando 5-quinolinamina (250 mg) y ácido ciclopentanopropanoico (270 mg). La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de recristalización en metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (112 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,13 (1H, s), 9,05 (1H, dd), 8,71 (1H, d), 7,94-7,82 (3H, m), 7,74 (1H, dd), 2,53 (2H, m), 1,90-1,45 (9H, m), 1,15 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 269 (M+H^{+}).
p.f. 135-138ºC
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Ejemplo 22 N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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64 
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a) Ácido [3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]2-propenil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 15(b) usando (2-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano.
EM: APCI (+vo) 230 ((M-boc)+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1(b)/(c), usando 2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (130 mg) y ácido [3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]-2-propenil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 22(a)) (152 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:9 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (21 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,12 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,44 (1H, d), 3,60 (2H, t), 3,05-3,01 (6H, m), 2,36 (2H, d), 2,15-2,09 (2H, m), 1,84-1,78 (4H, m), 1,69 (2H, d), 1,62 (1H, d), 1,32-1,02 (6H, m).
MS: APCI (+vo) 418/420 (M+H^{+}).
p.f. 159-163ºC
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Ejemplo 23 N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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65 
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a) Ácido [3-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]propil]-carbámico, 1,1-dimetiletil éster
A 1,1-dimetiletil éster del ácido 2-propenil-carbámico en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 7,1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió fosfato potásico (1,02 g) en agua (1,8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (preparada como se describe en el Ejemplo la) (0,5 g) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg) en dimetilformamida (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. A la solución enfriada se le añadió salmuera (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo (0,9 g).
EM: APCI (-vo) 458 (M-H^{+}).
b)N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de [3-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]propil]-carbámico, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 23(a)) (0,9 g) en diclorometano (15 ml). Después de agitar durante 2 horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se purificó (cartucho Varian Chem elute con diclorometano como eluyente). La purificación adicional (cartucho Varian SCX usando metanol (100 ml) y después amoniaco al 10% en metanol (100 ml) como eluyente) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (300 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,21 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,54 (1H, d), 3,04 (2H, t), 2,83 (2H, t), 2,46 82H, d), 2,04 (2H, quint.), 1,99-1,89 (3H, m), 1,83-1,76 (2H, m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,43-1,22 (3H, m), 1,21-1,09 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 360 (M+H^{+}).
p.f. 121-130ºC
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Ejemplo 24 N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
66
A una solución en agitación de cloroformiato de para-nitrofenilo (0,050 g) en diclorometano se le añadió dimetilaminopiridina (0,031 g), la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos y después se añadieron trietilamina (0,035 ml) y metanosulfonamida (0,024 g). La reacción se agitó durante 1 hora antes de que se añadiera N-[2-(3-aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 23 (b)) (0,080 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó (cartucho MAX Waters, usando metanol (30 ml) y ácido acético al 10% en metanol (50 ml) como eluyente). La retirada del disolvente produjo el compuesto del título (0,020 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31 (1H, d), 7,67 (2H, s), 7,42 (1H, d), 3,19 (2H, t), 2,99-2,92 (5H, m), 2,37-2,31 (2H, m), 2,02-1,88 (4H, m), 1,81-1,74 (2H, m), 1,73-1,66 (1H, m), 1,41-1,20 (4H, m), 1,20-1,06 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 479 (M-H^{+}).
p.f. 151-1,52ºC
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Ejemplo 25 N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida dihidrocloruro
67
Una solución de N-[2-(3-aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (0,2 g) (Ejemplo 23), ácido acético (1 gota) y butanal (0,074 ml) en tetrahidrofurano se puso en un vial de 10 ml y se calentó a 100ºC durante 30 minutos en un microondas. Una vez que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,236 g) y la mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (3 ml). El residuo se purificó por HPLC (columna Waters Symmetry usando acetonitrilo de 25% a 95% en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%). La purificación adicional (SiO_{2}, 1:4:95 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente) seguido de la retirada del disolvente y la conversión a su sal hidrocloruro con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) produjeron el producto del título (0,021 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,08 (1H, s), 8,73 (2H, s), 8,25 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,63 (1H, d), 3,08 (2H, m), 3,03-2,94 (2H, m), 2,93-2,84 (2H, m), 2,38 (2H, d), 2,16 (2H, quintuplete), 1,90-1,77 (3H, m), 1,76-1,68 (2H, m), 1,67-1,54 (3H, m), 1,38-1,14 (6H, m), 1,13-1,00 (2H, m), 0,89 (3H, t).
MS: APCI (+vo) 416 (M+H^{+}).
p.f. 219-221ºC
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Ejemplo 26 N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida, hidrocloruro
68
a) Ácido 1-ciclohexil ciclopropanocarboxílico
A ácido 1-fenil-ciclopropanocarboxílico (0,500 g) en ácido acético (2 ml) se le añadió catalizador de Adams (0,050 g) en etanol (0,3 ml). La reacción se dejó en agitación durante 48 horas en una atmósfera de hidrógeno de 5 bar. La reacción se filtró, lavando con etanol (10 ml) y agua (10 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y posteriormente se lavó con agua (10 ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,3 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,77-1,71 (2H, m), 1,68-1,62 (3H, m), 1,43-1,12 (6H, m), 1,07 (2H, c), 0,73 (2H, c).
MS: APCI (-vo) 167 (M-H^{+}).
b) 1-Ciclohexil-N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopropanocarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1(a), usando 2,6-dicloro-5-quinolinamina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1(d)) (0,3 g) y ácido 1-ciclohexil ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 26(a)) (0,28 g) a 100ºC durante 15 horas. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano como eluyente) produjo el compuesto del subtítulo (0,26 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,15 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,59 (1H, d), 1,95-1,88 (2H, m), 1,87-1,75 (2H, m), 1,74-1,68 (1H, m), 1,42-1,17 (6H, m), 1,14 (2H, dd), 0,89 (2H, dd).
MS: APCI (-vo) 361 (M-H^{+}).
c)N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida, hidrocloruro
A un vial de 10 ml se le añadieron 1-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopropanocarboxamida (ejemplo 26 (b)) (0,13 g), N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (0,13 ml) y acetonitrilo (3 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC en un microondas durante 20 minutos seguido de 30 minutos a 110ºC. El disolvente se retiró de la reacción enfriada a presión reducida, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secarse, se filtraron y se concentraron. La purificación (cartucho Varian SCX, usando metanol y amoniaco al 10% en metanol como eluyente) dio un producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía (SiO_{2}, 1:2,5:96,5 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente). El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por disolución en diclorometano y tratamiento con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La retirada de los volátiles y la recristalización en metanol/acetonitrilo produjeron el compuesto del título (0,075 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,03 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,47 (1H, d), 3,86 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,06 (2H, t), 2,65 (3H, s), 2,06 (2H, quint.), 1,80 (2H, d), 1,76-1,65 (2H, m), 1,62 (2H, d), 1,33-1,19 (3H, m), 1,18-1,06 (2H, m), 1,04 (2H, dd), 0,82 (2H, dd).
MS: APCI (+vo) 428 (M+H^{+}).
p.f. 215-218ºC
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Ejemplo 27 N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida
69
A un vial de 10 ml se le añadieron 1-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 26 (b)) (0,13 g), piperazina (0,091 g) y acetonitrilo (3 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 110ºC durante 40 minutos. El disolvente se retiró de la reacción enfriada y el residuo se recogió en diclorometano y se purificó (SiO_{2}, 1:2:97 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente). El disolvente se retiró de las fracciones combinadas y el producto recristalizó en etanol para producir el compuesto del título (0,050 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77 (1H, d), 7,48 (2H, d), 7,12 (1H, d), 3,63 (4H, t), 2,83 (4H, t), 1,85-1,78 (2H, m), 1,76-1,69 (2H, m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,31-1,04 (5H, m), 1,00 (2H, dd), 0,77-0,73 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 413 (M+H^{+}).
p.f. 219ºC
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Ejemplo 28 N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
70
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 27, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,05 g) y (3R)-3-pirrolidinol (0,052 g) para producir el compuesto del título (0,01 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,51 (2H, dd), 6,95 (1H, d), 5,01-4,97 (1H, m), 4,42 (1H, s), 3,67-3,53 (3H, m), 3,52-3,42 (1H, m), 2,32 (2H, d), 2,09-1,98 (1H, m), 1,97-1,88 (1H, m), 1,87-1,77 (3H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,33-1,12 (3H, m), 1,11-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 388 (M+H^{+}).
p.f. 226-227ºC
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Ejemplo 29 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
71
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 27, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,533 g) y (3S)-3-pirrolidinol (0,365 g) para producir el compuesto del título (0,48 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,94 (1H, d), 5,02-4,96 (1H, m), 4,42 (1H, s), 3,69-3,53 (3H, m), 3,52-3,41 (1H, m), 2,32 (2H, d), 2,10-1,99 (1H, m), 1,98-1,88 (1H, m), 1,87-1,76 (3H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,33-1,13 (3H, m), 1,12-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 388 (M+H^{+}).
p.f. 219-221ºC
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Ejemplo 30 N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
72
A un vial de 10 ml se le añadieron N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,166 g), (3R)-3-pirrolidinamina (0,127 g), trietilamina (0,083 ml) y acetonitrilo (5 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante 30 minutos en un microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se retiró por filtración. Este sólido se purificó (cartucho Varian SCX, usando metanol y amoniaco al 10% en metanol como eluyente) para producir el compuesto del título (0,102 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,92 (1H, d), 3,70-3,48 (4H, m), 3,26-3,18 (1H, m), 2,32 (2H, d), 2,11-2,02 (1H, m), 1,89-1,60 (9H, m), 1,33-1,13 (3H, m), 1,11-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 387 (M+H^{+}).
p.f. 201-206ºC
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Ejemplo 31 N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
73
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,166 g) y (3S)-3-pirrolidinamina (0,127 g) para producir el compuesto del título (0,113 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,70-3,58 (3H, m), 3,58-3,49 (1H, m), 3,28-3,21 (1H, m), 2,32 (2H, d), 2,14-2,04 (1H, m), 1,88-1,76 (4H, m), 1,76-1,67 (4H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,11 (3H, m), 1,11-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 387 (M+H^{+}).
p.f. 219-226ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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74 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,113 g) y 4-piperidinamina (0,152 ml) para producir el compuesto del título (0,109 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,82 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,57-4,49 (2H, m), 3,27-3,18 (2H, m), 3,08-2,99 (3H, m), 2,35-2,31 (2H, m), 1,97-1,90 (2H, m), 1,84-1,77 (4H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,61 (1H, m), 1,48-1,33 (3H, m), 1,32-1,15 (2H, m), 1,11-0,99 (1H, m).
MS: APCI (+vo) 401 (M+H^{+}).
p.f. 333-334ºC
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Ejemplo 33 N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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75 
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a)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
A una solución en agitación de N-[6-cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]- ciclohexanoacetamida (Ejemplo 29) (0,4 g) en diclorometano se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,104 ml) y trietilamina (0,215 ml). La reacción se agitó durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno y después se purificó (cartucho Varian Chem elute, solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0,45 g).
EM: APCI (+vo) 466 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
A un vial de 10 ml se le añadieron N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 33(a)) (225 mg) y metilamina 8 M en etanol (6 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80ºC durante 120 minutos en un microondas. El disolvente se retiró al vacío y se purificó (SiO_{2}, 1:2:97 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0,033 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,69-3,63 (1H, m), 3,63-3,48 (2H, m), 3,36-3,23 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,14-2,04 (1H, m), 1,89-1,75 (4H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,59 (1H, m), 1,32-1,12 (3H, m), 1,11-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401 (M+H^{+}).
p.f. 169ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
76
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(b), usando N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 33(a)) (0,225 g) y etanolamina (2 ml) para producir el compuesto del título (0,052 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,72-3,66 (1H, m), 3,66-3,57 (1H, m), 3,57-3,49 (1H, m), 3,48-3,44 (2H, m), 3,42-3,36 (2H, m), 2,69-2,59 (2H, m), 2,32 (2H, d), 2,16-2,07 (1H, m), 1,88-1,76 (4H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,33-1,13 (3H, m), 1,10-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 431 (M+H^{+}).
p.f. 197-199ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
77
a)N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(b), usando N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 28) (0,46 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,183 ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,47 g).
EM: APCI (+vo) 466 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(b), usando N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 35(a)) (0,2 g) y metilamina 8 M en etanol (3 ml) para producir el compuesto del título (0,063 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,66 (1H, dd), 3,63-3,48 (2H, m), 3,4-3,22 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,15-2,04 (1H, m), 1,88-1,76 (4H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,12 (3H, m), 1,10-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401 (M+H^{+}).
p.f. 164-165ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
78
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(b), usando N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 35(a)) (0,2 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,8 ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,068 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 4,48 (1H, t), 3,72-3,57 (2H, m), 3,56-3,49 (1H, m), 3,49-3,36 (4H, m), 2,68-2,62 (2H, m), 2,32 (2H, d), 2,17-2,07 (1H, m), 1,87-1,77 (4H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,33-1,12 (3H, m), 1,10-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 431 (M+H^{+}).
p.f. 194-196ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
79
Se colocaron N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (1 g), hidrocloruro de (3R)-3-piperidinol (0,424 g) y trietilamina (1,2 ml) en un vial para microondas de 10 ml seguido de la adición de acetonitrilo (3 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120ºC en un microondas unimodo durante 45 minutos. Después de la refrigeración, un sólido se cristalizó en la mezcla de reacción que se filtró y se lavó con acetonitrilo (10 ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,7 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,29 (1H, d), 4,89 (1H, s), 4,33 (1H, d), 4,12 (1H, d), 3,52 (1H, s), 3,21-3,11 (1H, m), 2,94 (1H, t), 2,32 (2H, d), 1,96-1,88 (1H, m), 1,87-1,75 (4H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,59 (1H, m), 1,50-1,38 (2H, m), 1,33-1,11 (3H, m), 1,10-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 402 (M+H^{+}).
p.f. 209-214ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
80
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 15(a)) (0,2 g) y (3S)-3-pirrolidinamina (0,163 g) que después de la recristalización en etanol produjo el compuesto del título (0,159 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,53 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,42-7,32 (2H, m), 6,83 (1H, d), 3,69-3,56 (3H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 3,25-3,15 (1H, m), 2,31 (2H, d), 2,20 (3H, s), 2,12-2,03 (1H, m), 1,88-1,60 (8H, m), 1,33-1,13 (3H, m), 1,11-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 367 (M+H^{+}).
p.f. 223-224ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
81
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 2, usando N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 15(a)) (0,2 g) y piperazina (0,163 g). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración y recristalizó en metanol para producir el compuesto del título (0,102 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD/TFA) \delta 8,35 (1H, d), 7,81 (2H, dd), 7,54 (1H, d), 4,25-4,14 (4H, m), 3,56-3,46 (4H, m), 2,46 (2H, d), 2,40 (3H, s), 1,99 - 1,67 (6H, m), 1,43-1,08 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 367 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
a)N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina, 1,1-dimetiletil éster
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 7 (a), usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (400 mg) e hidrocloruro del éster terc-butílico de glicina (1,5 g) para el compuesto del subtítulo (63 mg).
EM: APCI (+vo) 432/434 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 7(b), usando N-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 40(a)) (63 mg) y ácido trifluoroacético (2 ml). La purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el producto del título (27 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,42 (1H, s a), 7,77 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,09 (1H, s a), 6,92 (1H, d), 4,08 (2H, s a), 2,31 (2H, m a), 1,91-1,59 (6H, m), 1,34-1,00 (5H, m).
MS: APCI (-vo) 374/376 (M-H^{+}).
p.f. 222-225ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
a)N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina, 1,1-dimetiletil éster
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 7 (a), usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (400 mg) e hidrocloruro del éster terc-butílico de \beta-alanina (1,6 g) para el compuesto del subtítulo (150 mg).
EM: APCI (+vo) 446/448 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 7(b), usando N-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 41(a)) (150 mg) y ácido trifluoroacético (2 ml). La purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el producto del título (39 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,23 (1H, s), 9,73 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,27 (1H, t), 6,82 (1H, d), 3,59 (2H, td), 2,58 (2H, t), 2,31 (2H, d), 1,89-1,59 (6H, m), 0,97-1,33 (5H, m).
MS: APCI (-vo) 388/390 (M-H^{+}).
p.f. 222-224ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
84
A una solución de 5-bromo-6-cloroquinolina (preparada de acuerdo con el método de Journal of Heterociclic Chemistry 1967,4,410) (4,0 g), ciclohexanometilamina (4,2 ml) y trietilamina (2,4 ml) en N-metil pirrolidinona (40 ml) se le añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,6 g). La mezcla se calentó con agitación a 100ºC a una presión de 6 bar de monóxido de carbono durante 18 horas, después de lo cual se enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con metanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un residuo que se purificó (SiO_{2}, 49:49:2 de isohexano:acetato de etilo:amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (4,6 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,97 (1H, dd), 8,75 (1H, t), 8,10 (1H, dd), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 3,21 (2H, dd), 1,50-1,86 (6H, m), 0,91-1,32 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 303/305 (M+H^{+}).
p.f. 193-194ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro
85
a) 2,6-Dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
A una solución de 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 42) (1,0 g) se le añadieron una mezcla de peróxido de hidrógeno acuoso (5 ml, 27%) y ácido acético glacial (8 ml) durante 10 minutos. La mezcla se calentó con agitación a 65ºC durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado antes de secarse, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo al que se le añadió oxicloruro de fósforo (5 ml) durante 10 minutos. La mezcla se calentó con agitación a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se retiraron al vacío para dejar un residuo que se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado antes de secarse, se filtraron y se evaporaron y se evaporó para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,90 g).
EM: APCI (+vo) 337/339 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro
Una solución en agitación de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43(a)) (200 mg) y piperazina (160 mg) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 80ºC en un microondas de CEM Discover durante 1 hora después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó (resina Waters' SCX, amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) y el producto resultante se convirtió en la sal dihidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano). La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (110 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,35 (1H, s a), 8,72 (1H, t), 7,87 (1H, d), 7,75 (1H, d a), 7,65 (1H, d), 7,46 (1H, d), 4,00 (4H, s a), 3,23-3,19 (6H, m), 1,81-1,65 (6H, m), 1,24-0,92 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
p.f. 305-306ºC.
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Ejemplo 44 2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida 
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86 
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Una suspensión agitada de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43 (a)) (500 mg) y (3S)-3-pirrolidinamina (0,60 ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 100ºC en un microondas durante 40 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) y la recristalización posterior (acetonitrilo) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (280 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 8,26 (1H, s a), 7,74 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,44 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,72-3,59 (3H, m), 3,58-3,49 (1H, m), 3,26-3,16 (3H, m), 2,15-2,06 (1H, m), 1,83-1,56 (7H, m), 1,30-1,12 (3H, m), 1,08-0,96 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
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Ejemplo 45 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolina carboxamida, dihidrocloruro 
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87 
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Una suspensión agitada de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43 (a)) (250 mg) y N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (0,80 ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 100ºC en un microondas durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por recristalización (metanol:acetato de etilo). El producto resultante se convirtió en la sal dihidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano). La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (110 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 9,09 (2H, a), 8,44 (1H, a), 8,07 (1H, a), 7,88 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,39 (1H, d), 3,90 (2H, t), 3,30 (3H, s), 3,22-3,19 (2H, m), 3,01-2,92 (2H, m), 2,55-2,50 (3H, m), 2,08-2,00 (2H, quint.), 1,83-1,54 (6H, m), 1,31-0,97 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 403/405 (M+H^{+}).
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Ejemplo 46 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[2-(metilamino)etil]amino]-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro 
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88 
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Una suspensión en agitación de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43 (a)) (200 mg) y N,N'-dimetil-1,2-propanodiamina (0,30 ml) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 100ºC en un microondas durante 90 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación (SiO_{2}, 95:5:0 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M)), la conversión de la sal dihidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) y la recristalización (metanol/acetato de etilo) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (160 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 9,23 (2H, a), 8,42 (1H, a), 7,95 (1H, d a), 7,88 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,09 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,22-3,19 (4H, m), 2,59 (3H, s), 1,83-1,55 (6H, m), 1,31-0,96 (5H, m).
EM: APCI (+vo) 389/391 (M+H^{+}).
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Ejemplo 47 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinacarboxamida 
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89 
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a) Ácido [3-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]propil][3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil] oxi]propil]-carbámico, 1,1-dimetil éster
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1(b), usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43(a)) (300 mg) y ácido [3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]-2-propenil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 22(a)) (600 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:9 de metanol:diclorometano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (510 mg).
EM: APCI (+vo) 633/635 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinacarboxamida
Se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3 ml) a ácido 3-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]propil][3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]-carbámico, 1,1-dimetil éster (Ejemplo 47(a)) (500 mg) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse. La purificación (SiO_{2}, 97:3:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M)) y la recristalización (metanol/acetato de etilo) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (90 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,72 (1H, t), 8,00 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,56 (1H, d), 3,46 (2H, t), 3,22-3,18 (2H, m), 2,97 (2H, t), 2,68-2,62 (4H, m), 1,93 (2H, quint.), 1,83-1,67 (4H, m), 1,66-1,53 (4H, m), 1,29-0,93 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 418/420 (M+H^{+}).
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Ejemplo 48 2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro 
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90 
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Una suspensión agitada de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43 (a)) (200 mg) y (3R)-3-pirrolidinamina (0,20 ml) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 100ºC en un microondas durante 1 hora después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) (95:5:1) y después por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo). La conversión de la sal dihidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) y posterior la recristalización (metanol/acetato de etilo) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (46 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 8,70-8,29 (3H, m), 8,04 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,18 (1H, d), 4,07-3,87 (4H, m), 3,85-3,75 (1H, m), 3,24-3,18 (2H, m), 2,46-2,35 (1H, m), 2,33-2,23 (1H, m), 1,85-1,54 (6H, m), 1,33-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
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Ejemplo 49 N-(2-Amino-6-cloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida, trifluoroacetato
91
Una suspensión en agitación de N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (20 mg) en hidróxido de amonio (NH_{3} al 28% en agua) (1,0 ml) se calentó a 180ºC en un microondas durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (44 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,03 (2H, s), 8,60 (1H, a), 8,10 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,10 (1H, d), 2,35 (2H, d), 1,88-1,57 (6H, m), 1,31-0,97 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 318/320 (M+H^{+}).
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Ejemplo 50 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro
92
a) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida
Una suspensión de 2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 44) (0,16 g) y tamices moleculares activados de 3 \ring{A} (0,16 g) en diclorometano anhidro desgasificado (7 ml) se trató con (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,078 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A esta mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,17 g) y la agitación continuó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. La purificación (SiO_{2}, 4:1 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,17 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO, 120ºC) \delta 8,05 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,42 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,66 (2H, t), 3,76-3,42 (3H, m), 3,33-3,27 (1H, m), 3,21 (2H, t), 2,72 (2H, t), 2,19-2,08 (1H, m), 1,91-1,58 (8H, m), 1,33-0,98 (5H, m), 0,88 (9H, s), 0,05 (6H, s).
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro
Una mezcla de 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 50(a)) (0,16 g) en 1,4-dioxano (1 ml) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de la conversión del producto resultante en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) produjeron el producto del título (0,05 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO, 120ºC) \delta 7,76 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,77-3,28 (6H, m), 3,20 (2H, d), 2,72-2,66 (2H, m), 2,20-2,08 (1H, m), 1,89-1,56 (8H, m), 1,32-0,96 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 431/433 (M+H^{+}).
p.f. 211-220ºC
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Ejemplo 51 2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida 
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93 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión en agitación de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43(a)) (250 mg), dihidrocloruro de (3S)-3-piperidinamina (260 mg) y cloruro de tetrabutilamonio (20 mg) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 130ºC en un microondas durante 90 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 96:3:1 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) y la recristalización posterior (acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (120 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,64 (1H, t), 8,19 (2H, s a), 7,80 (1H, d), 7,57 (2H, s), 7,37 (1H, d), 4,55-4,47 (1H, m), 4,12-4,05 (1H, m), 3,30-3,14 (5H, m), 2,09-2,00 (1H, m), 1,89-1,49 (9H, m), 1,29-1,11 (3H, m), 1,04-0,91 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401/403 (M+H^{+}).
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Ejemplo 52 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro
94
a) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 50(a) usando 2-[(3S)-3-amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclo-
hexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 51) (200 mg), tamices moleculares activados de 3 \ring{A} (0,20 g), (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,085 ml), diclorometano (5,0 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (210 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:1 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (190 mg).
EM: APCI (+vo) 560/562 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 50(b), usando 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 52 (a)) (190 mg) y ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) (2,0 ml). La purificación (SiO_{2}, 96:3:1 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M)) y la recristalización posterior (acetonitrilo) dieron el compuesto del título en forma de un sólido (53 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,61 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,52-7,50 (2H, m), 7,34 (1H, d), 4,50 (1H, t), 4,46-4,37 (1H, d), 4,30-4,22 (1H, d), 3,45 (2H, c ap.), 3,19-3,14 (2H, m), 3,13-3,04 (1H, m), 2,90-2,82 (1H, m), 2,73-2,65 (2H, m), 2,58-2,52 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,83-1,29 (9H, m), 1,28-1,09 (3H, m), 1,04-0,91 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 445/447 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida
95
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43(a)) (0,10 g) e hidrocloruro de hidroxi azetidina (0,30 g). La purificación (HPLC, Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título (0,04 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,76 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,44 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,63 (1H, tt), 4,32 (2H, dd), 3,87 (2H, dd), 3,19 (2H, d), 1,82-1,49 (6H, m), 1,28-0,91 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 374/376 (M+H^{+}).
p.f. 206-208ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
96
Una suspensión de 2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 44) (0,10 g) y trietilamina (0,04 ml) en etanol (20 ml) se trató con paladio al 5% sobre carbón vegetal (0,05 g) y se agitó en 2 atmósferas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y las aguas se concentraron a sequedad. La recristalización en metanol/acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,05 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,28 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,47 (1H, dt), 7,26 (1H, d), 6,89 (1H, dd), 4,02-3,94 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,77-3,61 (3H, m), 3,18 (2H, d), 2,50-2,37, (1H, m), 2,19-2,08 (1H, m), 1,82-1,49 (6H, m), 1,32-0,88 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 353 (M+H^{+}).
p.f. 127-128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida
97
a) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[[2-[(metilsulfonil)oxi]etil]amino]-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(a), usando 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 53) (0,55 g) para producir el compuesto del título (0,18 g).
EM: APCI (+vo) 453/455 (M+H+).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(b), usando 6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[[2-[(metilsulfo-
nil)oxi]etil]amino]-1-azetidinil]-5-quinolinocarboxamida (Ejemplo 55(a)) (0,10 g) y etanolamina (0,3 ml) para producir el compuesto del título (0,03 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,76 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,44 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,29 (2H, t), 3,84 (2H, dd), 3,76 (1H, tt), 3,56 (2H, t), 3,22 (2H, d), 2,65 (2H, t), 1,83-1,48 (6H, m), 1,31-0,89 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 417/419 (M+H^{+}).
p.f. 150-151ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 1,1-dimetil éster del ácido [1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil](2-hidroxietil)-carbámico
98
A una solución en agitación de N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 36) (1 g) en diclorometano (5 ml) y metanol (2 ml) se le añadió carbonato de di-terc-butilo (1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se absorbió sobre sílice. La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (400 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO/CD_{3}OD, rotámero principal) \delta 7,84 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,53 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,90-3,75 (2H, m), 3,74-3,63 (2H, m), 3,59-3,49 (4H, m), 3,42-3,27 (2H, m), 2,40 (2H, d), 2,31-2,18 (2H, m), 2,00-1,87 (2H, m), 1,71-1,65 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,40-1,01 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 531,5/533,5 (M+H^{+}).
p.f. 115-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida
99
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 42, usando 5-bromo-6-metilquinolina (preparada de acuerdo con el método de Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 8, 1084) (4,0 g), ciclohexanometilamina (4,2 ml), trietilamina (2,4 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,6 g) en N-metil pirrolidinona (40 ml) para producir el compuesto del título (3,9 g).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,86 (1H, dd), 8,58 (1H, t), 8,07 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 3,21 (2H, t), 2,43 (3H, s), 1,83-1,52 (6H, m), 1,31-1,09 (3H, m), 1,05-0,91 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 283,1 (M+H^{+}).
p.f. 165ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida, acetato
100
a) 2-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 43(a), usando N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 57) (3 g), ácido peracético (3,3 g, 45% en ácido acético), ácido acético glacial (20 ml) y posteriormente oxicloruro de fósforo (20 ml) para producir el compuesto del subtítulo (1,5 g).
EM: APCI (+vo) 317,3/319,1 (M+H^{+}).
b) 2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida, acetato
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2-cloro-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 58(a)) (0,450 g) y (3S)-3-pirrolidinamina (0,500 g). La purificación (HPLC, Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título (0,110 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,43 (1H, t), 7,73 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,32 (1H, d), 6,84 (1H, d), 3,69-3,56 (3H, m), 3,51 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,16 (2H, t), 2,30 (3H, s), 2,08 (1H, m), 1,87 (3H, s), 1,81-1,66 (5H, m), 1,66-1,49 (2H, m), 1,30-1,08 (3H, m), 1,04-0,89 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 367,3 (M+H^{+}).
p.f. 154-155ºC
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Ejemplo 59 N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pirrolinil]metil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
101
a)N-(6-Cloro-2-etenil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
A una solución de N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (2 g) en dimetilformamida (6 ml) se le añadieron tributil(vinil)estaño (3,63 g), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (50 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,25 g). La reacción se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se vertió en agua y diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,2 g).
EM: APCI (+vo) 329,4/331,2 (M+H^{+}).
b)N-(6-Cloro-2-formil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
Se burbujeó ozono a través de una solución de N-(6-cloro-2-etenil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 59(a)) (1,2 g) en diclorometano (40 ml) y ácido acético (1 ml) a -78ºC durante 2 horas. Se añadió dimetilsulfuro (2 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se agitó rápidamente. La fase acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo (0,7 g).
EM: APCI (+vo) 331/333 (M+H^{+}).
c)N-(2-[[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]metil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
A una solución de N-(6-cloro-2-formil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 59 (b)) (0,68 g) en diclorometano (10 ml) y metanol (1 ml) se le añadió ácido (3S)-3-pirrolidinil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster (1,1 g). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,2 g). La mezcla se agitó durante una noche y después se vertió en agua. El producto se retiró por filtración y se suspendió en metanol (2 ml). El tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) produjo el producto en bruto que se purificó por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) para producir el producto del título (29 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,31 (1H, s), 10,14 (1H, s), 8,64 (3H, s), 8,33 (1H), 8,04 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,78 (1H, d), 4,9 (2H, s), 4,12-3,50 (5H, m), 2,40 (2H, d), 2,19 (1H, m), 1,93-1,58 (7H, m), 1,35-1,00 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2/403,2 (M+H^{+}).
p.f. 160ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 N-[2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
102
Se colocaron N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,2 g), (3S)-3-piperidinamina (0,089 g) y trietilamina (0,25 ml) en un vial para microondas de 10 ml seguido de la adición de acetonitrilo (5 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 120ºC en un microondas unimodo durante 30 minutos y durante 60 minutos más a 150ºC. El producto cristalizó en la reacción después de la refrigeración, posteriormente se filtró y se lavó con acetonitrilo (10 ml). La purificación (SiO_{2}, 1:4:95 de amoniaco en metanol:metanol:diclorometano 7M) dio el compuesto del título (0,055 g)
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91 (1H, d), 7,56 (2H, s), 7,22 (1H, d), 4,47-4,42 (1H, m), 4,33-4,25 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,41 (2H, d), 2,07-1,99 (1H, m), 1,98-1,88 (3H, m), 1,87-1,75 (3H, m), 1,75-1,67 (1H, m), 1,66-1,53 (1H, m), 1,47-1,21 (4H, m), 1,19-1,08 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+}).
p.f. 173-176ºC
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Ejemplo 61 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
103
a)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 50(a), usando N-[2-[(3S)-3-amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 60) (200 mg), (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,086 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,212 g) para producir el compuesto del subtítulo (0,2 g).
EM: APCI (+vo) 559,5/561,5 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 50(b), usando N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 61 (a)) (200 mg) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (2 ml). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (56 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96 (1H, d), 7,60 (2H, s), 7,27 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,02 (1H, d), 3,77 (2H, t), 3,58-3,49 (1H, m), 3,42-3,31 (2H, m), 3,24-3,16 (3H, m), 2,34 (2H, d), 2,23-2,14 (1H, m), 1,93-1,57 (8H, m), 1,33-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 445,2/447,1 (M+H^{+}).
p.f. 182-183ºC
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Ejemplo 62 N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
104
a)N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopentanopropanamida
A una solución en agitación de ácido ciclopentanopropanoico (1 g) en diclorometano (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en diclorometano (2 ml). La solución se añadió a una mezcla de 2,6-dicloroquinolin-5-amina (Ejemplo 1(d)) (500 mg) y carbonato potásico (650 mg) en acetona (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y posteriormente se lavó con agua (10 ml) para producir el compuesto del subtítulo (530 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,27 (1H, d), 7,96-7,85 (2H, m), 7,66 (1H, d), 2,57-2,40 (2H, m), 1,93-1,44 (9H, m), 1,21-1,07 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 337,2/339,2 (M+H^{+}).
b)N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopentanopropanamida (Ejemplo 62(a)) (500 mg) y (3S)-3-pirrolidinamina (390 mg). La purificación (SiO_{2}, 7:93:1 de metanol:diclorome-
tano:solución de hidróxido de amonio como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (400 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,74-3,45 (4H, m), 3,39-3,15 (1H, m), 2,44 (2H, t), 2,07 (1H, td), 1,92-1,45 (12H, m), 1,22-1,07 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 387,1/389,1 (M+H^{+}).
p.f. 192-194ºC.
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Ejemplo 63 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
105
a)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 50(a), usando N-[2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida (Ejemplo 62) (300 mg) y [[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-acetaldehído (133 \mul). La purificación (SiO_{2}, 3:97 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,80 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,50 (1H, d), 6,96 (1H, d), 3,85-3,16 (9H, m), 2,77-2,68 (2H, m), 2,48 (2H, t), 2,22-2,10 (1H, m), 1,95-1,48 (9H, m), 1,24-1,12 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,08 (6H, s).
MS: APCI (+vo) 545,5/547,5 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
A una solución en agitación de N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida (Ejemplo 63(a)) (200 mg) en 1:1 de diclorometano:metanol (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió HCl (1 ml, solución 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (35 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,54 (1H, s), 3,75-3,40 (6H, m), 2,72-2,61 (2H, m), 2,44 (2H, t), 2,20-2,06 (1H, m), 1,92-1,74 (4H, m), 1,71-1,45 (6H, m), 1,22-1,06 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 431,2/433,2 (M+H^{+}).
p.f. 186-188ºC
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Ejemplo 64 N-[6-Cloro-2-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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106 
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a) 2-Formil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-hidrazinacarboxamida
Se añadieron gota a gota 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (3 g) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (4,5 ml) a una solución en agitación de trifosgeno (1,55 g) en diclorometano (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron formil hidrazina (1,4 g) y trietilamina (4,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. La purificación (SiO_{2}, 5:95:1 de metanol:diclorometano:solución de hidróxido de amonio como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (2,5 g).
EM: APCI (+vo) 277,2 (M+H^{+}).
b) 2,4-Dihidro-4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Se dividió 2-formil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-hidrazinacarboxamida (Ejemplo 64(a)) (2,5 g) en 5 viales de 10 ml. A cada vial se le añadió hidróxido potásico (5 ml, solución 1 M en metanol) y las reacciones se calentaron a 90ºC durante 35 minutos en un microondas. Los productos combinados se acidificaron a un valor de pH de 6 con ácido clorhídrico acuoso 2 M y después se evaporaron a sequedad. La purificación (SiO_{2}, 15:85:1 de metanol:diclorometano:ácido acético como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (2,2 g).
EM: APCI (+vo) 259,2 (M+H^{+}).
c) 2,4-Dihidro-4-(4-piperidinil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Se dividió 2,4-dihidro-4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Ejemplo 64(b)) (2,2 g) en 2 viales de 10 ml. A cada vial se le añadieron 1,4-ciclohexadieno (5 ml) e hidróxido de paladio (270 mg, al 20% en peso sobre carbono) y las reacciones se calentaron a 100ºC durante 30 minutos en un microondas. Las mezclas de reacción se combinaron, se añadieron etanol (50 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (720 mg).
EM: APCI (+vo) 169,2 (M+H^{+}).
d)N-[6-Cloro-2-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (150 mg) y 2,4-dihidro-4-(4-piperidinil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Ejemplo 64 (c)) (225 mg). A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (10 ml) y diclorometano (10 ml) y el sólido se recogió por filtración para producir el compuesto del título (40 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) 11,64 (1H, s), 9,80 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,71 (2H, d), 4,13-4,01 (1H, m), 3,05 (2H, t), 2,33 (2H, d), 1,99-1,59 (10H, m), 1,34-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 469,1/471,1 (M+H^{+}).
p.f. 310-313ºC
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Ejemplo 65 1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina, trifluoroacetato 
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107 
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a) 1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina, 1,1-dimetiletil éster
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y 1,1-dimetiletil éster de D-prolina (308 mg). La purificación (SiO_{2}, 25:75 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido oleoso (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
b) 1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina, trifluoroacetato
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución en agitación de 1,1-dimetiletil éster de 1-[6-cloro-5-[(ciclo-
hexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina (Ejemplo 65(a)) (200 mg) en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a sequedad. La purificación (SiO_{2}, 10:90 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (150 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) 9,58 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,67-7,56 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,74 (1H, dd), 3,78-3,62 (2H, m), 2,42-2,26 (3H, m), 2,22-1,96 (3H, m), 1,93-1,57 (6H, m), 1,36-1,01 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 416,1/418,1 (M+H^{+}).
p.f. 170-173ºC
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Ejemplo 66 Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal de litio
108 
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a) Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (200 mg) y ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (280 mg). La purificación (SiO_{2}, 25:75 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (200 mg).
EM: APCI (+vo)^{-} 458,5/460,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal de litio
A una suspensión agitada de éster etílico del ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico (Ejemplo 66(a)) (200 mg) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido de litio (30 mg) en agua (2 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 6 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración y posteriormente se lavó con agua (10 ml) para producir el compuesto del título (40 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,41 (2H, d), 3,08 (2H, t), 2,58-2,45 (1H, m), 2,32 (2H, d), 1,97-1,46 (10H, m), 1,35-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 430,2/432,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 67 Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinabutanoico
109 
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a)N-[6-cloro-2-(3-cianopropil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se añadieron bromo(3-cianopropil)-cinc (30 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (86 mg) a N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (500 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:97 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (490 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,96 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,56 (1H, d), 3,04 (2H, t), 2,61 (2H, t), 2,37 (2H, d), 2,09 (2H, quintuplete), 1,90-1,78 (2H, m), 1,76-1,60 (4H, m), 1,33-1,12 (3H, m), 1,11-1,01 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 370,4/372,4 (M+H^{+}).
b) Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinabutanoico
Se añadió hidróxido potásico (2 ml, solución al 50% en agua) a una solución en agitación de N-[6-cloro-2-(3-cianopropil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 67(a)) (190 mg) en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 6 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M hasta que se formó un precipitado que se recogió por filtración. La purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (45 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,99 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,51 (1H, d), 2,92 (2H, t), 2,36 (2H, d), 2,20 (2H, t), 1,96 (2H, quintuplete), 1,90-1,58 (6H, m), 1,34 0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 389,1/391,1 (M+H^{+}).
p.f. 216-220ºC
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Ejemplo 68 Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético
110
a) Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (preparada como en el Ejemplo 1(a)) (200 mg) y ácido 4-piperidinacético, éster etílico (305 mg). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el residuo se suspendió en metanol y el sólido se recogió por filtración para producir el compuesto del subtítulo (150 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,31 (1H, d), 4,52 (2H, d), 4,07 (2H, c), 2,94 (2H, t), 2,36-2,19 (4H, m), 2,07-1,94 (1H, m), 1,89-1,58 (8H, m), 1,37-0,97 (10H, m).
MS: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 66(b), usando ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético, éster etílico (Ejemplo 68(a)) (150 mg). La purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (15 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,30 (1H, d), 4,52 (2H, d), 2,93 (2H, t), 2,32 (2H, d), 2,14 (2H, d), 2,04-1,58 (9H, m), 1,35-0,95 (7H, m).
MS: APCI (+vo) 444,1/446,1 (M+H^{+}).
p.f. 242-244ºC
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Ejemplo 69 Ácido 4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, sal de litio
111
a) Ácido 4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y ácido 1-piperazinacético, éster etílico (310 mg) para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (180 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,48 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,24 (1H, d), 4,11 (2H, c), 3,71 (4H, t), 3,27 (2H, s), 2,65 (4H, t), 2,37-2,26 (2H, m), 1,94-1,57 (6H, m), 1,35-0,97 (8H, m).
MS: APCI (+vo) 473,5/475,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, sal de litio
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 66(b), usando éster etílico del ácido 4-[6-cloro-5-[(ciclohexilace-
til)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético (Ejemplo 69(a)) (180 mg) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,02 (1H, d), 7,28 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,61 (4H, s), 2,75 (2H, s), 2,51 (4H, s), 1,99 (2H, d), 1,91-1,55 (6H, m), 1,30-1,05 (3H, m), 0,99-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 445,1/447,1 (M+H^{+}).
p.f. 320-326ºC
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Ejemplo 70 Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinapentanoico
112
a)N-[6-Cloro-2-(4-cianobutil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 67(a), usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (500 mg) y bromo(4-cianobutil)-cinc (30 ml, solución 0,5 M en tetrahidrofurano). La purificación (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (600 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,54 (1H, d), 2,96 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,36 (2H, d), 1,91-1,54 (10H, m), 1,34-0,98 (5H, m).
EM: APCI (+vo) 384,5/386,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinapentanoico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 67(b), usando N-[6-cloro-2-(4-cianobutil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 70(a)) (200 mg). La purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (25 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,96 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,52 (1H, d), 2,92 (2H, t), 2,36 (2H, d), 2,23 (2H, t), 1,93-1,50 (10H, m), 1,34-0,98 (5H, m).
MS: APCI (-vo) 401,2/403,2 (M-H^{+}).
p.f. 199-201ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina 
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113 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 1,1-Dimetiletil éster de 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 43(a)) (200 mg) y D-prolina, 1,1-dimetiletil éster (310 mg). La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 30:70 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (250 mg).
EM: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
b) 1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 65(b), usando 1,1-dimetiletil éster de 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexil-
metil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina (Ejemplo 71(a)) (250 mg). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:di-
clorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (144 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,66 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,56 (2H, s), 7,05 (1H, d), 4,67 (1H, d), 3,83-3,50 (2H, m), 3,17 (2H, t), 2,40-2,23 (1H, m), 2,18-1,90 (3H, m), 1,85-1,46 (6H, m), 1,34-0,86 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 416,1/418,1 (M+H^{+}).
p.f. 157-160ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina, trifluoroacetato
114
a) 1,1-Dimetiletil éster de 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 43(a)) (200 mg) y L-prolina, 1,1-dimetiletil éster (305 mg). La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 20:80 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
b) 1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina, trifluoroacetato
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 65(b), usando 1,1-dimetiletil éster de 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexil-
metil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina (Ejemplo 72(a)) (200 mg). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:di-
clorometano como eluyente seguido de HPLC - Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (85 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,32 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,56-7,46 (2H, m), 6,98 (1H, d), 4,65 (1H, dd), 3,72-3,59 (2H, m), 3,19 (2H, t), 2,36-2,25 (1H, m), 2,16-1,98 (3H, m), 1,84-1,54 (6H, m), 1,34-0,93 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 416,1/418,1 (M+H^{+}).
p.f. 168-170ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Ácido 4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, acetato
115
a) Ácido 4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 43(a)) (200 mg) y ácido 1-piperazinacético, éster etílico (500 mg) para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,58-7,52 (2H, m), 7,35 (1H, d), 4,15-4,04 (2H, m), 3,77-3,65 (4H, m), 3,20-3,14 (4H, m), 2,66-2,58 (4H, m), 1,84-1,51 (6H, m), 1,29-1,09 (6H, m), 1,05-0,90
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 473,5/475,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, acetato
A una suspensión agitada de ácido 4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, éster etílico (Ejemplo 73(a)) (200 mg) en metanol (2 ml) se le añadió hidróxido sódico (2 ml, solución 1 M en agua). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y después se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. El precipitado resultante se recogió por filtración. La purificación (cartucho Varian NH_{2} usando metanol (100 ml) y después ácido acético al 10% en metanol (100 ml) como eluyente) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (18 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,59-7,50 (2H, m), 7,34 (1H, d), 3,71 (4H, s), 3,22-3,07 (4H, m), 2,63 (4H, s), 1,84-1,50 (6H, m), 1,30-1,10 (3H, m), 1,04-0,90 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 443,2/445,2 (M-H^{+}).
p.f. 185-190ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal sódica 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
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a) Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 43(a)) (200 mg) y ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (470 mg) para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,62 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,57-7,50 (2H, m), 7,36 (1H, d), 4,43 (2H, d), 4,07 (2H, c), 3,21-3,05 (4H, m), 2,72-2,61 (1H, m), 1,92 (2H, d), 1,85-1,39 (8H, m), 1,28-1,12 (6H, m), 1,03-0,91 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 458,5/460,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 1-[6-cloro-5-[[(cicilohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal sódica
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 73(b), usando éster etílico del ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilme-
til)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico (Ejemplo 74(a)) (200 mg). La mezcla de reacción se concentró y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,62 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,55-7,45 (2H, m), 7,31 (1H, d), 4,29 (2H, d), 3,16 (2H, t), 3,07 (2H, t), 2,12-2,00 (1H, m), 1,85-1,43 (10H, m), 1,28-1,10 (3H, m), 1,04-0,91 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 428,2/430,2 (M-H^{+}).
p.f. 320-324ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético, trifluoroacetato 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
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a) Éster etílico del ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 43(a)) (200 mg) y ácido 4-piperidinacético, éster etílico (470 mg) para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,61 (1H, t), 7,72 (1H, d), 7,52 (2H, s), 7,34 (1H, d), 4,52 (2H, d), 4,07 (2H, c), 3,21-3,12 (2H, m), 2,95 (2H, t), 2,26 (2H, d), 2,09-1,93 (1H, m), 1,87-1,48 (8H, m), 1,32-0,88 (10H, m).
MS: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
b) Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético, trifluoroacetato
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 73(b), usando éster etílico del ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclo-
hexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético (Ejemplo 75(a)) (200 mg). La purificación por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (90 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,71 (1H, t), 7,82 (1H, d), 7,77-7,60 (2H, m), 7,50 (1H, d), 4,48 (2H, d), 3,27-3,05 (4H, m), 2,20 (2H, d), 2,11-1,96 (1H, m), 1,88-1,51 (8H, m), 1,35-1,08 (5H, m), 1,05-0,90 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 442,2/444,2 (M-H^{+}).
p.f. 79-83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Ácido 1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
118
a) 5-Bromo-2,6-dicloro-quinolina
Se calentaron 2,6-dicloroquinolina (30 g) y tricloruro de aluminio (60 g) a 120ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota bromo (9,2 ml) durante 1 hora y después la mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después, se añadió lentamente una mezcla de metanol/agua desionizada (150 ml, 1:1) y la mezcla se concentró al vacío. Se añadieron diclorometano (500 ml) y agua desionizada (250 ml), las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (250 ml) antes de secarse, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 7:3 de isohexano:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (27 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,50 (1H, d).
MS: APCI (+vo) 276/278/280/282 (M+H^{+}).
b) Ácido 2,6-dicloro-5-quinolinacarboxílico
A una solución en agitación de 5-bromo-2,6-dicloro-quinolina (23 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de iso-propilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 42 ml) durante 2 horas. Se burbujeó CO_{2} a través de la solución durante 20 minutos y después se añadió metanol (20 ml). La mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 M en agua) a pH 2-3 y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del subtítulo (11,5 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,29 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,74 (1H, d).
c) Ácido 6-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando ácido 2,6-dicloro-5-quinolinacarboxílico (Ejemplo 76(b)) (800 mg) y ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (2,7 g). La purificación (cartucho Varian NH_{2} usando metanol (100 ml) y después ácido acético al 2% en metanol (100 ml) como eluyente) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (900 mg).
EM: APCI (+vo) 363,2/365,2 (M+H^{+}).
d) Éster etílico del ácido 1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 4(a), usando ácido 6-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxílico (Ejemplo 76(c)) (217 mg) y ciclohexanoetanamina (277 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,3/474,3 (M+H^{+}).
e) Ácido 1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
A un vial de 10 ml se le añadió éster etílico del ácido 1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico (Ejemplo 76(d)) (200 mg), metanol (2 ml) e hidróxido potásico (100 mg) en agua (1 ml)). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 70ºC en un microondas durante 10 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. El sólido resultante se recogió por filtración. La purificación (cartucho Varian NH_{2} usando 1:1 de metanol:diclorometano (100 ml) y después ácido acético al 2% en 1:1 de metanol:diclorometano (100 ml) como eluyente) produjo el compuesto del título (150 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,58 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,61-7,47 (2H, m), 7,35 (1H, d), 4,41 (2H, d), 3,35 (2H, d), 3,09 (2H, t), 2,61-2,41 (1H, m), 1,98-1,85 (2H, m), 1,81-1,33 (10H, m), 1,30-1,06 (3H, m), 1,01-0,82 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 444,1/446,1 (M+H^{+}).
p.f. 253-256ºC
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Ejemplo 77 Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
119
a) Ácido 1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando 2,6-dicloroquinolin-5-amina (Ejemplo 1(d)) (800 mg) y ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (1,8 g). La purificación (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (900 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,34 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,78 (1H, d), 5,84 (2H, s), 4,40 (2H, d), 4,07 (2H, c), 3,03 (2H, t), 2,69-2,58 (1H, m), 1,90 (2H, d), 1,55 (2H, c), 1,19 (3H, t).
MS: APCI (+vo) 334,2/336,2 (M+H^{+}).
b) Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 62(a), usando ácido ciclopentanopropanoico (256 mg) y ácido 1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico, éster etílico (Ejemplo 77(a)) (200 mg), para producir el compuesto del subtítulo (240 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,80 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,43 (2H, d), 4,08 (2H, c), 3,10 (2H, t), 2,72-2,61 (1H, m), 2,45 (2H, t), 1,98-1,44 (13H, m), 1,24-1,08 (5H, m).
c) Ácido 1-[6-Cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 73(b), usando ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico (Ejemplo 77(b)) (240 mg), para producir el compuesto del título (160 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,83 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,29 (1H, d), 4,37 (2H, d), 3,05 (2H, t), 2,45 (2H, t), 2,41-2,32 (1H, m), 1,92-1,75 (5H, m), 1,72-1,45 (8H, m), 1,22-1,08 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 428,2/430,2 (M-H^{+}).
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Ejemplo 78 Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal potásica
120
a) Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 62(a), usando ácido ciclohexanopropanoico (280 mg) y ácido 1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico, éster etílico (Ejemplo 77(a)) (200 mg), para producir el compuesto del subtítulo (240 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,87 (1H, s), 7,98-7,83 (1H, m), 7,72-7,51 (2H, m), 7,43-7,30 (1H, m), 4,43 (2H, d), 4,08 (2H, c), 3,16 (2H, s), 2,76-2,63 (1H, m), 2,46 (2H, t), 1,95 (2H, d), 1,82-1,50 (9H, m), 1,38-1,07 (7H, m), 0,92 (2H, c).
MS: APCI (+vo) 458,2/460,2 (M+H^{+}).
b) Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal potásica
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 76(e), usando ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico (Ejemplo 78(b)) (240 mg). La mezcla de reacción se concentró, al residuo se le añadió agua y el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título (160 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,24 (1H, d), 4,27 (2H, d), 3,03 (2H, t), 2,48-2,40 (1H, m), 2,04-1,91 (1H, m), 1,86-1,40 (12H, m), 1,39-1,11 (4H, m), 0,92 (2H, c).
MS: APCI (-vo) 442,2/444,2 (M-H^{+}).
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Ejemplo 79 Ácido 1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
121
a) Ácido 1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 62(a), usando ácido 1-metil-ciclohexanoacético (280 mg) y ácido 1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico, éster etílico (Ejemplo 77(a)) (200 mg), para producir el compuesto del subtítulo (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,2/474,2 (M+H^{+}).
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b) Ácido 1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 76 (e), usando ácido 1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, éster etílico (Ejemplo 79(b)) (200 mg). La recristalización (etanol/agua) produjo el compuesto del título (160 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,43 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,61-7,45 (2H, m), 7,26 (1H, d), 4,35 (2H, d), 3,17 (2H, t), 2,64-2,52 (1H, m), 2,38 (2H, s), 2,00-1,88 (2H, m), 1,73-1,29 (12H, m), 1,13 (3H, s).
MS: APCI (-vo) 442,2/444,2 (M-H^{+}).
p.f. 210-212ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 N-[6-Cloro-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
a)N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
A una solución en agitación de N-[6-cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil] ciclohexanoacetamida (Ejemplo 37) (0,715 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió trietilamina (0,99 ml) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,275 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas seguido de retirada de los volátiles al vacío. La mezcla resultante se recogió en metanol (20 ml), se puso en un cartucho Varian® SCX y se lavó con metanol (50 ml) eluyendo con amoniaco en metanol (0,7 M, 50 ml). El disolvente se retiró para producir el compuesto del subtítulo (0,64 g).
EM: APCI (+vo) 480,4 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se cargaron N-[6-cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 80(a)) (0,2 g), 2-amino-etanol (0,075 ml) y acetonitrilo (3 ml) en un vial de reacción para microondas de 10 ml, se taparon y se calentaron a 80ºC durante 90 minutos dentro de un microondas unimodo. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,018 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91 (1H, d), 7,56 (2H, s), 7,23 (1H, d), 4,60-4,54 (1H, m), 4,31-4,24 (1H, m), 3,68 (2H, t), 3,18-3,10 (1H, m), 2,99-2,92 (1H, m), 2,87-2,82 (2H, m), 2,75-2,67 (1H, m), 2,41 (2H, d), 2,12-2,03 (1H, m), 1,98-1,88 (3H, m), 1,87-1,75 (3H, m), 1,75-1,67 (1H, m), 1,67-1,54 (1H, m), 1,53-1,44 (1H, m), 1,42-1,21 (3H, m), 1,20-1,08 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 445 (M+H^{+}).
p.f. 185-186ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 N-[6-Cloro-2-[2-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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123 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se aisló a partir de la mezcla de reacción anterior (Ejemplo 80(b)) en forma del subproducto que eluyó más tarde (30 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,93 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,56 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,48-4,41 (1H, m), 3,72-3,66 (3H, m), 3,55-3,47 (1H, m), 3,04-2,98 (1H, m), 2,89-2,76 (3H, m), 2,42 (2H, d), 2,18-1,99 (4H, m), 1,98-1,88 (3H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,42-1,20 (3H, m), 1,21-1,08 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 445 (M+H^{+}).
p.f. 157-158ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 N-[6-Cloro-2-[3-(metilamino)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
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Se pusieron N-[6-cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 80(a)) (0,2 g) y metilamina 8 M en etanol (5 ml) en un vial para microondas de 10 ml y la mezcla se calentó a 80ºC durante 60 minutos dentro de un microondas unimodo. La reacción se preabsorbió sobre sílice y se purificó (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:3:96 de metanol:metanol:diclorometano como eluyente). El producto resultante se recristalizó en acetonitrilo para producir el compuesto del título (0,007 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91 (1H, d), 7,56 (2H, s), 7,22 (1H, d), 4,56-4,50 (1H, m), 4,28-4,21 (1H, m), 3,20-3,12 (1H, m), 3,02-2,95 (1H, m), 2,63-2,55 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,41 (2H, d), 2,12-2,04 (1H, m), 1,96-1,88 (3H, m), 1,86-1,75 (3H, m), 1,75-1,67 (1H, m), 1,66-1,52 (1H, m), 1,51-1,21 (4H, m), 1,21-1,08 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 415,2 (M+H^{+}).
p.f. 158-159ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 N-[6-Cloro-2-[2-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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125 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se aisló a partir de la mezcla de reacción anterior (Ejemplo 82) en forma del subproducto que eluyó más tarde (36 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD3OD) \delta 7,94 (1H, d), 7,59 (2H, d), 6,99 (1H, d), 4,48-4,41 (1H, m), 3,72-3,67 (1H, m), 3,55-3,47 (1H, m), 2,96 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,53 (3H, s), 2,42 (2H, d), 2,17-2,03 (3H, m), 2,03-1,97 (1H, m), 1,97-1,88 (3H, m), 1,83-1,75 (2H, m), 1,75-1,67 (1H, m), 1,42-1,21 (3H, m), 1,20-1,08 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 415,2 (M+H^{+}).
p.f. 138-145ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 N-[2-[(3R)-3-Hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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126 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 27, usando N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 15(a)) (0,7 g), (3R)-3-pirrolidinol (0,577 g) y acetonitrilo (6 ml). La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:3:96 de metanol:metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título (0,57 g)
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,89 (1H, d), 4,58-4,53 (1H, m), 3,75-3,68 (3H, m), 3,63-3,57 (1H, m), 2,42 (2H, d), 2,30 (3H, s), 2,22-2,12 (1H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,99-1,86 (3H, m), 1,83-1,76 (2H, m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,43-1,22 (3H, m), 1,22-1,09 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 386,2 (M+H^{+}).
p.f. 248-249ºC
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Ejemplo 85 N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina 
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127 
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a)N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina, éster etílico
Se agitaron N-[2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 31) (0,25 g), tamices moleculares de 3 \ring{A} (0,2 g) y ácido oxo-acético, éster etílico (4,9 M en tolueno) (0,131 ml) en diclorometano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (0,27 g). Después de 24 horas, se añadió hidróxido sódico 1 M (20 ml) con la formación de un precipitado que se filtró y se lavó con diclorometano. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del subtítulo (0,1 g).
EM: APCI (+vo) 473 (M+H^{+}).
b)N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina
Se agitaron éster etílico de N-[(3S)-1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina
(Ejemplo 85(a)) (100 mg), hidróxido sódico 1 M (0,422 ml) y metanol (5 ml) durante 12 horas antes de que la reacción se acidificara con ácido clorhídrico 1 M y los volátiles se retiraron al vacío. La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:4:95 de metanol:metanol:diclorometano) dio el compuesto del título (0,028 g)
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}O más 1 gota de NaOD (al 40% en D_{2}O)) \delta 7,95 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,52 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,85-3,73 (2H, m), 3,65-3,57 (1H, m), 3,55-3,43 (2H, m), 3,24 (2H, s), 2,40 (2H, d), 2,32-2,23 (1H, m), 2,01-1,89 (4H, m), 1,82-1,74 (2H, m), 1,74-1,67 (1H, m), 1,42-1,20 (3H, m), 1,19-1,08 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 443,4 (M-H^{+}).
p.f. 257-259ºC
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Ejemplo 86 N-[2-[(3S)-3-[(2-Hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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128
a)N-[6-Metil-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(a), usando N-[2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 84) (0,545 g), cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml), trietilamina (0,62 ml) y diclorometano (20 ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,4 g).
EM: APCI (+vo) 446 (M+H^{+}).
b)N-[2-[(3S)-3-[(2-Hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 33(b), usando N-[6-metil-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 86(a)) (0,16 g), 2-amino-etanol (0,065 ml) y acetonitrilo (4 ml). La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:2:99 de metanol:metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título (0,06 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,87 (1H, dd), 3,80-3,73 (1H, m), 3,69 (2H, t), 3,64-3,57 (1H, m), 3,53 (1H, quintuplete), 3,46-3,41 (1H, m), 2,82 (2H, td), 2,41 (2H, d), 2,36-2,26 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,00-1,86 (4H, m), 1,83-1,76 (2H, m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,43-1,22 (3H, m), 1,22-1,09 (2H, m)
MS: APCI (+vo) 411,2 (M+H^{+}).
p.f. 204-207ºC
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Ejemplo 87 N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-\beta-alanina 
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129 
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a) 3-[(3S)-3-Pirrolidinilamino]-propanonitrilo
Se cargaron 3-[[(3S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino]-propanonitrilo (como se describe en el documento
WO2000075137) (0,6 g), hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (0,15 g), 1,4-ciclohexadieno (3 ml) y etanol (2 ml) en un vial para microondas de 10 ml, se tapó y se calentó a 100ºC durante 90 minutos dentro de un microondas unimodo. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se retiraron al vacío para producir el compuesto del subtítulo (0,304 g).
MS: APCI (+vo) 140,3 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-cianoetil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se calentaron N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1 (a)) (0,4 g), 3-[(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo (Ejemplo 87(a)) (0,3 g) y trietilamina (0,6 ml) en un microondas en un vial de 10 ml cerrado herméticamente durante 60 minutos a 120ºC. Los volátiles se retiraron al vacío y la mezcla se purificó (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,25 g).
EM: APCI (+vo) 440,5 (M+H^{+}).
c)N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-\beta-alanina
Se calentaron N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-cianoetil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (0,1 g), hidróxido potásico (0,051 g), agua (1 ml) y metanol (2 ml) dentro de un microondas unimodo en un vial de 10 ml cerrado herméticamente durante 100 minutos a 90ºC. La mezcla resultante se disolvió en metanol (20 ml), se purificó en un cartucho Varian® SCX y se lavó con metanol (50 ml) eluyendo con amoniaco en metanol (0,7 M, 50 ml). El residuo se purificó adicionalmente en un cartucho Varian® NH_{2} lavado con metanol (50 ml) y eluyendo con ácido acético:metanol (10:90). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con metanol caliente, se enfrió y se filtró para producir el compuesto del título (7 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,75-3,68 (1H, m), 3,67-3,58 (1H, m), 3,57-3,49 (1H, m), 3,48-3,41 (2H, m), 2,85-2,80 (2H, m), 2,36-2,30 (4H, m), 2,19-2,10 (1H, m), 1,91-1,77 (4H, m), 1,74-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,13 (4H, m), 1,10-0,99 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 457,2 (M-H^{+}).
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Ejemplo 88 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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130 
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Se enfriaron N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 31) (0,15 g), trietilamina (0,108 ml) y diclorometano (15 ml) a 0ºC seguido de la adición de anhídrido trifluoroacético (0,078 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (10 ml) y la fase orgánica se separó. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo). La purificación adicional en un cartucho Varian® NH_{2}, eluyendo con metanol (50 ml) y después con ácido acético:metanol (10:90), produjo el producto del título (0,018 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,96 (1H, d), 4,21-4,13 (1H, m), 3,83-3,75 (1H, m), 3,71-3,63 (1H, m), 3,58-3,50 (1H, m), 3,43-3,35 (1H, m), 2,32 (2H, d), 2,27-2,17 (1H, m), 2,00-1,89 (1H, m), 1,86-1,77 (3H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,11 (4H, m), 1,10-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 519,1 (M+H^{+}).
p.f. 178-200ºC
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Ejemplo 89 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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131 
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Se calentaron N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 31) (0,15 g) y éster etílico del ácido (metilsulfonil)-carbámico (0,065 g) con un microondas unimodo en un vial de 10 ml cerrado herméticamente durante 30 minutos a 130ºC. El residuo se purificó en un cartucho Varian® NH_{2} lavado con metanol (50 ml) y eluyendo con ácido acético:metanol (10:90) para producir el producto del título (0,016 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,83-6,76 (1H, m), 4,33-4,25 (1H, m), 3,80-3,74 (1H, m), 3,66-3,55 (2H, m), 3,47-3,39 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,32 (2H, d), 2,27-2,17 (1H, m), 2,01-1,90 (1H, m), 1,88-1,77 (3H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,14 (4H, m), 1,13-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 508,1 (M+H^{+}).
p.f. 303-307ºC
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Ejemplo 90 N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida 
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132 
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a)N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 62(a), usando 2,6-dicloroquinolin-5-amina (ejemplo 1(d)) (0,5 g) y ácido ciclohexanopropiónico (1,2 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetona. El precipitado se lavó adicionalmente con agua y después con éter para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,248 g)
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 8,28-8,25 (1H, d), 7,93 (2H, s), 7,69-7,66 (1H, d), 1,78-1,53 (8H, m), 1,31-1,12 (5H, m), 0,98-0,86 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 351,2 (M+H^{+}).
b)N-[2-(3-Amino-1-pirrolidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida
Se suspendieron N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida (Ejemplo 90(a)) (0,24 g), (S)-3-aminopirrolidina (0,18 g) y trietilamina (0,1 ml) en acetonitrilo y la mezcla se calentó a 100ºC en un microondas durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y después se lavó con acetonitrilo para dar un sólido de color pardo. La purificación (SiO_{2}, 3:97:0,5 de metanol:diclorometano:trietilamina) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (230 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,86-7,83 (1H, d), 7,56-7,54 (1H, d), 7,48-7,46 (1H, d), 6,93-6,91 (1H, d), 3,70-3,64 (3H, m), 3,56-3,55 (1H, m), 2,46-2,42 (2H, t), 2,16-2,14 (1H, m), 1,85-1,53 (8H, m), 1,32-1,1(5H, m), 0,96-0:85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+})
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Ejemplo 91 N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida 
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133 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 90(b), usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida (Ejemplo 90(a)) (0,16 g), N,N'-dimetilpropanodiamina (0,3 ml) y trietilamina (0,1 ml). La purificación (SiO_{2}, 5:95:0,5 de metanol:diclorometano:trietilamina seguido de HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (70 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,85 (1H, s), 8,43 (2H, s a), 7,91-7,89 (1H, d), 7,65-7,63 (1H, d), 7,59 (1H, s a), 7,22-7,2 (1H, d), 3,77-3,74 (1H, t), 2,93-2,91 (1H), 2,58-2,55 (2H, t), 2,52 (6H, m), 2,48-2,44 (2H, t), 1,96-1,93 (2H, t), 1,89-1,62 (5H, m), 1,59-1,53 (2H, c), 1,33-1,10 (4H, m), 0,96-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 417,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 92 N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida 
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134 
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Se calentaron N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida (Ejemplo 90(a)) (0,16 g), ácido 1-piperazinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (0,34 g), trietilamina (0,15 ml) y bromuro de tetra-butil amonio (80 mg) a 140ºC durante 1 hora en un microondas. El precipitado resultante se filtró y después se lavó con acetonitrilo para dar un sólido. Este sólido se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró al vacío a sequedad. La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo seguido de un cartucho Variun SCX usando metanol y después amoniaco al 10% en metanol como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,79 (1H, s), 7,86-7,83 (1H, d), 7,58-7,56 (1H, d), 7,48-7,46 (2H, d), 7,28-7,26 (1H, d), 3,61 (4H, t), 2,8 (4H, m), 2,49-2,42 (2H, t), 1,79-1,53 (7H, m), 1,36-1,1 (4H, m), 0,96-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 93 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida
135
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 50(a), usando N-[2-(3-amino-1-pirrolidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida (Ejemplo 90(b)) (0,12 g), (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (51 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (0,13 g). La mezcla en bruto se purificó (SiO_{2}, 2:98 de metanol:diclorometano) y el producto se disolvió en diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó (cartucho Variun SCX usando metanol y después amoniaco al 10% en metanol, HPLC Symmetry, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,018 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84-7,82 (1H, d), 7,55-7,52 (1H, d), 7,47-7,45 (1H, d), 6,92-6,90 (1H, d), 3,6-3,4 (6H, m), 2,6 (2H, m), 2,46-2,42 (2H, t,), 2,15-2,07 (1H, m), 1,89-1,53 (8H, m), 1,36-1,1(5H, m), 0,96-0,83 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 445,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 94 2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida, ditrifluoroacetato
136
a) Ácido 6-cloro-5-quinolinacarboxílico
Se añadió terc-butil litio (1,6 ml, 1,7 M en pentano) a una solución de 5-bromo-6-cloro-quinolina (preparada de acuerdo con el método de Journal of Heterociclic Chemistry 1967, 4, 410) (0,3 g) en tetrahidrofurano seco a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos y después se burbujeó dióxido de carbono a su través durante un minuto. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos más y después se añadió agua (3 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se liofilizó para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,3 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,84-8,82 (1H, d), 8,29-8,27 (1H, d), 7,77-7,74 (1H, d), 7,61-7,58 (1H, d), 7,51-7,47 (1H, m).
MS: APCI (+vo) 208 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,3 ml) a una suspensión de ácido 6-cloro-5-quinolinacarboxílico (ejemplo 94(a)) (0,3 g) en diclorometano y 2 gotas de N,N'-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó para dar un aceite. El residuo se añadió a hidrocloruro de ciclohexiletilamina (0,33 g) y trietilamina (0,6 ml) en diclorometano y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, 50:50 de acetato de etilo:isohexano) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
(0,115 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,97-8,96 (1H, m), 8,73-8,70 (1H, t), 8,11-8,04 (2H, m), 7,84-7,81 (1H, d), 7,67-7,63 (1H, m), 3,39-3,36 (2H, c), 1,76-1,62 (5H, m), 1,50-1,35 (3H, m), 1,30-1,07 (3H, m), 0,96-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 317,3 (M+H^{+}).
c) 6-Cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-1-hidroxiquinolinio
Se añadió ácido peracético (1,3 ml, al 36-40% en ácido acético) a 6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 94(b)) (0,115 g) en ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución al 10% de sulfito sódico y después se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:acetato de etilo) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,05 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,80-8,77 (1H, t), 8,64-8,63 (1H, d), 8,57-8,55 (1H, d), 7,89-7,86 (1H, d), 7,61-7,55 (2H, m), 3,4 (2H, c), 1,90-1,62 (5H, m), 1,50-1,35 (3H, m), 1,25-1,09 (3H, m), 0,96-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 333,3 (M+H^{+}).
d) 2,6-Dicloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
Se añadió oxicloruro de fósforo (2 ml) a 6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-1-hidroxi-quinolinio (Ejemplo 94(c)) (0,089 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió a agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron, dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,079 g).
MS: APCI (+vo) 351,4 (M+H^{+}).
e) 2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida, ditrifluoroacetato
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 90(b), usando 2,6-dicloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 94(d)) (0,079 g), (S)-3-aminopirrolidina (0,05 g) y trietilamina (0,031 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó (HPLC Symmetry, ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo como eluyente) para dar el compuesto del título (0,014 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,65 (1H, s a), 8,11 (3H, s a), 7,84-7,82 (1H, d), 7,65-7,62 (2H, m), 7,11-7,09 (1H, d), 4,12-3,56 (4H, intervalo de ppm), 3,36-3,34 (2H, d), 2,38-2,32 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,76-1,64 (5H, m),1,46-1,4 (3H, m), 1,23-1,12 (4H, m), 0,93-0,90 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 95 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
137
a)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)tio]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se añadió mercaptoetanol (0,073 ml) a N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 33(a)) (0,1 g) y carbonato potásico (0,24 g) en N,N-dimetilformamida seco. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC en un microondas durante 2 horas y después se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, 3:97 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,05 g).
EM: APCI (+vo) 448,1 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se añadieron peróxido de hidrógeno (0,57 ml, 1,25 M en metanol) y p-toluenosulfonilimidazol (0,081 g) a N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)tio]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 95(a)) (0,034 g) en metanol. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente hidróxido sódico 1 M (0,36 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y se añadieron 10 ml de una solución al 10% de metabisulfito sódico. El metanol se retiró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. La purificación (SiO_{2}, 2:98 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,004 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,90-7,87 (1H, d), 7,60-7,57 (1H, d), 7,53-7,50 (1H, d), 7,04-7,00 (1H, d), 5,22-5,18 (1H, t), 4,19-4,14 (1H, c), 3,87-3,60 (7H, m), 3,37-3,33 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,33-2,31 (2H, d), 1,83-1,62 (6H, m), 1,29-1,02 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 480,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 96 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
138
Se añadió cianuro de litio (4 ml, 0,5 M en DMF) a N-[6-cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 33(a)) (0,21 g) en N,N'-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La purificación (SiO_{2}, 1:1 de iso-hexano:acetato de etilo como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,066 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,90-7,87 (1H, d), 7,60-7,57 (1H, d), 7,53-7,50 (1H, d), 7,02-6,99 (1H, d), 3,92-3,57 (5H, m), 2,44-2,25 (4H, m), 1,83-1,62 (6H, m), 1,29-1,02 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 397,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 97 N-[1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-azetidinil]-\beta-alanina 
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139 
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a) 2-(3-Amino-1-azetidinil)-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
Se añadió ácido 3-azetidinil-carbámico, 1,1-dimetiletil éster (0,5 g) a 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida (Ejemplo 43(a)) (0,28 g), bromuro de tetra-butilamonio (0,28 g) y trietilamina (0,5 ml) en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC en un microondas durante 1 hora, se concentró a presión reducida y se purificó (SiO_{2}, 4:96 de metanol:diclorometano como eluyente). El residuo (0,24 g) se disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y después se trató con amoniaco 7 M en metanol. La purificación (cartucho Variun SCX usando metanol y después amoniaco al 10% en metanol) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,64-8,60 (1H, t), 7,73-7,70 (1H, d), 7,57-7,57 (2H, m), 6,82-6,79 (1H, d), 4,28-4,23 (2H, t), 3,89-3,80 (1H, c), 3,71-3,66 (2H, m), 3,18-3,14 (2H, t), 1,80-1,34 (6H, m), 1,28-0,91 (5H, m).
b)N-[1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-azetidinil]-\beta-alanina
A una solución en agitación de 2-(3-amino-1-azetidinil)-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 97(a)) (0,1 g) en metanol (1 ml) se le añadió acrilato de etilo (0,032 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió hidróxido sódico (1 ml, 1M) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico (0,5 ml, 2 M) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación (HPLC - Symmetry, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,026 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,64-8,60 (1H, t), 7,74-7,71 (1H, d), 7,57-7,49 (2H, m), 6,82-6,79 (1H, d), 4,26-4,21 (2H, t), 3,78-3,68 (3H, m), 3,18-3,13 (2H, t), 2,74-2,69 (2H, t), 2,34-2,27 (2H, m), 1,80-1,60 (6H, m), 1,23-0,85 (5H, m).
MS: APCI (-vo) 443,2 (M-H^{+}).
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Ejemplo 98 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida
140
a) 6-Cloro-2-(3-ciano-1-azetidinil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
Se calentaron una mezcla de 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (ejemplo 43(a)) (0,25 g, 0,74 mmol), 3-azetidinacarbonitrilo (preparado de acuerdo con el método del documento JP 2001172257A), bromuro de tetra-butilamonio (0,25 g) y carbonato potásico (0,2 g) en N-metilpirrolidinona a 130ºC en un microondas durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó primero con un cartucho C18 (eluyendo con metanol de 10 a 100% en agua) y después por cromatografía (SiO_{2}, de 100:0 a 50:50 de acetato de etilo:metanol como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,082 g).
EM: APCI (+vo) 383,2 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida
A una solución en agitación de 6-cloro-2-(3-ciano-1-azetidinil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 98(a)) (0,08 g) y óxido de dibutilestaño (0,017 g) en tolueno (5 ml) se le añadió azidotrimetilsilano (0,08 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas, después de lo cual se enfrió y después se añadió metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió metanol y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara al vacío. El residuo se purificó (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,033 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,51 (1H, s), 8,88-8,87 (1H, t), 8,06-8,03 (1H, d), 7,95-7,91 (2H, m), 7,18 (1H, d), 4,80 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,85-3,81 (1H, m), 3,19-3,16 (2H, c), 1,79-1,54 (6H, m), 1,24-0,93 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 426,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 99 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
141
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 98(b), usando N-[6-cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (ejemplo 96) (0,036 g). La purificación (cartucho Varian NH_{2}, metanol y después ácido acético al 2% en metanol como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,028 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,88-7,85 (1H, d), 7,58-7,55 (1H, d), 7,50-7,47 (1H, d), 7,01-6,98 (1H, d), 4,10-3,61 (5H, m), 2,33-2,25 (3H, m), 1,91-0,98 (11H, m), 0,87-0,82 (1H, t).
MS: APCI (+vo) 440,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 100 N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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142 
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a)N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 96, usando N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (ejemplo 33 (a)) (0,33 g) y cianuro de litio en N,N-dimetilformamida (6 ml, 0,5 M). La purificación (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 60:40, como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,066 g).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (1H, d), 7,91-7,88 (1H, d), 7,61-7,58 (1H, d), 7,53-7,55 (1H, d), 7,03-7,00 (1H, d), 3,90-3,57 (5H, m), 2,44-2,20 (4H, m), 1,83-1,63 (6H, m), 1,29-0,90 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 397,5 (M+H^{+}).
b)N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 98 (b), usando N-[6-cloro-2-[(3R)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (ejemplo 100 (a)) (66 mg), óxido de dibutilestaño (9 mg) y azidotrimetilsilano
(0,06 ml). El residuo se purificó con una columna de intercambio iónico (cartucho Varian NH_{2}, metanol y después ácido acético al 3% en metanol como eluyente). La purificación adicional con una columna de intercambio iónico (cartucho Varian SCX, metanol y después amoniaco 7 N en metanol como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (11 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,78 (1H, s), 7,89-7,86 (1H, d), 7,58-7,56 (1H, d), 7,50-7,49 (1H, d), 7,01-6,99 (1H, d), 4,20-3,60 (5H, m), 2,29-2,25 (3H, m), 1,86-1,57 (6H, m), 1,31-0,99 (6H, m).
MS: APCI (+vo) 440,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 101 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
143
Se calentaron N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-cianoetil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (ejemplo 87 (b)) (0,15 g), trimetilsililazida (0,091 ml), óxido de dibutilestaño (0,009 g) y tolueno (5 ml) dentro de un microondas unimodo en un vial de 10 ml cerrado herméticamente a 100ºC durante 30 minutos y después a 120ºC durante 120 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con tolueno. Después, el sólido se trituró con metanol y se filtró antes de disolverse en metanol caliente y se purificó con un cartucho Variun SCX (metanol (50 ml) y después con amoniaco en metanol (0,7 M, 50 ml) como eluyente) para producir el compuesto del título (0,025 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,98 (1H, d), 3,85-3,62 (3H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 3,19-3,12 (2H, m), 3,07-3,00 (2H, m), 2,32 (2H, d), 2,30-2,19 (1H, m), 2,09-1,96 (1H, m), 1,89-1,76 (3H, m), 1,76-1,59 (3H, m), 1,35-1,13 (3H, m), 1,12-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 483,5 (M+H^{+}).
p.f.: 220-221ºC
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Ejemplo 102 N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
144
a)N-[2-[4-[Amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se calentaron N-[6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 113) (0,2 g), hidroxilamina (al 50% p/v en H_{2}O) (0,23 ml) y etanol (2,5 ml) en un microondas en un vial de 10 ml cerrado herméticamente a 90ºC durante 100 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó con etanol para producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,18 g).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 8,79 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,33 (1H, d), 5,33 (2H, s), 4,58 (2H, d), 2,93 (2H, t), 2,36-2,27 (3H, m), 1,87-1,76 (5H, m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,66-1,53 (3H, m), 1,32-1,12 (3H, m), 1,10-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 444 (M+H^{+}).
p.f. 246-247ºC
b)N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
A una solución en agitación de N-[2-[4-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (ejemplo 102(a)) (0,1 g) y piridina (0,02 ml) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de 2-etilhexilo (0,064 ml). Después de 10 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el sólido resultante se transfirió a un vial para microondas de 10 ml con isohexano (3 ml) y se calentó en un microondas a 140ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se recogió en metanol en ebullición (20 ml) y se purificó con un cartucho Varian NH_{2} (metanol (50 ml) y después 10:90 de ácido acético:metanol como eluyente) para producir el producto del título (0,042 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (s, 1H), 7,86 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,36 (1H, d), 4,55 (2H, d), 3,12 (2H, t), 3,00-2,91 (1H, m), 2,33 (2H, d), 1,95 (2H, d), 1,81 (3H, d), 1,75-1,57 (5H, m), 1,32-1,13 (3H, m), 1,12-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 470,2 (M+H^{+}).
p.f. 233-235ºC
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Ejemplo 103 N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiotiadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
145
A una solución en agitación de N-[2-[4-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 102(a)) (0,1 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,042 g). Después de agitar durante 1 hora, se añadió sílice (1 g) en cloroformo:metanol (5:1) (12 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas más. El disolvente se retiró al vacío, el sólido resultante se recogió en metanol (20 ml) y se purificó con un cartucho Varian NH_{2} (metanol (50 ml) y después 10:90 de ácido acético:metanol como eluyente) para producir el producto del título (0,041 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,57 (2H, d), 3,06 (2H, t), 2,96-2,86 (1H, m), 2,33 (2H, d), 2,02-1,94 (2H, m), 1,88-1,77 (3H, m), 1,75-1,60 (5H, m), 1,32-1,11 (3H, m), 1,11-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 486,2 (M+H^{+}).
p.f. 275ºC
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Ejemplo 104 N-[6-Cloro-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, trifluoroacetato 
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146 
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A una solución en agitación de N-[6-cloro-2-(3-cianopropil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (preparada como en ejemplo 67 (a)) (100 mg) en tolueno (2 ml) se le añadieron trimetilsilil azida (0,07 ml) y óxido de dibutilestaño (6 mg). La mezcla se calentó a 100ºC durante 6 horas y después se dejó enfriar y se evaporó. La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (35 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (1H, s), 8,19 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,59 (1H, d), 3,09-2,94 (4H, m), 2,37 (2H, d), 2,23 (2H, quintuplete), 1,91-1,59 (6H, m), 1,35-0,99 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 413,1/415,1 (M+H^{+}).
p.f. 140-145ºC.
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Ejemplo 105 N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida 
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147 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 104, usando N-[6-cloro-2-(4-cianobutil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (preparada como en ejemplo 70 (a)) (300 mg). La purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (70 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,96 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,52 (1H, d), 3,01-2,86 (4H, m), 2,36 (2H, d), 1,93-1,58 (10H, m), 1,34-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 427,1/429,1 (M+H^{+}).
p.f. 192-195ºC.
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Ejemplo 106 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinacarboxamida
148
a) 6-Cloro-2-(4-cianobutil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 67 (a) usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (preparada como en el Ejemplo 43 (a)) (500 mg) y bromo(4-cianobutil)-cinc (30 ml, solución 0,5 M en tetrahidrofurano). La purificación (SiO_{2}, 1:200 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (600 mg).
EM: APCI (+vo) 384,5/386,5 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 104, usando 6-cloro-2-(4-cianobutil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 106 (a)) (300 mg). La purificación (cartucho Varian NH_{2} usando metanol (100 ml) y después ácido acético al 10% en metanol (100 ml) como eluyente) y la purificación adicional (SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,71 (1H, t), 8,04-7,90 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,56 (1H, d), 3,20 (2H, t), 3,03-2,86 (4H, m), 1,90-1,49 (10H, m), 1,33-0,88 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 427,1/429,1 (M+H^{+}).
p.f. 90-93ºC.
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Ejemplo 107 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
149
a) Ácido (3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster
Se añadió cuidadosamente en porciones metóxido sódico (1,2 g) a una mezcla agitada de ácido (3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (preparada de acuerdo con el método de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3317) (2 g) y acrilonitrilo (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se vertió en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) antes de secarse, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 2:98 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite incoloro (1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 4,10 (1H, s), 3,70-3,51 (2H, m), 3,39-3,15 (4H, m), 2,77-2,69 (2H, m), 1,96-1,83 (2H, m), 1,42 (9H, s).
b) 3-[(3S)-3-Pirrolidiniloxi]-propanonitrilo
A una solución en agitación de ácido (3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 107(a)) (1 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. La purificación (cartucho Varian SCX, usando metanol y después amoniaco al 10% en metanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (350 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 4,04-3,94 (1H, m), 3,58-3,45 (2H, m), 2,84-2,59 (6H, m), 1,82-1,54 (2H, m), 1,23 (1H, s).
c)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 30, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (preparada como en el Ejemplo 1(a)) (400 mg) y 3-[(3S)-3-pirrolidiniloxi]-propanonitrilo (Ejemplo 107 (b)) (350 mg). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (370 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 6,97 (1H, d), 4,30 (1H, s), 3,75-3,45 (6H, m), 2,76 (2H, t), 2,32 (2H, d), 2,18-2,04 (2H, m), 1,90-1,59 (6H, m), 1,34-0,96 (5H, m).
d)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 104, usando N-[6-cloro-2-[(3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 101 (c)) (200 mg). La purificación con un cartucho Varian NH_{2} (metanol y después ácido acético al 10% en metanol como eluyente) y después con un cartucho Variun SCX (metanol y amoniaco al 10% en metanol) dio el compuesto del título en forma de un sólido (110 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,93 (1H, d), 4,25 (1H, s), 3,87-3,74 (2H, m), 3,68-3,52 (3H, m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,07 (2H, t), 2,32 (2H, d), 2,05 (2H, s), 1,92-1,58 (6H, m), 1,34-0,96 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 484,2/486,2 (M+H^{+}).
p.f. 177-181ºC.
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Ejemplo 108 N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
150
a)N-[2-[(3S)-3-[[3-amino-3-(hidroxiimino)propil]oxi]-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 102 (a) usando N-[6-cloro-2-[(3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (preparada como en el Ejemplo 107 (c)) (200 mg). La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió agua. La filtración de la suspensión resultante dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,34 (2H, s), 4,23 (1H, s), 3,77-3,43 (6H, m), 2,32 (2H, d), 2,21 (2H, t), 2,15-2,03 (2H, m), 1,90-1,58 (6H, m), 1,37-0,95 (5H, m).
b)N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 102 (b) usando N-[2-[(3S)-3-[[3-amino-3-(hidroxiimino)propil]oxi]-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 108 (a)) (200 mg). La purificación (SiO_{2}, 2:98 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (20 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,63 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,11 (1H, d), 4,38-4,30 (1H, m), 3,86-3,61 (6H, m), 2,76 (2H, t), 2,34 (2H, d), 2,21-2,10 (2H, m), 1,96-1,56 (6H, m), 1,41-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 500,2/502,2 (M+H^{+}).
p.f. 185-190ºC.
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Ejemplo 109 N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]ciclohexano-acetamida 
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151 
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Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 98(b), usando N-[6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (ejemplo 113) (0,07 g) para producir el compuesto del título (0,02 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,83 (1H, d), 7,51-7,43 (2H, m), 7,17 (1H, d), 4,54 (2H, d), 3,27-3,02 (3H, m), 2,32 (2H, d), 2,06-1,57 (10H, m), 1,36-0,93 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 454/456 (M+H^{+}).
p.f. 295-300ºC
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Ejemplo 110 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida 
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152 
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a) 6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 51, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 43(a)) (0,25 g) e hidrocloruro de 4-cianopiperidina (0,25 g) para producir el compuesto del título (0,27 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta 7,78 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,17 (1H, d),4,00 (2H, ddd), 3,51 (2H, ddd), 3,19 (2H, s), 2,99 (1H, dt), 1,99-1,89 (2H, m), 1,82-1,49 (8H, m), 1,30-1,10 (3H, m), 1,04-0,90 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 411/413 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 98 (b), usando 6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-N-(ciclohexil-
metil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 110 (a)) (0,25 g) para producir el compuesto del título (0,15 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,79 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,57 (2H, d), 3,30 (1H, tt), 3,13 (2H, t), 2,08 (2H, d), 1,79 (4H, d), 1,73-0,89 (11H, m).
MS: APCI (+vo) 454/456 (M+H^{+}).
p.f. 255-257ºC
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Ejemplo 111 6-Cloro-N-(2-ciclohexiletil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida 
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153 
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a) 6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 51, usando 2,6-dicloro-N-(ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 94 (d)) (0,35 g) e hidrocloruro de 4-cianopiperidina (0,25 g) para producir el compuesto del título (0,12 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (1H, t), 7,76 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, d),4,08-3,98 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,21-3,13 (1H, m), 2,02-1,93 (2H, m), 1,81-1,58 (7H, m), 1,49-1,39 (3H, m), 1,27-1,11 (3H, m), 0,97-0,86 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 425/427 (M+H^{+}).
b) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 98 (b), usando 6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 111 (a)) (0,12 g) para producir el compuesto del título (0,07 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (1H, t), 7,77 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,41 (1H, d), 4,57 (2H, d), 3,43-3,32 (3H, m), 3,20 (1H, t), 2,09 (2H, d), 1,79-1,59 (7H, m), 1,49-1,35 (3H, m), 1,27-1,11 (3H, m), 0,97-0,86 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 468/470 (M+H^{+}).
p.f. 252-255ºC
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Ejemplo 112 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiotiadiazolidin-2-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinacar- boxamida
154
a)N-[(3S)-1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina, éster etílico
Una solución en agitación de 2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (preparada como en el Ejemplo 44) (450 mg), cloroacetato de etilo (0,21 ml) y trietilamina (0,33 ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 100ºC en un microondas durante 1 hora, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 96:3:1 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (490 mg).
EM: APCI (+vo) 473 (M+H^{+}).
b)N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-N-[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]amino]sulfonil]-glicina, éster etílico
Una solución de 2-metil-2-propanol (140 mg) en diclorometano 2 ml) se añadió durante 15 minutos a una solución en agitación de isocianato de clorosulfonilo (0,17 ml) en diclorometano (16 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió durante 20 minutos a una solución en agitación de N-[(3S)-1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina, éster etílico (Ejemplo 112 (a)) (490 mg) y trietilamina (0,25 ml) en diclorometano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después de 3 horas, se añadió agua desionizada (10 ml), las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 99:1 de diclorometano:metanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (670 mg).
EM: APCI (+vo) 653/655 (M+H^{+}).
c) 6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiotiadiazolidin-2-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida
Se disolvió N-[(35)-1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-N-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]sulfonil]-glicina, éster etílico (Ejemplo 112 (b)) (670 mg) en diclorometano (5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas antes de concentrarse. Se añadió metóxido sódico (al 25% en metanol, 3 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Los productos se concentraron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía (SiO_{2}, 92:8 de diclorometano:metanol como eluyente). La purificación adicional por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (20 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,80 (1H, t), 8,01-7,88 (2H, m), 7,83-7,76 (1H, m), 7,36-7,27 (1H, m), 7,18-6,95 (1H, m), 3,89-3,68 (7H, m), 3,19 (2H, m), 2,38-2,22 (2H, m), 1,88-1,49 (6H, m), 1,35-1,11 (3H, m), 1,09-0,87 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 506/508 (M+H^{+}).
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Ejemplo 113 N-[6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
155
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 51, usando N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 1(a)) (0,10 g) e hidrocloruro de 4-cianopiperidina (0,21 g) para producir el compuesto del título (0,08 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,98 (1H, d), 7,62 (2H, s), 7,28 (1H, d), 4,17-4,07 (2H, m), 3,70-3,59 (2H, m), 3,17-3,07 (1H, m), 2,44 (2H, d), 2,13-1,69 (10H, m), 1,47-1,09 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 411/413 (M+H+).
p.f. = 235-237ºC
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Ejemplo 114 N-[6-Cloro-2-[4-[((trifluorometil)sulfonil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
156
A una solución de N-[2-(4-amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida (Ejemplo 32) (0,05 g) en diclorometano (5 ml) enfriada a -78ºC y en una atmósfera de nitrógeno se le añadió trietilamina (0,10 ml) seguido de anhídrido tríflico (0,12 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua (5 ml). Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y los extractos orgánicos se recogieron, se secaron y se concentraron. La purificación (cartucho de intercambio iónico NH_{2}, AcOH al 1% en acetonitrilo como eluyente), seguido de trituración con éter dietílico, dio el compuesto del título (0,02 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,83 (1H, d), 7,47 (2H, s), 7,14 (1H, d), 4,45 (2H, d), 3,66-3,53 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,37 (2H, d), 1,97-1,44 (8H, m), 1,35-0,93 (7H, m).
MS: APCI (+vo) 533/535 (M+H^{+}).
p.f. = 187-189ºC
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Análisis farmacológico
Se sabe que ciertos compuestos tales como benzoilbenzoil adenosín trifosfato (bbATP) son agonistas del receptor P2X_{7}, efectuando la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126). Por consiguiente, cuando el receptor se activa usando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un aumento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido a ADN intracelular. El aumento en la flurescencia puede usarse como una medición de la activación del receptor P2X_{7} y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.
De esta manera, cada uno de los compuestos del título de los Ejemplos se ensayó para determinar su actividad antagonista en el receptor P2X_{7}. Por lo tanto, el ensayo se realizó en placas de microtitulación con fondo plano de 96 pocillos, rellenándose los pocillos con 250 \mul de solución de ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía bromuro de editio 10^{-4} M, 25 \mul de una solución tampón potasio a concentración elevada que contenía bbATP 10^{-5} M y 25 \mul de la solución tampón potasio a una concentración elevada que contenía compuesto de ensayo 3 x 10^{-5} M. La placa se cubrió con una película de plástico y se incubó a 37ºC durante una hora. Después, la placa se leyó en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm, anchuras de ranura: Ej. 15 nm, Em 20 nm. Para propósitos de comparación, en los ensayos se usaron como controles bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y piridoxal 5-fosfato (un antagonista del receptor P2X_{7}) por separado. A partir de las lecturas obtenidas, se calculó un valor de pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP en 50%. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos demostró actividad antagonista, con un valor de pCI_{50} > 5,5. Por ejemplo, la siguiente tabla muestra los valores de pCI_{50} para una selección representativa de compuestos:
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157

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (1A)
158
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
p es 0,1 ó 2;
cada R^{1} representa independientemente halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
q es 0,1 ó 2;
cada R^{4} representa independientemente halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
m es 0, 1, 2 ó 3;
X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
n es 1 ó 2;
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{2} representa un sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo C_{1-6}, -NR^{7}R^{8}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -SO_{2}NR^{16} R^{17}, -NR^{18}SO_{2}R^{19}, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; f es 0, 1 ó 2;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR^{3} en el que R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
159
en la que X^{1} representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11} en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alcoxi C_{1-6}; s es 0 ó 1;
R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5}, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo -WR^{23}; o
R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, =O, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo -W'R^{24}, -C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, -(CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}(C(O)R^{31}, -S(O)_{r}
R^{32}, NR^{33}SO_{2}R^{34}, NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43}, o -M
(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
r es 0, 1 ó 2;
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C_{2-7}, alquilcarbonilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{46}, -C(O)NHSO_{2}R^{47}, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo, o
R^{21} y R^{22} pueden representar independientemente un grupo alquilo C_{1-7} donde el grupo alquilo C_{1-7} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, -NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, -NR^{48}R^{49}, -C(O)NR^{50}R^{51}, -NR^{52}C(O)R^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y -NR^{63}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56};
W y W' representan independientemente un enlace, O, S(O)_{p}, -NR^{57}C(O)-, -C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59}, -NR^{60}SO_{2}-,
>NR^{61}, alquileno C_{1-6} o un grupo -O(CH_{2})_{1-6}-, -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}-, -NR^{62}(CH_{2})_{1-6}-, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}S(O)_{p} (CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{63}(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{64}C(O)(CH_{2})_{0-3}-, -(CH_{2})_{1-3}C(O)NR^{65}(CH_{2})_{0-3}- o -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}NR^{66}-; p es 0, 1 ó 2;
R^{23} y R^{24} representan independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo;
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6}, o cualquiera de R^{7} y R^{8}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{20}, R^{34}, R^{17}, R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67} y R^{68} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo;
cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-8}, o cualquiera de R^{25} y R^{26}, R^{27} y R^{28}, R^{38} y R^{39}, R^{41} y R^{42}, R^{48} y R^{49}, R^{50} y R^{51} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; y R^{29} es arilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es nitrógeno y Z es un grupo CR_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa un sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} representa un anillo ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIA) s es 0; R^{9} representa un enlace; y R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en la fórmula (IIA) s es 0; R^{9} representa un enlace; y R^{10} representa un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo u homopiperidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH,
-SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIA), R^{9} representa un grupo alquileno C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo; y R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo -WR^{23}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{10} representa -WR^{23} o R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente -W'R^{24}.
10. Un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
Ácido 4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, acetato,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, dihidrocloruro,
N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida,
1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida, hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolina carboxamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[2-(metilamino)etil]amino]-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida, dihidrocloruro,
N-(2-Amino-6-cloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida, trifluoroacetato,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida, hidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida,
1,1-Dimetiletil éster del ácido [1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil](2-hidroxietil)-carbámico,
N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida, acetato,
N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]metil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil)-D-prolina, trifluoroacetato,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal de litio,
Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinabutanoico,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
Ácido 4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, sal de litio,
Ácido 6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinapentanoico, 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina,
1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina, trifluoroacetato,
Ácido 4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético, acetato,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal sódica,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético, trifluoroacetato,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido 1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal potásica,
Ácido 1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
N-[6-Cloro-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(metilamino)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina,
N-[2-[(3S)-3-[(2-Hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-\beta-alanina,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida, ditrifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-azetidinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiotiadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, trifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(2-ciclohexiletil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinacar-
boxamida,
N-[6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida, o N-[6-Cloro-2-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (IB)
160
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
m es 0, 1, 2 ó 3;
X es C(O)NH o NHC(O);
n es 1 ó 2;
cada R^{5} y cada R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-3}, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C_{3-6}, R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR^{3} en el que R^{3} es hidrógeno, o un grupo R^{7} OR^{7}, SR^{7} o NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos adicionales, y puede comprender además grupos de unión;
q es 0, 1 ó 2,
y cada R^{4} se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en terapia.
15. Uso de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de artritis reumatoide.
16. Uso de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
18. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de osteoartritis.
19. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
20. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
21. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
22. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad de Crohn.
23. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVA)
161 
\newpage
en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y Y, Z, R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (VA),
(VA)H_{2}N- (CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IA); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIA)
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, Z, R^{1}, R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (VIIA)
(VIIA)L^{2}C(O) -(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
en la que L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IA); o
(c) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} representa un grupo de fórmula (IIA) anterior en la que s es 1 y X es >NR^{11}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (IXA), H-N(R^{11})-R^{9}-R^{10}, en la que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en la fórmula (IIA); o
(d) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo formula (IIA) en la que s es 0 y R^{9} es un grupo alquileno C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente en la presente memoria con respecto a la fórmula (IA), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIllA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XA) o (XIA)
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{9}' se define adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno o alquino y la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha definido en la fórmula (IIA), seguido opcionalmente de una reacción de hidrogenación; o
\newpage
(e) cuando Y es N y Z es CR^{3} y R^{3} es un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2})_{2} y R^{10} es -NR^{21}R^{22}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIA)
165
en la que L^{4} es un grupo saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o cinc), seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA), HNR^{21}R^{22}, en la que R^{21} y R^{22} son como se han definido anteriormente;
(f) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2}) y R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIA) como se ha definido en (e) anteriormente, seguido de una reacción de oxidación y después por reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA) como se ha definido en (e) anteriormente en condiciones de aminación reductora; o
(g) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XIVA)
166
en la que R^{9}' se define adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno y la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha definido en la fórmula (IIA) y R^{10} es como se ha definido en la fórmula (IIA), seguido de retirada de cualquier grupo protector; o
(h) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa tetrazolilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2}
167
con un compuesto de fórmula PN_{3} en la que P es sodio, un trialquilsililo, un alquiltestaño o amonio, para dar un grupo de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que X^{1}, R^{9}, W, W' se definen en IIA; o
(i) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa un grupo de fórmula (XVA)
168
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido de tratamiento con 1,1'-tiocarbonildiimidazol y posterior tratamiento con sílice para dar un grupo de fórmula (XVA) en la que J es S, como alternativa hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido de tratamiento con un cloroformiato para dar un grupo de fórmula (XVA) en la que J es O; o
(j) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIA)
169
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{3} o IIA_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
con una fuente de fosgeno seguido de tratamiento con formil hidrazina y tratamiento posterior con una base; o
(k) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIA_{3} o IIA_{4} como se ha definido anteriormente en (j) con cloroacetato de etilo, seguido de reacción con ácido (clorosulfonil)-carbámico, 1,1-dimetiletil éster y tratamiento posterior con un ácido y una base para dar el compuesto de fórmula (XVIIA);
(l) cuando Y es N, X es NHC(O) y m es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido adecuado de fórmula (XIXA)
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA); o
\newpage
(m) cuando Y es N, X es C(O)NH y m es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXA)
174
con una amina adecuada de fórmula (XIXA)
(XXIA)H_{2}N - (CR^{5}R^{6})_{n} - R^{2}
en la que L^{3} es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA); o
(n) cuando Y es N, X es C(O)NH y m es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIIA)
175
con una amina adecuada de fórmula (XXIA), en la que L^{5} es un halógeno (por ejemplo, bromo o yodo) y todas las demás variables son como se han definido con respecto a la fórmula (IA) con una fuente adecuada de monóxido de carbono y un catalizador adecuado;
y realizando opcionalmente después de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) o (n) uno o más de los siguientes:
\bullet convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
\bullet formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto.
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