ES2333721T3 - Antagonistas de receptor p2x7 y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1A) **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0,1 ó 2; cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-6; q es 0,1 ó 2; cada R4 representa independientemente halógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-6; m es 0, 1, 2 ó 3; X es -C(O)NH- o -NHC(O)-; n es 1 ó 2; dentro de cada agrupación CR5R6, cada uno de R5 y R6 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R2 representa un sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, hidroxilo, -S(O)falquilo C1-6, -NR7R8, -C(O)OR12, -OC(O)R13, -C(O)NR14R15, -SO2NR16 R17, -NR18SO2R19, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6 donde el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; f es 0, 1 ó 2; uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo CR3 en el que R3 es un grupo de fórmula (IIA) en la que X1 representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R11 en el que R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-5 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alcoxi C1-6; s es 0 ó 1; R9 representa un enlace o un grupo alquileno C1-5, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6; R10 representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH o un grupo -WR23; o R10 representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, =O, carboxilo, ciano, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1- C6, un grupo -W''R24, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29 -(CH2)tNR30(C(O)R31, -S(O)r R32, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, -S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O)rNR41R42, -S(O)r(CH2)tC(O)OR43, o -M (CH2)tC(O)OR44 donde M representa un enlace, O o un grupo >NR45; t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; r es 0, 1 ó 2; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C2-7, alquilcarbonilo C1-6, -SO2R46, -C(O) NHSO2R47, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo, o R21 y R22 pueden representar independientemente un grupo alquilo C1-7 donde el grupo alquilo C1-7 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, -NH(CH2)2-4OH, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, -NR48R49, -C(O)NR50R51, -NR52C(O)R53, -NR54SO2R55 y -NR63C(O)NR68SO2R56; W y W'' representan independientemente un enlace, O, S(O)p, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59, -NR60SO2-, >NR61, alquileno C1-6 o un grupo -O(CH2)1-6-, -S(O)p(CH2)1-6-, -NR62(CH2)1-6-, -(CH2)1-3O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3S (O)p (CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR64C(O)(CH2)0-3-, -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3- o -S(O)p(CH2) 1-6NR66-; p es 0, 1 ó 2; R23 y R24 representan independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno, -SO2alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6 y un grupo alquilo C1-6 donde el grupo alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo; cada uno de R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R19 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-6, o cualquiera de R7 y R8, R14 y R15, R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; cada uno de R20, R34, R17, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67 y R68 representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo; cada uno de R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 y R53 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, hidroxialquilo C2-6 o cicloalquilo C3-8, o cualquiera de R25 y R26, R27 y R28, R38 y R39, R41 y R42, R48 y R49, R50 y R51 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; y R29 es arilo.
Description
Antagonistas del receptor P2X_{7} y su
uso.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de heteroaril amida, a procesos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
terapia.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como
receptor P2Z), que es un canal iónico regulado por ligandos, está
presente en una diversidad de tipos celulares, muy conocidos por
estar implicados en el proceso inflamatorio/inmune,
específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La
activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares,
en particular adenosín trifosfato, conduce a la liberación de
interleucina-1\beta (IL-1\beta)
y a la formación de células gigantes (macrófagos/células
microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células
T), apoptosis y liberación de L-selectina
(linfocitos). Los receptores P2X_{7} también se encuentran en
células presentadoras de antígeno (APC), queratinocitos, células
acinares salivales (células parotídeas), hepatocitos y células
mesangiales.
Los documentos WO 03 080579 y US 2001/003121
describen derivados de adamantano que son antagonistas de P2X_{7}.
Sería deseable preparar compuestos eficaces como antagonistas del
receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en cuyas etiologías puede
intervenir el receptor P2X_{7}.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (IA)
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
donde
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
q es 0, 1 ó 2;
cada R^{4} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
m es 0, 1, 2 ó 3;
X es -C(O)NH- o
-NHC(O)-;
n es 1 ó 2;
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada
uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo
cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{2} representa un sistema de anillo
cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno,
hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo
C_{1-6}, -NR^{7}R^{8},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{13},
-C(O)NR^{14}R^{15}, -SO_{2}NR^{16} R^{17},
-NR^{18}SO_{2}R^{19}, alcoxi C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} donde el grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un halógeno; f es 0, 1 ó 2;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo
CR^{3} en el que R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
en la que X^{1} representa un
átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11}
en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno o
alcoxi C_{1-6}; s es 0 ó
1;
R^{9} representa un enlace o un grupo
alquileno C_{1-5}, que puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo,
carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22},
-C(O)NOH o un grupo -WR^{23}; o
R^{10} representa un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede
incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, =O, carboxilo,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo -W'R^{24},
-C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}NR^{25}R^{26},
-(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28},
-(CH_{2})_{t}R^{29}
-(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31},
-S(O)_{r}R^{32}, NR^{33}SO_{2}R^{34},
NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37},
-S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39},
-NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42},
-S(O)_{r}
(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o
-M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M
representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
r es 0, 1 ó 2;
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquenilo
C_{2-7}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, -SO_{2}R^{46},
-C(O)NHSO_{2}R^{47}, un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo,
o
R^{21} y R^{22} pueden representar
independientemente un grupo alquilo C_{1-7} donde
el grupo alquilo C_{1-7} puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo,
-NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1-6}, -NR^{48}R^{49},
-C(O)NR^{50}R^{51}, -NR^{52}COR^{53},
-NR^{54}SO_{2}R^{55} y
-NR^{67}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56};
W y W' representan independientemente un enlace,
O, S(O)_{p}, -NR^{57}C(O)-,
-C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59},
-NR^{60}SO_{2}-,
>NR^{61}, alquileno C_{1-6} o un grupo -O(CH_{2})_{1-6}-, -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}-, -NR^{62}(CH_{2})_{1-6}-, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}S(O)_{p} (CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{63}(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{64}C(O)(CH_{2})_{0-3}-, -(CH_{2})_{1-3}C(O)NR^{65}(CH_{2})_{0-3}- o -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}
NR^{66}-; p es 0, 1 ó 2;
>NR^{61}, alquileno C_{1-6} o un grupo -O(CH_{2})_{1-6}-, -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}-, -NR^{62}(CH_{2})_{1-6}-, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}S(O)_{p} (CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{63}(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{64}C(O)(CH_{2})_{0-3}-, -(CH_{2})_{1-3}C(O)NR^{65}(CH_{2})_{0-3}- o -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}
NR^{66}-; p es 0, 1 ó 2;
R^{23} y R^{24} representan
independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10
miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el
anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno, -SO_{2}alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
di-alquilamino C_{1-6} y un grupo
alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e
hidroxilo;
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y
R^{19} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno
y alcoxi C_{1-6}, o cualquiera de R^{7} y
R^{8}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{20}, R^{34}, R^{37},
R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57},
R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63},
R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67} y R^{68} representa
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e
hidroxilo;
cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27},
R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35},
R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42},
R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50},
R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{2-6} o cicloalquilo
C_{3-8}, o cualquiera de R^{25} y R^{26},
R^{27} y R^{28}, R^{38} y R^{39}, R^{41} y R^{42},
R^{48} y R^{49}, R^{50} y R^{51} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico
saturado de 3 a 8 miembros; y R^{29} es arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de fórmula (IA) pueden
existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención
comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (IA) y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros
y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención.
Como se usa en la presente memoria, el término
"halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y en particular
es flúor y cloro. En el contexto de la presente memoria descriptiva,
a menos que se indique otra cosa, un sustituyente alquilo o resto
alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado y
puede contener hasta 10 átomos de carbono. Los ejemplos de
grupos/restos alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y
n-heptilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos alquilo saturados, a menos que se indique otra cosa, que
contienen de 3 a 9 y preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono. El
término "heteroátomo" incluye oxígeno, azufre y nitrógeno. El
término "arilo" se refiere a grupos aromáticos tales como
fenilo o naftilo, y en particular fenilo. "Carbocíclico" se
refiere a anillos saturados o insaturados que contienen de 3 a 10
átomos de carbono.
La expresión "heterocíclico" incluye
anillos saturados e insaturados que, a menos que se indique otra
cosa, son de 3 a 10 átomos, al menos uno de los cuales es un
heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Los
anillos pueden ser mono- o bicíclicos, y saturados o insaturados.
Los anillos bicíclicos pueden ser de carácter total o parcialmente
aromático. Los heteroátomos de nitrógeno se sustituirán como sea
necesario, y pueden estar también en forma de N-óxido. Los átomos
de azufre pueden estar en forma de S, S(O) o
S(O)_{2}. En particular, los anillos heterocíclicos
en compuestos de fórmula (IA) y (IB) son anillos saturados, tales
como piperidina, piperazina, pirrolidina u homopiperidina.
Un sustituyente "hidroxialquilo" puede
contener uno o más grupos hidroxilo pero preferiblemente contiene un
grupo hidroxilo.
En la fórmula (IA), cada R^{1} o R^{4}
representa independientemente halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi).
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA) p es 0 o p es 1 y R^{1} representa halógeno,
preferiblemente cloro, o R^{1} representa metilo.
En la fórmula (IA), n es 1 ó 2, preferiblemente
1.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA), q es 0.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA), m es 1 ó 0, preferiblemente 0.
En la fórmula (IA), dentro de cada agrupación
CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa
independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor,
bromo o yodo) o alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), o R^{5} y
R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA), cada uno de R^{5} y R^{6} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo, o R^{5} y
R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo ciclopropilo. Preferiblemente, cada R^{5} y R^{6} es
hidrógeno.
En la fórmula (IA), R^{2} representa un
sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema
de anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes - independientemente) seleccionado independientemente
entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo),
hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo
C_{1-6}, -NR^{7}R^{8},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{13},
-C(O)NR^{14}R^{15}, -SO_{2}NR^{16} R^{17},
-NR^{18}SO_{2}R^{19}, alcoxi C_{1-6} (por
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o
n-butoxi), hidroxialquilo C_{1-6}
(por ejemplo, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o -CH(OH)CH_{3}) o un
grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) donde el grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo); f
es 0, 1 ó 2.
En la fórmula (IA), los sistemas de anillo
cicloalquilo de 4 a 9 miembros preferidos R^{2} incluyen
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
En la fórmula (IA), los sustituyentes preferidos
en el sistema de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros R^{2}
incluyen halógeno, hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo
C_{1-6} y un grupo alquilo
C_{1-6}.
En la fórmula (IA), los ejemplos de grupos
-S(O)_{f}alquilo C_{1-6} incluyen
metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y
etilsulfonilo.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA), R^{2} representa un anillo ciclopentilo o
ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1-4}.
En la fórmula (IA), uno de Y o Z es nitrógeno y
el otro es un grupo CR^{3} en el que R^{3} es un grupo de
fórmula (IIA)
en la que X^{1} representa un
átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11}
en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-5}, preferiblemente
C_{1-4}, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo) que puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo,
uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente)
seleccionados entre hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor,
bromo o yodo) o alcoxi C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi); s es 0 ó
1.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IA), Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3}.
En la fórmula (IIA), R^{9} representa un
enlace o un grupo alquileno C_{1-5},
preferiblemente C_{1-3}, (por ejemplo,
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), que
puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
(por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado entre hidroxilo, halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), o alcoxi
C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi).
En la fórmula (IIA), R^{10} representa
hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20},
-NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo -WR^{23};
o
R^{10} representa un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede
incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado entre halógeno (por ejemplo,
cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, =O, carboxilo, ciano,
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo),
hidroxialquilo C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}), un grupo -W'R^{24},
-C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}
NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, -(CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31}, -S(O)_{r}R^{32}, -NR^{33}SO_{2}R^{34}, -NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r} R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O, S(O)_{r} o un grupo >NR^{45}.
NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, -(CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31}, -S(O)_{r}R^{32}, -NR^{33}SO_{2}R^{34}, -NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r} R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O, S(O)_{r} o un grupo >NR^{45}.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIA), t es 0, 1 ó 2, preferiblemente 0.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIA), R^{9} representa un grupo alquileno
C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido
con al menos un hidroxilo; y R^{10} representa hidrógeno,
hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20},
-NR^{21}R^{22}, -C(O)NOH o un grupo
-WR^{23}.
En la fórmula (IIA), cuando R^{10} representa
un anillo carbocíclico de 4 a 9 miembros, los ejemplos de anillos
carbocíclicos preferidos incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, más preferiblemente ciclohexilo.
En la fórmula (IIA), cuando R^{10} representa
un anillo heterocíclico de 4 a 9 miembros, el anillo heterocíclico
contiene preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2,
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
preferiblemente nitrógeno: los ejemplos de anillos heterocíclicos
preferidos R^{10} en la fórmula (IIA) incluyen pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y homopiperidinilo.
En la fórmula (IIA), cuando R^{10} representa
un anillo heterocíclico de 4 a 9 miembros sustituido, los ejemplos
de sustituyentes preferidos para el anillo heterocíclico incluyen
hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH,
-SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3}, -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}, tetrazolilo y grupos de fórmula:
-NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH,
-SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3}, -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}, tetrazolilo y grupos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIA), s es 0; R^{9} es un enlace; y R^{10} es un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente
sustituido.
En una realización de la invención, cuando en la
fórmula (IIA) s es 0 y R^{9} representa un enlace, R^{10}
representa un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo u
homopiperidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano,
carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH,
-NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3},
-CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH, -SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
-N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3},
-NH SO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
\newpage
En otra realización de la invención, cuando en
la fórmula (IIA) s es 0 y R^{9} representa un enlace, R^{10}
representa un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo u
homopiperidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre tetrazolilo y grupos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (IIA), R^{21} y R^{22} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo
C_{2-7}, alquilcarbonilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilcarbonilo o
etilcarbonilo), -SO_{2}R^{46} (por ejemplo, SO_{2}CF_{3}),
-C(O)NHSO_{2}R^{47} (por ejemplo,
-C(O)NHSO_{2}CH_{3}), un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado entre halógeno, hidroxilo y
carboxilo. Cuando R^{21} y/o R^{22} representan un anillo
heterocíclico de 3 a 8 miembros, dicho anillo comprende
preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2, heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como alternativa, en la fórmula (IIA), R^{21}
y R^{22} pueden representar independientemente un grupo alquilo
C_{1-7}, preferiblemente C_{1-4}
(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo) donde el grupo alquilo
C_{1-7} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado independientemente
entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), carboxilo,
hidroxilo, -NH(CH_{2})_{2-4}OH,
alcoxi C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi), alquiltio
C_{1-6} (por ejemplo, metiltio, etiltio,
n-propiltio o n-butiltio),
alcoxicarbonilo C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), -NR^{48}R^{49},
-C(O)NR^{50}R^{51},
NR^{52}C(O)R^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y
-NR^{67}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56}.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIA), cuando s es 1 y R^{9} es un enlace, R^{10} es
distinto de hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20},
-NR^{21}R^{22}, o C(O)NOH.
En la fórmula (IIA), en los grupos -WR^{23} y
-W'R^{24}, W y W' preferiblemente representan independientemente
un enlace, O, S, SO, SO_{2} o >NR^{61}, más preferiblemente
un enlace.
En la fórmula (IIA), R^{23} y R^{24}
representan independientemente un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 3 a 10 miembros, preferiblemente de 5 a 6
miembros, que comprende de 1 a 5, preferiblemente de 2 a 4,
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico
puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
(por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente)
seleccionado entre hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno
(por ejemplo, cloro, flúor bromo o yodo), -SO_{2}alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}
(por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo), alcoxicarbonilo
C_{1-6} (por ejemplo, metoxicarbonilo o
etiloxicarbonilo), alquilamino C_{1-6} (por
ejemplo, metilamino o etilamino), di-alquilamino
C_{1-6} (por ejemplo, dimetilamino) y un grupo
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) donde el grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres
sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor bromo o yodo) e hidroxilo;
Los ejemplos de grupos R^{23} y R^{24} que
pueden emplearse convenientemente en la presente invención de
acuerdo con formula (IA) incluyen:
- (I)
- tetrazolilo;
- (II)
- un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo, =O y =S y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido además con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo;
- (III)
- un grupo 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo donde el grupo triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo; y
- (IV)
- un grupo fenilo o un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros, que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno, donde el grupo fenilo o el anillo heterocíclico está sustituido con un grupo -NR^{69}SO_{2}NR^{70}R^{71} o un grupo -SO_{2}R^{72}, donde cada uno de R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo.
Cuando en la fórmula (IIA), R^{23} y/o
R^{24} representan un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, =O o =S, los heteroátomos de nitrógeno del anillo
heterocíclico pueden tener sustituyentes hidroxilo y los átomos de
azufre del anillo heterocíclico pueden estar en forma de S,
S(O) (es decir, tener un sustituyente oxo) o
S(O)_{2} (es decir, tener dos sustituyentes
oxo).
Cuando en la fórmula (IIA), R^{23} y/o
R^{24} representan un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 6
miembros que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y sustituido con
un grupo -NR^{69} SO_{2}NR^{70}R^{71} o un grupo
-SO_{2}R^{72}, los ejemplos de anillos heterocíclicos preferidos
incluyen piridinilo, pirimidinilo e imidazolilo.
En la fórmula (IIA), los ejemplos de grupos
-R^{23} y -R^{24} incluyen:
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIA), R^{10} representa -WR^{23} o R^{10} representa
un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera
de los cuales puede incluir grupos de unión, donde el anillo
carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un
sustituyente -W'R^{24}. En esta realización, W, W' R^{23} y
R^{24} son como se han definido anteriormente en la presente
memoria.
En una realización de la invención, R^{23} y
R^{24} se seleccionan independientemente entre tetrazolilo o un
anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O y =S.
En un aspecto más de esta realización, W y W' representan un
enlace.
En la fórmula (IA), cada uno de R^{7},
R^{8}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17},
R^{18} y R^{19} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
preferiblemente C_{1-4}, (por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o
tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre
hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), y
alcoxi C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi), o cualquiera
de R^{7} y R^{8}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar
un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, un
anillo de pirrolidina o piperazina).
En la fórmula (IA), cada uno de R^{20},
R^{34}, R^{37}, R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55},
R^{56}, R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{61},
R^{62}, R^{63}, R^{64}, R^{65} y R^{66} representa
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) que puede estar opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres
sustituyentes independientemente) seleccionado entre halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo.
En la fórmula (IA), cada uno de R^{25},
R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{40},
R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48},
R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo),
hidroxialquilo C_{2-6}, preferiblemente
C_{1-4}, (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o -CH(OH)CH_{3}), o un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, preferiblemente
C_{4-6}, (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo
y ciclohexilo), o cualquiera de R^{25} y R^{26}, R^{27} y
R^{28}, R^{38} y R^{39}, R^{41} y R^{42}, R^{48} y
R^{49}, R^{50} y R^{51} junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3
a 8 miembros (por ejemplo, un anillo de pirrolidina o piperazina);
R^{29} es arilo (por ejemplo, fenilo).
En la fórmula (IIA), cualquier grupo hidroxilo
no estará unido normalmente a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno. Además, cuando R^{9} es distinto de un enlace,
el grupo R^{10} puede estar unido al resto alquilo
C_{1}-C_{5} de R^{9} en cualquier punto
adecuado; por lo tanto, R^{10} puede estar unido a un átomo de
carbono interno o terminal del resto alquilo
C_{1}-C_{5} de R^{9}.
En una realización de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente
aceptable, profármaco o solvato del mismo, donde:
- \quad
- p es 0 ó 1;
- \quad
- R^{1} representa halógeno o metilo;
- \quad
- q es 0;
- \quad
- X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- m es 0;
- \quad
- dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} representa un anillo cicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
- \quad
- Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3} donde R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- s es 0 ó 1;
- \quad
- X^{1} es un grupo >N-R^{11} donde R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con hidroxilo;
- \quad
- R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22} o C(O)NOH, o R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros donde el anillo heterocíclico comprende 1 ó 2 átomos de nitró- geno y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}NR^{25}R^{26}, -(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28}, (CH_{2})_{t}R^{29} -(CH_{2})_{t}NR^{30}C(O)R^{31}, NR^{33}SO_{2}R^{34}, NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43} o M(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
- \quad
- t es 0, 1 ó 2;
- \quad
- r es 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo C_{2-7}, alquilcarbonilo C_{1-6}, -SO_{2}R^{46}, -C(O)NHSO_{2}R^{47}, o R^{21} y R^{22} pueden representar independientemente un grupo alquilo C_{1-7} donde el grupo alquilo C_{1-7} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo, -NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, -NR^{48}R^{49}, -C(O)NR^{50}R^{51}, NR^{52}COR^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y -NR^{67}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56}; y
- \quad
- cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50} R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo hidroxialquilo C_{2-6}; R^{29} es arilo; y cada uno de R^{34}, R^{37}, R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{67} y R^{68} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente
aceptable, profármaco o solvato del mismo, donde:
- \quad
- p es 0 ó 1;
- \quad
- R^{1} representa halógeno o metilo;
- \quad
- q es 0;
- \quad
- X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
- \quad
- n es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- m es 0;
- \quad
- dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo ciclopropilo;
- \quad
- R^{2} representa un anillo cicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
- \quad
- Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3} donde R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- s es 0 ó 1;
- \quad
- X^{1} es un grupo >N-R^{11} donde R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{9} representa un enlace o un grupo alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido con hidroxilo;
- \quad
- R^{10} representa un grupo -WR^{23}, o R^{10} representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros donde el anillo heterocíclico comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente -W'R^{24} y puede estar opcionalmente sustituido además con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- W y W' representan independientemente un enlace; y
- \quad
- R^{23} y R^{24} representan independientemente un grupo seleccionado entre: tetrazolilo;
- \quad
- un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, =O y =S y donde el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido además con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, y un grupo alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e hidroxilo;
- \quad
- un grupo 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo donde el grupo triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, nitro, ciano, -SO_{2}alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6};
- \quad
- un grupo fenilo o un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno donde el grupo fenilo o el grupo heterocíclico está sustituido con un grupo -NR^{69} SO_{2}NR^{70}R^{71} o un grupo -SO_{2}R^{72}, donde cada uno de R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente C_{1-4}, donde el grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado entre halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente
aceptable, profármaco o solvato del mismo, donde:
- \quad
- p es 0 ó 1;
- \quad
- R^{1} representa halógeno o metilo;
- \quad
- q es 0;
- \quad
- X es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
- \quad
- n es 1 ó 2,
- \quad
- m es 0;
- \quad
- dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{2} representa un anillo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
- \quad
- Y es nitrógeno y Z es un grupo CR^{3} donde R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
s es
0;
- \quad
- R^{9} representa un enlace; y
- \quad
- R^{10} representa un anillo heterocíclico de 4 a 9 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}OH -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH, -SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NHSO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más de la invención, el
compuesto de fórmula (IA) es
N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
Ácido
4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
acetato,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida,
1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)aminocarbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolina
carboxamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[2-(metilamino)etil]amino]-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro,
N-(2-Amino-6-cloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida,
trifluoroacetato,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida,
1,1-Dimetiletil éster del ácido
[1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil](2-hidroxietil)-carbámico,
N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida,
acetato,
N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]metil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina,
trifluoroacetato,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
sal de litio,
Ácido
6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinabutanoico,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
Ácido
4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético,
sal de litio,
Ácido
6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinapentanoico,
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina,
1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina,
trifluoroacetato,
Ácido
4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético,
acetato,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
sal sódica,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
trifluoroacetato,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
sal potásica,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
N-[6-Cloro-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(metilamino)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina,
N-[2-[(3S)-3-[(2-Hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-\beta-alanina,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida,
ditrifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-azetidinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiotiadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
trifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(2-ciclohexiletil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolina-
carboxamida,
carboxamida,
N-[6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
o
N-[6-Cloro-2-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
de cualquiera de ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (IA) que pueden emplearse convenientemente
incluyen sales de bases tales como una sal de metal alcalino, por
ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio
o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina,
morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina,
procaína, dibencilamina o N,N-dibenciletilamina, o
aminoácidos, por ejemplo lisina. En otro aspecto, cuando el
compuesto es suficientemente básico, las sales adecuadas incluyen
sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato, fumarato,
hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con
ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Puede haber más de un catión o
anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de
los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable
preferida es un hidrocloruro o una sal sódica.
La presente invención proporciona además un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) como se
ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IVA)
en la que L^{1} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y Y, Z, R^{1},
R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con
un compuesto de fórmula
(VA),
(VA)H_{2}N-
(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han
definido en la fórmula (IA); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIA)
en la que Y, Z, R^{1}, R^{4},
m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con un
compuesto de fórmula
(VIIA)
(VIIA)L^{2}C(O)
-(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
en la que L^{2} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{2},
R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IA);
o
(c) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3}
representa un grupo de fórmula (IIA) anterior en la que s es 1 y X
es >NR^{11}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIIIA)
en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (IXA),
H-N(R^{11})-R^{9}-R^{10},
en la que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en
la fórmula (IIA);
o
(d) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo formula (IIA) en la que s es 0 y R^{9} es un grupo
alquileno C_{1}-C_{5} que puede estar
opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente en la
presente memoria con respecto a la fórmula (IA), hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XA) o (XIA)
donde R^{9}' se define
adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno o alquino y
la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se
ha definido en la fórmula (IIA), seguido opcionalmente de una
reacción de hidrogenación;
o
(e) cuando Y es N y Z es CR^{3} y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es
(CH_{2})_{2} y R^{10} es -NR^{21}R^{22}, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (VIIA) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIA)
en la que L^{4} es un grupo
saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o cinc),
seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA),
HNR^{21}R^{22}, en la que R^{21} y R^{22} son como se han
definido
anteriormente;
(f) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2}) y
R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un
compuesto de fórmula (XIIA) como se ha definido en (e)
anteriormente, seguido de una reacción de oxidación y después por
reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA) como se ha definido en
(e) anteriormente en condiciones de aminación reductora; o
(g) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XIVA)
\newpage
en la que R^{9}' se define
adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno y la
combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha
definido en la fórmula (IIA) y R^{10} es como se ha definido en
la fórmula (IIA), seguido de retirada de cualquier grupo protector;
o
(h) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa tetrazolilo, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{1} o IIA_{2}
con un compuesto de fórmula
PN_{3} en la que P es sodio, un trialquilsililo, un alquiltestaño
o amonio, para dar un grupo de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la
que X^{1}, R^{9}, W, W' se definen en IIA;
o
(i) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa un grupo de fórmula (XVA)
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son
como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido
de tratamiento con 1,1'-tiocarbonildiimidazol y
posterior tratamiento con sílice para dar un grupo de fórmula (XVA)
en la que J es S, como alternativa hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son
como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido
de tratamiento con un cloroformiato para dar un grupo de fórmula
(XVA) en la que J es O;
o
(j) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIA)
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{3} o
IIA_{4}
con una fuente de fosgeno seguido
de tratamiento con formil hidrazina y tratamiento posterior con una
base;
o
(k) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIIA)
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{3} o IIA_{4} como se ha definido anteriormente en
(j) con cloroacetato de etilo, seguido de reacción con ácido
(clorosulfonil)-carbámico,
1,1-dimetiletil éster y tratamiento posterior con
un ácido y una base para dar el compuesto de fórmula
(XVIIA);
\newpage
(l) cuando Y es N, X es NHC(O) y m es 0,
pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha
definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XVIIIA)
con un ácido adecuado de fórmula
(XIXA)
en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IA);
o
(m) cuando Y es N, X es C(O)NH y m
es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha
definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXA)
con una amina adecuada de fórmula
(XIXA)
(XXIA)H_{2}N -
(CR^{5}R^{6})_{n} -
R^{2}
en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IA);
o
(n) cuando Y es N, X es C(O)NH y m
es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha
definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXIIA)
con una amina adecuada de fórmula
(XXIA), en la que L^{5} es un halógeno (por ejemplo, bromo o yodo)
y todas las demás variables son como se han definido con respecto a
la fórmula (IA) con una fuente adecuada de monóxido de carbono y un
catalizador
adecuado;
y realizando opcionalmente después de (a), (b),
(c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) o (n) uno o
más de los siguientes:
- \bullet
- convertir el compuesto obtenido en un compuesto más de la invención
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto.
En los procesos (a), (b), (l) y (m), la reacción
de acoplamiento se realiza convenientemente en un disolvente
orgánico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o
1-metil-2-pirrolidinona.
Si L^{1} o L^{2} representan un grupo
hidroxilo, puede ser necesario o deseable usar un agente de
acoplamiento tal como hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP). Si L^{1} o L^{2} son cloruro, tales compuestos pueden
prepararse convenientemente por tratamiento del derivado de ácido
carboxílico correspondiente en condiciones convencionales (tales
como cloruro de tionilo en diclorometano con más cantidad de
N,N-dimetilformamida) y usarse en un disolvente tal como
acetona o diclorometano con una base adecuada tal como carbonato
potásico o trietilamina.
En el proceso (c), la reacción puede realizarse
en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilforma-
mida o 1-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, trietilamina o carbonato potásico a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 50ºC a 150ºC, en particular de 80ºC a 120ºC, en un microondas o en condiciones térmicas convencionales.
mida o 1-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, trietilamina o carbonato potásico a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 50ºC a 150ºC, en particular de 80ºC a 120ºC, en un microondas o en condiciones térmicas convencionales.
En el proceso (d), si el compuesto de fórmula
(VIIIA) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XA),
entonces la reacción se realiza convenientemente en un disolvente
orgánico tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperatura ambiente
(20ºC), en presencia de dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (0)
catalítico, yoduro de cobre (I) y una base (por ejemplo,
trietilamina). La reacción de hidrogenación posterior puede usar gas
hidrógeno con un catalizador tal como rodio al 5% sobre carbono en
un disolvente, por ejemplo, acetato de etilo o etanol, y a una
presión de 3 bar.
Como alternativa, si el compuesto de fórmula
(VIIIA) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIA),
entonces se prefiere que el compuesto de fórmula (XIA) se trate
previamente por reacción con un reactivo de hidroboración (por
ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o
catecolborano) en un disolvente orgánico tal como éter dietílico o
tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
0ºC a 80ºC, en particular de 60ºC a 70ºC, durante aproximadamente 2
a 3 horas. Después, el compuesto pretratado se hace reaccionar con
el compuesto de fórmula (VIIIA) en presencia de una base adecuada
(por ejemplo, hidróxido sódico u ortofosfato
tri-potásico) y un catalizador de paladio (por
ejemplo, aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano), típicamente a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 90ºC, particularmente de 60ºC a 70ºC, durante
aproximadamente 2 a 24 horas.
En el proceso (e), la reacción con el compuesto
de vinilo de fórmula (XIIA) puede realizarse convenientemente en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio catalítico, a
temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 70ºC. La reacción
de adición posterior con el compuesto de fórmula (XIIIA) puede
realizarse en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo, en ácido
acético en un disolvente tal como metanol o isopropanol a
temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 100ºC.
En el proceso (f), la reacción del compuesto de
vinilo de fórmula (XVIIIA) puede realizarse por procedimientos
análogos a los indicados en el párrafo anterior sobre el proceso
(e). La reacción de oxidación posterior puede realizarse en
condiciones convencionales, por ejemplo, usando ozono seguido de
tratamiento con sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, o usando tetraóxido de
osmio y peryodato sódico en un disolvente adecuado tal como
1,4-dioxano y agua. La etapa de aminación reductora
puede realizarse convenientemente en presencia de un agente reductor
tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro o
borohidruro sódico, en un disolvente polar tal como metanol, etanol
o diclorometano, solo o junto con ácido acético.
En el proceso (g), el compuesto de fórmula
(XIVA) se trata previamente por reacción con un reactivo de
hidroboración (tal como
9-borabiciclo[3.3.1]nonano o
catecolborano) en un disolvente (tal como éter dietílico o
tetrahidrofurano) a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 80ºC
(en particular de 60ºC a 70ºC) durante aproximadamente 2 a 3 horas,
después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
añade una solución de una base (tal como hidróxido sódico en agua u
ortofosfato tri-potásico en agua) seguido de una
solución del compuesto de fórmula (VIIIA) en un disolvente (tal
como N,N-dimetilformamida) y un catalizador de paladio (tal
como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (II)). La
mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 90ºC (particularmente de 60ºC a 70ºC) durante
aproximadamente 2 a 24 horas para producir los compuestos deseados
de fórmula (IA).
En el proceso (h), el compuesto de fórmula
IIA_{1} o IIA_{2} se trata con un compuesto de la fórmula
PN_{3} en un disolvente (tal como tolueno,
N,N-dimetilformamida o
1-metil-2-pirrolidinona)
opcionalmente en presencia de un catalizador (tal como óxido de
dibutilestaño) a una temperatura en el intervalo de 70ºC a
120ºC.
En el proceso (i), el compuesto de fórmula
IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} se define
como en (h) y J = O, se trata con hidroxilamina en un disolvente
adecuado (tal como metanol o etanol) a una temperatura en el
intervalo de 70ºC a 130ºC. El intermedio resultante se trata con un
cloroformiato adecuado (tal como cloroformiato de
2-etilhexilo) en un disolvente adecuado (tal como
diclorometano) y se calienta a una temperatura en el intervalo de
70ºC a 150ºC para dar los compuestos deseados de la fórmula (IA).
Como alternativa, cuando J = S, el tratamiento del aducto de
hidroxilamina con 1,1'-tiocarbonildiimidazol en un
disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano) y la adición de
sílice produce los compuestos deseados de la fórmula (IA).
\newpage
En el proceso (j), el compuesto de fórmula
IIA_{3} o IIA_{4} se trata con fosgeno o un equivalente de
fosgeno (tal como trifosgeno) en un disolvente adecuado (tal como
diclorometano) con una base adecuada (tal como trietilamina). El
compuesto resultante se trata adicionalmente con formil hidrazina y
ésta posteriormente con una base (tal como hidróxido potásico) en
un disolvente adecuado (tal como metanol) a una temperatura en el
intervalo de 50ºC a 130ºC para dar los compuestos deseados de la
fórmula (IA).
En el proceso (k), el compuesto de fórmula
IIA_{3} o IIA_{4} en la que IIA_{3} o IIA_{4} son como se
han definido anteriormente en (j) se trata con cloroacetato de etilo
en un disolvente adecuado (tal como acetonitrilo) con una base
adecuada (tal como trietilamina) a una temperatura en el intervalo
de 50ºC a 130ºC. El tratamiento de este aducto con ácido
(clorosulfonil)-carbámico,
1,1-dimetiletil éster en un disolvente adecuado
(tal como diclorometano) y tratamiento posterior con un ácido
adecuado (tal como ácido trifluoroacético) y una base adecuada (tal
como metóxido sódico) para dar los compuestos deseados de la fórmula
(IA).
En el proceso (n), los catalizadores de paladio
adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II) y la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal
como N-metil pirrolidinona, a una temperatura comprendida
entre 25ºC y 150ºC, preferiblemente a 100ºC y a una presión de
1-15 bar de monóxido de carbono, preferiblemente a
6 bar para dar los compuestos deseados de la fórmula (VIIIA).
Los compuestos de fórmulas (IVA), (VA), (VIA),
(VIIA), (IXA), (XA), (XIA), (XIIA), (XIIIA), (XIVA), (XIXA), (XXIA)
y (XXIIA) están disponibles en el mercado, se conocen en la
bibliografía o puede prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (VIIIA) son compuestos
novedosos y forman un aspecto adicional de la invención. Más
adelante se dan ejemplos de métodos de preparación para algunos de
estos compuestos en los ejemplos. Otros ejemplos pueden prepararse
por métodos análogos. En particular, los compuestos de fórmula
(VIIIA) o análogos en los que Y es CL^{3} y Z es N pueden
prepararse
(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XVA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{1},
R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), y
uno de Y' o Z' es N y el otro es un grupo CL^{3} en el que
L^{3} es como se ha definido en relación a la fórmula (VIIIA), con
un compuesto de fórmula (VA) como se ha definido
anteriormente;
(ii) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XVIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4}, m, p y
q son como se han definido en la fórmula (IA), Y' y Z' son como se
han definido con respecto a la fórmula (XVA) con un compuesto de
fórmula (VIIA) como se ha definido anteriormente. Adecuadamente, se
emplean condiciones de reacción análogas a las descritas
anteriormente con respecto a las etapas (a) y
(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XVA) y (XVIA) están
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (XVIIIA) se conocen en
la bibliografía o pueden prepararse por nitración de la
2-cloroquinolina correspondiente en condiciones
convencionales (tales como ácido nítrico y ácido sulfúrico a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC) seguido de reducción
posterior para dar el derivado de anilina correspondiente en
condiciones convencionales (tales como polvo de hierro, ácido
acético, ácido clorhídrico, agua y etanol a una temperatura en el
intervalo de 20ºC a 100ºC). Como alternativa, un derivado de nitro
adecuado sin ninguna sustitución en la posición 2 puede
funcionalizarse para dar compuestos de fórmula (XVIIIA) por
N-oxidación del nitrógeno de la quinolina en
condiciones convencionales (tales como ácido peracético en ácido
acético a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 60ºC) y
conversión adicional en su derivado de 2-cloro por
tratamiento con un agente de cloración adecuado (tal como
oxicloruro de fósforo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
100ºC). Los compuestos de 2-hidroxi pueden
convertirse de forma similar en los derivados de
2-cloro por tratamiento con agentes de cloración
similares.
Los compuestos de fórmula (XXA) pueden
prepararse a partir de una
5-bromo-2-halo-quinolina
apropiadamente sustituida, tal como
5-bromo-2,6-dicloroquinolina,
por tratamiento con un reactivo de Grignard seguido de dióxido de
carbono. Los reactivos de Grignard adecuados incluyen cloruro de
isopropilmagnesio y la reacción puede realizarse en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura
de -30ºC a 30ºC, pero preferiblemente a 0ºC. La reacción puede
verterse sobre dióxido de carbono sólido o más preferiblemente
puede burbujearse gas CO_{2} a través de la mezcla de
reacción.
La
5-bromo-2-halo-quinolina
apropiadamente sustituida puede prepararse por bromación de una
2-haloquinolina apropiadamente sustituida tal como
2,6-dicloroquinolina. La reacción puede realizarse
por tratamiento con bromo en presencia de un ácido de Lewis tal
como tricloruro de aluminio a temperaturas comprendidas entre -10ºC
a 150ºC, preferiblemente a 120ºC, en ausencia de disolvente.
Los compuestos de fórmula (VIIIA) en la que Y es
N y Z es C-L_{3}, donde L_{3} es un grupo
saliente tal como halógeno, R^{1}, R^{4}, p y q son como se han
definido en la fórmula (IA) y m es 0, pueden prepararse a partir de
una 5-bromo-quinolina apropiadamente
sustituida por tratamiento con una amina de fórmula (XXIA), en la
que R^{5}, R^{6}, n y R^{2} son como se han definido en la
fórmula (IA), en presencia de monóxido de carbono y un catalizador
de paladio, seguido de introducción del 2-cloro por
tratamiento con un agente de oxidación y después un agente de
cloración. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y la reacción
puede realizarse en un disolvente inerte tal como
N-metil pirrolidinona, a una temperatura
comprendida entre 25ºC y 150ºC, preferiblemente 100ºC y a una
presión de 1-15 bar de monóxido de carbono,
preferiblemente a 6 bar. El 2-cloro puede
introducirse por tratamiento con un oxidante tal como peróxido de
hidrógeno en un disolvente tal como ácido acético a 65ºC seguido de
tratamiento con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo
o preferiblemente oxicloruro de fósforo a una temperatura de
120ºC.
Las
5-bromo-quinolinas apropiadamente
sustituidas pueden prepararse por métodos bibliográficos (J
Heterociclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh
Soedinenii, 1988, 8, 1084).
Los compuestos de fórmula (IA) pueden
convertirse en otros compuestos de fórmula (IA) usando
procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (IA) en la que R^{2} representa un átomo de halógeno
pueden convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (IA)
en la que
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} por reacción con un reactivo de
alquil Grignard (por ejemplo, bromuro de metil magnesio) en
presencia de un catalizador tal como
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel
(II) en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
En un ejemplo adicional de la conversión de un
compuesto de fórmula (IA) en otro compuesto de fórmula (IA); un
compuesto de fórmula (IA) en la que el grupo NR^{13}R^{14}
representa NH_{2} puede convertirse en otro compuesto de fórmula
(IA) en la que R^{13} representa H y R^{14} es como se ha
definido en la fórmula (IIIA), por tratamiento con un aldehído
apropiado (por ejemplo, un hidroxil-acetaldehído
adecuadamente protegido) en una reacción de aminación reductora.
Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro o borohidruro sódico y la reacción puede
realizarse en un disolvente polar tal como metanol, etanol o
diclorometano solo o junto con ácido acético.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
en los procesos de la presente invención puede ser necesario
proteger algunos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo
o amino, en los reactivos de partida o los compuestos intermedios
mediante grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos
de fórmula (IA) anterior puede implicar, en diversas etapas, la
adición y la eliminación de uno o más grupos protectores. La
protección y desprotección de grupos funcionales se describe en
"Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F.
McOmie, Plenum Press (1,973) y "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Wiley-Interscience (1,991).
Los compuestos de fórmula (IA) anterior pueden
convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal
sódica o potásica. Pueden prepararse otras sales farmacéuticamente
aceptables, así como profármacos tales como ésteres
farmacéuticamente aceptable y amidas farmacéuticamente aceptables
usando métodos convencionales.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (IB)
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la que p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} se selecciona independientemente
entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido,
m es 0, 1, 2 ó 3
X es C(O)NH o NHC(O);
n es 1 ó 2;
cada R^{5} y cada R^{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3-6}, R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo
CR^{3} en el que R^{3} es hidrógeno, o un grupo R^{7}
OR^{7}, SR^{7} o NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que
puede contener heteroátomos adicionales, y puede comprender además
grupos de unión;
q es 0, 1 ó 2,
y cada R^{4} se selecciona independientemente
entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
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Ciertos compuestos de fórmula (IB) pueden
existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención
comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (IB) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros
y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención.
Para evitar cualquier duda, por la presente se
indica que la numeración y definición de grupos y sustituyentes
proporcionados en este documento con respecto a la fórmula (IB) es
distinta y separada de la proporcionada anteriormente en la
presente memoria con respecto a la fórmula (IA).
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), Y es nitrógeno y Z es un grupo CR_{3}.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), p es 0 ó 1. Cuando p es 1, R^{1} se dispone
preferiblemente orto con respecto al grupo
-(CH_{2})_{m}X(CH_{2})_{n}R^{2} en el
anillo.
Los grupos R^{1} preferidos en la fórmula (IB)
incluyen halógeno, tal como cloro, flúor o alquilo
C_{1}-C_{6} tal como metilo, opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxilo,
halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}. Preferiblemente,
R^{1} es cloro o metilo.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), m es 0 ó 1 y preferiblemente m es 0.
En la fórmula (IB), n es 1 ó 2, y
preferiblemente n es 1.
En la fórmula (IB), en la que R^{5} y R^{6}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
cicloalquilo, preferiblemente es un anillo ciclopropilo.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), cada R^{5} y R^{6} es hidrógeno.
En la fórmula (IB), R^{2} representa un grupo
cicloalquilo C_{3-8}, más preferiblemente un
anillo cicloalquilo C_{5-7}, por ejemplo un
anillo cicloalquilo C_{5} o C_{6}. Más preferiblemente, R^{2}
es un anillo ciclohexilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales para el anillo
R^{2} en la fórmula (IB) incluyen uno o más grupos seleccionados
entre halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} o S(O)_{r}R^{50}, donde
f es 0, 1 ó 2 y R^{50} es alquilo C_{1-6}. En
particular, R^{2} puede tener uno o dos sustituyentes que son, en
particular, flúor, metilo o trifluorometilo.
En la fórmula (IB), en la que R^{2} es
ciclohexilo, los sustituyentes, cuando están presentes, se sitúan
preferiblemente en las posiciones 1 y/o 4 del anillo.
Los sustituyentes opcionales preferidos para
grupos alquilo C_{1-6} R^{4} en la fórmula (IB)
incluyen halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1-6},
tales como metoxi.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), q es 0.
En una realización de la invención, los
compuestos de fórmula (IB) se seleccionan entre compuestos de
fórmula (IIIB)
en la que R^{1}, X, R^{5},
R^{6}, n, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente
con respecto a la fórmula
(IB).
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), R^{3} es un grupo R^{7}, OR^{7}, SR^{7} o
NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} son como se han
definido anteriormente con respecto a la fórmula (IB).
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), en la que R^{7} y R^{8} incluye grupos de unión,
éstos forman preferiblemente un sistema de anillo condensado de 5/6
miembros, por ejemplo un grupo
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
En la fórmula (IB), los sustituyentes opcionales
para grupos alquilo C_{1-10} R^{7} y R^{8},
incluyen halógeno, nitro, ciano, OR^{13},
OC(O)R^{13}, C(O)OR^{13},
C(O)NR^{13}, SR^{13}, S(O)R^{13},
S(O_{2})R^{13}, NR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)-,
-NR^{13}S(O)_{r}R^{14},
-S(O)_{r}NR^{13}R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{13}R^{14} o NR^{13}C(O)NR^{14}S(O)_{r}R^{15}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, donde r es 0, 1 ó 2, y preferiblemente 2, y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-7}, arilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y cuando sea apropiado, R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales.
-S(O)_{r}NR^{13}R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{13}R^{14} o NR^{13}C(O)NR^{14}S(O)_{r}R^{15}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, donde r es 0, 1 ó 2, y preferiblemente 2, y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-7}, arilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y cuando sea apropiado, R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales.
En la fórmula (IB), los sustituyentes opcionales
para cicloalquilo o grupos heterocíclicos R^{7} y R^{8}, así
como para anillos formados por R^{7} y R^{8} incluyen los grupos
indicados anteriormente para grupos alquilo
C_{1-10}, así como alquilo sustituido con
cualquiera de dichos grupos, y en particular con grupos de fórmula
-(CH_{2})_{d}R^{30} en la que d es de 1 a 10, y
preferiblemente 1-6 y R^{30} es halógeno, nitro,
ciano, OR^{13}, OC(O)R^{13},
C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}, SR^{13},
S(O)R^{13}, S(O_{2})R^{13},
NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)-,
-NR^{13}S(O)_{r}R^{14},
-S(O)_{r}NR^{13}R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{13}R^{14} o
NR^{13}C(O)NR^{14}S(O)_{r}R^{15}
donde r es 0, 1 ó 2, donde R^{13}, R^{14} y R^{15} son como
se han definido anteriormente. Un grupo particular R^{30} es
NR^{13}R^{14}.
En la fórmula (IB), los sustituyentes opcionales
para grupos alquilo R^{13}, R^{14} y R^{15} incluyen
halógeno, nitro, ciano, OR^{16}, OC(O)R^{16},
C(O)OR^{16}, SR^{16}, S(O)R^{16},
S(O_{2})R^{16}, NR^{16}R^{17},
-NR^{16}C(O)-, -NR^{16}S(O)_{r}R^{17},
-S(O)_{r}NR^{16}R^{17},
NR^{18}C(O)NR^{16}R^{17}, o
NR^{16}C(O)NR^{17}S(O)_{r}R^{18}
donde R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-7}, arilo, cicloalquilo o grupos
heterocíclicos, o cuando sea apropiado, R^{16} y R^{17} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
heterocíclico, que opcionalmente contiene heteroátomos
adicionales.
En la fórmula (IB), en la que R^{13}, R^{14}
y R^{15} son arilo, cicloalquilo o grupos heterocíclicos, o en la
que R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo heterocíclico, pueden estar opcionalmente
sustituidos con un grupo -(CH_{2})_{e}R^{31} en el que
e es 0 o un número entero de 1 a 10, preferiblemente
1-6, y R^{31} es halógeno, nitro, ciano,
OR^{16}, OC(O)R^{16}, C(O)OR^{16},
C(O)NR^{16}, SR^{16}, S(O)R^{16},
S(O_{2})R^{16}, NR^{16}R^{17},
-NR^{16}C(O)-, -NR^{16}S(O)_{r}R^{17},
-S(O)_{r}
NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)NR^{16}R^{17}, o NR^{16}C(O)NR^{17}S(O)_{r}R^{18}, cicloalquilo, arilo, ariloxi o grupos heterocíclicos, donde r es como se ha definido anteriormente, y R^{16}, R^{17} y R^{18} son como se han definido anteriormente. Un grupo particular para R^{31} es NR^{16}R^{17}.
NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)NR^{16}R^{17}, o NR^{16}C(O)NR^{17}S(O)_{r}R^{18}, cicloalquilo, arilo, ariloxi o grupos heterocíclicos, donde r es como se ha definido anteriormente, y R^{16}, R^{17} y R^{18} son como se han definido anteriormente. Un grupo particular para R^{31} es NR^{16}R^{17}.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IB), los sustituyentes preferidos para R^{7} o R^{8}
incluyen halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1-6}.
En la fórmula (IB), los sustituyentes adecuados
para grupos arilo R^{13}, R^{14} o R^{15} incluyen halógeno,
hidroxi o alquilsulfonilamino C_{1-6}.
En la fórmula (IB), los ejemplos preferidos de
R^{3} incluyen grupos de fórmula (IIB)
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en la que X^{1} representa un
átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11}
y R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno o
alcoxi
C_{1-6};
s es 0 ó 1;
R^{9} representa un enlace o un grupo
alquileno C_{1}-C_{5}, que puede estar
opcionalmente sustituido,
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo,
carboxi, un grupo -NR^{19}R^{20}, un anillo carbocíclico
opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido, cualquiera de los cuales puede incluir grupos de
unión,
donde R^{19} y R^{20} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, pirrolidina, piperazina,
piperidina, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-7}, alquilo C_{1-7}
opcionalmente sustituido o
C(O)NHS(O_{2})R^{21} donde R^{21}
es alquilo C_{1-5}, con la condición de que cuando
s es 1 y R^{9} es un enlace, R^{10} es distinto de hidroxi,
carboxi o un grupo -NR^{19}R^{20}.
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En la fórmula (IIB), los sustituyentes
opcionales para grupos alquilo C_{1-7} R^{19} y
R^{20} incluyen al menos un sustituyente seleccionado entre
halógeno, carboxilo, hidroxilo, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-alquilamino
C_{1}-C_{6},
-NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, -NR^{37}R^{38} y
-CONR^{38}R^{37}, -NR^{37}COR^{38} y un sistema de anillo de
3 a 10 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido
que puede comprender al menos un heteroátomo del anillo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; donde R^{37} y
R^{38} se seleccionan independientemente entre un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o R^{37} y R^{38} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
En la fórmula (IIB), en la que R^{19} y
R^{20} tiene un sustituyente que es un sistema de anillo como se
ha descrito anteriormente, que está adecuadamente opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}NR^{22}R^{23},
-(CH_{2})_{t}CONR^{24}R^{25},
-(CH_{2})_{t} NR^{26}COR^{27}, o
-(CH_{2})_{t}R^{29} donde cada uno de R^{22} y
R^{23} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o R^{22} y R^{23} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{24} y R^{25} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{24} y R^{25}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{26} y R^{27} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{29} es arilo tal como fenilo, y
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
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En la fórmula (IIB), en la que R^{10} es un
anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido, los sustituyentes adecuados
incluyen los indicados anteriormente para sustituyentes de anillo
sobre R^{19} y R^{20} como se ha descrito en el párrafo
anterior.
En la fórmula (IIB), los sustituyentes
opcionales para grupos alquileno C_{1-5} R^{9}
incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo,
halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquiloxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo (opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo
y alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}), bencilo,
indolilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado entre alcoxi C_{1}-C_{6}),
oxopirrolidinilo, fenoxi, benzodioxolilo, fenoxifenilo,
piperidinilo y benciloxi.
En la fórmula (IIB), cualquier grupo hidroxilo
no estará unido normalmente a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno. Además, cuando R^{9} es distinto de un enlace,
el grupo R^{10} puede estar unido al resto alquilo
C_{1}-C_{5} de R^{9} en cualquier punto
adecuado; por lo tanto, R^{10} puede estar unido a un átomo de
carbono interno o terminal del resto alquilo
C_{1}-C_{5} de R^{9}.
En la fórmula (IIB), R^{11} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o
tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre
hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) y
alcoxi C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIB) R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{5} que puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo.
En la fórmula (IIB), s es preferiblemente 0.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es un grupo alquileno
C_{1-5} tal como metileno, y R^{10} es un grupo
heterocíclico tal como un anillo que contiene nitrógeno saturado,
por ejemplo piperidina. En una realización alternativa, en la
fórmula (IIB) s es 1 y X^{1} es un grupo >NR^{11} en el que
R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5}
tal como metilo.
En la fórmula (IIB), los grupos R^{9}
preferidos incluyen un enlace o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o
tres sustituyentes independientemente) seleccionado entre
hidroxilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo),
alcoxi C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, hidroxialquiloxi
C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo (opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxilo y alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}), bencilo, indolilo (opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi
C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}), oxopirrolidinilo, fenoxi,
1,3-benzodioxolilo, fenoxifenilo, piperidinilo y
benciloxi.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIB) R^{9} representa un enlace o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que puede estar opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{2}, metiltio, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquiloxi
C_{1}-C_{2}, metoxicarbonilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo (opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo
y metilsulfonilamino), bencilo, indolilo (opcionalmente sustituido
con al menos un metoxi), oxopirrolidinilo, fenoxi, benzodioxolilo,
fenoxifenilo, piperidinilo y benciloxi.
En otra realización de la invención, en la
fórmula (IIB) R^{9} representa un enlace o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que puede estar opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{2}, metiltio, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquiloxi
C_{1}-C_{2}, metoxicarbonilo, ciclopropilo,
fenilo (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado entre cloro, hidroxilo y metilsulfonilamino), bencilo,
indolilo (opcionalmente sustituido con al menos un metoxi),
oxopirrolidinilo, fenoxi, benzodioxolilo, fenoxifenilo, piperidinilo
y benciloxi.
En una realización preferida de la invención, en
la fórmula (IIB) R^{9} representa un enlace o un grupo alquilo
C_{1}-_{4} que está sin sustituir.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIB), R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxi o
un grupo -NR^{19}R^{20}.
En la fórmula (IIB), preferiblemente cada uno de
R^{19} y R^{20} representa independientemente hidrógeno,
pirrolidinilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{7} o alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado entre carboxilo,
hidroxilo, NR^{45}R^{46}, OR^{45}, SR^{45},
OC(O)R^{45} y C(O)OR^{45} (donde
R^{45} y R^{46} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y preferiblemente
alquilo C_{1-4}) y un sistema de anillo de 3 a 10
miembros saturado o insaturado que puede comprender al menos un
heteroátomo en el anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo,
uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente)
seleccionado entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o
yodo), hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, -NR^{22}R^{23},
-(CH_{2})_{t}NR^{24}R^{25} y -CONR^{26}R^{27},
donde R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} y
t son como se han definido anteriormente.
Por ejemplo, en la fórmula (IIB), cada uno de
R^{19} y R^{20} representa independientemente hidrógeno,
pirrolidinilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{2},
alquenilo C_{5}-C_{7} o alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxilo,
hidroxilo, amino, alquilamino C_{1}-C_{2},
di-alquilamino C_{1}-C_{2},
-NH
(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{2}, y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre flúor, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, -NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{t}NR^{24}R^{25} y -CONR^{26}R^{27} donde R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} y t son como se han definido anteriormente.
(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{2}, y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado entre flúor, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo C_{1}-C_{2}, -NR^{22}R^{23}, -(CH_{2})_{t}NR^{24}R^{25} y -CONR^{26}R^{27} donde R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27} y t son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos específicos de R^{19} y R^{20}
en la fórmula (IIB) incluyen hidrógeno, pirrolidinilo,
metilcarbonilo, alquenilo C_{7} o alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre carboxilo,
hidroxilo, metilamino, di-metilamino,
-NH(CH_{2})_{2}OH, metiltio, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{2}, y un sistema de anillo de 3 a 10
miembros saturado o insaturado que puede comprender uno, dos o tres
heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el sistema de anillo está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre flúor, hidroxilo, oxo, alquilo
C_{1}-C_{2} e hidroximetilo.
El sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado
o insaturado definido anteriormente con respecto a R^{19} y
R^{20} en la fórmula (IIB) puede ser monocíclico o policíclico
(por ejemplo, bicíclico) y puede tener propiedades alicíclicas o
aromáticas. Un sistema de anillo insaturado estará parcial o
totalmente insaturado. Los ejemplos de sistemas de anillo que
pueden usarse incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
homopiperazinilo, fenilo,
3,4-dihidro-2H-piranilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, pirazolilo,
tiotiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, tiotiadiazolilo,
pirrolilo, furilo, tiotiazolilo, indolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
En un aspecto de la invención, el sistema de
anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado de R^{19} y
R^{20} en la fórmula (IIB) se selecciona entre ciclopropilo,
ciclohexenilo, fenilo, tienilo, piridinilo, furilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
3,4-dihidro-2H-piranilo,
tiotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y
tiotiadiazolilo.
En la fórmula (IIB), en la que R^{10} es un
anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido,
preferiblemente es un sistema de anillo de 4 a 9 miembros saturado o
insaturado que está opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales para cuando
R^{10} en la fórmula (IIB) es un anillo carbocíclico o
heterocíclico opcionalmente sustituido incluyen los indicados
anteriormente para los sustituyentes del anillo en R^{19} y
R^{20}, es decir, al menos un sustituyente seleccionado entre
halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}NR^{22}R^{23},
-(CH_{2})_{t}CONR^{24}R^{25},
-(CH_{2})_{t} NR^{26}COR^{27} o
-(CH_{2})_{t}R^{29} donde cada uno de R^{22} y
R^{23} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o R^{22} y R^{23} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{24} y R^{25} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R^{24} y R^{25}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{26} y R^{27} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{2}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R^{29} es arilo tal como fenilo; y
t es 0,1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes opcionales preferidos para
R^{10} en la fórmula (IIIB) incluyen uno o más grupos
seleccionados entre, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6},
-NH(CH_{2})_{2}OH,
-NH(CH_{2})_{3}OH, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, bencilo y
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En la fórmula (IIB), los anillos preferidos
R^{10} son sistemas de anillo de 4 a 9 miembros saturados o
insaturados que pueden comprender uno o dos heteroátomos en el
anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo,
amino (-NH_{2}), alquilo C_{1}-C_{2},
alquilamino C_{1}-C_{2},
-NH(CH_{2})_{2}OH,
-NH(CH_{2})_{3}OH, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}, bencilo y
En la fórmula (IIB), cuando R^{10} representa
un sistema de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado, el
sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo,
bicíclico) y puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas. Un
sistema de anillo insaturado estará parcial o totalmente insaturado.
Los ejemplos de sistemas de anillo que pueden usarse incluyen
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo,
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo,
homopiperazinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, pirazolilo, tiotiazolidinilo, indanilo, tienilo,
isoxazolilo, tiotiadiazolilo, pirrolilo, furilo, tiotiazolilo,
indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
piridinilo.
En una realización de la invención, en la
fórmula (IIB) el sistema de anillo de 4 a 9 miembros saturado o
insaturado R^{10} se selecciona entre ciclobutilo, ciclohexilo,
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
Los ejemplos particulares de anillos
heterocíclicos R^{10} en la fórmula (IIB) son grupos de fórmula
NR^{33}R^{34} en la que R^{33} y R^{34} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
C_{4-9} que puede contener heteroátomos
adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido, y puede
contener opcionalmente grupos de unión. Los ejemplos de dichos
grupos R^{10} en la fórmula (IIB) son grupos de fórmula (iii),
(iv), (v) y (vi)
en las que R^{40} y R^{41} son
hidrógeno o grupos sustituyentes como se han definido en la presente
memoria, y en particular se seleccionan independientemente entre
hidrógeno y alquilo
C_{1-6}.
En la fórmula (IIB), cuando R^{10} es un grupo
NR^{33}R^{34}, preferiblemente es un anillo heterocíclico
saturado de cinco o seis miembros que puede comprender un segundo
heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno. El
anillo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con al menos un
sustituyente seleccionado entre los indicados anteriormente para
sustituyentes de anillos en R^{19} y R^{20}.
Sin embargo, los sustituyentes particulares
incluyen hidroxilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, amino, mono o
di-alquilamino C_{1-4} e
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización de la invención, cuando
R^{10} en la fórmula (IIB) es NR^{33}R^{34}, R^{33} y
R^{34} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden
formar un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros
que puede comprender un segundo heteroátomo en el anillo
seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y puede comprender además
grupos de unión; donde el anillo está opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado entre hidroxilo,
amino, mono- o di-alquilamino
C_{1-4}, hidroxialquilamino
C_{1-3}, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro,
bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos que pueden formarse incluyen
piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Cuando en la fórmula (IIB) R^{10} es un grupo
NR^{33}R^{34} en el que R^{33} y R^{34} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo
heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que incluye grupos
de unión, éstos forman preferiblemente un sistema de anillo
condensado de 5/6 miembros tal como un grupo
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Por ejemplo, cuando en la fórmula (IIB) R^{10}
es un grupo NR^{33}R^{34}, R^{33} y R^{34} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo
heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que puede
comprender un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre
nitrógeno y oxígeno, donde el anillo está opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre,
amino, hidroxi, hidroxialquilamino C_{1-3},
alquilo C_{1}-C_{2} e hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}.
En una realización preferida de la invención, en
la fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es un enlace y R^{10}
es un grupo NR^{33}R^{34} en el que R^{33} y R^{34} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de cinco o seis miembros opcionalmente
sustituido como se ha descrito anteriormente.
En la fórmula (IB), los grupos R^{22} y
R^{23} preferidos son independientemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, o C_{2}-C_{4} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
C_{5}-C_{6}, o R^{22} y R^{23} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo
o piperidinilo).
En la fórmula (IIB), preferiblemente cada uno de
R^{24} y R^{25} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, o C_{2}-C_{4}
o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
C_{5}-C_{6}, o R^{24} y R^{25} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo
o piperidinilo).
En la fórmula (IIB), cada uno de R^{26} y
R^{27} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o
C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, o C_{2}-C_{4} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
C_{5}-C_{6}, o R^{26} y R^{27} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo
o piperidinilo).
En una realización preferida de la presente
invención, R^{3} en la fórmula (IB) es un grupo de
sub-fórmula (ii) o (ii)
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Lo siguiente son compuestos particulares de la
presente invención de acuerdo con formula (IB):
N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
hidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
Ácido
4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico;
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
acetato;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro;
N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida;
1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida;
4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida;
N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida;
N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
dihidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
hidrocloruro;
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[2-[(3S)-2-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida;
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina;
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina;
y
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro.
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Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de fórmula (IB) incluyen sales de bases tales
como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal
alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina
orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina,
N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína,
dibencilamina o N,N-dibenciletilamina, o aminoácidos, por
ejemplo lisina. En otro aspecto, cuando el compuesto es
suficientemente básico, las sales adecuadas incluyen sales de
adición ácida tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico
y ácido sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo
del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o
aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal
hidrocloruro.
Los profármacos adecuados de los compuestos de
fórmula (IB) son compuestos que se hidrolizan in vivo para
formar compuestos de fórmula (IB). Por lo tanto, por ejemplo, cuando
los compuestos de fórmula (IB) incluyen un grupo carboxi, pueden
estar en forma de ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables
adecuados de fórmula (IB) para grupos carboxi incluyen alquil
C_{1-6} ésteres, por ejemplo metilo o etilo;
alcoximetil C_{1-6} ésteres, por ejemplo
metoximetilo; alcanoiloximetil C_{1-6} ésteres,
por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxialquil
C_{1-6} ésteres, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo;
1,3-dioxolan-2-ilmetil
ésteres, por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo;
alcoxicarboniloxietil C_{1-6} ésteres, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; aminocarbonilmetil
ésteres y versiones mono- o di-N-(alquilo
C_{1-6}) de los mismos, por ejemplo
N,N-dimetilaminocarbonilmetil ésteres y
N-etilaminocarbonilmetil ésteres; y puede formarse
en cualquier grupo carboxi de los compuestos de esta invención. Un
éster escindible in vivo de un compuesto de la invención que
contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster
farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o
animal para producir el grupo hidroxi parental. Los ésteres
farmacéuticamente aceptable adecuados para hidroxi incluyen alcanoil
C_{1-6} ésteres, por ejemplo acetil ésteres; y
benzoil ésteres en los que el grupo fenilo puede estar sustituido
con aminometilo o mono- o di-alquil
C_{1-6}-aminometilo
N-sustituido, por ejemplo
4-aminometilbenzoil ésteres y
4-N,N-dimetilaminometilbenzoil
ésteres.
Las amidas farmacéuticamente aceptables son
hidrolizables in vivo de forma similar para producir el ácido
parental, e incluyen alquilamidas C_{1-6} tales
como acetamida.
La presente invención proporciona además un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB) como se
ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable,
profármaco o solvato del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IVB)
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en la que L^{1} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y Y, Z, R^{1},
R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), con
un compuesto de fórmula
(VB),
(VB)H_{2}N-(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han
definido en la fórmula (IB); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIB)
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\newpage
en la que Y, Z, R^{1}, R^{4},
m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), con un
compuesto de fórmula
(VIIB)
(VIIB)L^{2}C(O) -
(CR^{5}R^{6})_{n} -
R^{2}
en la que L^{2} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{2},
R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IB);
o
(c) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3}
representa un grupo de fórmula (IIB) anterior en la que s es 1 y X
es >NR^{11}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIIIB)
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en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IB), con un compuesto de fórmula (IXB),
H-N(R^{11})-R^{9}-R^{10},
en la que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en
la fórmula (IIB);
o
(d) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo R^{7} en el que R^{7} es un grupo alquilo
C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIB) como se ha definido en
(c) anteriormente con un compuesto de fórmula (XB) o (XIB)
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donde R^{7a} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido
como se ha definido para R^{7} en la fórmula (IB), seguido
opcionalmente de una reacción de hidrogenación;
o
(e) cuando Y es N y Z es CR^{3} y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es
(CH_{2})_{2} y R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (VIIB) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIB)
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en la que L^{4} es un grupo
saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o cinc),
seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XIIIB),
HNR^{19}R^{20}, en la que R^{19} y R^{20} son como se han
definido
anteriormente;
(f) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIB) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2}) y
R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VIIIB) como se ha definido en (c) anteriormente con un
compuesto de fórmula (XIIB) como se ha definido en (e)
anteriormente, seguido de una reacción de oxidación y después por
reacción con un compuesto de fórmula (XIIIB) como se ha definido en
(e) anteriormente en condiciones de aminación reductora; o
\newpage
(g) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIB) en la que s es 0, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIIIB) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XIVB)
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en la que R^{9}' se define
adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno y la
combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha
definido en la fórmula (IIB) y R^{10} es como se ha definido en
la fórmula (IIB), seguido de retirada de cualquier grupo
protector;
y opcionalmente después de (a), (b), (c), (d),
(e), (f) o (g) realizar uno o más de los siguientes:
convertir el compuesto obtenido en un compuesto
más de la invención
formar una sal farmacéuticamente aceptable,
profármaco o solvato del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
En los procesos (a) y (b), la reacción de
acoplamiento se realiza convenientemente en un disolvente orgánico
tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o
1-metil-2-pirrolidinona.
si L^{1} o L^{2} representan un grupo hidroxilo, puede ser
necesario o deseable usar un agente de acoplamiento tal como
hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBroP).
En el proceso (c), la reacción puede realizarse
en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilforma-
mida o 1-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, trietilamina o carbonato potásico.
mida o 1-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, trietilamina o carbonato potásico.
En el proceso (d), si el compuesto de fórmula
(VIIIB) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XB),
entonces la reacción se realiza convenientemente en un disolvente
orgánico tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperatura ambiente
(20ºC), en presencia de dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (0)
catalítico, yoduro de cobre (I) y una base (por ejemplo,
trietilamina). La reacción de hidrogenación posterior puede usar gas
hidrógeno con un catalizador tal como rodio al 5% sobre carbono en
un disolvente, por ejemplo, acetato de etilo o etanol, y a una
presión de 3 bar.
Como alternativa, si el compuesto de fórmula
(VIIIB) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIB),
entonces se prefiere que el compuesto de fórmula (XIB) se trate
previamente por reacción con un reactivo de hidroboración (por
ejemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano o
catecolborano) en un disolvente orgánico tal como éter dietílico o
tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo,
0ºC a 80ºC, en particular de 60ºC a 70ºC, durante aproximadamente 2
a 3 horas. Después, el compuesto pretratado se hace reaccionar con
el compuesto de fórmula (VIIIB) en presencia de una base adecuada
(por ejemplo, hidróxido sódico u ortofosfato
tri-potásico) y un catalizador de paladio (por
ejemplo, aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano), típicamente a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 90ºC, particularmente de 60ºC a 70ºC, durante
aproximadamente 2 a 24 horas.
En el proceso (e), la reacción con el compuesto
de vinilo de fórmula (XIIB) puede realizarse convenientemente en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio catalítico, a
temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 70ºC. La reacción
de adición posterior con el compuesto de fórmula (XIIIB) puede
realizarse en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo, en ácido
acético en un disolvente tal como metanol o isopropanol a
temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 100ºC.
En el proceso (f), la reacción del compuesto de
vinilo de fórmula (XVIIIB) puede realizarse por procedimientos
análogos a los indicados en el párrafo anterior sobre el proceso
(e). La reacción de oxidación posterior puede realizarse en
condiciones convencionales, por ejemplo, usando ozono seguido de
tratamiento con sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, o usando tetraóxido de
osmio y peryodato sódico en un disolvente adecuado tal como
1,4-dioxano y agua. La etapa de aminación reductora
puede realizarse convenientemente en presencia de un agente reductor
tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro o
borohidruro sódico, en un disolvente polar tal como metanol, etanol
o diclorometano, solo o junto con ácido acético.
En el proceso (g), el compuesto de fórmula
(XIVB) se trata previamente por reacción con un reactivo de
hidroboración (tal como
9-borabiciclo[3.3.1]nonano o
catecolborano) en un disolvente (tal como éter dietílico o
tetrahidrofurano) a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 80ºC
(en particular de 60ºC a 70ºC) durante aproximadamente 2 a 3 horas,
después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
añade una solución de una base (tal como hidróxido sódico en agua u
ortofosfato tri-potásico en agua) seguido de una
solución del compuesto de fórmula (VIIIB) en un disolvente (tal
como N,N-dimetilformamida) y un catalizador de paladio (tal
como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (II)). La
mezcla de reacción resultante se agita a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 90ºC (particularmente de 60ºC a 70ºC) durante
aproximadamente 2 a 24 horas para producir los compuestos deseados
de fórmula (IB).
Los compuestos de fórmulas (IVB), (VB), (VIB),
(VIIB), (IXB), (XB), (XIB), (XIIB), (XIIIB) y (XIVB) están
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (VIIIB) son compuestos
novedosos y se describen por la invención. Más adelante se dan
ejemplos de métodos de preparación para algunos de estos compuestos
en los ejemplos. Otros ejemplos pueden prepararse por métodos
análogos. En particular, los compuestos de fórmula (VIIIB) o
análogos en los que Y es CL^{3} y Z es N pueden prepararse
(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XVB)
en la que L^{1} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{1},
R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IB), y
uno de Y' o Z' es N y el otro es un grupo CL^{3} en el que
L^{3} es como se ha definido en relación a la fórmula (VIIIB), con
un compuesto de fórmula (VB) como se ha definido
anteriormente;
(ii) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XVIB)
en la que R^{1}, R^{4}, m, p y
q son como se han definido en la fórmula (IB), Y' y Z' son como se
han definido con respecto a la fórmula (XVB) con un compuesto de
fórmula (VIIA) como se ha definido anteriormente. Adecuadamente, se
emplean condiciones de reacción análogas a las descritas
anteriormente con respecto a las etapas (a) y
(b).
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Los compuestos de fórmula (XVB) y (XVIB) están
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden
prepararse usando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (IB) pueden
convertirse en otros compuestos de fórmula (IB) usando
procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (IB) en la que R^{2} representa un átomo de halógeno
pueden convertirse en un compuesto correspondiente de fórmula (IB)
en la que
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} por reacción con un reactivo de
alquil Grignard (por ejemplo, bromuro de metil magnesio) en
presencia de un catalizador tal como
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel
(II) en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
En un ejemplo adicional de la conversión de un
compuesto de fórmula (IB) en otro compuesto de fórmula (IB); un
compuesto de fórmula (IB) en la que el grupo NR^{13}R^{14}
representa NH_{2} puede convertirse en otro compuesto de fórmula
(IB) en la que R^{13} representa H y R^{14} es como se ha
definido en la fórmula (IIIB), por tratamiento con un aldehído
apropiado (por ejemplo, un hidroxil-acetaldehído
adecuadamente protegido) en una reacción de aminación reductora.
Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro o borohidruro sódico y la reacción puede
realizarse en un disolvente polar tal como metanol, etanol o
diclorometano solo o junto con ácido acético.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario
proteger algunos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo
o amino, en los reactivos de partida o los compuestos intermedios
mediante grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos
de fórmula (IB) anterior puede implicar, en diversas etapas, la
adición y la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1,973) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience
(1,991).
Los compuestos de fórmula (IB) anterior pueden
convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal
sódica o potásica. Pueden prepararse otras sales farmacéuticamente
aceptables, así como profármacos tales como ésteres
farmacéuticamente aceptable y amidas farmacéuticamente aceptable
usando métodos convencionales.
Los compuestos de la presente invención son
ventajosos ya que poseen actividad farmacológica. Por lo tanto,
están indicados como agentes farmacéutiucos para el uso en el
tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis,
dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque
séptico, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, aterosclerosis, crecimiento
y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes,
enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, quemaduras,
enfermedad cardiaca isquémica, ictus, venas varicosas, sarcoidosis,
rinitis, dolor agudo y crónico, esclerosis múltiple, mieloma,
pérdida ósea asociada con malignidad y enfermedades inflamatorias y
neurodegenerativas del ojo tales como escleritis, epiescleritis,
uveítis, síndrome de Sjogrens-queratoconjuntivitis,
escleroqueratitis, neuritis óptica, retinopatía diabética,
retinitis pigmentosa, retinopatía inducida por fármacos contra la
malaria.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha
definido anteriormente en la presente memoria, para uso en
terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (IA) y/o (IB), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un
medicamento para el uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, la terminología "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. Las terminologías "terapéutico" y
"terapéuticamente" deberían interpretarse en consecuencia.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el
tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad del
intestino irritable, aterosclerosis o psoriasis) que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente
memoria a un paciente.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
un método para tratar una enfermedad obstructiva de las vías
respiratorias (por ejemplo, asma o COPD) que comprende administrar a
un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (IA) y/o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente
memoria a un paciente.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de
fórmula (IA) y/o (IB))/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar
en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (IA) y/o (IB) y las
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se
pueden usar por sí mismos, pero en general se administrarán en forma
de composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula (IA) y/o
(IB)/sal/solvato (ingrediente activo) está conjuntamente con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99%p (por ciento en peso), más
preferiblemente de 0,10 a 70%p, de ingrediente activo, y de 1 a
99,95%p, más preferiblemente de 30 a 99,90%p, de un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y todos los
porcentajes en peso se basan en la composición total.
Así, la presente invención también proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(IA) y/o (IB), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se definió anteriormente, conjuntamente con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención
puede administrarse por vía tópica (por ejemplo, al pulmón y/o las
vías respiratorias o a la piel) en forma de soluciones,
suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de
polvo seco; o por vía sistémica, por ejemplo mediante administración
oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos,
o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o
suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante
administración rectal en forma de supositorios o por vía
transdérmica.
La invención se refiere además a terapias
combinadas para el tratamiento de una cualquiera entre artritis
reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, psoriasis, enfermedades
inflamatorias del intestino, COPD, asma, rinitis alérgica o cáncer
o las enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis
múltiple, enfermedad de Alzheimer o ictus.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide,
los compuestos de la invención se pueden combinar con "agentes
biológicos" tales como inhibidores de
TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales
anti-TNF (tales como Remicade,
CDP-870 y Humira) y moléculas de inmunoglobulina
receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.), antagonistas del
receptor de IL-1 (tales como Anakinra) y trampa para
IL-1, receptor de IL-18,
anti-IL-6 Ab,
anti-CD20 Ab,
anti-IL-15 Ab y CTLA4Ig.
Los agentes adecuados para ser usados en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos
estándar (de aquí en adelante NSAID) tales como piroxicam,
diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales
como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina. Los inhibidores
de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib,
rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) y los donadores de óxido nítrico
inhibidores de la ciclo-oxigenasa (CINOD) y los
"agentes modificadores de enfermedad" (DMARD) tales como
metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, lefunomida;
ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina,
auranofina u oro por vía parenteral u oral.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor
de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista
de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa
(FLAP) seleccionado entre el grupo que consiste en zileuton;
ABT-761; fenleuton; tepoxalina;
Abbott-79175; Abbott-85761;
N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas;
2,6-di-terc-butilfenilhidrazonas;
metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138;
el compuesto SB-210661; compuestos de 2n
cianonaftaleno piridinil-sustituidos tales como
L-739.010; compuestos de
2-cianoquinolina tales como
L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales
como MK-591, MK-886, y BAY x
1005.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista
de receptor para leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y
LTE_{4} seleccionado entre el grupo que consiste en las
fenotiazin-3-onas tales como
L-651.392; compuestos de amidino tales como
CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast;
bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales
como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast
(MK-679), RG-12525,
Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x
7195.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor
de PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas
del receptor H_{1} antihistamínicos, que incluyen cetirizina,
loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y
clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista
del receptor H_{2} gastroprotector o los inhibidores de la bomba
de protones (tales como omeprazol).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un agente
simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor
\alpha_{1} y \alpha_{2}, que incluye propilhexedrina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de
nafazolina, hidrocloruro de oximatazolina, hidrocloruro de
tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de
etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con agentes
anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de
tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista
del adrenorreceptor \beta_{1} a \beta_{4}, que incluye
metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,
formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de
bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y
aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonista de los receptores
muscarínicos (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con otros
moduladores de la función de receptores de quimiocinas, tales como
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,
CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3,
CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C) y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto
mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina
(IGF-1).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un
glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos
reducidos, que incluye prednisona, prednisolona, flunisolida,
triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida,
propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con (a)
inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador de
plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima convertidora de
interleucinas (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de
moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de
VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de cinasas
MAP; (h) inhibidores de la glucosa-6 fosfato
deshidrogenasa; (i) antagonistas de receptores B_{1} y B_{2} de
quinina; (j) agentes anti-gota, p.ej., colchicina;
(k) inhibidores de la xantina oxidasa, p.ej., alopurinol; (I)
agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y
benzobromarona; (m) secretagogos de la hormona del crecimiento; (n)
factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (o) factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento
de fibroblastos, p.ej., factor de crecimiento de fibroblastos
básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s)
antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de taquiquinina
seleccionados entre el grupo que consiste en
NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y
D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados
entre el grupo que consiste en UT-77 y
ZD-0892 (u) inhibidores de la óxido nítrico sintasa
inducida (iNOS) o (v) molécula homóloga al receptor de
quimioatrayentes expresada en células TH2, (antagonistas de
CRTH2).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor
de metaloproteasas matriciales (MMP), es decir, las estromelisinas,
las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa;
especialmente inhibidores de la colagenasa-1
(MMP-1), colagenasa-2
(MMP-8), colagenasa-3
(MMP-13), estromelisina-1
(MMP-3), estromelisina-2
(MMP-10) y estromelisina-3
(MMP-11).
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser
usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no
esteroideos estándar (de aquí en adelante NSAID) tales como
piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno,
flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales
como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona,
pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como
aspirina, inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida
(inhibidores de iNOS), inhibidores de COX-2 tales
como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y los
analgésicos donadores de óxido nítrico inhibidores de la
ciclo-oxigenasa (CINOD) (tales como paracetamol y
tramadol), agentes preservantes del cartílago tales como
diacereina, doxiciclina y glucosamina, y terapias
intra-articulares tales como corticosteroides y
ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn). Los agentes adecuados para ser
usados incluyen sulfasalazina,
5-amino-salicilatos, las tiopurinas,
azatioprina y 6-mecaptorurina y corticosteroides
tales como budesonida.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse junto con agentes anticancerosos tales como
endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como
adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido,
taxol, taxotere e inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores
de VegF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos
tales como metotrexato, agentes antineoplásicos, especialmente
fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de la vinca tales
como vinblastina y vincristina.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes antivirales tales como
Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos
tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares tales
como bloqueantes del canal del calcio, agentes disminuidores de los
lípidos tales como estatinas, fibratos,
beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, antagonistas
del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de
la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes para el SNC tales como
antidepresivos (tales como sertralina), fármacos
anti-parkinsonianos (tales como deprenilo,
L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales
como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción
de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina,
agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa
neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como
donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2,
propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como
roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes
inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina,
ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
La presente invención se explicará
adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes
ejemplos ilustrativos. En los ejemplos, los espectros de RMN se
midieron en un espectrómetro Varian Unity a una frecuencia de
protones de 300 ó 400 MHz. Los espectros de MS se midieron en un
espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D o en un espectrómetro Hewlett
Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones por HPLC preparativa se
realizaron usando una columna Waters Symmetry® o Xterra® usando
ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo, amoniaco acuoso
al 0,1%:acetonitrilo o acetato de amonio al 0,1%:acetonitrilo como
eluyente.
La presente invención se explicará
adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes
ejemplos ilustrativos. En los ejemplos, los espectros de RMN se
midieron en un espectrómetro Varian Unity a una frecuencia de
protones de 300 ó 400 MHz. Los espectros de MS se midieron en un
espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D o en un espectrómetro Hewlett
Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones por HPLC preparativa se
realizaron usando una columna Waters Symmetry® o Xterra® usando
ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%: acetonitrilo, amoniaco
acuoso al 0,1%: acetonitrilo o acetato de amonio al 0,1%:
acetonitrilo como eluyente. Las reacciones de microondas se
realizaron en un microondas unimodo CEM Discover.
A una solución en agitación de
2,6-dicloroquinolin-5-amina
(preparada como se describe en (d) a continuación) (1 g) en
N-metil pirrolidinona (12 ml) se le añadieron
4-N,N-dimetilaminopiridina (1,2 g), ácido ciclohexanoacético
(1 g) y PyBroP (4,4 g). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC
durante 10 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en agua (10 ml), que se acidificó posteriormente a pH 1 con
ácido clorhídrico acuoso 2 M. La solución resultante se extrajo con
ciclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron, se filtraron y se concentraron parcialmente para dar un
precipitado de color blanco que se retiró por filtración. La
purificación por cromatografía (SiO_{2}, 1:10 de
metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
(490 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,07 (1H, s), 8,25 (1H, d),
7,94 (2H, s), 7,70 (1H, d), 2,37 (2H, d), 1,83-1,63
(6H, m), 1,33-1,00 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 337/339 (M+H^{+}).
Se añadió una solución de dímero de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano (3,5 ml, 2
M en tetrahidrofurano) a ácido
4-metileno-1-piperidinacarboxílico,
1,1-dimetiletil éster (preparado de acuerdo con el
método de Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143) (345 mg) a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió fosfato potásico (1 g) en agua (1
ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (300 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml)
seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20
mg). La mezcla de reacción se calentó a 80-90ºC
durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
filtró a través de tierra de diatomeas y el tetrahidrofurano se
retiró al vacío. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2},
20:80 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (200 mg).
EM: APCI (+vo) 500/502 (M+H^{+}).
Se disolvió ácido
4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]metil]-1-piperidinacarboxílico,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 1(b)) en
metanol (0,5 ml) y diclorometano (3 ml). Se añadió HCl en
1,4-dioxano (4 M, 1 ml) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La suspensión resultante se evaporó a sequedad y se
recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (120 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD/TFA) \delta
8,89 (1H, d), 8,25 (2H, s), 8,08 (1H, d), 3,42 (2H, m), 3,01 (2H,
dt), 2,52 (2H, d), 2,35 (1H, m), 2,00-1,84 (6H, m),
1,82-1,60 (6H, d), 1,43-1,09 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 400/402 (M+H^{+}).
p.f. 170-175ºC
Se añadió 1-óxido de
6-cloro-5-nitroquinolina
(4 g) a oxicloruro de fósforo (15 ml) a 0ºC. La solución se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El
exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío y el residuo se
disolvió en agua (100 ml)/diclorometano (100 ml). Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50
ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El
residuo se disolvió en etanol/agua (1:1, 80 ml), cloruro de amonio
(2,8 g) y se añadió hierro (2,8 g). La mezcla se agitó a 65ºC
durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
sólido resultante se suspendió en dimetilsulfóxido (50 ml) y metanol
(50 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 M, 100 ml). El
sólido resultante se retiró por filtración y después se trató con
éter (50 ml) e isohexano (50 ml). La evaporación de la mezcla
produjo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (1 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (1H, dd); 7,62 (1H, d);
7,51 (1H, d); 7,13 (1H, dd); 6,36 (2H, s).
MS: APCI (+vo) 213/215 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (170 mg) y carbonato potásico (350 mg) en
N-metil pirrolidinona (4 ml) se le añadió piperazina (600
mg). La mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas, después de lo
cual se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con
diclorometano y los extractos combinados se evaporaron para dar un
residuo que después se repartió entre agua y acetato de etilo. Se
separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo adicionalmente
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, 19:80:1 de metanol:diclorometano:solución de hidróxido
de amonio como eluyente) y el producto resultante se convirtió en
su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano).
La recristalización (metanol/acetato de etilo)
produjo el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,92 (1H, t), 9,30 (2H, s),
7,97 (1H, d), 7,70-7,59 (2H, m), 7,41 (1H, d),
4,01-3,92 (4H, m), 3,27-3,17 (4H,
m), 2,35 (2H, d), 1,89-1,60 (6H, m),
1,33-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
p.f. >250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (100 mg) y
N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina
(300 mg). La purificación adicional por HPLC (Symmetry - ácido
trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de la
conversión en su sal hidrocloruro como se ha descrito en el ejemplo
2, produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (56
mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95
(1H, d), 7,61 (2H, s), 7,17 (1H, d), 3,63 (1H, t), 3,16 (3H, s),
2,93 (2H, t), 2,81 (2H, t), 2,58 (3H, s), 2,34 (2H, d), 2,02 (2H,
t), 1,80-1,77 (1H, m), 1,70 (2H, d), 1,62 (1H, d),
1,30-1,13 (4H, m), 1,04 (2H, c).
MS: APCI (+vo) 403/405 (M+H^{+}).
p.f. 231-233ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de ácido
6-cloro-2-metil-5-quinolinacarboxílico
(preparado como se describe en el ejemplo 4 (b)) (250 mg) en
diclorometano (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo
(0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, después se evaporó a sequedad y se disolvió de
nuevo en diclorometano (3 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC y se
añadió gota a gota una mezcla de ciclohexanometilamina (128 mg) y
trietilamina (1 ml) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vertió
en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se
extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y los extractos combinados se
secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2},
3:2 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el
compuesto del título en forma de un sólido (35 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,85 (1H, t), 8,33 (1H, d),
8,23 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,80 (1H, d), 3,22 (2H, t), 2,84 (3H,
s), 1,85-1,52 (6H, m), 1,30-1,10
(3H, m), 1,06-0,93 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 317/319 (M+H^{+}).
p.f. 210-213ºC
Se añadió gota a gota crotonaldehído (1,5 ml)
durante un periodo de 1 hora a una mezcla de ácido
5-amino-2-clorobenzoico
(1,7 g), sulfato ferroso heptahidrato (0,77 g),
m-nitrobencenosulfonato sódico (1,2 g) y ácido clorhídrico
concentrado (11 ml) a 95ºC. La mezcla de reacción se calentó durante
15 minutos más y después se filtró mientras todavía estaba
caliente. El sólido recogido se extrajo con una solución acuosa 2 M
en ebullición de ácido clorhídrico (20 ml) y el extracto se combinó
con el filtrado. Después se añadió acetato de amonio para dar una
solución a pH 4, que se enfrió en hielo y el precipitado resultante
se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto se
convirtió en su sal hidrocloruro por tratamiento con ácido
clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano) y el sólido se
secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,5 g) en forma
de un sólido.
EM: APCI (+vo) 222/224 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y
3-amino-1-propanol
(540 mg). Se añadió agua al residuo y el producto se recogió por
filtración. El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por
tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano). La recristalización (metanol/acetato
de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (98
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,10 (1H, t),
8,11-7,97 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,22 (1H, d), 3,64
(2H, d), 3,56 (2H, t), 2,35 (2H, d), 1,91-1,57 (8H,
m), 1,34-1,13 (3H, m), 1,04 (2H, c).
MS: APCI (+vo) 376/378 (M+H^{+}).
p.f. 240-244ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y
3-amino-(2R)-1,2-propanodiol
(655 mg). La purificación (SiO_{2}, 9:1 de diclorometano:metanol
como eluyente) dio el compuesto del título (20 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,74 (1H, s), 7,72 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,40 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,71-3,64
(1H, m), 3,59-3,50 (1H, m),
3,43-3,27 (3H, m), 2,31 (2H, d),
1,89-1,76 (3H, m), 1,75-1,58 (3H,
m), 1,32-1,11 (3H, m), 1,10-0,97
(2H, d).
MS: APCI (+vo) 392/394 (M+H^{+}).
p.f. 155-159ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg), carbonato potásico (410 mg) y bromuro de
tetrabutilamonio (2 mg) en N-metil pirrolidinona (5
ml) se le añadió 1,1-dimetiletil éster del ácido
4-amino-butanoico (1 g). La mezcla
se calentó a 130ºC durante 72 horas, después de lo cual se enfrió y
se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20
ml) y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se
evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:7 de acetato de
etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
(200 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,71 (1H, s), 7,71 (1H, d),
7,52 (1H, d), 7,41 (1H, d), 6,80 (1H, d), 3,48-3,24
(2H, m), 2,38-2,23 (4H, m),
1,96-1,55 (8H, m), 1,40 (9H, s),
1,33-0,97 (5H, m).
Se disolvió 1,1-dimetiletil
éster del ácido
4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico
(Ejemplo 7 (a)) (200 mg) en diclorometano (3 ml). Se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La
suspensión resultante se evaporó a sequedad y se recristalizó en
acetonitrilo para dar el compuesto del título (20 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 12,06 (1H, s), 9,72 (1H, s),
7,71 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,21 (1H, d), 6,80 (1H,
d), 3,48-3,23 (2H, m), 2,37-2,27
(4H, m), 1,87-1,58 (8H, m),
1,33-1,12 (3H, m), 1,09-0,97 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 404/406 (M+H^{+}).
p.f. 248-250ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de hidruro sódico (al 60% en
aceite, 277 mg) en hexano se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante 10 minutos y el disolvente se decantó. Después, el residuo
se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se
añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (1,5 ml) en
tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se
enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
4-(trifluorometil)-ciclohexanona (1 g) en
tetrahidrofurano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se inactivó mediante
la adición cuidadosa de solución ac. saturada de NH_{4}Cl. La
solución resultante se extrajo con éter (3 x 15 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se
secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2},
2:98 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un aceite incoloro (1 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 5,70 (1H, s), 4,07 (2H, c),
3,84-3,73 (1H, m), 2,70-2,48 (1H,
m), 2,38 (1H, d), 2,26 (1H, td), 2,08-1,92 (3H, m),
1,42-1,22 (2H, m), 1,19 (3H, t).
A una solución en agitación de ácido
[4-(trifluorometil)ciclohexilideno]-acético,
éster etílico (Ejemplo 8 (a)) (1 g) en acetato de etilo (20 ml) se
le añadió paladio al 5% sobre carbono (450 mg). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente en una atmósfera de 2 bar de hidrógeno.
Después, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de
diatomeas y se concentró. La purificación (SiO_{2}, 1:19 de
acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio ácido
4-(trifluorometil)-ciclohexanoacético, éster etílico
(800 mg), que se disolvió en metanol (3 ml). Se añadió hidróxido
potásico (1 g) en agua (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y
posteriormente se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 2
M. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y
los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se
evaporaron para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite
(660 mg).
GCMS: 210 (M^{+})
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
1(a), usando
2,6-dicloroquinolin-5-amina
(preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1(d) anterior)
(400 mg) y ácido
4-(trifluorometil)-ciclohexanoacético (Ejemplo 8
(b)) (436 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:99 de
diclorometano:metanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
(350 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,11 (1H, s), 8,27 (1H, d),
7,94 (2H, s), 7,70 (1H, d), 3,36-3,28 (1H, m), 2,40
(2H, d), 1,98-1,56 (5H, m),
1,38-1,06 (4H, m).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 8 (c)) (150 mg) y
N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina
(450 mg). El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por
tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano). La recristalización (metanol/acetato
de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (40
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (1H, d), 7,88 (1H, s),
7,79 (1H, d), 7,42 (1H, s), 3,85 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,04 (2H,
t), 2,64 (3H, s), 2,40 (2H, d), 2,10-1,98 (2H, m),
1,98-1,86 (3H, m), 1,86-1,75 (1H,
m), 1,70-1,61 (1H, m), 1,36-1,04
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 471/473 (M+H^{+}).
p.f. 250ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 8 (c)) (200 mg) y piperazina (420 mg). La purificación
(SiO_{2}, 95:5 de diclorometano:metanol como eluyente) produjo el
compuesto del título en forma de un sólido (55 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,82 (1H, s), 7,85 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,28 (1H, d), 3,66-3,56
(4H, m), 2,85-2,73 (4H, t), 2,35 (2H, d),
2,30-2,15 (1H, m), 1,98-1,55 (5H,
m), 1,36-1,04 (4H, m).
MS: APCI (+vo) 455/457 (M+H^{+}).
p.f. 186-190ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y homopiperazina (600 mg). La
recristalización en acetonitrilo produjo el compuesto del título en
forma de un sólido (96 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,81 (1H, d),
7,53 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,14 (1H, d), 3,94-3,65
(4H, m), 2,87 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,32 (2H, d),
1,92-1,59 (8H, m), 1,34-0,97 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 401/403 (M+H^{+}).
p.f. 186-188ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (150 mg) y
cis-2,6-dimetilpiperazina (500 mg). La
purificación (SiO_{2}, 95: 5 de diclorometano:metanol como
eluyente) y la recristalización en metanol produjeron el compuesto
del título en forma de un sólido (32 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,89 (1H, d),
7,56 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,31 (1H, d), 4,40 (2H, d),
2,80-2,69 (2H, m), 2,42-2,27 (4H,
m), 1,90-1,58 (6H, m), 1,34-0,95
(11H, s).
MS: APCI (+vo) 415/417 (M+H^{+}).
p.f. 250-252ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2 usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (150 mg) y
1-metil-piperazina (380 mg). El
producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 95:5 de
diclorometano:metanol como eluyente), se convirtió en su sal
hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) y se recristalizó (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (40 mg).
1,4-dioxano) y se recristalizó (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (40 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,14 (1H, s), 9,97 (1H, d),
8,02 (1H, d), 7,83-7,65 (2H, m), 7,47 (1H, d), 4,71
(2H, d), 3,51 (4H, t), 3,20-3,05 (2H, m), 2,79 (3H,
d), 2,35 (2H, d), 1,90-1,59 (6H, m),
1,34-0,99 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 401/403 (M+H^{+}).
p.f. 270ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
(540 mg). La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 90:10 de
diclorometano:metanol como eluyente) y la purificación adicional por
HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo)
produjeron el producto del título (12 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,43 (1H, s), 7,82 (1H, d),
7,50 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,89 (1H, d), 4,85 (1H, s), 3,70 (1H,
s), 3,54 (1H, dd), 3,35 (1H, d), 2,97 (1H, d), 2,83 (1H, d),
2,36-2,27 (2H, m), 1,92-1,59 (8H,
m), 1,34-0,99 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 399/401 (M+H^{+}).
p.f. 120ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y bromuro de tetra-butilamonio (750
mg) en N-metil pirrolidinona (2 ml) se le añadió
1-(fenilmetil)-(3R)-3-pirrolidinamina
(1 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 72 horas antes de que
se enfriara a temperatura ambiente y se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
concentraron y el residuo se purificó (SiO_{2}, 7:93 de
metanol:diclorometano como eluyente) para dar un aceite de color
pardo que contenía
N-[6-cloro-2-[[(3R)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida.
El aceite se disolvió en dicloroetano (2 ml). Se añadió
cloroformiato de 1-cloroetilo (0,03 ml) y la
reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Después, la mezcla
se dejó enfriar y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en
metanol y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se
enfrió, se filtró a través de hidrogenocarbonato sódico y se
concentró. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 80:20:1 de
diclorometano:metanol:solución de hidroxido de amonio como
eluyente) y después por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al
0,1%/acetonitrilo) produjo el producto que se convirtió en su sal
hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) y se recristalizó (metanol/acetato de
etilo) para dar el producto del título (18 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,62 (1H, s), 9,36 (1H, s),
7,66 (1H, d), 7,87-7,76 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,03
(1H, d), 4,86 (1H, s), 3,66-3,17 (6H, m),
2,40-2,27 (2H, m), 2,12-2,00 (1H,
m), 1,93-1,57 (5H, m), 1,43-0,98
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
p.f. 193-198ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de ciclohexanoacetilo
(preparada de acuerdo con el método de J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7686) (560 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió una mezcla de
2-cloro-6-metil-5-quinolinamina
(preparada de acuerdo con el método de Journal of the American
Chemical Society 1947, 69, 179) (350 mg) y trietilamina (1 ml) en
diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en una
solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron, se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto
del subtítulo (400 g).
EM: APCI (+vo) 317/319 (M+H^{+}).
Se añadió hidruro sódico (al 60%, 0,25 g) a
alilcarbamato de terc-butilo (1,0 g) en
N-metilpirrolidinona anhidra (4 ml) seguido de yoduro de
etilo (1,6 ml). El producto en bruto se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, 19:1 de isohexano:acetato de etilo como
eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0,53 g) en
forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,78
(1H, m); 5,12 (2H, m); 3,80 (2H, s); 3,22 (2H, d); 1,46 (9H, s);
1,08 (3H, t).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
1(b), usando
N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 15(a)) (400 mg) y 1,1-dimetiletil
éster del ácido
etil(2-propenil)-carbámico
(Ejemplo 15 (b)) (277 mg). La purificación (SiO_{2}, 20:80 de
acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo (260 mg).
EM: APCI (+vo) 468 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo
1(c), usando [3-[5[(ciclohexilacetil)amino]-, ácido
6-metil-2-quinolinil]propil]etil-carbámico,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 15(c)) (250
mg) para producir el compuesto del título (260 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,70 (1H, s), 8,86 (2H, d),
8,38 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, d), 3,18 (2H,
t), 3,05-2,90 (4H, m), 2,47-2,39
(2H, m), 2,36 (3H, m), 2,21 (2H, quint.), 1,93-1,59
(6H, m), 1,39-1,06 (8H, m).
MS: APCI (+vo) 368 (M+H^{+}).
p.f. 231-234ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
15, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (500 mg) y 1,1-dimetiletil
éster del ácido
etil(2-propenil)-carbámico
(330 mg). La recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el
compuesto del título en forma de un sólido (195 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,18 (1H, s), 8,92 (2H, d),
8,37 (1H, d), 8,08 (1H, m), 7,96 (1H, d), 7,73 (1H, d),
3,21-3,09 (2H, m), 3,03-2,85 (4H,
m), 2,39 (2H, d), 2,17 (2H, quint.), 1,94-1,55 (6H,
m), 1,35-0,99 (8H, m).
MS: APCI (+vo) 388/390 (M+H^{+}).
p.f. 152-155ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (170 mg) y carbonato potásico (350 mg) en
N-metil pirrolidinona (4 ml) se le añadió
2-[(2-aminoetil)amino]-etanol
(500 \mul). La mezcla se calentó a 120ºC durante 5 horas, después
lo cual se enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se
aisló por filtración, se secó y se suspendió en diclorometano (5
ml). Después, la suspensión se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (220 mg) y trietilamina (200 \mul) y se
agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación (SiO_{2},
solución 2,5:97,5 de metanol:diclorometano como eluyente) produjo
el isómero deseado que después se disolvió en diclorometano (5 ml) y
metanol (0,5 ml) y se trató con ácido clorhídrico en
1,4-dioxano (4 M, 1 ml) durante 1 hora. La
suspensión resultante se evaporó a sequedad y se recristalizó en
metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma
de un sólido incoloro (65 mg).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO/D_{2}O) \delta 8,04 (1H, d), 7,94
(1H, d), 7,86 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,91 (2H, t),
3,75-3,65 (2H, m), 3,32 (2H, t), 3,11 (2H, t), 2,37
(2H, d), 1,90-1,60 (6H, m),
1,35-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 405/407 (M+H^{+}).
p.f. 238-240ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de ácido
ciclohexanoacético (250 mg) en diclorometano (5 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno, se le añadieron N,N-dimetilformamida
(1 gota) y cloruro de oxalilo (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó a
sequedad y se disolvió de nuevo en diclorometano (3 ml). Esta
solución se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota una mezcla de
5-quinolinamina (200 mg) y trietilamina (1 ml) en
diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y después se vertió en NaHCO_{3} ac.
saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10
ml) y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se
evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:2 de acetato de
etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del título (30
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,97 (1H, s), 8,92 (1H, dd),
8,45 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,57
(1H, dd), 2,37 (2H, d), 1,92-1,58 (6H, m),
1,35-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 269 (M+H^{+}).
p.f. 183-184ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
18, usando 5-quinolinamina (230 mg) y ácido
1-metil-ciclohexanoacético (250
mg). La purificación (SiO_{2}, 1:9 de metanol:diclorometano como
eluyente) seguido de recristalización en metanol/acetato de etilo
dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (80
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,93 (1H, s), 8,91 (1H, dd),
8,45 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,78-7,70 (2H, m), 7,57
(1H, dd), 2,41 (2H, s), 1,60-1,30 (10H, m), 1,10
(3H, s),
MS: APCI (+vo) 283 (M+H^{+}).
p.f. 133-135ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
18, usando 5-quinolinamina (250 mg) y ácido
4-metil-ciclohexanoacético (270
mg). La purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso
al 0,1%/acetonitrilo) seguido de recristalización en
metanol/acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (84 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,97 (1H, m), 8,80 (1H, dd),
8,44 (1H, d), 7,85 (1H, m), 7,80-7,68 (2H, m), 7,57
(1H, ddd), 2,50-2,35 (2H, m),
1,85-1,20 (6H, m), 1,17-0,90 (4H,
m), 0,87 (3H, d).
MS: APCI (+vo) 283 (M+H^{+}).
p.f. 181-183ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
18, usando 5-quinolinamina (250 mg) y ácido
ciclopentanopropanoico (270 mg). La purificación (HPLC, Symmetry -
ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de
recristalización en metanol/acetato de etilo dio el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (112 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,13 (1H, s), 9,05 (1H, dd),
8,71 (1H, d), 7,94-7,82 (3H, m), 7,74 (1H, dd),
2,53 (2H, m), 1,90-1,45 (9H, m), 1,15 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 269 (M+H^{+}).
p.f. 135-138ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
15(b) usando
(2-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano.
EM: APCI (+vo) 230
((M-boc)+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo
1(b)/(c), usando
2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (130 mg) y ácido
[3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]-2-propenil-carbámico,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 22(a)) (152
mg). La purificación (SiO_{2}, 1:9 de metanol:diclorometano como
eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (21 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,12
(1H, d), 7,87 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,44 (1H, d), 3,60 (2H, t),
3,05-3,01 (6H, m), 2,36 (2H, d),
2,15-2,09 (2H, m), 1,84-1,78 (4H,
m), 1,69 (2H, d), 1,62 (1H, d), 1,32-1,02 (6H,
m).
MS: APCI (+vo) 418/420 (M+H^{+}).
p.f. 159-163ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,1-dimetiletil éster del
ácido 2-propenil-carbámico en una
atmósfera de nitrógeno se le añadió
9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en
tetrahidrofurano, 7,1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2
horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
añadió fosfato potásico (1,02 g) en agua (1,8 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(preparada como se describe en el Ejemplo la) (0,5 g) seguido de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg) en
dimetilformamida (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. A la solución
enfriada se le añadió salmuera (30 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del
subtítulo (0,9 g).
EM: APCI (-vo) 458
(M-H^{+}).
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una
solución de
[3-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]propil]-carbámico,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 23(a)) (0,9
g) en diclorometano (15 ml). Después de agitar durante 2 horas, el
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se
purificó (cartucho Varian Chem elute con diclorometano como
eluyente). La purificación adicional (cartucho Varian SCX usando
metanol (100 ml) y después amoniaco al 10% en metanol (100 ml) como
eluyente) produjo el compuesto del título en forma de un sólido
(300 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,21
(1H, d), 7,95 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,54 (1H, d), 3,04 (2H, t),
2,83 (2H, t), 2,46 82H, d), 2,04 (2H, quint.),
1,99-1,89 (3H, m), 1,83-1,76 (2H,
m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,43-1,22
(3H, m), 1,21-1,09 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 360 (M+H^{+}).
p.f. 121-130ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de cloroformiato de
para-nitrofenilo (0,050 g) en diclorometano se le añadió
dimetilaminopiridina (0,031 g), la mezcla se agitó en una atmósfera
de nitrógeno durante 5 minutos y después se añadieron trietilamina
(0,035 ml) y metanosulfonamida (0,024 g). La reacción se agitó
durante 1 hora antes de que se añadiera
N-[2-(3-aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 23 (b)) (0,080 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora en
una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró a presión
reducida y el residuo se purificó (cartucho MAX Waters, usando
metanol (30 ml) y ácido acético al 10% en metanol (50 ml) como
eluyente). La retirada del disolvente produjo el compuesto del
título (0,020 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31
(1H, d), 7,67 (2H, s), 7,42 (1H, d), 3,19 (2H, t),
2,99-2,92 (5H, m), 2,37-2,31 (2H,
m), 2,02-1,88 (4H, m), 1,81-1,74
(2H, m), 1,73-1,66 (1H, m),
1,41-1,20 (4H, m), 1,20-1,06 (2H,
m).
MS: APCI (-vo) 479
(M-H^{+}).
p.f. 151-1,52ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[2-(3-aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(0,2 g) (Ejemplo 23), ácido acético (1 gota) y butanal (0,074 ml)
en tetrahidrofurano se puso en un vial de 10 ml y se calentó a
100ºC durante 30 minutos en un microondas. Una vez que la reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (0,236 g) y la mezcla se agitó durante 12 horas. El
disolvente se retiró y el residuo se recogió en dimetilsulfóxido (3
ml). El residuo se purificó por HPLC (columna Waters Symmetry usando
acetonitrilo de 25% a 95% en ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%). La purificación adicional (SiO_{2}, 1:4:95 de
amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente) seguido de la retirada
del disolvente y la conversión a su sal hidrocloruro con cloruro de
hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) produjeron el
producto del título (0,021 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,08 (1H, s), 8,73 (2H, s),
8,25 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,63 (1H, d), 3,08 (2H,
m), 3,03-2,94 (2H, m), 2,93-2,84
(2H, m), 2,38 (2H, d), 2,16 (2H, quintuplete),
1,90-1,77 (3H, m), 1,76-1,68 (2H,
m), 1,67-1,54 (3H, m), 1,38-1,14
(6H, m), 1,13-1,00 (2H, m), 0,89 (3H, t).
MS: APCI (+vo) 416 (M+H^{+}).
p.f. 219-221ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A ácido
1-fenil-ciclopropanocarboxílico
(0,500 g) en ácido acético (2 ml) se le añadió catalizador de Adams
(0,050 g) en etanol (0,3 ml). La reacción se dejó en agitación
durante 48 horas en una atmósfera de hidrógeno de 5 bar. La
reacción se filtró, lavando con etanol (10 ml) y agua (10 ml). El
sólido resultante se recogió por filtración y posteriormente se
lavó con agua (10 ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,3
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,77-1,71 (2H, m), 1,68-1,62 (3H,
m), 1,43-1,12 (6H, m), 1,07 (2H, c), 0,73 (2H,
c).
MS: APCI (-vo) 167
(M-H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
1(a), usando
2,6-dicloro-5-quinolinamina
(preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1(d)) (0,3 g) y
ácido 1-ciclohexil ciclopropanocarboxílico (Ejemplo
26(a)) (0,28 g) a 100ºC durante 15 horas. La purificación
por cromatografía (SiO_{2}, diclorometano como eluyente) produjo
el compuesto del subtítulo (0,26 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,15
(1H, d), 7,91 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,59 (1H, d),
1,95-1,88 (2H, m), 1,87-1,75 (2H,
m), 1,74-1,68 (1H, m), 1,42-1,17
(6H, m), 1,14 (2H, dd), 0,89 (2H, dd).
MS: APCI (-vo) 361
(M-H^{+}).
A un vial de 10 ml se le añadieron
1-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopropanocarboxamida
(ejemplo 26 (b)) (0,13 g),
N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina
(0,13 ml) y acetonitrilo (3 ml). El vial se cerró herméticamente y
se calentó a 100ºC en un microondas durante 20 minutos seguido de 30
minutos a 110ºC. El disolvente se retiró de la reacción enfriada a
presión reducida, se añadió una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y la mezcla se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secarse, se
filtraron y se concentraron. La purificación (cartucho Varian SCX,
usando metanol y amoniaco al 10% en metanol como eluyente) dio un
producto en bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía
(SiO_{2}, 1:2,5:96,5 de amoniaco:metanol:diclorometano como
eluyente). El producto se convirtió en su sal hidrocloruro por
disolución en diclorometano y tratamiento con cloruro de hidrógeno
4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La retirada de los
volátiles y la recristalización en metanol/acetonitrilo produjeron
el compuesto del título (0,075 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,03
(1H, d), 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,47 (1H, d), 3,86 (2H, t),
3,38 (3H, s), 3,06 (2H, t), 2,65 (3H, s), 2,06 (2H, quint.), 1,80
(2H, d), 1,76-1,65 (2H, m), 1,62 (2H, d),
1,33-1,19 (3H, m), 1,18-1,06 (2H,
m), 1,04 (2H, dd), 0,82 (2H, dd).
MS: APCI (+vo) 428 (M+H^{+}).
p.f. 215-218ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 10 ml se le añadieron
1-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopropanocarboxamida
(Ejemplo 26 (b)) (0,13 g), piperazina (0,091 g) y acetonitrilo (3
ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó en un microondas
a 110ºC durante 40 minutos. El disolvente se retiró de la reacción
enfriada y el residuo se recogió en diclorometano y se purificó
(SiO_{2}, 1:2:97 de amoniaco:metanol:diclorometano como eluyente).
El disolvente se retiró de las fracciones combinadas y el producto
recristalizó en etanol para producir el compuesto del título (0,050
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77
(1H, d), 7,48 (2H, d), 7,12 (1H, d), 3,63 (4H, t), 2,83 (4H, t),
1,85-1,78 (2H, m), 1,76-1,69 (2H,
m), 1,66-1,58 (2H, m), 1,31-1,04
(5H, m), 1,00 (2H, dd), 0,77-0,73 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 413 (M+H^{+}).
p.f. 219ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
27, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,05 g) y
(3R)-3-pirrolidinol (0,052 g)
para producir el compuesto del título (0,01 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,51 (2H, dd), 6,95 (1H, d), 5,01-4,97 (1H, m),
4,42 (1H, s), 3,67-3,53 (3H, m),
3,52-3,42 (1H, m), 2,32 (2H, d),
2,09-1,98 (1H, m), 1,97-1,88 (1H,
m), 1,87-1,77 (3H, m), 1,75-1,67
(2H, m), 1,67-1,60 (1H, m),
1,33-1,12 (3H, m), 1,11-0,99 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 388 (M+H^{+}).
p.f. 226-227ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
27, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,533 g) y
(3S)-3-pirrolidinol (0,365 g) para
producir el compuesto del título (0,48 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,94 (1H, d), 5,02-4,96
(1H, m), 4,42 (1H, s), 3,69-3,53 (3H, m),
3,52-3,41 (1H, m), 2,32 (2H, d),
2,10-1,99 (1H, m), 1,98-1,88 (1H,
m), 1,87-1,76 (3H, m), 1,75-1,67
(2H, m), 1,67-1,60 (1H, m),
1,33-1,13 (3H, m), 1,12-0,99 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 388 (M+H^{+}).
p.f. 219-221ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 10 ml se le añadieron
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,166 g),
(3R)-3-pirrolidinamina (0,127 g),
trietilamina (0,083 ml) y acetonitrilo (5 ml). El vial se cerró
herméticamente y se calentó a 100ºC durante 30 minutos en un
microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
sólido resultante se retiró por filtración. Este sólido se purificó
(cartucho Varian SCX, usando metanol y amoniaco al 10% en metanol
como eluyente) para producir el compuesto del título (0,102 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,92 (1H, d), 3,70-3,48
(4H, m), 3,26-3,18 (1H, m), 2,32 (2H, d),
2,11-2,02 (1H, m), 1,89-1,60 (9H,
m), 1,33-1,13 (3H, m), 1,11-0,97
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 387 (M+H^{+}).
p.f. 201-206ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,166 g) y
(3S)-3-pirrolidinamina (0,127 g)
para producir el compuesto del título (0,113 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,70-3,58
(3H, m), 3,58-3,49 (1H, m),
3,28-3,21 (1H, m), 2,32 (2H, d),
2,14-2,04 (1H, m), 1,88-1,76 (4H,
m), 1,76-1,67 (4H, m), 1,67-1,60
(1H, m), 1,32-1,11 (3H, m),
1,11-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 387 (M+H^{+}).
p.f. 219-226ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,113 g) y 4-piperidinamina
(0,152 ml) para producir el compuesto del título (0,109 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,82 (1H, s), 7,87 (1H, d),
7,59 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,57-4,49
(2H, m), 3,27-3,18 (2H, m),
3,08-2,99 (3H, m), 2,35-2,31 (2H,
m), 1,97-1,90 (2H, m), 1,84-1,77
(4H, m), 1,75-1,67 (2H, m),
1,67-1,61 (1H, m), 1,48-1,33 (3H,
m), 1,32-1,15 (2H, m), 1,11-0,99
(1H, m).
MS: APCI (+vo) 401 (M+H^{+}).
p.f. 333-334ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-
ciclohexanoacetamida (Ejemplo 29) (0,4 g) en diclorometano se le
añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,104 ml) y trietilamina
(0,215 ml). La reacción se agitó durante 12 horas en una atmósfera
de nitrógeno y después se purificó (cartucho Varian Chem elute,
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano como
eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0,45 g).
EM: APCI (+vo) 466 (M+H^{+}).
A un vial de 10 ml se le añadieron
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 33(a)) (225 mg) y metilamina 8 M en etanol (6 ml).
El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80ºC durante 120
minutos en un microondas. El disolvente se retiró al vacío y se
purificó (SiO_{2}, 1:2:97 de amoniaco:metanol:diclorometano como
eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0,033 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,69-3,63
(1H, m), 3,63-3,48 (2H, m),
3,36-3,23 (4H, m), 2,30 (3H, s),
2,14-2,04 (1H, m), 1,89-1,75 (4H,
m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,59
(1H, m), 1,32-1,12 (3H, m),
1,11-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401 (M+H^{+}).
p.f. 169ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(b), usando
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 33(a)) (0,225 g) y etanolamina (2 ml) para producir
el compuesto del título (0,052 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,72-3,66
(1H, m), 3,66-3,57 (1H, m),
3,57-3,49 (1H, m), 3,48-3,44 (2H,
m), 3,42-3,36 (2H, m), 2,69-2,59
(2H, m), 2,32 (2H, d), 2,16-2,07 (1H, m),
1,88-1,76 (4H, m), 1,75-1,67 (2H,
m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,33-1,13
(3H, m), 1,10-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 431 (M+H^{+}).
p.f. 197-199ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(b), usando
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 28) (0,46 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,183 ml) para
producir el compuesto del subtítulo (0,47 g).
EM: APCI (+vo) 466 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(b), usando
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 35(a)) (0,2 g) y metilamina 8 M en etanol (3 ml)
para producir el compuesto del título (0,063 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 3,66 (1H, dd),
3,63-3,48 (2H, m), 3,4-3,22 (4H, m),
2,31 (3H, s), 2,15-2,04 (1H, m),
1,88-1,76 (4H, m), 1,75-1,67 (2H,
m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,12
(3H, m), 1,10-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401 (M+H^{+}).
p.f. 164-165ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(b), usando
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 35(a)) (0,2 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,8
ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,068 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,75 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,93 (1H, d), 4,48 (1H, t),
3,72-3,57 (2H, m), 3,56-3,49 (1H,
m), 3,49-3,36 (4H, m), 2,68-2,62
(2H, m), 2,32 (2H, d), 2,17-2,07 (1H, m),
1,87-1,77 (4H, m), 1,75-1,67 (2H,
m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,33-1,12
(3H, m), 1,10-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 431 (M+H^{+}).
p.f. 194-196ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (1 g), hidrocloruro de
(3R)-3-piperidinol (0,424 g)
y trietilamina (1,2 ml) en un vial para microondas de 10 ml seguido
de la adición de acetonitrilo (3 ml). El vial se cerró
herméticamente y se calentó a 120ºC en un microondas unimodo durante
45 minutos. Después de la refrigeración, un sólido se cristalizó en
la mezcla de reacción que se filtró y se lavó con acetonitrilo (10
ml) para producir el compuesto del subtítulo (0,7 g).
^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO)
\delta 9,77 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,46 (1H, d),
7,29 (1H, d), 4,89 (1H, s), 4,33 (1H, d), 4,12 (1H, d), 3,52 (1H,
s), 3,21-3,11 (1H, m), 2,94 (1H, t), 2,32 (2H, d),
1,96-1,88 (1H, m), 1,87-1,75 (4H,
m), 1,75-1,67 (2H, m), 1,67-1,59
(1H, m), 1,50-1,38 (2H, m),
1,33-1,11 (3H, m), 1,10-0,98 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 402 (M+H^{+}).
p.f. 209-214ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 15(a)) (0,2 g) y
(3S)-3-pirrolidinamina (0,163 g) que
después de la recristalización en etanol produjo el compuesto del
título (0,159 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,53 (1H, s), 7,85 (1H, d),
7,42-7,32 (2H, m), 6,83 (1H, d),
3,69-3,56 (3H, m), 3,55-3,40 (2H,
m), 3,25-3,15 (1H, m), 2,31 (2H, d), 2,20 (3H, s),
2,12-2,03 (1H, m), 1,88-1,60 (8H,
m), 1,33-1,13 (3H, m), 1,11-0,98
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 367 (M+H^{+}).
p.f. 223-224ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
2, usando
N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 15(a)) (0,2 g) y piperazina (0,163 g). La reacción
se enfrió a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió
por filtración y recristalizó en metanol para producir el compuesto
del título (0,102 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD/TFA) \delta
8,35 (1H, d), 7,81 (2H, dd), 7,54 (1H, d), 4,25-4,14
(4H, m), 3,56-3,46 (4H, m), 2,46 (2H, d), 2,40 (3H,
s), 1,99 - 1,67 (6H, m), 1,43-1,08 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 367 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
7 (a), usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (400 mg) e hidrocloruro del éster
terc-butílico de glicina (1,5 g) para el compuesto del
subtítulo (63 mg).
EM: APCI (+vo) 432/434 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
7(b), usando
N-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 40(a)) (63
mg) y ácido trifluoroacético (2 ml). La purificación por HPLC
(Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo
el producto del título (27 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,42 (1H, s a), 7,77 (1H, d),
7,50 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,09 (1H, s a), 6,92 (1H, d), 4,08 (2H,
s a), 2,31 (2H, m a), 1,91-1,59 (6H, m),
1,34-1,00 (5H, m).
MS: APCI (-vo) 374/376
(M-H^{+}).
p.f. 222-225ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
7 (a), usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (400 mg) e hidrocloruro del éster
terc-butílico de \beta-alanina (1,6 g) para
el compuesto del subtítulo (150 mg).
EM: APCI (+vo) 446/448 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
7(b), usando
N-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 41(a)) (150
mg) y ácido trifluoroacético (2 ml). La purificación por HPLC
(Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo
el producto del título (39 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 12,23 (1H, s), 9,73 (1H, s),
7,71 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,27 (1H, t), 6,82 (1H,
d), 3,59 (2H, td), 2,58 (2H, t), 2,31 (2H, d),
1,89-1,59 (6H, m), 0,97-1,33 (5H,
m).
MS: APCI (-vo) 388/390
(M-H^{+}).
p.f. 222-224ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-6-cloroquinolina
(preparada de acuerdo con el método de Journal of Heterociclic
Chemistry 1967,4,410) (4,0 g), ciclohexanometilamina (4,2 ml) y
trietilamina (2,4 ml) en N-metil pirrolidinona (40 ml) se le
añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,6
g). La mezcla se calentó con agitación a 100ºC a una presión de 6
bar de monóxido de carbono durante 18 horas, después de lo cual se
enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con
metanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para
dar un residuo que se purificó (SiO_{2}, 49:49:2 de
isohexano:acetato de etilo:amoniaco en metanol (7 M) como
eluyente) para producir el compuesto del subtítulo en forma de un
sólido (4,6 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,97 (1H, dd), 8,75 (1H, t),
8,10 (1H, dd), 8,07 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 3,21 (2H,
dd), 1,50-1,86 (6H, m), 0,91-1,32
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 303/305 (M+H^{+}).
p.f. 193-194ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 42) (1,0 g) se le añadieron una mezcla de peróxido de
hidrógeno acuoso (5 ml, 27%) y ácido acético glacial (8 ml) durante
10 minutos. La mezcla se calentó con agitación a 65ºC durante 3
horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se
repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y la
capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico
acuoso saturado antes de secarse, se filtraron y se evaporaron para
dar un residuo al que se le añadió oxicloruro de fósforo (5 ml)
durante 10 minutos. La mezcla se calentó con agitación a 120ºC en
una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, después de lo cual se
enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se
retiraron al vacío para dejar un residuo que se repartió entre
diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se
extrajo adicionalmente con diclorometano y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado antes
de secarse, se filtraron y se evaporaron y se evaporó para producir
el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,90 g).
EM: APCI (+vo) 337/339 (M+H^{+}).
Una solución en agitación de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43(a)) (200 mg) y piperazina (160 mg) en
acetonitrilo (2 ml) se calentó a 80ºC en un microondas de CEM
Discover durante 1 hora después de lo cual se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. El residuo se purificó (resina Waters'
SCX, amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) y el producto
resultante se convirtió en la sal dihidrocloruro por tratamiento
con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano). La
recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto
del título en forma de un sólido (110 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,35 (1H, s a), 8,72 (1H, t),
7,87 (1H, d), 7,75 (1H, d a), 7,65 (1H, d), 7,46 (1H, d), 4,00 (4H,
s a), 3,23-3,19 (6H, m), 1,81-1,65
(6H, m), 1,24-0,92 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
p.f. 305-306ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43 (a)) (500 mg) y
(3S)-3-pirrolidinamina (0,60
ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 100ºC en un microondas
durante 40 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía
(SiO_{2}, 95:5:0,5 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7
M) como eluyente) y la recristalización posterior (acetonitrilo)
produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (280
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 8,26 (1H, s a), 7,74
(1H, d), 7,51 (1H, d), 7,44 (1H, d), 6,90 (1H, d),
3,72-3,59 (3H, m), 3,58-3,49 (1H,
m), 3,26-3,16 (3H, m), 2,15-2,06
(1H, m), 1,83-1,56 (7H, m),
1,30-1,12 (3H, m), 1,08-0,96 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43 (a)) (250 mg) y
N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina
(0,80 ml) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 100ºC en un microondas
durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. El residuo se purificó por
recristalización (metanol:acetato de etilo). El producto resultante
se convirtió en la sal dihidrocloruro por tratamiento con ácido
clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano). La
recristalización (metanol/acetato de etilo) produjo el compuesto
del título en forma de un sólido (110 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 9,09 (2H, a), 8,44 (1H,
a), 8,07 (1H, a), 7,88 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,39 (1H, d), 3,90
(2H, t), 3,30 (3H, s), 3,22-3,19 (2H, m),
3,01-2,92 (2H, m), 2,55-2,50 (3H,
m), 2,08-2,00 (2H, quint.),
1,83-1,54 (6H, m), 1,31-0,97 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 403/405 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión en agitación de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43 (a)) (200 mg) y
N,N'-dimetil-1,2-propanodiamina
(0,30 ml) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 100ºC en un microondas
durante 90 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. La purificación (SiO_{2}, 95:5:0 de
diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M)), la conversión de
la sal dihidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) y la recristalización (metanol/acetato
de etilo) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido
(160 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta 9,23 (2H, a), 8,42 (1H,
a), 7,95 (1H, d a), 7,88 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,09
(2H, t), 3,28 (3H, s), 3,22-3,19 (4H, m), 2,59 (3H,
s), 1,83-1,55 (6H, m), 1,31-0,96
(5H, m).
EM: APCI (+vo) 389/391 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo
1(b), usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43(a)) (300 mg) y ácido
[3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]-2-propenil-carbámico,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 22(a)) (600
mg). La purificación (SiO_{2}, 1:9 de metanol:diclorometano) dio
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (510
mg).
EM: APCI (+vo) 633/635 (M+H^{+}).
Se añadió HCl en 1,4-dioxano (4
M, 3 ml) a ácido
3-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]propil][3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propil]-carbámico,
1,1-dimetil éster (Ejemplo 47(a)) (500 mg) y
la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente antes de
concentrarse. La purificación (SiO_{2}, 97:3:0,5 de
diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M)) y la
recristalización (metanol/acetato de etilo) produjeron el compuesto
del título en forma de un sólido (90 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,72 (1H, t), 8,00 (1H, d),
7,97 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,56 (1H, d), 3,46 (2H, t),
3,22-3,18 (2H, m), 2,97 (2H, t),
2,68-2,62 (4H, m), 1,93 (2H, quint.),
1,83-1,67 (4H, m), 1,66-1,53 (4H,
m), 1,29-0,93 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 418/420 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43 (a)) (200 mg) y
(3R)-3-pirrolidinamina (0,20 ml) en
acetonitrilo (2 ml) se calentó a 100ºC en un microondas durante 1
hora después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) (95:5:1) y después
por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%/acetonitrilo). La conversión de la sal dihidrocloruro por
tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) y posterior la recristalización
(metanol/acetato de etilo) produjeron el compuesto del título en
forma de un sólido (46 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO, 90ºC) \delta
8,70-8,29 (3H, m), 8,04 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,67
(1H, d), 7,18 (1H, d), 4,07-3,87 (4H, m),
3,85-3,75 (1H, m), 3,24-3,18 (2H,
m), 2,46-2,35 (1H, m), 2,33-2,23
(1H, m), 1,85-1,54 (6H, m),
1,33-0,95 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 387/389 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión en agitación de
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (20
mg) en hidróxido de amonio (NH_{3} al 28% en agua) (1,0 ml) se
calentó a 180ºC en un microondas durante 3 horas, después de lo cual
se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación
por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un
sólido (44 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,03 (2H, s), 8,60 (1H, a),
8,10 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,10 (1H, d), 2,35 (2H,
d), 1,88-1,57 (6H, m), 1,31-0,97
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 318/320 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 44) (0,16 g) y tamices moleculares activados de 3
\ring{A} (0,16 g) en diclorometano anhidro desgasificado (7 ml)
se trató con (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído
(0,078 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. A esta mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro
sódico (0,17 g) y la agitación continuó durante 16 horas. La mezcla
de reacción se filtró y se concentró a sequedad. La purificación
(SiO_{2}, 4:1 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (0,17 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO, 120ºC) \delta 8,05 (1H, s), 7,76
(1H, d), 7,51 (1H, d), 7,42 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,66 (2H, t),
3,76-3,42 (3H, m), 3,33-3,27 (1H,
m), 3,21 (2H, t), 2,72 (2H, t), 2,19-2,08 (1H, m),
1,91-1,58 (8H, m), 1,33-0,98 (5H,
m), 0,88 (9H, s), 0,05 (6H, s).
Una mezcla de
6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 50(a)) (0,16 g) en 1,4-dioxano (1
ml) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró a sequedad. La purificación (HPLC, Symmetry -
ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) seguido de la
conversión del producto resultante en su sal hidrocloruro por
tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) produjeron el producto del título
(0,05 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO, 120ºC) \delta 7,76 (1H, d), 7,52
(1H, d), 7,43 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,77-3,28 (6H,
m), 3,20 (2H, d), 2,72-2,66 (2H, m),
2,20-2,08 (1H, m), 1,89-1,56 (8H,
m), 1,32-0,96 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 431/433 (M+H^{+}).
p.f. 211-220ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión en agitación de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43(a)) (250 mg), dihidrocloruro de
(3S)-3-piperidinamina (260
mg) y cloruro de tetrabutilamonio (20 mg) en acetonitrilo (2
ml) se calentó a 130ºC en un microondas durante 90 minutos, después
de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 96:3:1 de
diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) y la
recristalización posterior (acetonitrilo) dio el compuesto del
título en forma de un sólido (120 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,64 (1H, t), 8,19 (2H, s a),
7,80 (1H, d), 7,57 (2H, s), 7,37 (1H, d), 4,55-4,47
(1H, m), 4,12-4,05 (1H, m),
3,30-3,14 (5H, m), 2,09-2,00 (1H,
m), 1,89-1,49 (9H, m), 1,29-1,11
(3H, m), 1,04-0,91 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401/403 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
50(a) usando
2-[(3S)-3-amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclo-
hexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 51) (200 mg), tamices moleculares activados de 3 \ring{A} (0,20 g), (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,085 ml), diclorometano (5,0 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (210 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:1 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (190 mg).
hexilmetil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 51) (200 mg), tamices moleculares activados de 3 \ring{A} (0,20 g), (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,085 ml), diclorometano (5,0 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (210 mg). La purificación (SiO_{2}, 1:1 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (190 mg).
EM: APCI (+vo) 560/562 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
50(b), usando
6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 52 (a)) (190 mg) y ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) (2,0 ml). La purificación (SiO_{2},
96:3:1 de diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M)) y la
recristalización posterior (acetonitrilo) dieron el compuesto del
título en forma de un sólido (53 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,61 (1H, t), 7,72 (1H, d),
7,52-7,50 (2H, m), 7,34 (1H, d), 4,50 (1H, t),
4,46-4,37 (1H, d), 4,30-4,22 (1H,
d), 3,45 (2H, c ap.), 3,19-3,14 (2H, m),
3,13-3,04 (1H, m), 2,90-2,82 (1H,
m), 2,73-2,65 (2H, m), 2,58-2,52
(1H, m), 1,95 (1H, m), 1,83-1,29 (9H, m),
1,28-1,09 (3H, m), 1,04-0,91 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 445/447 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43(a)) (0,10 g) e hidrocloruro de hidroxi azetidina
(0,30 g). La purificación (HPLC, Symmetry - acetato de amonio
acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título (0,04
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,76
(1H, d), 7,56 (1H, d), 7,44 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,63 (1H, tt),
4,32 (2H, dd), 3,87 (2H, dd), 3,19 (2H, d),
1,82-1,49 (6H, m), 1,28-0,91 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 374/376 (M+H^{+}).
p.f. 206-208ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 44) (0,10 g) y trietilamina (0,04 ml) en etanol (20 ml) se
trató con paladio al 5% sobre carbón vegetal (0,05 g) y se agitó en
2 atmósferas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y las aguas se
concentraron a sequedad. La recristalización en metanol/acetato de
etilo produjo el compuesto del título (0,05 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,28
(1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,47 (1H, dt), 7,26 (1H, d), 6,89 (1H, dd),
4,02-3,94 (1H, m), 3,91-3,85 (1H,
m), 3,77-3,61 (3H, m), 3,18 (2H, d),
2,50-2,37, (1H, m), 2,19-2,08 (1H,
m), 1,82-1,49 (6H, m), 1,32-0,88
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 353 (M+H^{+}).
p.f. 127-128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(a), usando
6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 53) (0,55 g) para producir el compuesto del título (0,18
g).
EM: APCI (+vo) 453/455 (M+H+).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(b), usando
6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[[2-[(metilsulfo-
nil)oxi]etil]amino]-1-azetidinil]-5-quinolinocarboxamida (Ejemplo 55(a)) (0,10 g) y etanolamina (0,3 ml) para producir el compuesto del título (0,03 g).
nil)oxi]etil]amino]-1-azetidinil]-5-quinolinocarboxamida (Ejemplo 55(a)) (0,10 g) y etanolamina (0,3 ml) para producir el compuesto del título (0,03 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,76
(1H, d), 7,56 (1H, d), 7,44 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,29 (2H, t),
3,84 (2H, dd), 3,76 (1H, tt), 3,56 (2H, t), 3,22 (2H, d), 2,65 (2H,
t), 1,83-1,48 (6H, m), 1,31-0,89
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 417/419 (M+H^{+}).
p.f. 150-151ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 36) (1 g) en diclorometano (5 ml) y metanol (2 ml) se le
añadió carbonato de di-terc-butilo (1 g). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas y se absorbió sobre sílice.
La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como
eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (400
mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO/CD_{3}OD, rotámero principal)
\delta 7,84 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,53 (1H, d), 6,76 (1H, d),
4,68 (1H, m), 3,90-3,75 (2H, m),
3,74-3,63 (2H, m), 3,59-3,49 (4H,
m), 3,42-3,27 (2H, m), 2,40 (2H, d),
2,31-2,18 (2H, m), 2,00-1,87 (2H,
m), 1,71-1,65 (2H, m), 1,49 (9H, s),
1,40-1,01 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 531,5/533,5 (M+H^{+}).
p.f. 115-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
42, usando
5-bromo-6-metilquinolina
(preparada de acuerdo con el método de Khimiya Geterotsiklicheskikh
Soedinenii 1988, 8, 1084) (4,0 g), ciclohexanometilamina (4,2 ml),
trietilamina (2,4 ml) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,6 g) en
N-metil pirrolidinona (40 ml) para producir el compuesto del
título (3,9 g).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,86 (1H, dd), 8,58 (1H, t),
8,07 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 3,21 (2H,
t), 2,43 (3H, s), 1,83-1,52 (6H, m),
1,31-1,09 (3H, m), 1,05-0,91 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 283,1 (M+H^{+}).
p.f. 165ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
43(a), usando
N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 57) (3 g), ácido peracético (3,3 g, 45% en ácido acético),
ácido acético glacial (20 ml) y posteriormente oxicloruro de
fósforo (20 ml) para producir el compuesto del subtítulo (1,5
g).
EM: APCI (+vo) 317,3/319,1 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2-cloro-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 58(a)) (0,450 g) y
(3S)-3-pirrolidinamina (0,500
g). La purificación (HPLC, Symmetry - acetato de amonio acuoso al
0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título (0,110 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,43 (1H, t), 7,73 (1H, d),
7,45 (1H, d), 7,32 (1H, d), 6,84 (1H, d), 3,69-3,56
(3H, m), 3,51 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,16 (2H, t), 2,30 (3H, s),
2,08 (1H, m), 1,87 (3H, s), 1,81-1,66 (5H, m),
1,66-1,49 (2H, m), 1,30-1,08 (3H,
m), 1,04-0,89 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 367,3 (M+H^{+}).
p.f. 154-155ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (2 g) en dimetilformamida (6 ml) se le
añadieron tributil(vinil)estaño (3,63 g),
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(50 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0,25
g). La reacción se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 6 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La
mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se vertió en agua
y diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación
(SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (1,2 g).
EM: APCI (+vo) 329,4/331,2 (M+H^{+}).
Se burbujeó ozono a través de una solución de
N-(6-cloro-2-etenil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 59(a)) (1,2 g) en diclorometano (40 ml) y ácido
acético (1 ml) a -78ºC durante 2 horas. Se añadió dimetilsulfuro (2
ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante
una noche. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla
se agitó rápidamente. La fase acuosa se separó y se extrajo
adicionalmente con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir el
compuesto del subtítulo (0,7 g).
EM: APCI (+vo) 331/333 (M+H^{+}).
A una solución de
N-(6-cloro-2-formil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 59 (b)) (0,68 g) en diclorometano (10 ml) y metanol (1 ml)
se le añadió ácido
(3S)-3-pirrolidinil-carbámico,
1,1-dimetiletil éster (1,1 g). La mezcla se agitó
durante 2 horas y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico
(1,2 g). La mezcla se agitó durante una noche y después se vertió
en agua. El producto se retiró por filtración y se suspendió en
metanol (2 ml). El tratamiento con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano) produjo el producto en bruto que se
purificó por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al
0,1%/acetonitrilo) para producir el producto del título (29
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,31 (1H, s), 10,14 (1H, s),
8,64 (3H, s), 8,33 (1H), 8,04 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,78 (1H, d),
4,9 (2H, s), 4,12-3,50 (5H, m), 2,40 (2H, d), 2,19
(1H, m), 1,93-1,58 (7H, m),
1,35-1,00 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2/403,2 (M+H^{+}).
p.f. 160ºC desc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,2 g),
(3S)-3-piperidinamina (0,089
g) y trietilamina (0,25 ml) en un vial para microondas de 10 ml
seguido de la adición de acetonitrilo (5 ml). El vial se cerró
herméticamente y se calentó a 120ºC en un microondas unimodo durante
30 minutos y durante 60 minutos más a 150ºC. El producto cristalizó
en la reacción después de la refrigeración, posteriormente se
filtró y se lavó con acetonitrilo (10 ml). La purificación
(SiO_{2}, 1:4:95 de amoniaco en metanol:metanol:diclorometano 7M)
dio el compuesto del título (0,055 g)
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91
(1H, d), 7,56 (2H, s), 7,22 (1H, d), 4,47-4,42 (1H,
m), 4,33-4,25 (1H, m), 3,14-3,06
(1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,41 (2H, d),
2,07-1,99 (1H, m), 1,98-1,88 (3H,
m), 1,87-1,75 (3H, m), 1,75-1,67
(1H, m), 1,66-1,53 (1H, m),
1,47-1,21 (4H, m), 1,19-1,08 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+}).
p.f. 173-176ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
50(a), usando
N-[2-[(3S)-3-amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 60) (200 mg),
(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,086 ml) y
triacetoxiborohidruro sódico (0,212 g) para producir el compuesto
del subtítulo (0,2 g).
EM: APCI (+vo) 559,5/561,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
50(b), usando
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 61 (a)) (200 mg) y cloruro de hidrógeno 4 M en
1,4-dioxano (2 ml). La purificación (SiO_{2}, 5:95
de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título
en forma de un sólido (56 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96
(1H, d), 7,60 (2H, s), 7,27 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,02 (1H, d),
3,77 (2H, t), 3,58-3,49 (1H, m),
3,42-3,31 (2H, m), 3,24-3,16 (3H,
m), 2,34 (2H, d), 2,23-2,14 (1H, m),
1,93-1,57 (8H, m), 1,33-0,98 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 445,2/447,1 (M+H^{+}).
p.f. 182-183ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de ácido
ciclopentanopropanoico (1 g) en diclorometano (5 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno se le añadieron N,N-dimetilformamida
(1 gota) y cloruro de oxalilo (2 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se evaporó a
sequedad y se disolvió de nuevo en diclorometano (2 ml). La
solución se añadió a una mezcla de
2,6-dicloroquinolin-5-amina
(Ejemplo 1(d)) (500 mg) y carbonato potásico (650 mg) en
acetona (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por
filtración y posteriormente se lavó con agua (10 ml) para producir
el compuesto del subtítulo (530 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,27 (1H, d),
7,96-7,85 (2H, m), 7,66 (1H, d),
2,57-2,40 (2H, m), 1,93-1,44 (9H,
m), 1,21-1,07 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 337,2/339,2 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclopentanopropanamida
(Ejemplo 62(a)) (500 mg) y
(3S)-3-pirrolidinamina (390
mg). La purificación (SiO_{2}, 7:93:1 de metanol:diclorome-
tano:solución de hidróxido de amonio como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (400 mg).
tano:solución de hidróxido de amonio como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (400 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,74-3,45
(4H, m), 3,39-3,15 (1H, m), 2,44 (2H, t), 2,07 (1H,
td), 1,92-1,45 (12H, m), 1,22-1,07
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 387,1/389,1 (M+H^{+}).
p.f. 192-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
50(a), usando
N-[2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
(Ejemplo 62) (300 mg) y
[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-acetaldehído
(133 \mul). La purificación (SiO_{2}, 3:97 de
metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,80 (1H, s), 7,88 (1H, d),
7,58 (1H, d), 7,50 (1H, d), 6,96 (1H, d), 3,85-3,16
(9H, m), 2,77-2,68 (2H, m), 2,48 (2H, t),
2,22-2,10 (1H, m), 1,95-1,48 (9H,
m), 1,24-1,12 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,08 (6H,
s).
MS: APCI (+vo) 545,5/547,5 (M+H^{+}).
A una solución en agitación de
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida
(Ejemplo 63(a)) (200 mg) en 1:1 de diclorometano:metanol (3
ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió HCl (1 ml, solución
4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. La
purificación (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un
sólido (35 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,54 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,54 (1H, s),
3,75-3,40 (6H, m), 2,72-2,61 (2H,
m), 2,44 (2H, t), 2,20-2,06 (1H, m),
1,92-1,74 (4H, m), 1,71-1,45 (6H,
m), 1,22-1,06 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 431,2/433,2 (M+H^{+}).
p.f. 186-188ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota
1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (3
g) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (4,5 ml) a una solución
en agitación de trifosgeno (1,55 g) en diclorometano (20 ml) a 0ºC
en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron formil hidrazina (1,4 g) y
trietilamina (4,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y después se evaporó a sequedad. La purificación
(SiO_{2}, 5:95:1 de metanol:diclorometano:solución de hidróxido
de amonio como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (2,5
g).
EM: APCI (+vo) 277,2 (M+H^{+}).
Se dividió
2-formil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-hidrazinacarboxamida
(Ejemplo 64(a)) (2,5 g) en 5 viales de 10 ml. A cada vial se
le añadió hidróxido potásico (5 ml, solución 1 M en metanol) y las
reacciones se calentaron a 90ºC durante 35 minutos en un
microondas. Los productos combinados se acidificaron a un valor de
pH de 6 con ácido clorhídrico acuoso 2 M y después se evaporaron a
sequedad. La purificación (SiO_{2}, 15:85:1 de
metanol:diclorometano:ácido acético como eluyente) dio el compuesto
del subtítulo en forma de un aceite (2,2 g).
EM: APCI (+vo) 259,2 (M+H^{+}).
Se dividió
2,4-dihidro-4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(Ejemplo 64(b)) (2,2 g) en 2 viales de 10 ml. A cada vial se
le añadieron 1,4-ciclohexadieno (5 ml) e hidróxido
de paladio (270 mg, al 20% en peso sobre carbono) y las reacciones
se calentaron a 100ºC durante 30 minutos en un microondas. Las
mezclas de reacción se combinaron, se añadieron etanol (50 ml) y
agua (50 ml) y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas
y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo en forma de un
sólido (720 mg).
EM: APCI (+vo) 169,2 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (150 mg) y
2,4-dihidro-4-(4-piperidinil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(Ejemplo 64 (c)) (225 mg). A la mezcla de reacción se le añadieron
metanol (10 ml) y diclorometano (10 ml) y el sólido se recogió por
filtración para producir el compuesto del título (40 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 11,64 (1H, s), 9,80 (1H, s), 7,99 (1H,
s), 7,87 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,71
(2H, d), 4,13-4,01 (1H, m), 3,05 (2H, t), 2,33 (2H,
d), 1,99-1,59 (10H, m), 1,34-0,98
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 469,1/471,1 (M+H^{+}).
p.f. 310-313ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y 1,1-dimetiletil éster de
D-prolina (308 mg). La purificación (SiO_{2},
25:75 de acetato de etilo:isohexano como eluyente) dio el compuesto
del subtítulo en forma de un sólido oleoso (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una
solución en agitación de 1,1-dimetiletil éster de
1-[6-cloro-5-[(ciclo-
hexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina (Ejemplo 65(a)) (200 mg) en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a sequedad. La purificación (SiO_{2}, 10:90 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (150 mg).
hexilacetil)amino]-2-quinolinil]-D-prolina (Ejemplo 65(a)) (200 mg) en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a sequedad. La purificación (SiO_{2}, 10:90 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (150 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 9,58 (1H, s), 7,97 (1H, d),
7,67-7,56 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,74 (1H, dd),
3,78-3,62 (2H, m), 2,42-2,26 (3H,
m), 2,22-1,96 (3H, m), 1,93-1,57
(6H, m), 1,36-1,01 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 416,1/418,1 (M+H^{+}).
p.f. 170-173ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (200 mg) y ácido
4-piperidinacarboxílico, éster etílico (280 mg). La
purificación (SiO_{2}, 25:75 de acetato de etilo:isohexano como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (200
mg).
EM: APCI (+vo)^{-} 458,5/460,5
(M+H^{+}).
A una suspensión agitada de éster etílico del
ácido
1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
(Ejemplo 66(a)) (200 mg) en metanol (2 ml) se le añadió
hidróxido de litio (30 mg) en agua (2 ml). La mezcla se agitó a
50ºC durante 6 horas y después se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El sólido se recogió por filtración y posteriormente se
lavó con agua (10 ml) para producir el compuesto del título (40
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,85 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,41 (2H, d), 3,08 (2H,
t), 2,58-2,45 (1H, m), 2,32 (2H, d),
1,97-1,46 (10H, m), 1,35-0,95 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 430,2/432,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
bromo(3-cianopropil)-cinc (30
ml, 0,5 M en tetrahidrofurano) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (86 mg) a
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (500 mg). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y después se vertió en una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y
se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 3:97 de
metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido (490 mg).
^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,96 (1H, s), 8,13 (1H, d),
7,92 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,56 (1H, d), 3,04 (2H, t), 2,61 (2H,
t), 2,37 (2H, d), 2,09 (2H, quintuplete), 1,90-1,78
(2H, m), 1,76-1,60 (4H, m),
1,33-1,12 (3H, m), 1,11-1,01 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 370,4/372,4 (M+H^{+}).
Se añadió hidróxido potásico (2 ml, solución al
50% en agua) a una solución en agitación de
N-[6-cloro-2-(3-cianopropil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 67(a)) (190 mg) en metanol (2 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante 6 horas y después se dejó
enfriar. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M
hasta que se formó un precipitado que se recogió por filtración. La
purificación por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al
0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un
sólido (45 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,99 (1H, s), 8,11 (1H, d),
7,90 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,51 (1H, d), 2,92 (2H, t), 2,36 (2H,
d), 2,20 (2H, t), 1,96 (2H, quintuplete), 1,90-1,58
(6H, m), 1,34 0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 389,1/391,1 (M+H^{+}).
p.f. 216-220ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(preparada como en el Ejemplo 1(a)) (200 mg) y ácido
4-piperidinacético, éster etílico (305 mg). La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el residuo se suspendió
en metanol y el sólido se recogió por filtración para producir el
compuesto del subtítulo (150 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,56 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,31 (1H, d), 4,52 (2H, d), 4,07 (2H,
c), 2,94 (2H, t), 2,36-2,19 (4H, m),
2,07-1,94 (1H, m), 1,89-1,58 (8H,
m), 1,37-0,97 (10H, m).
MS: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo
66(b), usando ácido
1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
éster etílico (Ejemplo 68(a)) (150 mg). La purificación por
HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo)
produjo el compuesto del título en forma de un sólido (15 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,83 (1H, d),
7,56 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,30 (1H, d), 4,52 (2H, d), 2,93 (2H,
t), 2,32 (2H, d), 2,14 (2H, d), 2,04-1,58 (9H, m),
1,35-0,95 (7H, m).
MS: APCI (+vo) 444,1/446,1 (M+H^{+}).
p.f. 242-244ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (200 mg) y ácido
1-piperazinacético, éster etílico (310 mg) para
producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (180
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,48 (1H, s), 7,88 (1H, d),
7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,24 (1H, d), 4,11 (2H, c), 3,71 (4H,
t), 3,27 (2H, s), 2,65 (4H, t), 2,37-2,26 (2H, m),
1,94-1,57 (6H, m), 1,35-0,97 (8H,
m).
MS: APCI (+vo) 473,5/475,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo
66(b), usando éster etílico del ácido
4-[6-cloro-5-[(ciclohexilace-
til)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético (Ejemplo 69(a)) (180 mg) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
til)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético (Ejemplo 69(a)) (180 mg) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,02 (1H, d), 7,28 (1H, d),
6,97 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,61 (4H, s), 2,75 (2H, s), 2,51 (4H,
s), 1,99 (2H, d), 1,91-1,55 (6H, m),
1,30-1,05 (3H, m), 0,99-0,85 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 445,1/447,1 (M+H^{+}).
p.f. 320-326ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
67(a), usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (500 mg) y
bromo(4-cianobutil)-cinc (30
ml, solución 0,5 M en tetrahidrofurano). La purificación
(SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (600 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (1H, s), 8,12 (1H, d),
7,91 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,54 (1H, d), 2,96 (2H, t), 2,56 (2H,
t), 2,36 (2H, d), 1,91-1,54 (10H, m),
1,34-0,98 (5H, m).
EM: APCI (+vo) 384,5/386,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
67(b), usando
N-[6-cloro-2-(4-cianobutil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 70(a)) (200 mg). La purificación por HPLC (Symmetry
- acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el
compuesto del título en forma de un sólido (25 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,96 (1H, s), 8,11 (1H, d),
7,90 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,52 (1H, d), 2,92 (2H, t), 2,36 (2H,
d), 2,23 (2H, t), 1,93-1,50 (10H, m),
1,34-0,98 (5H, m).
MS: APCI (-vo) 401,2/403,2
(M-H^{+}).
p.f. 199-201ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 43(a)) (200 mg) y D-prolina,
1,1-dimetiletil éster (310 mg). La purificación
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 30:70 como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un aceite (250 mg).
EM: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
65(b), usando 1,1-dimetiletil éster de
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexil-
metil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina (Ejemplo 71(a)) (250 mg). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:di-
clorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (144 mg).
metil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina (Ejemplo 71(a)) (250 mg). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:di-
clorometano como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (144 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,66 (1H, t), 7,80 (1H, d),
7,56 (2H, s), 7,05 (1H, d), 4,67 (1H, d), 3,83-3,50
(2H, m), 3,17 (2H, t), 2,40-2,23 (1H, m),
2,18-1,90 (3H, m), 1,85-1,46 (6H,
m), 1,34-0,86 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 416,1/418,1 (M+H^{+}).
p.f. 157-160ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 43(a)) (200 mg) y L-prolina,
1,1-dimetiletil éster (305 mg). La purificación
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 20:80 como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un aceite (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
65(b), usando 1,1-dimetiletil éster de
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexil-
metil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina (Ejemplo 72(a)) (200 mg). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:di-
clorometano como eluyente seguido de HPLC - Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (85 mg).
metil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina (Ejemplo 72(a)) (200 mg). La purificación (SiO_{2}, 5:95 de metanol:di-
clorometano como eluyente seguido de HPLC - Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del título en forma de un sólido (85 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,32 (1H, s), 7,81 (1H, d),
7,56-7,46 (2H, m), 6,98 (1H, d), 4,65 (1H, dd),
3,72-3,59 (2H, m), 3,19 (2H, t),
2,36-2,25 (1H, m), 2,16-1,98 (3H,
m), 1,84-1,54 (6H, m), 1,34-0,93
(5H, m).
MS: APCI (+vo) 416,1/418,1 (M+H^{+}).
p.f. 168-170ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 43(a)) (200 mg) y ácido
1-piperazinacético, éster etílico (500 mg) para
producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (1H, t), 7,75 (1H, d),
7,58-7,52 (2H, m), 7,35 (1H, d),
4,15-4,04 (2H, m), 3,77-3,65 (4H,
m), 3,20-3,14 (4H, m), 2,66-2,58
(4H, m), 1,84-1,51 (6H, m),
1,29-1,09 (6H, m), 1,05-0,90
(2H, m).
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 473,5/475,5 (M+H^{+}).
A una suspensión agitada de ácido
4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético,
éster etílico (Ejemplo 73(a)) (200 mg) en metanol (2 ml) se
le añadió hidróxido sódico (2 ml, solución 1 M en agua). La mezcla
se agitó a 50ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y después
se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. El precipitado
resultante se recogió por filtración. La purificación (cartucho
Varian NH_{2} usando metanol (100 ml) y después ácido acético al
10% en metanol (100 ml) como eluyente) produjo el compuesto del
título en forma de un sólido (18 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,63 (1H, t), 7,75 (1H, d),
7,59-7,50 (2H, m), 7,34 (1H, d), 3,71 (4H, s),
3,22-3,07 (4H, m), 2,63 (4H, s),
1,84-1,50 (6H, m), 1,30-1,10 (3H,
m), 1,04-0,90 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 443,2/445,2
(M-H^{+}).
p.f. 185-190ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 43(a)) (200 mg) y ácido
4-piperidinacarboxílico, éster etílico (470 mg) para
producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,62 (1H, t), 7,75 (1H, d),
7,57-7,50 (2H, m), 7,36 (1H, d), 4,43 (2H, d), 4,07
(2H, c), 3,21-3,05 (4H, m),
2,72-2,61 (1H, m), 1,92 (2H, d),
1,85-1,39 (8H, m), 1,28-1,12 (6H,
m), 1,03-0,91 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 458,5/460,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
73(b), usando éster etílico del ácido
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilme-
til)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico (Ejemplo 74(a)) (200 mg). La mezcla de reacción se concentró y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg).
til)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico (Ejemplo 74(a)) (200 mg). La mezcla de reacción se concentró y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,62 (1H, t), 7,70 (1H, d),
7,55-7,45 (2H, m), 7,31 (1H, d), 4,29 (2H, d), 3,16
(2H, t), 3,07 (2H, t), 2,12-2,00 (1H, m),
1,85-1,43 (10H, m), 1,28-1,10 (3H,
m), 1,04-0,91 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 428,2/430,2
(M-H^{+}).
p.f. 320-324ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 43(a)) (200 mg) y ácido
4-piperidinacético, éster etílico (470 mg) para
producir el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (200
mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,61 (1H, t), 7,72 (1H, d),
7,52 (2H, s), 7,34 (1H, d), 4,52 (2H, d), 4,07 (2H, c),
3,21-3,12 (2H, m), 2,95 (2H, t), 2,26 (2H, d),
2,09-1,93 (1H, m), 1,87-1,48 (8H,
m), 1,32-0,88 (10H, m).
MS: APCI (+vo) 472,5/474,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
73(b), usando éster etílico del ácido
1-[6-cloro-5-[[(ciclo-
hexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético (Ejemplo 75(a)) (200 mg). La purificación por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (90 mg).
hexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético (Ejemplo 75(a)) (200 mg). La purificación por HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido (90 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,71 (1H, t), 7,82 (1H, d),
7,77-7,60 (2H, m), 7,50 (1H, d), 4,48 (2H, d),
3,27-3,05 (4H, m), 2,20 (2H, d),
2,11-1,96 (1H, m), 1,88-1,51 (8H,
m), 1,35-1,08 (5H, m), 1,05-0,90
(2H, m).
MS: APCI (-vo) 442,2/444,2
(M-H^{+}).
p.f. 79-83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
2,6-dicloroquinolina (30 g) y tricloruro de aluminio
(60 g) a 120ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió gota a gota bromo (9,2 ml) durante 1 hora y después la mezcla
se agitó a 120ºC durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura
ambiente. Después, se añadió lentamente una mezcla de metanol/agua
desionizada (150 ml, 1:1) y la mezcla se concentró al vacío. Se
añadieron diclorometano (500 ml) y agua desionizada (250 ml), las
capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano
(2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (250 ml) antes de
secarse, se filtraron y se concentraron. La purificación por
cromatografía (SiO_{2}, 7:3 de isohexano:diclorometano como
eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (27
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53
(1H, d), 7,94 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,50 (1H, d).
MS: APCI (+vo) 276/278/280/282 (M+H^{+}).
A una solución en agitación de
5-bromo-2,6-dicloro-quinolina
(23 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de
iso-propilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 42 ml) durante 2
horas. Se burbujeó CO_{2} a través de la solución durante 20
minutos y después se añadió metanol (20 ml). La mezcla se vertió en
agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico (2 M en agua) a pH
2-3 y el sólido resultante se recogió por
filtración. El sólido se lavó con agua y se secó para producir el
compuesto del subtítulo (11,5 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,29 (1H, d), 8,07 (1H, d),
7,94 (1H, d), 7,74 (1H, d).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando ácido
2,6-dicloro-5-quinolinacarboxílico
(Ejemplo 76(b)) (800 mg) y ácido
4-piperidinacarboxílico, éster etílico (2,7 g). La
purificación (cartucho Varian NH_{2} usando metanol (100 ml) y
después ácido acético al 2% en metanol (100 ml) como eluyente)
produjo el compuesto del título en forma de un sólido (900 mg).
EM: APCI (+vo) 363,2/365,2 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
4(a), usando ácido
6-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxílico
(Ejemplo 76(c)) (217 mg) y ciclohexanoetanamina (277 mg). La
purificación (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como
eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (200
mg).
EM: APCI (+vo) 472,3/474,3 (M+H^{+}).
A un vial de 10 ml se le añadió éster etílico
del ácido
1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico
(Ejemplo 76(d)) (200 mg), metanol (2 ml) e hidróxido
potásico (100 mg) en agua (1 ml)). El vial se cerró herméticamente
y se calentó a 70ºC en un microondas durante 10 minutos. La mezcla
se concentró y el residuo se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico
acuoso 2 M. El sólido resultante se recogió por filtración. La
purificación (cartucho Varian NH_{2} usando 1:1 de
metanol:diclorometano (100 ml) y después ácido acético al 2% en 1:1
de metanol:diclorometano (100 ml) como eluyente) produjo el
compuesto del título (150 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,58 (1H, s), 7,75 (1H, d),
7,61-7,47 (2H, m), 7,35 (1H, d), 4,41 (2H, d), 3,35
(2H, d), 3,09 (2H, t), 2,61-2,41 (1H, m),
1,98-1,85 (2H, m), 1,81-1,33 (10H,
m), 1,30-1,06 (3H, m), 1,01-0,82
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 444,1/446,1 (M+H^{+}).
p.f. 253-256ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
2,6-dicloroquinolin-5-amina
(Ejemplo 1(d)) (800 mg) y ácido
4-piperidinacarboxílico, éster etílico (1,8 g). La
purificación (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (900
mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,34 (1H, d), 7,29 (1H, d),
7,14 (1H, d), 6,78 (1H, d), 5,84 (2H, s), 4,40 (2H, d), 4,07 (2H,
c), 3,03 (2H, t), 2,69-2,58 (1H, m), 1,90 (2H, d),
1,55 (2H, c), 1,19 (3H, t).
MS: APCI (+vo) 334,2/336,2 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
62(a), usando ácido ciclopentanopropanoico (256 mg) y ácido
1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico,
éster etílico (Ejemplo 77(a)) (200 mg), para producir el
compuesto del subtítulo (240 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,80 (1H, s), 7,86 (1H, d),
7,58 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,43 (2H, d), 4,08 (2H,
c), 3,10 (2H, t), 2,72-2,61 (1H, m), 2,45 (2H, t),
1,98-1,44 (13H, m), 1,24-1,08 (5H,
m).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
73(b), usando ácido
1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
éster etílico (Ejemplo 77(b)) (240 mg), para producir el
compuesto del título (160 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,83 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,29 (1H, d), 4,37 (2H, d), 3,05 (2H,
t), 2,45 (2H, t), 2,41-2,32 (1H, m),
1,92-1,75 (5H, m), 1,72-1,45 (8H,
m), 1,22-1,08 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 428,2/430,2
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
62(a), usando ácido ciclohexanopropanoico (280 mg) y ácido
1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico,
éster etílico (Ejemplo 77(a)) (200 mg), para producir el
compuesto del subtítulo (240 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,87 (1H, s),
7,98-7,83 (1H, m), 7,72-7,51 (2H,
m), 7,43-7,30 (1H, m), 4,43 (2H, d), 4,08 (2H, c),
3,16 (2H, s), 2,76-2,63 (1H, m), 2,46 (2H, t), 1,95
(2H, d), 1,82-1,50 (9H, m),
1,38-1,07 (7H, m), 0,92 (2H, c).
MS: APCI (+vo) 458,2/460,2 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
76(e), usando ácido
1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
éster etílico (Ejemplo 78(b)) (240 mg). La mezcla de
reacción se concentró, al residuo se le añadió agua y el sólido se
recogió por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto
del título (160 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,95 (1H, s), 7,82 (1H, d),
7,53 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,24 (1H, d), 4,27 (2H, d), 3,03 (2H,
t), 2,48-2,40 (1H, m), 2,04-1,91
(1H, m), 1,86-1,40 (12H, m),
1,39-1,11 (4H, m), 0,92 (2H, c).
MS: APCI (-vo) 442,2/444,2
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
62(a), usando ácido
1-metil-ciclohexanoacético (280 mg)
y ácido
1-(5-amino-6-cloro-2-quinolinil)-4-piperidinacarboxílico,
éster etílico (Ejemplo 77(a)) (200 mg), para producir el
compuesto del subtítulo (200 mg).
EM: APCI (+vo) 472,2/474,2 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
76 (e), usando ácido
1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
éster etílico (Ejemplo 79(b)) (200 mg). La recristalización
(etanol/agua) produjo el compuesto del título (160 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,43 (1H, s), 7,91 (1H, d),
7,61-7,45 (2H, m), 7,26 (1H, d), 4,35 (2H, d), 3,17
(2H, t), 2,64-2,52 (1H, m), 2,38 (2H, s),
2,00-1,88 (2H, m), 1,73-1,29 (12H,
m), 1,13 (3H, s).
MS: APCI (-vo) 442,2/444,2
(M-H^{+}).
p.f. 210-212ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-[6-cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]
ciclohexanoacetamida (Ejemplo 37) (0,715 g) en diclorometano (10
ml) se le añadió trietilamina (0,99 ml) seguido de cloruro de
metanosulfonilo (0,275 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas seguido de retirada de los volátiles al
vacío. La mezcla resultante se recogió en metanol (20 ml), se puso
en un cartucho Varian® SCX y se lavó con metanol (50 ml) eluyendo
con amoniaco en metanol (0,7 M, 50 ml). El disolvente se retiró
para producir el compuesto del subtítulo (0,64 g).
EM: APCI (+vo) 480,4 (M+H^{+}).
Se cargaron
N-[6-cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 80(a)) (0,2 g),
2-amino-etanol (0,075 ml) y
acetonitrilo (3 ml) en un vial de reacción para microondas de 10
ml, se taparon y se calentaron a 80ºC durante 90 minutos dentro de
un microondas unimodo. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, amoniaco 7 M en
1:99 de metanol:diclorometano como eluyente) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido (0,018 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91
(1H, d), 7,56 (2H, s), 7,23 (1H, d), 4,60-4,54 (1H,
m), 4,31-4,24 (1H, m), 3,68 (2H, t),
3,18-3,10 (1H, m), 2,99-2,92 (1H,
m), 2,87-2,82 (2H, m), 2,75-2,67
(1H, m), 2,41 (2H, d), 2,12-2,03 (1H, m),
1,98-1,88 (3H, m), 1,87-1,75 (3H,
m), 1,75-1,67 (1H, m), 1,67-1,54
(1H, m), 1,53-1,44 (1H, m),
1,42-1,21 (3H, m), 1,20-1,08 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 445 (M+H^{+}).
p.f. 185-186ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se aisló a partir de la
mezcla de reacción anterior (Ejemplo 80(b)) en forma del
subproducto que eluyó más tarde (30 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,93
(1H, d), 7,64 (1H, d), 7,56 (1H, d), 6,99 (1H, d),
4,48-4,41 (1H, m), 3,72-3,66 (3H,
m), 3,55-3,47 (1H, m), 3,04-2,98
(1H, m), 2,89-2,76 (3H, m), 2,42 (2H, d),
2,18-1,99 (4H, m), 1,98-1,88 (3H,
m), 1,82-1,75 (2H, m), 1,75-1,68
(1H, m), 1,42-1,20 (3H, m),
1,21-1,08 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 445 (M+H^{+}).
p.f. 157-158ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron
N-[6-cloro-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 80(a)) (0,2 g) y metilamina 8 M en etanol (5 ml) en
un vial para microondas de 10 ml y la mezcla se calentó a 80ºC
durante 60 minutos dentro de un microondas unimodo. La reacción se
preabsorbió sobre sílice y se purificó (SiO_{2}, amoniaco 7 M en
1:3:96 de metanol:metanol:diclorometano como eluyente). El producto
resultante se recristalizó en acetonitrilo para producir el
compuesto del título (0,007 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91
(1H, d), 7,56 (2H, s), 7,22 (1H, d), 4,56-4,50 (1H,
m), 4,28-4,21 (1H, m), 3,20-3,12
(1H, m), 3,02-2,95 (1H, m),
2,63-2,55 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,41 (2H, d),
2,12-2,04 (1H, m), 1,96-1,88 (3H,
m), 1,86-1,75 (3H, m), 1,75-1,67
(1H, m), 1,66-1,52 (1H, m),
1,51-1,21 (4H, m), 1,21-1,08 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 415,2 (M+H^{+}).
p.f. 158-159ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se aisló a partir de la
mezcla de reacción anterior (Ejemplo 82) en forma del subproducto
que eluyó más tarde (36 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD3OD) \delta 7,94 (1H,
d), 7,59 (2H, d), 6,99 (1H, d), 4,48-4,41 (1H, m),
3,72-3,67 (1H, m), 3,55-3,47 (1H,
m), 2,96 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,53 (3H, s), 2,42 (2H, d),
2,17-2,03 (3H, m), 2,03-1,97 (1H,
m), 1,97-1,88 (3H, m), 1,83-1,75
(2H, m), 1,75-1,67 (1H, m),
1,42-1,21 (3H, m), 1,20-1,08 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 415,2 (M+H^{+}).
p.f. 138-145ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
27, usando
N-(2-cloro-6-metil-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 15(a)) (0,7 g),
(3R)-3-pirrolidinol (0,577 g)
y acetonitrilo (6 ml). La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en
1:3:96 de metanol:metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del título (0,57 g)
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95
(1H, d), 7,59 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,89 (1H, d),
4,58-4,53 (1H, m), 3,75-3,68 (3H,
m), 3,63-3,57 (1H, m), 2,42 (2H, d), 2,30 (3H, s),
2,22-2,12 (1H, m), 2,11-2,03 (1H,
m), 1,99-1,86 (3H, m), 1,83-1,76
(2H, m), 1,75-1,68 (1H, m),
1,43-1,22 (3H, m), 1,22-1,09 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 386,2 (M+H^{+}).
p.f. 248-249ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
N-[2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 31) (0,25 g), tamices moleculares de 3 \ring{A} (0,2 g)
y ácido oxo-acético, éster etílico (4,9 M en
tolueno) (0,131 ml) en diclorometano (5 ml) en una atmósfera de
nitrógeno durante 2 horas seguido de la adición de
triacetoxiborohidruro sódico (0,27 g). Después de 24 horas, se
añadió hidróxido sódico 1 M (20 ml) con la formación de un
precipitado que se filtró y se lavó con diclorometano. La capa
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron, se filtraron y el disolvente se retiró al
vacío para producir el compuesto del subtítulo (0,1 g).
EM: APCI (+vo) 473 (M+H^{+}).
Se agitaron éster etílico de
N-[(3S)-1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina
(Ejemplo 85(a)) (100 mg), hidróxido sódico 1 M (0,422 ml) y metanol (5 ml) durante 12 horas antes de que la reacción se acidificara con ácido clorhídrico 1 M y los volátiles se retiraron al vacío. La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:4:95 de metanol:metanol:diclorometano) dio el compuesto del título (0,028 g)
(Ejemplo 85(a)) (100 mg), hidróxido sódico 1 M (0,422 ml) y metanol (5 ml) durante 12 horas antes de que la reacción se acidificara con ácido clorhídrico 1 M y los volátiles se retiraron al vacío. La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en 1:4:95 de metanol:metanol:diclorometano) dio el compuesto del título (0,028 g)
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}O más 1 gota de
NaOD (al 40% en D_{2}O)) \delta 7,95 (1H, d), 7,57 (1H, d),
7,52 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,85-3,73 (2H, m),
3,65-3,57 (1H, m), 3,55-3,43 (2H,
m), 3,24 (2H, s), 2,40 (2H, d), 2,32-2,23 (1H, m),
2,01-1,89 (4H, m), 1,82-1,74 (2H,
m), 1,74-1,67 (1H, m), 1,42-1,20
(3H, m), 1,19-1,08 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 443,4
(M-H^{+}).
p.f. 257-259ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(a), usando
N-[2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 84) (0,545 g), cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml),
trietilamina (0,62 ml) y diclorometano (20 ml) para producir el
compuesto del subtítulo (0,4 g).
EM: APCI (+vo) 446 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
33(b), usando
N-[6-metil-2-[(3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 86(a)) (0,16 g),
2-amino-etanol (0,065 ml) y
acetonitrilo (4 ml). La purificación (SiO_{2}, amoniaco 7 M en
1:2:99 de metanol:metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del título (0,06 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,95
(1H, d), 7,59 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,87 (1H, dd),
3,80-3,73 (1H, m), 3,69 (2H, t),
3,64-3,57 (1H, m), 3,53 (1H, quintuplete),
3,46-3,41 (1H, m), 2,82 (2H, td), 2,41 (2H, d),
2,36-2,26 (1H, m), 2,30 (3H, s),
2,00-1,86 (4H, m), 1,83-1,76 (2H,
m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,43-1,22
(3H, m), 1,22-1,09 (2H, m)
MS: APCI (+vo) 411,2 (M+H^{+}).
p.f. 204-207ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron
3-[[(3S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino]-propanonitrilo
(como se describe en el documento
WO2000075137) (0,6 g), hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (0,15 g), 1,4-ciclohexadieno (3 ml) y etanol (2 ml) en un vial para microondas de 10 ml, se tapó y se calentó a 100ºC durante 90 minutos dentro de un microondas unimodo. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se retiraron al vacío para producir el compuesto del subtítulo (0,304 g).
WO2000075137) (0,6 g), hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (0,15 g), 1,4-ciclohexadieno (3 ml) y etanol (2 ml) en un vial para microondas de 10 ml, se tapó y se calentó a 100ºC durante 90 minutos dentro de un microondas unimodo. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se retiraron al vacío para producir el compuesto del subtítulo (0,304 g).
MS: APCI (+vo) 140,3 (M+H^{+}).
Se calentaron
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1 (a)) (0,4 g),
3-[(3S)-3-pirrolidinilamino]-propanonitrilo
(Ejemplo 87(a)) (0,3 g) y trietilamina (0,6 ml) en un
microondas en un vial de 10 ml cerrado herméticamente durante 60
minutos a 120ºC. Los volátiles se retiraron al vacío y la mezcla se
purificó (SiO_{2}, 1:99 de metanol:diclorometano como eluyente)
para dar el compuesto del subtítulo (0,25 g).
EM: APCI (+vo) 440,5 (M+H^{+}).
Se calentaron
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-cianoetil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(0,1 g), hidróxido potásico (0,051 g), agua (1 ml) y metanol (2 ml)
dentro de un microondas unimodo en un vial de 10 ml cerrado
herméticamente durante 100 minutos a 90ºC. La mezcla resultante se
disolvió en metanol (20 ml), se purificó en un cartucho Varian® SCX
y se lavó con metanol (50 ml) eluyendo con amoniaco en metanol (0,7
M, 50 ml). El residuo se purificó adicionalmente en un cartucho
Varian® NH_{2} lavado con metanol (50 ml) y eluyendo con ácido
acético:metanol (10:90). El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se trituró con metanol caliente, se enfrió y se filtró para
producir el compuesto del título (7 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,75-3,68
(1H, m), 3,67-3,58 (1H, m),
3,57-3,49 (1H, m), 3,48-3,41 (2H,
m), 2,85-2,80 (2H, m), 2,36-2,30
(4H, m), 2,19-2,10 (1H, m),
1,91-1,77 (4H, m), 1,74-1,67 (2H,
m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,32-1,13
(4H, m), 1,10-0,99 (2H, m).
MS: APCI (-vo) 457,2
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfriaron
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 31) (0,15 g), trietilamina (0,108 ml) y diclorometano (15
ml) a 0ºC seguido de la adición de anhídrido trifluoroacético
(0,078 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. Se añadió agua (10 ml) y la fase orgánica se
separó. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo
se purificó por HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al
0,1%/acetonitrilo). La purificación adicional en un cartucho
Varian® NH_{2}, eluyendo con metanol (50 ml) y después con ácido
acético:metanol (10:90), produjo el producto del título (0,018
g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,85 (1H, d),
7,56 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,96 (1H, d), 4,21-4,13
(1H, m), 3,83-3,75 (1H, m),
3,71-3,63 (1H, m), 3,58-3,50 (1H,
m), 3,43-3,35 (1H, m), 2,32 (2H, d),
2,27-2,17 (1H, m), 2,00-1,89 (1H,
m), 1,86-1,77 (3H, m), 1,75-1,67
(2H, m), 1,67-1,60 (1H, m),
1,32-1,11 (4H, m), 1,10-0,98 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 519,1 (M+H^{+}).
p.f. 178-200ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 31) (0,15 g) y éster etílico del ácido
(metilsulfonil)-carbámico (0,065 g) con un
microondas unimodo en un vial de 10 ml cerrado herméticamente
durante 30 minutos a 130ºC. El residuo se purificó en un cartucho
Varian® NH_{2} lavado con metanol (50 ml) y eluyendo con ácido
acético:metanol (10:90) para producir el producto del título (0,016
g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,86 (1H, d),
7,56 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,83-6,76
(1H, m), 4,33-4,25 (1H, m),
3,80-3,74 (1H, m), 3,66-3,55 (2H,
m), 3,47-3,39 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,32 (2H, d),
2,27-2,17 (1H, m), 2,01-1,90 (1H,
m), 1,88-1,77 (3H, m), 1,75-1,67
(2H, m), 1,67-1,60 (1H, m),
1,32-1,14 (4H, m), 1,13-0,98 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 508,1 (M+H^{+}).
p.f. 303-307ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
62(a), usando
2,6-dicloroquinolin-5-amina
(ejemplo 1(d)) (0,5 g) y ácido ciclohexanopropiónico (1,2
ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetona. El
precipitado se lavó adicionalmente con agua y después con éter para
dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,248 g)
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta
8,28-8,25 (1H, d), 7,93 (2H, s),
7,69-7,66 (1H, d), 1,78-1,53 (8H,
m), 1,31-1,12 (5H, m), 0,98-0,86
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 351,2 (M+H^{+}).
Se suspendieron
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida
(Ejemplo 90(a)) (0,24 g),
(S)-3-aminopirrolidina (0,18
g) y trietilamina (0,1 ml) en acetonitrilo y la mezcla se calentó a
100ºC en un microondas durante 1 hora. El precipitado resultante se
filtró y después se lavó con acetonitrilo para dar un sólido de
color pardo. La purificación (SiO_{2}, 3:97:0,5 de
metanol:diclorometano:trietilamina) dio el compuesto del título en
forma de un sólido incoloro (230 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,77 (1H,
s), 7,86-7,83 (1H, d), 7,56-7,54
(1H, d), 7,48-7,46 (1H, d),
6,93-6,91 (1H, d), 3,70-3,64 (3H,
m), 3,56-3,55 (1H, m), 2,46-2,42
(2H, t), 2,16-2,14 (1H, m),
1,85-1,53 (8H, m),
1,32-1,1(5H, m), 0,96-0:85
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
90(b), usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida
(Ejemplo 90(a)) (0,16 g), N,N'-dimetilpropanodiamina
(0,3 ml) y trietilamina (0,1 ml). La purificación (SiO_{2},
5:95:0,5 de metanol:diclorometano:trietilamina seguido de HPLC,
Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo) dio
el compuesto del título en forma de un sólido (70 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,85 (1H, s), 8,43 (2H, s a),
7,91-7,89 (1H, d), 7,65-7,63 (1H,
d), 7,59 (1H, s a), 7,22-7,2 (1H, d),
3,77-3,74 (1H, t), 2,93-2,91 (1H),
2,58-2,55 (2H, t), 2,52 (6H, m),
2,48-2,44 (2H, t), 1,96-1,93 (2H,
t), 1,89-1,62 (5H, m), 1,59-1,53
(2H, c), 1,33-1,10 (4H, m),
0,96-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 417,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanopropanamida
(Ejemplo 90(a)) (0,16 g), ácido
1-piperazinacarboxílico,
1,1-dimetiletil éster (0,34 g), trietilamina (0,15
ml) y bromuro de tetra-butil amonio (80 mg) a 140ºC durante
1 hora en un microondas. El precipitado resultante se filtró y
después se lavó con acetonitrilo para dar un sólido. Este sólido se
disolvió en diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas y después se concentró al vacío a sequedad. La purificación
(HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo
seguido de un cartucho Variun SCX usando metanol y después amoniaco
al 10% en metanol como eluyente) dio el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (30 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,79 (1H,
s), 7,86-7,83 (1H, d), 7,58-7,56
(1H, d), 7,48-7,46 (2H, d),
7,28-7,26 (1H, d), 3,61 (4H, t), 2,8 (4H, m),
2,49-2,42 (2H, t), 1,79-1,53 (7H,
m), 1,36-1,1 (4H, m), 0,96-0,85
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
50(a), usando
N-[2-(3-amino-1-pirrolidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida
(Ejemplo 90(b)) (0,12 g),
(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (51 \mul) y
triacetoxiborohidruro sódico (0,13 g). La mezcla en bruto se
purificó (SiO_{2}, 2:98 de metanol:diclorometano) y el producto se
disolvió en diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (0,2
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo
se purificó (cartucho Variun SCX usando metanol y después amoniaco
al 10% en metanol, HPLC Symmetry, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido (0,018 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s),
7,84-7,82 (1H, d), 7,55-7,52 (1H,
d), 7,47-7,45 (1H, d), 6,92-6,90
(1H, d), 3,6-3,4 (6H, m), 2,6 (2H, m),
2,46-2,42 (2H, t,), 2,15-2,07 (1H,
m), 1,89-1,53 (8H, m),
1,36-1,1(5H, m), 0,96-0,83
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 445,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butil litio (1,6 ml, 1,7 M
en pentano) a una solución de
5-bromo-6-cloro-quinolina
(preparada de acuerdo con el método de Journal of Heterociclic
Chemistry 1967, 4, 410) (0,3 g) en tetrahidrofurano seco a -78ºC en
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 10 minutos y después se burbujeó dióxido de carbono a su
través durante un minuto. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 10 minutos más y después se añadió agua (3 ml). La mezcla
de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se concentró
al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La
capa acuosa se liofilizó para dar el compuesto del subtítulo en
forma de un sólido (0,3 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,84-8,82
(1H, d), 8,29-8,27 (1H, d),
7,77-7,74 (1H, d), 7,61-7,58 (1H,
d), 7,51-7,47 (1H, m).
MS: APCI (+vo) 208 (M+H^{+}).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,3 ml) a una
suspensión de ácido
6-cloro-5-quinolinacarboxílico
(ejemplo 94(a)) (0,3 g) en diclorometano y 2 gotas de
N,N'-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó para dar
un aceite. El residuo se añadió a hidrocloruro de
ciclohexiletilamina (0,33 g) y trietilamina (0,6 ml) en
diclorometano y después se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se
concentraron. La purificación (SiO_{2}, 50:50 de acetato de
etilo:isohexano) dio el compuesto del subtítulo en forma de un
sólido
(0,115 g).
(0,115 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,97-8,96
(1H, m), 8,73-8,70 (1H, t),
8,11-8,04 (2H, m), 7,84-7,81 (1H,
d), 7,67-7,63 (1H, m), 3,39-3,36
(2H, c), 1,76-1,62 (5H, m),
1,50-1,35 (3H, m), 1,30-1,07 (3H,
m), 0,96-0,85 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 317,3 (M+H^{+}).
Se añadió ácido peracético (1,3 ml, al
36-40% en ácido acético) a
6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 94(b)) (0,115 g) en ácido acético y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se lavó con una solución al 10% de sulfito sódico
y después se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua, se secaron y se concentraron. La purificación
(SiO_{2}, 5:95 de metanol:acetato de etilo) dio el compuesto del
subtítulo en forma de un sólido (0,05 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,80-8,77
(1H, t), 8,64-8,63 (1H, d),
8,57-8,55 (1H, d), 7,89-7,86 (1H,
d), 7,61-7,55 (2H, m), 3,4 (2H, c),
1,90-1,62 (5H, m), 1,50-1,35 (3H,
m), 1,25-1,09 (3H, m), 0,96-0,85
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 333,3 (M+H^{+}).
Se añadió oxicloruro de fósforo (2 ml) a
6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-1-hidroxi-quinolinio
(Ejemplo 94(c)) (0,089 g) y la mezcla se calentó a 60ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió a agua. La capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron, se
filtraron y se evaporaron, dando el compuesto del subtítulo en forma
de un sólido (0,079 g).
MS: APCI (+vo) 351,4 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
90(b), usando
2,6-dicloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 94(d)) (0,079 g),
(S)-3-aminopirrolidina (0,05
g) y trietilamina (0,031 ml). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y se purificó (HPLC Symmetry, ácido
trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo como eluyente) para
dar el compuesto del título (0,014 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,65 (1H, s a), 8,11 (3H, s
a), 7,84-7,82 (1H, d), 7,65-7,62
(2H, m), 7,11-7,09 (1H, d),
4,12-3,56 (4H, intervalo de ppm),
3,36-3,34 (2H, d), 2,38-2,32 (1H,
m), 2,14 (1H, m), 1,76-1,64 (5H,
m),1,46-1,4 (3H, m), 1,23-1,12 (4H,
m), 0,93-0,90 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 401,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió mercaptoetanol (0,073 ml) a
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 33(a)) (0,1 g) y carbonato potásico (0,24 g) en
N,N-dimetilformamida seco. La mezcla de reacción se calentó
a 60ºC en un microondas durante 2 horas y después se repartió entre
agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La purificación
(SiO_{2}, 3:97 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,05 g).
EM: APCI (+vo) 448,1 (M+H^{+}).
Se añadieron peróxido de hidrógeno (0,57 ml,
1,25 M en metanol) y p-toluenosulfonilimidazol
(0,081 g) a
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)tio]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 95(a)) (0,034 g) en metanol. La mezcla de reacción
se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente hidróxido sódico 1 M
(0,36 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente durante una noche y se añadieron 10 ml de una solución al
10% de metabisulfito sódico. El metanol se retiró a presión reducida
y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos
orgánicos combinados se concentraron al vacío. La purificación
(SiO_{2}, 2:98 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del título en forma de un sólido (0,004 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s),
7,90-7,87 (1H, d), 7,60-7,57 (1H,
d), 7,53-7,50 (1H, d), 7,04-7,00
(1H, d), 5,22-5,18 (1H, t),
4,19-4,14 (1H, c), 3,87-3,60 (7H,
m), 3,37-3,33 (1H, m), 2,4 (2H, m),
2,33-2,31 (2H, d), 1,83-1,62 (6H,
m), 1,29-1,02 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 480,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cianuro de litio (4 ml, 0,5 M en DMF)
a
N-[6-cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 33(a)) (0,21 g) en N,N'-dimetilformamida. La
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. Se añadió
una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla de reacción
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La
purificación (SiO_{2}, 1:1 de iso-hexano:acetato de etilo
como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido
(0,066 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s),
7,90-7,87 (1H, d), 7,60-7,57 (1H,
d), 7,53-7,50 (1H, d), 7,02-6,99
(1H, d), 3,92-3,57 (5H, m),
2,44-2,25 (4H, m), 1,83-1,62 (6H,
m), 1,29-1,02 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 397,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
3-azetidinil-carbámico,
1,1-dimetiletil éster (0,5 g) a
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida
(Ejemplo 43(a)) (0,28 g), bromuro de
tetra-butilamonio (0,28 g) y trietilamina (0,5 ml) en
acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC en un
microondas durante 1 hora, se concentró a presión reducida y se
purificó (SiO_{2}, 4:96 de metanol:diclorometano como eluyente).
El residuo (0,24 g) se disolvió en diclorometano y se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y después se
trató con amoniaco 7 M en metanol. La purificación (cartucho Variun
SCX usando metanol y después amoniaco al 10% en metanol) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,1 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,64-8,60
(1H, t), 7,73-7,70 (1H, d),
7,57-7,57 (2H, m), 6,82-6,79 (1H,
d), 4,28-4,23 (2H, t), 3,89-3,80
(1H, c), 3,71-3,66 (2H, m),
3,18-3,14 (2H, t), 1,80-1,34 (6H,
m), 1,28-0,91 (5H, m).
A una solución en agitación de
2-(3-amino-1-azetidinil)-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 97(a)) (0,1 g) en metanol (1 ml) se le añadió acrilato de etilo (0,032 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió hidróxido sódico (1 ml, 1M) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico (0,5 ml, 2 M) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación (HPLC - Symmetry, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,026 g).
(Ejemplo 97(a)) (0,1 g) en metanol (1 ml) se le añadió acrilato de etilo (0,032 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió hidróxido sódico (1 ml, 1M) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico (0,5 ml, 2 M) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación (HPLC - Symmetry, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,026 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,64-8,60
(1H, t), 7,74-7,71 (1H, d),
7,57-7,49 (2H, m), 6,82-6,79 (1H,
d), 4,26-4,21 (2H, t), 3,78-3,68
(3H, m), 3,18-3,13 (2H, t),
2,74-2,69 (2H, t), 2,34-2,27 (2H,
m), 1,80-1,60 (6H, m), 1,23-0,85
(5H, m).
MS: APCI (-vo) 443,2
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron una mezcla de
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(ejemplo 43(a)) (0,25 g, 0,74 mmol),
3-azetidinacarbonitrilo (preparado de acuerdo con el
método del documento JP 2001172257A), bromuro de
tetra-butilamonio (0,25 g) y carbonato potásico (0,2 g) en
N-metilpirrolidinona a 130ºC en un microondas durante 2
horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó primero
con un cartucho C18 (eluyendo con metanol de 10 a 100% en agua) y
después por cromatografía (SiO_{2}, de 100:0 a 50:50 de acetato
de etilo:metanol como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido (0,082 g).
EM: APCI (+vo) 383,2 (M+H^{+}).
A una solución en agitación de
6-cloro-2-(3-ciano-1-azetidinil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 98(a)) (0,08 g) y óxido de dibutilestaño (0,017 g) en tolueno (5 ml) se le añadió azidotrimetilsilano (0,08 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas, después de lo cual se enfrió y después se añadió metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió metanol y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara al vacío. El residuo se purificó (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,033 g).
(Ejemplo 98(a)) (0,08 g) y óxido de dibutilestaño (0,017 g) en tolueno (5 ml) se le añadió azidotrimetilsilano (0,08 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 20 horas, después de lo cual se enfrió y después se añadió metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió metanol y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de que se concentrara al vacío. El residuo se purificó (HPLC, Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%:acetonitrilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,033 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,51 (1H, s),
8,88-8,87 (1H, t), 8,06-8,03 (1H,
d), 7,95-7,91 (2H, m), 7,18 (1H, d), 4,80 (2H, m),
4,20 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,85-3,81 (1H, m),
3,19-3,16 (2H, c), 1,79-1,54 (6H,
m), 1,24-0,93 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 426,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
98(b), usando
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(ejemplo 96) (0,036 g). La purificación (cartucho Varian NH_{2},
metanol y después ácido acético al 2% en metanol como eluyente) dio
el compuesto del título en forma de un sólido (0,028 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s),
7,88-7,85 (1H, d), 7,58-7,55 (1H,
d), 7,50-7,47 (1H, d), 7,01-6,98
(1H, d), 4,10-3,61 (5H, m),
2,33-2,25 (3H, m), 1,91-0,98 (11H,
m), 0,87-0,82 (1H, t).
MS: APCI (+vo) 440,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
96, usando
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(ejemplo 33 (a)) (0,33 g) y cianuro de litio en
N,N-dimetilformamida (6 ml, 0,5 M). La purificación
(SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 60:40, como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido (0,066 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (1H, d),
7,91-7,88 (1H, d), 7,61-7,58 (1H,
d), 7,53-7,55 (1H, d), 7,03-7,00
(1H, d), 3,90-3,57 (5H, m),
2,44-2,20 (4H, m), 1,83-1,63 (6H,
m), 1,29-0,90 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 397,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
98 (b), usando
N-[6-cloro-2-[(3R)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(ejemplo 100 (a)) (66 mg), óxido de dibutilestaño (9 mg) y
azidotrimetilsilano
(0,06 ml). El residuo se purificó con una columna de intercambio iónico (cartucho Varian NH_{2}, metanol y después ácido acético al 3% en metanol como eluyente). La purificación adicional con una columna de intercambio iónico (cartucho Varian SCX, metanol y después amoniaco 7 N en metanol como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (11 mg).
(0,06 ml). El residuo se purificó con una columna de intercambio iónico (cartucho Varian NH_{2}, metanol y después ácido acético al 3% en metanol como eluyente). La purificación adicional con una columna de intercambio iónico (cartucho Varian SCX, metanol y después amoniaco 7 N en metanol como eluyente) dio el compuesto del título en forma de un sólido (11 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,78
(1H, s), 7,89-7,86 (1H, d),
7,58-7,56 (1H, d), 7,50-7,49 (1H,
d), 7,01-6,99 (1H, d), 4,20-3,60
(5H, m), 2,29-2,25 (3H, m),
1,86-1,57 (6H, m), 1,31-0,99 (6H,
m).
MS: APCI (+vo) 440,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-[(2-cianoetil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(ejemplo 87 (b)) (0,15 g), trimetilsililazida (0,091 ml), óxido de
dibutilestaño (0,009 g) y tolueno (5 ml) dentro de un microondas
unimodo en un vial de 10 ml cerrado herméticamente a 100ºC durante
30 minutos y después a 120ºC durante 120 minutos. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con tolueno.
Después, el sólido se trituró con metanol y se filtró antes de
disolverse en metanol caliente y se purificó con un cartucho Variun
SCX (metanol (50 ml) y después con amoniaco en metanol (0,7 M, 50
ml) como eluyente) para producir el compuesto del título (0,025
g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (1H, s), 7,86 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,49 (1H, d), 6,98 (1H, d), 3,85-3,62
(3H, m), 3,61-3,49 (2H, m),
3,19-3,12 (2H, m), 3,07-3,00 (2H,
m), 2,32 (2H, d), 2,30-2,19 (1H, m),
2,09-1,96 (1H, m), 1,89-1,76 (3H,
m), 1,76-1,59 (3H, m), 1,35-1,13
(3H, m), 1,12-0,97 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 483,5 (M+H^{+}).
p.f.: 220-221ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
N-[6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 113) (0,2 g), hidroxilamina (al 50% p/v en H_{2}O) (0,23
ml) y etanol (2,5 ml) en un microondas en un vial de 10 ml cerrado
herméticamente a 90ºC durante 100 minutos. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se
lavó con etanol para producir el compuesto del subtítulo en forma de
un sólido (0,18 g).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 8,79 (1H, s),
7,84 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,33 (1H, d), 5,33 (2H,
s), 4,58 (2H, d), 2,93 (2H, t), 2,36-2,27 (3H, m),
1,87-1,76 (5H, m), 1,75-1,67 (2H,
m), 1,66-1,53 (3H, m), 1,32-1,12
(3H, m), 1,10-0,98 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 444 (M+H^{+}).
p.f. 246-247ºC
A una solución en agitación de
N-[2-[4-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(ejemplo 102(a)) (0,1 g) y piridina (0,02 ml) en
diclorometano (5 ml) a 0ºC se le añadió cloroformiato de
2-etilhexilo (0,064 ml). Después de 10 minutos, la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó
durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el sólido
resultante se transfirió a un vial para microondas de 10 ml con
isohexano (3 ml) y se calentó en un microondas a 140ºC
durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se
recogió en metanol en ebullición (20 ml) y se purificó con un
cartucho Varian NH_{2} (metanol (50 ml) y después 10:90 de ácido
acético:metanol como eluyente) para producir el producto del título
(0,042 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (s, 1H), 7,86 (1H, d),
7,58 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,36 (1H, d), 4,55 (2H, d), 3,12 (2H,
t), 3,00-2,91 (1H, m), 2,33 (2H, d), 1,95 (2H, d),
1,81 (3H, d), 1,75-1,57 (5H, m),
1,32-1,13 (3H, m), 1,12-0,97 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 470,2 (M+H^{+}).
p.f. 233-235ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-[2-[4-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 102(a)) (0,1 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se le
añadió 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,042 g). Después
de agitar durante 1 hora, se añadió sílice (1 g) en
cloroformo:metanol (5:1) (12 ml) y la mezcla se agitó durante 12
horas más. El disolvente se retiró al vacío, el sólido resultante se
recogió en metanol (20 ml) y se purificó con un cartucho Varian
NH_{2} (metanol (50 ml) y después 10:90 de ácido acético:metanol
como eluyente) para producir el producto del título (0,041 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,79 (1H, s), 7,86 (1H, d),
7,58 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,57 (2H, d), 3,06 (2H,
t), 2,96-2,86 (1H, m), 2,33 (2H, d),
2,02-1,94 (2H, m), 1,88-1,77 (3H,
m), 1,75-1,60 (5H, m), 1,32-1,11
(3H, m), 1,11-0,99 (2H, m).
MS: APCI (+vo) 486,2 (M+H^{+}).
p.f. 275ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
N-[6-cloro-2-(3-cianopropil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(preparada como en ejemplo 67 (a)) (100 mg) en tolueno (2 ml) se le
añadieron trimetilsilil azida (0,07 ml) y óxido de dibutilestaño (6
mg). La mezcla se calentó a 100ºC durante 6 horas y después se dejó
enfriar y se evaporó. La purificación (HPLC, Symmetry - ácido
trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio el compuesto del
título en forma de un sólido (35 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 10,00 (1H, s), 8,19 (1H, d),
7,93 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,59 (1H, d), 3,09-2,94
(4H, m), 2,37 (2H, d), 2,23 (2H, quintuplete),
1,91-1,59 (6H, m), 1,35-0,99 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 413,1/415,1 (M+H^{+}).
p.f. 140-145ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
104, usando
N-[6-cloro-2-(4-cianobutil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(preparada como en ejemplo 70 (a)) (300 mg). La purificación por
HPLC (Symmetry - acetato de amonio acuoso al 0,1%/acetonitrilo) dio
el compuesto del título en forma de un sólido (70 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,96 (1H, s), 8,11 (1H, d),
7,89 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,52 (1H, d), 3,01-2,86
(4H, m), 2,36 (2H, d), 1,93-1,58 (10H, m),
1,34-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 427,1/429,1 (M+H^{+}).
p.f. 192-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
67 (a) usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(preparada como en el Ejemplo 43 (a)) (500 mg) y
bromo(4-cianobutil)-cinc (30
ml, solución 0,5 M en tetrahidrofurano). La purificación
(SiO_{2}, 1:200 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido (600 mg).
EM: APCI (+vo) 384,5/386,5 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
104, usando
6-cloro-2-(4-cianobutil)-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 106 (a)) (300 mg). La purificación (cartucho Varian
NH_{2} usando metanol (100 ml) y después ácido acético al 10% en
metanol (100 ml) como eluyente) y la purificación adicional
(SiO_{2}, 5:95 de metanol:diclorometano como eluyente) dio el
compuesto del título en forma de un sólido (80 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,71 (1H, t),
8,04-7,90 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,56 (1H, d), 3,20
(2H, t), 3,03-2,86 (4H, m),
1,90-1,49 (10H, m), 1,33-0,88 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 427,1/429,1 (M+H^{+}).
p.f. 90-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cuidadosamente en porciones metóxido
sódico (1,2 g) a una mezcla agitada de ácido
(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinacarboxílico,
1,1-dimetiletil éster (preparada de acuerdo con el
método de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13,
3317) (2 g) y acrilonitrilo (5 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas y después se vertió en agua (50 ml). La mezcla se
extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos combinados se
lavaron con agua (50 ml) antes de secarse, se filtraron y se
evaporaron. La purificación (SiO_{2}, 2:98 de
metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
en forma de un aceite incoloro (1 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 4,10 (1H, s),
3,70-3,51 (2H, m), 3,39-3,15 (4H,
m), 2,77-2,69 (2H, m), 1,96-1,83
(2H, m), 1,42 (9H, s).
A una solución en agitación de ácido
(3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinacarboxílico,
1,1-dimetiletil éster (Ejemplo 107(a)) (1 g)
en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y
después se concentró. La purificación (cartucho Varian SCX, usando
metanol y después amoniaco al 10% en metanol como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (350 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 4,04-3,94
(1H, m), 3,58-3,45 (2H, m),
2,84-2,59 (6H, m), 1,82-1,54 (2H,
m), 1,23 (1H, s).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
30, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(preparada como en el Ejemplo 1(a)) (400 mg) y
3-[(3S)-3-pirrolidiniloxi]-propanonitrilo
(Ejemplo 107 (b)) (350 mg). El precipitado resultante se recogió
por filtración y se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del
subtítulo en forma de un sólido (370 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,85 (1H, d),
7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 6,97 (1H, d), 4,30 (1H, s),
3,75-3,45 (6H, m), 2,76 (2H, t), 2,32 (2H, d),
2,18-2,04 (2H, m), 1,90-1,59 (6H,
m), 1,34-0,96 (5H, m).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
104, usando
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 101 (c)) (200 mg). La purificación con un cartucho Varian
NH_{2} (metanol y después ácido acético al 10% en metanol como
eluyente) y después con un cartucho Variun SCX (metanol y amoniaco
al 10% en metanol) dio el compuesto del título en forma de un
sólido (110 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,77 (1H, s), 7,84 (1H, d),
7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,93 (1H, d), 4,25 (1H, s),
3,87-3,74 (2H, m), 3,68-3,52 (3H,
m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,07 (2H, t), 2,32 (2H, d),
2,05 (2H, s), 1,92-1,58 (6H, m),
1,34-0,96 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 484,2/486,2 (M+H^{+}).
p.f. 177-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
102 (a) usando
N-[6-cloro-2-[(3S)-3-(2-cianoetoxi)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(preparada como en el Ejemplo 107 (c)) (200 mg). La mezcla de
reacción se concentró y al residuo se le añadió agua. La filtración
de la suspensión resultante dio el compuesto del subtítulo en forma
de un sólido (200 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,76 (1H, s), 8,77 (1H, s),
7,84 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,34 (2H,
s), 4,23 (1H, s), 3,77-3,43 (6H, m), 2,32 (2H, d),
2,21 (2H, t), 2,15-2,03 (2H, m),
1,90-1,58 (6H, m), 1,37-0,95 (5H,
m).
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo
102 (b) usando
N-[2-[(3S)-3-[[3-amino-3-(hidroxiimino)propil]oxi]-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 108 (a)) (200 mg). La purificación (SiO_{2}, 2:98 de
metanol:diclorometano como eluyente) dio el compuesto del título en
forma de un sólido (20 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 9,63 (1H, s), 7,99 (1H, d),
7,82 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,11 (1H, d), 4,38-4,30
(1H, m), 3,86-3,61 (6H, m), 2,76 (2H, t), 2,34 (2H,
d), 2,21-2,10 (2H, m), 1,96-1,56
(6H, m), 1,41-0,98 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 500,2/502,2 (M+H^{+}).
p.f. 185-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
98(b), usando
N-[6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(ejemplo 113) (0,07 g) para producir el compuesto del título (0,02
g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,83
(1H, d), 7,51-7,43 (2H, m), 7,17 (1H, d), 4,54 (2H,
d), 3,27-3,02 (3H, m), 2,32 (2H, d),
2,06-1,57 (10H, m), 1,36-0,93 (5H,
m).
MS: APCI (+vo) 454/456 (M+H^{+}).
p.f. 295-300ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
51, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 43(a)) (0,25 g) e hidrocloruro de
4-cianopiperidina (0,25 g) para producir el
compuesto del título (0,27 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD), \delta 7,78
(1H, d), 7,54 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,17 (1H, d),4,00 (2H, ddd),
3,51 (2H, ddd), 3,19 (2H, s), 2,99 (1H, dt),
1,99-1,89 (2H, m), 1,82-1,49 (8H,
m), 1,30-1,10 (3H, m), 1,04-0,90
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 411/413 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
98 (b), usando
6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-N-(ciclohexil-
metil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 110 (a)) (0,25 g) para producir el compuesto del título (0,15 g).
metil)-5-quinolinacarboxamida (Ejemplo 110 (a)) (0,25 g) para producir el compuesto del título (0,15 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,79
(1H, d), 7,54 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,57 (2H, d),
3,30 (1H, tt), 3,13 (2H, t), 2,08 (2H, d), 1,79 (4H, d),
1,73-0,89 (11H, m).
MS: APCI (+vo) 454/456 (M+H^{+}).
p.f. 255-257ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
51, usando
2,6-dicloro-N-(ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 94 (d)) (0,35 g) e hidrocloruro de
4-cianopiperidina (0,25 g) para producir el
compuesto del título (0,12 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (1H, t), 7,76 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, d),4,08-3,98
(2H, m), 3,53 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,21-3,13 (1H,
m), 2,02-1,93 (2H, m), 1,81-1,58
(7H, m), 1,49-1,39 (3H, m),
1,27-1,11 (3H, m), 0,97-0,86 (2H,
m).
MS: APCI (+vo) 425/427 (M+H^{+}).
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
98 (b), usando
6-cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida
(Ejemplo 111 (a)) (0,12 g) para producir el compuesto del título
(0,07 g).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (1H, t), 7,77 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,41 (1H, d), 4,57 (2H, d),
3,43-3,32 (3H, m), 3,20 (1H, t), 2,09 (2H, d),
1,79-1,59 (7H, m), 1,49-1,35 (3H,
m), 1,27-1,11 (3H, m), 0,97-0,86
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 468/470 (M+H^{+}).
p.f. 252-255ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución en agitación de
2-[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida
(preparada como en el Ejemplo 44) (450 mg), cloroacetato de etilo
(0,21 ml) y trietilamina (0,33 ml) en acetonitrilo (3 ml) se
calentó a 100ºC en un microondas durante 1 hora, después de lo cual
se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación
por cromatografía (SiO_{2}, 96:3:1 de
diclorometano:metanol:amoniaco en metanol (7 M) como eluyente) dio
el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (490 mg).
EM: APCI (+vo) 473 (M+H^{+}).
Una solución de
2-metil-2-propanol
(140 mg) en diclorometano 2 ml) se añadió durante 15 minutos a una
solución en agitación de isocianato de clorosulfonilo (0,17 ml) en
diclorometano (16 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y
después se añadió durante 20 minutos a una solución en agitación de
N-[(3S)-1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina,
éster etílico (Ejemplo 112 (a)) (490 mg) y trietilamina (0,25 ml)
en diclorometano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC.
Después de 3 horas, se añadió agua desionizada (10 ml), las capas se
separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite.
La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 99:1 de
diclorometano:metanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido (670 mg).
EM: APCI (+vo) 653/655 (M+H^{+}).
Se disolvió
N-[(35)-1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-N-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]sulfonil]-glicina,
éster etílico (Ejemplo 112 (b)) (670 mg) en diclorometano (5 ml).
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó
durante 3 horas antes de concentrarse. Se añadió metóxido sódico (al
25% en metanol, 3 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 2 horas. Los productos se concentraron sobre gel
de sílice y se purificaron por cromatografía (SiO_{2}, 92:8 de
diclorometano:metanol como eluyente). La purificación adicional por
HPLC (Symmetry - ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/acetonitrilo)
dio el compuesto del título en forma de un sólido (20 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,80 (1H, t),
8,01-7,88 (2H, m), 7,83-7,76 (1H,
m), 7,36-7,27 (1H, m), 7,18-6,95
(1H, m), 3,89-3,68 (7H, m), 3,19 (2H, m),
2,38-2,22 (2H, m), 1,88-1,49 (6H,
m), 1,35-1,11 (3H, m), 1,09-0,87
(2H, m).
MS: APCI (+vo) 506/508 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de acuerdo con el método del ejemplo
51, usando
N-(2,6-dicloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 1(a)) (0,10 g) e hidrocloruro de
4-cianopiperidina (0,21 g) para producir el
compuesto del título (0,08 g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,98
(1H, d), 7,62 (2H, s), 7,28 (1H, d), 4,17-4,07 (2H,
m), 3,70-3,59 (2H, m), 3,17-3,07
(1H, m), 2,44 (2H, d), 2,13-1,69 (10H, m),
1,47-1,09 (5H, m).
MS: APCI (+vo) 411/413 (M+H+).
p.f. = 235-237ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[2-(4-amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
(Ejemplo 32) (0,05 g) en diclorometano (5 ml) enfriada a -78ºC y en
una atmósfera de nitrógeno se le añadió trietilamina (0,10 ml)
seguido de anhídrido tríflico (0,12 ml). La mezcla se dejó calentar
a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de
agua (5 ml). Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico
(5 ml) y los extractos orgánicos se recogieron, se secaron y se
concentraron. La purificación (cartucho de intercambio iónico
NH_{2}, AcOH al 1% en acetonitrilo como eluyente), seguido de
trituración con éter dietílico, dio el compuesto del título (0,02
g).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD \delta 7,83
(1H, d), 7,47 (2H, s), 7,14 (1H, d), 4,45 (2H, d),
3,66-3,53 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,37 (2H, d),
1,97-1,44 (8H, m), 1,35-0,93 (7H,
m).
MS: APCI (+vo) 533/535 (M+H^{+}).
p.f. = 187-189ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que ciertos compuestos tales como
benzoilbenzoil adenosín trifosfato (bbATP) son agonistas del
receptor P2X_{7}, efectuando la formación de poros en la membrana
plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126).
Por consiguiente, cuando el receptor se activa usando bbATP en
presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se
observa un aumento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido a
ADN intracelular. El aumento en la flurescencia puede usarse como
una medición de la activación del receptor P2X_{7} y por lo tanto
para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor
P2X_{7}.
De esta manera, cada uno de los compuestos del
título de los Ejemplos se ensayó para determinar su actividad
antagonista en el receptor P2X_{7}. Por lo tanto, el ensayo se
realizó en placas de microtitulación con fondo plano de 96
pocillos, rellenándose los pocillos con 250 \mul de solución de
ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células
THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía
bromuro de editio 10^{-4} M, 25 \mul de una solución tampón
potasio a concentración elevada que contenía bbATP 10^{-5} M y 25
\mul de la solución tampón potasio a una concentración elevada
que contenía compuesto de ensayo 3 x 10^{-5} M. La placa se
cubrió con una película de plástico y se incubó a 37ºC durante una
hora. Después, la placa se leyó en un lector de placas fluorescente
Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm,
anchuras de ranura: Ej. 15 nm, Em 20 nm. Para propósitos de
comparación, en los ensayos se usaron como controles bbATP (un
agonista del receptor P2X_{7}) y piridoxal
5-fosfato (un antagonista del receptor P2X_{7})
por separado. A partir de las lecturas obtenidas, se calculó un
valor de pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra
el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de ensayo
necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP en 50%. Cada
uno de los compuestos de los Ejemplos demostró actividad
antagonista, con un valor de pCI_{50} > 5,5. Por ejemplo, la
siguiente tabla muestra los valores de pCI_{50} para una selección
representativa de compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (1A)
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la que
p es 0,1 ó 2;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
q es 0,1 ó 2;
cada R^{4} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1-6};
m es 0, 1, 2 ó 3;
X es -C(O)NH- o
-NHC(O)-;
n es 1 ó 2;
dentro de cada agrupación CR^{5}R^{6}, cada
uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo
cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{2} representa un sistema de anillo
cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno,
hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo
C_{1-6}, -NR^{7}R^{8},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{13},
-C(O)NR^{14}R^{15}, -SO_{2}NR^{16} R^{17},
-NR^{18}SO_{2}R^{19}, alcoxi C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} donde el grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un halógeno; f es 0, 1 ó 2;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo
CR^{3} en el que R^{3} es un grupo de fórmula (IIA)
en la que X^{1} representa un
átomo de oxígeno o azufre, o un grupo >N-R^{11}
en el que R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-5} que puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno
o alcoxi C_{1-6}; s es 0 ó
1;
R^{9} representa un enlace o un grupo
alquileno C_{1-5}, que puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo,
carboxilo, -C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22},
-C(O)NOH o un grupo -WR^{23}; o
R^{10} representa un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede
incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, =O, carboxilo,
ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo -W'R^{24},
-C(O)NOH, -(CH_{2})_{t}NR^{25}R^{26},
-(CH_{2})_{t}C(O)NR^{27}R^{28},
-(CH_{2})_{t}R^{29}
-(CH_{2})_{t}NR^{30}(C(O)R^{31},
-S(O)_{r}
R^{32}, NR^{33}SO_{2}R^{34}, NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43}, o -M
(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
R^{32}, NR^{33}SO_{2}R^{34}, NR^{35}C(O)NR^{36}S(O)_{r}R^{37}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}NR^{38}R^{39}, -NR^{40}S(O)_{r}NR^{41}R^{42}, -S(O)_{r}(CH_{2})_{t}C(O)OR^{43}, o -M
(CH_{2})_{t}C(O)OR^{44} donde M representa un enlace, O o un grupo >NR^{45};
t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
r es 0, 1 ó 2;
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquenilo
C_{2-7}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, -SO_{2}R^{46},
-C(O)NHSO_{2}R^{47}, un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 3 a 8 miembros donde el anillo carbocíclico o
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y carboxilo,
o
R^{21} y R^{22} pueden representar
independientemente un grupo alquilo C_{1-7} donde
el grupo alquilo C_{1-7} puede estar
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
independientemente entre halógeno, carboxilo, hidroxilo,
-NH(CH_{2})_{2-4}OH, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1-6}, -NR^{48}R^{49},
-C(O)NR^{50}R^{51},
-NR^{52}C(O)R^{53}, -NR^{54}SO_{2}R^{55} y
-NR^{63}C(O)NR^{68}SO_{2}R^{56};
W y W' representan independientemente un enlace,
O, S(O)_{p}, -NR^{57}C(O)-,
-C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59},
-NR^{60}SO_{2}-,
>NR^{61}, alquileno C_{1-6} o un grupo -O(CH_{2})_{1-6}-, -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}-, -NR^{62}(CH_{2})_{1-6}-, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}S(O)_{p} (CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{63}(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{64}C(O)(CH_{2})_{0-3}-, -(CH_{2})_{1-3}C(O)NR^{65}(CH_{2})_{0-3}- o -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}NR^{66}-; p es 0, 1 ó 2;
>NR^{61}, alquileno C_{1-6} o un grupo -O(CH_{2})_{1-6}-, -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}-, -NR^{62}(CH_{2})_{1-6}-, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}S(O)_{p} (CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{63}(CH_{2})_{1-3}-, -(CH_{2})_{1-3}NR^{64}C(O)(CH_{2})_{0-3}-, -(CH_{2})_{1-3}C(O)NR^{65}(CH_{2})_{0-3}- o -S(O)_{p}(CH_{2})_{1-6}NR^{66}-; p es 0, 1 ó 2;
R^{23} y R^{24} representan
independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10
miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el
anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, =O, =S, nitro, ciano, amino, halógeno, -SO_{2}alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
di-alquilamino C_{1-6} y un grupo
alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo
C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e
hidroxilo;
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y
R^{19} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno
y alcoxi C_{1-6}, o cualquiera de R^{7} y
R^{8}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo
heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
cada uno de R^{20}, R^{34}, R^{17},
R^{46}, R^{47}, R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57},
R^{58}, R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63},
R^{64}, R^{65}, R^{66}, R^{67} y R^{68} representa
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno e
hidroxilo;
cada uno de R^{25}, R^{26}, R^{27},
R^{28}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{35},
R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42},
R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{48}, R^{49}, R^{50},
R^{51}, R^{52} y R^{53} representa independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{2-6} o cicloalquilo
C_{3-8}, o cualquiera de R^{25} y R^{26},
R^{27} y R^{28}, R^{38} y R^{39}, R^{41} y R^{42},
R^{48} y R^{49}, R^{50} y R^{51} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico
saturado de 3 a 8 miembros; y R^{29} es arilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que Y es nitrógeno y Z es un grupo CR_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que n es 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa un sistema
de anillo cicloalquilo de 4 a 9 miembros, donde el sistema de anillo
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno,
hidroxilo, -S(O)_{f}alquilo
C_{1-6} y un grupo alquilo
C_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} representa un anillo
ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-4}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIA) s es 0;
R^{9} representa un enlace; y R^{10} representa un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente
sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que en la fórmula (IIA) s es 0; R^{9} representa un
enlace; y R^{10} representa un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo u homopiperidinilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre
hidroxilo, ciano, carboxilo, metilo, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH,
-SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
-NHCH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}C(O)OH, -NHCH_{2}CH_{2}C(O)OH, -CH_{2}NHCH_{3}, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}OH,
-SO_{2}CH_{2}CH_{2}OH -N(CH_{2}CH_{2}OH)C(O)OC(CH_{3})_{3}, -NH SO_{2}CF_{3} y -NHC(O)NHSO_{2}CH_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIA), R^{9}
representa un grupo alquileno C_{1-5} que puede
estar opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo; y
R^{10} representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo,
-C(O)OR^{20}, -NR^{21}R^{22},
-C(O)NOH o un grupo -WR^{23}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{10} representa
-WR^{23} o R^{10} representa un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 4 a 9 miembros, cualquiera de los cuales puede
incluir grupos de unión, donde el anillo carbocíclico y
heterocíclico está sustituido con al menos un sustituyente
-W'R^{24}.
10. Un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 1, que es:
N-[6-Cloro-2-(4-piperidinilmetil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-metil-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(3-hidroxipropil)amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
Ácido
4-[[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]amino]-butanoico,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-4-(trifluorometil)-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(cis-3,5-dimetil-1-piperazinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
acetato,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-pirrolidinilamino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[2-[3-(Etilamino)propil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[3-(etilamino)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
dihidrocloruro,
N-5-Quinolinil-ciclohexanoacetamida,
1-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
4-Metil-N-5-quinolinil-ciclohexanoacetamida,
N-5-Quinolinil-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(3-Aminopropil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[3-(Butilamino)propil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida
dihidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
hidrocloruro,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-1-ciclohexil-ciclopropanocarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-(4-Amino-1-piperidinil)-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(metilamino)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Metil-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-glicina,
N-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)quinolina-5-carboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(1-piperazinil)-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolina
carboxamida, dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[metil[2-(metilamino)etil]amino]-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3R)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
dihidrocloruro,
N-(2-Amino-6-cloro-5-quinolinil)-ciclohexanoacetamida,
trifluoroacetato,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro,
2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
hidrocloruro,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxi-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-azetidinil)-5-quinolinacarboxamida,
1,1-Dimetiletil éster del ácido
[1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil](2-hidroxietil)-carbámico,
N-(Ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-N-(ciclohexilmetil)-6-metil-5-quinolinacarboxamida,
acetato,
N-[2-[[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]metil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-piperidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclopentanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil)-D-prolina,
trifluoroacetato,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
sal de litio,
Ácido
6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinabutanoico,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
Ácido
4-[6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-1-piperazinacético,
sal de litio,
Ácido
6-cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinapentanoico,
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-D-prolina,
1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-L-prolina,
trifluoroacetato,
Ácido
4-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-1-piperazinacético,
acetato,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
sal sódica,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacético,
trifluoroacetato,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(3-ciclopentil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
Ácido
1-[6-cloro-5-[(3-ciclohexil-1-oxopropil)amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
sal potásica,
Ácido
1-[6-cloro-5-[[(1-metilciclohexil)acetil]amino]-2-quinolinil]-4-piperidinacarboxílico,
N-[6-Cloro-2-[3-[(2-hidroxietil)amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(metilamino)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[2-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3R)-3-Hidroxi-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-glicina,
N-[2-[(3S)-3-[(2-Hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-6-metil-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[(3S)-1-[6-Cloro-5-[(ciclohexilacetil)amino]-2-quinolinil]-3-pirrolidinil]-\beta-alanina,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[[(metilsulfonil)amino]carbonil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[metil[3-(metilamino)propil]amino]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-(1-piperazinil)-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanopropanamida,
2-[(3S)-3-Amino-1-pirrolidinil]-6-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-5-quinolinacarboxamida,
ditrifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[(2-hidroxietil)sulfonil]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-ciano-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[1-[6-Cloro-5-[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]-2-quinolinil]-3-azetidinil]-\beta-alanina,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-1-azetidinil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[[2-(2H-tetrazol-5-il)etil]amino]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tiotiadiazol-3-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)propil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
trifluoroacetato,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-5-quinolinacarboxamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[(3S)-3-[2-(4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)etoxi]-1-pirrolidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
N-[6-Cloro-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinil]ciclohexanoacetamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(2-ciclohexiletil)-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)-1-piperidinil]-5-quinolinacarboxamida,
6-Cloro-N-(ciclohexilmetil)-2-[(3S)-3-(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1-pirrolidinil]-5-quinolinacar-
boxamida,
boxamida,
N-[6-Cloro-2-(4-ciano-1-piperidinil)-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida,
o
N-[6-Cloro-2-[4-[[(trifluorometil)sulfonil]amino]-1-piperidinil]-5-quinolinil]-ciclohexanoacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (IB)
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la que p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} se selecciona independientemente
entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido,
m es 0, 1, 2 ó 3;
X es C(O)NH o NHC(O);
n es 1 ó 2;
cada R^{5} y cada R^{6} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3-6}, R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido;
uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es un grupo
CR^{3} en el que R^{3} es hidrógeno, o un grupo R^{7}
OR^{7}, SR^{7} o NR^{7}R^{8}, en el que R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo
opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, o R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que
puede contener heteroátomos adicionales, y puede comprender además
grupos de unión;
q es 0, 1 ó 2,
y cada R^{4} se selecciona independientemente
entre halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en asociación con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que
comprende mezclar un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en terapia.
15. Uso de un compuesto de la fórmula (IA) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de
un medicamento para usar en el tratamiento de artritis
reumatoide.
16. Uso de un compuesto de la fórmula (IA) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de
un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma
o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
18. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de osteoartritis.
19. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de artritis
reumatoide.
20. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
21. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad
inflamatoria del intestino.
22. Uso de un compuesto de fórmula (IA) o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad de
Crohn.
23. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (IA) como se ha definido en la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IVA)
\newpage
en la que L^{1} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y Y, Z, R^{1},
R^{4}, m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con
un compuesto de fórmula
(VA),
(VA)H_{2}N-
(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han
definido en la fórmula (IA); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y, Z, R^{1}, R^{4},
m, p y q son como se han definido en la fórmula (IA), con un
compuesto de fórmula
(VIIA)
(VIIA)L^{2}C(O)
-(CR^{5}R^{6})_{n}-R^{2}
en la que L^{2} representa un
grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y R^{2},
R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (IA);
o
(c) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3}
representa un grupo de fórmula (IIA) anterior en la que s es 1 y X
es >NR^{11}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IA), con un compuesto de fórmula (IXA),
H-N(R^{11})-R^{9}-R^{10},
en la que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido en
la fórmula (IIA);
o
(d) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo formula (IIA) en la que s es 0 y R^{9} es un grupo
alquileno C_{1}-C_{5} que puede estar
opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente en la
presente memoria con respecto a la fórmula (IA), hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIllA) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XA) o (XIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{9}' se define
adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno o alquino y
la combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se
ha definido en la fórmula (IIA), seguido opcionalmente de una
reacción de hidrogenación;
o
\newpage
(e) cuando Y es N y Z es CR^{3} y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es
(CH_{2})_{2} y R^{10} es -NR^{21}R^{22}, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (VIIA) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XIIA)
en la que L^{4} es un grupo
saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o cinc),
seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA),
HNR^{21}R^{22}, en la que R^{21} y R^{22} son como se han
definido
anteriormente;
(f) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, R^{9} es (CH_{2}) y
R^{10} es -NR^{19}R^{20}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c) anteriormente con un
compuesto de fórmula (XIIA) como se ha definido en (e)
anteriormente, seguido de una reacción de oxidación y después por
reacción con un compuesto de fórmula (XIIIA) como se ha definido en
(e) anteriormente en condiciones de aminación reductora; o
(g) cuando Y es N y Z es CR^{3}, y R^{3} es
un grupo de fórmula (IIA) en la que s es 0, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIIIA) como se ha definido en (c)
anteriormente con un compuesto de fórmula (XIVA)
en la que R^{9}' se define
adecuadamente de tal forma que la saturación del alqueno y la
combinación con R^{9}' dan un grupo de fórmula R^{9} como se ha
definido en la fórmula (IIA) y R^{10} es como se ha definido en
la fórmula (IIA), seguido de retirada de cualquier grupo protector;
o
(h) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa tetrazolilo, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{1} o IIA_{2}
con un compuesto de fórmula
PN_{3} en la que P es sodio, un trialquilsililo, un alquiltestaño
o amonio, para dar un grupo de fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la
que X^{1}, R^{9}, W, W' se definen en IIA;
o
(i) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa un grupo de fórmula (XVA)
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son
como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido
de tratamiento con 1,1'-tiocarbonildiimidazol y
posterior tratamiento con sílice para dar un grupo de fórmula (XVA)
en la que J es S, como alternativa hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{1} o IIA_{2} en la que IIA_{1} o IIA_{2} son
como se ha definido en (h) anteriormente con hidroxilamina, seguido
de tratamiento con un cloroformiato para dar un grupo de fórmula
(XVA) en la que J es O;
o
(j) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIA)
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{3} o
IIA_{4}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una fuente de fosgeno seguido
de tratamiento con formil hidrazina y tratamiento posterior con una
base;
o
(k) cuando Y es N y Z = CR^{3}, y R^{23} o
R^{24} representa un grupo de fórmula (XVIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IIA_{3} o IIA_{4} como se ha definido anteriormente en
(j) con cloroacetato de etilo, seguido de reacción con ácido
(clorosulfonil)-carbámico,
1,1-dimetiletil éster y tratamiento posterior con
un ácido y una base para dar el compuesto de fórmula
(XVIIA);
(l) cuando Y es N, X es NHC(O) y m es 0,
pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha
definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XVIIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido adecuado de fórmula
(XIXA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IA);
o
\newpage
(m) cuando Y es N, X es C(O)NH y m
es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha
definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXA)
con una amina adecuada de fórmula
(XIXA)
(XXIA)H_{2}N -
(CR^{5}R^{6})_{n} -
R^{2}
en la que L^{3} es un grupo
saliente (por ejemplo, halógeno, paratolueno sulfonato o metano
sulfonato), y todas las demás variables son como se han definido
con respecto a la fórmula (IA);
o
(n) cuando Y es N, X es C(O)NH y m
es 0, pueden obtenerse compuestos de la fórmula (VIIIA) como se ha
definido anteriormente en (c) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXIIA)
con una amina adecuada de fórmula
(XXIA), en la que L^{5} es un halógeno (por ejemplo, bromo o yodo)
y todas las demás variables son como se han definido con respecto a
la fórmula (IA) con una fuente adecuada de monóxido de carbono y un
catalizador
adecuado;
y realizando opcionalmente después de (a), (b),
(c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) o (n) uno o
más de los siguientes:
\bullet convertir el compuesto obtenido en un
compuesto más de la invención
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del compuesto.
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