CN1972923A - 作为趋化因子受体ccr5调节剂的哌啶衍生物 - Google Patents

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CN1972923A
CN1972923A CNA2005800209853A CN200580020985A CN1972923A CN 1972923 A CN1972923 A CN 1972923A CN A2005800209853 A CNA2005800209853 A CN A2005800209853A CN 200580020985 A CN200580020985 A CN 200580020985A CN 1972923 A CN1972923 A CN 1972923A
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Abstract

本发明披露一种式(I)化合物、含有该化合物的组合物、其制备方法以及其在医学治疗中的用途(例如调节温血动物中的CCR5受体活性)。

Description

作为趋化因子受体CCR5调节剂的哌啶衍生物
本发明涉及具有药物活性的杂环衍生物、制备这类衍生物的方法、含有这类衍生物的药物组合物以及这类衍生物作为活性治疗剂的用途。
具有药物活性的哌啶衍生物公开于WO01/87839、WO01/66525、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。
趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞吸引到炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根据NH-附近的半光氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明，趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
CCR5受体表达在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中。这些细胞检测和响应几种趋化因子，主要为“调节激活正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)。
这将导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的募集对于很多疾病都是有益的。
CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体，使得这些病毒得以进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内摄作用(internalisation)，可以保护这些细胞不受病毒感染。
本发明提供了式(I)的哌啶或莨菪烷(tropane)化合物或其可药用盐：
其中：
A不存在或者是(CH2)2；
L是CH或N；
M是NR1、O、S、S(O)或S(O)2；
R1是氢，C1-6烷基[任选被以下基团取代：苯基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}]，苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，S(O)2R5，S(O)2NR6R7，C(O)R8，C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)，C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧羰基)或C(O)NHR11；
R2是苯基(任选被卤素、CN或C1-4卤代烷基取代)、噻吩基或卤代噻吩基；
R3是氢或甲基；
Rb是氢或C1-3烷基；
R4是含有至少1个碳原子、1-4个氮原子以及任选的1个氧或硫原子的5或6元杂环，
-所述杂环R4的环碳任选被以下基团取代：氧代；C1-6烷基[其任选被以下基团取代：卤素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或杂环基{其自身任选被以下基团取代：C1-6烷基[其任选被氧代，卤素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，C(O)(C1-4烷氧基)，CN，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，NH2，NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代]、苄基[其任选被卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，氰基，硝基，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任选被氟取代]}]；C2-6烯基；C3-6环烷基；CN；C(O)NH2；C(O)NH(苯基C1-2烷基)；苯基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]或者苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；
-如果可能的话，所述杂环R4的环氮任选被以下基团取代：C1-6烷基[任选被以下基团取代：氧代，卤素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷氧基)，CONH2，CONH(C1-4烷基)，CON(C1-4烷基)2，氰基，芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，杂芳基{任选被氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，杂环基{任选被以下基团取代：C1-4烷基、芳基[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]}]；C3-6环烷基；CO(C1-4烷基)[任选被卤素取代]；CO(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(C1-4烷基)[任选被氟取代]；COO(C1-6烷基)；芳基[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；杂芳基[任选被氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；CONH(C1-4烷基)；CONH(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2NH(C1-4烷基)或者SO2N(C1-4烷基)2；
-条件是，当所述杂环R4的环氮被烷基取代时，所述烷基在与所述杂环R4的环氮相连的碳上不携带有氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基；
所述5或6元杂环R4任选与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环中的环碳原子任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；所述稠合的哌啶环中的氮任选被C1-4烷基[其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任选被C1-4烷氧基或卤素取代]、苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任选被氟取代]取代；
R5是C1-6烷基[任选被以下基团取代：卤素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}]；C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}；
R8和R11独立地是氢；C1-6烷基[任选被卤素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]；C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}；
R6和R7独立地是氢或C1-4烷基；或者R6和R7一起连接形成5-或6-元环，其任选被C1-4烷基或苯基(其中所述苯环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或者OCF3取代)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-6烷基。
本发明的某些化合物可以以不同的异构形式存在(比如对映体，非对映体，几何异构体或互变异构体)。本发明包括所有这类异构体和其按各种比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐，比如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸酯，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐或甲酸盐。酸加成盐为例如，盐酸盐或甲酸盐。
本发明的化合物可以以溶剂化物(比如水合物)的形式存在，并且本发明包括所有这类溶剂化物。
卤素为例如氟、氯或溴；例如氯或氟。
烷基基团及部分为直链或支链，例如是甲基(有时缩写为Me)、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
被卤素取代的烷基为例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或C2F5。
环烷基为例如环丙基、环戊基或环己基。
N-连接的杂环基为任选含有一个其它杂原子(选自氮、氧和硫)的氮-连接的非芳香性3、4、5或6元环。其例如是氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
5-或6-元含氮杂环含有例如仅仅1个氮原子，所有其它环原子为碳。其例如是吡咯烷基或哌啶基。
杂芳基(heterocyclyl)为芳香性5或6元环，其任选与一个或多个含有至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子的其它环稠合；或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基例如是呋喃基、噻吩基(也称为thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、苯并噻嗪基或者二苯并噻吩基(也称为二苯并苯硫基)；或其N-氧化物、或S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基例如是吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。
R4中的5元杂环例如是吡唑基、咪唑基、1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮、咪唑啉-2-酮、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、唑基、异唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基或噻唑基(例如吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、唑基、异唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基或噻唑基)。R4中的六元杂环例如是哌啶基或哌嗪基。当R4中的5或6元杂环与苯环或吡啶环稠合时，所得到的二环例如是苯并咪唑基、1，3-二氢-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)[例如苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)]。当R4中的5或6元杂环(例如当R4中的5元杂环)与饱和环烷基或哌啶稠合时，所得到的二环例如是4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶或4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。此外，当R4中的5或6元杂环(例如R4中的5元杂环)与饱和环烷基或哌啶稠合时，所得到的二环例如是1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5c]吡啶基。
(C1-4烷基)苯基例如是苄基、2-苯基乙基或1-苯基乙-1-基。(C1-4烷基)杂芳基例如是吡啶基甲基或嘧啶基甲基。NHC(O)杂芳基例如是NHC(O)吡啶基。NHC(O)(C1-4烷基)苯基例如是NHC(O)苄基。NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基例如是NHC(O)CH2吡啶基。NHS(O)2杂芳基例如是NHS(O)2吡啶基。NHS(O)2(C1-4烷基)苯基例如是NHS(O)2苄基。NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基例如是NHS(O)2CH2吡啶基。NHC(O)NH杂芳基例如是NHC(O)NH吡啶基。NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基例如是NHC(O)NH苄基。NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基例如是NHC(O)NHCH2吡啶基。
在一具体方面，本发明提供了这样的化合物：其中Rb是氢；以及R4是含有至少一个碳原子、1-4个氮原子以及任选的1个氧或硫原子的5元杂环，所述杂环任选被氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)]取代；所述5元杂环任选与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环中的环碳原子任选被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；以及所述稠合的哌啶环中的氮任选被C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任选被氟取代}取代；以及A、M、L、R2、R3、R9和R10定义同上。
在另一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R4是含有至少一个碳原子、1-4个氮原子以及任选的1个氧或硫原子的5或6元杂环，
-所述杂环R4中的环碳任选被以下基团取代：氧代、C1-6烷基[其任选被卤素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或杂环基{其自身任选被C1-6烷基[其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代]、苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基)[其中所述烷基任选被氟取代]取代}取代]、C2-6烯基、CN、C(O)NH2、C(O)NH(苯基C1-2烷基)、苯基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]或者苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；
-如果可能的话，所述杂环R4中的环氮任选被以下基团取代：C1-6烷基[任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷氧基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、氰基、芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选被氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂环基{任选被C1-4烷基、芳基[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]取代}取代]、CO(C1-4烷基)[任选被卤素取代]、CO(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(C1-4烷基)[任选被氟取代]、COO(C1-6烷基)、芳基[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、杂芳基[任选被氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、CONH(C1-4烷基)、CONH(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)或者SO2N(C1-4烷基)2；
-条件是，当所述杂环R4中的环氮被烷基取代时，所述烷基在与所述杂环R4的环氮相连的碳上不携带有氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基；
所述5或6元杂环R4任选与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环中的环碳原子任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；以及所述稠合的哌啶环中的氮任选被以下基团取代：C1-4烷基[其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或卤素取代]、苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基)[其中所述烷基任选被氟取代]；以及A、M、L、Rb、R2、R3、R9和R10定义同上。
在又一方面，本发明提供了这样的化合物：其中L是CH。
在进一方面，本发明提供了这样的化合物：其中M是O。
在再一方面，本发明提供了这样的化合物：其中M是NR1。
在另一方面，本发明提供了这样的化合物：其中A不存在。
在又一方面，本发明提供了这样的化合物：其中A是CH2CH2。
在进一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R1是C1-6烷基、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R5或者C(O)R8；其中R5和R8是C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
在另一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R1是S(O)2R5或C(O)R8；其中R5和R8是C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
在又一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R1是S(O)2R5；其中R5是C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
在再一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R2是任选被氯、氟或CF3取代的苯基(例如苯基、单-氯苯基、单-氟苯基或二-氟苯基；例如苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基)、噻吩基或卤代噻吩基(例如单-氯噻吩基；例如4-氯噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基)。在另一方面，R2是苯基、单-氯苯基、单-氟苯基或二-氟苯基(例如苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基)或噻吩基。在又一方面，R2是3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
在另一方面，R3是氢。
在本发明又一方面，R9和R10都是氢。
在进一方面，本发明提供了这样的化合物：其中Rb是氢。
在又一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，3-二氢-2H-咪唑基、1，2，3-三唑基或哌啶基。在进一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、哌啶基、苯并咪唑基、1，3-二氢-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基或4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，其中的每个未被取代或者被1或2个相同或不同的下述基团取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6环烷基、CF3、OH(其可以互变异构为酮形式)、氧代(其可以互变为羟基形式)、被杂环基取代的C1-4烷基(所述杂环基自身任选被S(O)2(C1-4烷基)取代)、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、(C1-4卤代烷基)C(O)、(C1-4烷氧基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基团中的苯基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在进一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基或1，2，3-三唑基。在进一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)，其中的每个未被取代或者被1或2个相同或不同的下述基团取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6环烷基、CF3、OH(其可以互变异构为酮形式)，S(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基团中的苯基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在再一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，3-二氢-2H-咪唑基、1，2，3-三唑基或哌啶基。在进一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、哌啶基、苯并咪唑基、1，3-二氢-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基或4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，其中的每个未被取代或者被1或2个相同或不同的下述基团取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3或CHF2)、OH(其可以互变异构为酮形式)、氧代(其可以互变异构为羟基形式)、被杂环基(其自身任选被S(O)2(C1-4烷基)取代)的C1-4烷基、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、(C1-4卤代烷基)C(O)、(C1-4烷氧基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基团中的苯基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在另一方面，R4是按照上述方式被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基或1，2，3-三唑基。在进一方面，R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)，其中的每个未被取代或者被1或2个相同或不同的下述基团取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3或CHF2)、OH(其可以互变异构为酮形式)、氧代(其可以互变异构为羟基形式)、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基团中的苯基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
在进一方面，本发明提供了式(Ia)化合物：
Figure A20058002098500191
其中L、R1和R4定义同上；同时R2*是0、1或2个相同或不同的选自：
卤素(例如氯或氟)或C1-4卤代烷基(例如CF3)中的基团。
在再一方面，本发明提供了式(Ib)化合物：
其中L、R1、R2*和R4定义同上。
在另一方面，本发明提供了式(Ic)化合物：
Figure A20058002098500202
其中M、R2*、R4、R9和R10定义同上。
在进一方面，M是氧。
在又一方面，本发明提供了式(Id)化合物：
其中M、R2*和R9定义同上。
在另一方面，R9是氢。
在又一方面，本发明提供了式(Ie)化合物：
Figure A20058002098500204
其中R2*定义同上；Rc是C1-6烷基[其任选被卤素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或杂环基(其自身任选被C1-6烷基或S(O)2(C1-4烷基)取代)取代]取代；以及J-K是CH2-CH2、CH＝CH或CH＝C(C1-4烷基)；条件是，当Rc是被卤素、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基取代的烷基时，所述取代基不与所述烷基上另外与(Ie)中的环氮相连的碳相连。当Rc是杂环基时，其例如是哌啶基。
在又一方面，本发明提供了式(If)化合物：
Figure A20058002098500211
其中R2*、R4和R9定义同上。
在又一方面，本发明提供了式(Ig)化合物：
Figure A20058002098500212
其中Rd是C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、苯基(其自身任选被S(O)2(C1-4烷基)取代)、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任选被氟取代}；条件是：当Rd是被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基时，所述取代基不与所述烷基上另外与(Ig)中的环氮相连的碳相连。
在本发明进一方面，Rd是C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任选被氟取代}；条件是：当Rd是被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基时，所述取代基不与所述烷基上另外与(Ig)中的环氮相连的碳相连。
在又一方面，本发明提供了式(Ih)化合物：
Figure A20058002098500221
其中Re是C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任选被氟取代}；条件是：当Re是被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基时，所述取代基不与所述烷基上另外与(Ih)中的环氮相连的碳相连。
在又一方面，本发明提供了式(Ii)化合物：
其中R3和R4定义同上。
在又一方面，本发明提供了式(Ii)化合物：
其中R2*、Rb和R4定义同上。
在又一方面，本发明提供了式(Ik)化合物：
其中Rf是C1-4烷基{其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任选被氟取代}；条件是：当Rf是被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代基取代的烷基时，所述取代基不与所述烷基上另外与(Ik)中的环氮相连的碳相连。
在进一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R4是三唑基(例如1，2，4-三唑基)，其任选被C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)或被卤素取代的C1-4烷基(例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或C2F5)取代。
在再一方面，本发明提供了这样的化合物：其中R4是：
其中Rd定义同上。例如，Rd是C1-4烷基、C(O)(C1-4烷基){其中所述烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、或S(O)2(C1-4烷基){其中所述烷基任选被氟取代}。
在进一方面，本发明提供了这样的式(I)化合物：其中A不存在或者是(CH2)2；L是CH或N；M是NR1、O或S(O)2；R1是苯基(任选被卤素取代)、S(O)2R5或C(O)R8；R2是苯基(任选被卤素取代或CF3)；R3是氢或C1-4烷基；R4是1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，3-二氢-2H-咪唑基、咪唑烷基或哌啶基环{任选被下述基团取代：氧代、C1-6烷基[其自身任选被任选被S(O)2(C1-4烷基)取代的哌啶基取代]、CF3、H2NC(O)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4氟代烷基)、C(O)(C1-4烷氧基)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)、苄基[其任选被S(O)2(C1-4烷基)取代]或苯基[其任选被S(O)2(C1-4烷基)取代]}，其任选与苯、吡啶或哌啶环稠合{所述稠合环中的任何一个任选被C1-4烷基、CF3或S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)(C1-4氟代烷基)、C(O)(C1-4烷氧基)或苄基[其任选被S(O)2(C1-4烷基)取代]取代}；R5和R8是C1-4烷基、苯基(任选被卤素取代)、C1-4氟代烷基、C3-6环烷基(任选被卤素取代)或哌啶基(任选被S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或苄氧羰基取代)；以及R9和R10独立地是氢或C1-4烷基；Rb是氢或C1-4烷基。
在再一方面，本发明提供了这样的式(I)化合物：其中A不存在或者是(CH2)2；L是CH或N；M是NR1或O；R1是苯基(任选被卤素取代)、S(O)2R5或C(O)R8；R2是苯基(任选被卤素或CF3取代)；R3是氢；R4是1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基或1，3-二氢-2H-咪唑基环{任选被氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选被S(O)2(C1-4烷基)取代]取代}，其任选与苯或吡啶环{它们中的任何一个任选被CF3或S(O)2(C1-4烷基)取代}稠合；R5和R8是C1-4烷基、苯基(任选被卤素取代)、CF3、C3-6环烷基(任选被卤素取代)或哌啶基(任选被S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)或苄氧羰基取代)；同时R9和R10独立地是氢或C1-4烷基。
表I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI中列举的化合物对本发明进行了示例性说明。在另一方面，本发明提供了表I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI中引用的每一个单独的化合物。
表I
表I包括式(Ia)的化合物：
 化合物编号  L  R2* R1 R4 LCMS MH+
 1  N  H 乙磺酰基 5-甲磺酰基苯并咪唑基 574
 2  N  H 苯甲酰基 5-甲磺酰基苯并咪唑基 586
 3  N  H 4-氯苯甲酰基 5-甲磺酰基苯并咪唑基 620
 4  N  H 甲磺酰基 5-甲磺酰基苯并咪唑基 560
 5  CH  H 甲磺酰基 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 488
 6  CH  H 4-氯苯甲酰基 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 548
 7  CH  H 乙磺酰基 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 502
 8  N  H 4-氟苯基 5-甲磺酰基苯并咪唑基 576
 9  CH  H 甲磺酰基 4-[N-苄氨基羰基]噻唑-2-基 581
 10  CH  H 甲磺酰基 4-[氨基羰基]噻唑-2-基 491
 11  CH  H 甲磺酰基 3-[4-甲磺酰基苄基]-[1，2，4]二唑基-5-基 601
  12   CH   H   甲磺酰基   3-苄基-[1，2，4]二唑基-5-基   523
  13   N   3，5-F2   甲磺酰基   5-甲磺酰基苯并咪唑基   596
  14   N   H   苯磺酰基   5-甲磺酰基苯并咪唑基   622
表II
表II包括式(Ib)化合物：
Figure A20058002098500271
 化合物编号  L  R2* R1 立体化学  R4  LCMSMH+
 1  N  H 苯磺酰基 S  3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 551
 2  CH  H 甲磺酰基 S或R  3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 488
 3  CH  H 甲磺酰基 R或S  3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 488
 4  N  H 苯磺酰基 S  4-[N-苄氨基羰基]噻唑-2-基 644
 5  CH  3，5-二氟 甲磺酰基 R  5-甲磺酰基苯并咪唑基 595
 6  CH  3-三氟甲基 甲磺酰基 R  5-甲磺酰基苯并咪唑基 627
 7  CH  H 甲磺酰基 R  5-甲磺酰基苯并咪唑基 559
  8   CH   H   4，4-二氟环己基-CO   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   556
  9   CH   H   4-哌啶基SO2   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   557
  10   CH   H   (N-MeSO2-哌啶-4-基)SO2   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   635
  11   CH   H   N-乙酰基哌啶-4-基SO2   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   599
  12   CH   H   [哌啶-4-基]CO   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   521
  13   CH   H   N-苄氧羰基-哌啶-4-基CO   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   655
  14   CH   H   N-MeSO2哌啶-4-基CO   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   599
  15   CH   H   N-乙酰基哌啶-4-基CO   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   563
  16   N   H   苯磺酰基   S   4-[氨基羰基]噻唑-2-基   554
  17   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   1，3-二氢-2H-苯并咪唑-1-基-2-酮   533
  18   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   5-CF3-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基   586
  19   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   3H-咪唑并[4，5c]吡啶-3-基   518
  20   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   2-甲基-3H-咪唑并[4，5c]吡啶-3-基   532
  21   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   2-甲基-5-甲磺酰基苯并咪唑基   609
  22   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   524
  23   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   1 H-咪唑并[4，5c]吡啶-1-基   518
  24   N   H   3-甲基苯基   S   3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   501
  25   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   3-三氟甲基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   550
  26   CH   3-氟   甲磺酰基   R   5-甲磺酰基苯并咪唑基   577
  27   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   苯并咪唑-1-基   517
28 CH 3，5-二氟 甲磺酰基 R   5-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基 600
  29   CH   3，5-二氟   甲磺酰基   R   3-乙酰基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   510
表III
表III包括式(Ic)化合物：
Figure A20058002098500291
 化合物编号  R2* R4 M  R9 R10 LCMS MH+
 1  3，5-二氟 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 O  H H 447
 2  3，5-二氟 5-甲磺酰基苯并咪唑基 O  H H 518
 3  3，5-二氯 5-甲磺酰基苯并咪唑基 O  H H 550
 4  3，5-二氟 5-甲磺酰基苯并咪唑基 O  2-CH3(S) H 532
 5  3，5-二氟 5-甲磺酰基苯并咪唑基 O  2-CH3(对R10顺式) 5-CH3 546
 6  3，5-二氟 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 O  2-Me(S) H 461
 7  3，5-二氟 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 SO2  H H  495
表IV
表IV包括式(Id)化合物：
Figure A20058002098500301
 化合物编号  R2* M  R9  立体化学  LCMS M+H
 1  H 三氟甲磺酰基-N  H  RS  568
 2  H 甲磺酰基-N  H  RS  514
 3  3，5-二氟 甲磺酰基-N  H  R  550
 4  3，5-二氟 O  H  R  473
 5  3，5-二氟 SO2  H  R  521
 6  3-氟 甲磺酰基-N  H  R  554
 7  3，5-二氟 O  2-Me(S)  R  487
 8  3，5-二氟 三氟甲磺酰基-N  H  R  604
表V
表V包括式(Ie)化合物：
 化合物编号  R2* J-K Rc M+H
 1  3，5-F2 -CH2-CH2- 氢 485
 2  3，5-F2 -CH2-CH2- 4-甲磺酰基苄基 653
 3  3，5-F2 -CH2-CH2- 4-甲磺酰基苯基 639
 4  3，5-F2 -CH2-CH2- (N-甲磺酰基哌啶-4-基)-甲基 660
 5  3，5-F2 -CH＝CH- 氢 483
 6  3，5-F2 -CH＝CH- 4-甲磺酰基苄基 651
 7  3，5-F2 -CH＝CH- 4-甲磺酰基苯基 637
 8  3，5-F2 -CH＝CH- (N-甲磺酰基哌啶-4-基)-甲基 658
 9  3，5-F2 -CH＝C(Me)- 氢 497
 10  3，5-F2 -CH＝C(Me)- 4-甲磺酰基苄基 665
 11  3，5-F2 -CH＝C(Me)- 4-甲磺酰基苯基 651
表VI
表VI包括式(If)化合物：
Figure A20058002098500321
 化合物编号  M 内/外 R2*  R9  R4 M+H
 1  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  5-甲磺酰基苯并咪唑基 621
 2  MeSO2N 内 3，5-二F2  H  5-甲磺酰基苯并咪唑基 621
 3  O 外 3，5-二F2  H  5-甲磺酰基苯并咪唑基 544
 4  O 外 3，5-二F2  2-Me(S)  5-甲磺酰基并咪唑基 558
 5  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  3-三氟甲基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 550
 6  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  3-二氟甲基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 558
 7  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  3-羟甲基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 538
 8  MeSO2N 外 3-F  H  3-三氟甲基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 558
 9  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-4-基 522
 10  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  3-乙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 536
 11  MeSO2N 外 3，5-二F2  H  1-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基) 544
12 MeSO2N 外 3，5-二F2 H 1-(1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]-吡啶基-5-羧酸甲酯) 606
  13   MeSO2N   内   3，5-二F2   H   1-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)   544
  14   MeSO2N   外   3，5-二F2   H   3-环丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基   548
表VII
表VII包括式(Ig)化合物：
 化合物编号 Rd M+H
 1 氢 522
 2 甲磺酰基 600
 3 2，2，2-三氟丙酰基 632
 4 乙酰基 564
 5 甲氧羰基 580
  6   异丙基   564
  7   4-甲磺酰基苄基   690
  8   异丙氧基羰基   608
  9   N-甲基甲酰氨基   579
表VIII
表VIII包括式(Ih)化合物：
 化合物编号 Re M+H
 1 叔丁氧羰基 584
 2 三氟甲基羰基 580
 3 甲磺酰基 562
表IX
表IX包括式(Ii)化合物：
Figure A20058002098500351
 化合物编号 R3 R4 M+H
 1 甲基(更多极性的异构体) 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 538
 2 甲基(更少极性的异构体) 3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基 538
表X
表X包括式(Ij)化合物：
化合物编号  R2*  M Rb R4 M+H
1  3，5-F2  MeSO2N 甲基 5-甲磺酰基苯并咪唑基 609
表XI
表XI包括式(Ik)化合物：
 化合物编号 Rf M+H
 1 甲磺酰基 600
本发明化合物可以通过将式(II)化合物：
与式(III)化合物：
Figure A20058002098500372
在NaBH(OAc)3(其中Ac是C(O)CH3)和乙酸存在下，在适宜溶剂(例如C1-6脂肪醇如乙醇)中和室温(例如10-30℃)下进行还原胺化反应制备得到。其中L是CH的式(II)化合物可以按照下面方案1制备(在方案1中，Ac是乙酰基；Et是乙基；LD是二异丙基氨基锂)。其中L是N的式(II)化合物可以按照下面方案2制备。
式(III)化合物可以通过除去式(IV)化合物中的保护基团(PG)制备得到：
例如，当PG是苄氧羰基或苄基时，式(III)化合物可以通过氢化反应除去(例如在钯碳催化剂存在下氢化)；当PG是叔丁氧羰基时，式(III)化合物可以通过用酸处理除去(例如盐酸或三氟乙酸)。
式(IVa)化合物：
Figure A20058002098500374
其中PG是保护基团；X是N，N-氧化物、CH或被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代的碳；R是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)；可以通过首先将式(Va)化合物还原；
Figure A20058002098500381
然后再环化所形成的产物(例如在原甲酸三甲酯(trimethyl orthoformate)和对甲苯磺酸一水合物存在下环化)而制备得到。
其中基团X占据芳香环中其它位置的其它式(IVa)和(Va)化合物可以按照类似方式制备。
式(Va)化合物可以通过将式(VIa)化合物：
Figure A20058002098500382
其中LG是离去基团(例如氟)，与式(VII)化合物：
Figure A20058002098500383
在碱存在下偶联制备得到。式(VIa)化合物可以通过硝化相应的氯代杂芳基或相应的氯代杂芳基N-氧化物(然后再还原除去N-氧化物)；或者通过氯化氧代-硝基-杂芳基(例如3-硝基吡啶-4-酮)制备得到。
式(IVb)化合物：
其中PG是保护基团；同时R′和R″独立地是氢、C1-6烷基或苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；可以由式(Vb)化合物：
Figure A20058002098500391
使用“一锅法”、经两步通过将所述酰胺用例如磷酰氯在碱(例如吡啶)存在下活化，所形成的产物与酰肼反应后，再在酸存在和高温下(例如在对甲苯磺酸存在和回流甲苯中)环化制备得到。
式(Vb)化合物可以由式(VII)化合物通过与活化的羧酸或与碳酰氯在碱存在下反应制备得到。
其中PG和R′定义同上的式(IVc)化合物可以通过首先将式(Vc)化合物的酸活化并与N-羟基-脒RC(NOH)NH2反应后，再在高温下和适宜的溶剂(例如二英)中环化制备得到。
Figure A20058002098500392
其中PG和R′定义同上的式(IVd)化合物可以通过将叠氮化物加合至式(Vd)化合物，然后所得产物烷基化后，再分离出所形成的N1和N2异构体(示出了N2异构体)制备得到。
Figure A20058002098500393
其中PG、R′和R″定义同上的式(IVe)和(IVf)化合物可以通过将式(Ve)化合物与烷基肼R’NHNH2反应制备得到。式(Ve)化合物可以通过将式(VIe)化合物与酯R″C(O)2R*(其中R*是C1-6烷基)缩合制得。
Figure A20058002098500401
其中PG、R′和R″定义同上的式(IVg)化合物可以通过将式(Vg)化合物与1，3-二-酮R″C(O)CH2C(O)R’反应制备得到。
本发明化合物可以通过将式(VIII)或(VIIIa)化合物：
其中LG是离去基团；与式(III)化合物
Figure A20058002098500404
在适宜碱(例如碳酸钾或三乙胺)存在下、在适宜溶剂(例如乙腈或THF)中在室温(例如10-30℃)下进行烷基化反应制备得到。
用于上述制备方法的起始原料既可以商购得到，也可以通过文献方法、改进后的文献方法或者按照下面的实施例制备得到，或者通过本文所述的方法或通过对其进行改进后的方法制备得到。
在进一方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法。这些方法中的很多中间体都是新的，在此作为本发明的进一步特征给以提供。
本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(例如CCR5)活性的调节剂(例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂)，因而可用于治疗自身免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或免疫介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
本发明化合物还可用于抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶细胞，因而可用于预防病毒(例如HIV)感染、治疗病毒(例如HIV)感染以及预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
根据本发明进一步的特征，提供了通过治疗(包括预防)用于治疗温血动物(例如人)的方法中的本发明化合物或其可药用盐。
根据本发明进一步的特征，提供了调节有该治疗需要的温血动物例如人中的趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性)的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的本发明化合物、或其可药用盐。
本发明还提供了本发明化合物、或其可药用盐作为药物的用途，例如用于治疗移植排斥、呼吸系统疾病、牛皮癣或类风湿性关节炎(例如类风湿性关节炎)的药物。[呼吸系统疾病例如是COPD、哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}或鼻炎{急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎}；尤其是哮喘或鼻炎]。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物、或其可药用盐在制备用于治疗(例如调节温血动物例如人中的趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性(例如类风湿性关节炎)))中的药物中的用途。
本发明还提供了，例如用于治疗类风湿性关节炎的药物的本发明化合物或其可药用盐用作药物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物、或其可药用盐在制备用于治疗(例如调节温血动物例如人中的趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性(例如类风湿性关节炎)))的药物中的用途。
本发明还提供了本发明化合物、或其可药用盐在制备用于治疗温血动物例如人的下述疾病的药物中的用途：
(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括：慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，斯耶格伦(氏)综合征以及全身性硬化症；
(3)(由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症)，关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或结晶性关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合性结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
(4)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎红斑、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(5)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增多症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；
(6)(同种异体移植物排斥)下列脏器移植后的慢性和急性疾病，例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(7)(其他组织和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
本发明还提供了治疗温血动物例如人中趋化因子介导的疾病状态(例如CCR5介导的疾病状态)的方法，所述方法包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的本发明化合物、或其可药用盐。
为了将本发明化合物、或其可药用盐用于治疗温血动物例如人，特别是调节趋化因子受体(例如CCR5受体)活性，一般可以根据标准制药实践将所述成分配制成药物组合物的形式。
因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物中含有本发明化合物、或其可药用盐(活性成分)、和可药用佐剂、稀释剂或载体。在进一方面，本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用佐剂、稀释剂或载体进行混合。根据给药方式，所述药物组合物可以含有例如0.05-99％w(重量百分比)、如0.05-80％w、如0.10-70％w(如0.10-50％w)的活性成分，所有的重量百分比基于总的组成而言。
本发明药物组合物可按标准方式对需要治疗的疾病进行给药，例如通过局部{如到肺和/或气道或到皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了达到这种目的，本发明化合物可按照本技术领域公知的方式配制成例如气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水性或者油性溶液或者悬浮液、(脂质)乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂以及无菌注射水性或者油性溶液或者混悬剂的形式。
本发明适宜的药物组合物是一种适合口服给药的单位剂型，例如其中含有0.1mg至1g活性成分的片剂或胶囊剂。
在另一方面本发明的药物组合物为适于静脉内、皮下或肌肉内给药的形式。
每位患者可以通过静脉内、皮下或肌内接受0.01mgkg-1至100mgkg-1的化合物，例如0.1mgkg-1-20mgkg-1的本发明化合物，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过快速浓注方式(bolus injection)给予。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续进行输注给予。或者，每位患者将接受大约相当于肠胃外日剂量的口服日剂量，该组合物每天给药1-4次。
下面示例说明了用于人体治疗或预防用途的含有本发明化合物、或其可药用盐或溶剂化物(下文中称作化合物X)的代表性药物剂型：
(a)
    片剂I     mg/片剂
    化合物X     100
    乳糖Ph.Eur.     179
    交联羧甲基纤维素钠     12.0
    聚乙烯吡咯烷酮     6
    硬脂酸镁     3.0
(b)
    Tablet II     mg/tablet
    化合物X     50
    乳糖Ph.Eur.     229
    交联羧甲基纤维素钠     12.0
    聚乙烯吡咯烷酮     6
    硬脂酸镁     3.0
(c)
    片剂III     mg/片剂
    化合物X     1.0
    乳糖Ph.Eur.     92
    交联羧甲基纤维素钠     4.0
    聚乙烯吡咯烷酮     2.0
    硬脂酸镁     1.0
(d)
    胶囊剂     mg/胶囊剂
    化合物X     10
    乳糖Ph.Eur.     389
    交联羧甲基纤维素钠     100
    硬脂酸镁     1.0
(e)
    注射剂I     (50mg/mL)
    化合物X     5.0％w/v
    等渗水溶液     加至100％
各种缓冲剂、可药用助溶剂例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或者络合剂如羟丙基β-环糊精可用于帮助制剂。
上述制剂可以通过药物领域所熟知的常规步骤制备。片剂(a)-(c)可采用常规方式进行肠包衣，从而例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
本发明进一步还涉及联合疗法或组合物，其中将本发明化合物、或其可药用盐、或者含有本发明化合物、或其可药用盐的药物组合物与用于治疗上述任何一种疾病状态的药物同时(也可以在同一组合物中)或连续给药。
具体地，为了治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎等炎性疾病，可以将本发明的化合物可与下列药剂联用：TNF-α抑制剂(例如抗-TNF的单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和D2E7)，或TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel.reg.))，非选择性COX-1/COX-2抑制剂((例如吡罗昔康或双氯芬酸；丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬或布洛芬；灭酸类例如甲灭酸、消炎痛、舒林酸或阿扎丙宗；吡唑啉酮例如保泰松；或水杨酸类例如阿司匹林)，COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)，低剂量甲氨蝶呤，来氟米特(lefunomide)，环索奈德，羟氯喹，d-青霉胺，或金诺芬，或者肠胃外或口服金制剂(parenteral or oral gold)。
本发明还涉及本发明化合物与下述药物的联合：
●白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙类；甲氧基四氢吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005；
●白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4或LTE4的受体拮抗剂，其选自吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)类例如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺(benzenecarboximidamide)例如BIIL284/260；或者化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)、或BAYx7195；
●PDE4抑制剂，包括异形体PDE4D的抑制剂；
●抗组胺H1受体拮抗剂，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀或扑尔敏；
●胃保护性H2受体拮抗剂；
●α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，例如丙己君(propylhexedrine)、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑林、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑林、盐酸木甲唑啉、或盐酸乙基去甲肾上腺素；
●抗胆碱能剂，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
●β1-至β4肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、喘息定(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、或吡布特罗；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或蕈毒碱性受体(M1、M2、和M3)拮抗剂；
●胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；
●降低全身性副作用的吸入糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松以及糠酸莫美松；
●基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，例如溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶、或蛋白聚糖酶(aggrecanase)；例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)、和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)或MMP-12；
●趋化因子受体例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)以及CX3CR1(对C-X3-C家族)的功能调节剂；
●骨质疏松症药物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；
●免疫抑制剂，例如FK-506、雷帕霉素、环孢霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；
●可用于治疗AIDS和/或HIV感染的化合物，例如：预防或抑制病毒蛋白gp120结合宿主细胞CD4的试剂{如可溶的CD4(重组的)；抗-CD4抗体(或修饰的/重组的抗体)例如PRO542；抗组120抗体(或修饰的/重组的抗体)；或干扰组120结合CD4的另一种试剂例如BMS806}；防止被HIV病毒利用结合除CCR5之外的趋化因子受体的试剂{如CXCR4激动剂或拮抗剂或抗-CXCR4抗体}；干扰HIV病毒包膜和细胞膜之间融合的化合物{如抗组41抗体；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(还已知为CD209)抑制剂{如抗-DC-SIGN抗体或DC-SIGN结合的抑制剂}；核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂{例如齐多夫定(AZT)、奈韦拉平、地达诺新(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿德福韦或替诺福韦(例如为游离碱或为disoproxil fumarate)}；非核苷类逆转录酶抑制剂{例如奈韦拉平、地拉韦啶或依法韦仑}；蛋白酶抑制剂{例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、那非那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、安泼那韦、洛匹那韦或atazanavir(例如游离碱或硫酸盐)}；核糖核苷酸还原酶抑制剂{例如羟基脲}；或抗逆转录病毒药物{例如恩曲他滨}；或者
●治疗骨关节炎的现有治疗药物，例如非甾体消炎剂(以下称为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮如保泰松，水杨酸酯如乙酰水杨酸，COX-2抑制剂如美洛昔康、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔，止痛剂和关节内治疗药物如皮质激素和透明质酸如海尔根(hyalgan)和synvisc，或P2X7受体拮抗剂
本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的联用：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)细胞分裂素-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风试剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如，丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)
下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，其中除非另有说明：
(i)所给出的温度为摄氏度(℃)；在室温或环境温度下的操作是指在18-25℃的温度下进行操作；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温高达60℃下进行；
(iii)除非另有说明，色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；其中“Bond Elut”柱是指由Varian，Harbor City，Califomia，USA获得的、名称为“Mega Bond Elut SI”的柱，所述柱含有10g或20g粒径为40微米的二氧化硅，其中所述二氧化硅包装在60mL的一次性注射器中，并由多孔板支撑。其中″IsoluteTM SCX柱″是指由InternationalSorbent Technology Ltd.，lst House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK获得含有苯磺酸的柱子(末端没有封闭)。其中″ArgonautTM PS-三-胺清除剂树脂″是指由Argonaut Technologies Inc.，887Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA获得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯树脂；
(iv)反应过程通常由TLC进行监测，反应时间仅仅作为示例给出；
(v)如果给出的话，则收率仅仅作为示例给出，并且不一定是经过努力提高获得的产量；如果需要更多的物质，可以重复进行制备；
(vi)当给出时，引用1HNMR数据，并且以主要特征质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作为溶剂，在300MHz测定，除非另有说明；耦合常数(J)的单位是Hz；
(vii)所用化学符号具有其常见含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比例为体积百分数；
(ix)使用直接暴露的探针以化学电离(APCI)的方式用70电子伏特的电子能量运行质谱(MS)；其中所表示的电离是通过电喷射(ES)实现的；如果给出m/z值，通常只报道表示母体质量的离子，且除非另有说明，引用的质量离子是带正电质量离子-(M+H)+；
(x)LCMS表征使用一对Gilson306泵以及Gilson233XL取样机和Waters ZMD4000质谱仪进行。LC包括水对称4.6×50柱C18，具有5微米粒径。洗脱剂是：A，水和0.05％甲酸，以及B，乙腈和0.05％甲酸。洗脱剂梯度在6分钟内由95％A变为95％B。其中所述电离通过电喷射(ES)进行；其中m/z值仅仅以离子的形式给出，并且以分子离子报道，除非另有说明，所述的分子离子以代正电质量离子-(M+H)+给出；
(xi)实施例和方法中的化合物采用Advanced Chemistry DevelopmentInc，第6.00版中的IUPAC命名法进行命名；以及
(xii)使用下述缩写：
DMSO    二甲亚砜
DMF     N-二甲基甲酰胺
DCM     二氯甲烷
THF     四氢呋喃
DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
DIBAL   二异丁基氢化铝
NMP     N-甲基吡咯烷酮
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU    O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
Boc      叔丁氧羰基
MeOH    甲醇
TFA     三氟乙酸
TMEDA   N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
PS      聚合物承载的
MP      大孔
HPLC    高效液相色谱法
EtOH    乙醇；以及
EtOAc   乙酸乙酯。
实施例1
本实施例示例性说明了1-(1-{3-[4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(表I化合物1)的制备。
Figure A20058002098500501
将三乙胺(72μl)加入至5-(甲磺酰基)-1-[1-(3-苯基-3-哌嗪-1-基丙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(100mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，接着再加入乙磺酰氯(20μl)，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤并干燥。除去溶剂后得到的残余物通过10g二氧化硅结合的洗脱柱(silicaBond elut column)，用梯度溶剂(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物，收率50mg，M+H560。
5-(甲磺酰基)-1-[1-(3-苯基-3-哌嗪-1-基丙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑
将Boc-哌嗪(393mg)加入至三乙胺(0.59ml)、1-[1-(3-氯-3-苯基丙基)哌啶-4-基]-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(910mg)和碘化钠(250mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中，混合物在室温下搅拌8天，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥并蒸发至干。残余物通过20g二氧化硅结合的洗脱柱，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)混合物洗脱，得到N-Boc保护的标题化合物，收率761mg，M+H482。
将产物溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(3ml)。混合物在室温下放置2小时，蒸发至干。残余物溶解于2M NaOH(10ml)中，用二氯甲烷(2×15ml)萃取，干燥并蒸发至干得到标题化合物，收率450mg，M+H482。
1-[1-(3-氯-3-苯基丙基)哌啶-4-基]-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将硼氢化钠(189mg)加入至3-{4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-酮(2.07g)的乙醇(40ml)溶液中，混合物温热至室温后，搅拌16小时。反应混合物蒸发至干，残余物再次溶解于二氯甲烷中，用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤并干燥。除去溶剂后得到3-{4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-醇，2.1g，M+H414。
在0℃下，将甲磺酰氯(0.46ml)加入至3-{4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-醇(2.1g)和三乙胺(0.9ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中。混合物温热至室温后，继续搅拌16小时。反应混合物用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤并干燥。除去溶剂后得到为橙色泡沫的标题化合物，收率1.85g，M+H432。
3-{4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-基}-1-苯基丙-1-酮
Figure A20058002098500512
将3-氯苯丙酮(860mg)加入至5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(1.395g)和碳酸钾(1.38g)在DMF(30ml)中的混合物中，搅拌2天。反应混合物蒸发至干，残余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥并蒸发至干得到标题化合物，收率2.07g，M+H412，NMR(CDCl3)2.2(m，4H)2.3-2.4(m，2H)2.9(m，2H)3.1(s，3H)3.2-3.3(m，4H)4.3(m，1H)7.5(m，2H)7.6(m，2H)7.9(m，2H)8.0(m，1H)8.2(s，1H)8.4(s，1H)。
实施例2
本实施例示例性说明了1-{(1S)-3-[4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙基}-4-(苯磺酰基)哌嗪(表II化合物1)的制备。
Figure A20058002098500521
将三乙胺(195μl)和苯磺酰基哌嗪(190mg)加入至1-[(3R)-3-氯-3-苯基丙基]-4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)哌啶(252mg)[方法G]的二氯甲烷(7ml)溶液中，混合物在室温下搅拌9天。加入PS-NCO(700mg)，继续搅拌16小时。反应混合物过滤后，滤饼用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2×20ml)洗涤。合并的滤液和洗涤液蒸发至干，残余物通过二氧化硅柱(Biotage 40g)，用梯度为1％7M氨水甲醇的二氯甲烷溶液至3％7M氨水甲醇的二氯甲烷溶液的溶剂洗脱，收率90mg，(M+H)551，NMR(CDCl3)：1.34(6H，d)，1.67-2.27(17H，m)，2.47(3H，s)，2.80-3.01(4H，m)，3.32(1H，m)，3.78(1H，m)，7.15(2H，d)，7.28(3H，s)，7.51(1H，t)，7.58(1H，m)，7.72(2H，d)。
实施例3
本实施例示例说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(表II化合物5)的制备。
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)加入至5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(1.6g)[方法A]和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(1.98g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用2M NaOH(2×100ml)洗涤，干燥并蒸发至干。残余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，倾倒在50g SCX2筒上，用甲醇(6×50ml)和1M氨水的甲醇溶液(7×50ml)洗涤。合并的甲醇氨水洗涤液蒸发至干，残余物用二乙醚(75ml)研磨，得到为白色粉末的产物，收率2.7g，Mpt161℃，M+H595，NMR(CDCl3)：1.2-1.8(m，5H)2-2.3(m，10H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.9-3.1(m，2H)3.15(s，3H)3.7-3.9(m，2H)4.2(m，1H)6.7(m，3H)7.55(d，2H)7.9(d，1H)8.15(s，1H)8.4(s，1H)。
实施例4
本实施例示例性说明了4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)-1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶(表I化合物5)的制备。
Figure A20058002098500531
在0℃下，将甲磺酰氯(61μl)加入至4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-噻唑-4-基)-1-(3-苯基-3-哌啶-4-基丙基)哌啶(263mg)[方法J]和三乙胺(178μl)的二氯甲烷(3ml)溶液中。混合物温热至室温后，继续搅拌2小时。反应混合物倾倒在10g SCX柱上，用甲醇洗脱，再用1M氨水的甲醇溶液洗脱。所得甲醇氨水洗涤液蒸发至干，残余物在二氧化硅结合洗脱柱上色谱纯化，用3％1M氨水的甲醇溶液和二氯甲烷的混合物洗脱，收率204mg，(M+H)488，NMR(CDCl3)：1.18-1.58(4H，m)，1.36(6H，d)，1.64-2.22(14H，m)，2.38(1H，m)2.48(1H，m)，2.48(3H，s)，2.60(1H，m)，2.74(3H，s)，2.98(3H，m)，3.70(1H，m)，3.82(2H，m)，7.10(2H，d)，7.26(3H，m)。
实施例5
本实施例示例性说明了2-(1-{(3S)-3-苯基-3-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(表II化合物16)的制备。
将2-(1-{(3S)-3-苯基-3-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(152mg)的35％氨水(5ml)和THF(3ml)溶液搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物在20g Isolute二氧化硅柱上纯化，用1-2％氨水甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。收率101mg，M+H554。
用作起始原料的2-(1-{(3S)-3-苯基-3-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯按照方法G制备，但是使用2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(方法K)作为胺组分。
实施例6
本实施例示例性说明了N-苄基-2-(1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(表I化合物9)的制备。
Figure A20058002098500542
将HATU(153mg)、二异丙基乙基胺(139μl)和苄胺(44μl)加入至2-(1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸(192mg)的二氯甲烷溶液中，混合物搅拌48小时。加入二氯甲烷(50ml)，溶液用饱和氯化铵(2×25ml)、水(25ml)、盐水(25ml)洗涤并干燥。除去溶剂后得到的残余物在20g Isolute柱上纯化，用梯度为10％甲醇的乙酸乙酯溶液至20％甲醇的乙酸乙酯溶液的溶剂洗脱。收率182mg。
制备2-(1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
将氢氧化锂(118mg)加入至2-(1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(290mg)在水(1ml)和THF(3ml)混合物中的溶液中，混合物搅拌24小时。再加入水(1ml)，混合物用2M HCl酸化至pH4，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的萃取液干燥后除去溶剂，得到酸，收率196mg。
用作起始原料的2-(1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯通过将3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙醛(按照方法I制备，使用4-苯甲酰基-N-甲磺酰基哌啶作为起始原料)用作为胺组分的2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(方法K)还原胺化制备得到。
实施例7
本实施例示例性说明了1-{1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基]哌啶-4-基}-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(表III化合物2)的制备。
Figure A20058002098500552
向5-(甲磺酰基)-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(140mg)[方法A]和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛(127mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入聚合物承载的PS-三乙酰氧基硼氢化物(604mg，2.07mmol/g)，混合物搅拌18小时。反应混合物过滤后，蒸发至干。残余物在20g二氧化硅结合的洗脱柱上纯化，使用梯度为乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱，得到标题化合物。收率150mg，M+H518，NMR(CDCl3)：1.3(m，2H)1.4(m，1H)1.8(m，3H)1.9(m，1H)2.2-2.3(m，8H)2.5(m，1H)3.0-3.2(m，5H)3.4(m，1H)3.5(m，1H)4.0(m，1H)4.1(m，1H)4.3(m，1H)6.8(m，3H)7.6(d，1H)8.0(d，1H)8.2(s，1H)8.5(s，1H)。
实施例8
本实施例描述了1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]哌啶(表II化合物25)的制备。
将(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(165mg)的二氯甲烷(4m1)溶液加入至4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]哌啶(117mg)(方法P)的二氯甲烷(4ml)溶液中，再加入MP-三乙酰氧基硼氢化物(800mg)，混合物搅拌5小时。加入PS-异氰酸酯(200mg)，继续搅拌3小时。过滤树脂，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(10ml)洗涤，滤液蒸发至干。残余物在二氧化硅(Isolute 20g)上色谱纯化，用梯度为5％甲醇/乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物，收率146mg。LC-MSM+H550，NMR(CDCl3)1.20-1.72(7H，m)，1.94-2.28(7H，m)，2.44(1H，t)，2.52(1H，t)，2.64(1H)，2.66(3H，s)，2.76(3H，s)，2.92(1H，d)，3.04(1H，d)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，4.10(2H，m)，6.68(3H，m)。
按照类似的方法，使用3-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷作为起始原料，得到8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-噻唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(表V化合物5)。
实施例9
本实施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(表V化合物5)的制备。
Figure A20058002098500571
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.26g)加入至1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(1g)(方法Q)和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(1.95g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物搅拌15小时，用2M NaOH(3×50ml)洗涤并干燥。除去溶剂后得到的残余物在二氧化硅柱上纯化，用梯度为乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱，得到标题化合物，收率1.1g，M+H483，NMRCDCl3：1.2-2.2(m，15H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.9-3(m，2H)3.7-3.9(m，2H)3.95-4.05(m，1H)6.3(m，2H)6.7(m，3H)9.8(s，1H)。
按照类似的方法，使用1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮作为起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(表V化合物1)，M+H485，NMR CDCl3 1.05-1.8(m，8H)1.9-2.2(m，7H)2.35-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.4(s，4H)3.6-3.75(m，2H)3.8-3.9(m，1H)4.4(s，1H)6.7(m，3H)。
按照类似的方法，使用4-甲基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮作为起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(表V化合物9)，M+H 497，NMR CDCl31.2-2.2(m，18H)2.4-2.7(m，4H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.7-4(m，2H)5.9(s，1H)6.7(m，3H)8.8(s，1H)。
实施例10
本实施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(表V化合物6)的制备。
Figure A20058002098500581
在0℃下，将氢化钠(24mg，60％矿物油分散体)加入至1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.25g)(实施例9)的DMF(10ml)溶液中，混合物搅拌30分钟。加入4-甲磺酰基苄基氯(105mg)；反应混合物温热至室温后，继续搅拌2小时。溶剂蒸发后，残余物溶解于二氯甲烷(30ml)中，用水(2×30ml)洗涤，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为乙酸乙酯至30％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱，收率55mg，M+H651，NMR CDCl3 1.1-2.2(m，16H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.05(s，3H)3.7-4(m，2H)4.9(s，2H)6.15(d，1H)6.25(d，1H)6.7(m，3H)7.4(d，2H)7.9(d，2H)。
实施例11
本实施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(表V化合物7)的制备。
Figure A20058002098500582
将氩气鼓泡通入1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(400mg，实施例9)、4-甲磺酰基溴苯(193mg)、磷酸钾(350mg)和碘化亚铜(314mg)的二烷(25ml)悬浮液中，持续10分钟，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(290mg)。搅拌后的混合物通入氮气10分钟，混合物然后在氩气氛和100℃下加热6小时。溶剂蒸发后，残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用20％氯化铵溶液(2×50ml)洗涤。乙酸乙酯溶液干燥后，蒸发至干，得到标题化合物，收率171mg，M+H637，NMR DMSO D6 1.1-2.2(m，16H)2.6-2.75(m，3H)2.8(s，3H)2.9(m，1H)3.2(s，3H)3.4-3.6(m，2H)6.9-7.1(m，4H)7.2(m，1H)7.9-8.1(q，4H)。
按照类似的方法，使用1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4.-基]丙基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(部分2实施例9)作为起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]咪唑烷-2-酮(表V化合物3)，M+H639，NMR DMSOD6 1.1-2.2(m，16H)2.6-2.75(m，2H)2.8(s，3H)2.9(m，1H)3.1(s，3H)3.4-6(m，3H)3.8-3.9(m，1H)6.9-7.1(m，3H)7.8(q，4H)。
按照类似的方法，使用1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮作为起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(表V化合物11)，NMR CDCl31.2-2.2(m，19H)2.4-2.7(m，3H)2.75(s，3H)2.8-3(m，2H)3.1(s，3H)3.7-4(m，2H)6.1(s，1H)6.7(m，3H)7.6-8.05(q，4H)。
实施例12
本实施例描述了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(表V化合物8)的制备。
步骤1：制备1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
将4-{[3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)(实施例10部分2)溶解于TFA(10ml)中，在室温下放置2小时。蒸发除去TFA，残余物直接用于步骤2中。
步骤2.制备标题化合物
将甲磺酰氯(49mg)加入至1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮三氟乙酸盐(300mg)和三乙胺(132mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，混合物搅拌1小时。反应混合物用水洗涤(2×50ml)，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱。收率28mg，M+H658。
按照与步骤1和2类似的方法，使用4-{[3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯作为起始原料，得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}咪唑烷-2-酮(表V化合物4)，M+H660。
实施例13
本实施例描述了1′-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4，4′-联哌啶-1-羧酸叔丁酯(表VIII化合物1)的制备。
将三乙酰氧基硼氢化钠(631mg)加入至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(990mg)和4，4′-联哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中。混合物搅拌2小时后，用2M NaOH(2×50ml)洗涤并干燥。蒸发除去溶剂后得到的残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为乙酸乙酯40％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱，收率360mg，M+H583，NMR CDCl3 1-1.4(m，9H)1.45(s，9H)1.5-2.2(m，14H)2.35-2.65(m，3H)2.7(s，3H)2.8-3(m，2H)3.7-3.8(m，2H)4.1m，2H)6.6(m，3H)。
实施例14
本实施例描述了1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-1′-(甲磺酰基)-4，4′-联哌啶(表VIII化合物3)的制备。
Figure A20058002098500612
将甲磺酰氯(49mg)加入至搅拌后的1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4，4′-联哌啶三氟乙酸酯(260mg)[由实施例13的标题化合物按照实施例12步骤1中描述的方法制备]和三乙胺(88mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，继续搅拌30分钟。反应混合物用2M NaOH(2×20ml)洗涤，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯的溶剂洗脱，收率100mg，M+H562，NMR CDCl3 1-2.2(m，22H)2.3-2.7(m，5H)2.75(s，6H)2.8-2.9(m，1H)3.6-3.9(m，4H)6.7(m，3H)。
按照类似的方法，使用三氟乙酰氯作为反应物，得到1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-1′-(三氟乙酰基)-4，4′-联哌啶(表VIII化合物2)，M+H 580，NMR CDCl3 1-2.2(m，21H)2.3-2.7(m，4H)2.75(s，3H)2.8-3.05(m，3H)3.7-4.1(m，3H)4.6(m，1H)6.6(m，3H)。
实施例15
本实施例示例性说明了8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-3-外-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(表IV化合物3)的制备。
Figure A20058002098500621
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(169mg)(方法H)和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(120mg)(方法N)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入MP-三乙酰氧基硼氢化物树脂(620mg，2.07mmol/g)。所得到的混合物在室温下搅拌18小时。混合物过滤后，用更多的二氯甲烷洗涤。有机相蒸发得到油状物，将其通过二氧化硅色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱，得到为固体的标题化合物(280mg)。NMRCDCl3 1.2-1.5(m，2H)，1.4(d，6H)，1.5-1.7(m，8H)，1.9-2.05(m，4H)，2.1-2.25(m，4H)，2.45(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，3.0(m，1H)，3.3(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，4.25(m，1H)，6.7(m，3H)。MS 550(M+H)。
实施例16
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物1)的制备。
向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物23，表II；0.60g)的三氟乙酸(50ml)溶液中加入PtO2(75mg)，反应混合物在氢气(65psi)下搅拌加热至70℃，持续48小时。反应混合物过滤后，减压蒸发除去溶剂得到褐色胶质物，将其悬浮于二氯甲烷(75ml)中。向其中加入浓HCl(4ml)，所得到的褐色固体沉淀抽滤后，溶解于甲醇中，通过SCX离子交换色谱法纯化，用甲醇氨水的甲醇溶液梯度洗脱，再进一步通过二氧化硅色谱法纯化，用甲醇氨水的二氯甲烷梯度洗脱，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(0.37g)。MS(ES)522(M+H)+，NMR(CDCl3)：1.17-1.29(m，1H)，1.30-1.58(m，3H)，1.60-1.71(m，1H)，1.85-2.20(m，13H)，2.40-2.46(t，1H)，2.48-2.66(m，4H)，2.75(s，3H)，2.85-2.91(d，1H)，2.93-2.99(d，1H)，3.14(t，1H)，3.64-3.76(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，6.62-6.72(m，3H)，7.40(s，1H)。
实施例17
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯(表VII化合物5)的制备。
向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.036g，0.03ml)，再加入三乙胺(0.044g，0.061ml)。所得到的溶液在室温下放置搅拌48小时，然后直接倾倒在二氧化硅筒上，通过柱色谱法纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.112g)。
MS(ES)580(M+H)+
NMR(CDCl3)：1.20-1.28(m，1H)，1.30-1.55(m，3H)，1.63-1.69(m，1H)，1.88-2.20(m，10H)，2.43(t，1H)，2.52(td，1H)，2.58-2.66(m，3H)，2.74(s，3H)，2.87(d，1H)，2.96(d，1H)，3.63-3.81(m，7H)，3.86(d，1H)，4.50(s，2H)，6.62-6.72(m，3H)，7.43(s，1H)。
按照类似的方法，但是使用氯代甲酸异丙酯替代氯代甲酸甲酯，制备得到1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸异丙酯(表VII化合物8)。
MS(ES)608(M+H)
NMR(CDCl3)：1.3(d，6H)，1.4-1.8(m，4H)，2.0-2.3(m，12H)，2.4-2.75(m，5H)，2.8(s，3H)，2.9(d，1H)，3.0(m，1H)，3.7-3.8(m，4H)，3.9(d，2H)，4.6(s，2H)，5.0(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.5(s，1H)。
实施例18
本实施例示例性说明了5-乙酰基-1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物4)的制备。
向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酰氯(0.025g，0.023ml)，再加入三乙胺(0.033g，0.045ml)。所得到的溶液在室温下搅拌48小时，然后直接倾倒在二氧化硅筒上，通过柱色谱法纯化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.095g)。
MS(ES)564(M+H)+
NMR(CDCl3)：1.17-1.27(m，1H)，1.30-1.71(m，4H)，1.88-2.10(m，11H)，2.16(s，3H)，2.42(t，1H)，2.52(td，1H)，2.58-2.70(m，3H)，2.74(s，3H)，2.88(d，1H)，2.97(d，1H)，3.65-3.76(m，2H)，3.82-3.93(m，2H)，4.48(s，2H)，6.62-6.72(m，3H)，7.44(s，1H)。
实施例19
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶三氟乙酸酯(表VII化合物6)的制备。
Figure A20058002098500651
向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入丙酮(0.170g，0.02ml)，再加入大孔聚合物承载的三乙酰氧基硼氢化物树脂(装填0.232g@2.5mmol/g)。所得到的溶液在室温下搅拌48小时，然后直接倾倒在二氧化硅筒上，首先通过柱色谱法纯化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，再进一步通过反相HPLC纯化，使用(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)/(0.1％三氟乙酸的水溶液)溶液梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.105g)。
MS(ES)564(M+H)+
NMR(DMSOd6)：1.03-1.38(m，4H)，1.31(d，6H)，1.55-1.66(m，1H)，1.86-2.25(m，11H)，2.52-2.68(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88-3.12(m，5H)，3.27-3.76(m，5H)，4.22(s，2H)，6.94-7.03(m，2H)，7.06-7.16(t，1H)，7.94(s，1H)，9.77(s br，1H)。
实施例20
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶三氟乙酸酯(表VII化合物7)的制备。
向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.150g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-(甲磺酰基)苄基氯(0.060g)，再加入三乙胺(0.029g，0.040ml)。所得到的溶液在室温下搅拌48小时，然后直接倾倒在二氧化硅筒上，首先通过柱色谱法纯化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，再进一步通过反相HPLC纯化，使用(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)/(0.1％三氟乙酸的水溶液)梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.065g)。
MS(ES)690(M+H)+
NMR(DMSOd6)：1.01-1.26(m，3H)，1.36(d，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.95(d，1H)，2.00-2.30(m，9H)，2.53-2.69(m，3H)，2.83(s，3H)，2.87(s br，1H)，2.94-3.16(m br，3H)，3.24(s，3H)，3.49(d，1H)，3.56-3.70(m，2H)，3.86(s br，2H)，4.22(s br，2H)，4.32-4.43(m，1H)，7.02(d，2H)，7.11(t，1H)，7.72(d，2H)，7.99(d，2H)，8.57(s br，1H)，9.97(s br，1H)。
实施例21
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物3)的制备。
Figure A20058002098500662
向1，1’-羰基二咪唑(0.039g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3，3，3-三氟丙酸(0.031g，0.021ml)，所得到的溶液搅拌30分钟。然后向其中加入1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.125g)的二氯甲烷(10ml)溶液。所得到的溶液在室温下搅拌18小时，然后直接倾入水中，分离各层。水部分进一步用二氯甲烷萃取，合并的有机部分随后干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂后，通过柱色谱法纯化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.077g)。
MS(ES)632(M+H)+
NMR(CDCl3)：1.18-1.70(m，8H)，1.87-2.20(m，8H)，2.43(t，1H)，2.52(td，1H)，2.59-2.69(m，3H)，2.74(s，3H)，2.88(d，1H)，2.97(d，1H)，3.24-3.36(m，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.86(d，1H)，3.96(t，1H)，4.48(s，＞1H主要自旋)，4.67(s，＜1H次要自旋)，6.63-6.72(m，3H)，7.45(s，1H)。
实施例22
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VII化合物2)的制备。
Figure A20058002098500671
向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.120g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.026g，0.018ml)，再加入三乙胺(0.026g，0.036ml)。所得到的溶液在室温下搅拌18小时，然后用饱和盐水猝灭，分离各层。水部分进一步用二氯甲烷萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，合并后的有机部分随后干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂，残余物在SCX离子交换筒上纯化，先后使用二氯甲烷、甲醇、甲醇氨水作为洗脱剂，得到为白色泡沫的标题化合物(0.102g)。
MS(ES)600(M+H)+
NMR(CDCl3)：1.18-1.28(qd，1H)，1.30-1.41(qd，1H)，1.42-1.58(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.87-2.20(m，12H)，2.43(t，1H)，2.52(td，1H)，2.62(td，1H)，2.73(s，3H)，2.84(s，3H)，2.89(s，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.63(t，2H)，3.66-3.75(m，2H)，3.85(d，1H)，4.35(s，2H)，6.61-6.73(m，3H)，7.47(s，1H)。
实施例23
本实施例示例性说明了1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酰胺(表VII化合物9)的制备。
在0℃下，向1-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.156g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入异氰酸甲酯(0.1ml)。所得到的溶液在室温下搅拌24小时，然后直接倾倒在二氧化硅筒上，通过柱色谱法纯化，使用甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.102g)。
MS(ES)579(M+H)+
NMR(CDCl3)：1.4-1.8(m，4H)，1.95-2.2(m，12H)，2.4-2.75(m，5H)，2.8(s，3H)，2.9(d，3H)，3.0(m，1H)，3.7-3.95(m，4H)，4.4(s，2H)，4.7(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.5(s，1H)。
实施例24
本实施例示例性说明了3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表XI化合物1)的制备。
步骤1：制备3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
将3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(化合物19，表II；0.50g)溶解于三氟乙酸(50ml)中，加入PtO2(75mg)，反应混合物在氢气氛(65psi)下搅拌加热至70℃，持续48小时。反应混合物过滤后，减压蒸发除去溶剂，得到褐色胶质物，将其通过SCX离子交换色谱法纯化，先后用甲醇、甲醇氨水的甲醇溶液洗脱，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(0.34g)。
MS(ES)522(M+H)+
NMR(DMSOd6)：0.98-1.23(m，3H)，1.27-1.38(m，1H)，1.51-2.15(m，12H)，2.56-2.64(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，2.80(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，3.21-3.61(m，6H)，3.72-3.83(m，1H)，4.04(s br，2H)，6.95(d，2H)，7.03(t，1H)。
步骤2：向冷却至0℃的3-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.155g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.035g，0.024ml)，再加入三乙胺(0.034g，0.0476ml)。所得到的溶液在室温下搅拌18小时后，用饱和盐水猝灭，加入乙酸乙酯并分离各层。水部分进一步用乙酸乙酯萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，然后有机部分干燥(MgSO4)后减压蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.066g)。
MS(ES)600(M+H)+
NMR(CDCl3)：1.23(qd，1H)，1.30-1.71(m，6H)，1.86-2.20(m，9H)，2.43(t，1H)，2.52(t，1H)，2.63(t，1H)，2.75(s，3H)，2.81(t，2H)，2.85(s，3H)，2.89(d，1H)，2.97(d，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.73(d，1H)，3.86(d，1H)，4.37(s，2H)，6.62-6.73(m，3H)，7.47(s，1H)。
实施例25
本实施例描述了4-{(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-l-基]丁基}-1-(甲磺酰基)哌啶(表IX化合物1)的制备。
Figure A20058002098500701
非对映体的1∶1混合物
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(0.45g)和苯并三唑(160mg)的无水甲苯(40ml)溶液中加入4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(281mg)混合物用迪安-斯塔克圈(Dean-Stark trap)回流过夜。待反应混合物冷却后，加入甲基溴化镁的二乙醚溶液(3M，2.25ml)。所得到的混合物在60℃下加热3小时。混合物倾入氯化铵水溶液(40ml)中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩得到为非对映异构体的1∶1混合物的粗产物。将该油状物经过制备型HPLC(Merck 50mm10μm Kromasil C8，DT0267柱。用A＝H2O/TFA 99.9/0.1，B＝MeOH/TFA99.9/0.1洗脱)处理。将从该柱上洗脱出来的第一异构体溶解于二氯甲烷中，加入乙醚HCl(2M)。减压浓缩得到为单个非对映异构体的标题化合物的盐酸盐(44mg)。MH+538.3，NMR(CD3OD)：1.0-1.4(m，12H)，1.6(m，1H)，2.05(m，2H)，2.2(m，2H)，2.4(t，1H)，2.5(t，2H)，2.6-3.0(9H，m)，3.3-3.5(m，4H)，3.5(m，2H)，3.7(d，1H)，4.8(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，2H)。
将由该柱洗脱出来的第二异构体溶解于二氯甲烷中，加入乙醚HCl(2M)。减压浓缩得到相应非对映异构体的盐酸盐(51mg)(表IX化合物2)。MH+538.3，NMR(CD3OD)1.0(d，3H)，1.1(m，1H)，1.4(d，6H)，1.45(d，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(d，2H)，2.6(m，4H)，2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9(m，3H)，3.2(s，1H)，3.4(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(d，2H)，3.7(m，2H)，4.9(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，2H)。
实施例26
本实施例示例性说明了1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表VI化合物11)的制备。
向(3R)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙-1-醇(0.643g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(0.900g)。反应混合物搅拌90分钟后，加入NaOH溶液(1M，50ml)。反应搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(50ml)萃取。有机部分随后再次用NaOH溶液(1M，50ml)萃取，用MgSO4干燥并过滤。所得到的溶液随后用1-[(3-外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.400g)和聚合物承载的三乙酰氧基硼氢化物树脂(1.750g@2.57mmol/g)处理，搅拌18小时。然后将产物直接倾倒在SCX-2离子交换筒上纯化，先后使用二氯甲烷、甲醇和甲醇氨水作为洗脱剂，得到为白色泡沫的标题化合物(0.709g)。
MS(ES)544(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ：0.91-1.79(m，6H)，1.79-2.36(m，11H)，2.36-2.85(m，7H)，3.25-3.38(m，2H)，3.74(d，1H)，3.86(d，1H)，4.52(t，1H)，6.63-6.79(m，2H)，7.34(d，1H)，7.95(s，1H)，8.37(s，1H)，9.07(s，1H)。
1-[(3-外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照类似于制备1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的方法(方法O)制备，但是用(3-外)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺替代步骤2中的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ES)229(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ：1.74-1.92(m，4H)，2.07-2.13(m，2H)，3.18(s，2H)，3.55(s，2H)，3.99-4.22(m，1H)，4.63-4.86(m，1H)，7.82(d，1H)，8.31(d，1H)，8.43(s，1H)，8.93(s，1H)。
实施例27
本实施例示例性说明了1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯(表VI化合物12)的制备。
Figure A20058002098500721
向1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯(0.150g)的甲醇溶液中加入20％Pd(OH)2(75mg)。反应器净化至真空，直到溶剂开始沸腾，然后从气球中引入H2气体。重复上述步骤3次，然后反应在H2气氛下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土垫抽滤，滤液减压蒸发后得到白色泡沫，首先将其通过反相HPLC纯化，使用(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)/(0.1％三氟乙酸的水溶液)梯度洗脱，得到白色泡沫，然后通过SCX-2离子交换筒，先后使用二氯甲烷、甲醇和甲醇氨水作为洗脱剂，得到为白色泡沫的标题化合物(0.031g)。
MS(ES)606(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ：1.19-2.03(m，17H)，2.10-2.21(m，2H)，2.46-2.66(m，4H)，2.75(s，3H)，3.24(s，2H)，3.64-3.90(m，6H)，3.99-4.08(m，1H)，4.48(s，2H)，6.62-6.74(m，3H)，7.40(s，1H)。
前面使用的1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯按照下述方法制备：
向冷却至-78℃的1-((3-外)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.140g)的乙醇(10ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.030g，0.025ml)。所得到的溶液搅拌40分钟，然后加入硼氢化锂溶液(2M THF溶液，0.20ml)，随后搅拌2小时，之后温热至室温。反应通过加入饱和氯化铵溶液(5ml)猝灭，然后用二氯甲烷(25ml)稀释。所得到的白色悬浮液抽滤后，滤液进一步用饱和氯化铵溶液(10ml)洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤。减压蒸发除去溶剂后，得到为透明玻璃状物的产物(0.153g)。
MS(ES)604(M+H)+
实施例28
本实施例示例性说明了1-((3-内)-8-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(表V化合物28)的制备。
Figure A20058002098500731
向(3R)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-苯基丙-1-醇(0.247g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(0.343g)。反应混合物搅拌90分钟后，加入NaOH溶液(1M，50ml)。反应搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(50ml)萃取。有机部分随后再次用NaOH溶液(1M，50ml)萃取，MgSO4干燥并过滤。所得到的溶液然后用1-[(3-内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.090g)和聚合物承载的三乙酰氧基硼氢化物树脂(0.377g@2.57mmol/g)处理，搅拌18小时。产物然后直接倾倒在SCX-2离子交换筒上并纯化，先后使用二氯甲烷、甲醇和甲醇氨水作为洗脱剂，得到为白色泡沫的标题化合物(0.103g)。
MS(ES)544(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ：1.26-1.60(m，6H)，1.65-1.84(m，3H)，1.95-2.12(m，6H)，2.46-2.68(m，5H)，2.75(s，3H)，3.26-3.33(m，2H)，3.76(d，1H)，3.89(d，1H)，4.62-4.71(m，1H)，6.65-6.72(m，3H)，7.34(d，1H)，8.04(s，1H)，8.43(d，1H)，9.11(s，1H)。
1-[(3-内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照类似于制备1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的方法(方法O)制备，只是用(3-内)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替代步骤2中的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
方法A
5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑
步骤1：在20分钟内，将4-氨基-1-苄基哌啶(87g)缓慢加入至搅拌后的2-氟-5-甲磺酰基-硝基苯(100g)和无水碳酸钠(35g)在500mL DMSO中的混合物中，内部温度由20℃升至50℃。混合物在90℃下搅拌12小时，然后倾入冰/水中，滤出黄色固体，再次溶解于二氯甲烷中，干燥并蒸发得到175gN-(1-苄基哌啶-4-基)-2-硝基-4-甲磺酰基苯胺。
步骤2：在压力容器中，将来自步骤1的粗产物(170g)溶解于3升甲醇中，加入20g湿5％Pd/C催化剂，在3bar的氢气氛和50℃下搅拌1小时。反应冷却后，过滤并蒸发得到133g为褐色固体的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-4-甲磺酰基苯胺。
步骤3：在90℃下，将来自步骤2的粗产物(130g)在含有4-甲苯磺酸(8g)的300mL原甲酸三甲酯中搅拌1小时，收集甲醇蒸馏物。反应冷却后，过滤得到108g为褐色固体的1-(1-苄基哌啶-4-基)-5-甲磺酰基-1H-苯并咪唑。
步骤4：在压力容器中，将来自步骤3的粗产物(100g)溶解于1升甲醇中，加入20g湿的10％Pd/C催化剂和100mL乙酸，在5bar的氢气氛和50℃下搅拌8小时。反应冷却后，过滤并蒸发。残余物溶解于水中，用氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。褐色固体用异丙醇研磨，过滤后，用乙醚洗涤，得到为浅灰色固体的标题化合物(60g)；NMR：2.00(m，4H)，2.75(m，2H)，3.15(m，2H)，3.20(s，3H)，4.60(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.20(d，1H)，8.56(s，1H)。
方法B
4-(3-异丙基-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-哌啶
Figure A20058002098500751
步骤1：在0℃下，在氩气氛中向2-甲基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-丙酰胺(5.89g)的吡啶(11.2mL)和氯仿(15mL)溶液中加入磷酰氯(6.33mL)。混合物温热至环境温度后，搅拌24小时并蒸发。残余物溶解于氯仿(30mL)中，加入乙酰肼(3.36g)，混合物回流加热5小时，用饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物溶解于6M HCl(30mL)中，回流加热21小时后蒸发。加入饱和碳酸钾(300mL)，用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。所得到的黄色油状物在二氧化硅(90g)上纯化，使用2％的7M氨水甲醇/98％二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色固体(3.04g)；NMR(CDCl3)：1.40(d，6H)，1.80(m，2H)，2.0-2.3(m，5H)，2.55(s，3H)，3.0-3.1(m，3H)，3.55(s，2H)，3.85(m，1H)，7.25-7.35(m，5H)。
步骤2：将N-苄基哌啶三唑(3.03g)溶解于乙醇(50mL)中，加入20％氢氧化钯(0.70g)和甲酸铵(3.22g)，混合物回流加热150分钟。悬浮液通过硅藻土过滤，滤液蒸发得到为黄色固体的产物(2.20g)。NMR(CDCl3)：1.2(d，6H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(br s，1H)，2.4(s，3H)，2.6(t，2H)，3.0(m，2H)，3.1(m，1H)，4.0(m，1H)。
方法C
制备2-甲基-5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑
Figure A20058002098500752
步骤1：制备4-{[4-(甲磺酰基)-3-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.36g)的二甲亚砜(30ml)溶液中加入2-氟-5-甲磺酰基硝基苯(1.5g)，再加入无水碳酸钾(4g)，所得到的混合物加热至90℃，持续18小时。混合物冷却后，用水(100ml)猝灭，乙酸乙酯(x3)萃取。有机相干燥并蒸发至干，得到标题化合物，其直接使用不再纯化。收率2.72g。
NMR(d6 DMSO)1.4(s，9H)，1.55(m，2H)，1.95(m，2H)，2.5(m，2H)，3.9(m，1H)，7.4(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.3(d，1H)，8.5(d，1H)。
步骤2：制备4-[2-甲基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-{[4-(甲磺酰基)-3-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g)的甲醇/乙酸(100ml)溶液中加入原乙酸三甲酯(0.7ml)，再加入催化用量的10％钯-碳。所得到的混合物放置于氢气氛(3bar)下，加热至80℃，持续16小时。混合物冷却后，过滤并蒸发至干。所得到的固体通过二氧化硅色谱法纯化，使用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到为固体的标题化合物。收率1.32g。
NMR(d6 DMSO)1.5(s，9H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.7(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，4.15(m，2H)，4.65(m，1H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)。
步骤3：制备2-甲基-5-(甲磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑
标题化合物按照与方法O步骤5类似的方法制备。
NMR(d6 DMSO)2.2(m，2H)，2.85(m，2H)，2.9(s，3H)，3.15(m，2H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，5.0(m，1H)，8.0(dd，1H)，8.3 9s，1H)，8.7(d，1H)，9.2(d，1H)，9.9(m，1H)。
方法D
4-(3-苄基-[1，2，4]二唑基-5-基)-哌啶盐酸盐
该化合物由N′-羟基-2-苯乙脒(N′-hydroxy-2-phenylethanimidamide)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸、使用类似于制备4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶盐酸盐(方法E步骤1、2)的方法制备得到；NMR：1.96(2H，m)，2.15(2H，dd)，3.01(2H，t)，3.24(2H，dd)，3.40(1H，m)，4.09(2H，s)，7.25(5H，m)，9.31(2H，br s)；MS：244(MH+)。
方法E
4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶盐酸盐
Figure A20058002098500771
在氩气氛下，将1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(1.00g，4.36mmol)、1-羟基苯并三唑(589mg，4.36mmol)和N-甲基吗啉(0.97mL，8.72mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(921mg，8.72mmol)和N′-羟基-2-[4-(甲硫基)苯基]乙脒(855mg，4.36mmol)。混合物在室温下搅拌92小时。有机相用氢氧化钠(0.1N)和柠檬酸(0.5M)洗涤，干燥(相分离过滤器)后，蒸发除去溶剂得到黄色油状物，将其再次溶解于1，4-二烷(100mL)中，加热回流5小时，冷却后蒸发除去溶剂，色谱处理(50g Silica Isolute，洗脱剂为20％乙酸乙酯/异己烷)得到黄色油状物4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(920mg，54％)；NMR(CDCl3)：1.46(9H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.03(2H，m)，2.48(3H，m)，2.92(2H，t)，3.05(1H，m)，4.00(2H，s)，4.07(2H，m)，7.24(4H，m)。
步骤2：将乙酰氯(86μL，1.21mmol)逐滴加入至甲醇(0.5mL)中搅拌10分钟，然后加入至4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(237mg，0.61mmol)的MeOH(5mL)溶液中，混合物加热至60℃，持续1小时，蒸发除去溶剂得到为黄色粉末的标题化合物(199mg，100％)；MS：290(MH+)。
方法F
4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶
步骤1：在室温和氩气氛下，将4-{3-[4-(甲硫基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.10g，7.96mmol)(方法E，步骤1)溶解于二氯甲烷(100mL)中。分批加入3-氯过苯甲酸(60％wt，6.87g，23.88mmol)后，搅拌1小时。加入焦亚硫酸钠(1M，250mL)，搅拌后，分离有机相，用1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂得到透明油状物，加入二乙醚(50mL)后其结晶析出。固体过滤后，用微量二乙醚洗涤并干燥，得到为白色松散固体的4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.61g，78％收率)；NMR(CDCl3)：1.46(9H，s)，1.61(3H，s)，1.79(2H，m)，2.04(2H，m)，2.93(2H，m)，3.04(3H，s)，4.15(2H，s)，7.53(2H，d)，7.90(2H，d)。
步骤2：将乙酰氯(0.97mL .11.86mmol)逐滴加入至甲醇(10mL)中，搅拌10分钟后加入4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，2，4-二唑基-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.50g，5.93mmol)，混合物加热回流2小时。蒸发除去溶剂，残余物用二乙醚研磨，过滤并干燥得到为细白色粉末的标题化合物(2.05g，97％)；NMR1.97(2H，m)，2.17(2H，dd)，3.02(2H，m)，3.31(2H，m)，3.41(1H，m)，4.25(2H，s)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，9.27(1H，br s)，9.35(1H，br s)；MS：322(MH+)。
方法G
1-[(3R)-3-氯-3-苯基丙基]-4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶
步骤1：将碳酸钾(276mg)加入至(3S)-3-羟基-3-苯基丙基4-甲基苯磺酸酯(306mg)和4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(208mg)的二烷(5ml)溶液中，混合物加热并在100℃下搅拌11小时。反应混合物蒸发至干，将残余物分配在二氯甲烷和水之间(各为20ml)。有机层收集后，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥。粗产物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为(乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯)溶剂洗脱，得到(1S)-3-[4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙-1-醇，收率104mg，M+H343，NMR(CDCl3)：1.37(6H，d)，1.92(4H，m)，2.03(1H，m)，2.22(3H，m)，2.52(3H，s)，2.61(1H，m)，2.73(1H，m)，3.01(1H，d)，3.21(1H，m)，3.32(1H，d)，3.91(1H，m)，4.92(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.36(4H，m)。
步骤2：在0℃下，将三乙胺(127μl)加入至(1S)-3-[4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙-1-醇(238mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，再加入甲磺酰氯(61μl)。反应混合物温热至室温后，搅拌48小时。反应混合物用等体积的二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤并干燥。蒸发除去溶剂，得到标题化合物，收率252mg，M+H361。
方法H
制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛
步骤1：制备(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰氯
Figure A20058002098500792
将草酰氯(5.1g)加入至含有2-3滴DMF的(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸(9.4g)的二氯甲烷溶液中，混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物蒸发至干，所得到的残余物直接用于接下来的步骤中。
步骤2：制备(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮
在氩气和-10℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(8ml 1M THF溶液)逐滴加入至(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.52g)的THF(20ml)溶液中。反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，温热至0℃，在该温度下保持10分钟，然后再次冷却至-10℃。逐滴加入步骤1中制备的酰基氯(2g溶解于10ml二氯甲烷中)，反应混合物温热至室温后，用水(100ml)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，乙酸乙酯萃取物干燥后，残余物通过90g Biotage柱，用梯度为(50％乙酸乙酯/异己烷-70％乙酸乙酯/异己烷)的溶剂洗脱。收率1.89g。LC-MS MH+406，NMR(CDCl3)：0.8(d，3H)，1.5-1.6(m，3H)，1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，3.75(m，2H)，3.9(m，1H)，5.3(d，1H)，6.85(d-d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(d，1H)。
步骤3：制备(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮。
步骤A：在氩气下，将TMEDA(11.6g)加入至碘化亚铜(19.4g)的THF(240ml)悬浮液中，混合物搅拌45分钟后，冷却至-70℃。在10分钟内加入3，5-二氟苯基溴化镁的THF(201.1ml 0.5M THF溶液)溶液，混合物在-70℃下搅拌30分钟。
步骤B：将二正丁基硼三氟甲磺酸酯(100.7ml 1M二氯甲烷溶液)加入至保持在-40℃下的(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮(20.41g；步骤2)的THF悬浮液中，继续搅拌10分钟，混合物冷却至-70℃，通过导管加入至步骤A中制备的铜酸盐悬浮液中。反应混合物在-70℃下搅拌1小时，温热至室温，然后加入饱和氯化铵溶液(200ml)。蒸发除去THF，加入乙酸乙酯(200ml)。向混合物中吹入空气，持续1小时。收集乙酸乙酯层，水部分用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用饱和氯化铵溶液(2×100ml)洗涤，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为乙酸乙酯-异己烷(1∶1)溶剂至纯乙酸乙酯的溶剂洗脱，得到为白色固体的标题化合物，收率25g，NMR(CDCl3)0.78(d，3H)1.2-1.6(m，6H)1.9(m，1H)2.4-2.65(m，2H)2.75(s，3H)2.85(s，3H)3-3.2(m，2H)3.7-3.9(m，4H)5.2(d，1H)6.6(m，3H)6.85(m，2H)7.2(m，3H)。
步骤4：制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-1-醇
将硼氢化锂(48ml 2M THF溶液)加入至(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(25g)的THF(200ml)溶液中，混合物在70℃下加热3小时，然后冷却至室温，继续搅拌16小时。小心加入乙醇(20ml)，反应混合物通过加入2M HCl酸化至pH4。蒸发除去THF，残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，将其用水(100ml)洗涤并干燥。除去溶剂后，产物通过色谱法在Biotage 65柱上纯化，使用乙酸乙酯/异己烷的1∶1混合物洗脱。收率13g，NMR(CDCl3)1.2-1.8(m，5H)1.95-2.2(m，2H)2.5-2.7(m，3H)2.75(s，3H)3.3-3.6(m，2H)3.7-3.9(m，2H)6.65(m，3H)。
步骤5：制备标题化合物
将戴斯-马丁高碘剂(1g)加入至(R)3-(N-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇(0.8g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物搅拌1.5小时。反应混合物用2M NaOH(2×20ml)洗涤并干燥。标题化合物的二氯甲烷溶液用于接下来的反应中。
按照类似的方法，只是由步骤1中的(2E)-3-[1-(三氟甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸出发，制备得到(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛。
方法I
制备3-苯基-3-(1-叔丁氧羰基氧基哌啶-4-基)丙醛
Figure A20058002098500811
步骤1：制备1-叔丁基羰氧基-4-苯甲酰基哌啶
Figure A20058002098500812
向4-苯甲酰基哌啶(6g，26.5mmol)的2M氢氧化钠水溶液(26.5mL)中加入二碳酸二叔丁酯(5.79g，26.5mmol)，所得到的混合物在室温下搅拌18小时。固体产物通过过滤分离，在40℃下真空干燥得到副标题化合物(7g)；NMR：1.3-1.4(m，11H)1.7(m，2H)2.9(m，2H)3.6(m，1H)3.95(m，2H)7.5-7.6(m，3H)7.95(d，2H)。
步骤2：制备3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯
Figure A20058002098500821
在0℃下，向三乙基磷乙酸酯(6.2g，27mmol)的THF(100mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(32.5mL，1M，32.5mmol)。所得到的混合物在0℃下搅拌20分钟。加入1-叔丁基羰氧基-4-苯甲酰基哌啶(7g，25mmol)，所得到的混合物在室温下搅拌48小时。混合物蒸发后，残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。溶液用2M盐酸(2×100mL)洗涤，干燥并蒸发得到副标题化合物。
步骤3：制备3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙酸乙酯
将3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(～25mmol)溶解于乙醇(200mL)中，溶液用氩气净化。加入20％氢氧化钯(2g)，所得到的混合物在室温和氢气氛(气球)下搅拌72小时。混合物用氩气净化，过滤后，滤液蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：先后为异己烷、35％乙酸乙酯的异己烷溶液)，得到副标题化合物(5.3g)。
步骤4：制备3-苯基-3-(1-叔丁基羰氢基哌啶-4-基)丙-1-醇
向3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙酸乙酯(5.3g，14.6mmol)的THF(100mL)溶液中在20分钟内逐滴加入氢化铝锂(14.6mL，1M，14.6mmol)。所得到的混合物在0℃下搅拌1小时。逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)。混合物通过Celite过滤，用乙酸乙酯(3×25mL)洗涤。滤液和洗涤液合并后蒸发。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，所得到的溶液用水(3×50mL)洗涤，干燥并蒸发得到副标题化合物(4.6g)；NMR：0.9-1(m，2H)1.25(m，1H)1.35(s，9H)1.5-2(m，5H)2.6(m，2H)3.1(m，2H)3.8-4(m，2H)4.2(t，1H)。
步骤5：制备标题化合物
向3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙-1-醇(4.6g，14.4mmol)的DCM(100mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(6.1g，14.6mmol)，所得到的混合物在室温下搅拌2小时。混合物用2M氢氧化钠水溶液(3×50mL)洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物。
方法J
制备4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-(3-苯基-3-哌啶-4-基丙基)哌啶
步骤1：制备4-{3-[4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002098500832
在0℃下，将乙酰氧基硼氢化钠(874mg)加入至4-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(572mg)和3-苯基-3-(1-叔丁基羰氧基哌啶-4-基)丙醛(800mg，通过方法I步骤5制备)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在逐滴加入5滴乙酸。混合物温热至室温，同时搅拌2小时，然后用二氯甲烷(100ml)稀释，2M NaOH(2×100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤并干燥。除去溶剂后得到的残余物通过Biotage 40g二氧化硅柱，用2％甲醇氨水和二氯甲烷的混合物洗脱，收率790mg，NMR(CDCl3)：0.97(1H，m)，1.14(1H，m)，1.30(1H，m)，1.33(6H，d)，1.40(9H，s)，1.56(1H，m)，1.67-2.10(10H，m)，2.33(1H，m)，2.48(3H，s)，2.50(1H，t)，2.67(1H，t)，2.96(3H，m)，3.80(1H，m)，3.93(1H，m)，4.09(1H，m)，7.08(2H，d)，7.19(1H，t)，7.27(2H，m)。MS510(M+H)。
步骤2：制备标题化合物
将来自步骤1的产物溶解于二氯甲烷(1.5ml)中，加入三氟乙酸(15ml)，混合物放置1小时。反应混合物蒸发至干，残余物溶解于2M NaOH(50ml)中，上述溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取。有机相蒸发至干，得到为黄色油状物的标题化合物，收率578mg，NMR(CDCl3)：1.11(1H，m)，1.29(1H，m)，1.31(6H，d)，1.55(1H，m)，1.66-2.20(10H，m)，2.33(1H，m)，2.48(1H，m)，2.49(3H，s)，2.62(1H，t)，2.98(4H，m)，3.18(1H，m)，3.60(2H，m)，3.80(2H，m)，7.08(2H，d)，7.19(1H，t)，7.28(2H，m)。
方法K
制备2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure A20058002098500841
步骤1：制备4-[4-(乙氧羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-1-羧酸苄基酯
将溴代丙酮酸乙酯(1.61ml)加入至4-(氨基硫羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯[CAS号167757-46-2](2.32g)的乙醇(25ml)悬浮液中，混合物搅拌6小时。除去溶剂后得到的残余物直接用于步骤2中。
步骤2：制备标题化合物
将来自步骤1的产物加入至33％HBr的乙酸(35ml)溶液中，混合物搅拌1小时。加入另一等份的HBr的乙酸溶液，继续搅拌1小时。反应混合物用二乙醚(100ml)稀释，过滤固体。将固体溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(2ml)和MP-碳酸酯(10g)，混合物搅拌16小时，过滤，过滤后的树脂用甲醇/二氯甲烷(1∶9)(2×50ml)混合物洗涤。除去溶剂后得到的残余物经净化步骤处理再2次。除去溶剂后得到为黄色油状物的标题化合物，收率1.8g。
NMR(CDCl3)：1.41(3H，t)，1.84(2H，m)，2.11(2H，d)，2.82(2H，t)，3.30(3H，m)，4.42(2H，quart)，8.05(1H，s)。MS241(M+H)。
方法L
制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛
步骤1：制备(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸
Figure A20058002098500852
将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2.47g)、丙二酸(2.26g)和哌啶(0.2ml)在吡啶(15ml)中的混合物加热至100℃，持续4小时。反应混合物浓缩后，在乙酸乙酯(100ml)和1N HCl之间分配。有机层干燥并蒸发得到标题化合物，收率2.77g。NMR CDCl3 1.4-1.8(m，4H)，2.4(m，1H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H)。
步骤2：制备(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-3-[(2E)-3-(四氯-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯酰基]咪唑啉-2-酮
步骤A：向(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸(2.76g)的无水THF(25ml)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(2.31ml)，所得到的混合物搅拌3小时。
步骤B：在氩气下，向冷却至5℃的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(3.32g)的THF(25ml)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(19.2ml1M THF溶液)。反应混合物搅拌30分钟后，加入来自步骤A的酰基氯。所得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应用50％盐水(100ml)猝灭，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，乙酸乙酯萃取物干燥并蒸发。残余物由乙醇重结晶得到标题化合物，收率3.46g.NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.4-1.7(m，4H)，2.35(m，1H)，2.8(s，3H)，3.35(m，2H)，3.9(m，3H)，5.3(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，3H)，7.4(d，1H)。
步骤3：制备(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮
在氩气下，向碘化亚铜(931mg)的无水THF(60ml)悬浮液中加入MEDA(0.81ml)，所得到的混合物搅拌20分钟。反应混合物冷却至-70℃后，逐滴加入3，5-二氟苯基溴化镁(9.8ml 0.5M THF溶液)，混合物搅拌继续搅拌1小时。向混合物中滴加(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-3-[(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯酰基]咪唑啉-2-酮(800mg)和二丁基硼三氟甲磺酸酯(2.93ml 1M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(2ml)溶液。反应混合物在-70℃下搅拌1小时，温热至室温，然后加入饱和氯化铵(100ml)和乙酸乙酯(200ml)。向混合物中吹入空气，持续1小时。收集乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水、饱和EDTA洗涤，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为异己烷至75％乙酸乙酯/异己烷的溶剂洗脱，得到为固体的标题化合物。收率887mg。M+H 443.NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.2-1.5(m，3H)，1.7(m，2H)，2.85(s，3H)，3.0(m，1H)，3.15-3.4(m，3H)，3.8-4.0(m，4H)，5.2(d，1H)，6.6-6.7(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H)。
步骤4：制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇
将硼氢化锂(1.5ml 2M THF溶液)加入至(4T-S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(882mg)的无水THF (20ml)溶液，混合物加热至60℃，持续2小时。反应混合物冷却后，用饱和氯化铵和乙酸乙酯猝灭，同时搅拌20分钟。有机层干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯和异己烷(10∶90至50∶50)梯度洗脱，得到为油状物的标题化合物。收率345mg。NMR CDCl3 1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.85(m，4H)，2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，3.25-3.6(m，4H)，3.9(m，1H)，4.05(m，1H)，6.7(m，3H)。
步骤5：制备标题化合物
将戴斯-马丁高碘剂(628mg)加入至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇(345mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，混合物搅拌2小时。反应混合物用1N NaOH(10ml)洗涤并干燥。标题化合物的二氯甲烷溶液用于接下来的反应中。
按照类似的方法，但是使用步骤3的3，5-二氯苯基溴化镁，制备(3R)-3-(3，5-二氯苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛。
方法M
制备(2E)-3-[(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]丙烯酸
步骤1：制备(2S，4E/Z)-4-(甲基亚甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃
Figure A20058002098500872
向冷却至-10℃的(甲氧甲基)三苯基氯化膦(32g)的无水THF(160ml)悬浮液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(46.7ml 2M THF溶液)。反应混合物搅拌1小时后，在5分钟内加入(2S)-2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(7.1g)的无水THF(20ml)溶液。所得到的混合物温热至室温，同时3小时。反应用水(50ml)猝灭，二乙醚(3×100ml)萃取。有机相干燥并蒸发至干。所得到的胶质物用二乙醚处理并过滤。有机相蒸发至干，所得到的残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶9)洗脱，得到为油状物的标题化合物(～1∶1E/Z异构体混合物)。收率6.22g。NMR CDCl3 1.1(dd，3H)，1.45-2.1(m，3H)，2.4-2.55(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，3.85(m，1H)5.7(m，1H)。
步骤2：制备(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛
将(2S，4E/Z)-4-(甲基亚甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃(6.22g)和甲酸(40ml，88％)在水(20ml)中的混合物在氩气下加热至90℃，持续6小时。反应混合物冷却后，用6N氢氧化钠中和，二乙醚(3×150ml)萃取。有机相干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(3∶7)洗脱，得到为油状物的标题化合物(4∶1的顺式/反式异构体混合物)。收率4.065g。
NMR CDCl3 1.25-1.4(m，4H)，1.5-2.2(m，3H)，2.45-2.7(m，1H)，3.4 3.5(m，2H)，3.85-4.1(m，1H)，9.65(s，CHO顺式)，9.8(s，CHO反式)。
步骤3：制备标题化合物
将(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(4.0)、丙二酸(6.495g)和哌啶(0.1ml)在吡啶(10ml)中的混合物加热至100℃，持续4小时。反应混合物浓缩后，在乙酸乙酯(100ml)和1N HCl之间分配。有机层干燥，蒸发并由甲苯重结晶，得到标题化合物。收率2.48g。NMR CDCl3 1.2(m，4H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，2.45(m，1H)，3.5(m，2H)，4.05(m，1H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H)。
按照类似的方法，只是由2，6-二甲基四氢-4H-吡喃-2-酮出发，制备(2E)-3-(2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸。NMRCDCl3 1.05(m，2H)，1.2(m，6H)，1.7(m，2H)，2.5(m，1H)，3.5(m，2H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H)。
方法N
制备3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure A20058002098500892
步骤1：制备8-苄基双环[3.2.1.]辛-3-酮
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(22.2ml)的0.1M HCl溶液回流1小时，然后冷却至0℃。加入一部分1，3-丙酮二羧酸(25g)、苄胺(15.6ml)和10％醋酸钠(95ml)，所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃，持续5小时。反应混合物冷却后，用2M氢氧化钠碱化，水洗涤。有机相溶解于1M盐酸中，用二氯甲烷洗涤。水层再次用2M氢氧化钠碱化，乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机萃取物干燥并蒸发至干，得到为褐色油状物的标题化合物，其直接使用不再纯化。收率13.66g，M+H216。
步骤2：制备8-苄基双环[3.2.1.]辛-3-酮-O-甲基肟
Figure A20058002098500894
向8-苄基双环[3.2.1.]辛-3-酮(13.66g)的乙醇(250ml)溶液中加入吡啶(5.69ml)，再加入盐酸羟胺(4.85g)，所得到的混合物回流18小时。反应混合物放冷至室温后，在水和二氯甲烷之间分配。有机层干燥并蒸发得到为褐色固体的标题化合物，其直接使用不再纯化。收率10.79g.M+H231。
步骤3：制备8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-胺
Figure A20058002098500901
将8-苄基双环[3.2.1.]辛-3-酮-O-甲基肟(27.78g)的戊醇(500ml)溶液加入至165℃。在6小时内，分批加入钠(10g)。反应继续加热4小时，然后冷却至5℃。反应用6M盐酸酸化，分离两相。水萃取物用氢氧化钠碱化，乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物干燥并蒸发至干，得到为浅褐色固体的标题化合物。收率20.21g。M+H217。
步骤4：制备N-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙酰胺
向8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-胺(10g)的DMF(20ml)溶液中加入三乙胺(9.7ml)和异丁酸(6.43ml)，再加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，26.36g)，所得到的混合物搅拌18小时。反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机相用6M盐酸萃取。酸萃取物用氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机萃取物干燥并蒸发至干，得到为浅褐色固体的标题化合物。收率5.99g。M+H 287；NMR CDCl31.1(d，6H)，1.5(m，2H)，1.6-2.05(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，2H)，4.2(m，1H)，5.2(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤5：制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure A20058002098500903
在0℃下，将磷酰氯(13ml)缓慢加入至N-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙酰胺(13.27g)的吡啶(25ml)和氯仿(50ml)溶液中。反应混合物温热至室温，同时搅拌18小时。混合物蒸发后，与甲苯共沸。残余物溶解于氯仿(50ml)和二异丙基乙基胺(24ml)和乙酸酐(5.15g)中，所得到的混合物回流18小时。加入饱和碳酸钠水溶液(250ml)，产物用二氯甲烷萃取。有机萃取物干燥并蒸发。残余物溶解于6M盐酸中，回流18小时。反应混合物放冷至室温后，用6M氢氧化钠碱化，二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用二氯甲烷至5％(7M NH3甲醇)的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物。收率2.31g。M+H325.NMR CDCl3 1.4(d，6H)，1.7(m，4H)，2.1-2.4(m，4H)，2.6(s，3H)，3.05(m，1H)，3.4(bs，2H)，3.6(s，2H)，4.3(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤6：制备3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.3g)的乙醇(70ml)溶液中加入20％氢氧化钯(230mg)，所得到的混合物在氢气氛下搅拌18小时。反应混合物过滤并蒸发，得到为白色固体的标题化合物。收率1.88g。NMR CDCl3 1.4(d，6H)，1.7-1.8(m，4H)，1.95(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.55(s，3H)，3.05(m，1H)，4.35(m，1H)。
方法O
制备3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
Figure A20058002098500912
步骤1：制备3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物
Figure A20058002098500913
向3-氟吡啶-N-氧化物(5.0g)中小心加入浓硫酸(8ml)，保持在5℃下，然后在15分钟内逐滴加入发烟硝酸(5.5ml)在浓硫酸(8ml)中的混合物。所得到的混合物加热至90℃，持续90分钟。混合物冷却后，倾入200g冰，用二氯甲烷(x3)萃取。合并的有机萃取物干燥并蒸发，得到为黄色固体的标题化合物，收率3.64g，其直接使用不再纯化。NMR(d6 DMSO)8.2(m，2H)，8.9(m，1H)。
步骤2：制备4-[(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物(3.46g)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.745g)的乙腈(150ml)混合物中加入无水碳酸钾(2.74g)，所得到的混合物回流8小时。混合物过滤后，用二氯甲烷充分洗涤。有机相浓缩至干，残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)的混合物洗脱，得到为黄色固体的标题化合物。收率3.25g。NMR(d6 DMSO)1.4(s，9H)，1.5(M，2H)，1.9(m，2H)，2.95(m，2H)，3.9(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)8.4(d，1H)。
步骤3：制备4-[(4-氨基吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002098500922
向4-[(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g)的甲醇(100ml)溶液中加入10％钯-碳(50mg)，混合物在氢气氛(60psi)下放置48小时。混合物通过Celite过滤并蒸发至干，得到为固体的标题化合物，其直接使用不再纯化。收率3.21g。MS 293(M+H)。
步骤4：制备4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-[(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g)的甲苯(3ml)溶液中加入原甲酸三甲酯(3.6ml)，再加入对甲苯磺酸(105mg)，所得到的混合物加热至105℃，持续4小时。混合物冷却后，在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发至干，得到为固体的标题化合物。收率1.18g。NMR(CDCL3)1.5(s，9H)，2.1(m，2H)，2.25(m，2H)，3.0(m，2H)，4.4(m，3H)，7.7(dd，1H)，8.1(s，1H)，8.5(d，1H)，8.9(s，1H)。
按照类似的方法，但是使用原乙酸三甲酯，制备得到4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。NMR(CDCl3)1.55(s，9H)，1.95(m，2H)，2.4(m，2H)，2.7(s，3H)，2.9(m，2H)，4.4(m，3H)，7.6(d，1H)，8.4(d，1H)，8.85(s，1H)。
步骤5：制备3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
向4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.12g)的1，4-二烷(10ml)溶液中加入4M盐酸的二烷(10ml)溶液，所得到的混合物搅拌3小时。加入二乙醚(30ml)，混合物过滤后用二乙醚(50ml)洗涤，得到标题化合物，其直接使用不再纯化。收率1.1g。NMR(d6 DMSO)2.35(m，2H)，2.5(m，2H)，3.1(m，2H)，3.5(m，2H)，5.05(m，1H)，8.3(d，1H)，8.65(d，1H)，9.3(bd，2H)，9.9(s，1H)。
按照类似的方法，只是由4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，制备得到2-甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。NMR(d6 DMSO)2.15(m，2H)，2.75-2.8(m，2H)，2.8(s，3H)，3.15(m，2H)，3.5(m，2H)，5.05(m，1H)，8.15(d，1H)，8.55(d，1H)，9.4(bd，1H)，9.85(bd，1H)，10.0(s，1H)。
制备1-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
Figure A20058002098500931
按照与步骤2-5类似的方法，但是使用4-甲氧基-3-硝基吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。NMR(CDCl3)2.1(m，4H)，2.85(m，2H)，3.3(M，2H)，4.3(m，1H)，7.4(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.45(d，1H)，9.1(s，1H)。
方法P
制备4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶
Figure A20058002098500941
步骤1：制备1-苄基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶
在0℃和氩气酚下，将磷酰氯(13.0ml)逐滴加入至含有吡啶(22.5ml)的N-(1-苄基哌啶-4-基)乙酰胺(10.75g)的氯仿(30ml)溶液的混合物中。反应混合物温热至室温，继续搅拌12小时。反应混合物真空蒸发至干，残余物与甲苯(100ml)共沸。所得到的残余物溶解于氯仿(30ml)中，加入三氟乙酸酰肼(8.89g)，混合物回流加热4小时。反应混合物放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的萃取物干燥。除去溶剂后得到的残余物与2M HCl(65ml)搅拌2小时。反应混合物蒸发至干，残余物在饱和碳酸钾水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。水部分用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机萃取物干燥并蒸发至干，得到褐色固体，收率2.97g，NMR(CDCl3)；1.90(2H，d)，2.08(4H，m)，2.64(3H，s)，3.04(2H，d)，3.58(2H，s)，4.16(1H，m)，7.30(5H，m)。
步骤2：制备标题化合物
将1-苄基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶(2.97g)的乙醇(45ml)溶液在充满氢气的气球中、使用20％氢氧化钯-碳作为催化剂进行氢化。混合物通过硅藻土过滤，蒸发至干得到标题化合物，收率2.14g，LC-MSM+H 235，NMR(CDCl3)；1.90(2H，d)，2.16(2H，m)，2.42(1H，br N-H)，2.66(3H，s)，2.78(2H，t)，3.32(1H，d)，4.26(1H，m)。
按照类似的方法，使用N-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-(外)-基乙酰胺作为起始原料，得到3-(外)-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
NMR(CDCl3)：1.4-1.8(m，9H)，2.0(m，4H)，2.2-2-3(m，4H)，2.6(m，2H)，2.7(s，3H)，2.75(m，1H)，2.8(s，3H)，3.35(m，2H)，3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.6(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)。
MS(ES)576(M+H)+
按照类似的方法，但是使用2，2-二氟乙酰肼(方法X)替代步骤1中的乙酸酰肼和N-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-(外)-基)乙酰胺，制备得到3-(外)-[3-甲基-5-(二氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
NMR DMSO：2.0(m，6H)，2.4(t，2H)，2.58(s，3H)，4.18(m，2H)，4.58(m，1H)，7.78(t，1H)。
M+H243。
按照类似的方法，但是使用乙酰肼替代步骤1中的三氟乙酸酰肼和N-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-(外)-基)乙酰胺，制备得到3-(外)-[3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
NMR(DMSO)1.70(m，6H)，1.95(td，2H)，2.90(s，6H)，3.50(s，2H)，4.20(m，1H)。M+H207。
按照类似的方法，只是由N-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-(外)-基)丙酰胺出发，使用乙酰肼替代步骤1中的三氟乙酸酰肼，制备得到3-(外)-(3-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。MS221(M+H)
按照类似的方法，只是由N-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-(外)-基)环丙烷甲酰胺出发，使用乙酰肼替代步骤1中的三氟乙酸酰肼，制备得到3-(外)-(3-环丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
NMR(DMSO)1.1-1.3(m，4H)，1.8-2.1(m，6H)，2.3-2.5(m，4H)，2.6(s，3H)，3.8-3.9(m，2H)，4.6(m，1H)。
M+H233
方法Q
制备1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
Figure A20058002098500951
将氨基乙醛二甲基乙缩醛(1.2g)加入至4-异氰酰哌啶-1-羧酸苄基酯(3g)的THF(100ml)溶液中，混合物搅拌3小时。加入20％钯-碳(500mg)，混合物在充满氢气的气球中氢化。催化剂通过硅藻土过滤除去，残余物蒸发至干后溶解于乙醇中，用现制钯-碳催化剂(500mg)反复氢化。催化剂通过硅藻土过滤，残余物蒸发至干后溶解于2M HCl(50ml)中，放置4小时。反应混合物用2M NaOH(50ml)碱化，用甲苯(100ml)蒸发至干，共沸除去最后的微量溶剂。残余物用甲醇(100ml)研磨并过滤。滤液蒸发至干，得到为白色固体的标题化合物，收率2.2g，NMR DMSO D6(部分光谱观察到不明显的DMSOD6峰)：1.3-1.8(m，5H)3(m，2H)3.9(m，1H)6.3(d，1H)6.4(d，1H)9.9(s，宽，1H)。
按照类似的方法，使用(2，2-二甲氧基-1-甲基乙基)胺作为起始原料，得到4-甲基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮，NMR DMSO D6(部分光谱观察到不明显的DMSO D6峰)1.3-1.8(m，5H)3(m，2H)3.9(m，1H)6.3(d，1H)6.4(d，1H)9.9(s，宽，1H)。
方法R
制备1-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮
Figure A20058002098500961
步骤1：制备4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯
将2-氯乙基异氰酸酯(2.23g)加入至4-氨基哌啶-1-羧酸苄基酯(5g)(CAS120278-07-1)的THF(100ml)溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(21ml 1M THF溶液)，继续搅拌16小时。将透明溶液蒸发至干，残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，溶液用2M HCl(2×50ml)洗涤并干燥。蒸发除去溶剂后得到的残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用梯度为30％乙酸乙酯/异己烷-乙酸乙酯的溶剂洗脱，收率3.2g。
步骤2：制备标题化合物
将4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(3.2g)的乙醇(200ml)溶液在充满氢气的气球中、使用20％钯-碳作为催化剂进行氢化。过滤除去催化剂，滤液至干得到为白色固体的标题化合物，收率1.6g。
方法S
制备1-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮
Figure A20058002098500971
步骤1：制备1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮
将三甲基甲硅烷基氯化物加入至碘化钾(2.47g)的乙腈(40ml)悬浮液中，混合物搅拌1小时。加入4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸苄基酯(1.4g)的乙腈(10ml)溶液，继续搅拌8小时。蒸发除去溶剂后，残余物悬浮于2M NaOH中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液干燥后，蒸发除去溶剂。残余物再次溶解于二氯甲烷(20ml)中，倾倒在20g SCX2筒上，用甲醇(5×20ml)和1M氨水的甲醇溶液(5×20ml)洗脱。合并的甲醇氨水洗涤液蒸发，收率1.2g，NMR CDCl3 1.6-2.2(m，7H)2.9(m，3H)3.1(s，3H)4.9(s，2H)6.1(d，1H)6.3(d，1H)7.3(m，5H)7.4(d，2H)7.9(d，2H)。
用作起始原料的4-{3-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-羧酸苄基酯通过将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(通过将4-异氰基哌啶-1-羧酸苄基酯与氨基乙醛二甲基乙缩醛按照方法Q中描述的方法制得)按照实施例10中概述的方法烷基化制备得到。
步骤2：制备标题化合物
将1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(1.2g)的乙醇溶液在充满氢气的气球中氢化，使用20％钯-碳作为催化剂。催化剂过滤后，滤液蒸发至干，得到标题化合物，收率0.6g，NMR CDCl3 1.6-2(m，5H)2.8(m，1H)3.05(s，3H)3.2-4.5(m，7H)4.45(s，2H)7.5(d，2H)7.9(d，2H)。
方法T
制备1-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
步骤1：制备8-苄基双环[3.2.1.]辛-3-酮
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(22.2ml)的0.1M HCl溶液回流1小时，然后冷却至0℃。加入一份1.3-丙酮二羧酸(25g)、苄基胺(15.6ml)和10％乙酸钠(95ml)，所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃，持续5小时。反应混合物冷却后，用2M氢氧化钠碱化，二氯甲烷萃取，水洗涤。有机相用1M盐酸萃取，二氯甲烷洗涤。水层用2M氢氧化钠碱化，乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机萃取物干燥后蒸发至干，得到为褐色油状物的标题化合物，其直接使用不再纯化。收率13.66g.MS 216MH+。
步骤2：制备3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向8-苄基双环[3.2.1]辛-3-酮(8.48g)的乙醇(100ml)溶液中加入30％钯-碳(850mg)，再加入甲酸铵(8.5g)，所得到的混合物回流4小时。混合物冷却后，过滤并蒸发至干。残余物溶解于THF(50ml)和水(50ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(8.61g)。所得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物浓缩后，在二氯甲烷和1M柠檬酸之间分配。有机萃取物用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(20∶80)洗脱，得到为油状物的标题化合物，放置固化。收率4.43g。NMR CDCl3：1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，2.1(m，2H)，2.35(m，2H)，2.7(m，2H)，4.59m，2H)。
步骤3：制备3-内-(苄氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.43g)的二氯甲烷(90ml)和乙酸(10ml)溶液中加入苄胺(2.37ml)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.3g)，所得到的混合物搅拌18小时。反应混合物浓缩后，再次溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层干燥并蒸发至干。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到为固体的标题化合物。收率2.84g.NMR CDCl3：1.5(s，9H)，1.6(m，2H)，1.9-2.2(m，5H)，3.0(m，1H)，3.759s，2H)，4.1(m，2H)，7.3(m，5H)。
步骤4：制备3-内-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
向3-内-(苄氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.84g)的乙醇(50ml)溶液中加入30％钯-碳(286mg)，再加入甲酸铵(3g)，所得到的混合物回流2.5小时。混合物冷却后，过滤并蒸发至干得到标题化合物，其直接使用不再纯化。MS 227MH+。
步骤5：制备3-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}-8-内-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
按照与方法A步骤1类似的方法制备，但是使用3-内-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.12g)，得到为泡沫的标题化合物。收率3.24g。NMR CDCl3：1.5(s，9H)，1.8(m，2H)，2.0-2.2(m，6H)，3.1(3，3H)，4.0(m，1H)，4.3(m，2H)，6.85(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.8 9d，1H)，9.1(d，1H)。
步骤6：制备1-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
步骤A：向3-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}-8-内-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.25g)和原甲酸三甲酯(4.2ml)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸(1ml)和10％钯-碳(100mg|)。混合物置于氢气氛(5bar)下，加热至80℃，持续18小时。混合物冷却后，过滤得到胶质物。
步骤B：将来自步骤A的产物溶解于二烷(20ml)中，加入4M HCl(20ml)。所得到的混合物搅拌1小时。加入二乙醚(50ml)，混合物过滤后，用二乙醚洗涤得到标题化合物。MS 306MH+。
方法U
制备1-外-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
Figure A20058002098501002
步骤：1制备8-苄基-N-[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]-8-外-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺
Figure A20058002098501003
按照与方法A步骤1类似的方法制备，但是使用8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-胺(CAS登记号76272-36-1)，制备8-苄基-N-[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]-8-外-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。NMR CDCl3：1.8(m，4H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.15(s，3H)，3.45(m，2H)，3.7(s，2H)，4.0(m，1H)，7.19d，1H)，7.4(m，4H)，7.95(dd，1H)，8.4(d，1H)，8.85(d，1H)。
步骤2：制备1-(8-苄基-8-外-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
按照与方法T步骤6、步骤A类似的方法，制备得到为油状物的1-(8-苄基-8-外-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑，将其放置固化。NMR CDCl3：1.9(m，4H)，2.3(m，4H)，3.1(s，3H)，3.45(m，2H)，3.65(s，2H)，4.7(m，1H)，7.4(m，5H)，7.65(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)。
步骤3：制备1-外-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
向1-(8-苄基-8-外-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(1.1g)的乙醇(50ml)溶液中加入30％钯-碳(110mg)，再加入甲酸铵(1.1g)，所得到的混合物加热至90℃，持续5小时。加入再一份甲酸铵(1.1g)和30％钯-碳(110mg)，混合物再加热8小时。混合物冷却后，过滤并蒸发得到胶质物，将其在SCX柱上纯化，得到为固体的标题化合物。收率750mg。NMR CDCl3：1.8-2.3(m，8H)，3.1(s，3H)，3.8(m，2H)，4.7(m，1H)，7.69d，1H)，7.99dd，1H)，8.2(s，1H)，8.4 9s，1H)。MS 306MH+。
方法V
制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙醛
步骤1：制备(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮
Figure A20058002098501021
按照与方法L步骤1-3类似的方法制备，只是由四氢-2H-噻喃-4-甲醛(CAS登记号50675-19-9)而不是四氢-2H-吡喃-4-甲醛出发。NMR CDCl3 0.75(d，3H)，1.2-1.5(m，2H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.5-2.6(m，5H)，2.85(s，3H)，3.1(m，2H)，3.75-3.9(m，2H)，5.2(d，1H)，6.55-6.7(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H)。MS 459(M+H)。
步骤2：制备(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮
向(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(712mg)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入一份间氯过氧苯甲酸(1.53g，70％强度)。所得到的混合物在室温下搅拌18小时。混合物在2N NaOH和二氯甲烷之间分配。有机萃取物干燥(MgSO4)后蒸发得到胶质物，将其通过二氧化硅色谱法纯化，用MeOH/二氯甲烷(0-2％)梯度洗脱，得到为固体的标题化合物(622mg)。NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.15(m，1H)，2.85(s，3H)，2.8-3.2(m，6H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，5.2(d，1H)，6.6(m，3H)，6.9(m，2H)，7.2(m，3H)。MS 491(M+H)。
步骤3：制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙-1-醇
Figure A20058002098501031
向(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(618mg)的无水THF(15ml)溶液中加入硼氢化锂(1.3ml 2M THF溶液)。所得到的混合物加热至60℃，持续2小时。混合物冷却后，用饱和氯化铵猝灭。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发至固体，得到标题化合物，其直接使用不再纯化。
步骤4：制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙醛
Figure A20058002098501032
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙-1-醇(1.26g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入一份戴斯-马丁高碘剂(588mg)。所得到的混合物在室温下搅拌2小时。混合物在1N NaOH溶液和二氯甲烷之间分配。有机层干燥并蒸发得到为油状物的标题化合物，其直接使用不再纯化。
方法W
制备1-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑
步骤1：制备4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(3.5g)的无水甲苯(50ml)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(3.72ml)，再加入三乙胺(2.4ml)，所得到的混合物加热至100℃，持续90分钟。混合物冷却后，用饱和碳酸氢钠(20ml)萃取。有机层分离后，干燥并蒸发至干。粗产物溶解于四氢呋喃(50ml)中，向其中加入三甲基硅烷酸钾(4.1g)。所得到的混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物过滤后，蒸发至10ml，直接倾倒在SCX-二氧化硅结合的洗脱柱上。产物用0.7M氨水溶液的甲醇溶液洗涤，得到为油状物的标题化合物(2.83g)；M+H159(-叔丁基)；NMR(CDCl3)1.2(s，3H)，1.4(m，4H)1.5(s，9H)，3.4(m，4H)。
步骤2：使用4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯作为起始原料，按照方法C步骤1中概述的步骤，得到4-甲基-4-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，M-H412。
使用4-甲基-4-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯作为起始原料，按照下速方法C步骤2中概述的步骤，只是将原乙酸三甲酯用原甲酸三甲酯基替代，得到4-甲基-4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
使用4-甲基-4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作为起始原料，按照方法C步骤3中概述的步骤，得到标题化合物，M+H294。
方法X
制备2，2-二氟乙酰肼
Figure A20058002098501042
向肼水合物(5ml)的乙醇(10ml)溶液中逐滴加入二氟乙酸乙酯(2.62g)，混合物在室温下搅拌3小时。混合物然后加热至80℃，持续1小时，然后放冷至室温。混合物减压浓缩，得到为无色油状物的2，2-二氟乙酰肼(1.6g)。
NMR DMSO 5.9(dt，1H)，6.0-6.5(m，3H)。
M+110。
方法Y
制备{4-[(3-外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}甲醇
Figure A20058002098501051
步骤1：制备2-(苄氧基)乙酰肼
在0℃下，在30分钟内向肼水合物(10ml)的乙醇(100ml)溶液中通过注射泵加入(苄氧基)乙酰氯(6.4ml)的THF(40ml)溶液。反应混合物温热至室温，然后搅拌18小时。减压除去乙醇，残余的含水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用K2CO3水溶液(100ml)洗涤，再用盐水(100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩得到为无色油状物的2-(苄氧基)乙酰肼，将其放置结晶(5.5g)。
NMR CDCl3 3.73(d，2H)，4.08(s，2H)，4.58(s，2H)，7.35(m，5H)，7.65(s，1H)。M+Na203。
步骤2：制备(3-外)-8-苄基-3-{3-[(苄氧基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure A20058002098501053
在0℃和氩气氛下，向N-[(3-外)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺(1.0g)的氯仿(30ml)溶液中先后逐滴加入无水吡啶(2ml)和POCl3(1.2ml)。混合物温热至室温，然后搅拌3小时。混合物减压浓缩后，与甲苯共沸(x3)。所得到的油状物溶解于氯仿(50ml)中，加入2-(苄氧基)乙酰肼(1.0g)。上述混合物回流18小时，冷却后的反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩得到油状物，然后将其在THF/2M HCl(1∶1vol，30ml)混合物中搅拌18小时。混合物减压浓缩后，加入碳酸钾饱和溶液(50ml)。所得到的含水混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩得到暗油状物。经过快速色谱法处理，先后用二氯甲烷和20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为油状物的(3-外)-8-苄基-3-{3-[(苄氧基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(200mg)。
NMR CDCl3：1.65(m，4H)，2.12(m，2H)，2.30(t，2H)，3.30(m，2H)，3.59(s，2H)，4.55(s，2H)，4.6(m，1H)，4.75(s，2H)，7.35(m，10H)。
M+H403。
步骤3：制备{4-[(3-外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}甲醇
将(3-外)-8-苄基-3-{3-[(苄氧基)甲基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(80mg)、甲酸铵(120mg)和20％氢氧化钯-碳(30mg)在乙醇(20ml)中的悬浮液回流5小时。冷却后的反应混合物通过Celite垫过滤，滤液减压浓缩得到为白色固体的{4-[(3-外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-甲基-4H-1，2，4-t三唑-3-基}甲醇(33mg)。
NMR CD3OD：1.9(m，6H)，2.25(td，2H)，2.55(s，3H)，3.70(m，2H)，4.75(s，2H)，4.77(m，1H)。
M+H 223.05。
方法Z
制备1-(4-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酮
步骤1：制备1-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶
向1-苄基哌啶-4-胺(1g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入N′-[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]-N，N-二甲基肼叉甲酰胺二盐酸盐(N′-[(1E)-(dimethylamino)methylene]-N，N-dimethylhydrazonoformamide dihydrochloride)(1.24g)，混合物回流18小时。反应混合物减压浓缩后，残余物在乙酸乙酯和碳酸钾水溶液之间分配。有机萃取物用水洗涤后干燥(MgSO4)。减压浓缩得到为油状物的粗产物。经过快速色谱法处理，先后用二氯甲烷和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为油状物的1-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(260mg)。
NMR CDCl3：2.1(m，8H)，3.05(d，2H)，3.55(s，2H)，4.05(m，1H)，7.30(m，5H)，8.25(s，2H)。
M+Na265。
步骤2：制备1-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙酮
Figure A20058002098501073
将1-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶(200mg)的乙酸酐(20ml)溶液回流18小时。反应混合物减压浓缩得到粘稠油状物。经过快速色谱法处理，先后用二氯甲烷和5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为无色油状物的1-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙酮(60mg)。
NMR(CDCl3)：1.90(m，2H)，2.10(m，2H)，2.20(m，2H)，3.05(m，2H)，4.90(m，1H)，7.30(m，5H)，8.40(s，1H)。
M-H283。
步骤3：制备1-(4-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酮
将三唑(60mg)、甲酸铵(120mg)和20％氢氧化钯-碳(20mg)在乙醇(20ml)中的悬浮液回流2小时。反应混合物通过Celite筛过滤，滤液减压浓缩得到为透明油状物的1-(4-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酮(30mg)。
NMR CDCl3 1.80(qd，2H)，2.05(m，2H)，2.15(m，2H)，2.80(s，3H)，3.30(d，2H)，5.0(m，1H)，8.42(s，1H)。
M+H195。
实施例29
化合物抑制MIP-1α结合的能力通过体外放射配体结合测定评价。膜由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备得到。将这些膜用0.1nM碘化后的MIP-1α、闪烁接近珠和各种浓度的本发明化合物在96-孔板中培养。与受体结合的碘化MIP-1α量由闪烁计数法测得。得到化合物的竞争曲线，计算置换50％结合碘化MIP-1α的化合物浓度(IC50)。部分式(I)化合物具有小于50μM的IC50。
由上述测试针对本发明某些化合物测得的结果显示在表XII中。在表XII中，结果以Pic50值表示。Pic50值为IC50结果的负log(以10为底)，因此1μM的IC50(即1×10-6M)得到的Pic50为6。如果化合物测试不止一次，则下述数据为检验测试结果的平均值。
表XII
  表编号 化合物编号    pIC50
    I     1     6.6
    I     8     7.4
    I     11     8.8
    II     1     7.5
    II     5     9.3
    II     18     7.3
    III     1     7.2
    IV     1     8.1
方案1
条件：
a)(i)(EtO)2P(＝O)CH2CO2Et，碱；(ii)氢化(例如Pd(OH)2，H2)
b)(i)还原(例如LiAlH4)；(ii)氧化(例如戴斯-马丁高碘剂)
c)烯丙基溴，碱(例如LDA)
d)O3然后Me2S
e)(i)R3MgBr(ii)氧化
方案2
条件：
a)R2CH(Cl)CH2CH2OH，碱
b)氧化(例如戴斯-马丁高碘剂)
c)(i)R3MgBr(ii)氧化

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
A不存在或者是(CH2)2；
L是CH或N；
M是NR1、O、S、S(O)或S(O)2；
R1是氢，C1-6烷基[任选被以下基团取代：苯基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}]，苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或者S(O)2(C1-4烷基)取代}，S(O)2R5，S(O)2NR6R7，C(O)R8，C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)，C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧羰基)或C(O)NHR11；
R2是苯基(任选被卤素、CN或C1-4卤代烷基取代)、噻吩基或卤代噻吩基；
R3是氢或甲基；
Rb是氢或C1-3烷基；
R4是含有至少1个碳原子、1-4个氮原子以及任选的1个氧或硫原子的5或6元杂环，
-所述杂环R4的环碳任选被以下基团取代：氧代；C1-6烷基[其任选被
以下基团取代：卤素、CN、OH、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或杂环基{其自身任选被以下基团取代：C1-6烷基[其任选被氧代，卤素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，C(O)(C1-4烷氧基)，CN，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2，NH2，NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任选被C1-4烷氧基或氟取代]、苄基[其任选被卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，氰基，硝基，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任选被氟取代]}]；C2-6烯基；C3-6环烷基；CN；C(O)NH2；C(O)NH(苯基C1-2烷基)；苯基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]或者苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；
-如果可能的话，所述杂环R4的环氮任选被以下基团取代：C1-6烷基[任选被以下基团取代：氧代，卤素，OH，C1-4烷氧基，OCF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，S(C1-4烷基)，S(O)(C1-4烷基)，S(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷氧基)，CONH2，CONH(C1-4烷基)，CON(C1-4烷基)2，氰基，芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，杂芳基{任选被氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，杂环基{任选被以下基团取代：C1-4烷基、芳基[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、SO2(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]}]；C3-6环烷基；CO(C1-4烷基)[任选被卤素取代]；CO(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2(C1-4烷基)[任选被氟取代]；COO(C1-6烷基)；芳基[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；杂芳基[任选被氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；CONH(C1-4烷基)；CONH(芳基)[任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；SO2NH(C1-4烷基)或者SO2N(C1-4烷基)2；
-条件是，当所述杂环R4的环氮被烷基取代时，所述烷基在与所述杂环R4的环氮相连的碳上不携带有氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代基；
所述5或6元杂环R4任选与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环中的环碳原子任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；所述稠合的哌啶环中的氮任选被C1-4烷基[其任选被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)(C1-4烷氧基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代]、C(O)(C1-4烷基)[其中烷基任选被C1-4烷氧基或卤素取代]、苄基[其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、氰基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]、C(O)(C1-4烷氧基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或者S(O)2(C1-4烷基)[其中烷基任选被氟取代]取代；
R5是C1-6烷基[任选被以下基团取代：卤素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}]；C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}；
R8和R11独立地是氢；C1-6烷基[任选被卤素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]；C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)；吡喃基；苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}；
R6和R7独立地是氢或C1-4烷基；或者R6和R7一起连接形成5-或6-元环，其任选被C1-4烷基或苯基(其中所述苯环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或者OCF3取代)取代；
R9和R10独立地是氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中L是CH。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中M是NR1。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1是C1-6烷基、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R5或者C(O)R8；其中R5和R8是C1-6烷基、CF3、C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或者5-或6-元含氮杂环{任选被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)取代}。
5.如前述权利要求中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2是任选被氯、氟或CF3取代的苯基。
6.如前述权利要求中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3是氢。
7.如前述权利要求中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R9是氢。
8.如前述权利要求中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R10是氢。
9.如前述权利要求中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中Rb是氢。
10.如前述权利要求中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-二唑基、哌啶基、苯并咪唑基、1，3-二氢-2H-苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基、1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基或4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，其中的每个是未取代的或者被1或2个相同或不同的下述基团取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基；如甲基)、C3-6环烷基、CF3、CHF2、OH(其可以互变异构为酮形式)、氧代(其可以互变为羟基形式)、被杂环基取代的C1-4烷基(所述杂环基自身任选被S(O)2(C1-4烷基)取代)、S(O)2(C1-4烷基)、(C1-4烷基)C(O)、(C1-4卤代烷基)C(O)、(C1-4烷氧基)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH((C1-4烷基)、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中前述苯基(C1-2烷基)基团中的苯基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
11.制备如权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物：
Figure A2005800209850006C1
与式(III)化合物：
在NaBH(OAc)3(其中Ac是C(O)CH3)和乙酸存在下、在适宜溶剂和室温下进行还原胺化反应。
12.一种药物组合物，其中含有如权利要求1所述的化合物、或其可药用盐以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
13.如权利要求1所述的化合物、或其可药用盐，其用作药物。
14.如权利要求1所述的化合物、或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
15.治疗由CCR5介导的疾病状态的方法，所述方法包括向有该需要的患者给药有效量的如权利要求1所述的化合物。
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