RU2347778C2 - Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе - Google Patents

Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2347778C2
RU2347778C2 RU2005136130/04A RU2005136130A RU2347778C2 RU 2347778 C2 RU2347778 C2 RU 2347778C2 RU 2005136130/04 A RU2005136130/04 A RU 2005136130/04A RU 2005136130 A RU2005136130 A RU 2005136130A RU 2347778 C2 RU2347778 C2 RU 2347778C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
quinolinyl
amino
formula
group
Prior art date
Application number
RU2005136130/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005136130A (ru
Inventor
Ричард ИВАНС (GB)
Ричард ИВАНС
Кристин ЭЙССЕЙД (GB)
Кристин ЭЙССЕЙД
Ронан ФОРД (GB)
Ронан Форд
Барри МАРТИН (GB)
Барри МАРТИН
Тоби ТОМПСОН (GB)
Тоби Томпсон
Пол УИЛЛИС (GB)
Пол УИЛЛИС
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38812906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2347778(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2005136130A publication Critical patent/RU2005136130A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2347778C2 publication Critical patent/RU2347778C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении предложены антагонисты Р2Х7 рецепторов формулы (IA),
Figure 00000205
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где р означает 0, 1 или 2; каждый из R1 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C1-6алкокси; q означает 0, 1 или 2; каждый из R4 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С1-6алкокси; m означает 0, 1, 2 или 3; X представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-; n означает 1 или 2; в каждой группировке CR5R6 каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо; R2 представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена; один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR3, где R3 представляет собой группу формулы (IIA)
Figure 00000206
где X1 представляет собой атом кислорода или серы либо группу >N-R11, где R11 представляет собой водород или С1-5алкильную группу, которая может быть возможно замещена; R9 представляет собой связь или С1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена; R10 представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH или группу -WR23; или R10 представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено; R21 и R22 независимо выбраны из водорода, С2-7алкенила, С1-6алкилкарбонила, -SO2R46, -C(O)NHSO2R47, 3-8-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть возможно замещено, или R21 и R22 могут независимо представлять собой С1-7алкильную группу, которая может быть возможно замещена; W и W' независимо представляют собой связь, О, S(O)p, -NR57С(О)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59, -NR60SO2-, >NR61, С1-6алкилен или группу -O(CH2)1-6-, -S(O)p(CH2)1-6-, -NR62(CH2)1-6-, -(СН2)1-3О(СН2)1-3-, -(CH2)1-3S(O)p(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(CH2) 1-3NR64C(O)(CH2)0-3-, -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3- или -S(O)p(CH2)1-6NR66-; p означает 0, 1 или 2; R23 и R24 независимо представляют собой 3-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть возможно замещено; каждый из R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 и R19 независимо представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и C1-6алкокси, или любые из R7 и R8, R14 и R15, R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; каждый из R20, R34, R37, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67 и R68 независимо представляет собой водород или С1-6алкильную группу, которая может быть возможно замещена; каждый из R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 и R53 независимо представляет собой атом водорода или С1-6алкильную, С2-6гидроксиалкильную либо С3-8циклоалкильную группу, или любые из R25 и R26, R27 и R28, R38 и R39, R41 и R42, R48 и R49, R50 и R51 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; и R29 представляет собой арил. Также описываются способы получения соединений формулы IA, фармацевтические композиции содержащие их, способ лечения на их основе и их применение в терапии. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 9 з.п. ф-лы.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185

Claims (16)

1. Соединение формулы (IA)
Figure 00000186

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
где р означает 0, 1 или 2;
каждый из R1 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С1-6алкокси;
q означает 0, 1 или 2;
каждый из R4 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С1-6алкокси;
m означает 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой -C(O)NH- или -NHC(O)-;
n означает 1 или 2;
в каждой группировке CR5R6 каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо;
R2 представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, -S(O)fC1-6алкил, -NR7R8, -C(O)OR12, -OC(O)R13, -C(O)NR14R15, -SO2NR16R17, -NR18SO2R19, C1-6алкокси, C1-6гидроксиалкильной или C1-6алкильной группы, причем C1-6алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним галогеном; f означает 0, 1 или 2;
один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR3, где R3 представляет собой группу формулы (IIA)
Figure 00000187
,
где X1 представляет собой атом кислорода или серы, либо группу >N-R11, где R11 представляет собой водород или С1-5алкильную группу, которая может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена или С1-6алкокси; s означает 0 или 1; R9 представляет собой связь или С1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С1-С6алкокси;
R10 представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH или группу -WR23;
или R10 представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила,=O, карбоксила, циано, С1-С6алкила, C1-С6гидроксиалкила, группы -W'R24, -C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26, -(CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29, (CH2)tNR30C(O)R31, -S(O)rR32, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O)rNR41R42, -S(O)r(CH2)tC(O)OR43 или -M(CH2)tC(O)OR44, где M представляет собой связь, О или группу >NR45; t означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
r означает 0, 1 или 2;
R21 и R22 независимо выбраны из водорода, С2-7алкенила, С1-6алкилкарбонила, -SO2R46, -C(O)NHSO2R47, 3-8-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и карбоксила,
или R21 и R22 могут независимо представлять собой С1-7алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, карбоксила, гидроксила, -NH(CH2)2-4OH, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, С1-6алкоксикарбонила, -NR48R49, -C(O)NR50R51, -NR52C(O)R53, -NR54SO2R55 и -NR67C(O)NR68SO2R56;
W и W' независимо представляют собой связь, О, S(O)p, -NR57С(О)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59, -NR60SO2-, >NR61, С1-6алкилен или группу -O(СН2)1-6-, -S(O)р(СН2)1-6-, -NR62(CH2)1-6-, -(CH2)1-3O(CH2)1-3-, -(CH2)1-3S(O)p(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(СН2)1-3NR64С(O)(СН2)0-3-, -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3- или -S(O)p(CH2)1-6NR66-; р означает 0, 1 или 2;
R23 и R24 независимо представляют собой 3-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, =O, =S, нитро, циано, амино, галогена, -SO2С1-6алкил, C1-6алкилкарбонильной, C1-6алкоксикарбонильной, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино и С1-6алкильной группы, причем С1-6алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила;
каждый из R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 и R19 независимо представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогена и С1-6алкокси, или любые из R7 и R8, R14 и R15, R16 и R17 месте с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; каждый из R20, R34, R37, R46, R47, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67 и R68 независимо представляет собой водород или С1-6алкильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила;
каждый из R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R48, R49, R50, R51, R52 и R53 независимо представляет собой атом водорода или С1-6алкильную, С2-6гидроксиалкильную либо С3-8циклоалкильную группу, или любые из R25 и R26, R27 и R28, R38 и R39, R41 и R42, R48 и R49, R50 и R51 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; и R29 представляет собой арил.
2. Соединение по п.1, где Y представляет собой азот, и Z представляет собой группу CR3.
3. Соединение по п.1, где n означает 1.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой 4-9-членную циклоалкильную кольцевую систему, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, -S(О)fC1-6алкил и С1-6алкильной группы.
5. Соединение по п.1, где R2 представляет собой циклопентильное или циклогексильное кольцо, возможно замещенное С1-6алкильной группой.
6. Соединение по п.1, где в формуле (IIA) s означает 0; R9 представляет собой связь; и R10 представляет собой возможно замещенное 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
7. Соединение по п.6, где в формуле (IIA) s означает 0; R9 представляет собой связь; и R10 представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или гомопиперидинильную группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, карбоксила, метила, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, -СН2С(O)ОН, -NHCH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NHSO2CF3, -NHC(O)NHSO2CH3.
8. Соединение по п.1, где в формуле (IIA) R9 представляет собой C1-5алкиленовую группу, которая может быть возможно замещена по меньшей мере одним гидроксилом; и R10 представляет собой водород, гидроксил, карбоксил, -C(O)OR20, -NR21R22, -C(O)NOH или группу -WR23.
9. Соединение по п.1, где R10 представляет собой -WR23, или R10 представляет собой 4-9-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, каждое из которых может включать мостиковые группы, причем указанное карбоциклическое и гетероциклическое кольцо замещено по меньшей мере одним заместителем -W'R24.
10. Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват по п.1, представляющие собой
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-(4-пиперидинилметил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
гидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-метил-5-хинолинкарбоксамида,
гидрохлорид N-[6-хлор-2-[(3-гидроксипропил)амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
N-[6-хлор-2-[[(2R)-2,3-дигидроксипропил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
4-[[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]амино]-масляную кислоту,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил] амино]-5-хинолинил]-4-(трифторметил)-циклогексанацетамида,
N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-4-(трифторметил)-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-(гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
ацетат N-[6-хлор-2-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[(3R)-3-пирролидиниламино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
дигидрохлорид N-[2-[3-(этиламино)пропил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[3-(этиламино)пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
дигидрохлорид N-[6-хлор-2-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
N-5-хинолинил-циклогексанацетамид,
1-метил-N-5-хинолинил-циклогексанацетамид,
4-метил-N-5-хинолинил-циклогексанацетамид,
N-5-хинолинил-циклопентанпропанамид,
N-[6-хлор-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-(3-аминопропил)-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[3-[[[(метилсульфонил)амино]карбонил]амино]пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
дигидрохлорид N-[2-[3-(бутиламино)пропил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
гидрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинил]-1-циклогексил-циклопропанкарбоксамида,
N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-1-циклогексил-циклопропанкарбоксамид,
N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3R)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-(4-амино-1-пиперидинил)-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3R)-3-(метиламино)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-xnop-2-[(3R)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(метиламино)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гидрокси-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-метил-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-глицин,
N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-β-аланин,
6-хлор-1N-(циклогексилметил)хинолин-5-карбоксамид,
дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинкарбоксамида,
2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамид,
дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинкарбоксамида,
дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[метил[2-(метиламино)этил]амино]-5-хинолинкарбоксамида,
6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(3-гидроксипропил)амино)пропил]-5-хинолинкарбоксамид,
дигидрохлорид 2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамида,
трифторацетат N-(2-амино-6-хлор-5-хинолинил)-циклогексанацетамида,
гидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинкарбоксамида,
2-[(3S)-3-амино-1-пиперидинил]-6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамид,
гидрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинкарбоксамида,
6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(3-гидрокси-1-азетидинил)-5-хинолинкарбоксамид,
2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-N-(циклогексилметил)-5-хинолинкарбоксамид,
6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-азетидинил]-5-хинолинкарбоксамид,
1,1-диметилэтиловый эфир [1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-3-пирролидинил](2-гидроксиэтил)-карбаминовой кислоты,
N-(циклогексилметил)-6-метил-5-хинолинкарбоксамид,
ацетат 2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-N-(циклогексилметил)-6-метил-5-хинолинкарбоксамида,
N-[2-[[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]метил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3S)-3-амино-1-пиперидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклопентанпропанамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклопентанпропанамид,
N-[6-хлор-2-[4-(1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
трифторацетат 1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-D-пролина,
литиевую соль 1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты,
6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинмасляную кислоту,
1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинуксусную кислоту,
литиевую соль 4-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-1-пиперазинуксусной кислоты,
6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинпентановую кислоту,
1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-D-пролин,
трифторацетат 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-L-пролина,
ацетат 4-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-1-пиперазинуксусной кислоты,
натриевую соль 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты,
трифторацетат 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-4-пиперидинуксусной кислоты,
1-[6-хлор-5-[[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту,
1-[6-хлор-5-[(3-циклопентил-1-оксопропил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту,
калиевую соль 1-[6-хлор-5-[(3-циклогексил-1-оксопропил)амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты,
1-[6-хлор-5-[[(1-метилциклогексил)ацетил]амино]-2-хинолинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту,
N-[6-хлор-2-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[2-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[3-(метиламино)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[2-[(метиламино)метил]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[(3S)-1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-3-пирролидинил]-глицин,
N-[2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-6-метил-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[(3S)-1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)амино]-2-хинолинил]-3-пирролидинил]-β-аланин,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[(трифторметил)сульфонил]амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[[(метилсульфонил)амино]карбонил]амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,
N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламино)пропил]амино]-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,
N-[6-хлор-2-(1-пиперазинил)-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанпропанамид,
дитрифторацетат 2-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил]-6-хлор-N-(2-циклогексилэтил)-5-хинолинкарбоксамида,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-циано-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)амино]карбонил]-2-хинолинил]-3-азетидинил]-β-аланин,
6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-азетидинил]-5-хинолинкарбоксамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]амино]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
трифторацетат N-[6-хлор-2-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамида,
N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бутил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
6-хлор-1N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бутил]-5-хинолинкарбоксамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этокси]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этокси]-1-пирролидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид,
6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинкарбоксамид,
6-хлор-N-(2-циклогексилэтил)-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-1-пиперидинил]-5-хинолинкарбоксамид,
6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-(1,1-диоксидо-4-оксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1-пирролидинил]-5-хинолинкарбоксамид,
N-[6-хлор-2-(4-циано-1-пиперидинил)-5-хинолинил]-циклогексанацетамид
или
N-[6-хлор-2-[4-[[(трифторметил)сульфонил]амино]-1-пиперидинил]-5-хинолинил]-циклогексанацетамид.
11. Соединение формулы (IB)
Figure 00000188

или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство или сольват, где р означает 0, 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена или возможно замещенного С1-6алкила,
m означает 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой C(O)NH или NHC(O);
n означает 1 или 2;
каждый R5 и каждый R6 независимо выбраны из водорода или С1-3алкила, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С3-6циклоалкильное кольцо,
R2 представляет собой возможно замещенную циклоалкильную группу; один из Y или Z представляет собой азот, а другой представляет собой группу CR3, где R3 представляет собой водород, или группу R7, OR7, SR7, NR7R8, где R7 и R8 независимо выбраны из водорода, возможно замещенной С1-6алкильной, возможно замещенной циклоалкильной или возможно замещенной гетероциклической группы, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы и может дополнительно включать мостиковые группы;
q означает 0, 1 или 2;
и каждый R4 независимо выбран из галогена или возможно замещенного С1-6алкила.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х2, включающая соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-10 в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.
13. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.12, включающий смешивание соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены в любом из пп.1-10, с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.
14. Применение соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-10 в производстве лекарства для применения в лечении ревматоидного артрита.
15. Способ лечения ревматоидного артрита или остеоартрита, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-10.
16. Способ получения соединения формулы (IA), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, включающий либо
а) взаимодействие соединения формулы (IVA)
Figure 00000189
,
где L1 представляет собой уходящую группу (например гидроксил или галоген), и Y, Z, R1, R4, m, р и q являются такими, как определено в формуле (IA), с соединением формулы (VA)
Figure 00000190
,
где R2, R5, R6 и n являются такими, как определено в формуле (IA); либо b) взаимодействие соединения формулы (VIA)
Figure 00000191

где Y, Z, R1, R4, m, p и q являются такими, как определено в формуле (IA), с соединением формулы (VIIA)
Figure 00000192
,
где L2 представляет собой уходящую группу (например гидроксил или галоген), и R2, R5, R6 и n являются такими, как определено в формуле (IA); либо
с) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R3 представляет собой группу формулы (IIA), указанную выше, где s означает 1, и X представляет собой >NR11, взаимодействие соединения формулы (VIIIA)
Figure 00000193
,
где L3 представляет собой уходящую группу (например галоген, паратолуолсульфонат или метансульфонат), а все другие переменные являются такими, как определено в отношении формулы (IA), с соединением формулы (IXA), H-N(R11)-R9-R10, где R9, R10 и R11 являются такими, как определено в формуле (IIA); либо
d) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R3 представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, и R9 представляет собой С1-С5алкиленовую группу, которая может, быть возможно замещенной, как определено выше в отношении формулы (IA), взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (ХА) или (XIA)
Figure 00000194
Figure 00000195

где R9' определен соответствующим образом, так чтобы насыщение алкена или алкина и комбинация с R9' давали группу формулы R9, как определено в формуле (IIA), возможно, с последующей реакцией гидрогенизации; либо
е) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R3 представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, R9 представляет собой (СН2)2, и R10 представляет собой -NR21R22, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIIA)
Figure 00000196

где L4 представляет собой уходящую группу (например триалкилолово, триалкилбор или цинк), с последующим взаимодействием с соединением формулы (XIIIA), HNR21R22, где R21 и R22 являются такими, как определено выше;
f) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R3 представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, R9 представляет собой (СН2), и R10 представляет собой -NR19R20, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIIA), как оно определено в (е) выше, с последующей реакцией окисления и затем взаимодействием с соединением формулы (XIIIA), как оно определено в (е) выше, в условиях восстановительного аминирования; либо
g) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R3 представляет собой группу формулы (IIA), где s означает 0, взаимодействие соединения формулы (VIIIA), как оно определено в (с) выше, с соединением формулы (XIVA)
Figure 00000197

где R9' определен соответствующим образом, так чтобы насыщение алкена и комбинация с R9' давали группу формулы R9, как определено в формуле (IIA), и R10 является таким, как определено в формуле (IIA), с последующим удалением любых защитных групп; либо
h) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R23 или R24 представляют собой тетразолил, взаимодействие соединения формулы IIA1 или IIA2
Figure 00000198
Figure 00000199

с соединением формулы PN3, где Р представляет собой натрий, триалкилсилил, алкилолово или аммоний, с образованием группы формулы IIA1 или IIA2, где X1, R9, W, W' являются такими, как определено в IIA; либо
i) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R23 или R24 представляют собой группу формулы (XVA)
Figure 00000200

взаимодействие соединения формулы IIA1 или IIA2, где IIA1 или IIA2 являются такими, как определено в (h) выше, с гидроксиламином с последующей обработкой 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом и затем обработкой диоксидом кремния с образованием группы формулы (XVA), где J представляет собой S,
альтернативно, взаимодействие соединения формулы IIA1 или IIA2, где IIA1 или IIA2 являются такими, как определено в (h) выше, с гидроксиламином с последующей обработкой хлорформиатом с образованием группы формулы (XVA), где J представляет собой О; либо
j) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R23 или R24 представляют собой группу формулы (XVIA)
Figure 00000201
,
взаимодействие соединения формулы IIA3 или IIA4
Figure 00000202
Figure 00000203

с источником фосгена с последующей обработкой формилгидразином и затем обработкой основанием; либо
k) если Y представляет собой N, Z представляет собой CR3, и R23 или R24 представляют собой группу формулы (XVIIA)
Figure 00000204
,
взаимодействие соединения формулы IIA3 или IIA4, как определено выше в (j), с этилхлорацетатом с последующим взаимодействием с 1,1-диметилэтиловым эфиром (хлорсульфонил)карбаминовой кислоты и последующей обработкой кислотой и основанием с образованием соединения формулы (XVIIA);
и, возможно, после (а), (b), (с), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j) или (k) осуществление одной или более чем одной из следующих операций:
превращение полученного соединения в другое соединение по данному изобретению.
RU2005136130/04A 2003-06-02 2004-06-01 Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе RU2347778C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0312609.1 2003-06-02
GBGB0312609.1A GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-06-02 Novel compounds
SE0301700A SE0301700D0 (sv) 2003-06-02 2003-06-10 Novel compounds
SE0301700-1 2003-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005136130A RU2005136130A (ru) 2006-06-27
RU2347778C2 true RU2347778C2 (ru) 2009-02-27

Family

ID=38812906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005136130/04A RU2347778C2 (ru) 2003-06-02 2004-06-01 Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7408065B2 (ru)
EP (1) EP1633717B1 (ru)
JP (1) JP4682128B2 (ru)
KR (1) KR101244971B1 (ru)
CN (1) CN1832925B (ru)
AR (1) AR045691A1 (ru)
AT (1) ATE446953T1 (ru)
AU (1) AU2004242626B2 (ru)
BR (1) BRPI0410933A (ru)
CA (1) CA2526884C (ru)
CO (1) CO5700720A2 (ru)
DE (1) DE602004023840D1 (ru)
ES (1) ES2333721T3 (ru)
GB (1) GB0312609D0 (ru)
HK (1) HK1085736A1 (ru)
IS (1) IS8190A (ru)
MX (1) MXPA05012883A (ru)
NO (1) NO20060001L (ru)
RU (1) RU2347778C2 (ru)
SA (1) SA04250155B1 (ru)
SE (1) SE0301700D0 (ru)
TW (1) TW200508214A (ru)
UA (1) UA83659C2 (ru)
UY (1) UY28342A1 (ru)
WO (1) WO2004106305A1 (ru)
ZA (1) ZA200509706B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768865C2 (ru) * 2017-05-03 2022-03-25 Акссам С.П.А. Гетероциклические антагонисты Р2Х7

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7141596B2 (en) 2003-10-08 2006-11-28 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
US20090227555A2 (en) * 2005-01-06 2009-09-10 Astrazeneca Ab Novel Pyridine Compounds
US7297700B2 (en) * 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
WO2007008140A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
MX2008001612A (es) * 2005-08-01 2008-04-04 Phenomix Corp Metodos para preparar acidos boronicos heterociclicos y derivados de los mismos.
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
WO2007051982A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Biolipox Ab Triazole compounds as lipoxygenase inhibitors
JP2009513692A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
US8007849B2 (en) * 2005-12-14 2011-08-30 International Flavors & Fragrances Inc. Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
MX2008011919A (es) * 2006-03-16 2008-11-28 Renovis Inc Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y usos de los mismos.
EP1996585A4 (en) * 2006-03-16 2010-03-10 Renovis Inc BICYCLOHETEROARYL COMPOUNDS AS PX27 MODULATORS AND ITS USES
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
WO2007109172A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
WO2008013494A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as p2x7 receptor antagonist and their use in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, copd and ibd
AU2007302061B2 (en) * 2006-09-28 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives with 5-HT-binding properties
EA201300152A1 (ru) 2006-11-27 2013-07-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
BRPI0720078A2 (pt) * 2006-12-07 2013-12-24 Hoffmann La Roche 2-aminoquinolinas como antagonistas de receptores de 5-ht(5a)
AR065806A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para el tratamiento de la artritis reumatoidea.
WO2008124153A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
US8106073B2 (en) * 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
WO2009109491A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinoline derivatives
CA2719745C (en) 2008-03-25 2016-07-05 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CA2722035C (en) * 2008-04-22 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline or isoquinoline substituted p2x7 antagonists
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
MX2011012712A (es) * 2009-05-29 2012-01-30 Raqualia Pharma Inc Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
JP2013526496A (ja) 2010-05-14 2013-06-24 アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AU2012288511A1 (en) 2011-07-22 2014-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
US9409917B2 (en) 2012-01-20 2016-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
MA38192B1 (fr) 2012-12-12 2017-11-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés d'indole carboxamide utilisés en tant qu'antagonistes du récepteur p2x7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
ES2616883T3 (es) 2013-01-22 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7
US9604982B2 (en) 2013-03-14 2017-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
WO2014152537A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
EP3152192A1 (en) * 2014-06-05 2017-04-12 Merck Patent GmbH Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
JP6592510B2 (ja) 2014-09-12 2019-10-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節因子
CN106084068B (zh) * 2016-06-16 2019-07-16 郑州大学第一附属医院 一组肠菌素-抗生素衍生物及其应用
MY195013A (en) * 2017-03-13 2022-12-31 Raqualia Pharma Inc Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists
CA3111309A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
JOP20210058A1 (ar) 2018-09-28 2021-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv مُعدلات ليباز أُحادِيُّ الجلِيسِريد
EP4038070A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Janssen Pharmaceutica NV Radiolabelled mgl pet ligands
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352912A (en) 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
US3471491A (en) 1967-08-28 1969-10-07 Squibb & Sons Inc Adamantyl-s-triazines
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
GB1274652A (en) 1968-08-27 1972-05-17 Lilly Industries Ltd Adamantanyl-alkylamine derivatives and their preparation
US3741491A (en) * 1971-11-29 1973-06-26 Leesona Corp Apparatus for winding yarn
IL53441A0 (en) 1977-11-22 1978-01-31 Teva Pharma Methyladamantyl hydrazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4751292A (en) 1985-07-02 1988-06-14 The Plant Cell Research Institute, Inc. Adamantyl purines
DE69216873T2 (de) 1991-02-21 1997-08-21 Sankyo Co Benzolderivate zum Fördern der Produktion des Nervenwachstumsfaktors
ES2152989T3 (es) 1993-08-10 2001-02-16 Black James Foundation Ligandos para los receptores de gastrina y cck.
EP0804419B1 (en) 1994-05-27 2003-08-06 SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk 3 receptor antagonists
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
TR199802385T2 (xx) 1996-05-20 1999-04-21 Darwin Discovery Limited TNF inhibit�rleri ve FDE-IV inhibit�rleri olarak kinolin karboksamidler.
FR2761358B1 (fr) 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001524468A (ja) 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
KR100710091B1 (ko) 1999-04-09 2007-04-25 아스트라제네카 아베 아다만탄 유도체
CN1361768A (zh) 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
CA2389681C (en) * 1999-11-26 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Npy y5 antagonist
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
SK286759B6 (sk) 2001-07-02 2009-05-07 N.V. Organon Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005519876A (ja) 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN International, Registry N 333423-34-1, 30.04.2001. STN International, Registry N 313479-89-9, 11.01.2001. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768865C2 (ru) * 2017-05-03 2022-03-25 Акссам С.П.А. Гетероциклические антагонисты Р2Х7
US11623919B2 (en) 2017-05-03 2023-04-11 Breye Therapeutics Aps Heterocyclic P2X7 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2526884A1 (en) 2004-12-09
NO20060001L (no) 2006-03-02
CN1832925A (zh) 2006-09-13
KR101244971B1 (ko) 2013-03-18
HK1085736A1 (en) 2006-09-01
UA83659C2 (ru) 2008-08-11
EP1633717B1 (en) 2009-10-28
ES2333721T3 (es) 2010-02-26
US7408065B2 (en) 2008-08-05
EP1633717A1 (en) 2006-03-15
GB0312609D0 (en) 2003-07-09
WO2004106305A1 (en) 2004-12-09
CA2526884C (en) 2012-10-16
SE0301700D0 (sv) 2003-06-10
RU2005136130A (ru) 2006-06-27
TW200508214A (en) 2005-03-01
AU2004242626A1 (en) 2004-12-09
AR045691A1 (es) 2005-11-09
BRPI0410933A (pt) 2006-06-27
MXPA05012883A (es) 2006-02-22
ATE446953T1 (de) 2009-11-15
ZA200509706B (en) 2006-12-27
JP4682128B2 (ja) 2011-05-11
SA04250155B1 (ar) 2008-11-15
IS8190A (is) 2005-12-21
DE602004023840D1 (de) 2009-12-10
KR20060015741A (ko) 2006-02-20
UY28342A1 (es) 2004-12-31
JP2006526617A (ja) 2006-11-24
CN1832925B (zh) 2010-05-05
US20090143354A1 (en) 2009-06-04
AU2004242626B2 (en) 2008-03-13
US20060293337A1 (en) 2006-12-28
CO5700720A2 (es) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2347778C2 (ru) Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе
ES2233961T3 (es) Inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos y procedimiento.
AU2015237245B2 (en) Potent soluble epoxide hydrolase inhibitors
RU2475487C2 (ru) Имидазохинолины с иммуномодулирующими свойствами
ES2444433T3 (es) Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos
JP2006526617A5 (ru)
JP2008504266A5 (ru)
RU2002132385A (ru) Новые соединения
DE69032020D1 (de) N-Substituierte 4-Pyrimidinamine und -Pyrimidindiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
RU2002131886A (ru) Азабициклические карбаматы и их применение в качестве агонистов альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецептора
KR900014371A (ko) N-(3-히드록시-4-피페리디닐) (디히드로벤조푸란, 디히드로-2h-벤조피란 또는 디히드로벤조디옥신) 카르복스아미드 유도체
RU2006102127A (ru) Производные хинолина и их применение в терапии
KR950032120A (ko) 인간 nk₃수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
RU2011140064A (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
PE20040687A1 (es) Quinolinas sustituidas como antagonistas del receptor ccr5
RU2003115490A (ru) Амидные производные в качестве антагонистов nmda рецептора
JP2010526129A5 (ru)
RU2007108861A (ru) Трифтометилзамещенные бензамиды в качестве ингибиторов киназ
ES2251517T3 (es) 1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonistas de receptor muscarino.
DE50304569D1 (de) Xanthencarbonsäureester des tropenols und scopins als m3-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
KR880002834A (ko) α-알킬-4-아미노-3-퀴놀린메탄올 및 1-(4-아르알킬아미노-3-퀴놀리닐) 알칸온, 이의 제조방법 및 약제로서의 용도
RU2004121688A (ru) 7-аминобензотиазольные производные в качестве лигандов аденозинового рецептора
RU2007102274A (ru) Пиперазиндионы как антагонисты рецептора окситоцина
JP2005525332A5 (ru)
RU2004130426A (ru) Циклические амиды

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 6-2009 FOR TAG: (57)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140602