ES2251517T3 - 1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonistas de receptor muscarino. - Google Patents

1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonistas de receptor muscarino.

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ES2251517T3
ES2251517T3 ES01980030T ES01980030T ES2251517T3 ES 2251517 T3 ES2251517 T3 ES 2251517T3 ES 01980030 T ES01980030 T ES 01980030T ES 01980030 T ES01980030 T ES 01980030T ES 2251517 T3 ES2251517 T3 ES 2251517T3
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ethyl
alkyl
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Charles Alois Dvorak
Lawrence Emerson Fisher
Keena Lynn Green
Ralph New Harris, Iii
Hans Maag
Anthony Prince
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, en donde R1, R2 y R3 son hidrógeno, halógeno, (C1-6)-alquilo, - OR'', -SR'', -NR''R", -SOR'', -SO2R'', -COOR'', -OCOR'', -OCONR''R", -OSO2R'', -OSO2NR''R"; -NR''SO2R", -NR''COR", -SO2NR''R", -SO2(CH2)1-3CONR''R", - CONR''R", ciano, halogenalqui-lo o nitro; o R1 y R2 si son adyacentes, junto a los carbonos a los que están unidos pueden también formar un anillo saturado o insaturado aromático de 5 a 7 miembros, incorporando opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S(O)0-2, u O, y sustituido opcionalmente por (C1-6)-alquilo, halógeno, ciano o alcoxilo inferior; o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéu- ticamente aceptables del mismo.

Description

1-aminoalquil-lactamas sustituidas y su empleo como antagonistas de receptor muscarínico.
Esta invención se refiere a compuestos que comprenden la fórmula general I
1
en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, halógeno, (C_{1-6})-alquilo, -OR', -SR', -NR'R'', -SOR', -SO_{2}R', -COOR', -OCOR',
{}\hskip0.6cm -OCONR'R'', -OSO_{2}R', -OSO_{2}NR'R''; -NR'SO_{2}R'', -NR'COR'', -SO_{2}NR'R'', -SO_{2}(CH_{2})_{1-3}CONR'R'',
{}\hskip0.7cm -CONR'R'', ciano, halogenalquilo o nitro; o R^{1} y R^{2} si son adyacentes, junto a los carbonos a los que están
{}\hskip0.7cm unidos pueden también formar un anillo saturado o insaturado aromático de 5 a 7 miembros, incorporando op-
{}\hskip0.8cmcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S(O)_{0-2}, u O, y sustituido op-cionalmente por
{}\hskip0.7cm (C_{1-6})-alquilo, halógeno, ciano o alcoxilo inferior;
R' y R'' son hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, (C_{1-6})-alquilo sustituido, (C_{0-3})-alquil-alcoxilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo,
{}\hskip0.7cm aril-(C_{1-3})-alquilo, heteroaril-(C_{1-3})-alquilo, heterociclil-(C_{1-3})-alquilo, cicloalquil-(C_{1-6})alquilo, cicloalquilo, o
{}\hskip0.7cm R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos también pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros, incorpo-
{}\hskip0.8cmrando adicionalmente un heteroátomo en el anillo adicional elegido entre N, O u S(O)_{0-2};
R^{4}
es (C_{1-6})-alquilo;
R^{5}
es (C_{1-6})-alquilo, (C_{1-6})-alquenilo, (C_{1-6})-alquinilo o cicloalquilo;
uno de X, Y o Z es independientemente -S-, -O-, -CH_{2}- o >N-R^{6}, los otros son -CH_{2}-;
R^{6}
es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, halogenalquilo, aril-(C_{1-6})-alquilo, heteroaril-(C_{1-6})-alquilo, -(C_{1-6})-CR'R'R', -COOR', -SO_{2}R', -C(O)R', -SO_{2}-(CH_{2})_{0-3}-NR'R'', -CONR'R'', -C(O)OCH_{2}OC(O)R', -C(O)O-CH_{2}-S-C(O)R' o -PO(OR')_{2}, en donde R' y R'' son tal como se han definido anteriormente;
m
es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n
es un número entero de 1 a 6 inclusive;
o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Se ha hallado sorprendentemente que los compuestos de fórmula I son antagonistas selectivos de los receptores muscarínicos M2/M3.
La Acetilcolina (Ach) es el principal transmisor del sistema nervioso parasimpático. Las acciones fisiológicas de la Ach están mediadas por la activación de los receptores nicotínicos o muscarínicos. Ambas clases de receptores son heterogéneas: por ejemplo, la familia de receptores muscarínicos comprende 5 subtipos (M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4}, y M_{5}) cada uno codificado por distintos genes y con una única farmacología y distribución.
Casi todos los tejidos del músculo liso expresan ambos receptores muscarínicos M2 y M3, los ambos tienen un papel funcional. Los receptores M2 se encuentran respecto a los receptores M3 en una proporción aproximadamente de 4 a 1. Generalmente, los receptores M3 median los efectos contráctiles directos de la Ach en la vasta mayoría de los tejidos del músculo liso. Los receptores M2, por otro lado, causan la contracción del músculo liso indirectamente por inhibición simpática de la relajación mediada por \beta-adrenoreceptores.
Los compuestos que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos se han usado para tratar algunos estados patológicos asociados con la función impropia del músculo liso. Hasta ahora, la mayoría de estos compuestos no han tenido selectividad por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, proporcionando así unos efectos secundarios anti-colinérgicos no deseados tales como sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, o taquicardia. El efecto secundario más común es la sequedad de boca resultante del bloqueo de los receptores muscarínicos de las glándulas salivales. Los antagonistas específicos M2 ó M3 desarrollados recientemente han mostrado reducir los efectos secundarios. Este hecho evidencia que el bloqueo concurrente de los receptores M2 y M3 puede ser una terapia efectiva en el tratamiento de enfermedades asociadas a anomalías en el músculo liso.
Se han desenvolupado pocos antagonistas selectivos M2/M3. La presente invención pretende cubrir este vacío y la necesidad de proporcionar estos tipos de antagonistas útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con una función del músculo liso inapropiada.
Se puede obtener más información acerca de los subtipos de receptores muscarínicos y antagonistas de los mismos en las siguientes referencias. Algunos tipos de receptores muscarínicos del músculo liso se describen en Ehlert et al., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge et al., Life Sciences 1999, 64, 419-428, se refieren a la modulación de los diferentes subtipos de receptores muscarínicos en la contractilidad del músculo liso de la vejiga urinaria. Eglen et al., Trends. Pharmacol. Sci. 1994., 15, 114-119, y Eglen, et al., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, se refieren a algunos subtipos de receptores muscarínicos y la función del músculo liso. Se han descrito estudios clínicos de antagonistas muscarínicos selectivos en Nilvebrant et al., Life Sciences 1997, 60, 1129- 1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu et al., Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, y Homma, et al., Neurourology & Urodynamics 1997, 345-346. La modulación selectiva de los receptores muscarínicos se detalla en Eglen y Hegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen et al. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, en referencia a los ligandos de receptores muscarínicos y su potencial terapéutico. Una de las varia clasificaciones de los receptores muscarínicos de Ach se describe en Caulfield et al., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.
Aquellos compuestos que se refieren a compuestos de fórmula general I se describen en las siguientes referencias bibliográficas. La patente US 5.693.630 asignada a Astra Aktiebolag se refiere a ciertas feniletil- y fenilpropil-aminas para el tratamiento de anomalías psiquiátricas. Las patentes US 5.382.595, US 5.177.089, US 5.047.417 y US 5.607.953 asignadas a Eisai Co., Ltd. se refieren a ciertos derivados del ácido butenoico y propenoico. Algunas N-(4-amino-2-butinil)-N-alquil-carboxa-midas útiles como depresoras del sistema nervioso central se describen en las patentes US 3.354.178 y US 4.065.471 asignadas a Sterling Drug Inc.. Las patentes US 4.087.541 y US 4.038.407 asignadas a Boehringer Ingelheim GmbH se refieren a ciertas 2-(aralquilaminoalquil)-ftalimidinas útiles para alentizar la frecuencia cardíaca. La patente US 4.490.369 asignada a Dr. Karl Thomae GmbH revela ciertos derivados de benzazepina y su uso como bradicardíacos. La patente US 3.054.794 asignada a US Vitamin & Pharmaceutical Co. Se refiere a procesos para preparar 3-(aminoalquil)-oxazolidin-2,4,dionas. Algunos derivados de benceno para el tratamiento de enfermedades isquémicas se describen en la patente US 5.998.452 asignada a Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. Los vasodilatadores benzotiazepina con sustitución aralquilo se revelan en la patente US 4.729.994 asignada a McNeilab Inc.. La patente FR 2.302.733 asignada a Dr. Karl Thomae GmbH se refiere a ciertas arilalcoilaminas y la patente EP 259.793 asignada a Dr. Karl Thomae GmbH se refiere a ciertos derivados naftilo. La patente WO 9943657 asignada a F.Hoffmann-La Roche AG se refiere a ciertos derivados 2-ariletil-(piperidin-4-ilmetil)amina como antagonistas de los receptores muscarínicos. Algunas 1-etil-3-(2-dialquilaminoetil)-hexahidro-pirimidin-2-onas se describen en Singh et al., Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531. Glozman et al., Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14, se refiere a ciertas 1-(dialquilaminoalquil)-4-fenilpirrolidin-2-onas sustituidas.
Objetos de la presente invención son los derivados de heterociclilalquilamina de Fórmula I, isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, y sales o solventes aceptables farmacéuticamente de los mismos. La invención además se refiere a aquellas composiciones que contienen cantidades efectivas desde un punto de vista terapéutico de al menos un compuesto de fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, o sales o solventes aceptables farmacéuticamente de los mismos, en combinación con al menos un vehículo apropiado. En una realización más preferida, las composiciones farmacéuticas son apropiadas para administrarlas a un sujeto con un estado patológico que mejora por tratamiento con un antagonista de los receptores muscarínicos
M2/M3.
En otro aspecto la invención se refiere a la utilidad de estos compuestos para el tratamiento de una persona con un estado patológico que mejora por tratamiento con un antagonista de los receptores muscarínicos M2/M3. En una realización preferida, el sujeto en un estado patológico que comprende anomalías en el músculo liso; preferiblemente anomalías en el tracto genitourinario, anomalías en el tracto respiratorio, anomalías en el tracto gastrointestinal, más preferiblemente anomalías en el tracto genitourinario tales como sobreactividad de la vejiga urinaria o hiperactividad del detrusor urinae y sus síntomas, tales como cambios sintomáticos manifestados como urgencia miccional, frecuencia miccional, capacidad reducida de la vejiga urinaria, incontinencia, y similares; Cambios urodinámicos manifestados como cambios en la capacidad de la vejiga, en el umbral de micturición, en las contracciones inestables de la vejiga, en la espasticidad del esfínter, y similares; y los síntomas manifestados normalmente en la hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogenica), en determinadas condiciones tales como obstrucción, insuficiencia, hipersensibilidad pélvica, o en condiciones idiopáticas tales como inestabilidad del detrusor, y similares. En otra realización preferida, la enfermedad comprende anomalías en el tracto respiratorio tales como alergia o asma. En otra realización preferida, el estado patológico comprende anomalías gastrointestinales.
En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, cuyo proceso comprende
\newpage
a) reacción de un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
2
con un compuesto de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
3
o I
b) (i) reacción de un compuesto metal arilo de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
4
en el que M es un metal o un haluro de magnesio, con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
5
en el que R es alquilo, arilo o arilalquilo, y R^{a} y R^{b} son alquilo o alcoxilo, o R^{a} y R^{b} junto con el nitrógeno a que están unidos forman un anillo,
para obtener un compuesto de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
6
y (ii) reducción del compuesto de fórmula VI seguido de ciclación y tratamiento con un compuesto de fórmula R^{5}L, en donde L es un grupo saliente,
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula VII
7
y (iii) reducción de un compuesto de fórmula VII, y tratamiento con un compuesto de fórmula general II como en a) antes expuesto o
(c) (ii) reducción de un compuesto de fórmula VI como en b) antes expuesto
seguido de ciclación y
(ii) tratamiento de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VIII
8
en donde L es un grupo saliente, y
(iii) reducción del producto para obtener un compuesto de fórmula IX
9
y (iv) alquilación de un compuesto de fórmula IX con un aldehido apropiado o con un compuesto de fórmula R^{5}L, en donde L es un grupo saliente.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud; incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Hay que aclarar que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones indexadas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente indique claramente lo contrario.
"Alquilo inferior" significa un radical hidrocarburo saturado ramificado o lineal monovalente, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-etilpropilo, sec-butilo, terc-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
"Alquilo inferior sustituido " significa alquilos inferiores tal como se han definido aquí, incluyendo de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente tal como hidroxilo, alcoxilo, amino, amido, carboxilo, acilo, halógeno, ciano, nitro, tiol. Estos grupos pueden estar unidos mediante cualquier átomo de carbono a la fracción alquilo inferior. Ejemplos de radicales alquilo inferior sustituido incluyen pero se limitan a, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, dimetil-aminocarbonilmetilo, 4-hidroxi-2,2-dimetil-butilo, trifluorometilo, trifluorobutilo y similares.
"Alquileno" significa radicales hidrocarburo saturados ramificados o lineales divalentes, que tienen de 1 a 6 carbonos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquileno incluyen pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno, y similares.
"Alquenilo" significa radicales hidrocarburo insaturados ramificados o lineales monovalentes, que contienen un doble enlace y tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen pero no se limitan a, etenilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, y similares.
"Alquinilo" significa radicales hidrocarburo insaturados ramificados o lineales monovalentes, que contienen un triple enlace y tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-butinilo, propargilo, y similares.
"Alcoxilo" significa radical-O-R, en donde R es un radical alquilo inferior tal como se ha definido aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares.
"Arilo" significa radicales carbocíclicos aromáticos monovalentes que consisten en un anillo individual, o uno o más anillos unidos en los que al menos un anillo es de naturaleza aromática, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilalcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Alternativamente dos átomos adyacentes al anillo arilo pueden estar sustituidos con un grupo metilendioxilo o etilendioxilo. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo, tert-butil-fenilo, 1,3-benzodioxolilo, y similares.
"Arilalquilo" (o "aralquilo") significa radical R'R''-, en donde R' es un radical arilo tal como se ha definido aquí, y R'' es un radical alquilo tal como se ha definido aquí. Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, y similares.
"Cicloalquilo" significa radicales carbocíclicos saturados monovalentes consistentes en uno o más anillos, preferiblemente uno o dos anillos, de 3 a 8 carbonos por anillo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilamino-carbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa radicales R'R''-, en donde R' es un radical cicloalquilo tal como se define aquí, y R'' es un radical alquilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, y similares.
"Heteroarilo" significa radicales cíclicos aromáticos monovalentes con uno o más anillos, preferiblemente de 1 a 3 anillos, de 4 a 8 átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2, con el anillo (elegido entre nitrógeno, oxígeno, o azufre), que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino-carbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopi-
ranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, benecensulfonil-tiofenilo, y similares.
"Heteroarilalquilo" (o "heteroaralquilo") significa radicales de fórmula R'R'', en donde R' es un radical heteroarilo tal como se define aquí, y R'' es un radical alquileno tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-imidazolilmetil, 3-pirroliletil, y similares.
"Heterociclilo" significa radicales cíclicos saturados monovalentes, consistentes en uno o más anillos, preferiblemente de 1 a 2 anillos, de 3 a 8 átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos en el anillo (elegidos entre N, O o S(O)_{0-2}), y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halogenalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, halogenalquilo, hidroxi-alquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonil-amino, o arilcarbonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" (o "heterociclilalquilo") significa radicales de fórmula R'R'', en donde R' es un radical heterocíclico tal como se define aquí, y R'' es un radical alquileno tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-piperazinilmetilo, 2-morfolinometilo, y similares.
"Halógeno" significa radicales fluoro, bromo, cloro, y/o yodo.
"Halogenalquilo" significa radicales alquilo inferior tal como se definen aquí sustituidos en cualquier posición con uno o más átomos halógenos tal como se definen aquí. Ejemplos de radicales halogenalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares.
"Hidroxialquilo" significa radicales alquilo inferiores tal como se definen aquí, sustituidos con uno o más grupos hidroxilos. Ejemplos de radicales hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, y similares.
"Alquiltio" significa radicales -SR, en donde R es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, butiltio, y similares.
"Alquilamino" significa radicales -NR'R'', en donde R' es un radical alquilo inferior tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, (1-metilpropil)amino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, hidroxietil-etilamino, metoxietil-etilamino y similares.
"Aciloxilo" significa radicales -OC(O)R, en donde R es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales aciloxilo incluyen, pero no se limitan a, acetoxilo, propioniloxilo, y similares.
"Alcoxicarbonilo" o "alquil éster" significa radicales -C(O)-O-R, en donde R es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isopropiloxi-carbonilo, y similares.
"Ariloxicarbonilo" o "aril éster" significa radicales -C(O)-O-R, en donde R es un radical arilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a fenil éster, naftil éster, y similares.
"Arilalcoxicarbonilo" o "arilalquil éster" significa radicales -C(O)-O-RR', en donde R es un radical alquilo inferior y R' es un radical arilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a bencil éster, fenil etil éster, y similares.
"Alquilcarbonilo" (o "acilo") significa radicales R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, n-butirilo, sec-butirilo, t-butirilo, iso-propionilo y similares.
"Arilcarbonilo" significa radicales R-C(O)-, en donde R es un radical arilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, naftoilo, y similares.
"Arilalquilcarbonilo" (o "aralquilcarbonilo") significa radicales R-C(O)-, en donde R es un radical aralquilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales aralquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilacetilo, y similares.
"Heteroarilcarbonilo" significa radicales R-C(O)-, en donde R es un radical heteroalquilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heteroarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, piridinoilo, 3-metilisoxazoloilo, isoxazoloilo, tienoilo, furoilo, y similares.
"Heterociclilcarbonilo" (o "heterociclocarbonilo") significa radicales R-C(O)-, en donde R es un radical heterociclilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales heterociclilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinoilo, morfolinoilo, pirrolindinoilo, y similares.
"Cicloalquilcarbonilo" significa radicales R-C(O)-, en donde R es un radical cicloalquilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutanoilo, ciclopentanoilo, ciclohexanoilo, y similares.
"Alquilaminocarbonilo" significa radicales -C(O)NR'R'', en donde R' es un alquilo inferior tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilaminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, n-butilamino-carbonilo, iso-propilaminocarbonilo y similares.
"Arilaminocarbonilo" significa radicales -C(O)NR'R'', en donde R' es arilo aril tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o arilo tal como se define aquí. Ejemplos de radicales arilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a fenilaminocarbonilo, metoxifenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, dimetoxifenilaminocarbonilo, y similares.
"Heteroarilaminocarbonilo" significa radicales -C(O)NR'R'', en donde R' es un radical heteroarilo tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o heteroarilo tal como se define aquí. Ejemplos de heteroarilaminocarbonilos incluyen, pero no se limitan a piridinilaminocarbonilo, tienilaminocarbonilo, furanilaminocarbonilo, y similares.
"Alquilcarbonilamino" significa radicales -NC(O)R', en donde R' es alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de alquilcarbonilamino incluyen, pero no se limitan a metilcarbonilamino, iso-propilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino, y similares
"Arilcarbonilamino" significa radicales -NC(O)R', en donde R' es arilo tal como se define aquí. Ejemplos de arilcarbonilaminos incluyen, pero no se limitan a fenilcarbonilamino, anisoilcarbonilamino, y similares.
"Alquilcarbamoil" significa radicales -OC(O)NR'R'', en donde R' es alquilo inferior tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de alquilcarbamoil incluyen, pero no se limitan a metilcarbamoil, etilcarbamoil, y similares.
"Arilcarbamoil" significa radicales -OC(O)NR'R'', en donde R' es arilo tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o arilo tal como se define aquí. Ejemplos de arilcarbamoil incluyen, pero no se limitan a fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, y similares.
"Arilalquilcarbamoil" significa radicales -OC(O)NHR'R'', en donde R' es alquilo inferior tal como se define aquí, y R'' es arilo tal como se define aquí. Ejemplos de arilalquilcarbamoilo incluyen, pero no se limitan a bencilcarbamoilo, feniletilcarbamoilo, y similares.
"Alquilaminosulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}NR'R'', en donde R' es alquilo inferior tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilaminosulfonilo, dimetil-aminosulfonilo, y similares.
"Arilaminosulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}NR'R'', en donde R' es arilo tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o arilo tal como se define aquí. Ejemplos de arilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a fenilaminosulfonilo, metoxifenilaminosulfonilo, y similares.
"Heteroarilaminosulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}NR'R'', en donde R' es heteroarilo tal como se define aquí, y R'' es hidrógeno o heteroarilo tal como se define aquí. Ejemplos de heteroarilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a tienilaminosulfonilo, piperidinilaminosulfonilo, furanilaminosulfonilo, imidazolilaminosulfonilo y similares.
"Alquilsulfonilamino" significa radicales -NS(O)_{2}R', en donde R' es alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de alquilsulfonilamino incluyen, pero no se limitan a metil-sulfonilamino, propil-sulfonilamino, y similares.
"Arilsulfonilamino" significa radicales -NS(O)_{2}R', en donde R' es alquilo inferior tal como se define aquí. Ejemplos de arilsulfonilamino incluyen, pero no se limitan a fenil-sulfonilamino, naftilsulfonilamino, y similares.
"Alquilsulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}R, en donde R es alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo, trifluorometil-sulfonilo, propilsulfonilo, y similares.
"Arilsulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}R, en donde R es arilo tal como se define aquí. Ejemplos de arilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a fenilsulfonilo, toluen-sulfonilo, nitrofenilsulfonilo, metoxifenilsulfonilo, 3,4,5-trimetoxifenilsulfonilo, y similares.
"Heteroarilsulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}R, en donde R es heteroarilo tal como se define aquí. Ejemplos de heteroarilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a tienilsulfonilo, furanilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, N-metilimidazolilsulfonilo y similares.
"Heterociclilsulfonilo" significa radicales -S(O)_{2}R, en donde R es heterociclilo tal como se define aquí. Ejemplos de heterociclilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a piperidinilsulfonilo, piperazinilsulfonilo, y similares.
"Alquilsulfoniloxilo" significa radicales -OS(O)_{2}R, en donde R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido tal como se define aquí. Ejemplos de alquilsulfonil-oxilo incluyen, pero no se limitan a metilsulfoniloxilo, trifluorometilsulfoniloxilo, propil-sulfoniloxilo, y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho o circunstancia descritas subsecuentemente no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos donde el hecho o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no., y que la descripción incluye enlace simple, doble o triple.
"Grupo saliente" denota el significado asociado convencionalmente con química orgánica de síntesis, esto es, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de alquilación. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcano- o arilsulfoniloxilo, tales como metansulfoniloxilo, etansulfoniloxilo, tiometilo, bencensulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo, dihalogenfosfinoiloxilo, benciloxilo sustituido opcional-mente, isopropiloxilo, aciloxilo, y similares.
"Grupo protectivo" o "grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un lugar de reacción en un compuesto multifuncional tal que se pueda llevar a cabo selectivamente una reacción química en un lugar no protegido conforme el significado asociado convencionalmente a química orgánica de síntesis. Ciertos procesos de esta invención se atienen al hecho de que hay grupos protectores que bloquean átomos de oxígeno presentes en los reactivos. Grupos protectores aceptables para grupos hidroxilo fenólicos o alcohólicos, que se pueden ir eliminando selectivamente y sucesivamente incluyen grupos protectores como acetatos, halogenalquil carbonatos, bencil éteres, alquilsilil éteres, heterociclil éteres, y metil o alquil éteres, y similares. Grupos protectores o bloqueadores de grupos carboxilo son iguales a los descritos para grupos hidroxilo, preferiblemente terc-butilo, bencil o metil ésteres. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2^{nd} ed. 1991) y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (J. Wiley & Sons 1971-1996).
"Grupo protector-amino" significa grupos protectores que se refieren a aquellos grupos orgánicos implicados en proteger al átomo de nitrógeno frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos e incluye pero no se limita a, bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxilo, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo, y similares. Se prefiere además el uso de BOC o CBZ como grupo protector-amino por su relativa facilidad de eliminación, por ejemplo mediante ácidos medios en el caso de BOC, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o por hidrogenación catalítica en el caso de CBZ.
"Grupo protector-hidroxilo" significa grupos protectores que preservan un grupo hidroxilo que sino se podría ver modificado mediante ciertas reacciones químicas. Los grupos protectores-hidroxilo apropiados incluyen grupos formadores de éteres que se pueden eliminar fácilmente después de completar los pasos de reacción, tales como bencilo o el grupo tritilo sustituido opcionalmente en su anillo fenilo. Otros grupos protectores-hidroxilo incluyen grupos alquil éter, tetrahidropiranilo, sililo, grupos trialquilsilil éter, y grupos alilo.
"Desprotección" o "desprotector" significa el proceso por el que un grupo protector es eliminado después de que las reacciones selectivas se hayan completado. Se pueden preferir ciertos grupos protectores antes que otros por su conveniencia o relativa facilidad de eliminación. Reactivos desprotectores para grupos hidroxilo o carbonilo protegidos incluyen carbonato sódico o potásico, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, zinc en metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de paladio, o tribromuro bórico, y similares.
"Isomerismo" significa compuestos que tienen idéntica fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imagen especular del otro se llaman "diastereómeros", y los estereoisómeros que son imagen especular no superpuesta se llaman "enantiómeros", o a veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a 4 sustituyentes no idénticos se llama "centro quiral".
"Isómero quiral" significa el compuesto con un centro quiral. Existen dos formas enantiómericas de quiralidad opuesta y puede existir además un enantiómero individual o en forma de mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contenga las mismas cantidades de formas enantiómericas individuales de quiralidad opuesta se llama "mezcla racémica". Un compuesto que tenga más de un centro quiral tiene 2^{n-1} pares enantiómericos, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir además como diasterómero individual o como mezcla de diastereómeros, llamada "mezcla diastereómera". Cuando hay un centro quiral, un estereoisómero se puede caracterizar por su configuración absoluta (R ó S) de aquel centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración están nombrados de acuerdo con Sequence Rule of Cahn, Ingold & Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn & Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem.Educ. 1964, 41, 116).
"Isómeros geométricos" significa diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida sobre sus dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en la misma cara o la cara opuesta del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
"Isómeros atrópicos" significa isómeros que deben su presencia a una rotación restringida a causa del impedimento de rotación de grupos voluminosos alrededor del enlace central.
"Sustancialmente puro" significa que al menos alrededor del 80 por ciento molar, mas preferiblemente al menos alrededor de un 90 por ciento molar, y más preferiblemente al menos alrededor de un 95 por ciento molar del enantiómero o diastereómero puro está presente.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica generalmente segura, no tóxica, y que no es ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye aquellos que son aceptables para el uso farmacéutico tanto humano como animal.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del presente compuesto. Tales sales incluyen:
(1) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptonico, ácido gluconico, ácido glutámico, ácido glicolico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malico, ácido mandelico, ácido metansulfónico, ácido muconico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propionico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartarico, ácido tartarico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético, y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de la familia es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion metal alcalino, un ion metal alcalino-terreo, o un ion aluminio; o coordinado con una base orgánica u inorgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico y hidróxido de sodio.
Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas son aquellas sales formadas con ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido dibenzoil-L-tartárico, y ácido fosfórico.
Se debe entender que todas las referencias a sales aceptables farmacéuticamente incluyen las formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalizadas (polimórficas) tal como se definen aquí, de la misma sal de adición ácida.
"Formas cristalizadas" (o polimorficas) significa estructuras cristalizadas en que un compuesto se puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetación, todos ellos con la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalizadas normalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El solvente de recristalización, la proporción de cristalización, la temperatura de almacenaje, y otros factores pueden causar que se imponga determinada forma cristalizada u otra.
"Solvatos" significa formas de adición de solvente que contienen cantidades estaquiométricas o no estaquiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una fracción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalizado, formando así un solvente. Si el solvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos están formados por combinación de una o más moléculas de agua con una o más sustancias en que el agua retiene su estado molecular como H_{2}O, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase mamíferos incluyendo, pero no limitándose a, humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros semejantes y diferentes especies de monos; animales de granja tales como reses, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, y similares.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para realizar dicho tratamiento para el estado patológico. La "cantidad terapéuticamente efectiva" deberá variar dependiendo del compuesto, y del estado patológico a tratar, y la gravedad o enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, el modo y la forma de administración, el diagnóstico del asistente médico o practicante veterinario, y otros factores.
"Efecto farmacológico" tal como se usa aquí abarca los efectos producidos en el sujeto para proporcionar la acción buscada a modo de terapia. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que las indicaciones primarias del sujeto a tratar se previenen, se alivian o se reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico debería ser aquél que resulta en la prevención, alivio o reducción de las indicaciones primarias del sujeto a tratar. En otra realización preferida, un efecto farmacológico significa que los desajustes o síntomas de las indicaciones primarias del sujeto a tratar se previenen, se alivian o se reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería aquel que resulta en la prevención o reducción de las indicaciones primarias del sujeto a tratar.
"Estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye:
(1) prevenir el estado patológico, esto es hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o tiene predisposición a tal estado patológico, pero no tiene síntomas o no tiene las experiencias del estado patológico.
(2) inhibir el estado patológico, esto es, parar el desenvolupamiento del estado patológico o sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar el estado patológico, esto es, causar una represión permanente o temporal del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
"Antagonista" significa una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un enzimo inhibidor, o una hormona, que disminuye o previene la acción de otra molécula en el lugar del receptor.
"Anomalías en el tracto urinario " o "uropatía" se usa de forma intercambiable con "síntomas del tracto urinario" significa cambios patológicos en el tracto urinario. Síntomas del tracto urinario incluyen sobreactivación de la vejiga (también conocida como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, e hipersensibilidad pélvica.
"Sobreactivación de la vejiga " o "Hiperactividad del detrusor " incluye, pero no se limita a, los cambios sintomáticos manifestados en urgencia, frecuencia, capacidad de la vejiga reducida, incontinencia, y similares; los cambios urodinámicos manifestados como cambios en la capacidad de la vejiga, en el umbral de la micturición, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfínter, y similares; y los síntomas manifestados normalmente como hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), en condiciones tales como obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, hipersensibilidad pélvica, o en condiciones idiopáticas tales como inestabilidad del detrusor, y similares.
"Obstrucción de la salida " incluye, pero no se limita a, Hipertrofia prostática benigna (BPH), estrechez uretral, tumores y similares. Ésta se manifiesta normalmente sintomáticamente en forma obstructiva (proporciones de flujo bajas, dificultad al inicio de orinar, y similares), o irritativa (urgencia, dolor suprapúbico, y similares).
"Insuficiencia de la salida" incluye, pero no se limita a, hipermobilidad uretral, deficiencia intrínseca esfintérica, o incontinencia mezclada. Éste se manifiesta usualmente de forma sintomática como incontinencia por estrés.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye pero no se limita a, dolor pélvico, cistitis intersticial (célula), prostadinia, prostatis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, y similares. Éste se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o dolencia referida a la región pélvica, y normalmente incluye síntomas de sobreactivación de la vejiga.
Nomenclatura: el nombre y la numeración de los compuestos de ésta invención se ilustra a continuación:
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En general, la nomenclatura usada en esta solicitud se basa en AUTONOM™, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura IUPAC sistemática. Por ejemplo, un compuesto de Formula I en donde R^{1} es etansulfonilo, R^{2} y R^{3} son H, R^{4} es metilo, R^{5} es etilo, n es 3, m es 2, y X, Y, y Z son CH_{2} se llama: 1-(4-{[2-(4-etansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-azepan-2-ona.
Igualmente, un compuesto de Fórmula I en donde R^{1} es cloro, R^{2} y R^{3} son H, R^{4} es metilo, R^{5} es propilo, n es 2, m es 1, X es N e Y e Z son CH_{2}, se llama: 1-[3-{[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]propilamino)propil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona.
Igualmente un compuesto de Fórmula I en donde R^{1} es metansulfonilo, R^{2} y R^{3} son H, R^{4} es metilo, R^{5} es etilo, n es 3, m es 2, X y Z son CH_{2}, Y es N-metansulfonilo se llama: 1-(4-etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-metan-sulfonil-[1,4]diazepan-2-ona.
Entre los compuestos de la presente invención planteados en el resumen de la invención se prefieren, ciertos compuestos de Fórmula I, o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente en cada caso preferiblemente hidrógeno, halógeno, (C_{1-6})-alquilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, o alquilsulfoniloxilo, y más preferiblemente hidrógeno, metoxilo, metilsulfonilo, o metilsulfoniloxilo.
Otro grupo preferido incluye compuestos donde R^{1} y R^{2} si son adyacentes, cogidos junto el anillo al que están unidos forman un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 0, 1, o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, más preferiblemente R^{1} y R^{2} si son adyacentes cogidos junto con el anillo al que están unidos para formar naftaleno, indol, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina, cromano, benzo[1,3]dioxolo, benzo[1,3]oxatiolilo, benzo[1,3]oxatioledióxido, y más preferiblemente 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina.
R^{4} es independientemente en cada caso preferiblemente (C_{1-6})-alquilo, y más preferiblemente metilo.
R^{5} es independientemente en cada caso preferiblemente (C_{1-6})-alquilo, alquenilo inferior o alquinilo inferior, más preferiblemente etilo, propilo, iso-propilo, alilo o propargilo, y aún más preferiblemente etilo o propilo.
m es preferiblemente de 0 a 3; más preferiblemente de 1 a 2; y aún más preferiblemente 2; y n es preferiblemente de 1 a 6; más preferiblemente de 1 a 3; y aún más preferiblemente 3.
Uno de X, Y, o Z es independientemente en cada caso preferiblemente-S-, -O-, -CH_{2}- o >N-R^{6}, más preferiblemente-CH_{2}-o >N-R^{6}, y aún más preferiblemente >NH.
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Especialmente se prefieren aquellos compuestos de Formula I, en donde R^{4} es metilo. En una realización más preferida R^{4} es metilo y m es 0.
En otra realización preferida, R^{4} es metilo y m es 1. Un ejemplo para tal compuesto es 1-(2-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-ona. En una realización más preferida R^{4} es metilo, m es 1 e Y es >N-R^{6}.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperazin-2-ona;
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-metil-piperazin-2-ona; o
N-metil-4-((S)-2-{[4-(2-oxo-piperazin-1-il)-butil]-propilamino}-propil)-bencensulfonamida.
En otra realización preferida, R^{4} es metilo y m es 2, más preferiblemente R^{4} es metilo, m es 2, y n es 3.
Ejemplos de tales compuesto son:
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-ona;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]oxazepan-3-ona; o
Éster 4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-amino}propil)-fenílico del ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R^{4} es metilo, m es 2 y uno de X, Y o Z es >N-R^{6} y los otros son -CH_{2}-. Aún más preferiblemente, R^{4} es metilo, m es 2 y X es >N-R^{6}. En otra realización preferida, R^{4} es metilo, m es 2 e Y es >N-R^{6} y en otra realización preferida, R^{4} es metilo, m es 2 y Z es >N-R^{6}.
Más preferidos aún son los compuestos de Fórmula I, en donde R^{4} es metilo, m es 2 e Y es >N-R^{6}.
Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
1-(4-{[(S)-2-(-4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)[1,4]diazepan-2-ona;
1-(4-{etil-[(S)-1-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-amino}-butil)-[1,4]-diazepan-2-ona; o
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-metil-[1,4]diazepan-2-ona.
Especialmente se prefieren también aquellos compuestos de fórmula I, en donde R^{4} es metilo, m es 2 y Z es >N-R^{6}.
Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
4-(4-{alil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
4-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
Éster etílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico;
4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
Éster 4-((S)-2-{[4-(7-oxo-[1,4]-diazepin-1-il)-butil]-propilamino}propil)fenílico del ácido propan-2-sulfónico; o
4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-[1,4]-diazepan-5-ona.
En otra realización preferida, R^{4} es metilo, y uno de X, Y o Z es -O- o -S-.
Otros compuestos preferidos de la presente invención incluyen las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención en donde las sales aceptables farmacéuticamente se forman a partir de ácido clorhídrico, ácido 2,2,2-trifluoroacético, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido fosfórico, o más preferiblemente las sales formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido 2,2,2-trifluoroacético, o ácido fosfórico, o aún más preferiblemente las sales formadas a partir de ácido clorhídrico.
Los compuestos de la presente invención se pueden fabricar siguiendo los métodos detallados en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativos mostrados y descritos a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos útiles en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles mediante los proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se preparan por los métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema siguiendo los procedimientos descritos en las referencias como Fieser & Fieser (1991) Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumenes 1-15; Rodd (1989) Chemistry of Carbon Compounds Elsevier Science Publishers, Volumenes 1-5 & Supplementals; y (1991) Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos para poder sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sugeridas por aquel entendido en el tema que este relacionado con lo revelado en esta aplicación.
Los reactivos y materiales de partida en los siguientes esquemas de reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales están preparados para usarlos en los métodos convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen aquí se llevan a término a presión atmosférica en un rango de temperaturas desde alrededor de -78ºC hasta alrededor de 150ºC, más preferiblemente desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 125ºC, y más preferiblemente y convenientemente a temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor a 20ºC
En general, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por los procesos descritos en los siguientes esquemas de reacción.
Esquema A
El esquema A, en general, describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I en donde X, Y, Z. R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son tal como se han descrito anteriormente.
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Un compuesto de Fórmula I puede generalmente prepararse por acoplamiento de un carboxaldehido con una fenilalquilamina 2 bajo condiciones de aminación reductora. Las condiciones de reducción aconsejables incluyen triacetoxiborhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio, isopropóxido de titanio y cianoborhidruro de sodio, hidrógeno y un catalizador metálico y agentes transferidores de hidrógeno tales como ciclohexeno, ácido fórmico y sus sales, zinc y ácido clorhídrico, ácido fórmico, o dimetilsulfuro de boro seguido de tratamiento con ácido fórmico. Solventes orgánicos inertes apropiados para la reacción incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, alcoholes, o acetato de etilo, y similares. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en condiciones básicas con triacetoxiborhidruro de sodio en 1,2-dicloro-etano.
Los procedimientos de aminación reductora se describen en las referencias bibliográficas químicas. Por ejemplo, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 y Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977, describe métodos usando triacetoxiborhidruro de sodio como reactivo para la aminación reductora de aldehidos con una amplia variedad de aminas. Por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897 y Org. Synth. Coll. 1988, 6, 499 describe métodos usando cianoborhidruro de sodio como reactivo para la aminación reductora de compuestos carbonilo.
Los materiales de partida convencionales del Esquema A están disponibles comercialmente o se conocen, o se pueden preparar y sintetizar fácilmente por aquellos entendidos en el tema. Por ejemplo, el carboxaldehido de partida se puede sintetizar fácilmente tal como se muestra en los siguientes esquemas de reacción (1), (2), y (3):
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Esquema (1)
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Un carboxaldehido 1 en donde X, Y, Z, m, y n son tal como se han definido anteriormente se puede preparar por reacción del grupo amida del compuesto con un agente alquilante de la fórmula L(CH_{2})_{n}CH=CH_{2} en donde L es un grupo saliente tal como halógeno o metansulfoniloxilo, preferiblemente cloro, bajo condiciones básicas para obtener un compuesto b. La reacción de alquilación seguida de la oxidación/escisión del grupo alqueno terminal del compuesto a un grupo aldehido tiene lugar para obtener un carboxaldehido 1. Varios agentes oxidantes se pueden usar en la oxidación/escisión de alquenos a aldehidos y se describen en la literatura química. Por ejemplo, J. Org. Chem. 1956, 21, 478 describe métodos usando tetróxido de osmio y (meta)peryodato de sodio; Syn. Comm. 1982, 12, 1063 describe métodos usando permanganato potásico y (meta)peryodato de sodio; J. Org. Chem. 1987, 52, 3698 describe métodos usando permanganato de potasio y gel de sílice; Chem. Rev. 1958, 58, 925 describe métodos usando ozona; J. Org Chem. 1986, 51,3213 describe métodos usando permanganato potásico solamente; J. Org. Chem. 1987, 52, 2875 describe métodos usando (meta)peryodato de sodio y rutenio catalítico. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo con tetróxido de osmio y (meta)peryodato de sodio o ozona.
Esquema (2)
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Alternativamente, un carboxaldehido 1 en donde X, Y, Z, m, y n son tal como se han definido anteriormente y se pueden preparar por reacción de un grupo amina libre del compuesto a con un agente alquilante de fórmula L(CH_{2})_{n}C(OR)_{2} en donde R es (C_{1-6})-alquilo y L es un grupo saliente tal como halógeno, preferiblemente bromo, para obtener un compuesto c. La reacción de alquilación es seguida por la hidrólisis del grupo acetal del compuesto c bajo condiciones ácidas para obtener un carboxaldehido 1.
Esquema (3)
14
Alternativamente, un carboxaldehido 1 en donde X, Y, Z. m y n son tal como se describen en el resumen de la Invención, se puede preparar por tratamiento de un aminoacetal d en donde R es (C_{1-6})-alquilo con un agente acilante apropiado tal como los agentes acilantes de la fórmula L(CH_{2})_{1}COL', o L(CH_{2})_{n}OCOL', o L(CH_{2})_{n}N=C=O en donde en cada caso L' es un grupo saliente como halógeno, preferiblemente cloro, para obtener el compuesto e. La reacción de acilación viene seguida de N-alquilación interna del compuesto e, y la subsiguiente hidrólisis del grupo acetal del compuesto f para obtener un carboxaldehido 1.
Por ejemplo, la fenilalquilamina de partida 2 se puede también sintetizar tal como se muestra en los siguientes esquemas de reacción (4), (5), y (6):
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Esquema (4)
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Una fenilalquilamina 2 en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son tal como se han definido aquí anteriormente se pueden preparar por reacción de un benzaldehido g con un nitroalcano bajo condiciones de reacción de Knoevenagel o Henry para obtener un compuesto h, seguido de reducción del grupo nitro a un grupo amina y la reducción del enlace alqueno del compuesto h para obtener un compuesto i. Una fenilalquilamina 2 se puede obtener por la reacción subsiguiente del grupo amina libre del compuesto i con un aldehido RCHO bajo condiciones de aminación reductora, o con un agente acilante RCOL seguido de reducción, (R es un grupo (C_{1-6})-alquilo en donde CH'R es R^{5}), o con un agente alquilante R^{5}L en donde L es un grupo saliente tal como halógeno.
Esquema (5)
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Alternativamente, una fenilalquilamina 2 en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son tal como se describen en el resumen de la Invención se pueden preparar por reacción del bromobenceno y con un metal-magnesio y un haluro de alquenilo para obtener un compuesto k, seguido de ozonólisis del compuesto k para obtener el compuesto l. una fenilalquilamina 2 se puede obtener por el tratamiento subsiguiente del compuesto 1 con una amina primaria de fórmula R^{5}NH_{2} bajo condiciones de aminación reductora. Varios métodos para la síntesis de una fenilalquilamina 2 se describen en la literatura química, por ejemplo, J. Med. Chem. 1973, 6, 480-483; J. Med. Chem. 1986, 29, 2009-2015; y J. Med Chem. 1991, 34, 1662-1669.
Esquema (6)
17 
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Alternativamente, una fenilalquilamina 2 en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se han definido anteriormente se puede preparar por reacción de un compuesto con estructura de fórmula general n, en donde R es alquilo, arilo o alquilarilo, más preferiblemente R es bencilo y R^{a} y R^{b} son alquilo o alcoxilo, o R^{a} y R^{b} junto con el nitrógeno a que están unidos forman un anillo, más preferiblemente R^{a} y R^{b} forman un anillo morfolino; con un reactivo metal arilo, más preferiblemente un reactivo de Grignard's-arilo de estructura general m para obtener el éster del ácido carbámico de estructura general o, en donde R es alquilo, arilo o alquilarilo, más preferiblemente R es bencilo. La reducción con un agente reductor débil como borhidruro o borano de sodio o de litio, preferiblemente borhidruro sódico seguido de tratamiento con una base tal como hidróxido potásico o terc-butóxido potásico, produciendo la oxazolidin-2-ona p. La oxazolidinona p se puede alquilar con un alquilo sustituido con un grupo saliente, preferiblemente con un alquilhaluro, para dar la N-alquiloxazolidinona q. La escisión del anillo de oxazolidinona de los compuestos p o q, por hidrógenolisis se puede producir, por ejemplo, con una sal formiato, preferiblemente con formiato de amonio, y paladio en carbono para producir las correspondientes anfetaminas quirales de Fórmula 2 o de Fórmula 2a.
Esquema B
El esquema B, en particular, describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I en donde X, Y, y Z son cada uno -CH_{2}-, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son tal como se han definido anteriormente.
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Un compuesto de Fórmula IA se puede preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema B. Preferiblemente, se puede preparar un compuesto de Fórmula IA por reacción de un carboxaldehido 1 con una fenilalquilamina 2 bajo condiciones de aminación reductora tal como se describe en el esquema B.
Preparaciones ejemplares de compuestos de Fórmula IA son las mostradas en el Ejemplo 1.
Esquema C
El esquema C, en particular, describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I en donde X es >N-R^{6}, -O-, o -S-; Y e Z son cada uno -CH_{2}-; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son tal como se han descrito anteriormente.
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19
Un compuesto de Fórmula IB se puede preparar por el procedimiento descrito en el esquema C. Preferiblemente, un compuesto de Fórmula IB se puede preparar por reacción de un carboxaldehido 1b con una fenilalquilamina 2 bajo condiciones de aminación reductora tal como se describen en el esquema C.
Las preparaciones ejemplares de un compuesto de Fórmula IB se dan en el Ejemplo 2.
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Esquema D
El esquema D, en particular, describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I en donde X y Z son cada uno -CH_{2}-; Y es >N-R^{6}, -O- o -S-; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n son tal como se han definido anteriormente.
20
Un compuesto de Fórmula ICa, ICb o ICc se pueden preparar por el procedimiento descrito en el Esquema D.
Preferiblemente, un compuesto de Fórmula ICa en donde Y es -O- o -S- se puede preparar por reacción de un carboxaldehido 1c con una fenilalquilamina 2 bajo condiciones de aminación reductora tal como se describe en el Esquema D.
De otra forma, un compuesto de Fórmula ICc en donde Y es >N-R^{6} puede también prepararse por acoplamiento de un carboxaldehido con nitrógeno protegido 1d en donde P es un grupo protector de nitrógeno apropiado con una fenilalquilamina 2 bajo condiciones de aminación reductora tal como se describe en el Esquema A. Esta reacción seguida de la eliminación del grupo protector de nitrógeno del compuesto 3 bajo condiciones ácidas proporciona un compuesto de Fórmula ICb en donde Y es >NH. El compuesto de Fórmula ICb se puede entonces hacer reaccionar con un agente alquilante, un agente acilante, o un agente sulfonilante apropiado por procedimientos conocidos por aquel entendido en el tema, para obtener un compuesto de Fórmula ICc en donde R^{6} es otro que no sea H.
Preparaciones ejemplares de un compuesto de Fórmula ICa, ICb o ICc se dan en los Ejemplos 3, 4, y 5.
Esquema E
El esquema E, en particular, describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I en donde X e Y son cada uno -CH_{2}-, y Z es >N-R^{6}, -O- o -S-; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n son tal como se han definido anteriormente.
21
Un compuesto de Fórmula IDa, IDb o IDc se puede preparar por el procedimiento descrito en el esquema E.
Preferiblemente, un compuesto de Fórmula IDa en donde Z es -O- o -S- se puede preparar por reacción de un carboxaldehido 1e bajo condiciones de aminación reductora tal como se describe en el Esquema E.
Alternativamente un compuesto de Fórmula IDc en donde Z es >N-R^{6} se puede preparar por acoplamiento de un carboxaldehido amino protegido 1f en donde P es un grupo protector de nitrógeno apropiado con una fenilalquilamina 2 bajo condiciones de aminación reductora tal como se describe en el Esquema E. Alternativamente, el compuesto 4 se puede preparar a partir de un carboxaldehido amino protegido 1f por acoplamiento con una fenilalquilamina 2a, seguida de alquilación reductora.
Eliminar el grupo protector de nitrógeno del compuesto 4 bajo condiciones ácidas proporciona un compuesto de Fórmula IDb en donde Z es >NH. Opcionalmente el compuesto de Fórmula IDb se puede hacer reaccionar además con un agente alquilante, un agente acilante, o un agente sulfonilante apropiado por procedimientos conocidos por aquellos entendidos en el tema para obtener un compuesto de Fórmula IDc en donde R^{6} es otro que no sea H.
Preparaciones ejemplares de un compuesto de Fórmula IDa, IDb o IDc se dan en los Ejemplos 6, 7, y 8.
Esquema F
El esquema F, en particular, describe un método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula I en donde X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son tal como se han definido anteriormente.
22
Un compuesto de Fórmula I se puede preparar mediante los procedimientos descritos en el Esquema F. De otro modo, un compuesto de Fórmula I se puede preparar por alquilación de una oxazolidinona p sustituida apropiada con un compuesto de Fórmula general r, en donde L es un grupo saliente, preferiblemente un haluro, para dar la oxazolidinona 5 N-alquilada, Cuando X, Y o Z son N, el grupo amino secundario del compuesto se puede proteger mediante procedimientos conocidos por aquél entendido en el tema, tal como se describe anteriormente. Esta reacción es seguida a continuación por la escisión del anillo oxazolidinona bajo condiciones de hidrógenolisis, por ejemplo con una sal formiato en presencia de hidróxido de paladio, para dar el intermediario amina 6. La alquilación de la amina secundaria de la cadena de la Fórmula 6 con el aldehido apropiado bajo condiciones de aminación reductora se describe en el Esquema F o con un haluro de alquilo apropiado proporcionando el producto de Fórmula I deseado. Cuando X, Y, o Z son N, el grupo protector de nitrógeno puede ser eliminado en condiciones ácidas.
Preparaciones ejemplares de un compuesto de Fórmula I mediante el método del Esquema F se muestran en el Ejemplo 9.
Los compuestos de esta invención son antagonistas de los receptores muscarínicos. Los compuestos que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos se han usado para tratar la mayoría de estados patológicos asociados con una función inadecuada del músculo liso. Hasta hace poco, la mayoría de estos compuestos no eran selectivos para los diferentes tipos de receptores muscarínicos, proporcionando efectos secundarios anti-colinérgicos no deseados como sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa o taquicardia, el más común es sequedad de boca que viene dada por el bloqueo de los receptores muscarínicos en las glándulas salivales. Recientemente se han desenvolupado antagonistas específicos M2 ó M3 que han mostrado reducir los efectos secundarios. Las evidencias sugieren que el bloqueo concomitante de los receptores M2 y M3 podría ser efectivamente terapéutico en el tratamiento de los estados patológicos asociados con enfermedades del músculo liso, tales como desajustes en el tracto genitourinario, desajustes en el tracto respiratorio, desajustes en el tracto gastrointestinal, y desajustes en el músculo liso.
Los desajustes en el tracto genitourinario son tratables con compuestos de esta invención, específicamente se incluye la sobreactivación de la vejiga o hiperactividad del detrusor y sus síntomas tales como cambios sintomáticos manifestados en urgencia, frecuencia, capacidad de la vejiga reducida, episodios de incontinencia, y similares; los cambios se manifiestan urodinamicamente como cambios en la capacidad de la vejiga, en el umbral de micturición, contracciones de la vejiga inestables, espasticidad del esfínter, y similares; y los síntomas que normalmente se manifiestan en hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogenica), en condiciones tales como obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida, hipersensibildad pélvica, o en condiciones idiopaticas tales como inestabilidad del detrusor, y similares.
Hay desajustes en el tracto gastrointestinal tratables con compuestos de esta invención que incluyen específicamente síndrome del intestino irritado, enfermedad del divertículo, acalasia, desajustes de hipermotilidad gastrointestinal, y diarrea. Desajustes en el tracto respiratorio tratables con compuestos de esta invención incluyen específicamente enfermedades obstructivas pulmonares crónicas, asma y fibrosis pulmonar.
Estos y otros usos terapéuticos se describen, por ejemplo, en Goodman & Gilman, (1996) The Pharmacological Basis of Therapeutics, edición 9, McGraw-Hill, New York, Capítulo 26, 601-616; y Coleman, R.A., (1994) Pharmacological Reviews, 46, 205-229.
La afinidad por el receptor muscarínico de los compuestos del ensayo se puede determinar en vitro mediante un ensayo de enlace al receptor que utiliza una preparación de membrana celular de células de ovario de hámster chino que expresa los receptores muscarínicos humanos recombinantes (M_{1}-M_{5}), y se describe en más detalle en el Ejemplo 17.
Las propiedades de antagonista muscarínico de los compuestos del ensayo se pueden identificar por un ensayo in vitro que determina la actividad inhibitoria frente a la secreción de saliva mediada por los receptores muscarínicos en ratas anestesiadas, y se describe en más detalle en el modelo de salivación inducida por Oxotremorina/Pilocarpina (OIS/PIS) en ratas anestesiadas, Ejemplo 18.
Las propiedades de antagonista muscarínico de los compuestos del ensayo se pueden identificar por un ensayo en vitro que determina la actividad inhibitoria frente la contracción de la vejiga mediada por receptores muscarínicos en ratas anestesiadas, y se describe en más detalle en el ensayo de inhibición de las contracciones inducidas por volumen, Ejemplo 19.
Las propiedades de antagonista muscarínico de los compuestos del ensayo se pueden identificar por un ensayo en vitro que determina la actividad inhibitoria frente la secreción de saliva y la contracción de la vejiga mediadas por receptores muscarínicos en perros anestesiados, y se describe en más detalle en el Ejemplo 20.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo junto con al menos un vehículo aceptable farmacéuticamente, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o preventivos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad efectiva terapéuticamente por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que tienen utilidades similares. El rango de dosis aconsejables está típicamente en 1-500 mg por día, preferiblemente 1-100 mg por día, y más preferiblemente 1-30 mg por día, dependiendo de numerosos factores como de la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, las indicaciones hacia donde la administración está dirigida, y las preferencias y experiencias del practicante médico implicado. Cualquiera entendido en el tratamiento de dichas enfermedades será capaz, sin necesidad de experimentación y la seguridad del personal entendido y la revelación de esta solicitud, para averiguar la cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de la presente invención para dada enfermedad.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas apropiadas para administración oral (incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutanea y intravenosa) o en una forma apropiada de administración por inhalación o insuflación. La forma preferida de administración es generalmente, la oral usando un régimen de dosis conveniente que se puede ajustar de acuerdo al grado de enfermedad.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes convencionales, vehículos, o diluyentes, se pueden empaquetar en forma de una composición farmacéutica y formas de dosificación individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de administración individuales pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de administración individuales pueden contener una cantidad efectiva apropiada en proporción a los ingredientes activos con el rango de dosis diario propuesto para ser empleado. Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear como sólidos, comprimidos o cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación retardada, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas para su uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para su uso parenteral. Las formulaciones que contienen alrededor de un (1) miligramo de ingrediente activo o, en general, alrededor de 0,01 a alrededor de cien (100) miligramos, por comprimido, están en conformidad con las formas de dosis individuales representativas apropiadas.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en una amplia variedad de formas dosificantes de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis comprenden un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como componente activo. Los vehículos aceptables farmacéuticamente pueden ser además sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, sellos, supositorios, y granulados que se pueden disolver. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, recubridores, conservantes, disgregantes de comprimidos, o material encapsulado. En los polvos, el vehículo generalmente es un sólido dividido finamente que se mezcla con un componente activo dividido finamente. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la capacidad suficiente de recubrimiento en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de alrededor del uno (1) a alrededor el setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los vehículos aconsejables incluyen pero no se limitan a carbonato magnésico, esteareato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de coco, y similares. El término "preparación" se intenta incluir en la formulación del compuesto activo con el material encapsulado como vehículo, proporcionando una cápsula en que el componente activo, con o sin vehículos, está cubierto por un vehículo, que está en asociación con él. Del mismo modo, se incluyen los sellos y las pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, sellos, y pastillas son una forma sólida apropiada para la administración oral.
Otras formas apropiadas de administración oral incluyen las preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que se convierten en poco tiempo en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones de glicol propileno acuosas, o pueden contener agentes emulsionantes, como por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano, o acacia. Las soluciones acuosas se pueden preparar por disolución del componente activo en agua y se añaden los colorantes apropiados, aromas, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas se pueden preparar por dispersión del componente activo finalmente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener además del compuesto activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales o naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración parenteral (esto es, inyección, por ejemplo inyección o infusión continua) y se puede presentar en forma mono-dosis en ampollas, jeringas pre-llenas, infusiones de volumen pequeño o en envases multi-dosis con un conservante adecuado. Las composiciones pueden tener diferentes formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, por ejemplo soluciones en glicol polietileno acuoso. Ejemplos de vehículos no acuosos o aceitosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de una solución para constitución, antes del uso con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración tópica en la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y las cremas se pueden, por ejemplo, formular con una base acuosa o aceitosa mediante la adición de los agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base aceitosa o acuosa y contendrán en general también uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o colorantes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el compuesto activo en una base, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o glicerina o sacarosa o acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como supositorios. Se mezcla primeramente una cera de bajo punto de fusión, tal como glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de coco y después el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante mezcla. La mezcla homogénea agitada se pone en los moldes del tamaño conveniente, dejando así que se enfríe y solidifique.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a las cavidades nasales por métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o espray. Las formulaciones se pueden conseguir en forma de mono-dosis o multi-dosis. En el último caso, el de un cuentagotas o una pipeta se puede conseguir administrar al paciente un volumen de solución o suspensión predeterminado apropiadamente. En el caso de esprays, este se puede obtener por ejemplo por bombas de esprays atomizadores con medida predeterminada.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración en forma de aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micrones o menos. Tales tamaños de partícula se pueden obtener por métodos bien conocidos en el campo, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un pack presurizado con una carga de proyección adecuada tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono o otros gases apropiados. El aerosol puede también contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de administración del fármaco se puede controlar por una válvula con mesura. Alternativamente los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de polvos secos, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en un polvo base apropiado tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en formas mono-dosis por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o en packs de ampollas en las que los polvos se pueden administrar por métodos de inhalación.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como dispositivos de liberación de fármaco transdérmicos o subcutaneos. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando la administración mantenida del fármaco es necesaria y cuando el cumplimiento del tratamiento es crucial para el paciente. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmicos están normalmente unidos a un soporte sólido pegado a la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un adyuvante de penetración, por ejemplo, Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Dichos sistemas de liberación de fármaco se insertan subcutaneamente dentro de la capa dérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan al compuesto en una membrana lipídica soluble, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido polilacético.
Las preparaciones farmacéuticas se preparan preferiblemente en formas mono-dosis. En tal forma, la preparación se divide en las correspondientes dosis unitarias que contienen la cantidad apropiada de componente activo. Las formas mono-dosis pueden ser empaquetadas en una preparación, se empaquetan cantidades discretas de preparación, en diferentes formas tales como comprimidos, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También las formas mono-dosis pueden ser cápsulas, comprimidos, sellos, o administradas por si mismas, o se puede poner el número apropiado de cualquiera de éstas en una forma de empaquetación.
Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsilvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos 10 a 16.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para facilitar a aquellos entendidos en el tema más claramente la práctica y la comprensión de la presente invención. No se tienen que considerar como una limitación de la envergadura de la invención, ya que son meramente ilustrativos y representativos de los mismos.
Ejemplos
Preparación 1 (preparación de un compuesto de Fórmula 1)
4-(2-oxo-azocan-1-il)-butiraldehido
A una suspensión en agitación de hidruro sódico (0,9 g, 37,5 mmol) en dimetil-formamida (50 mL) se añadió azocan-2-ona (3,83 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se añadió lentamente 5-bromo-1-penteno (5,03 g, 33,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después a 80ºC durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter etílico, la fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar 1-pent-4-enil-azocan-2-ona (5,53 g) en forma de aceite.
Se añadió tetróxido de osmio (17 mg, 0,07 mmol) a 1-pent-4-enil-azocan-2-ona (5,52 g, 28,3 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (100 mL) y agua (50 mL) bajo baño de hielo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió en porciones peryodato sódico solido (15,11 g, 70,65 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se filtró. El filtrado se concentró, se saturó con cloruro sódico sólido, y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice, elución con cloroformo, dio 4-(2-oxo-azocan-1-il)-butiraldehido (4,72 g).
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior, pero reemplazando opcionalmente la azocan-2-ona con otros compuestos apropiados de fórmula a y reemplazando opcionalmente el 5-bromo-1-penteno con otros agentes alquilantes apropiados de fórmula L(CH_{2})_{n}CH=CH_{2} en donde L es un grupo saliente tal como halógeno, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de fórmula 1: 4-(5-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehido; y éster terc-butílico del ácido 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]-diazepan-1-carboxílico.
Preparación 2 (preparación alternativa de un compuesto de Fórmula 1)
Éster terc-butílico del ácido 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico
A una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,2 g, 5 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se añadió éster terc-butílico del ácido 5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (1,0 g, 4,67 mmol). La mezcla de reacción se atemperó a 50ºC durante 5 minutos, y entonces a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución resultante se añadió 4-bromobutiraldehido dimetil acetal (0,99 g, 5 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, el solvente se eliminó, y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato magnésico), y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, y la suspensión se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice, elución con metanol 2% en cloroformo, dio éster terc-butílico del ácido 4-(4,4-dimetoxibutil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (0,8 g) en forma de un jarabe viscoso. Nmr: (cloroformo-d) \delta (ppm) 1,49, s, (9H); 2,64, m, 3H; 3,32, s (3H); 4,37, m,
(1H).
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4,4-dimetoxibutil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (3 g, 9,08 mmol) en ácido acético glacial que contiene 0,5 mL de agua (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a 35ºC bajo presión reducida y el residuo se particionó entre bicarbonato sódico saturado y éter dietílico. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se concentró, y el residuo se recristalizó partiendo de éter dietílico/hexano para dar éster terc-butílico del ácido 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico (0,85 g), punto de fusión 86-87ºC.
Preparación 3 (preparación alternativa de un compuesto de Fórmula 1)
(2-oxo-piperidin-1-il)-acetaldehido
A una mezcla agitada de aminoacetaldehido dimetilacetal (0,74 g, 7 mmol) en acetato de etilo (20 mL) y carbonato sódico 2M (20 mL) se añadió cloruro de 5-clorovalerilo (1,55 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1% y agua, se secó (sulfato magnésico), y se concentró. El residuo aceitoso se disolvió en tetrahidrofurano, y se añadió hidruro sódico (60% en aceite) (0,3 g, 7,5 mmol). La mezcla de reacción secalentó bajo reflujo durante 1,5 horas y se filtró. El filtrado se concentró para dar 1-(2,2-dimetoxietil)-piperidin-2-ona (1,06 g) en forma de aceite de color amarillo pálido.
Una mezcla de 1-(2,2-dimetoxietil)-piperidin-2-ona (1,06 g, 5,67 mmol) en tetrahidrofurano acuoso 5% (20 mL) se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se secó con sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró para dar (2-oxo-piperidin-1-il)-acetaldehido (0,69 g) en forma de aceite de color amarillo pálido.
4-(2-oxo-[1,3]oxazocan-3-il)-butiraldehido
A una solución en baño de hielo de fosgeno 1,93M en tolueno (31 mL, 60 mmol) se añadió gota a gota una solución de 5-cloro-1-pentanol (4,9 g, 40 mmol) y N,N-dietilanilina (5,97 g, 40 mmol) en tolueno (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se recogió sobre acetato de etilo, se filtró, y la solución se añadió gota a gota a una solución en baño de hielo de 4-aminobutiraldehido dietilacetal (7,09 g, 44 mmol) y trietilamina (4,45 g, 44 mmol) en acetato de etilo (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice, elución con acetato de etilo 10% en hexano, dio éster 5-cloro-pentílico del ácido (4,4-dietoxibutil)carbámico (11,4 g) en forma de aceite.
A una solución de éster 5-cloro-pentílico del ácido (4,4-dietoxibutil)carbámico (11,4 g, 44 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (100 mL) se añadió hidruro sódico sin aceite (1,01 g, 42,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y entonces a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, se añadió cloruro sódico acuoso saturado, y se extrajo con éter etílico. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato magnésico), y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice, dio 3-(4,4-dietoxibutil)-[1,3]oxazocan-2-ona (2,03 g) en forma de aceite viscoso.
Una mezcla de 3-(4,4-dietoxibutil)-[1,3]oxazocan-2-ona (2 g, 7,3 mmol) y 1,5 g de resina de intercambio iónico Dowex 50W2-200 en tetrahidrofurano 3% acuoso (30 mL) se calentó bajo reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se disolvió en diclorometano. La solución se secó con sulfato magnésico y se concentró para dar 4-(2-oxo-[1,3]oxazocan-3-il)-butiraldehido (1,45 g) en forma de aceite viscoso que solidificó.
3-(2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il)-propionaldehido
A una solución agitada en baño de hielo de 3-aminopropionaldehido dietilacetal (5,88 g, 40 mmol) en éter dietílico (35 mL) se añadió gota a gota isocianato de 3-cloropropilo (4,78 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró y se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 mL). A esta solución se añadió hidruro sin aceite (0,96 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas, se concentró, se recogió sobre éter dietílico (40 mL), y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice, elución con hexano-acetato de etilo-metanol (10:9,7:0,3), dando 1-(3,3-dietoxipropil)-tetrahidro-pirimidin-2-ona (9,05 g) en forma de aceite.
Una mezcla de 1-(3,3-dietoxipropil)tetrahidropirimidin-2-ona (1 g, 4,35 mmol), y 1,0 g de resina de intercambio iónico Dowex 50W2-200 en tetrahidrofurano 3% acuoso (30 mL) se calentó bajo reflujo durante 24 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (30 mL), se secó con sulfato magnésico, y se concentró para dar 3-(2-oxo-tetrahidropirimidin-1-il)-propionaldehido (0,46 g).
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Preparación 4 (preparación de un compuesto de Fórmula 2)
(R^{1} y R^{3}=H, R^{2}= t-butilo, R^{4}= metilo, R^{5}= etilo)
(S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]-etilamina
Paso 1
Éster bencílico del ácido (S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metil-2-oxoetil]-carbámico (o)
A una suspensión de 0,85 g (34,6 mmol) de virutas de magnesio en 25 mL de tetrahidrofurano se añadió 5 mL de una solución de 1-bromo-4-terc-butilbenceno 5 g (28,8 mmol) en 25 mL de tetrahidrofurano. Se añadieron un cristal de yodo y 1,2-dibromoetano (0,3 mL) y la mezcla se calentó hasta reflujo para iniciar la reacción. El resto de la solución de 1-bromo-4-terc-butilbenceno se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El magnesio que quedó se dejó reposar y el sobrenadante se añadió en porciones a una mezcla preparada previamente y enfriada de éster bencílico del ácido ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-carbámico 8 g (27,4 mmol) n en 30 mL de tetrahidrofurano y 30 mL de cloruro de isopropilmagnesio en éter dietílico (60 mmol) 2M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se añadió entonces a una mezcla bien agitada de 100 mL de ácido clorhídrico 5% y hielo triturado. La mezcla se extrajo con dos porciones de 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 25 mL de cloruro sódico saturado, se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión reducida. Se aisló el éster bencílico del ácido (S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metil-2-oxoetil]-carbámico o en forma de sólido, 9,2 g. Punto de fusión 156-158ºC.
Paso 2
(4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-oxazolidin-2-ona (p)
A una solución de éster bencílico del ácido [(S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metil-2-oxoetil]-carbámico 9 g (26,5 mmol) o en 40 mL de tolueno y 10 mL de 2-propanol se añadió gota a gota una solución de borhidruro sódico 7 g (18,42 mmol) en 2 mL de agua que contenía una gota de hidróxido sódico 50%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 25 mL de hidróxido sódico 10%. El 2-propanol se eliminó bajo presión reducida y la solución de tolueno remanente se calentó bajo reflujo durante 1 hr. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar a partir de éter dietílico/hexano para proporcionar (4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-oxazolidin-2-ona p, 3 g; punto de fusión 199-200ºC.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior, se prepararon los siguientes compuestos:
(S)-5-(4-benciloxifenil)-4-metil-oxazolidin-2-ona. punto de fusión 138-139ºC;
(S)-4-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-oxazolidin-2-ona. punto de fusión 158-159ºC, éter dietílico /hexano;
(S)-5-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-4-metiloxazolidin-2-ona; M+H=235; y
(S)-4-metil-5-(4-metilsulfanilfenil)-oxazolidin-2-ona; punto de fusión 112-114ºC.
Paso 3
(4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-3-etil-oxazolidin-2-ona (q)
A una solución de (4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-oxazolidin-2-ona p 1 g (4,3 mmol) en 10 mL de N,N-dimetilformamida se añadió terc-butóxido potásico 1M 5,2 mL (5,2 mmol) en tetrahidrofurano. Al gel resultante se añadió yodoetano 4 mL (4,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora. Se añadió hielo (25 mL) y la mezcla se extrajo con 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con dos porciones de 10 mL de agua, se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión reducida. Se aisló (4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-3-etil-oxazolidin-2-ona q, en forma de sólido cristalino a partir de acetato de etilo/hexano, 1,06 g. M+H=261.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior, se preparó el siguiente compuesto: (S)-5-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-4-metil-3-propil-oxazolidin-2-ona; M+H=277.
Paso 4
(S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]-etilamina
Una mezcla de (4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-3-etil-oxazolidin-2-ona 1 g (3,83 mmol), formiato de amonio 2 g (31,74 mmol) y paladio en carbono 1 g 10% en 20 mL de metanol se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se particionó entre 10 mL de carbonato sódico saturado y 40 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión reducida. Se aisló (S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]-etilamina en forma de la sal hidrocloruro a partir de éter dietílico, 0,93 g, punto de fusión 169,4-171,0ºC.
Preparación 5 (preparación de un compuesto de Fórmula 2)
(R^{1}, R^{3}, y R^{5}=H, R^{4}= metilo, R^{2}= t-butilo)
(S)-2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletilamina
Una mezcla de {4S,5S)-5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-oxazolidin-2-ona p 1 g (4,3 mmol) (ver preparación 4, paso 2), formiato de amonio 2 g (31,74 mmol) y paladio en carbono 0,1 g 10% en 25 mL de metanol se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se particionó entre carbonato sódico 10 mL 10% y acetato de etilo 25 mL. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se aisló en forma de la sal hidrocloruro a partir del éter dietílico, 0,93 g (95%), punto de fusión 259,5-261,3ºC.
Ejemplo 1
(Preparación de un compuesto de Fórmula IA como se describe en el Esquema B)
1-(2-etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-azepan-2-ona
23
Una mezcla de [2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]etilamina (0,53 g, 2,75 mmol), (2-oxo-azepan-1-il)acetaldehido (0,5 g, 3,2 mmol), y triacetoxiborhidruro de sodio (0,88 g, 4,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se particionó entre éter dietílico (50 mL) y bicarbonato sódico acuoso saturado (25 mL). La solución orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 5% (20 mL), y la fase acuosa ácida se lavó con éter dietílico y el pH se ajustó a 12 con hidróxido sódico 25%. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar 1-(2-[etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino}etil)-azepan-2-ona 11 (0,84 g) en forma de aceite viscoso, que se convirtió en la sal dibenzoil-L-tartrato, Analítica: Calculada para C_{38}H_{46}N_{2}O_{10}: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; obtenida C, 64,69; H. 6,45; N 3,90%.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior del Ejemplo 1, pero reemplazando opcionalmente (2-oxo-azepan-1-il)acetaldehido por otros compuestos apropiados de fórmula 1a, reemplazando opcionalmente [2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-etilamina por otros compuestos apropiados de fórmula 2, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I en donde X, Y, y Z son cada uno -CH_{2}-:
1-(2-{etil-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino}etil)-pirrolidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 12, Analítica: Calculada para C_{36}H_{42}N_{2}O_{10}: C, 65,24; H, 6,39; N, 4,23%; Obtenida C, 64,75; H, 6,08; N 3,97%;
1-(4-{[2-(4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 13,
punto de fusión 97-98ºC, M+H= 455;
1-(2-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 14, Analítica: Calculada para C_{37}H_{44}N_{2}O_{10}: C, 65,67;H, 6,55; N, 4,14%; Obtenida C, 64,86; H. 6,23; N 3,92%;
1-(3-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}propil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 15, Analítica:
Calculada para C_{38}H_{46}N_{2}O_{10} 0,5 H_{2}O: C, 65,22; H, 6,77; N, 4,00%; Obtenida C, 65,37; H, 6,48; N, 3,94%;
1-(2-{[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]propilamino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 16, Analítica: Calculada para C_{38}H_{46}N_{2}O_{10}: C, 66,07; H, 6,71; N, 4,06%; Obtenida C, 65,10; H, 6,29; N 3,71%;
1-(2-{etil-[2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 17, punto de fusión 95-96ºC, M+H= 307;
1-(2-{[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]etilamino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 18, M+H =323;
1-(2-{etil-[2-(4-trifluorometoxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 19, Analítica: Calculada para C_{37}H_{41}F_{3}N_{2}O_{10}: C, 60,82; H, 5,66; N, 3,83%; Obtenida C, 60,70; H, 5,46; N 3,56%;
1-(4-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}butil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 20, Analítica: Calculada para C_{39}H_{48}N_{2}O_{10}: C, 66,46; H, 6,84; N, 3,97%; Obtenida C, 66,29; H, 6,69; N 4,04%;
1-(2-{etil-[2-(4-isobutoxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 21, Analítica: Calculada para C_{40}H_{50}N_{2}O_{10}: C, 66,84; H, 7,01; N, 3,90%; Obtenida C, 66,03; H, 6,76; N 3,74%;
1-(2-{[2-(3-fenoxifenil)-1-metiletil]propilamino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 22, Analítica: Calculada para C_{43}H_{48}N_{2}O_{10}: C, 68,60; H, 6,43; N, 3,72%; Obtenida C, 67,56; H, 6,23; N 3,48%;
1-(2-{isobutil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 23, M+H= 347;
1-{2-[2-naftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 24, Analítica: Calculada para C_{41}H_{46}N_{2}O_{9}: C, 69,28; H, 6,52; N, 3,94%; Obtenida C, 67,58; H, 6,16; N 3,48%;
1-(2-{[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}etil)-piperidin-2-ona, sal hidroclorato, 25, Analítica: Calculada para C_{24}H_{35}ClN_{2}O_{9}, 0,4 H_{2}O: C, 67,63; H, 8,47; N, 6,69%; Obtenida C, 67,42; H, 8,30; N 6,63%;
1-(2-{[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]propilamino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 26, M+H= 377;
1-(4-{[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 27, M+H=365;
Éster 4-(2-{etil-[2-(2-oxo-piperidin-1-il)etil]amino}-propil)-fenílico del ácido dietilcarbamico, sal dibenzoil-L-tartrato, 28, M+H=404;
Éster 4-(2-{etil-[2-(2-oxo-piperidin-1-il)etil]amino}-propil)-fenílico del ácido dimetilcarbámico, sal dibenzoil-L-tartrato, 29, M+H=321;
Éster 4-(2-{etil-[2-(2-oxo-piperidin-1-il)etil]amino}etil)-fenílico del ácido propan-2-sulfónico, sal dibenzoil-L-tartrato, 30, M+H=411;
1-(2-{etil-[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 31, M+H=305;
Éster 4-(2-{etil-[2-(2-oxo-piperidin-1-il)etil]amino}-propil)-fenílico del ácido isopropilcarbámico, sal dibenzoil-L-tartrato, 32, M+H=390;
1-(4-{[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 33, M+H=399;
1-(6-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}hexil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 34, M+H=375;
1-(4-{[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 35, Analítica: Calculada para C_{39}H_{47}ClN_{2}O_{9}, 0,8 H_{2}O: C, 63,35; H, 6,65; N, 3,79%; Obtenida C, 63,64; H, 6,65; N 3,79%;
1-(4-{[2-(3-fluorofenil)-1-metiletil]propilamino}butil-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 36, M+H=349;
1-(4-{[2-(4-bromofenil)-1-metiletil]etilamino}butil-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 37, M+H=395;
1-(5-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino}pentil-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 38, M+H=361;
1-{4-[2-naftalen-2il)-1-metiletil]propilamino}butil-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 39, Analítica Calculada para C_{25}H_{37}ClN_{2}O.0,8H_{2}O: C, 69,60; H, 9,02; N, 6,49%; Obtenida C, 69,69; H, 8,80; N 6,70%,
1-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 40, M+H=387;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidroclorato, 41, M+H=389;
1-(4-{isopropil-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 42, M+H=
377;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 43, M+H=
373;
1-(4-{[1-(4-clorobencil)propil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 44, M+H=379;
1-(4-{[1-(3-metoxi-4-metilbenzil)propil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 45, M+H =389;
N-[3-(2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-il)butil]propilamino}-propil)fenil]-metansulfonamida, sal hidrocloruro, 46, M+H=
424;
1-{4-[(2-1-benzopiran-6-il-1-metiletil)propilamino]butil}-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 47, M+H=387;
1-{4-[(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-metiletil)etilamino]-butil}-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 48, M+H= 361;
1-(4-{[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 49, M+H = 383;
1-(4-{[2-(4-metilsulfanilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 50, M+H= 377;
1-(4-{isopropil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 51, M+H= 409;
1-(4-{[2-(lH-indol-5-il)-1-metiletil]isopropilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 52, M+H = 370;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-isopropilamino}-butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 53, M+H= 389;
1-(4-{[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 54, Analítica: Calculada para C_{25}H_{41}ClN_{2}O_{2}: C, 68,70; H, 9,45; N, 6,41%; Obtenida C, 63,93; H, 9,16; N 6,34%;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 55, Analítica:
Calculada para C_{22}H_{37}ClN_{2}O_{3}S.1,5H_{2}O: C, 55,97; H, 8,54; N, 5,93%; Obtenida C, 55,83; H, 8,21; N 6,70%;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometilsulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-piperidin-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 56, M+H=449;
1-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 57, Analítica: Calculada para C_{24}H_{41}ClN_{2}O.0,65H_{2}O: C, 68,51; H, 10,13; N, 6,66%; Obtenida C, 68,48; H, 9,92, N 6,85%;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido propan-2-sulfónico, sal fosfato, 58, Analítica: Calculada para C_{25}H_{45}N_{2}O_{8}PS.1,75H_{2}O: C, 47,05; H, 7,46; N, 4,39%; Obtenida C, 46,96; H, 7,35; N 4,40%;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)-butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido 4-metansulfonil-bencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 59, M+H=579;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido bencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 60, M+H=510;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-propilamino}-propil)-fenílico del ácido 5-bencensulfonil-tiofen-2-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 61, M+H=647;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido butan-1-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 62, M+H=481;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}propil)-fenílico del ácido 4-clorobencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 63, M+H=535;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido 3,4-dimetoxibencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 64, M+H=561;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido etansulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 65, M+H=453;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido dimetilsulfámico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 66, M+H=468;
Éster 4-(2-{[2-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido metansulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 67, M+H=439;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}propil)-fenílico del ácido 4-metoxibencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 68, M+H=531;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido naftalen-1-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 69, M+H=551;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido naftalen-2-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 70, M+H=551;
Éster 4-(2-{[2-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido 4-nitrobencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 71, M+H=546;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido propan-1-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 72, M+H=467;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido tiofen-1-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 73, M+H=507;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido fenilmetansulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 74, M+H=515;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-propilamino}-propil)-fenílico del ácido 4-trifluorometoxi-bencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 75, M+H=585;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido 4-cianobencensulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 76, M+H=526;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 77, M+H=493;
Éster 4-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)etil]propilamino}-propil)-fenílico del ácido propan-2-sulfónico, sal fosfato, 78, Analítica: Calculada para C_{23}H_{41}ClN_{2}O_{8}PS: C, 51.48; H, 7,70; N, 5,22%; Obtenida C, 45.23; H, 7.12, N 9,45%;
4-metansulfonil-N-[3-(2-{[2-(2-oxo-azepan-1-il)etil]propilamino}propil)-fenil]-benzamida, sal hidrocloruro, 79, Analítica: Calculada para C_{28}H_{40}ClN_{3}O_{4}S. 0,7H_{2}O: C, 59,76; H, 7,41; N, 7,47%; Obtenida C, 59,71; H, 7,20; N 7,44%;
4-metil-N-[3-(2-{[2-(2-oxo-azepan-1-il)etil]propilamino}-propil)-fenil]-benzamida, sal hidrocloruro, 80, Analítica: Calculada para C_{28}H_{40}ClN_{3}O_{2}.0,7H_{2}O: C, 67,44; H, 8,37; N, 8,43%; Obtenida C, 67,32; H, 8,18; N 8,43%;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 81, punto de fusión 78-79ºC, M+H=409;
1-(4-{[2-(4-etansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 82, M+H=423;
1-(4-{etil-[2-(4-isopropansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 83, M+H=437;
4-terc-butil-N-[3-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]propilamino}propil)-fenil]-benzamida, 84, Analítica: Calculada para C_{33}H_{49}N_{3}O_{2}: C, 76,26; H, 9,50; N, 8,08%; Obtenida C, 76,32; H, 9,39; N 8,19%;
1-(4-{[2-(3-bencensulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 85, M+H=471;
1-(4-{[2-(3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1-benzo-[b]tiofen-5-il)-1-metiletil]isopropilamino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 86, Analítica: Calculada para C_{26}H_{437}ClN_{2}O_{3}S: C, 62,56; H, 8,68; N, 5,61%; Obtenida C, 58,09; H, 8,16; N 5,26%;
1-(4-{[2-(4-bencensulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 87, M+H=471;
1-(4-{etil-[2-(4-(2-metilpropan-1-sulfonil)fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 88,
M+H=451;
Éster [2-metansulfonil-5-(2-{[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-propilamino}propil)fenil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, sal hidrocloruro, 89, Analítica: Calculada para C_{31}H_{44}ClN_{3}O_{6}S.1,9H_{2}O: C, 56,72; H, 7,34; N, 6,40%; Obtenida C, 56,79; H, 6,98; N 6,40%;
1-(4-{[2-(3,3-dioxo-2,3-dihidrobenzo[1,3]oxatiol-5-il)-1-metiletil]-etilamino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 90, M+H=423;
1-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,3]oxatiol-5-il)-1-metiletil]-isopropilamino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidroclorato,
91, M+H=405;
1-(4-{etil-[2-(3-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 92, M+H=409;
1-(4-{[2-(3,3-dioxo-2,3-dihidrobenzo[1,3]oxatiol-5-il)-1-metiletil]-isopropilamino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 93, M+H=437;
1-(4-{isopropil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 94, M+H=423;
1-(4-{(1-etilpropil)-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metil-etil]amino}-butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 95, M+H=
451;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-azepan-2-ona, sal hidroclorato, 96, M+H=423;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-N,N-dimetil-bencensulfonamida, sal hidrocloruro, 97, M+H=
438;
1-(3-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}propil)-azepan-2-ona, sal hidroclorato, 98, M+H=409;
1-[4-(etil-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-azepan-2-ona, sal dihidrocloruro, 99, M+H=493;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-N-metil-bencensulfonamida, sal hidrocloruro, 100, M+H=
424;
1-{4-[etil-(1-metil-2-feniletil)amino]-butil}-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 101, M+H=331;
1-(4-{[2-(3-cloro-4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 102, Analítica: Calculada para C_{22}H_{36}Cl_{2}N_{2}O_{3}S.1,4H_{2}O: C, 52,35; H, 7,75; N, 5,55%; Obtenida C, 52,34; H, 7,36; N 5,65%;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-bencensulfonamida, sal hidrocloruro, 103, M+H=410;
N-dimetiletil-4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-amino}propil)-bencensulfonamida, 104, M+H=466;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 105, M+H=
463;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 106, M+H=
431;
1-(4-{etil-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 107, Analítica: Calculada para C_{21}H_{34}ClN_{3}O_{3}.0,7H_{2}O: C, 59,41; H, 8,40; N, 9,90%; Obtenida C, 59,48; H, 8,21; N 9,92%;
Éster 4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-amino}propil)-fenílico del ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico, sal hidrocloruro, 108, M+H= 479;
N-[4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-fenil]-1,1,1-trifluoro-metansulfonamida, sal sódica, 109, Analítica: Calculada para C_{22}H_{34}F_{3}N_{3}NaO_{3}S: C, 55,33; H, 7,18, N, 8,80%; Obtenida C, 51,96; H, 6,73; N 8,62%;
1-(3-{etil-[2-(4-trifluorometilsulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}propil)-azepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato,
110, M+H = 449;
1-(2-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}etil)-azepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 111, M+H = 435;
1-[4-(etil-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)butil]-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 112, Analítica: Calculada para C_{24}H_{36}ClN_{3}O_{3}S_{2}.1H_{2}O: C, 54,17; H, 7,20; N, 7,90%; Obtenida C, 54,09; H, 6,91 N 7,86%;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-N-isopropil-bencensulfonamida, sal 2,2,2-trifluoroacetato,
113, M+H= 452;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-N-(2-hidroxietil)-bencensulfonamida, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 114, M+H= 454;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-N-(2-metoxietil)-bencensulfonamida, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 115, M+H= 468;
1-[4-(etil-{2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-azepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 116, M+H= 480;
4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]amino}propil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-bencensulfonamida, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 117, M+H= 492;
1-(4-{etil-[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-azepan-2-ona, sal hidrocloruro, 118, Analítica: Calculada para C_{25}H_{43}ClN_{2}O.0,45H_{2}O: C, 69,64; H, 8,53; N, 5,55%; Obtenida C, 57,12; H, 8,41 N 5,61%; o
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azocan-2-ona, sal hidrocloruro, 119, Analítica: Calculada para C_{23}H_{39}ClN_{0}O_{3}S.2H_{2}O: C, 55,75; H, 8,14; N, 5,65%; Obtenida C, 55,67; H, 8,52; N 5,43%.
Ejemplo 2
(Preparación de un Compuesto de Fórmula IB tal como se describe en el Esquema C)
3-(4-{etil-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino]butil)-[1,3]oxazinan-2-ona
24
A una suspensión de hidrocloruro de etil-[(S)-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-metiletil]-amina (0,25 g, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se añadió trietilamina (0,2 mL, 1,5 mmol). A esta mezcla se añadió 4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-butir-aldehido (0,18 g, 1,05 mmol) y triacetoxibor-hidruro sódico (0,32 g, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se concentró, y el residuo se particionó entre hidróxido sódico 5% (5 mL) y éter dietílico (20 mL). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar 3-(4-{etil-[(S)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,3]oxazinan-2-ona (0,33 g,) en forma de aceite viscoso.
A una solución en baño de hielo de 3-(4-{etil-[(S)-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,3]oxa-zinan-2-ona (0,33 g, 0,9 mmol) en metanol (10 mL) se añadió una solución de peroximonosulfato de potasio (Oxone®) (1,22 g, 1,98 mmol) en agua (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces se añadió una solución 1,5M de carbonato sódico (10 mL) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (20 mL). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo 10% en cloroformo, dio 3-(4-{etil-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,3]oxazinan-2-ona, 122, (0,17 g) en forma de aceite incoloro. Analítica: Calculada para C_{20}H_{33}ClN_{2}O_{4}S: C, 55,48; H, 7,68; N, 6,47%; Obtenida C, 52,32; H, 7,42; N 5,97,
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior del Ejemplo 2, pero reemplazando opcionalmente el 4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)butiraldehido por otros compuestos apropiados de fórmula 1b y reemplazando opcionalmente el hidrocloruro de etil-[(S)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-metiletil]-amina por otros compuestos apropiados de fórmula 2, y utilizando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I en donde X es -O- o -S-:
3-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino]butil)-[1,3]oxazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 123, Analítica: Calculada para C_{21}H_{35}ClN_{2}O_{4}S: C, 60,78; H, 8,50; N. 6,75%; Obtenida C, 52,82; H, 7,82; N 5,84%;
3-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,3]oxazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 124, Analítica: Calculada para C_{22}H_{37}ClN_{2}O_{4}S.0,85H_{2}O: C, 55,47; H, 8,19; N, 5,88%; Obtenida C, 55,42; H, 7,94; N 5,75%;
3-(4-{isopropil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,3]oxazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 125,
Analítica: Calculada para C_{22}H_{37}ClN_{2}O_{4}S.1,5H_{2}O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; Obtenida C, 54,12; H, 7,94; N 5,64%;
3-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,3]oxazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 126, M+H=465;
3-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,3]oxazinan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 127, M+H=451;
3-[4-(etil-{2-[4-(propan-2-sulfonilmetil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-[1,3]oxazepan-2-ona, sal hidrocloruro,
128, Analítica: Calculada para C_{24}H_{41}ClN_{2}O_{4}S.0,85H_{2}O: C, 57,15; H, 8,53; N, 5,55%; Obtenida C, 57,12; H, 8,41 N 5,61%;
3-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,3]oxazocan-2-ona, sal hidrocloruro, 129, Analítica: Calculada para C_{22}H_{37}ClN_{2}O_{4}S.0,95H_{2}O: C, 55,26; H, 8,20; N, 5,86%; Obtenida C, 55,26; H, 7,92; N 5,99%;
3-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,3]oxazocan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 130, M+H=479; o
3-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,3]tiazinan-2-ona, sal hidrocloruro, 131, M+H=
413,
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior del Ejemplo 2, pero reemplazando opcionalmente el 4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)butiraldehido por otros compuestos apropiados de fórmula 1b y reemplazando opcionalmente el hidrocloruro de etil-[(S)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-metiletil]-amina por otros compuestos apropiados de fórmula 2, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula IB en donde X es >N-R^{6}:
1-[4-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino)butil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 134,
Analítica: Calculada para C_{38}H_{47}N_{3}O_{10}: C, 64,67; H, 6,71; N, 5,95%; Obtenida C, 62,96; H, 6,28; N 5,76%;
1-[4-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino)butil]-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 135, Analítica: Calculada para C_{39}H_{49}N_{3}O_{10}.0,9H_{2}O: C, 63,64; H, 6,96; N, 5,71%; Obtenida C, 63,66; H, 6,61; N 5,62%;
3-[4-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]propilamino)-butil]-1-metil-tetrahidropirimidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 136, Analítica: Calculada para C_{40}H_{48}F_{3}N_{3}O_{9}: C, 62,25; H, 6,27; N, 5,44%; Obtenida C, 60,64; H, 6,05; N 4,81%;
1-[4-{[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]propilamino)-butil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona, sal hidrocloruro, 137, Analítica: Calculada para C_{21}H_{33}ClF_{3}N_{3}O_{9}.0,8H_{2}O: C, 56,00; H, 7,74; N, 9,33%; Obtenida C, 56,00; H, 7,45; N 9,11%;
3-[4-{[2-naftalen-2-il-1-metiletil]propilamino)butil]-1-metil-tetrahidropirimidin-2-ona, sal hidrocloruro, 138, Analítica: Calculada para C_{25}H_{38}ClN_{3}O.1,4H_{2}O: C, 65,67; H, 8,99; N, 9,19%; Obtenida C, 65,64; H, 8,99; N 9,19%;
1-[3-{[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]propilamino)propil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona, sal hidrocloruro, 139, Analítica: Calculada para C_{19}H_{31}Cl_{2}N_{3}O.1,15H_{2}O: C, 55,78; H, 8,20; N, 10,27%; Obtenida C, 55,81; H, 7,93; N 10,25%;
1-(4-{etil-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-tetrahidropirimidin-2-ona, sal hidrocloruro, 140, M+H=396;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-3-metil-[1,3]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 141, M+H=424;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,3]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 142, M+H=
424;
1-[4-({2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)butil]-tetrahidropirimidin-2-ona, sal hidrocloruro,
143, Analítica: Calculada para C_{23}H_{35}ClN_{4}O_{3}S_{2},: C, 53,63; H, 6,85; N, 10,88%; Obtenida C, 48,86; H, 6,42, N 9,84%; o
1-[4-(etil-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)butil]-tetrahidropirimidin-2-ona, sal hidrocloruro, 144, Analítica: Calculada para C_{22}H_{33}ClN_{4}O_{3}S_{2},: C, 52,73; H, 6,64; N, 11,18%; Obtenida C, 48,74; H, 6,31, N 10,33%.
Ejemplo 3
(Preparación de un Compuesto de Fórmula ICa tal como se describe en el Esquema D)
4-[4-(Etil-{(S)-2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenill-1-metiletil]amino)butil]-[1,4]oxazepan-3-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
25
Una mezcla de etil-{(S)-1-metil-2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]etil}-amina (0,326 g, 1,02 mmol), 4-(3-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehido (0,22 g, 1,2 mmol), y triacetoxiborhidruro de sodio (0,3 g, 1,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre ácido clorhídrico 5% y éter dietílico. La fase acuosa se llevó hasta pH 12 con hidróxido sódico 25% y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar 4-(4-{etil-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]oxazepan-3-ona, 145, en forma de aceite. Analítica: Calculada para C_{23}H_{34}ClN_{3}O_{4}S_{2}.1H_{2}O: C, 51,72; H, 6,79; N, 7,87%; Obtenida C, 51,71; H, 6,49 N 7,82%.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior del Ejemplo 3, pero reemplazando opcionalmente el 4-(3-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehido por otros compuestos apropiados de fórmula 1c y reemplazando opcionalmente la etil-{(S)-1-metil-2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]etil}-amina por otros compuestos apropiados de fórmula 2, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula ICa en donde Y es -O- o -S-:
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]oxazepan-3-ona, sal hidrocloruro, 146, Analítica: Calculada para C_{22}H_{37}ClN_{2}O_{4}S.1,5H_{2}O: C, 54,14; H, 8,26; N, 5,74%; Obtenida C, 54,19; H, 8,26; N 5,85%; o
4-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]oxazepan-3-ona, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 147, M+H=465,
Ejemplo 4
(Preparación de un Compuesto de Fórmula ICb tal como se describe en el Esquema D)
1-(4-{[(S)-2-(-4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1-4]diazepan-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
26
Una mezcla de hidrocloruro de propil-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amina (0,50 g, 1,7 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico (0,5 g, 1,76 mmol), trietil-amina (0,24 mL, 1,7 mmol), y triacetoxiborhidruro de sodio (0,54 g, 2,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y carbonato sódico 5% (20 mL). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar éster terc-nutílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, (0,89 g), en forma de jarabe. Nmr (cloroformo-d) \delta (ppm): 0,82, t, 3H; 0,94, d, 3H; 1,46, s, 9H; 3,05, s, 3H; 7,36, d, 2H; 7,83, d, 2H.
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (0,9 g, 1,75 mmol) y ácido clorhídrico 3N (4 mL) se atemperó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el pH se ajustó a 10 con carbonato sódico saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL), y la fase orgánica se secó (sulfato magnésico), y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se añadió cloruro de hidrógeno 1M en éter dietílico (2 mL). El precipitado se recogió, se lavó con éter dietílico y hexano, y se secó al vacío para dar 1-(4-{[(S)-2-(-4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal dihidrocloruro (0,49 g), l49, M+H=424.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior para el Ejemplo 4, pero reemplazando opcionalmente el éster terc-butílico del ácido 3-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico con otros compuestos apropiados de fórmula 1d y reemplazando opcionalmente el hidrocloruro de propil-[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amina con otros compuestos apropiados de fórmula 2, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula ICb en donde Y es >NH:
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 150, M+H=464;
1-(4-{etil-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 151, Analítica: Calculada para C_{23}H_{35}ClN_{4}O_{3}S_{2}.1,25H_{2}O: C, 48,12; H, 6,76; N, 9,76%; Obtenida C, 48,10; H, 6,52, N 9,81%;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 152,
M+H=450;
N-metil-4-(2-{[4-(2-oxo-piperazin-1-il)butil]propilamino}propil)-bencensulfonamida, sal hidrocloruro, 153,
M+H=425;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 154, M+H=410;
1-(4-{[2-(4-tiazole-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-piperazinona, sal hidrocloruro, 155, Analítica: Calculada para C_{25}H_{35}ClN_{4}O_{3}S_{2}.1,5H_{2}O: C, 48,81; H, 6,66; N, 9,49%; Obtenida C, 48,69; H, 6,54, N 9,64%;
1-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil] propilamino}butil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 156, Analítica: Calculada para C_{24}H_{36}ClN_{4}O_{3}S_{2}.0,75H_{2}O: C, 49,78; H, 6,88; N, 9,67%; Obtenida C, 49,74; H, 6,75, N 9,69%;
N-metil-4-(2-{[4-(2-oxo-[1,4]diazepan-1-il)butil]propilamino}propil)-bencensulfonamida, disal hidrocloruro, 157, M+H=439;
1-[4-(etil-{2-[4-(4-metoxibencensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-[1,4]diazepan-2-ona, 158, M+H=502;
4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-[1,4]diazepan-2-ona, 159, M+H=
530;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal hemihidrato de dihidrocloruro, 160, Analítica: Calculada para C_{21}H_{33}ClF_{3}N_{3}O.0,5H_{2}O: C, 52,39; H, 7,33; N, 8,73%; Obtenida C, 52,44; H, 7,32, N 8,58%; o
1-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 161, M+H=374,
Ejemplo 5
(Preparación de un Compuesto de Fórmula ICc tal como se describe en el Esquema D)
1-(4-{[(S)-2-(-4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-metil-[1,4]diazepan-2-ona
27
A una solución de 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil-1,4-diazepin-2-ona (0,08 g, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió trietilamina (3 gotas) seguida de triacetoxiborhidruro de sodio (0,06 g, 0,3 mmol) y formaldehído 37% (0,1 mL, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se particionó entre carbonato de sodio 5% y cloroformo. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-metil-[1,4]diazepan-2-ona, que se aisló en forma de sal dihidrocloruro a partir de éter dietílico (higroscópico), (0,07 g), 166, M+H=438.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior del Ejemplo 5, pero reemplazando opcionalmente la 1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil-1,4-diazepin-2-ona por otros compuestos con amina libre de Fórmula ICb, y opcionalmente reemplazando el formaldehído por otro agente acilante, alquilante o sulfonilante apropiado, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula ICc en donde Y es >N-R^{6}:
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-3-oxo-piperazin-1-carboxílico, 167, M+H=496;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-metansulfonilpiperazin-2-ona, sal hidrocloruro,
168, M+H=474;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 169, M+H=509:
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-metansulfonil-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 170, M+H=488;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-metansulfonil-4-etil-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 171, M+H=438;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-acetil-[1,4]diazepan-2-ona, 172, M+H=466;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-propionil-[1,4]diazepan-2-ona, 173, M+H=480;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-pentanoil-[1,4]diazepan-2-ona, 174, M+H=508;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-ciclopentilpropanoil-[1,4]diazepan-2-ona,
175, M+H=548;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(tiofen-2-carbonil)-[1,4]diazepan-2-ona, 176,
M+H=534;
Éster metílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, 177, M+H=482;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-bencensulfonil-[1,4]diazepan-2-ona, 178, M+H
=564;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(tiofen-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, 179,
M+H=570;
Isopropilamida del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, 180, M+H=509;
Butilamida del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, 181, M+H=523;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-benzoil-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoro-
acetato, 182, M+H=528;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-fenilacetil-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 183, M+H=542;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-fenilpropionil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 184, M+H=556;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(piridin-3-carbonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,
2,2-trifluoroacetato, 185, M+H=529;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(isoxazol-5-carbonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal
2,2,2-trifluoroacetato, 186, M+H=519;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(furan-2-carbonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 187, M+H=518;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(propan-1-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,
2,2-trifluoroacetato, 188, M+H=530;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 189, M+H=568;
Metilamida del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 190, M+H=481;
Etilamida del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 191, M+H=495;
Fenilamida del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 192, M+H=543;
\newpage
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-metansulfonil-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 193, M+H=502;
1-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-4-metil-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 194, Analítica: Calculada para C_{25}H_{37}ClN_{4}O_{3}S_{2}.1,8H_{2}O: C, 48,20; H, 7,01; N, 9,37%; Obtenida C, 48,25; H, 6,64, N 9,41%;
1-(4-{etil-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 195, Analítica: Calculada para C_{27}H_{36}ClN_{5}O_{5}S_{3}.1,25H_{2}O: C, 46,25; H, 5,68; N, 9,99%; Obtenida C, 46,26; H, 5,68, N 9,99%;
1-(4-{etil-[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 196, Analítica: Calculada para C_{28}H_{38}ClN_{5}O_{5}S_{2}.l,05H_{2}O: C, 47,26; H, 5,82; N, 9,84%; Obtenida C, 47,26; H, 5,65, N 9,81%;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)piperazin-2-ona, sal
monohidrato de hidrocloruro, 197, M+H=511;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-metilpiperazin-2-ona, sal hidrocloruro,
198, M+H=464;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 199, M+H=551;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil)-1-metiletil]amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-piperazin-2-ona, sal monohidrato de hidrocloruro, 200, M+H=537;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona,
sal hidrocloruro, 201, M+H=605;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-trifluorometansulfonil-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 202, Analítica: Calculada para C_{22}H_{35}ClF_{3}N_{4}O_{5}S.0,75H_{2}O: C, 44,66; H, 6,22; N, 7,10%; Obtenida C, 44,66; H, 6,08, N 6,96%;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-tiazol-2-ilmetil-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 203, Analítica: Calculada para C_{25}H_{39}ClN_{4}O_{3}S_{2}.0,85H_{2}O: C, 47,56; H, 6,82; N, 8,87%; Obtenida C, 47,58; H, 6,77, N 9,12%;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-tiazol-2-ilmetil-[1,4]diazepan-2-ona, sal
hidrocloruro, 204, M+H=561;
1-(4-{etil-[2-(3-trifluorometifenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(piridin-3-sulfonil)-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 205, M+H=527;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-pipera-
zin-2-ona, sal hidrocloruro, 206, M+H=594;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 207, Analítica: Calculada para C_{23}H_{37}ClF_{3}N_{3}O_{4}S.1,05H_{2}O: C, 49,25; H, 6,67; N, 7,49%; Obtenida C, 48,90; H, 6,27, N 7,47%;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]-
diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 208, M+H=608;
1-(4-{etil-[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperazin-2-ona, sal dihidrocloruro, 209, M+H = 530;
1-(4-[etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,4]diazepan-2-ona, disal hidrocloruro, 210, Analítica: Calculada para C_{23}H_{38}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3}S.1,20H_{2}O: C, 47,13; H, 6,95; N, 7,17%; Obtenida C, 47,17; H, 6,59, N 7,22%;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(2-dimetil-aminoetansulfonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal dihidrocloruro, 211, M+H=559;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(lH-imidazol-4-ilmetil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal hidrocloruro, 212, M+H=544;
\newpage
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-metil-piperazin-2-ona, sal hidrocloruro, 213,
M+H=424;
1-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona,
sal hidrocloruro, 214, M+H=532;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(2-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]-
diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 215, M+H=608;
1-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-4-(2-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona,
sal hidrocloruro, 216, M+H=532;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(2-imidazol-1-iletansulfonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal hidrocloruro, 217, M+H=582;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-metoxibenzoil)-[1,4]diaze-
pan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 218, M+H=664;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-(furan-2-carbonil)-[1,4]diaze-
pan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 219, M+H=624;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(tiofen-2-carbonil)-[1,4]-diaze-
pan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 220, M+H=640;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-nitrobenzoil)-[1,4]diazepan-
2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 221, M+H=679;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(piridin-3-carbonil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 222, M+H=635;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(piridin-4-carbonil)-[1,4]diaze-
pan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 223, M+H=635;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(isoxazol-5-carbonil)-[1,4]-dia-
zepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 224, M+H=625;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-benzoil-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 225, M+H=634;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(4-metoxibenzoil)-[1,4]diaze-
pan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 226, M+H=664;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(2-cloropiridin-4-carbonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 227, M+H=670;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3,4-dimetoxibenzoil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 228, M+H=694;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-
[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 229, M+H=639;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(tiofen-2-sulfonil)-[1,4]diaze-
pan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 230, M+H=676;
Dimetilamida del ácido 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-3-oxo-
[1,4]diazepan-1-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 231, M+H=637;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxole-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-bencensulfonil-[1,4]diazepan-
2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 232, M+H=670;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-metansulfonil-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 233, M+H=608;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(3-nitrobencensulfonil)-[1,4]-
diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 234, M+H=715;
1-(4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sul-
fonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 235, M+H=674;
(2-metoxifenil)-amida del ácido 4-[4-({2-[3-(benzo-[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 236, M+H=679;
(3-metoxifenil)-amida del ácido 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]-dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 237, M+H=679;
(4-metoxifenil)-amida del ácido 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]-dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 238, M+H=679;
Metilamida del ácido 4-[4-({2-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 239, M+H=587;
(3,4,5-trimetoxifenil)-amida del ácido 4-[4-({2-[3-(benzo-[1,3]dioxol-5-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)-butil]-3-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 240, M+H=739;
1-[4-(etil-{2-[4-(4-metoxibencensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-4-(piridin-3-carbonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 241, M+H=607;
1-[4-(etil-{2-[4-(4-metoxibencensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-4-benzoil-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 242, M+H=606;
1-[4-(etil-{2-[4-(4-metoxibencensulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)-butil]-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 243, M+H=646;
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometilfenil)-1-metiletil]amino}-butil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal dihidrocloruro, 244, Analítica: Calculada para C_{25}H_{37}ClF_{3}N_{5}O_{3}S.1,0H_{2}O: C, 47,32; H, 6,35; N, 11,04%; Obtenida C, 47,24; H, 6,11, N 11,21%;
1-(4-{[2-(4-clorofenil)-1-metiletil]etilamino}butil-4-(1-metil-1H-imidazol-4- sulfonil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 245, M+H=510;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-cloro-metansulfonil-[1,4]diazepan-2-ona, sal hidrocloruro, 246, M+H=536;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-dimetil-amino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 247, M+H=545;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 248, M+H=571;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-4-(2-pirrol-1-il-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 249, M+H=567;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-4-(2-piperazin-1-il-etansulfonil)-[1,4]-diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 250, M+H=586;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etansulfonil]-[1,4]dia-
zepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 251, M+H=600;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-metilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 252, M+H=531;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-dietilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 253, M+H=573;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-isopropilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 254, M+H=559;
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-bencil-amino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 255, M+H=607;
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-bencil-metilamino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 256, M+H=621;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(2-metoxi-etilamino)-etansulfonil]-[1,4]-diazepan-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 257, M+H=575;
Éster metílico del ácido {2-[4-(4-{etil-[2-(4-metansulfo-nilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-3-oxo-[1,4]diazepan-1-sulfonil]etilamino}-acético, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 258, M+H=589;
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]etilamino}-butil)-4-(2-amino-etansulfonil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal 2,
2,2-trifluoroacetato, 259, M+H=517;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-piperazin-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 260, M+H=531;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-dietil-amino-etansulfonil)-piperazin-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 261, M+H=559;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-isopropilamino-etansulfonil)-piperazin-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 262, M+H=545;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-pirrolidin-1-il-etansulfonil)-piperazin-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 263, M+H=557;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-bencil-amino-etansulfonil)-piperazin-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 264, M+H=593;
1-(4-{etil-[2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-bencil-metilamino-etansulfonil)-piperazin-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 265, M+H=607;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etansulfonil]-piperazin-
2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 266, M+H=547;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(2-metoxi-etilamino)-etansulfonil]-piperazin-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 267, M+H=561;
Éster metílico del ácido {2-[4-(4-{etil-[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-3-oxo-piperazin-1-sulfonil]etilamino}-acético, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 268, M+H=575;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-piperazin-1-il-etansulfonil)-piperazin-2-ona,
sal 2,2,2-trifluoroacetato, 269, M+H=572;
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etansulfonil]-pipera-
zin-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 270, M+H=586; o
1-(4-{etil-[2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-4-(2-amino-etansulfonil)-piperazin-2-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 271, M+H=503,
Ejemplo 6
(Preparación de un Compuesto de Fórmula IDa tal como se describe en el Esquema E)
4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]oxazepan-5-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
28
A una mezcla de [(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina (0,2 g, 0,78 mmol) y 4-(5-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehido (0,22 g, 1,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 mL) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,25 g, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico 5%. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar 4-(4-{[(S)-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]oxazepan-5-ona que se aisló en forma de sal higroscópica hidrocloruro en éter dietílico, (0,23 g), 273; Analítica: Calculada para C_{25}H_{37}ClN_{2}O_{4}S.1,4H_{2}O: C, 54,34; H, 8,25; N, 5,76%; Obtenida C, 54,32; H, 8,03; N 5,98%.
Análogamente, siguiendo el procedimiento anterior del Ejemplo 6, pero reemplazando opcionalmente el 4-(5-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butiraldehido por otros compuestos apropiados de fórmula 1e y reemplazando opcionalmente la [(S)-2-(4-metan-sulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina por otros compuestos apropiados de fórmula 2, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula IDa en donde Z es -O- o -S-:
4-terc-butil-N-[3-(2-{[4-(5-oxo-[1,4]oxazepan-4-il)-butil]propilamino}propil)-fenil]-benzamida, 274, Analítica:
Calculada para C_{32}H_{47}N_{3}O_{3}: C, 73,67; H, 9,08; N, 8,05%; Obtenida C, 73,74; H, 8,99; N 8,23%; o
4-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]oxazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 275, M+H=465.
Ejemplo 7
(Preparación de un Compuesto de Fórmula IDb tal como se describe en el Esquema E)
4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona
29
Una mezcla de hidrocloruro de [(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina (2,05 g, 7,03 mmol), trietilamina (0,98 mL, 7 mmol), éster terc-butílico del ácido 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico (2,0 g, 7,03 mmol), y triacetoxiborhidruro de sodio (2,23 g, 10,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se particionó entre éter dietílico y carbonato sódico saturado. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (3,6 g) en forma de jarabe viscoso. M+H=524, La sal hidrocloruro se volvió a cristalizar a partir de acetona/éter dietílico, punto de fusión 156-158ºC.
Al éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (3,7 g, 7,06 mmol) se añadió ácido clorhídrico 6N (7 mL). La mezcla de reacción se atemperó a 50ºC durante 1 minuto, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó hasta pH 10 con carbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se concentró para dar 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona como la sal dihidrocloruro (higroscópica) a partir de éter dietílico, (2,86 g), 277, M+H =424,
Análogamente, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 7, pero reemplazando opcionalmente el éster terc-butílico del ácido 5-oxo-4-(4-oxobutil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico por otros compuestos apropiados de fórmula 1f y reemplazando opcionalmente el hidrocloruro de [(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamina por otros compuestos apropiados de fórmula 2, y utilizando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula IDb en donde Z es >NH:
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 278, M+H=
410;
4-(4-{etil-[2-(4-trifluorometansulfonilfenil)-1-metiletil]-amino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 279, M+H=464;
4-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-etilamino}butil)[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 280, M+H=390;
4-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 281, M+H=404;
4-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 282, M+H=402;
4-(4-{[2-(3-trifluorometilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 283, M+H=
414;
4-(4-{[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 284, M+H=376;
4-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 285, M+H=388;
4-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]isopropilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 286, M+H=
402;
4-(4-{[2-(4-propansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 287, Analítica: Calculada para C_{24}H_{42}ClN_{3}O_{3}S.0,75H_{2}O: C, 53,57; H, 8,34; N, 7,81%; Obtenida C, 53,55; H, 8,19 N 7,91%;
4-[4-({2-[4-(propan-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}propilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 288,
Analítica: Calculada para C_{25}H_{44}ClN_{3}O_{3}S.0,95H_{2}O: C, 54,03; H, 8,51; N, 7,56%; Obtenida C, 54,05; H, 8,36 N 7,55%;
4-(4-{[2-(4-etansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 289, Analítica: Calculada para C_{23}H_{40}ClN_{3}O_{3}S: C, 54,11; H, 8,09; N, 8,23%; Obtenida C, 50,88; H, 7,85, N 7,67%;
4-(4-{[2-(4-naftalen-2-il)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 290, M+H=396;
4-(4-{[2-(4-tiazol-2-sulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 291, Analítica: Calculada para C_{25}H_{373}ClN_{4}O_{3}S_{2}.1,35H_{2}O: C, 48,86; H, 6,77; N, 9,91%; Obtenida C, 48,89; H, 6,71 N 9,40%;
4-(4-{alil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 292, Analítica: Calculada para C_{22}H_{37}ClN_{3}O_{3}S.0,8H_{2}O: C, 51,92; H, 7,65; N, 8,26%; Obtenida C, 51,82; H, 7,48, N 8,27%;
4-(4-{[2-(4-isobutoxifenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 293, M+H=418;
4-[4-({2-[4-(2-metilpropan-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-propilamino)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 294, M+H=452;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 295, M+H=
410;
4-(4-{[2-(4-aminofenil)-1-metiletil]etilamino}butil)-[1,4]-diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 296, M+H=347;
4-(4-{etil-[2-(4-nitrofenil)-1-metiletil]amino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 297, M+H=377;
4-(4-{[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 298, M+H=362;
4-[4-(etil-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}amino)butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 299, Analítica: Calculada para C_{25}H_{35}ClN_{4}O_{3}S_{2}.1,80H_{2}O: C, 47,30; H, 6,83; N, 9,59%; Obtenida C, 47,31; H, 6,43, N 9,45%;
Éster metílico del ácido 4-(2-{etil-[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-butil]amino}propil)-benzoico, sal hidrocloruro, 300, Analítica: Calculada para C_{22}H_{36}ClN_{3}O_{3}.0,80H_{2}O: C, 55,41; H, 8,16; N, 8,81%; Obtenida C, 55,38; H, 8,04, N 8,87%;
N-[4-(2-{etil-[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)butil]amino}-propil)fenil]-metansulfonamida, sal hidrocloruro, 301,
M+H=425;
N-etil-4-2-{etil-[4-(7-oxo-[1,4]oxazepan-1-il)butil]amino}-propil)-benzamida, 302, Analítica: Calculada para
C_{23}H_{39}ClN_{4}O_{2}: C, 58,10; H, 8,48; N, 11,78%; Obtenida C, 52,73; H, 8,10, N 10,80%;
4-[4-(etil-{2-[4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-[1,4]diazopan-5-ona, sal hidrocloruro, 303, Analítica: Calculada para C_{25}H_{41}ClN_{4}O: C, 59,87; H, 8,44; N, 11,17%; Obtenida C, 50,76; H, 7,95, N 9,52%;
4-[4-(etil-{2-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 304, M+H=429;
4-[4-({2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)fenil]-1-metiletil}-amino)butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 305,
Analítica: Calculada para C_{25}H_{40}ClN_{5}O_{3}S.0,3H_{2}O: 49,68; H, 7,10; N, 11,59%; Obtenida C, 49,63; H, 7,00, N 11,62%;
N,N-dimetil-2-[4-2-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)butil]-propilamino}propil)-bencensulfonil]acetamida, 306,
Analítica: Calculada para C_{25}H_{43}ClN_{4}O_{4}S.: C, 52,90; H, 7,81; N, 9,87%; Obtenida C, 50,43; H, 7,56, N 9,38%;
4-[4-({2-[4-(tiazol-2-iloxi)fenil]-1-metiletil}propilamino)butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 307, M+H
=445;
\newpage
Éster 4-(2-{[4-(7-oxo-[1,4] diazepan-1-il)butil]propilamino}propil)-fenílico del ácido propan-2-sulfónico, sal hidrocloruro, 308, M+H=468;
4-[4-({2-[4-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)fenil]-1-metiletil}etilamino)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 309, M+H=451; o
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-prop-2-inil-amino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 310, Analítica: Calculada para C_{22}H_{34}ClN_{3}O_{3}S.: C, 53,65; H, 7,16; N, 8,53%; Obtenida C, 49,57; H, 6,83, N 7,84%.
Ejemplo 8
(Preparación de un Compuesto de Fórmula IDc tal como se describe en el Esquema E)
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-aminolbutil)-1-(isoxazol-5-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona
30
A una mezcla de dihidrocloruro de 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona (0,15 g, .3 mmol) en tolueno (5 mL) y carbonato sódico saturado (2 mL) se añadió cloruro de isoxazol-5-carbonilo (0,04 g, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó (sulfato magnésico), y se concentró para dar 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-amino}butil)-1-(isoxazol-5-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona como la sal hidrocloruro higroscópica (0,14 g) en acetato de etilo/éter dietílico, 316, M+H=505.
Análogamente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, pero reemplazando opcionalmente el dihidrocloruro de 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona por otros compuestos amina libre de Fórmula IDb, y reemplazando opcionalmente el cloruro de isoxazol-5-carbonilo por otros agentes acilantes, alquilantes o sulfonilantes apropiados, y usando modificaciones conocidas por aquellos entendidos en el tema, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula I en donde Z es >N-R^{6}:
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-bencil-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 317, M+H=500;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-metansulfonil-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 318, M+H=488;
Amida del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 319, M+H=453;
Dimetilamida del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 320, M+H=481;
Éster etílico del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfo-nilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 321, M+H=482;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-(2-metoxi-acetil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 322, M+H=482;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-propionil-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoro-
acetato, 323, M+H=466;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-(furan-2-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 324, M+H=504;
\newpage
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-iso-butiril-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoro-
acetato, 325, M+H=480;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-benzoil-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 326, M+H=514;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-ciclobutan-carbonil-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 327, M+H=492;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-(morfolin-4-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,
2,2-trifluoroacetato, 328, M+H=523;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-(piridin-3-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 329, M+H=515;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-1-ciclohexan-carbonil-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,
2-trifluoroacetato, 330, M+H=520;
Dimetilamida del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-sulfónico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 331, M+H=526;
Terc-butilamida del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-
carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 332, M+H=509;
Fenilamida del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 333, M+H=529;
(2-metoxifenil)amida del ácido 4-(4-{etil-[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 334, M+H=559;
4-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}butil)-1-etil-[1,4]diazepan-5-ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 335, M+H=438;
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-4-(isoxazol-5-carbonil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal
hidrocloruro, 336, M+H=519;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-1-metil-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 337, M+H=438;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-1-(2-amino-3-metilbutiril)-[1,4]diazepan-5-ona,
sal hidrocloruro, 338, M+H=523;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-1-(2-dimetil-aminoetansulfonil)-[1,4]diazepan-5-
ona, sal hidrocloruro, 339, M+H=559;
Éster fenílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 340, Analítica: Calculada para C_{29}H_{42}ClN_{3}O_{5}S.: C, 60,04; H, 7,30; N, 7,24%; Obtenida C, 58,80; H, 7,84, N 6,57%;
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 341, punto de fusión 156-158ºC;
Éster dietílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino]butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-fosfónico, sal hidrocloruro, 342, M+H=560;
Éster etílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 343, punto de fusión 135-137ºC;
Éster 2-[4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carbonil]-fenílico del ácido acético, sal hidrocloruro, 344, M+H=586;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-1-(2-hidroxi-benzoil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 345, M+H=465;
\newpage
Éster propílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-
carboxílico, sal hidrocloruro, 346, punto de fusión 152-154ºC;
Éster iso-butílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansul-fonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 347, Analítica: Calculada para C_{27}H_{46}ClN_{3}O_{5}S.1,80H_{2}O: C, 57,89; H, 8,28; N, 7,50%; Obtenida C, 57,59; H, 8,20, N 7,39%;
Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 348, M+H=538;
Éster butílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 349, M+H=524;
4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carbaldehido, sal hidrocloruro, 350, M+H=452;
Éster isopropílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 351, punto de fusión 142-143ºC;
1-acetil-4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro,
352, M+H=466;
Éster 2-[4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carbonil]-bencílico del ácido acético, sal hidrocloruro, 353, M+H=600;
4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-1-(4-trifluorometil-bencil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 354, M+H=582;
Éster 4-[4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil]-fenílico
del ácido acético, sal hidrocloruro, 355, M+H=572;
4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-[1,4]-diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 356, M+H=596;
1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona,
sal hidrocloruro, 357, M+H=562;
4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-1-(2-metoxi-acetil)-[1,4]diazepan-5-ona; 358,
M+H=496;
1-(2-isopropoxi-acetil)-4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
359, M+H=524;
Éster benzoilsulfanilmetílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-
[1,4]diazepan-1-carboxílico; 360, M+H=618;
Éster acetoximetílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]dia-zepan-1-carboxílico; 361, punto de fusión 143-144ºC;
Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico; 362, punto de fusión 129-130ºC;
Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico; 363, M+H=580;
Éster acetilsulfanilmetílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico; 364, punto de fusión 142-144ºC.
\newpage
Ejemplo 9
(Preparación alternativa de compuestos de Fórmula I tal como se describe en el Esquema F)
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico
31
Paso 1
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico
A una mezcla en frío de 2,5 g de 5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-oxazolidin-2-ona y N-metilpirrolidona 7,5 ml se añadió lentamente 5 g de potasio-terc-amilato 25% en una solución de tolueno. La mezcla se agitó, se enfrió, y se añadieron 4,5 g de éster terc-butílico del ácido 4-(4-yodo-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua y la mezcla se agitó. Se recogió el producto precipitado y se secó para obtener la cantidad de 3,5 g de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propil}-5-oxo-[1,4]-diazepan-1-carboxílico.
Paso 2
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletilamino]-butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Una mezcla de 10 g de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico, 1 g de hidróxido de paladio 20% en carbono, 10 ml de agua, y 90 ml de isopropanol se agitó y se calentó a 50-60ºC. Se añadió lentamente una solución de 3,5 g de formiato de potasio en 5 ml de agua. La mezcla se agitó durante 3 horas y entonces se enfrió y se filtró. El filtrado se eliminó para obtener la cantidad de 9 g de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletilamino]-butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico.
Paso 3
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico
Una mezcla de borhidruro sódico (0,55 g) y tetrahidrofurano (40 ml) se agitó y se adicionó, en frío para mantener la temperatura por debajo de temperatura ambiente, la mezcla de ácido acético (2,62 g) y tetrohidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó durante varias horas. Se preparó una solución del éster terc-butílico del ácido 4-{4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metil-etilamino]-butil}-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico (7,0 g) y propionaldehido (0,85 g) en tetrahidrofurano (25 ml). La solución se añadió lentamente a la mezcla de borhidruro en agitación. A la mezcla agitada durante varias horas seguidamente se le adicionó lentamente una solución de hidróxido sódico 25% (14 g). La fase orgánica superior se destiló al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se lavó con agua. La fase orgánica se destiló al vacío para obtener 7,5 g de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico en forma de aceite.
Ejemplo 10 Composición para administración oral
Ingredientes % peso/peso
Compuesto activo 20,0%
Lactosa 79,5%
Esteareato magnésico 0,5%
Los ingredientes se mezclan y se introducen en las cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; cada cápsula se aproximaría a la dosis diaria total.
Ejemplo 11 Composición para administración oral
Ingredientes % peso/peso
Compuesto activo 20,0%
Esteareato magnésico 0,5%
Sodio en carboximetilcelulosa 2,0%
Lactosa 76,5%
PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%
Los ingredientes se mezclaron y se granularon usando un solvente tal como metanol. La formulación entonces se secó y se formaron comprimidos (conteniendo alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina fabricadora de comprimidos apropiada.
Ejemplo 12 Composición para Administración Oral
Ingredientes Cantidad
Compuesto activo 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro sódico 2,0 g
Metil paraben 0,15 g
Propil paraben 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Saborizantes 0,035 mL
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada Cantidad suficiente
hasta 100 mL
Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para administración oral.
Ejemplo 13 Formulación Parenteral (IV)
Ingredientes % peso/peso
Compuesto activo 0,25 g
Cloruro sódico Cantidad suficiente para
hacerla isotónica
Agua para inyectables hasta 100 mL
Los compuestos activos se disolvieron en una porción de agua para inyectables. Se añadió la cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para obtener una solución isotónica. La solución se juntó con el resto del agua para el inyectable, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micrones y se empaquetó bajo condiciones estériles.
Ejemplo 14 Formulación para Supositorios
Ingredientes % peso/peso
Compuesto activo 1,0%
Polietilenglicol 1000 74,5%
Polietilenglicol 4000 24,5%
Los ingredientes se derritieron y se mezclaron en un baño de vapor y se introdujo todo en moldes de un peso total de 2,5 g.
Ejemplo 15 Formulación tópica
Ingredientes Gramos
Compuesto activo 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Aceite mineral 5
Petrolato 10
Metil paraben 0.15
Propil paraben 0.05
BHA (anisol hidroxi butilado) 0.01
Agua Cantidad suficientes
hasta 100
Todos los ingredientes, excepto el agua, se juntaron y se calentaron a alrededor de 60ºC en agitación. Se añadió entonces una cantidad de agua a alrededor de 60ºC con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y entonces se añadió agua en cantidad suficiente hasta alrededor de 100g.
Ejemplo 16 Formulaciones de Espray nasal
Varias suspensiones acuosas que contienen alrededor de 0,025-0,5% de compuesto activo se preparan en forma de esprays nasales. Las formulaciones pueden contener opcionalmente ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboxi-metilcelulosa de sodio, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones en forma de espray nasal se pueden dosificar mediante un espray nasal que bombea una medida fija, que libera alrededor de 50-100 microlitros de formulación por cada presión. La posología de dosis típica es de 2-4 inhalaciones cada 4-12 hora s.
Ejemplo 17 Estudios de enlace de radioligandos
La actividad inhibitoria de los compuestos de esta invención en vitro se determinó usando una modificación de un método descrito en Hedge, S.S. et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 1409-1418.
Se usaron las membranas celulares de célula de ovario de hámster chino que expresan los receptores muscarínicos humanos recombinantes (m_{1}-m_{5}). Los ensayos se llevaron a cabo con el radioligando [^{3}H]N-metil escopolamina (0.4 nM, actividad específica 84 Ci mmol^{-1}) en un volumen final de 0,25 mL de tampón Tris-Krebs. Ninguna unión no específica se definió con atropina 1 mM. Los ensayos se realizaron usando la tecnología de ensayo de proximidad de centelleo. Las curvas de desplazamiento por competición se generaron usando 10 concentraciones de compuesto de ensayo y se analizaron por ajuste iterativo de la curva a una ecuación logística de cuatro parámetros. Los valores pIC_{50} (-log de la IC_{50}) se convirtieron en los valores de pKi mediante la ecuación de Cheng-Prusoff.
La actividad inhibitoria muscarínica (expresada en valores de pKi) de algunos compuestos ejemplares de esta invención fue de:
Compuesto M2 m3 M5 m2/m3 m2/m5 M2/m5
1-(2-{etil-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino}- 7,32 6,95 5,36 2,3 91 9
etil)-pirrolidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato,12
1-(2-{etil-[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino} 7,15 6,48 5,1 4,7 112 24
etil)-piperidin-2-ona, sal dibenzoil-L-tartrato, 14
1-{4-[2-naftalen-2-il)-1-metiletil]-propilamino} 7,75 7,47 5,69 1,9 115 60
butil)-piperidin-2-ona, sal hidrocloruro, 39
1-(4-{[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6- 8,51 8,44 6,24 1,2 186 151
il)-1-metiletil]propil-amino}butil)-piperidin-2-
ona, sal hidrocloruro, 54
Éster 4-(2-{[2-(2-oxo-azepan-1-il)-butil]-propil- 8,19 7,99 6,63 1,6 36 23
amino}propil)-fenílico del ácido 4-nitro-bencen-
sulfónico, sal 2,2,2-trifluoro-acetato, 71
1-(3-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-pro- 8,92 8,62 7,26 1,99 46 23
pil-amino}- propil)-azepan-2-ona, sal hidrocloru-
ro, 98
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]- 8,70 8,38 6,86 2,08 68 33
amino}-butil)-azocan-2-ona, sal hidrocloruro, 119
3-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-pro 8,44 8,09 6,27 2,23 148 66
pil-amino}butil)-[1,3]oxazepan-2-ona, sal hidro-
cloruro, 124
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil] 7,52 7,50 6,16 1,03 23 22
amino}-butil)-3-metil-[1,3]diazepan-2-ona, sal
hidrocloruro, 141
(Continuación)
Compuesto M2 m3 M5 m2/m3 m2/m5 M2/m5
1-[4-(etil-{2-[4-(tiazol-2-sulfonil)-fenil]-1-metiletil}- 7,69 7,92 5,43 0,58 182 309
amino)butil]-tetra-hidropirimidin-2-ona, sal hidroclo-
ruro, 144
4-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propil- 8,01 8,04 6,03 0,93 94 101
amino}butil)-[1,4]oxazepan-3-ona, sal hidrocloruro,
146
1-(4-{[(S)-2-(-4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-pro- 8,26 8,36 5,87 0,79 245 309
pilamino}butil)-[1,4]diazepan-2-ona, sal dihidroclo-
ruro, 149
N-metil-4-(2-{[4-(2-oxo-piperazin-1-il)butil]propil- 7,71 8,32 5,93 0,2 60 245
amino}propil)-bencensulfonamida, sal hidrocloruro,
153
1-(4-{etil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-1-metiletil]-ami- 8,54 8,46 6,7 1 69 58
no}butil)-[1,4]-diazepan-2-ona, sal hemihidrato de
dihi drocloruro, 160
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-pro- 8,29 7,94 5,77 2,23 330 148
pilamino}butil)-4-metil-[1,4]diazepan-2-ona, sal dihi-
drocloruro, 166
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propil- 7,59 7,59 5,88 1,00 51 51
amino}butil)-4-(furan-2-carbonil)-[1,4]diazepan-2-
ona, sal 2,2,2-trifluoroacetato, 187
1-(4-{[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propil 7,82 6,96 5,54 7 191 26
amino}butil)-4-metil-piperazin-2-ona, sal hidroclo-
ruro, 213
4-(4-{[(S)-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propil 7,82 7,61 5,9 1,63 81 50
amino}butil)-[1,4]oxazepan-5-ona, sal hidrocloruro,
273
4-(4-{[2-(2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)-1-metil- 8,05 7,58 5,92 2,97 135 45
etil]-propilamino}butil)-[1,4]-diazepan-5-ona, sal
2,2,2-trifluoroacetato, 281
4-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]propilamino} 8,55 8,36 6,65 1,54 80 52
butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 282
4-(4-{alil-[2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]ami- 8,29 7,59 6,32 5,05 94 19
no}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona, sal hidrocloruro, 292
Éster 4-(2-{[4-(7-oxo-[1,4]diazepan-1-il)butil]-pro- 7,83 7,52 6,04 2,04 62 30
pilamino}propil)-fenílico del ácido propan-2-sulfó-
nico, sal hidrocloruro, 308
Éster etílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonil- 8,18 7,69 6,63 3,09 35 11
fenil)-1-metiletil]-propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]
diazepan-1-carboxílico, sal hidrocloruro, 343
Ejemplo 18 Salivación inducida por oxotremorina/pilocarpina (OIS/PIS) Modelo en ratas anestesiadas
Las ratas Sprague-Dawley hembras (Charles-River, 200-300 g) se anestesiaron con uretano (1,5 g/kg, sc) y se traqueotomizaron. Se canuló una vena femoral para la administración de drogas. Después de un período de estabilización de una hora, las ratas se pre-trataron con metoctramina (solo para OIS) para antagonizar la bradicardia mediada por los receptores M_{2}. Cada animal se trató, intravenosamente, con una dosis individual del vehículo o del compuesto de referencia. Diez minutos más tarde, se colocaron en la boca de los animales almohadillas de algodón pesadas previamente y a los animales se les administró vehículo o oxotremorina (0,1 mg/kg, iv)/pilocarpina (1 mg/kg, iv). Se colocaron nuevas almohadillas de algodón a los 5 minutos de la administración de oxotremorina/pilocarpina y la saliva se recogió durante 5 minutos adicionales. Las almohadillas de algodón (del período de 5- y 10-minutos) se volvieron a pesar para determinar la secreción de saliva durante el período de 10 minutos.
Todos los grupos tratados con oxotremorina/pilocarpina se compararon usando un análisis unidireccional de la varianza. Las comparaciones por pares se hicieron usando el test de Dunnett's. La clasificación de los datos (técnica no paramétrica) o los niveles reales de los datos (técnica no paramétrica) se aplican en el análisis dependiendo de los resultados del test de Barlett's, el cual homogeneiza las varianzas. El grupo vehículo/oxotremorina y vehículo/pilocarpina se comparó con el grupo vehículo/vehículo usando Wilcox en la suma de las clasificaciones del test. Se obtuvo una estimación de la ID_{50} para cada compuesto respecto el peso de la secreción total de 10 minutos para cada animal. El modelo sigmoidal está en forma de
Resp = min + (max-min)/ (1 + (dosis/ID_{50})** N)
donde ID_{50} es la dosis para obtener la mitad de la respuesta máxima, N es el parámetro de curvatura y max es la respuesta máxima de la curva de respuesta a la dosis. La respuesta mínima (min) se fijó en 0 en el modelo.
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 19 Inhibición de las contracciones inducidas por volumen en ratas
La actividad inhibitoria de los receptores muscarínicos de los compuestos de esta invención en vivo se determinó en ratas usando una modificación del método descrito en Hegde, S.S. et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996 (27-30 de Agosto), Resumen 126.
Las ratas Sprague-Dawlei hembra se anestesiaron con uretano y se dispusieron instrumentalmente para la administración intravenosa de fármacos y, en algunos casos también para la medida de la presión arterial, frecuencia cardiaca y presión dentro de la vejiga. El efecto de estos compuestos del ensayo en las contracciones de la vejiga inducidas por volumen se determinó en grupos separados de animales. Las contracciones reflejo de la vejiga inducidas por volumen se inducieron llenando la vejiga de salina. Los compuestos del ensayo se administraron intravenosamente de un modo acumulativo en intervalos de 10 minutos. La atropina (0,3 mg/kg, iv) se administró al final del estudio como control positivo.
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 20 Actividad anti-muscarínica en perros anestesiados
La actividad inhibitoria de los receptores muscarínicos de los compuestos de esta invención en vivo se determinó en perros usando una modificación del método descrito en Newgreen, D.T. et al., J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156.
Los perros beagle hembra (Marshall Farms, North Rose, NY) se alimentaron 18 horas antes del experimento; el agua se les administró ad libitum. El día del experimento los perros se anestesiaron y se mantuvieron así con pentobarbital (36 mg/kg, iv inicialmente, entonces 5-10 mg/kg, iv para mantenimiento). Los fluidos intravenosos también se administraron al perro para el resto del experimento. Los perros fueron ventilados artificialmente, mediante un tubo endotraqueal, con un respirador Harvard (Modelo 613). Ambas venas femorales y una arteria femoral se canularon para la administración de fármacos y medida de la presión sanguínea respectivamente. La presión sanguínea se mesuró con un transductor Gould (Modelo P23XL) y se registró en un registrador Gould (Modelo 3400). Se hizo una incisión sub-lingual para mostrar el conducto de la mandíbula izquierda, que se canuló para la recolección de la saliva en viales previamente pesados. La glándula salival izquierda se mostró mediante una incisión sub-mandibular. El nervio corda-lingual se aisló y se le puso un electrodo bipolar para su estimulación. Se obtuvieron respuestas al ensayo de estimulación del nervio corda-lingual para confirmar el emplazamiento del electrodo.
\newpage
Después de completar la cirugía, se introdujo en infusión, fisostigmina (180 \mug/kg/hr, iv) (un inhibidor de la colinesterasa) para el resto del experimento. Después de un período de estabilización de una hora, se realizaron dos estimulaciones control del nervio corda-lingual, 12 Hz, 10 V, 0,5 ms de duración (Grass S48). El nervio corda-lingual se estimuló durante 20 segundos y 2 minutos, respectivamente, con un mínimo de 10 minutos de intervalo entre cada grupo de estimulaciones. Después de obtener dos respuestas control consistentes, el vehículo; o el compuesto de referencia se administró de modo acumulativo, 3 minutos antes de cada estimulación del nervio corda-lingual. Los experimentos en que no se obtuvieron respuestas de salivación consistentes no se incluyeron en el análisis. La atropina (1,0 mg/kg, iv) se dio como control positivo al final del estudio.
La presión sanguínea arterial cogida se calculó como la presión arterial diastólica + (presión arterial sistólica-presión arterial diastólica)/3, la frecuencia cardíaca se derivó del pulso de presión. La saliva se recogió en viales previamente pesados y se pesó después de cada recolección para determinar el volumen de saliva secretado. La inhibición de la respuesta de la glándula salival se expresó en porcentaje del efecto de la atropina (1 mg/kg, iv).
Estimación ED_{50}
Para el porcentaje máximo de salivación, el parámetro de estimación se obtuvo usando un modelo combinado no lineal. El método se llevó a cabo usando PROC NLIN inicialmente y PROC MIXED iterativamente. Este procedimiento da por hecho el siguiente modelo sigmoidal dosis-respuesta:
Respuesta = Min + \frac{Max-Min}{1+10^{\tfrac{(x-\mu)}{ \sigma}}}
donde la respuesta es igual al % máximo de inhibición de la contracción de la vejiga en el pico, X=log_{10} de las dosis del tratamiento y los 4 parámetros fueron: log_{10}ED_{50} (\mu), respuesta máxima y mínima (Max y Min), y curvatura (\sigma). El mínimo se da por hecho que es 0%. Este método da por hecho la simetría del compuesto para la estructura de la covarianza. Hubo un procedimiento de ajuste iterativo de la curva que correlacionó la dependencia entre las medidas múltiples del mismo animal, y estimó los parámetros deseados y sus límites de confidencia ajustando sus errores de cálculo para llevar la cuenta de la correlación en un mismo sujeto.
Comparaciones de base
Para comparar cada dosis con el control de base para cada variable, se llevó a cabo un ANOVA por dos vías, efectos principales del paciente y tratamiento, seguido de un par de ensayos a cada nivel de dosis. Si el efecto del tratamiento completo no era significante (p-valor>0,05) en ANOVA, se usó un ajuste Bonferroni para p-valores para el par de p-valores t-test de cada dosis.
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo.
Mientras la presente invención ha descrito con referencia las realizaciones específicas de la misma, se debería comprender por aquellos entendidos en el tema que se podrían hacer varios cambios y se podrían sustituir por equivalentes sin alterar el verdadero espíritu y envergadura de la invención. Además, se podrían realizar varias modificaciones para adaptarse a situaciones en particular, material, composición de la muestra, procesos, pasos o pasos del proceso, hasta el objetivo, espíritu y alcance de esta invención. Todas estas modificaciones intentan estar dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (23)

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I
32
en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, halógeno, (C_{1-6})-alquilo, -OR', -SR', -NR'R'', -SOR', -SO_{2}R', -COOR', -OCOR',
-OCONR'R'', -OSO_{2}R', -OSO_{2}NR'R''; -NR'SO_{2}R'', -NR'COR'', -SO_{2}NR'R'', -SO_{2}(CH_{2})_{1-3}CONR'R'',
-CONR'R'', ciano, halogenalquilo o nitro; o R^{1} y R^{2} si son adyacentes, junto a los carbonos a los que están unidos pueden también formar un anillo saturado o insaturado aromático de 5 a 7 miembros, incorporando opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S(O)_{0-2}, u O, y sustituido opcionalmente por (C_{1-6})-alquilo, halógeno, ciano o alcoxilo inferior;
R' y R'' son hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, (C_{1-6})-alquilo sustituido, (C_{0-3})-alquil-alcoxilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-(C_{1-3})-alquilo, heteroaril-(C_{1-3})-alquilo, heterociclil-(C_{1-3})-alquilo, cicloalquil-(C_{1-6})alquilo, cicloalquilo, o R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos también pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros, incorporando adicionalmente un heteroátomo en el anillo adicional elegido entre N, O u S(O)_{0-2};
R^{4}
es (C_{1-6})-alquilo;
R^{5}
es (C_{1-6})-alquilo, (C_{1-6})-alquenilo, (C_{1-6})-alquinilo o cicloalquilo;
uno de X, Y o Z es independientemente -S-, -O-, -CH_{2}- o >N-R^{6}, los otros son -CH_{2}-;
R^{6}
es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, halogenalquilo, aril-(C_{1-6})-alquilo, heteroaril-(C_{1-6})-alquilo, -(C_{1-6})-CR'R'R', -COOR', -SO_{2}R', -C(O)R', -SO_{2}-(CH_{2})_{0-3}-NR'R'', -CONR'R'', -C(O)OCH_{2}OC(O)R', -C(O)O-CH_{2}-S-C(O)R' o -PO(OR')_{2}, en donde R' y R'' son tal como se han definido anteriormente;
m
es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n
es un número entero de 1 a 6 inclusive;
o profármacos, isómeros individuales, mezclas racémicas o no-racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, halógeno, (C_{1-6})-alquilo, -OR', -SR', -NR'R'', -SOR', -SO_{2}R', -COOR', -OCOR',
-OCONR'R'', -OSO_{2}R', -OSO_{2}NR'R''; -NR'SO_{2}R'', -NR'COR'', -SO_{2}NR'R'', -SO_{2}(CH_{2})_{1-3}CONR'R'',
-CONR'R'', ciano, halogen-(C_{1-6})-alquilo o nitro; o R^{1} y R^{2} si son adyacentes, junto a los carbonos a los que están unidos pueden también formar un anillo saturado insaturado aromático de 5 a 7 miembros, incorporando opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S(O)_{0-2}, u O, y sustituido opcionalmente con (C_{1-6})-alquilo, halógeno, ciano o alcoxilo inferior;
R' y R'' son hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, (C_{1-6})-alquilo sustituido, (C_{0-3})-alquil-alcoxilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-(C_{1-3})-alquilo, heteroaril-(C_{1-3})-alquilo, heterociclil-(C_{1-3})-alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, o R' y R'' junto con el nitrógeno al que están unidos también pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros, incorporando adicionalmente un heteroátomo en el anillo adicional elegido entre N, O o S(O)_{0-2};
R^{4}
es (C_{1-6})-alquilo;
R^{5}
es (C_{2-6})-alquilo, (C_{1-6})-alquenilo, (C_{1-6})-alquinilo o cicloalquilo;
uno de X, Y o Z es independientemente -S-, -O-, -CH_{2}- o >N-R^{6}, los otros son -CH_{2}-;
R^{6}
es hidrógeno, (C_{1-6})-alquilo, halogenalquilo, aril-(C_{1-6})-alquilo, heteroaril-(C_{1-6})-alquilo, -(C_{1-6})-CR'R'R', -COOR', -SO_{2}R', -C(O)R', -SO_{2}-(CH_{2})_{0-3}-NR'R'', -CONR'R'', -C(O)OCH_{2}OC(O)R', -C(O)O-CH_{2}-S-C(O)R' o -PO(OR')_{2}, en donde R' y R'' son tal como se han definido anteriormente;
m
es un número entero de 0 a 3 inclusive;
n
es un número entero de 1 a 6 inclusive;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solventes farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde n es 3.
4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R4 es metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde m es 0.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde m es 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde Y es >N-R^{6}.
8. El compuesto de la reivindicación 7, cuyo compuesto se selecciona del grupo consistente en
1-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-piperazin-2-ona;
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-metil-piperazin-2-ona; y
N-metil-4-((S)-2-{[4-(2-oxo-piperazin-1-il)-butil]-propilamino}-propil)-bencensulfonamida.
9. El compuesto de la reivindicación 3 ó 4, en donde m es 2.
10. El compuesto de la reivindicación 9, cuyo compuesto se selecciona del grupo consistente en
1-(4-{etil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-azepan-2-ona;
4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]oxazepan-3-ona; o
Éster 4-(2-{etil-[4-(2-oxo-azepan-1-il)butil]-amino}-propil)-fenílico del ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico.
11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde uno de X, Y ó Z es >NR^{6} y los otros son –CH_{2}-.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde X es >NR^{6}.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en donde Y es >NR^{6}.
14. El compuesto de la reivindicación 13, cuyo compuesto se selecciona del grupo consistente en
1-(4-{[(S)-2-(-4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-2-ona;
1-(4-{etil-[(S)-1-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amino}-butil)-[1,4]-diazepan-2-ona; o
1-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonil-fenil)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-4-metil-[1,4]diazepan-2-ona.
15. El compuesto de la reivindicación 11, en donde Z es >NR^{6}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, cuyo compuesto se selecciona del grupo consistente en
4-(4-{alil-[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]amino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
4-(4-{[2-(4-terc-butilfenil)-1-metiletil]propilamino}-butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
Éster etílico del ácido 4-(4-{[2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-5-oxo-[1,4]diazepan-1-carboxílico;
4-(4-{[(S)-2-(4-metansulfonilfenil)-1-metiletil]propilamino}butil)-[1,4]diazepan-5-ona;
Éster 4-((S)-2-{[4-(7-oxo-[1,4]-diazepin-1-il)-butil]-propilamino}-propil)-fenílico del ácido propan-2-sulfónico; o
4-(4-{[(S)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-metiletil]-propilamino}-butil)-[1,4]-diazepan-5-ona.
17. El compuesto de la reivindicación 3 ó 4, en donde uno de X, Y o Z es –O- o -S- y los otros son -CH_{2}-.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 en mezcla con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 en donde el compuesto es apropiado para su administración a un sujeto con un estado patológico el cual se alivia mediante el tratamiento con un antagonista de los receptores muscarínico M2/M3.
20. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula general I
33
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n, X, Y, y Z son como se ha definido en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
34
con un compuesto de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
35
o I
b) (i) reacción de un compuesto metal arilo de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
36
en el que M es un metal o un haluro de magnesio, con un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
37
en el que R es alquilo, arilo o arilalquilo, y R^{a} y R^{b} son alquilo o alcoxilo, o R^{a} y R^{b} junto con el nitrógeno a que están unidos forman un anillo,
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula VI
38
y (ii) reducción del compuesto de fórmula VI seguido de ciclación y tratamiento con un compuesto de fórmula R^{5}L, en donde L es un grupo saliente,
para obtener un compuesto de fórmula VII
39
y (iii) reducción de un compuesto de fórmula VII, y tratamiento con un compuesto de fórmula general II como en a) antes expuesto o
(c) (ii) reducción de un compuesto de fórmula VI como en b) antes expuesto
seguido de ciclación y
(ii) tratamiento de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VIII
40
en donde L es un grupo saliente, y
(iii) reducción del producto para obtener un compuesto de fórmula IX
41
y (iv) alquilación de un compuesto de fórmula IX con un aldehido apropiado o con un compuesto de fórmula R^{5}L, en donde L es un grupo saliente.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 cada vez que se prepara por un proceso tal como se reivindica en la reivindicación 20 o por un método equivalente.
22. La utilidad de uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de un estado patológico, que se alivia por el tratamiento con un antagonista muscarínico M2/M3.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el estado patológico está asociado con anomalías en el músculo liso que comprenden enfermedades del tracto gastrointestinal o genitourinario, o de estados respiratorios.
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