KR20100120716A - 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용, 운동 장애, 예를 들면 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 및 -Z-Ar1은 본원에 개시된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
R1 및 -Z-Ar1은 본원에 개시된 바와 같다.
Description
본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용, 운동 장애, 예를 들면 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1 및 -Z-Ar1은 제1항에 개시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각각의 개별적인 에난티오머 및 이의 혼합물, 즉, 이들의 개별적인 광학 이성질체 및 혼합물을 비롯하여 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 우수한 활성을 갖는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 또한 우울증(양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병적 특징, 긴장성적 특징, 우울증적 특징, 비정형적 특징 또는 산후 발병이 있거나 없는 단회성 또는 재발성 주요 우울 삽화; 계절성 정동 장애; 기분저하증; 및 심근경색, 당뇨병, 낙태 또는 유산을 포함하나 이들로 한정되지 않는 일반적인 의학적 증상으로부터 비롯된 우울증적 장애를 포함함), 불안 장애(범불안 장애 및 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애를 포함함), 정신병적 장애(정신분열증, 분열정동성 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 다른 정신병을 포함함), 통증(특히, 신경병증성 통증), 기억 장애(치매, 기억상실 장애 및 연령-관련 기억 손상을 포함함), 섭식 거동 장애(거식증 및 신경성 거식증을 포함함), 성기능 장애, 수면 장애(일주기리듬 장애, 수면이상, 불면증, 수면 무호흡 및 발작수면을 포함함), 약물(예를 들면, 코카인, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알콜(에탄올), 카페인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘-유사 화합물, 아편류, 예를 들면, 칸나비스, 헤로인, 모르핀, 진정 수면제, 암페타민 또는 암페타민-관련 약물) 남용의 금단 증후군, 운동 장애(예를 들면, 파킨슨병, 파킨슨병의 치매, 신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지연성 운동장애), 다른 정신병적 장애 및 위장 장애(예를 들면, 자극성 장 증후군)(WO2004/096771)의 치료용 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 중추신경계 및 말초신경계에서 불안, 수면 조절, 공격, 섭식 및 우울을 비롯한 광범위한 생리학적 및 병리학적 과정을 조절한다(Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). 여러 5-HT 수용체 유전자의 약리학적 특징규명 및 분자 클로닝은 5-HT가 다수의 수용체 서브타입을 통해 그의 다양한 생리학적 작용을 매개함을 밝혔다. 상기 수용체는 2종 이상의 다양한 단백질 수퍼패밀리(superfamily), 즉 리간드에 의해 개방되는 이온 채널 수용체(5-HT3) 및 G-단백질-커플링된 7-막통과 수용체(현재까지 13종의 다양한 수용체가 클로닝되어 있음)에 속한다. 뿐만 아니라, G-단백질-커플링된 수용체에 속하는 세로토닌은 다양한 신호 전달도입 기작을 통해 그의 활성을 발휘한다.
인간 5-HT5A 세로토닌 수용체의 클로닝 및 특성화는 [FEBS Letters, 355, 242-246(1994)]에 개시되어 있다. 서열은 이미 공지되어 있는 임의의 세로토닌 수용체의 서열과 밀접하게 관련되어 있지 않으며, 인간 5-HT1B 수용체와 35%의 최대 상동성(homology)을 나타낸다. 이는 7개의 잠정적 막통과 도메인을 갖는 357개 아미노산 단백질을 코딩하는 것으로 예측되고, G-단백질-커플링된 수용체와 일치한다. 상기 서열은 막통과 도메인 V와 막통과 도메인 VI 사이에 인트론을 함유함을 특징으로 한다. Gi/o α 기작에 대한 보다 최근의 커플링은 포스콜린 모의된 cAMP의 억제를 이용하여 입증되며, 또한 보다 복잡한 G-단백질 매개된 커플링 기작에 대한 증거가 제안되었다([Francken et al., Eur. J. Pharmacol., 361, 299-309, 1998]; [Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003]). 또한, 제WO 2004/096771호에서는, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 치매, 수면 장애, 약물 남용, 운동 장애, 예를 들면 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 치료를 위한 5-HT5A 세로토닌 수용체에 대해 활성인 화합물의 용도가 개시되어 있다.
[Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006)]에는 일주기리듬 장애, 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증, 인지 장애 및 자폐증의 치료를 위한 5-HT5A 수용체 리간드의 잠재적 치료 용도가 기재되어 있다. [The Journal of comparative neurology 476:316-329 (2004)]는 래트 척수에서 5-HT5A 수용체의 국소화 패턴에 근거하여 5-HT5A 수용체가 중추 운동 조절, 통각수용 및 자율신경 기능, 예를 들면, 스트레스-유도된 요실금 및 과다활성 방광에서 일정한 역할을 할 수 있다고 개시하고 있다. [Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376(2004)]는 정신분열증, 보다 구체적으로 늦은 나이에 발병한 환자에게서 5-HT5A 유전자의 잠재적인 중요한 역할에 대한 증거를 개시한다.
본 발명에서의 바람직한 증후는 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가진 기이다.
본원에서 이용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자의 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자의 2가 탄화수소 라디칼이 바람직하다. 알킬렌이 2개의 헤테로원자 사이에 위치하는 경우, 이는 바람직하게는 2 내지 7개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 수소 원자가 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 할로알킬 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 할로알킬 기는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상이 하이드록시 기로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하나 이상의 수소 원자가 OH로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 하이드록시알킬 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "시아노알킬"은 알킬 기의 수소 원자들 중 1개 이상의 수소 원자가 시아노 기로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 시아노알킬의 예는 하나 이상의 수소 원자가 CN으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 시아노알킬 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "아미노알킬"은 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 아미노 기, 즉, -NH2 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 아미노알킬의 예는 하나 이상의 수소 원자가 -NH2로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 R'가 상기 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -O-R'의 기를 의미한다.
용어 "고리화된", "융합된" 또는 "축합된"은 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해 기존의 고리에 추가의 고리를 부착시킴을 의미하고, 즉 2개의 고리가 모두 하나의 단일 또는 이중 결합을 공유함을 의미한다. 따라서, 고리화된 잔기는 측면에서 축합된 환상 절편으로부터 구축된다.
용어 "방향족"은 휘켈 법칙에 따라 고리에 6개의 전자가 존재함을 의미한다.
용어 "할로"는 클로로, 요도, 플루오로 및 브로모를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 고리 탄소 원자로 구성된 1가의 포화 일환상 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다. 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다. 사이클로알킬은 본원에 개시된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 1가의 포화된 5원 내지 6원 일환상 고리를 의미한다. "헤테로사이클로알킬"은 비치환되거나, 본원에 개시된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 예는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 피페리디닐이다. 헤테로사이클로알킬 상의 치환체의 예는 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 치환체는 옥소 또는 알킬이다.
본원에 정의된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가의 방향족 일환상 또는 이환상 고리를 의미한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]옥사다이아졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,3]트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티오푸라닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴의 바람직한 예는 푸라닐 및 벤조푸라닐이다. 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 원칙적으로 페닐에 대한 치환체와 동일하다. 헤테로아릴 상의 치환체의 예는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, OH, CN, NH2, NO2이거나, 또는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 또는 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되는 고리화된 가교를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴 상의 바람직한 치환체는 알킬이다.
헤테로아릴 시스템과 유사하게, 페닐은 비치환되거나 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, OH, CN, NH2, NO2, 또는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되는 고리화 가교기에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 페닐은 할로에 대해 파라-치환되지는 않는다. 페닐 상의 바람직한 치환체는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시이거나, 또는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택된 고리화 가교기이다.
임의적 치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "1개 이상"은 한개의 치환체 내지 가장 높은 가능한 치환체의 수, 즉, 하나의 수소의 대체 내지 모든 수소의 치환체에 의한 대체를 의미한다. 1개, 2개 또는 3개의 치환체가 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 무기산 및 유기산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
Z는 결합, -CH2- 또는 -CHCH3-이고;
R1은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-C(O)O알킬, -알킬렌-C(O)NRiRii, -C(N-Riii)NRivRv, -C(=N-Riii)-사이클로알킬, -C(=N-Riii)-알킬, -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알킬렌-O-알킬, -O-알킬렌-S(O)x-알킬 또는 -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-S(O)x-알킬, -S(O)2NRviRvii, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)-알킬렌-헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)NRviRvii, -C(O)-알킬렌-NRviiiRix, -C(O)-알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
Ar1은 페닐 또는 5- 내지 10-원 일환상- 또는 이환상 헤테로아릴이고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, OH, CN, NH2, NO2로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하고, 여기서 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되며, 여기서 페닐은 파라 위치에서 할로로 치환되지 않으며;
Ri, Rii, Rvi, Rvii, Rviii 및 Rix는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이고;
Riii, Riv, 및 Rv는 각각 독립적으로 H, OH 또는 알콕시이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN으로 치환된다.
"Ar1은 페닐 또는 5- 내지 10-원 일환상- 또는 이환상 헤테로아릴이다"라는 표현은 Ar1의 부착점이 방향족 고리 상에 있음을 의미하는 것으로 이해되어야만 한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 상기 개시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-C(O)O알킬, -알킬렌-C(O)NRiRii, -C(N-Riii)NRivRv, -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알킬렌-O-알킬, -O-알킬렌-S(O)x-알킬 또는 -NRaRb이며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-S(O)x-알킬, -S(O)2NRviRvii, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, Ri, Rii, Rvi, Rvii, Rviii 및 Rix는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이고, Riii, Riv, 및 Rv는 각각 독립적으로 H, OH 또는 알콕시이고, x는 0, 1 또는 2이고, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 알킬, 하이드록시알킬, 알릴, -알킬렌-C(O)O알킬, -알킬렌-C(O)NRiRii, -C(N-Riii)NRivRv, -O-알킬, -O-알킬렌-O-알킬, -O-알킬렌-S(O)x-알킬 또는 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알릴, -알킬렌-S(O)x-알킬, -S(O)2NRviRvii, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, Ri, Rii, Rvi 및 Rvii은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬렌-N(알킬)2이고, Riii, Riv, 및 Rv는 각각 독립적으로 H, OH 또는 알콕시이고, x는 0, 1 또는 2이고, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Ri, Rii, Rvi, Rvii, Rviii 및 Rix는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이고, 바람직하게는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Riii, Riv, 및 Rv는 각각 독립적으로 H, OH 또는 알콕시이고, 바람직하게는 H 또는 OH이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN으로 치환된다. 바람직하게는, 치환체는 옥소 또는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 피페리디닐이다. 선택적인 치환체는 상기 정의되어 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 결합 또는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 페닐 또는 5- 내지 10-원 일환상 또는 이환상 헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, OH, CN, NH2, NO2,로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하며, 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 페닐 또는 5원- 내지 10원- 일환상- 또는 이환상 헤테로아릴이고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하며, 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 페닐 또는 5원- 내지 10원- 일환상- 또는 이환상 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, OH, CN, NH2, NO2로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하며, 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되며, 여기서, 5원 내지 10원의 일환상 또는 이환상 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 할로알킬, OH, CN, NH2 또는 NO2로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Ar1은 페닐 또는 5원 내지 10원의 일환상 또는 이환상 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하며, 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2-, 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되며, 여기서, 5원 내지 10원의 일환상 또는 이환상 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 5원 내지 10원의 일환상 또는 이환상 헤테로아릴은 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]옥사다이아졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,3]트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티오푸라닐에서 선택된다. 바람직한 헤테로아릴은 푸라닐 또는 벤조푸라닐이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
바람직한 Ar1은 5-메틸-푸란-2-일, 2-메톡시-페닐, 2-메틸-벤조푸란-7-일, 2-트라이플루오로메톡시-페닐, 2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일, 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일 또는 3-사이클로프로필-페닐이다.
상기 구체적으로 개시된 실시양태의 모든 조합이 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 실시예에 도시된 것들이다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
N 2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N 5-(2-메틸설파닐-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 5-(2-메탄설피닐-에틸)-N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2-메틸-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N,N-다이메틸-N'-(2-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)설프아미드,
N,N-다이메틸-N'-{2-[(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)아미노]퀴놀린-5-일}설프아미드,
4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부탄-1-올, 또는
N-하이드록시-2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카복사미딘.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이들의 출발 물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 광학 이성질체는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면 하기 단계중 하나를 포함하는 하기 화학식 I의 대표적인 화합물을 합성하기 위한 방법을 이용할 수 있다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 R1이 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 H이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
b) 하기 화학식 4의 화합물을
b1) 화학식 RaRbNH(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬, 및 헤테로사이클로알킬에서 선택된다)의 아민과 팔라듐 촉매화된 치환 반응으로 반응시켜 R1이 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 바람직하게는 Ra 가 H이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
b2) 비닐트라이부틸주석과 팔라듐 촉매화된 반응으로 반응시켜 R1이 알릴인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
c) 하기 화학식 10의 화합물을 메타-클로로-퍼벤조산과 반응시켜 R1이 -NRaRb(여기서, Ra는 H이고, Rb는 -알킬렌-S(O)x-알킬이고, x는 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
d) R1이 NH2인 화학식 I의 화합물을 화학식 RbSO2Cl의 화합물 또는 화학식 RviRviiNSO2Cl의 화합물과 반응시켜, R1이 -NRaRb(여기서, Ra는 H이고, Rb는 -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬 또는 -S(O)2NRivRv이고, 여기서, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
e) 하기 화학식 9의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 R1이 -C(=N-OH)NH2인 화학식 I의 화합물을 생성하거나;
f) 화학식 7의 화합물을 화학식 Ar1ZNH2(여기서, Ar1 및 Z는 상기 정의되어 있다)의 아민과 반응시켜 R1이 -O-알킬, -O-알킬렌-O-알킬 또는 -O-알킬렌-S-알킬인 화학식 I의 화합물을 생성한다:
화학식 I
[화학식 2]
[화학식 4]
[화학식 10]
[상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
n은 1 내지 7이다]
[화학식 9]
[화학식 7]
[상기 식에서,
Rc는 알킬, 알킬렌-O-알킬 또는 알킬렌-S-알킬이다]
본 발명은 또한 상기 주어진 방법으로 생산되는 생성물을 포함하는 것으로 언급될 수 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 중요한 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 활성이므로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 치료에 적합하다.
시험 설명
[3H]LSD 방사성 리간드 결합 분석을 이용하여, 인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 일시적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체로부터, 막 내의 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 측정하였다. 분석 완충제는 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2(pH 7.4) 및 10 μM 파르길린이 함유된 트리스(50 mM) 완충제로 구성되었다. 최종 부피 200 ㎕의 완충제 중의 [3H]LSD(약 1 nM), 약 2 ㎍/웰의 막 단백질 및 0.5 mg의 Ysi-폴리-l-라이신 SPA 비드의 존재 하에 96-웰 플레이트 내에서 상기 결합 분석을 수행하였다. 메티오테핀(methiothepin) 2 μM을 사용하여 비-특이적 결합을 측정하였다. 화합물을 10가지 농도에서 시험하였다. 모든 분석을 중복 수행하였고 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 120분 동안 항온처리한 후 원심분리하였다. 결합된 리간드를 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정하였다. IC50 값은 비-선형 곡선 피팅 프로그램을 이용하여 계산하였고, Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물의 친화성은 하기 표 1에 예시되어 있다:
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장 투여되거나 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 약학 제제 제조용 약학적 불활성 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 및 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
나아가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 및 필요에 따라 1종 이상의 다른 치료적으로 중요한 물질을 1종 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 사용하여 생약 투여 제제를 수득하는 단계를 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물의 가장 바람직한 의약용도는 중추신경계 장애, 예를 들어, 불안증, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증을 포함하는 질환의 치료이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 물론 개개의 구체적인 경우에서 개개의 요건에 맞게 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 약 1,000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단회 투여분 또는 분할 투여분으로서 투여될 수 있고, 상한은 상한 초과에 대한 명시가 있는 경우 초과될 수도 있다.
정제 제제화(습식
과립화
)
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4의 성분들을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5의 성분을 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제제화
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3의 성분들을 적절한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5의 성분들을 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충전시킨다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 1은
실시예
1에 개시되어 있다
2-클로로-5-니트로-퀴놀린(1)을 용매 없이 2당량의 아민(Ar1Z-NH2)과 반응시켰다. 중간체(2)를 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소를 이용하여 환원시켜 화합물(I-1)을 생성한다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다.
방법 2는
실시예
3에 개시되어 있다
5-브로모-2-클로로-퀴놀린(3)을 용매없이 2당량의 아민(Ar1Z-NH2)과 반응시켰다. 중간체(4)를 팔라듐 촉매화된 치환 반응으로 2차 아민(RbNH2)과 반응시켜 화합물(I-2)을 생성한다. Rb, Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 3은
실시예
10 및 11에 개시되어 있다
설파이드(5)를 2당량의 메타-클로로-퍼벤조산과 반응시켜 상응하는 설폭사이드(I-3)와 설폰(I-4)의 혼합물을 수득하고, 이는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있었다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 4는
실시예
19에 개시되어 있다
아민(I-2)을 설포닐 또는 설파모일 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드(I-5) 또는 설프아미드(I-6)를 수득하였다. 여기서, RA는 알킬 또는 사이클로알킬이다. Rvi, Rvii, Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 5는
실시예
22에 개시되어 있다
중간체(4)를 팔라듐 촉매화된 치환 반응으로 비닐트라이부틸주석과 반응시켜 비닐 유도체(I-7)를 생성하였다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 6은
실시예
24에 개시되어 있다
중간체(4)를 n-부틸리튬 및 N,N-다이메틸포름아미드와 반응시켜 알데하이드(6)를 생성하고, 이를 알콜(I-8)로 환원시켰다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 7은
실시예
25에 개시되어 있다
중간체(4)를 팔라듐 촉매화된 치환 반응으로 에틸-3-부테노에이트와 반응시켜 중간체(7)를 생성하고, 이를 에스터(I-9)로 환원시켰다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 8은
실시예
26에 개시되어 있다
리튬보로하이드라이드를 이용한 처리에 의해 에스터(I-9)를 알콜(I-10)로 환원시켰다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 9는
실시예
31에 개시되어 있다
방법 2에 따라 (7)에서 제조된 중간체(8)를 팔라듐 촉매화된 치환 반응으로 시안화아연과 반응시킨 후, 시아노 유도체(9)와 하이드록실아민과의 반응에 의해 상응하는 아미독심(I-11)을 생성하였다. Z 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같다..
방법 10은
실시예
28에 개시되어 있다
화합물(10) (CAS-RN: 124467-35-2)을 LG1-RC, 예를 들면 브로모-에틸-메틸에터와 반응시켜 중간체(11)를 생성한 후, 이를 아민으로 처리하여 최종 생성물(I-12)을 수득하였다. 여기서 RC는 알킬, 알킬렌-O-알킬, 및 알킬렌-S-알킬에서 선택되고, Ar1은 상기 정의된 바와 같고, LG1은 할로, 바람직하게는 Br 또는 Cl이다.
실시예
:
실시예
1:
N
2
-(2-
메톡시
-벤질)-퀴놀린-2,5-
다이아민
단계 A: 5-니트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2, 3 g, 14 mmol) 및 2-메톡시-벤질아민(4.2 g, 31 mmol)을 120℃에서 하룻밤동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 30:70 농도 구배)에 의해 정제하여 (2-메톡시-벤질)-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민을 황색 고형물로서 수득하였다(2.2 g, 50%), MS: m/e = 310.1 (M+H+).
단계 B: (2-메톡시-벤질)-(5-니트로-퀴놀린-2-일)-아민(2.2 g, 7.1 mmol)을 100 mL의 메탄올에 용해시켰다. 차콜 상의 팔라듐(10%, 150 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선을 이용하여 하룻밤동안 수소화시켰다. 팔라듐을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다(1.98 g, 100%), MS: m/e = 280.4 (M+H+).
실시예
2:
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 254.4 (M+H+)을 5-니트로-2-클로로퀴놀린 및 5-메틸-2-푸란메탄아민로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
3:
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-
N
5
-(1-
메틸
-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2,5-
다이아민
단계 A: 5-브로모-2-클로로퀴놀린(CAS 99455, 2.2 g, 9 mmol) 및 5-메틸-2-푸란메탄아민(2.2 g, 20 mmol)을 120℃에서 하룻밤동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 농도 구배)에 의해 정제하여 (5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민을 담갈색 고형물로서 수득하였다(2.67 g, 92%), MS: m/e = 317.1 및 319.0 (M+H+).
단계 B: (5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민(150 mg, 0.47 mmol)을 2 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 아르곤을 용액을 통해 2분간 폭기시켜 산소를 제거하였다. 4-아미노-1-메틸-피페리딘(165 mg, 1.45 mmol), 나트륨 tert-부틸레이트(117 mg, 1.22 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센(41 mg, 0.074 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)클로라이드 (19 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 120℃에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 -> 90:10:1 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다(36 mg, 22%), MS: m/e = 351.3 (M+H+).
실시예
4:
N
5
-(2-
메톡시
-에틸)-
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 312.3 (M+H+)을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 2-메톡시-에틸아민로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
5:
N
5
-
메틸
-
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 268.4 (M+H+)을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 메틸아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다 (에탄올 중의 용액).
실시예 6:
N
5
-알릴-
N
2
-(5-메틸-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 294.4 (M+H+)을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 알릴아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 7:
N
2
-(5-메틸-푸란-2-
일메틸
)-
N
5
-(테트라하이드로-피란-4-
일
)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 338.4 (M+H+)을 2-클로로-5-요도-퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 4-아미노-테트라하이드로피란로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
8:
N
5
-(3-
메톡시
-프로필)-
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 326.4 (M+H+)을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
9:
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-
N
5
-(2-
메틸설파닐
-에틸)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 328.4 (M+H+)을 2-클로로-5-요도-퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-푸란메탄아민 및 1-(메틸티오)-에틸아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
10:
N
5
-(2-
메탄설피닐
-에틸)-
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N5-(2-메틸설파닐-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(200 mg, 0.61 mmol)을 6.5 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 메타-클로로-퍼벤조산을 첨가하였다(220 mg, 1.3 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물 및 10 mL의 2N 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 모으고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 -> 90:10 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 N5-(2-메탄설포닐-에틸)-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민과 함께 백색 고형물로서 수득하였다(60 mg, 29%), MS: m/e = 344.3 (M+H+).
실시예
11:
N
5
-(2-
메탄설포닐
-에틸)-
N
2
-(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N5-(2-메틸설파닐-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(200 mg, 0.61 mmol)을 6.5 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 메타-클로로-퍼벤조산(220 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물 및 10 mL의 2N 탄산나트륨 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 -> 90:10 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 N5-(2-메탄설피닐-에틸)-N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민과 함께 담황색 포움으로서 수득하였다(37 mg, 17%), MS: m/e = 360.1 (M+H+).
실시예
12:
N
2
-(2-
메틸
-
벤조푸란
-7-일)-
N
5
-(2-
메틸설파닐
-에틸)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 364.3 (M+H+)을 2-클로로-5-요도-퀴놀린(CAS 455955-26-7), (2-메틸-1-벤조푸란-7-일)아민 및 1-(메틸티오)-에틸아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13:
N
2
-(2-트라이플루오로
메톡시
-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 334.3 (M+H+)을 5-니트로-2-클로로퀴놀린 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
14:
N
2
-(2-
메틸
-
벤조푸란
-7-
일
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 290.3 (M+H+)을 5-니트로-2-클로로퀴놀린 및 (2-메틸-1-벤조푸란-7-일)아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
15:
N
2
-(2-
메틸
-2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-
일
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 292.0 (M+H+)을 5-니트로-2-클로로퀴놀린 및 2,3-다이하이드로-2-메틸-7-벤조푸란아민(CAS 26210-74-2)으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
16:
N
2
-(2,2-
다이메틸
-2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 306.1 (M+H+)을 5-니트로-2-클로로퀴놀린 및 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조푸란(CAS 68298-46-4)으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
17:
N
2
-(2,2-
다이메틸
-2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-7-일)-
N
5
-(1,1-
다이옥소
-헥사하이드로-1λ
6
-
티오피란
-4-일)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 438.3 (M+H+)을 2-클로로-5-요도-퀴놀린(CAS 455955-26-7), 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조푸란(CAS 68298-46-4) 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
18:
N
2
-(3-
사이클로프로필
-
페닐
)-퀴놀린-2,5-
다이아민
표제 화합물, MS: m/e = 276.4 (M+H+)을 5-니트로-2-클로로퀴놀린 및 3-사이클로프로필아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
19:
사이클로프로판설폰산
{2-[(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(200 mg, 0.79 mmol)을 2 mL의 피리딘에 용해시키고, 사이클로프로판 설포닐클로라이드(118 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, pH 5가 될 때까지 50 mL의 물 및 아세트산을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(234 mg, 78%), MS: m/e = 358.4 (M+H+).
실시예 20:
N
,
N
-다이메
틸
-
N
'
-(2-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-
일
)설프아미드
표제 화합물, MS: m/e = 361.0 (M+H+)을 N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민 및 다이메틸설파모일 클로라이드로부터 실시예 19의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
21:
N
,
N
-
다이메틸
-
N
'
-{2-[(2-
메틸
-2,3-
다이하이드로
-1-
벤조푸란
-7-일)아미노]퀴놀린-5-일}
설프아미드
표제 화합물, MS: m/e = 399.1 (M+H+)을 N 2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민 및 다이메틸설파모일 클로라이드로부터 실시예 19의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
22: (2-
메톡시
-벤질)-(5-비닐-퀴놀린-2-
일
)-아민
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(실시예 3, 단계 A에 개시된 바와 같이 5-브로모-2-클로로퀴놀린 및 2-메톡시-벤질아민으로 제조됨, 1 g, 2.9 mmol)을 30 mL의 톨루엔에 용해시켰다. 비닐트라이부틸주석(952 mg, 3.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(67 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 100 mL의 아세토니트릴로 희석시키고, 헵탄(각각 100 mL)으로 3회 추출하였다. 아세토니트릴 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(544 mg, 64%), MS: m/e = 291.3 (M+H+).
실시예
23: (5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-(5-비닐-퀴놀린-2-
일
)-아민
표제 화합물, MS: m/e = 265.3 (M+H+)을 (5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민 및 비닐트라이부틸주석으로부터 실시예 22의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
24: {2-[(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-아미노]-퀴놀린-5-
일
}-메탄
올
단계 A: (5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민(실시예 3, 단계 A, 700 mg, 2.2 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(3.45 mL, 헥산 중의 1.6 M, 5.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 가온시켰다. -10℃에서 45분동안 계속 교반하였다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, N,N-다이메틸포름아미드(404 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가온시키고, 100 mL의 물을 첨가함으로써 5℃에서 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 농도 구배)로 정제하였다. 2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카브알데하이드를 갈색 오일로서 수득하였다(242 mg, 41%), MS: m/e = 267.1 (M+H+).
단계 B: 2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카브알데하이드 (150 mg, 0.56 mmol)를 5 mL의 다이클로로에탄에 용해시켰다. 아세트산(136 mg, 2.3 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(258 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 2N의 탄산나트륨 용액(50 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(각각 100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 담갈색 고형물로서 수득하였다 (105 mg, 69%), MS: m/e = 269.5 (M+H+).
실시예
25: 4-{2-[(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부티르산
메틸
에스터
단계 A: (5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민(400 mg, 1.3 mmol)을 4 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시켰다. 트라이에틸아민(167 mg, 1.7 mmol), 메틸-3-부테노에이트(173 mg, 1.7 mmol), 트라이-오르토-톨릴포스핀(31 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간동안 가열하고, 50 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(각각 100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 75:25 농도 구배)로 정제하였다. (E)-4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부트-3-엔산 메틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다(294 mg, 69%), MS: m/e = 337.4 (M+H+).
단계 B: (E)-4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부트-3-엔산 메틸 에스터(290 mg, 0.86 mmol)를 45 mL의 에탄올에 용해시켰다. 차콜 상의 팔라듐(10%, 92 mg, 0.086 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선을 이용하여 하룻밤동안 수소화시켰다. 팔라듐을 여거하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(256 mg, 88%), MS: m/e = 339.1 (M+H+).
실시예
26: 4-{2-[(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부탄-1-올
4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부티르산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mmol)를 10 mL의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 리튬보로하이드라이드(100 mg, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N의 염산 용액을 첨가하여 급냉시키고, 30분동안 환류시켰다. 그런 다음, 25%의 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트(각각 100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 0:100 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(67 mg, 73%), MS: m/e = 311.0 (M+H+).
실시예
27:
N
,
N
-
다이에틸
-4-{2-[(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-아미노]-퀴놀린-5-일}-
부티르아미드
다이에틸아민(89 mg, 1.22 mmol)을 5 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 트라이메틸알루미늄(헵탄 중의 2M 용액, 0.61 mL, 1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부티르산 메틸 에스터(137 mg, 0.4 mmol)에 7 mL의 다이옥산을 첨가하고, 90℃에서 5시간동안 계속 교반하였다. 0.6 mL의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 용매를 여거하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 0:100 농도 구배)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(40 mg, 26%), MS: m/e = 380.5 (M+H+).
실시예
28: (2-
메톡시
-벤질)-[5-(2-
메톡시
-
에톡시
)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A: 2-클로로-퀴놀린-5-올(CAS 124467-35-2)(0.3 g, 1.56 mmol)을 아세톤(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.368 g, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 2-브로메틸메틸에터(0.25 ml, 2.7 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 / 에틸 아세테이트 9:1/4:1)하여 2-클로로-5-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린을 무색 오일로서 수득하였다(0.12 g, 30 %). MS: m/e = 238.8 (M+H+)
단계 B: 2-클로로-5-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린(100 mg, 0.35 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(144 mg, 1.05 mmol)을 150℃에서 16시간동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 농도 구배)로 정제하였다. 5-(4-플루오로벤질옥시)-퀴놀린-2-일-(2-메톡시-벤질)-아민을 황색 오일로서 수득하였다(57 mg, 42%), MS: m/e = 339.3 (M+H+).
실시예
29: (2-
메톡시
-벤질)-(5-
메톡시
-퀴놀린-2-
일
)-아민
표제 화합물, MS: m/e = 295.4 (M+H+)을 5-메톡시-2-클로로퀴놀린(CAS-RN: 160893-07-2) 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예
30: (2-
메톡시
-벤질)-[5-(2-
메틸설파닐
-
에톡시
)-퀴놀린-2-
일
]-아민
단계 A: (5-요도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민, MS: m/e = 391.4 (M+H+)을 5-요도-2-클로로퀴놀린(CAS-RN: 455955-26-7) 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: (5-요도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(0.3 g, 1.0 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 2-하이드록시에틸-메틸설피드(130 μL, 2.0 mmol), CuI(15 mg, 0.1 mmol), 페난트롤린(28 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(0.5 g, 2.0 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 72시간동안 가열하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄, 에틸 아세테이트 10:0 -> 3:2)하여 표제 화합물(75 mg, 26%)을 갈색 오일로서 수득하였다; MS: m/e = 355.6 (M+H+).
실시예
31: N-
하이드록시
-2-[(5-
메틸
-푸란-2-
일메틸
)-아미노]-퀴놀린-
카복사미딘
단계 A: (5-요도-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민, MS (ISP): m/e = 365.0 (M+H+)을 5-요도-2-클로로퀴놀린 (CAS 455955-26-7) 및 5-메틸-2-푸란메탄아민으로부터 실시예 3, 단계 A에 개시된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 다이메틸포름아미드(5 ml) 중의 (5-요도-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아민(실시예 50, 단계 A) (500 mg, 1.37 mmol), 시안화아연(177 mg, 1.5 mmol) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(159 mg, 0.14 mmol)의 교반되는 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 15분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(15 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(10 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카보니트릴을 담갈색 고형물로서 수득하였다(346 mg, 91%). M.p. 102℃; MS (ISN): m/e = 262.0 (M-H-).
단계 C: N-하이드록시-2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-카복사미딘, 백색 포움; MS (ISP): m/e = 297.3 (M+H+)을 2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카보니트릴 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 32 단계 C에 개시된 바와 같이 제조하였다.
실시예
32: N-
하이드록시
-2-(2-
메톡시
-
벤질아미노
)-퀴놀린-5-
카복사미딘
단계 A: (5-요도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민, 담갈색 오일; MS (ISP): m/e = 391.0 (M+H+)을 5-요도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7) 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 3 단계 A에 개시된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴, 담황색 고형물; MS (ISN): m/e = 288.3 (M-H-); m.p. 133℃을 (5-요도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민으로부터 실시예 31 단계 A에 개시된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 에탄올(4 ml) 및 물 (4 ml) 중의 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카보니트릴(실시예 136, 단계 B)(289 mg, 1.0 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(257 mg, 3.7 mmol) 및 탄산나트륨(212 mg, 2.0 mmol)의 교반되는 현탁액을 17시간동안 환류 조건 하에서 가열하고, 물(5 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헵탄으로 세척하고, 건조시켜, 조질 생성물을 고형물로서 수득하고, 이를 결정화(다이에틸 에터/메탄올)에 의해 추가로 정제하여 N-하이드록시-2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카복사미딘을 회백색 고형물로서 수득하였다(290 mg, 90%). MS (ISP): m/e = 323.2 (M+H+); m.p. 161℃.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
상기 식에서,
Z는 결합, -CH2- 또는 -CHCH3-이고;
R1은 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-C(O)O알킬, -알킬렌-C(O)NRiRii, -C(N-Riii)NRivRv, -C(=N-Riii)-사이클로알킬, -C(=N-Riii)-알킬, -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알킬렌-O-알킬, -O-알킬렌-S(O)x-알킬 또는 -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-S(O)x-알킬, -S(O)2NRviRvii, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)-알킬렌-헤테로사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)NRviRvii, -C(O)-알킬렌-NRviiiRix, -C(O)-알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
Ar1은 페닐 또는 5원 내지 10원의 일환상 또는 이환상 헤테로아릴이고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, OH, CN, NH2, NO2로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하고, 여기서 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되며, 여기서 페닐은 파라 위치에서 할로로 치환되지 않으며;
Ri, Rii, Rvi, Rvii, Rviii 및 Rix는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이고;
Riii, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 H, OH 또는 알콕시이고;
x는 0, 1 또는 2이고,
헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN으로 치환된다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-C(O)O알킬, -알킬렌-C(O)NRiRii, -C(N-Riii)NRivRv, -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알킬렌-O-알킬, -O-알킬렌-S(O)x-알킬 또는 -NRaRb이며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-S(O)x-알킬, -S(O)2NRviRvii, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, Ri, Rii, Rvi, Rvii, Rviii 및 Rix는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이고, Riii, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 H, OH 또는 알콕시이고, x는 0, 1 또는 2이고, 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 CN으로 치환되는 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
Z가 결합 또는 -CH2-인 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
Ar1이 페닐 또는 5원 내지 10원의 일환상 또는 이환상 헤테로아릴이고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, OH, CN, NH2, NO2로 치환되거나, 또는 오르토 위치에서 2개의 치환체를 가져서 방향족 고리에 고리화된 가교를 형성하고, 여기서 가교는 -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- 및 -O-C(CH3)2CH2-에서 선택되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
N 2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-N 5-(2-메틸설파닐-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 5-(2-메탄설피닐-에틸)-N 2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2-메틸-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N 2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N,N-다이메틸-N'-(2-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)설프아미드,
N,N-다이메틸-N'-{2-[(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)아미노]퀴놀린-5-일}설프아미드,
4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-부탄-1-올, 및
N-하이드록시-2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카복사미딘
에서 선택되는 화합물. - a) 하기 화학식 2의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 R1이 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 H이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
b) 하기 화학식 4의 화합물을
b1) 화학식 RaRbNH(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬, 및 헤테로사이클로알킬에서 선택된다)의 아민과 팔라듐 촉매화된 치환 반응으로 반응시켜 R1이 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 사이클로알킬, -알킬렌-사이클로알킬, 알릴, -알킬렌-알킬, -알킬렌-NRviiiRix, -알킬렌-O-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 바람직하게는 Ra 가 H이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
b2) 비닐트라이부틸주석과 팔라듐 촉매화된 반응으로 반응시켜 R1이 알릴인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계,
c) 하기 화학식 10의 화합물을 메타-클로로-퍼벤조산과 반응시켜 R1이 -NRaRb(여기서, Ra는 H이고, Rb는 -알킬렌-S(O)x-알킬이고, x는 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계,
d) R1이 NH2인 화학식 I의 화합물을 화학식 RbSO2Cl의 화합물 또는 화학식 RviRviiNSO2Cl의 화합물과 반응시켜, R1이 -NRaRb(여기서, Ra는 H이고, Rb는 -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬 또는 -S(O)2NRivRv이고, 여기서, Riv 및 Rv는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)2이다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
e) 하기 화학식 9의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 R1이 -C(=N-OH)NH2인 화학식 I의 화합물을 생성하거나;
f) 화학식 7의 화합물을 화학식 Ar1ZNH2의 아민과 반응시켜 R1이 -O-알킬, -O-알킬렌-O-알킬 또는 -O-알킬렌-S-알킬인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
화학식 I
화학식 2
화학식 4
화학식 10
[상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고,
n은 1 내지 7이다]
화학식 9
화학식 7
[상기 식에서,
Rc는 알킬, 알킬렌-O-알킬 또는 알킬렌-S-알킬이다] - 제 6 항의 방법에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서,
우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 약학 조성물. - 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
- 약제의 제조에 이용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제 12 항에 있어서,
약제가 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용의 금단 증후군, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 정신병적 장애 또는 위장 장애의 예방 또는 치료에 유용한 용도. - 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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