CN107810175B

CN107810175B - 作为选择性5-ht(2c)受体激动剂的环丙基甲胺

Info

Publication number: CN107810175B
Application number: CN201680019398.0A
Authority: CN
Inventors: A.科兹科夫斯基; J.程
Original assignee: University of Illinois
Current assignee: University of Illinois
Priority date: 2015-01-29
Filing date: 2016-01-27
Publication date: 2021-06-15
Anticipated expiration: 2036-01-27
Also published as: EP3250549B1; US10407381B2; CN107810175A; US20180265453A1; WO2016123164A1; EP3250549A1; DK3250549T3; PL3250549T3; ES2889876T3; HK1251831A1

Abstract

公开了2‑苯基‑环丙基甲胺，其是选择性的5‑HT(2C)受体激动剂并且用于治疗其中调节5‑HT(2C)受体提供益处的疾病和病况，例如肥胖症和精神障碍。

Description

作为选择性5-HT(2C)受体激动剂的环丙基甲胺

政府利益声明

本发明是在NIH/NIDA授予的资助号为R01 MH99993的政府支持下进行的。政府对本发明有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年1月29日提交的美国临时专利申请号62/109,104的利益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及调节5-HT(2)受体的化合物。更具体地说，本发明涉及高选择性的5-HT(2C)激动剂。所述化合物用于治疗其中调节5-HT(2)受体提供益处的疾病和病况，例如肥胖症和精神障碍的方法。

背景技术

血清素或5-羟色胺(5-HT)是主要在胃肠道、血小板和中枢神经系统(CNS)中发现的主要神经递质。5-HT参与调节各种生理功能，例如肠道运动、情绪、认知和食欲(1)。这些功能是通过血清素受体介导的，血清素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族并且由七个亚家族(5-HT_1-7)和14个同种型(2)组成。

近来，已经显示血清素2C(5-HT_2C)受体是用于治疗各种CNS障碍(包括肥胖症和精神障碍例如精神分裂症、抑郁症和焦虑症)的有希望的药物靶标(3)。此外，基于对其分布和生物学功能的研究，基底神经节中的5-HT(2C)受体可能对于重复运动的调节是重要的，并且在扣带回中它们介导神经递质对强迫症/强迫型行为的许多效应。因此，5-HT(2C)受体激动剂可用于治疗某些神经障碍，例如Rett综合征。

作为CNS药物靶标的5-HT_2C受体的许多优点之一源于其几乎完全排它地在CNS中存在的事实(4)。因此，选择性活化该受体的化合物对周围组织的影响应有限。然而，据报道，两种其它密切相关的5-HT₂亚型即5-HT_2A和5-HT_2B受体的活化分别与幻觉和心脏瓣膜病有关(5)。因此，对5-HT_2A和5-HT_2B受体具有高选择性的配体的鉴定是5-HT_2C激动剂治疗进展的关键标准。由于在该受体亚家族内涉及配体识别的分子决定簇的高度保守性，这一目标一直具有挑战性(6)。

目前，正在评估具有潜在治疗用途或作为用于研究5-HT_2C受体的生物学作用的化学工具的许多5-HT_2C激动剂(表1)。其中，氯卡色林(Lorcaserin, Belviq)被批准用于治疗肥胖症。尽管据报道相对于5-HT_2B亚型，其对5-HT_2C的选择性为100倍，但是氯卡色林对5-HT_2B具有完全的激动剂活性(EC₅₀ = 943±90nM，E_max = 100％) (7)。因此，在临床试验中发现与安慰剂组相比，氯卡色林导致心脏瓣膜病症的发生率更高，这并不意外(8)。戊卡色林(Vabicaserin, SCA-136)靶向5-HT_2C受体(EC₅₀ = 8nM，E_max = 100％)，并在临床试验中测试用于治疗精神分裂症(9)。然而，它对5-HT_2B受体显示中等功效(E_max = 50％)和良好的效力(EC₅₀ = 12或102nM，取决于受体密度)(10)。戊卡色林类似物WAY-163909显示出对5-HT_2C具有选择性(EC₅₀ = 8nM; E_max = 90％)，而对5-HT_2A不具有激动剂活性，并且对5-HT_2B受体具有弱功效(Emax = 40％)。WAY-163909在几种动物模型中具有良好的临床前抗精神病样活性(11)。化合物CP-809,101是开发的最具选择性和有效力的5-HT_2C (EC₅₀ = 0.11nM，E_max= 93％)配体之一，相对于5-HT_2B其具有约600倍的5-HT_2C选择性。然而，它对5-HT_2B(EC₅₀ =65.3nM，E_max = 57％)仍然相对有效(12)。由于这种化合物的遗传毒性，不能将其推进到临床评估(13)。尽管如此，CP-809,101具有与mCPP和MK-212的结构相似性，这两种化合物是几十年前发现的并且用作5-HT_2C受体的药理学研究的工具(14)。

表1. 代表性的5-HT_2C激动剂。

具有2-苯基环丙基甲胺骨架的化合物被开发为选择性的5-HT_2C激动剂。这种特殊的骨架衍生自初步的高通量筛选(HTS)筛选活动，其中将苯环丙胺(tranylcypromine)鉴定为命中(15)。研究使得鉴定了在2位具有2-环丙基甲氧基的化合物，如表2中的化合物所示。在苯环的5位具有氟取代的化合物对5-HT_2C受体表现出良好的效力(EC₅₀= 21nM)，对5-HT_2B仅中等选择性(EC₅₀= 289nM)(16)。用羟基取代氟原子导致效力和选择性的提高，但是发现生物利用度太低(小鼠中F = 3.2％，未发表的数据)。在相同位置缺乏取代的化合物显示作为部分激动剂的良好效力(EC₅₀= 55nM，E_max= 61％)，对5-HT_2A和5-HT_2B具有优异的选择性(17)。

表2. 基于2-苯基环丙基甲胺骨架的选择性5-HT_2C激动剂。

这些研究结果表明，本领域对于与5-HT(2)受体亚型选择性相互作用的药物存在需要，特别是对5-HT(2A)和5-HT(2B)受体显示最小效应的选择性5-HT(2C)受体激动剂。选择性5-HT(2C)受体激动剂可用于治疗肥胖症和相关或关联病症，包括高血压、高脂血症、糖尿病和心血管疾病，并避免与显著的发病率和死亡率关联的几种相关和不相关的受体相互作用，例如，与5-HT(2B)受体亚型的活化相关的瓣膜性心脏病和与5-HT(2A)受体亚型的活化相关的幻觉。

选择性5-HT(2C)受体激动剂可用于治疗抑郁症、焦虑症、恐慌症、精神分裂症、OCD、癫痫、偏头痛和Rett综合征。此外，WO 2006/065600和WO 2007/025144中进一步公开了5-HT(2C)受体激动剂，其用于治疗阿尔茨海默病，用于预防或治疗老年斑，以及用于治疗男性和女性的性功能障碍，包括治疗勃起功能障碍。

已经报道了许多显示5-HT(2C)受体激动活性的合成化合物，例如包括美国专利号6,962,939、6,777,407、7,012,089、6,953,787和7,071,185;美国专利公开号2005/197380、2005/020573、2006/154290、2005/026925、2005/0143452、2002/032199;和2005/0261347；和公开的PCT申请WO 2000/035922、WO 2006/065600、WO 2006/077025和WO 2005/007614。

本领域的重要进步将是发现选择性5-HT(2C)受体激动剂可用于治疗其中5-HT(2C)受体激动作用提供益处的疾病和病况，例如精神障碍、成瘾行为、认知障碍、肥胖症、运动障碍和化合物成瘾。在本领域中存在对于用于治疗这些疾病和病况的有效化合物、组合物和方法的显著需要，它们单独或与用于治疗这些疾病和病况的其它疗法结合使用。本发明涉及满足这种需要。

发明内容

本发明涉及：5-HT(2C)受体激动剂；包含5-HT(2C)受体激动剂的药物组合物；以及治疗其中5-HT(2C)受体激动作用提供益处的疾病和病况例如精神障碍和肥胖症的方法，包括给予有需要的个体治疗有效量的5-HT(2C)受体激动剂。本发明的5-HT(2C)受体激动剂相对于5-HT(2)受体家族的其它成员显示出选择性。

更具体地，本发明涉及具有结构式(I)的5-HT(2C)激动剂：

，

其中R¹是卤素；

R²是C_1-5烷基、氟化C_1-3烷基、苯基、苄基、

、

或–(CH₂)_1- ₃XCH₃；

X是O或S；

R^a是氢、氟或C_1-3烷基；和

n是整数1、2或3；

或其药学上可接受的盐或水合物。

本发明化合物调节5-HT(2)家族受体，特别是5-HT(2C)受体。在一些实施方案中，本发明化合物选择性调节5-HT(2C)受体，同时显示出对5-HT(2B)受体显著较少或无活性。在一些实施方案中，本发明化合物选择性调节5-HT(2C)受体，同时显示出对5-HT(2A)受体显著较少或无活性。在优选的实施方案中，本发明的化合物是5-HT(2C)受体的选择性激动剂，而对5-HT(2A)受体和/或5-HT(2B)受体表现出显著较少或无活性。

在另一个实施方案中，本发明提供了通过给予有需要的个体治疗有效量的结构式(I)的5-HT(2C)受体激动剂来治疗病况或疾病的方法。目的疾病或病况可通过调节5-HT(2C)受体的活性来治疗，例如精神障碍、成瘾行为、认知障碍、肥胖症、运动障碍和化合物成瘾。

本发明的另一个实施方案提供了通过调节5-HT(2C)受体活性来治疗疾病或病况的方法，包括给予有需要的个体例如人治疗有效量的结构式(I)的化合物。结构式(I)的化合物可以作为唯一疗法给予，或与治疗有效量的用于治疗所述疾病或病况的第二治疗剂一起给予。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含结构式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个实施方案是在治疗个体的其中调节5-HT(2C)受体活性提供益处的疾病或病况的方法中利用结构式(I)的化合物和任选的第二治疗活性剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含结构式(I)的化合物和任选的第二治疗剂的组合物在制备用于治疗目的疾病或病况例如精神障碍的药物中的用途。

本发明的另一个实施方案是提供用于人药物用途的药盒，其包含：(a)容器，(b1)包含结构式(I)的化合物的包装组合物，和任选的(b2) 包含可用于治疗目的疾病或病况的第二治疗剂的包装组合物，和(c)包含用于治疗目的疾病或病况的组合物或者同时或依次给予的组合物的使用说明的包装插页。

结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以作为单一单位剂量一起给予或作为多单位剂量分开给予，其中结构式(I)的化合物在第二治疗剂之前给予，或反之亦然。设想可以给予一个或多个剂量的结构式(I)的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。

在一个实施方案中，同时给予结构式(I)的化合物和第二治疗剂。在相关实施方案中，结构式(I)的化合物和第二治疗剂由单一组合物或单独的组合物给予。在另一个实施方案中，依次给予结构式(I)的化合物和第二治疗剂。结构式(I)的化合物可以以每剂量约0.005至约500毫克、每剂量约0.05至约250毫克或每剂量约0.5至约100毫克的量给予。

本发明的另一个实施方案是在体内或体外调节5-HT(2C)受体的方法，包括使受体与一种或多种结构式(I)的化合物接触。在具体实施方案中，该方法刺激或活化5-HT(2C)受体。在具体实施方案中，结构式(I)的化合物是5-HT(2C)受体激动剂或选择性激动剂。

本发明的这些和其它新颖的方面将从以下优选实施方案的详细描述中变得显而易见。

附图说明

图1含有使用化合物(+) -实施例25、(+)-实施例19、(+) -实施例8和(+) -实施例10的安非他明刺激活性试验中行进的累积距离的图。

具体实施方式

本发明涉及5-HT(2C)活性的新型调节剂，以及它们在诸如精神障碍、肥胖症、认知障碍、成瘾、运动障碍和化合物成瘾等的治疗性治疗中的应用。在一些实施方案中，相对于其它5-HT(2)受体，本发明化合物选择性地调节5-HT(2C)受体。

结合优选实施方案描述本发明。然而，应当理解，本发明不限于所公开的实施方案。应当理解，鉴于本发明的实施方案的描述，本领域技术人员可进行各种修改。

术语“其中调节5-HT(2C)受体提供益处的疾病或病况”涉及其中5-HT(2C)受体和/或5-HT(2C)受体的作用例如对于该疾病或病况的发作、进展、表现是重要或必需的病况，或已知通过调节5-HT(2C)受体而治疗的疾病或病况。这些病况的实例包括但不限于分裂情感障碍、焦虑症、恐慌症、调节障碍、精神分裂症、临床抑郁症、双相型障碍、成瘾行为、化合物成瘾(例如可卡因、甲基苯丙胺和安非他明)、调节障碍、强迫症、运动障碍(例如亨廷顿舞蹈病、帕金森病和运动障碍)、认知障碍(例如阿尔茨海默病和轻度认知障碍)、代谢障碍(例如血脂障碍、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症)、慢性疼痛、肌张力障碍和进食障碍。本领域普通技术人员容易确定对于任何特定细胞类型，化合物是否治疗由5-HT(2C)受体介导的疾病或病况，例如通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。

术语“第二治疗剂”是指与结构式(I)的化合物不同的已知治疗目的疾病或病况的治疗剂。例如，当肥胖症是目的疾病或病况时，第二治疗剂可以是已知的抗肥胖症药物。

本文所用的术语“治疗”等是指消除、减轻、缓解、逆转和/或改善疾病或病况和/或与之相关的症状。虽然不排除，但是治疗疾病或病况不要求完全消除疾病、病况或与之相关的症状，包括治疗急性或慢性病征、症状和/或功能障碍。本文所用的术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，其是指在没有疾病或病况但有风险或易于重新发展疾病或病况，或有疾病或病况复发风险或易于疾病或病况复发的受试者中，降低重新发展疾病或病况的可能性，或者降低先前控制的疾病或病况的复发的可能性，因此“治疗”也包括复发预防或阶段预防。术语“治疗”和同义词考虑将治疗有效量的本发明化合物给予需要这种治疗的个体。治疗可以针对症状进行，例如抑制症状。它可以在短时间内进行、在中期内主导、或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景中。

本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指活性成分的量，当给予时，其足够有效递送活性成分用于治疗有需要的个体目的病况或疾病。

术语“容器”是指适于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何贮器和封闭件。

术语“插页”是指伴随药物产品的信息，其提供如何给予产品的描述，以及允许医师、药剂师和患者对使用该产品作出知情决定所需的安全性和功效数据。包装插页通常被认为是药物产品的“标签”。

“并发给药”、“联合给药”、“同时给药”和类似术语意味着将两种或更多种药剂同时给予被治疗的受试者。“并发”是指每种药剂同时或在不同的时间点以任何顺序依次给予。然而，如果不同时给予，则意味着它们按顺序并且在时间上足够接近地给予个体，以提供期望的治疗效果并且可以一致地起作用。例如，结构式(I)的化合物可以作为第二治疗剂在不同的时间点以任何顺序同时或依次给予。本发明化合物和第二治疗剂可以以任何适当的形式和任何合适的途径分别给予。当本发明化合物和第二治疗剂不并发给予时，应理解其可以以任何顺序向有需要的受治疗者给予。例如，本发明化合物可以在给予第二治疗剂治疗之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、 96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、伴随或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给予有需要的个体。在各种实施方案中，结构式(I) 的化合物和第二治疗剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时给予。在一个实施方案中，组合疗法的组分以间隔1分钟至24小时给予。

术语“激动剂”通常指与受体、例如5-HT2受体家族中的一种或多种受体相互作用并活化所述受体，并引发该受体的特征性生理或药理学反应的化合物。

术语“拮抗剂”通常指在与激动剂相同的位点处与受体结合但不活化由受体的活性形式引发的细胞内反应的化合物，因此拮抗剂可以抑制激动剂引起的细胞内反应。

如本文所用，术语“选择性5-HT(2C)受体激动剂”是指与5-HT2受体家族的其它受体相比，选择性结合和活化5-HT(2C)受体的激动剂化合物。本发明的激动剂可以是相对于5-HT(2B)受体对5-HT(2C)受体具有选择性，相对于5-HT(2A)受体对5-HT(2C)受体具有选择性，或相对于5-HT(2B)和5-HT(2A)受体对5-HT(2C)受体具有选择性。在一些实施方案中，本发明的5-HT(2C)受体激动剂可显示相对于5-HT(2A)受体的激动剂活性。与5-HT(2B)或5-HT(2A)受体中的任一个或两者相比，选择性5-HT(2C)受体激动剂对5-HT(2C)受体的活性可以表现出5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或200倍或更高。

可以例如通过确定对不同受体的EC₅₀比来评估选择性。本领域已知的用于测量受体激动剂活性的可靠和准确的任何方法可用于评估给定激动剂的选择性。如本领域技术人员所理解的，可以例如使用受体结合测定法或功能测定法来确定选择性。在具体实施方案中，可以使用在本文实施例中描述的方法或本文引用的参考文献中详述的方法。在本文的具体实施方案中，本发明的5-HT(2C)受体激动剂亦可以显示相对于5-HT2家族以外的5-HT受体家族的选择性。在本文的具体实施方案中，本发明的5-HT(2C)受体激动剂可以对5-HT(2B)受体显示拮抗剂活性。

在一些实施方案中，本发明的5-HT(2C)受体激动剂显示出对于人5-HT(2C)受体活化的100nM或更低的EC₅₀值。在优选的实施方案中，5-HT(2C)受体激动剂显示出对于人5-HT(2C)受体活化的25nM或更低的EC₅₀值。在更优选的实施方案中，5-HT(2C)受体激动剂显示出对于人5-HT(2C)受体活化的10nM或更低的EC₅₀值。在一些实施方案中，与5-HT(2B)受体或5-HT(2A)受体相比，作为5-HT(2C)受体的激动剂，本发明的化合物显示出5倍或更高的选择性，如通过测定EC₅₀比评估的。在一些实施方案中，与5-HT(2B)受体或5-HT(2A)受体相比，作为5-HT(2C)受体的激动剂，本发明的化合物显示出10倍或更高的选择性，如通过测定EC50比评估的。在优选的实施方案中，与5-HT(2B)受体或5-HT(2A)受体相比，作为5-HT(2C)受体的激动剂，本发明的化合物显示出100倍或更高的选择性，如通过测定EC50比评估的。

在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个”、“一种”、“所述”和类似的指示物应被解释为涵盖单数和复数，除非另有说明。除非本文另有说明，本文中值的范围的描述仅用作单独提及落在该范围内的每个单独值的简写方法，并且将每个单独的值和子范围并入本说明书中，如同在本文中单独列举一样。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”和“像”)的使用旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围的限制，除非另有说明。说明书中的任何语言都不应该被理解为表示任何非权利要求要素对于实施本发明是必要的。

选择性5-HT(2C)受体激动剂是已知的。例如，以下化合物是分别相对于5-HT(2A)和5-HT(2B)具有120和14倍选择性的有效的中度选择性5-HT(2C)激动剂(对2A、2B和2C亚型分别为EC₅₀= 585、65和4.8nM)。所述化合物(10-60mg/kg)在常用的行为测定法中也显示出中等的抗抑郁样作用。

然而，该化合物不能显示出相对于5-HT(2B)受体的足够的选择性以适合作为潜在的临床候选物。特别地，选择性的程度被认为太低，不能避免归因于5-HT(2B)活性的副作用。因此，寻求具有增加的亚型选择性的新的候选药物。

本发明涉及结构式(I)的5-HT(2C)受体激动剂、包含结构式(I)的化合物的组合物和结构式(I)的化合物的治疗用途：

，

其中R¹是卤素；

R²是C_1-5烷基、氟化C_1-3烷基、苯基、苄基、

、

或–(CH₂)_1- ₃XCH₃；

X是O或S；

R^a是氢、氟或C_1-3烷基；和

n是整数1、2或3；

或其药学上可接受的盐或水合物.

在一些优选的实施方案中，R¹是氟或氯。在其它实施方案中，n为1，R¹是为氟或氯。在其它实施方案中，n是2，并且R¹是氟和氟，氯和氯，或氟和氯。

在其它优选的实施方案中，R²是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。在其它优选的实施方案中，R²是苯基或苄基。在其它实施方案中，R²是-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂或–CH₂CF₃。

在另一个实施方案中，R²是

、

、

或

。

在又另一个实施方案中，R²是

或

。

结构式(I)的化合物调节5-HT(2C)受体并且可用于治疗各种疾病和病况。特别地，结构式(I)的化合物用于治疗其中5-HT(2C)受体的活性提供益处的疾病或病况(例如精神病况和肥胖症)的方法。所述方法包括向有需要的个体给予治疗有效量的结构式(I)的化合物。

本方法还包括除结构式(I)的化合物之外向个体给予第二治疗剂。第二治疗剂选自已知可用于治疗折磨个体的疾病或病况的药剂，例如药物和佐剂，例如已知可用于治疗特定精神障碍的治疗剂。

如本文所用，术语“烷基”是指直链和支链饱和烃基，其非限制性实例包括含有指定碳原子数的甲基、乙基和直链和支链丙基、丁基和戊基。术语C_n表示烷基具有“n”个碳原子。

术语“卤素”定义为氟、氯、溴和碘。

此外，本发明还包括本发明的5-HT(2C)受体激动剂的盐，可用于本文公开的方法中。本发明还包括结构式(I)化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体。本发明包括外消旋化合物和旋光异构体。当需要结构式(I)化合物作为单一对映体时，可以通过拆分最终产物或通过自异构纯的起始原料或使用手性辅助试剂的立体特异性合成获得，例如参见Z.Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)。最终产品、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法来实现。另外，在结构式(I)化合物的互变异构体是可能的情况下，本发明旨在包括化合物的所有互变异构形式。

本发明的化合物可以盐形式存在。在本发明的方法中，本发明5 HT(2C)受体激动剂的药学上可接受的盐通常是优选的。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指结构式(I)化合物的盐或两性离子形式。式(I)化合物的盐可以在最终分离和纯化化合物期间制备，或者分开地通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应来制备。结构式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括：无机酸，例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸。本发明化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，存在于本发明化合物中的可用氨基可以用以下化合物季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。鉴于上述，本文出现的本发明化合物的任何提及旨在包括结构式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药。

结构式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。化合物可以是例如外消旋体或旋光形式。因此，本发明涵盖结构式(I)的化合物的外消旋形式，以及其各自的对映体和非外消旋混合物。可以通过拆分外消旋物或通过不对称合成获得旋光形式。在本发明的一些优选实施方案中，本发明的对映体表现为+(正)的比旋光度[α]。优选地，(+)对映体基本上不含相应的(-)对映体。因此，基本上不含相应对映体的对映体是指分离的或通过分离技术分离的或不含相应对映体而制备的化合物。“基本上不含”是指化合物由显著较大比例的一种对映体构成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90重量％的优选对映体构成。在本发明的其它实施方案中，化合物由至少约99重量％的优选对映体构成。优选的对映体可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶或通过本文所述的方法制备。参见例如Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates andResolutions" (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al.,Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. "Stereochemistry of CarbonCompounds" (McGraw-Hill, N.Y., 1962); Wilen, S. H. "Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions" p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre DamePress, Notre Dame, Ind. 1972)。

假设，但不依赖于此，苯环上2位的烷氧基取代基可以容纳在疏水空腔内，该腔的大小可以在5-HT_2C、5-HT_2A和5-HT_2B受体之间变化。与5-HT_2A和5-HT_2B受体相比，5-HT_2C受体的这个空腔可能略大一些，因为(a)连接到2位的小基团对所有三种亚型表现出良好的活性(较少的选择性)和(b)增大取代基的大小导致对5-HT_2A和5-HT_2B的活性降低，同时对5-HT_2C保留良好的活性。因此，通过实现大小和亲脂性的适当平衡，已经发现了相对于5-HT_2A和5-HT_2B亚型具有改善的选择性的更有效的5-HT_2C激动剂。

合成方法

本发明的化合物使用本文所述的方法制备或通过本文的方法的常规修改或改变而制备，例如，根据本领域的知识，通过选择原料，或改变试剂、溶剂和/或纯化方法。

所有化合物可以用报告的中间体或通过以下通用方案制备，从在苯环上适当取代的2-甲氧基苯甲醛开始。醛(A)用N-甲氧基-N-甲基-2-(三苯基亚正膦基)乙酰胺处理得到(E)-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(B)，其在Corey-Chaykovsky环丙烷化条件下得到反式构象的环丙烷(C)。然后用DIBAl-H还原Weinreb酰胺(C)，得到相应的醛(D)，然后用NaBH₄还原得到醇(E)。然后将醇(E)在Mitsunobu条件下转化为Gabriel酰亚胺(F)，其可以用肼脱保护以得到伯胺(G)。甲氧基醚(G)用三溴化硼(BBr3)转化为酚(H)，氨基被保护为Boc中间体。Williamson醚合成或Mitsunobu条件与酚提供了Boc中间体(J)，然后将其脱保护得到化合物(I)。

用手性HPLC分离N-Boc-胺，随后Boc脱保护提供光学纯形式的(-)和(+)对映体。

合成方法和化合物表征数据

通用。所有化学品和溶剂均购自Sigma-Aldrich或Fisher Scientific，不经进一步纯化即可使用。在Biotage Initiator微波合成仪中进行微波反应。合成中间体通过CombiFlash快速色谱法在230-400目硅胶上纯化。在Bruker DPX-400或AVANCE-400光谱仪上分别在400MHz和100MHz下记录¹H和¹³C NMR光谱。使用残留溶剂峰作为标准物以δ (ppm)报告NMR化学位移(CDCl₃: 7.26 ppm (¹H), 77.23 ppm (¹³C); CD₃OD: 3.31 ppm (¹H),49.15 ppm (¹³C); DMSO-d₆: 2.50 ppm (¹H), 39.52 ppm (¹³C))。使用LC-MS MSD(Hewlett-Packard)，在ESI模式下以70eV的电离电位测量质谱。通过分析型HPLC (ACE 3AQC₁₈柱(150×4.6mm，粒径3μM)，0.05％TFA/H₂O/0.05％TFA的MeOH梯度洗脱系统)测定所有最终化合物的纯度(大于95％)。

实施例1

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺 (HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺 (HCl盐)

路线1：

步骤A：5-氯-4-氟-2-羟基苯甲醛

将3-氟-4-氯苯酚(14.8g，100mmol)溶于TFA(100mL)中，分批加入六亚甲基四胺(16.8g，120mmol)。然后将混合物回流过夜。冷却至室温后，加入浓H₂SO₄(4mL)和H₂O(100mL)并搅拌10分钟。然后将混合物用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化(在己烷中0-30％EA)，得到子标题化合物，为浅黄色固体(5.8 g, 33%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 11.22 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。

步骤B：5-氯-4-氟-2-甲氧基苯甲醛

向5-氯-4-氟-2-羟基苯甲醛(5.7g，33mmol)的DMF(50mL)溶液中加入K₂CO₃(9.1g，66mmol)和MeI(9.4g，66mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到白色固体(5.2g，84％)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 10.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。

步骤C：(E)-3-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺

向5-氯-4-氟-2-甲氧基苯甲醛(4.1g，22mmol)在CH₂Cl₂ (100mL)中的溶液中加入N-甲氧基-N-甲基(三苯基-亚正膦基)乙酰胺(9.5g， 26mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂，固体用快速色谱法纯化，得到白色固体(6.2g，84％)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) 7.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。

步骤D：2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺

在氩气下，向三甲基碘化亚砜(8.8g，40mmol)的无水DMSO(50mL)中的悬浮液中分批加入NaH(60％，在矿物油中，1.6g，40mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后缓慢加入(E)-3-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(5.5g，20mmol)的无水DMSO(50mL)溶液。将所得澄清溶液在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，合并萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到白色固体(4.9g，85％)。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H),3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.63 – 2.58 (m, 1H), 2.29 – 2.24(m, 1H), 1.59 – 1.54 (m, 1H), 1.27 – 1.21 (m, 1H)。

步骤E：(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇

在氩气下将2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(5.0g，17.4mmol)的无水THF(80mL)溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入DIBAL-H(1.0M，在环己烷中，26.1mL，26.1mmol)，并将该溶液在相同温度下搅拌2小时。加入饱和水性罗谢尔盐溶液(100mL)，将混合物温热至室温，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到无色油状物。然后将油状物溶于MeOH(100mL)中，并分批加入NaBH₄(1.2g，31.6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入1N HCl(30mL)，浓缩混合物，用CH₂Cl₂萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到无色油状物(3.7g，92％)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.8 Hz,1H), 3.86 – 3.82 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 1.88 (br, 1H),1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.20 – 1.16 (m, 1H), 1.03 – 0.98 (m, 1H), 0.90 – 0.85(m, 1H)。

步骤F：2-((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

将(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲醇(3.40g，14.7mmol)，三苯基膦(5.03g，19.2mmol)和邻苯二甲酰亚胺(3.25g，22.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液用冰浴冷却，并缓慢加入DEAD(3.34g，19.2mmol)。然后将溶液温热至室温并搅拌过夜。将溶液浓缩，得到粗产物，用快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(5.0g，94％)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.89 – 7.86 (m, 2H), 7.75 – 7.72 (m, 2H), 6.84 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.63(dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.08 – 2.03 (m, 1H), 1.40 – 1.35(m, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 2H)。

步骤G：((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向2-((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(5.0g，13.9mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入水合肼(N₂H₄-1.5H₂O, 2.5 g, 41.7 mmol)，将混合物回流3小时。冷却至室温后在真空下除去溶剂，得到白色固体，将其溶于1N NaOH(100mL)中，用CH₂Cl₂萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。然后加入Et₃N (3.9 mL,27.8 mmol)和Boc₂O (4.6 g, 20.8 mmol)，将溶液在室温下搅拌30分钟。用快速色谱法进行浓缩和纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.9g，85％)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.19 (br, 1H), 3.87 (s, 3H),3.54 – 3.50 (m, 1H), 2.74 – 2.69 (m, 1H), 1.74 – 1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H),1.01 – 0.95 (m, 2H), 0.83 – 0.80 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 158.0 (d,J _CF = 8.2 Hz), 157.0 (d, J _CF = 244.7 Hz), 155.9, 128.2, 127.3 (d, J _CF = 3.4Hz), 111.3 (d, J _CF = 17.6 Hz), 99.8 (d, J _CF = 25.0 Hz), 79.1, 55.9, 45.1,28.6, 21.1, 16.4, 11.1。

步骤H：然后用手性HPLC (RegisPack手性柱 (25cm×21.1mm，10μM)，洗脱系统：4.75％EtOH/正己烷(等渗)，流速：18mL/min)，将外消旋形式的((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)分离。(+)-((2-(5-氯-4-(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，100％ee)分离作为第一峰并且(-)-((2-(5-氯-4-(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯作为第二峰(165mg，98％ee)。

步骤I：(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

将(+)-((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.42mmol)溶于2M HCl(g)/Et₂O(10mL)中，并在室温下搅拌48小时。通过过滤收集白色固体，真空干燥，得到子标题化合物(85mg，75％)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.06 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.2Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.29 - 1.21(m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 1.04 – 0.98 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ159.8, 158.6 (d, J _CF = 235.0 Hz), 129.2, 128.0, 112.0 (d, J _CF = 17.9 Hz),101.2 (d, J _CF = 25.4 Hz), 56.8, 45.1, 19.3, 17.7, 12.9; [α]_D ²⁰-37.4 (c 0.5,MeOH)。

步骤J：(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

将(-)-((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.41mmol)溶于2M HCl(g)/Et₂O(10mL)中，并在室温下搅拌48小时。通过过滤收集白色固体，真空干燥，得到子标题化合物(70mg，64％)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.06 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.28 - 1.21(m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 1.04 – 0.98 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ159.8, 158.6 (d, J _CF = 234.8 Hz), 129.2, 128.0, 112.1 (d, J _CF = 17.8 Hz),101.2 (d, J _CF = 25.7 Hz), 56.8, 45.1, 19.3, 17.7, 12.9; [α]_D ²⁰+35.6 (c 0.5,MeOH)

实施例2

(-)-(2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲胺 (HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲胺 (HCl盐)

路线2：

步骤A：((2-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((2-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.6 g, 13.9mmol)的无水DCM (50mL)溶液在氩气下冷却至-78℃。通过注射器加入三溴化硼(1.0M，DCM中，50mL)，将溶液在相同温度下搅拌2小时。缓慢加入MeOH(20mL)，将混合物温热至室温并浓缩。将残余物悬浮于DCM中，缓慢加入Et₃N(8.4mL，60mmol)，然后加入Boc₂O(4.37g，20mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入1N HCl，再搅拌5分钟。然后分离有机层，随后用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到子标题化合物，为白色固体(3.2g，73％)。 ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.84 (br, 1H), 6.89 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10 (br, 1H), 3.49 – 3.45 (m, 1H),2.89 – 2.86 (m, 1H), 1.85 – 1.82 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.07 – 1.02 (m, 1H),0.86 – 0.82 (m, 1H), 0.74 – 0.70 (m, 1H)。

步骤B: ((2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向((2-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (170 mg, 0.53mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入K₂CO₃(148mg，1.07mmol )和EtI(168mg，1.07mmol)，将混合物在微波反应器中在80℃下加热1小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到子标题化合物，为无色油状物(150mg，82％)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H),5.09 (br, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 – 3.56 (m, 1H), 2.73 – 2.68 (m,1H), 1.75 – 1.72 (m, 1H), 1.52 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.01 – 0.97(m, 2H), 0.81 – 0.77 (m, 1H)。

步骤C: 然后将外消旋形式的((2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg)用手性HPLC (RegisPack 手性柱(25 cm × 21.1 mm, 10 µM), 洗脱系统: 4.75% EtOH/正己烷(等渗), 流速: 18 mL/min.)分离。(+)- ((2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50 mg, 100% ee)分离为第一峰和(-)- ((2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50 mg, 90% ee)为第二峰。

步骤D: (-)-(2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

如实施例1所述，用2M HCl (g)/乙醚，自(+)- ((2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)-环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备子标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06(dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.07 - 2.04 (m,1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.11 - 1.07 (m, 1H), 1.04– 1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.0, 158.5 (d, J _CF = 243.8 Hz),129.1, 128.1, 112.0 (d, J _CF = 17.9 Hz), 101.9 (d, J _CF = 25.6 Hz), 65.9, 45.1,19.2, 17.9, 15.1, 13.3; [α]_D ²⁰ -30.6 (c 0.5, MeOH)。

步骤E: (+)-(2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

如实施例1所述，用2M HCl (g)/乙醚，自(-)- ((2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备子标题化合物。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (dd,J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H),1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 1.11 - 1.07 (m, 1H), 1.04 –1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.0, 158.5 (d, J _CF = 243.6 Hz),129.1, 128.0, 112.0 (d, J _CF = 17.6 Hz), 101.9 (d, J _CF = 25.0 Hz), 65.9, 45.1,19.2, 17.8, 15.1, 13.3; [α]_D ²⁰+28.8 (c 0.5, MeOH)。

实施例3

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线3：

步骤A:((2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

向((2-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(315 mg, 1.0mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入K₂CO₃ (276 mg, 2.0 mmol)和和2-碘丙烷(340mg，2.0mmol)，将混合物在微波反应器中在90℃下加热2小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到子标题化合物，为无色油状物(160mg，45％)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J =10.8 Hz, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.57 – 4.51 (m, 2H), 3.60 – 3.58 (m, 1H), 2.70 –2.64 (m, 1H), 1.74 – 1.70 (m, 1H), 1.46 – 1.40 (m, 15H), 1.03 – 0.99 (m, 1H),0.96 – 0.92 (m, 2H), 0.81 – 0.78 (m, 1H)。

步骤B: 然后使用如实施例1和实施例2所述的相同方法，将外消旋形式的该化合物(150 mg)用手性HPLC分离，得到(+)-((2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (70 mg, 100% ee)和分离(-)- ((2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (50 mg, 95% ee)作为第二峰。

步骤C: (-)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)分别自(+)-((2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，用2M HCl (g)/乙醚制备。

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.60 (m,1H), 3.15 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.06 -2.01 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 1.08 – 0.99 (m, 2H); [α]_D ²⁰ -33.4 (c 0.5,MeOH).

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.60 (m,1H), 3.15 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.06 -2.01 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 1.08 – 0.99 (m, 2H); [α]_D ²⁰ +32.8 (c 0.5,MeOH).

实施例4

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线4：

步骤A: ((2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将 ((2-(5-氯-4-氟-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (316 mg, 1.0mmol)、2-氟乙醇 (192 mg, 3 mmol)和三苯基膦(787mg，3mmol)的无水THF(3mL)溶液在0℃冷却。向该溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(522mg，3mmol)。然后将混合物在60℃下用微波加热1小时，然后浓缩并用快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷溶液)纯化，得到子标题化合物，为无色油状物(280 mg, 78%)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.98 (br, 1H), 4.93 – 4.88 (m, 2H), 4.28 – 4.19(m, 2H), 3.52 – 3.48 (m, 1H), 2.82 – 2.79 (m, 1H), 1.82 – 1.79 (m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.05 – 0.95 (m, 2H), 0.85 – 0.80 (m, 1H)。

步骤B: 如上所述,使用手性HPLC制备(+)- ((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(90 mg, > 99% ee)和(-)-((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(90 mg, > 99% ee)。

步骤C: (-)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

使用与上述相同的方法，用HCl/Et₂O，(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)分别自(+)-((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基) 环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.86 -4.76 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H),1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.6,158.5 (d, J _CF = 244.2 Hz), 129.5, 128.3, 112.7 (d, J _CF = 17.8 Hz), 102.3 (d,J _CF = 25.4 Hz), 83.3 (d, J _CF = 167.0 Hz), 69.7 (d, J _CF = 18.8 Hz), 45.0, 19.5,17.8, 12.6; [α]_D ²⁰-26.4 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.86 -4.75 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 1H),1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 1.00 (m, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.6,158.5 (d, J _CF = 243.9Hz), 129.5, 128.3, 112.7 (d, J _CF = 17.5 Hz), 102.3 (d, J _CF= 25.5 Hz), 83.3 (d, J _CF = 167.1 Hz), 69.7 (d, J _CF = 19.0 Hz), 45.0, 19.5,17.8, 12.6; [α]_D ²⁰+28.4 (c 0.5, MeOH).

实施例5

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯-4-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯-4-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线5：

标题化合物通过路线5使用与上述类似方法制备。第一步骤使用烯丙基溴与烷基化试剂，在K₂CO₃作为碱和和DMF作为溶剂存在下进行。

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯-4-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.18 -6.08 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 10.4, 1.6Hz,1H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J =12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m,2H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.5, 158.4 (d, J _CF = 243.8 Hz), 134.3, 129.2,128.3, 118.8, 112.3 (d, J _CF = 17.6 Hz), 102.4 (d, J _CF = 25.4 Hz), 70.9, 45.0,19.2, 17.9, 13.2; [α]_D ²⁰-36.2 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯-4-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.17 -6.08 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz,1H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J =12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m,2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.5, 158.4 (d, J _CF = 243.7 Hz), 134.3, 129.2,128.3, 118.8, 112.3 (d, J _CF = 17.6 Hz), 102.4 (d, J _CF = 25.4 Hz), 70.9, 45.0,19.2, 17.9, 13.2; [α]_D ²⁰+34.6 (c 0.5, MeOH).

实施例6

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线6：

标题化合物通过路线6使用与上述类似方法制备。在第一步骤中炔丙基溴用作烷基化试剂。

(-)-(2-(5-氯-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.85(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz,1H), 2.95 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m,1H), 1.16 - 1.12 (m, 1H), 1.05 – 1.00 (m, 1H);[α]_D ²⁰-31.4 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.85(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz,1H), 2.95 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m,1H), 1.16 - 1.11 (m, 1H), 1.05 – 1.00 (m, 1H);[α]_D ²⁰+31.2 (c 0.5, MeOH).

实施例7

(-)-(2-(5-氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线7：

用路线7使用((2-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(根据US20130281539制备)作为起始原料制备标题化合物。在第一步骤中1-碘代丙烷用作烷基化试剂。

(-)-(2-(5-氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 6.93 – 6.86 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.17 – 6.10 (m, 1H),5.45 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz,1H), 2.21 – 2.15 (m, 1H), 1.34 – 1.30 (m, 1H), 1.14 – 1.02 (m, 2H); ¹³C NMR(100 MHz, CD₃OD) δ 158.8 (d, J _CF = 225.7 Hz), 154.9, 135.0, 133.0 (d, J _CF = 7.4Hz), 118.2, 114.3 (d, J _CF = 17.8 Hz), 114.1, 114.0 (d, J _CF = 37.3 Hz), 71.0,45.1, 19.7, 18.3, 13.7; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 224.1451, 实测值:224.1428; [α]_D ²⁰-16.2 (c 0.4, MeOH).

(+)-(2-(5-氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 6.92 – 6.84 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 2H),3.14 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.21 – 2.15(m, 1H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.38 – 1.33 (m, 1H), 1.12 – 1.02 (m, 5H); ¹³CNMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.6 (d, J _CF = 235.2 Hz), 155.4, 132.8 (d, J _CF = 6.8Hz), 114.0 (d, J _CF = 24.0 Hz), 113.9 (d, J _CF = 23.2 Hz), 113.8 (d, J _CF = 8.3Hz), 71.7, 45.1, 23.9, 19.6, 18.4, 13.9, 11.1; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值:224.1451, 实测值: 224.1428; [α]_D ²⁰+22.5 (c 0.5, MeOH).

实施例8

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线8：

标题化合物通过路线8使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 6.93 – 6.86 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 6.17 – 6.10 (m,1H), 5.45 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.60(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 4.2Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H);¹³C NMR(100 MHz, CD₃OD) δ 158.8 (d, J _CF = 225.7 Hz), 154.9, 135.0, 133.0(d, J _CF = 7.4Hz), 118.2, 114.3 (d, J _CF = 17.8 Hz), 114.1, 114.0 (d, J _CF = 37.3 Hz), 71.0,45.1, 19.7, 18.3, 13.7; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 222.1294, 实测值:222.1273; [α]_D ²⁰-16.2 (c 0.4, MeOH).

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 6.93 – 6.86 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 6.17 – 6.10 (m,1H), 5.45 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.60(d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 5.6Hz, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.35 - 1.31 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 2H);¹³C NMR(100 MHz, CD₃OD) δ 158.8 (d, J _CF = 235.7 Hz), 155.0, 135.0, 133.0(d, J _CF = 7.4Hz), 118.2, 114.3 (d, J _CF = 17.0 Hz), 114.1, 114.0 (d, J _CF = 36.1 Hz), 71.0,45.1, 19.7, 18.3, 13.7; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 222.1294, 实测值:222.1273; [α]_D ²⁰+17.5 (c 0.2, MeOH).

实施例9

(-)-(2-(5-氟-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氟-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线9：

标题化合物通过路线9使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氟-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 6.98 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H),6.76 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J= 41.6, 2.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz,1H), 2.95 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.21 – 2.15 (m, 1H), 1.37 – 1.32 (m,1H), 1.15 – 1.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 163.0 (d, J _CF = 256.2 Hz),159.2 (d, J _CF = 236.7 Hz), 154.5, 133.5 (d, J _CF = 7.4 Hz), 114.8 (d, J _CF = 8.4Hz), 114.3, 114.2 (d, J _CF = 48.3 Hz), 94.8 (d, J _CF = 16.7 Hz), 67.8 (d, J _CF =32.4 Hz), 45.0, 19.8, 18.2, 13.7; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 240.1200, 实测值: 240.1178; [α]_D ²⁰-14.3 (c 0.75, MeOH).

(+)-(2-(5-氟-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 6.98 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H),6.76 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J= 41.6, 2.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz,1H), 2.95 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.21 – 2.16 (m, 1H), 1.37 – 1.33 (m,1H), 1.16 – 1.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 163.0 (d, J _CF = 256.2 Hz),159.2 (d, J _CF = 236.6 Hz), 154.5, 133.5 (d, J _CF = 7.5 Hz), 114.9 (d, J _CF = 8.6Hz), 114.3, 114.2 (d, J _CF = 45.5 Hz), 94.8 (d, J _CF = 16.7 Hz), 67.8 (d, J _CF =32.3 Hz), 45.0, 19.8, 18.3, 13.7; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 240.1200, 实测值: 240.1176; [α]_D ²⁰+16.0 (c 0.3, MeOH).

实施例10

(-)-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线10：

标题化合物通过路线10使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 6.97 – 6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.87 – 4.75 (m,2H), 4.32 – 4.20 (m, 2H), 3.04 – 3.00 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.28 -1.17 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.0 (d, J _CF =236.0 Hz), 155.0, 133.0 (d, J _CF = 7.4 Hz), 114.6 (d, J _CF = 24.0 Hz), 114.2 (d,J _CF = 22.8 Hz), 114.0 (d, J _CF = 8.1 Hz), 83.6 (d, J _CF = 166.6 Hz), 69.7 (d, J _CF= 18.9 Hz), 45.0, 20.0, 18.3, 13.0; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 228.1200, 实测值: 228.1179; [α]_D ²⁰-3.3 (c 0.3, MeOH).

(+)-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 6.97 – 6.88 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.87 – 4.74 (m,2H), 4.32 – 4.22 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 – 2.15 (m, 1H), 1.28– 1.25 (m, 1H), 1.22 – 1.17 (m, 1H), 1.07 – 1.02 (m, 1H);¹³C NMR (100 MHz,CD₃OD) δ 159.0 (d, J_CF = 236.2 Hz), 155.0, 133.1 (d, J_CF = 7.3 Hz), 114.6 (d,J_CF = 24.0 Hz), 114.2 (d, J _CF = 17.5 Hz), 114.1 (d, J _CF = 3.1 Hz), 83.6 (d, J _CF= 166.6 Hz), 69.7 (d, J _CF = 19.8 Hz), 45.0, 20.0, 18.3, 13.1; HRMS (ESI)对于[M+H]的计算值: 228.1200, 实测值: 228.1173; [α]_D ²⁰+3.6 (c 0.3, MeOH).

实施例11

(-)-(2-(5-氯-2-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线11：

标题化合物通过路线11使用((2-(5-氯-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(使用US20130281539中对于((2-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯所述的类似方法制备)作为起始原料制备。

(-)-(2-(5-氯-2-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 7.13 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J =13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.15 – 2.11 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 – 1.32(m, 1H), 1.13 – 1.08 (m, 1H), 1.06 – 1.02 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ157.9, 132.7, 128.1, 127.5, 126.5, 113.8, 65.4, 45.1, 19.4, 18.2, 15.3, 13.6;HRMS对于[M+H]的计算值: 226.0993, 实测值: 227.1001; [α]_D ²⁰ -47.2 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-2-乙氧基苯基)环丙基)甲胺HCl盐. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.14 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.13 – 4.06 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J =12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.15 – 2.11 (m, 1H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 – 1.31(m, 1H), 1.13 – 1.08 (m, 1H), 1.06 – 1.02 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ157.9, 132.7, 128.1, 127.5, 126.5, 113.8, 65.4, 45.1, 19.4, 18.2, 15.3, 13.6;HRMS对于[M+H]的计算值: 226.0993, 实测值: 227.1003. [α]_D ²⁰ +39.4 (c 0.5, MeOH).

实施例12

(-)-(2-(5-氯-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线12：

标题化合物通过路线12使用与上述类似方法制备.。

(-)-(2-(5-氯-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 360 MHz)δ 7.11 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.1,8.2 Hz, 1H), 2.14 – 2.09 (m, 1H), 1.89 – 1.82 (m, 2H), 1.37 – 1.32 (m, 1H),1.10 – 1.01 (m, 5H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.7, 131.5, 126.8, 126.1,125.2, 112.5, 70.1, 43.8, 22.5, 18.0, 17.0, 12.5, 9.8; HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺计算值: 240.1155, 实测值: 240.1163; [α]_D ²⁰ -46.9 (c 0.3, CD₃OD).

(+)-(2-(5-氯-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ 7.13 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.1,8.2 Hz, 1H), 2.15 – 2.11 (m, 1H), 1.87 – 1.83 (m, 2H), 1.38 – 1.34 (m, 1H),1.11 – 1.02 (m, 5H); HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ C₁₃H₁₉ClNO计算值: 240.1155, 实测值:240.1220; [α]_D ²⁰+43.4 (c 0.2, CD₃OD).

实施例13

(-)-(2-(2-丁氧基-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

(+)-(2-(2-丁氧基-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

路线13：

标题化合物通过路线13使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-丁氧基-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ 7.14 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.2,7.2 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.09 –0.99 (m, 5H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 158.0, 132.7, 128.1, 127.4, 126.5,113.8, 69.5, 45.1, 32.6, 20.5, 19.3, 18.3, 14.3, 13.7; HRMS (ESI) C₁₄H₂₀NOCl([M+H]⁺)计算值254.1306; 实测值: 254.1306; [α]_D ²⁰ -30.4 (c 0.12, CH₃OH).

(+)-(2-(2-丁氧基-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.8,8.4 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.08 –0.99 (m, 5H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 158.0, 132.7, 128.1, 127.4, 126.5,113.8, 69.5, 45.1, 32.6, 20.5, 19.3, 18.3, 14.3, 13.7; HRMS (ESI) C₁₄H₂₀NOCl([M+H]⁺)计算值254.1306; 实测值: 254.1317; [α]_D ²⁰ +32.0 (c 0.14, CH₃OH).

实施例14

(-)-(2-(5-氯-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线14：

实施例14

标题化合物通过路线14使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.14 (dd,J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.38 –1.33 (m, 7H), 1.08 – 1.01 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.7, 133.7,128.0, 127.5, 126.5, 115.8, 72.1, 45.1, 22.6, 22.4, 19.5, 18.4, 13.8; HRMS(ESI) C₁₃H₁₈NOCl ([M+H]⁺) 计算值240.1150; 实测值: 240.1155; [α]_D ²⁰ -45.9 (c0.17, CH₃OH).

(+)-(2-(5-氯-2-异丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.15(dd, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.37 –1.33 (m, 7H), 1.09 – 1.00 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.7, 133.7,128.0, 127.5, 126.5, 115.8, 72.1, 45.1, 22.6, 22.4, 19.5, 18.4, 13.8; HRMS(ESI) C₁₃H₁₈NOCl ([M+H]⁺) 计算值240.1150; 实测值: 240.1156; [α]_D ²⁰ +44.7 (c0.17, CH₃OH).

实施例15

(-)-(2-(5-氯-2-异丁氧基苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

(+)-(2-(5-氯-2-异丁氧基苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

路线15：

标题化合物通过路线15使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-异丁氧基苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.13 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 8H). ¹³C NMR(CD₃OD, 100 MHz) δ 158.0, 132.7, 128.1, 127.3, 126.4, 113.8, 76.2, 45.1,29.8, 19.8, 19.7, 19.1, 18.4, 13.8. HRMS (ESI) C₁₄H₂₀NOCl ([M+H]⁺) 计算值254.1306; 实测值: 254.1316; [α]_D ²⁰ -50.0 (c 0.15, CH₃OH).

(+)-(2-(5-氯-2-异丁氧基苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.13 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 8.8, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 8H). ¹³C NMR(CD₃OD, 100 MHz) δ 158.0, 132.7, 128.1, 127.3, 126.4, 113.8, 76.2, 45.1,29.8, 19.8, 19.7, 19.1, 18.4, 13.8. HRMS (ESI) C₁₄H₂₀NOCl ([M+H]⁺)计算值254.1306; 实测值: 254.1311; [α]_D ²⁰ +55.4 (c 0.13, CH₃OH).

实施例16

(-)-(2-(5-氯-2-(异戊基氧基)苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(异戊基氧基)苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

路线16：

标题化合物通过路线16使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-(异戊基氧基)苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.14 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J =8.4, 12.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.35 (m, 1H),1.09-0.99 (m, 8H).¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 158.0, 132.7, 128.1, 127.3,126.4, 113.8, 68.3, 45.1, 39.3, 26.5, 23.2, 23.1, 19.3, 18.3, 13.7. HRMS(ESI) C₁₅H₂₂NOCl ([M+H]⁺)计算值268.1463; 实测值: 268.1473; [α]_D ²⁰ -34.9 (c 0.3,CH₃OH).

(+)-(2-(5-氯-2-(异戊基氧基)苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.14 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J =8.4, 12.8 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.36 (m, 1H),1.08-0.99 (m, 8H).¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 158.0, 132.7, 128.1, 127.4,126.4, 113.8, 68.3, 45.1, 39.3, 26.5, 23.2, 23.1, 19.3, 18.3, 13.7. HRMS(ESI) C₁₅H₂₂NOCl ([M+H]⁺)计算值268.1463; 实测值: 268.1473; [α]_D ²⁰ +45.5 (c 0.15,CH₃OH).

实施例17

(-)-(2-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线17：

标题化合物通过路线17使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.26 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 – 4.22 (m, 2H), 3.91 – 3.85 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.23(dd, J = 6.8, 13.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 8.2, 13.0 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H),1.30 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.0,132.1, 127.3, 126.6, 126.0, 114.1, 70.9, 68.1, 58.4, 44.0, 18.7, 16.6, 12.2;HRMS (ESI) C₁₃H₁₈NO₂Cl ([M+H]⁺) 计算值256.1099; 实测值: 256.1095; [α]_D ²⁰ -18.2(c 0.23, CD₃OD).

(+)-(2-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.25 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 – 4.20 (m, 2H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.21(dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H),1.28 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.0,132.1, 127.3, 126.6, 126.0, 114.1, 70.9, 68.1, 58.4, 44.0, 18.7, 16.6, 12.2;HRMS (ESI) C₁₃H₁₈NO₂Cl ([M+H]⁺)计算值256.1099; 实测值: 256.1101; [α]_D ²⁰ +11.7 (c0.35, CD₃OD).

实施例18

(-)-(2-(5-氯-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线18：

实施例18

标题化合物通过路线18使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 – 4.20 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 2H),2.98 – 2.92 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 1.33 –1.28 (m, 1H),1.18 –1.12 (m, 1H), 1.07 –1.02 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 157.6,132.9, 128.2, 127.6, 127.0, 114.2, 68.9, 45.2, 34.4, 19.7, 18.3, 16.0, 13.3;HRMS对于[M+H]的计算值: 272.0870, 实测值: 272.0874; [α]_D ²⁰-41.6 (c 0.4, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.16 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 – 4.20 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 2H),2.98 – 2.92 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 1.33 –1.27 (m, 1H),1.18 – 1.12 (m, 1H), 1.07 – 1.03 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 157.6,132.9, 128.2, 127.6, 127.0, 114.2, 68.9, 45.2, 34.4, 19.7, 18.3, 16.0, 13.3;HRMS对于[M+H]的计算值: 272.0870, 实测值: 272.0870; [α]_D ²⁰+44.9 (c 0.4, MeOH).

实施例19

(-)-(2-(5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线19：

标题化合物通过路线19使用与上述类似方法制备。使用2-氟乙醇在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下Mitsunobu反应应用于第一步骤。

(-)-(2-(5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,D₂O) δ 7.10 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J =9.7 Hz), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.68 – 4.66 (m, 1H), 4.26 – 4.15 (m, 2H), 3.04(dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.01 – 1.98 (m,1H), 1.18 – 1.15 (m, 1H), 1.09 – 1.04 (m, 1H), 0.96 – 0.91 (m, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, D₂O) δ 155.8, 132.0, 127.3, 126.8, 126.2, 114.1, 83.3 (d, J _CF =180.8 Hz), 68.6 (d, J _CF= 19.8 Hz), 43.9, 18.7, 16.6, 12.2; HRMS对于[M+H]的计算值: 244.0899, 实测值: 244.0907; [α]_D ²⁰-32.5 (c 0.1, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD)δ 7.18 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz), 4.80 – 4.74 (m, 2H), 4.34 – 4.27 (m, 2H), 3.05 – 3.00 (m, 2H),2.15 – 2.11 (m, 1H), 1.27 – 1.17 (m, 2H), 1.06 – 1.02 (m, 1H); ¹³C NMR (100MHz, D₂O) δ 155.8, 132.0, 127.3, 126.8, 126.2, 114.1, 83.2 (d, J _CF = 180.8Hz), 68.6 (d, J _CF = 19.7 Hz), 43.9, 18.7, 16.5, 12.1; HRMS对于[M+H]的计算值:244.0899, 实测值: 244.0908; [α]_D ²⁰+37.8 (c 0.5, MeOH).

实施例20

(-)-(2-(5-氯-2-(3-氟丙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(3-氟丙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线20：

标题化合物通过路线20使用对于实施例19所述的类似方法制备。3-氟丙-1-醇用于代替2-氟乙醇。

(-)-(2-(5-氯-2-(3-氟丙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,D₂O) δ 7.25 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 – 7.01 (m, 2H), 4.78 – 4.76 (m,1H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 – 4.21 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 7.2Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 3H), 1.42 – 1.38(m, 1H), 1.14 – 1.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 155.5, 131.8, 126.9,125.9, 125.6, 114.0, 82.3 (J _CF = 157.8 Hz), 65.6 (J _CF= 4.6 Hz), 43.6, 29.5 (d,J _CF = 19.2 Hz), 18.1, 16.2, 12.5; HRMS对于[M+H]的计算值: 258.1055, 实测值:258.1056; [α]_D ²⁰-51.4 (c 0.15, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-2-(3-氟丙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.15 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 9.8 Hz), 4.78 – 4.76 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 – 4.11 (m,2H), 3.15 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.26 –2.04 (m, 3H), 1.36 – 1.31 (m, 1H), 1.08 – 1.01 (m, 2H); ¹³C NMR (D₂O, 100 MHz)δ 155.9, 132.0, 127.2, 126.2, 125.9, 114.2, 82.7 (J _CF= 175.4 Hz), 65.8 (d, J _CF= 5.5 Hz), 43.9, 29.9 (d, J _CF= 21.7 Hz), 18.4, 16.6, 12.8; HRMS对于[M+H]的计算值: 258.1055, 实测值: 258.1064; [α]_D ²⁰+44.2 (c 0.15, MeOH).

实施例21

(-)-(2-(5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线21：

标题化合物通过路线21使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,360 MHz) δ 7.15 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (tt, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 14.2, 3.6 Hz,2H), 3.09 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.12 –2.09 (m, 1H), 1.32 – 1.28 (m, 1H), 1.13 – 1.09 (m, 1H), 1.05 – 1.01 (m, 1H);¹³C NMR (CD₃OD, 90 MHz) δ 155.8, 131.9, 127.1, 126.7, 126.6, 114.3 (t, J _CF =238.0 Hz), 113.2, 67.7(t, J _CF = 27.3 Hz), 43.7, 18.3, 16.9, 12.1; HRMS (ESI):m/z [M+H]⁺ C₁₂H₁₅ClF₂NO计算值: 262.0810, 实测值: 262.0830; [α]_D ²⁰ -34.2 (c 0.2,CD₃OD).

(+)-(2-(5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.18 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (tt, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 14.2, 3.6 Hz,2H), 3.12 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.17 –2.11 (m, 1H), 1.34 – 1.32 (m, 1H), 1.18 – 1.13 (m, 1H), 1.08 – 1.03 (m, 1H);HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ C₁₂H₁₅ClF₂NO计算值: 262.0810, 实测值: 262.0816; [α]_D ²⁰+32.0 (c 0.25, CD₃OD).

实施例22

(-)-(2-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线22：

标题化合物通过路线22使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz,1H), 2.86 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 2.15 – 2.10 (m, 1H), 1.41 – 1.35 (m,1H), 1.15 – 1.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.5, 133.5, 128.6,128.4, 128.1, 125.4 (q, J _CF = 275.4 Hz), 115.0, 67.3 (q, J _CF = 34.5 Hz), 44.9,19.4, 18.2, 13.6; HRMS对于[M+H]的计算值: 280.0711, 实测值: 280.0719; [α]_D ²⁰-52.0 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.21 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz,1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 1H), 2.15 – 2.10 (m, 1H), 1.38 – 1.35 (m,1H), 1.15 – 1.05 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.5, 133.5, 128.6,128.4, 128.1, 125.4 (q, J _CF = 275.4 Hz), 115.0, 67.3 (q, J _CF = 35.4 Hz), 44.9,19.4, 18.2, 13.6; HRMS对于[M+H]的计算值: 280.0711, 实测值: 280.0712; [α]_D ²⁰+46.3 (c 0.5, MeOH).

实施例23

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐)

路线23：

标题化合物通过路线23使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.16 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.12 (m, 1H), 5.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.62(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.12 – 1.02(m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 157.5, 134.8, 132.8, 128.1, 127.6, 126.8,118.4, 114.3, 70.6, 45.1, 19.4, 18.3, 13.5; HRMS (ESI) C₁₃H₁₆NOCl ([M+H]⁺)计算值238.0993; 实测值: 238.0994; [α]_D ²⁰ -54.2 (c 0.27, CH₃OH).

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(TFA盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.15 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.12 (m, 1H), 5.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.14 – 1.01(m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 157.5, 134.8, 132.8, 128.1, 127.6, 126.8,118.4, 114.3, 70.6, 45.1, 19.4, 18.3, 13.5; HRMS (ESI) C₁₃H₁₆NOCl ([M+H]⁺)计算值238.0993; 实测值: 238.0999; [α]_D ²⁰ -54.2 (c 0.27, CH₃OH).

实施例24

(-)-(2-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线24：

标题化合物通过路线24使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(CD₃OD, 360 MHz) δ: 7.11 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H),6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.08 (dd,J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.16 – 2.12 (m, 1H),1.83 (s, 3H), 1.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.36 – 1.33 (m, 1H), 1.09 – 1.02 (m,1H); HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ C₁₄H₁₉ClNO计算值: 252.1155, 实测值: 252.1162; [α]_D ²⁰-45.2 (c 0.21, CD₃OD).

(+)-(2-(5-氯-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(CD₃OD, 360 MHz) δ 7.09 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H),6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.07 (dd,J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.16 – 2.11 (m, 1H),1.82 (s, 3H), 1.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.36 – 1.32 (m, 1H), 1.08 – 1.00 (m,1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.3, 141.3, 131.6, 127.0, 126.8, 126.5,126.1, 125.5, 113.1, 113.0, 112.0, 77.2, 72.0, 43.8, 28.7, 28.6, 18.5, 18.0,17.3, 17.1, 12.4, 12.2; HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ C₁₄H₁₈ClNO计算值: 252.1155, 实测值: 252.1167; [α]_D ²⁰ +43.6 (c 0.3, CD₃OD).

实施例25

(-)-(2-(5-氯-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线25：

标题化合物通过路线25使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.06 (br, 3H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H),4.88 (dd, J = 23.2, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.92 – 2.81 (m,2H), 2.08 – 2.04 (m, 1H), 1.43 – 1.38 (m, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 2H); HRMS(ESI): m/z C₁₃H₁₆ClFNO [M+H] 计算值: 256.0904, 实测值: 256.0914; [α]_D ²⁰ -40.7(c 0.15, CD₃OD).

(+)-(2-(5-氯-2-((2-氟烯丙基)氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.06 (br, 3H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H),4.88 (dd, J = 23.2, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.92 – 2.81 (m,2H), 2.08 – 2.04 (m, 1H), 1.43 – 1.38 (m, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 2H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 100 MHz) δ 160.7 (d, J _CF = 255.7 Hz), 155.1, 132.4, 126.5, 126.2,125.1, 114.1, 94.8 (d, J _CF = 15.4 Hz), 65.7 (d, J _CF = 32.3 Hz), 42.6, 17.8,16.6, 13.4; HRMS (ESI): m/z C₁₃H₁₆ClFNO [M+H] 计算值: 256.0904, 实测值:256.0906; [α]_D ²⁰ +43.0 (c 0.2, CD₃OD).

实施例26

(-)-(2-(5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线26：

标题化合物通过路线26使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz) δ 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.99 (m, 2H), 4.82(s, 2H), 3.09 – 3.05 (m, 2H), 2. 99 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.13 – 2.08(m, 1H), 1.30 – 1.27 (m, 1H), 1.15 – 1.13 (m, 1H), 1.05 – 1.02 (m, 1H); ¹³CNMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.7, 133.1, 128.2, 128.0, 127.5, 114.6, 79.6, 77.6,57.5, 45.1, 19.6, 18.1, 13.3; HRMS (ESI) C₁₃H₁₄NOCl ([M+H]⁺) 计算值236.0837; 实测值: 236.0842; [α]_D ²⁰ -32.7 (c 0.16, CH₃OH).

(+)-(2-(5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR(CD₃OD, 400 MHz) δ 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.99 (m, 2H), 4.81(s, 2H), 3.09 – 3.04 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.13 – 2.08(m, 1H), 1.31 – 1.27 (m, 1H), 1.16 – 1.12 (m, 1H), 1.06 – 1.02 (m, 1H); ¹³CNMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.7, 133.1, 128.2, 128.0, 127.5, 114.6, 79.6, 77.6,57.5, 45.1, 19.6, 18.1, 13.3; HRMS (ESI) C₁₃H₁₄NOCl ([M+H]⁺)计算值236.0837; 实测值: 236.0840; [α]_D ²⁰ +47.3 (c 0.22, CH₃OH).

实施例27

(-)-(2-(5-氯-2-苯氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(5-氯-2-苯氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线27：

标题化合物通过路线27使用与上述类似方法制备。用二苯基碘鎓对甲苯磺酸盐(1.2 eq)在t-BuOK (1.1 eq)存在下用THF作为溶剂进行第一步骤(供参考, 参见Jalalian, N. et al. Org Lett 2011, 13, 1552-1555.)。

(-)-(2-(5-氯-2-苯氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 360 MHz)δ: 7.34 (m,1H), 7.19 (dd, J = 2.6, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J =7.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.08 (m,1H), 1.31 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.96 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ:157.9, 154.2, 134.8, 129.9, 129.3, 127.4, 126.6, 123.2, 120.9, 117.6, 43.4,18.8, 17.0, 12.5; HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ C₁₆H₁₇ClNO计算值: 274.0999, 实测值:274.1025; [α]_D ²⁰ -33.1 (c 0.13, CD₃OD).

(+)-(2-(5-氯-2-苯氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)δ: 7.37 (m,1H), 7.20 (dd, J = 2.6, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J =7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.11 (m,1H), 1.36 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.01 (m, 1H); HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺C₁₆H₁₇ClNO计算值: 274.0999, 实测值: 274.0999; [α]_D ²⁰+30.5 (c 0.21, CD₃OD).

实施例28

(-)-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线28：

标题化合物通过路线28使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.98 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 7.2, 13.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 7.9, 13.0Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H). ¹³C NMR (CD₃OD, 100MHz) δ 158.1, 138.8, 133.3, 130.2, 129.7, 129.4, 128.5, 128.1, 127.2, 114.8,72.2, 45.4, 19.7, 18.7, 13.8. HRMS (ESI) C₁₇H₁₈NOCl ([M+H]⁺)计算值 288.1150; 实测值: 288.1162; [α]_D ²⁰ -18.1 (c 0.66, CH₃OH).

(+)-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.98 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 7.2, 13.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 7.9, 12.9Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 2H). ¹³C NMR (CD₃OD, 100MHz) δ 158.1, 138.8, 133.3, 130.2, 129.7, 129.4, 128.5, 128.1, 127.2, 114.8,72.2, 45.4, 19.7, 18.7, 13.8. HRMS (ESI) C₁₇H₁₈NOCl ([M+H]⁺) 计算值288.1150; 实测值: 288.1158; [α]_D ²⁰ +17.5 (c 0.94, CH₃OH).

实施例29

(-)-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线29：

步骤A: 3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛

在氩气下将二异丙基胺(1.71 mL, 12 mmol)溶于无水THF (20 mL)和将溶液冷却至-78 ^oC。缓慢加入n-BuLi (2.5 M, 6.0 mL, 12 mmol)溶液和将溶液搅拌0.5 h。向该溶液中加入1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(1.60 g, 10 mmol)的无水THF (20 mL)溶液，将混合物搅拌另外20 min。然后缓慢加入无水DMF(2.0 mL)，将混合物温热至室温。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到子标题中间体(1.9 g,100%)，为黄色固体。

步骤B: ((2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

用与实施例1所述的相同方法，该中间体由3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛制备。¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz,1H), 5.30 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 – 3.54 (m, 1H), 2.76 – 2.68 (m, 1H),1.53 – 1.44 (m, 10H), 1.24 – 1.17 (m, 2H), 0.92 – 0.87 (m, 1H).

步骤C: ((2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯用手性制备型HPLC分离，得到(+)-((2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

步骤D: 如上所述使用HCl/Et₂O，(-)-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)分别由(+)-((2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。

(-)-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s,3H), 3.11 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.82 –1.76 (m, 1H), 1.48 – 1.43 (m, 1H), 1.23 – 1.18 (m, 1H), 1.09 – 1.03 (m, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 160.1 (d, J _CF = 6.6 Hz), 158.7 (d, J _CF = 243.8 Hz),129.6, 118.9 (d, J _CF = 20.1 Hz), 113.9 (d, J _CF = 19.3 Hz), 108.5, 56.8, 45.4,18.4, 13.7, 13.1; [α]_D ²⁰-54.0 (c 0.15, MeOH).

(+)-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s,3H), 3.11 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.82 –1.77 (m, 1H), 1.48 – 1.44 (m, 1H), 1.24 – 1.18 (m, 1H), 1.09 – 1.04 (m, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 160.1 (d, J _CF = 6.6 Hz), 158.7 (d, J _CF = 243.8 Hz),129.6, 118.9 (d, J _CF = 20.1 Hz), 113.8 (d, J _CF = 19.3 Hz), 108.4, 56.8, 45.4,18.4, 13.7, 13.0; [α]_D ²⁰+50.0 (c 0.1, MeOH).

实施例30

(-)-(2-(3-氯-6-乙氧基-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(3-氯-6-乙氧基-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线30：

标题化合物通过路线30使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(3-氯-6-乙氧基-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 – 4.06 (m,2H), 3.08 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 1.86 –1.81 (m, 1H), 1.58 – 1.53 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 – 1.24 (m,1H), 1.09 – 1.05 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.4 (d, J _CF = 6.4 Hz),158.7 (d, J _CF = 244.0 Hz), 129.4, 119.0 (d, J _CF = 14.0 Hz), 113.6 (d, J _CF =19.3 Hz), 109.3, 65.8, 45.4, 18.3, 15.1, 14.0, 13.1; [α]_D ²⁰-52.7 (c 0.15,MeOH).

(+)-(2-(3-氯-6-乙氧基-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.13 –4.06 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz,1H), 1.85 – 1.81 (m, 1H), 1.58 – 1.55 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28– 1.23 (m, 1H), 1.10 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.4 (d, J _CF =6.4 Hz), 158.7 (d, J _CF = 243.7 Hz), 129.4, 119.0 (d, J _CF = 14.4 Hz), 113.6 (d,J _CF = 19.3 Hz), 109.3, 65.9, 45.4, 18.3, 15.1, 14.0, 13.1; [α]_D ²⁰+58.2 (c0.15, MeOH).

实施例31

(-)-(2-(3-氯-2-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(3-氯-2-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线31：

标题化合物通过路线31使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(3-氯-2-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88 – 4.83(m, 1H), 4.77 – 4.75 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 13.2, 7.2Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 1.88 – 1.83 (m, 1H), 1.55 – 1.51(m, 1H), 1.32 – 1.28 (m, 1H), 1.12 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ159.0 (d, J _CF = 6.4 Hz), 158.7 (d, J _CF = 244.0 Hz), 129.5, 119.4 (d, J _CF = 14.7Hz), 114.4 (d, J _CF = 19.2 Hz), 109.5, 83.3 (d, J _CF = 167.4 Hz), 69.6 (d, J _CF =19.0 Hz), 45.3, 18.5, 13.9, 13.1; [α]_D ²⁰-53.0 (c 0.3, MeOH).

(+)-(2-(3-氯-2-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 4.88– 4.83 (m, 1H), 4.77 – 4.74 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 12.8,7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 1.88 – 1.83 (m, 1H), 1.55 –1.51 (m, 1H), 1.32 – 1.28 (m, 1H), 1.12 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz,CD₃OD) δ 159.0 (d, J _CF = 6.5 Hz), 158.7 (d, J _CF = 244.4 Hz), 129.5, 119.4 (d,J _CF = 14.7 Hz), 114.4 (d, J _CF = 19.3 Hz), 109.5, 83.3 (d, J _CF = 167.3 Hz), 69.6(d, J _CF = 19.0 Hz), 45.3, 18.5, 13.9, 13.1; [α]_D ²⁰+53.5 (c 0.4, MeOH).

实施例32

(-)-(2-(6-(烯丙基氧基)-3-氯-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(6-(烯丙基氧基)-3-氯-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线32：

标题化合物通过路线32使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(6-(烯丙基氧基)-3-氯-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 – 6.07(m, 1H), 5.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.08 – 2.97 (m, 2H), 1.88 – 1.83 (m, 1H), 1.59 – 1.52 (m, 1H),1.28 – 1.22 (m, 1H), 1.11 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.0 (d,J _CF = 6.4 Hz), 158.7 (d, J _CF = 243.9 Hz), 134.4, 129.4, 119.2 (d, J _CF = 14.6Hz), 118.7, 113.9 (d, J _CF = 19.3 Hz), 109.7, 70.9, 45.3, 18.4, 13.9, 13.1;[α]_D ²⁰-54.0 (c 0.3, MeOH).

(+)-(2-(6-(烯丙基氧基)-3-氯-2-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.17– 6.07 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz,1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 – 2.97 (m, 2H), 1.88 – 1.83 (m, 1H), 1.57– 1.52 (m, 1H), 1.28 – 1.22 (m, 1H), 1.11 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz,CD₃OD) δ 159.0 (d, J _CF = 6.6 Hz), 158.7 (d, J _CF = 243.8 Hz), 134.4, 129.4,119.2 (d, J _CF = 14.5 Hz), 118.7, 113.9 (d, J _CF = 19.2 Hz), 109.7, 70.9, 45.3,18.4, 13.9, 13.1; [α]_D ²⁰+55.0 (c 0.2, MeOH).

实施例33

(-)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线33：

步骤A: 4,5-二氯-2-羟基苯甲醛

将3,4-二氯苯酚(20.0g，0.123mol)加入到甲磺酸(120mL)中并搅拌15分钟，得到澄清溶液。以小份向该溶液中缓慢加入六亚甲基四胺(18.8g，0.134mol)。然后将混合物加热至105℃并搅拌15分钟，然后冷却至室温，倒入冰和水的混合物(1.2L)中。混合物用DCM(200mL * 3)萃取，合并的萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到子标题中间体，为粗黄色固体(18.2g，77％)。

步骤B：4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛

将来自步骤A的粗产物(18.2g，95mmol)溶于DMF(100mL)中，加入K₂CO₃ (26.2 g,0.19 mol)和碘甲烷(27.0g，0.19mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(500mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并用快速色谱法纯化，得到子标题中间体，为白色固体(5.6 g, 22%)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 10.34 (s,1H), 7.87 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).

步骤C: ((2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

子标题化合物自4,5-二氯-2-甲氧基苯甲醛使用如实施例1所述的类似方法制备。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.16 (br, 1H), 3.86 (s,3H), 3.54 – 3.49 (m, 1H), 2.77 – 2.71 (m, 1H), 1.78 – 1.73 (m, 1H), 1.46 (s,9H), 1.02 – 0.97 (m, 2H), 0.87 – 0.84 (m, 1H).

步骤D: (-)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐).

((2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯使用手性HPLC分离，得到(+)-((2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其用2M HCl/乙醚如上所述处理，分别得到(-)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)。

(-)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.11 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.92(dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.09 – 2.04 (m, 1H), 1.28 – 1.26 (m, 1H), 1.16 –1.10 (m, 1H), 1.06 – 1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.1, 131.6,131.5 129.2, 124.5, 113.7, 56.8, 45.0, 19.5, 17.8, 13.2; [α]_D ²⁰-37.4 (c 0.3 ,MeOH).

(+)-(2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.11 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.09 – 2.04 (m, 1H), 1.29 – 1.26 (m, 1H), 1.15 –1.10 (m, 1H), 1.06 – 1.02 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.1, 131.6,131.5, 129.2, 124.5, 113.7, 56.8, 45.0, 19.5, 17.8, 13.2; [α]_D ²⁰+37.7 (c 0.4, MeOH).

实施例34

(-)-(2-(4,5-二氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(4,5-二氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线34：

标题化合物通过路线34使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(4,5-二氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.88 – 4.75 (m, 2H), 4.36 – 4.24(m, 2H), 3.04 – 3.01 (m, 2H), 2.13 – 2.08 (m, 1H), 1.29 – 1.26 (m, 1H), 1.23– 1.19 (m, 1H), 1.08 – 1.03 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.1, 131.9,131.6, 129.5, 125.1, 114.8, 83.3 (d, J _CF = 167.1 Hz), 69.7 (d, J _CF = 18.9 Hz),44.9, 19.7, 17.9, 12.9; [α]_D ²⁰-32.4 (c 0.5 , MeOH).

(+)-(2-(4,5-二氯-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.88 – 4.75 (m, 2H), 4.36 – 4.24(m, 2H), 3.04 – 3.01 (m, 2H), 2.13 – 2.08 (m, 1H), 1.29 – 1.26 (m, 1H), 1.23– 1.19 (m, 1H), 1.08 – 1.03 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.1, 131.9,131.6, 129.5, 125.1, 114.8, 83.3 (d, J _CF = 167.1 Hz), 69.7 (d, J _CF = 18.9 Hz),44.9, 19.7, 17.9, 12.9; [α]_D ²⁰+30.2 (c 0.5 , MeOH).

实施例35

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线35：

标题化合物通过路线35使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 1H), 5.47 (dd, J =17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H),3.08 – 2.97 (m, 2H), 2.14 – 2.09 (m, 1H), 1.37 – 1.32 (m, 1H), 1.15 – 1.03(m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 157.9, 134.3, 131.9, 131.4, 129.2, 124.7,118.7, 115.0, 70.9, 44.9, 19.4, 17.9, 13.5; [α]_D ²⁰-35.0 (c 0.4 , MeOH).

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 1H), 5.47 (dd, J =17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08– 2.96 (m, 2H), 2.14 – 2.09 (m, 1H), 1.39 – 1.32 (m, 1H), 1.15 – 1.03 (m,2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 157.9, 134.3, 131.9, 131.4, 129.2, 124.7,118.7, 115.0, 70.9, 44.9, 19.4, 17.9, 13.5; [α]_D ²⁰+37.6 (c 0.3 , MeOH).

实施例36

(-)-(2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线36：

步骤A: 2,3-二氯-6-甲氧基苯甲醛

将1,2-二氯-4-甲氧基苯(12.5g，70.6mmol)在无水THF(100mL)中的溶液在氩气下冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，31mL，77.7mmol)，将混合物在相同温度下搅拌0.5小时，然后通过注射器加入DMF(6.0mL，77.7mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后缓慢升温至室温。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物浓缩并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到子标题化合物(7.5g，52％)，为浅黄色固体。¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) 10.46 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

步骤B: ((2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

子标题化合物自2,3-二氯-6-甲氧基苯甲醛使用与实施例1所述类似的方法制备。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H),5.20 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 – 3.47 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 1.55 – 1.45 (m, 10H), 1.27 – 1.21 (m, 1H), 1.02 –0.95 (m, 2H).

步骤C: 外消旋形式的((2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯用手性HPLC分离，得到(-)-((2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(+)-((2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其随后用2MHCl/乙醚处理，得到(-)-(2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)。

(-)-(2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H),3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 – 1.73 (m, 1H), 1.44 – 1.40 (m, 1H), 1.21 –1.15 (m, 1H), 1.11 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.9, 135.9,130.2, 129.6, 125.7, 111.7, 56.7, 45.4, 20.1, 18.3, 15.2; [α]_D ²⁰-62.0 (c 0.1,MeOH).

(+)-(2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H),3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 – 1.74 (m, 1H), 1.44 – 1.42 (m, 1H), 1.21 –1.15 (m, 1H), 1.09 – 1.05 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 159.9, 135.9,130.2, 129.6, 125.7, 111.7, 56.7, 45.4, 20.1, 18.3, 15.2; [α]_D ²⁰+69.0 (c 0.2,MeOH).

实施例37

(-)-(2-(2,3-二氯-6-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2,3-二氯-6-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线37：

标题化合物通过路线37使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2,3-二氯-6-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 – 4.03 (m,2H), 3.35 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.79 –1.75 (m, 1H), 1.50 – 1.45 (m, 4H), 1.20 – 1.13 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz,CD₃OD) δ 159.2, 135.8, 130.0, 129.6, 125.4, 112.7, 65.7, 45.4, 20.2, 18.6,15.3, 15.2; [α]_D ²⁰-62.0 (c 0.2, MeOH).

(+)-(2-(2,3-二氯-6-乙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 – 4.06 (m,2H), 3.36 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.80 –1.76 (m, 1H), 1.52 – 1.46 (m, 4H), 1.22 – 1.14 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz,CD₃OD) δ 159.2, 135.8, 130.0, 129.7, 125.5, 112.7, 65.8, 45.4, 20.2, 18.6,15.3, 15.2; [α]_D ²⁰+48.8 (c 0.4, MeOH).

实施例38

(-)-(2-(2,3-二氯-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2,3-二氯-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线38：

标题化合物通过路线38使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2,3-二氯-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (br, 3H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.90 – 4.73 (m, 2H), 4.32 – 4.22 (m, 2H), 3.26 – 3.22 (m, 1H), 2.64 –2.59 (m, 1H), 1.78 – 1.73 (m, 1H), 1.45 – 1.41 (m, 1H), 1.18 – 1.12 (m, 1H),1.04 – 1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 157.1, 133.8, 128.8, 128.6,123.5, 112.4, 82.2 (d, J _CF = 165.6 Hz), 68.1 (d, J _CF = 18.6 Hz), 42.7, 18.7,16.9, 14.0; [α]_D ²⁰-96.0 (c 0.1, MeOH).

(+)-(2-(2,3-二氯-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (br, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.89 – 4.73 (m, 2H), 4.32 – 4.22 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz,1H), 2.64 – 2.59 (m, 1H), 1.78 – 1.73 (m, 1H), 1.45 – 1.41 (m, 1H), 1.18 –1.13 (m, 1H), 1.04 – 1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 157.0, 133.7,128.8, 128.6, 123.5, 112.4, 82.2 (d, J_CF = 165.6 Hz), 68.1 (d, J _CF = 18.6 Hz),42.7, 18.6, 16.9, 13.9; [α]_D ²⁰+70.0 (c 0.1, MeOH).

实施例39

(-)-6-(烯丙基氧基)-2,3-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-6-(烯丙基氧基)-2,3-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线39：

标题化合物通过路线39使用与上述类似方法制备。

(-)-6-(烯丙基氧基)-2,3-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 – 6.08 (m,1H), 5.46 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 4.62(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 8.8Hz, 1H), 1.83 – 1.77 (m, 1H), 1.48 – 1.45 (m, 1H), 1.23 – 1.12 (m, 2H); ¹³CNMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.8, 135.9, 134.4, 130.0, 129.9, 125.8, 118.9,113.3, 70.9, 45.3, 20.2, 18.5, 15.3; [α]_D ²⁰-68.0 (c 0.1, MeOH).

(+)-6-(烯丙基氧基)-2,3-二氯苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 – 6.08 (m,1H), 5.47 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.63(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.8, 8.8Hz, 1H), 1.83 – 1.79 (m, 1H), 1.48 – 1.46 (m, 1H), 1.23 – 1.15 (m, 2H); ¹³CNMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158.8, 135.9, 134.5, 130.0, 129.9, 125.8, 118.8,113.3, 71.0, 45.4, 20.2, 18.6, 15.3; [α]_D ²⁰+64.0 (c 0.1, MeOH).

实施例40

(-)-(2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线40:

步骤A: ((2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

子标题中间体由4,5-二氟-2-甲氧基苯甲醛使用与实施例1所述的类似方法制备。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.74 (dd, J = 11.2, 9.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.0,6.8 Hz, 1H), 5.23 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 – 3.52 (m, 1H), 2.73 – 2.68(m, 1H), 1.75 – 1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.01 – 0.95 (m, 2H), 0.85 – 0.82(m, 2H)。

步骤B: 外消旋((2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯使用手性HPLC分离，得到(+)-((2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，两者均用2M HCl/Et₂O处理，分别得到(-)-(2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)。

(-)-(2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 6.94 - 6.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H),2.93 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 1H),1.13 - 1.08 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.2 (d,J _CF = 7.4 Hz), 150.2 (dd, J _CF = 242.7, 13.5 Hz), 145.5 (dd, J _CF = 236.5, 12.6Hz), 127.1, 116.4 (d, J _CF = 19.2 Hz), 101.6 (d, J _CF = 21.4 Hz), 56.9, 45.1,19.5, 17.8, 13.1; [α]_D ²⁰ -7.9 (c 0.7, MeOH).

(+)-(2-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 6.94 - 6.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H),2.93 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.14- 1.08 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (m, 1H); [α]_D ²⁰ +6.0 (c 0.2, MeOH).

实施例41

(-)-(2-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线41：

标题化合物通过路线41使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.10 – 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz,1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.11 – 2.06 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 155.4 (dd, J _CF = 7.6, 1.9 Hz), 150.0 (dd, J _CF = 242.5, 13.4 Hz), 145.4 (dd, J _CF= 236.3, 12.7 Hz), 127.3, 116.2 (d, J _CF = 18.7 Hz), 102.5 (d, J _CF = 21.2 Hz),66.0, 45.0, 19.4, 17.9, 15.1, 13.5; [α]_D ²⁰ -13.2 (c 0.35, MeOH).

(+)-(2-(2-乙氧基-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.10 – 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz,1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.11 – 2.06 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 2H); [α]_D ²⁰ +13.5 (c 0.2, MeOH).

实施例42

(-)-(2-(4,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(4,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线42：

标题化合物通过路线42使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(4,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 6.99 – 6.93 (m, 2H), 4.88 – 4.74 (m, 2H), 4.32 – 4.22 (m, 2H),3.03 – 3.00 (m, 2H), 2.11 – 2.08 (m, 1H), 1.25 – 1.15 (m, 2H), 1.05 – 1.01(m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 155.0 (dd, J _CF = 7.4, 2.0 Hz), 150.1 (dd,J _CF = 243.0, 13.5 Hz), 145.8 (dd, J _CF = 237.3, 12.6 Hz), 127.6, 116.6 (d, J _CF =19.5 Hz), 102.9 (d, J _CF = 21.4 Hz), 83.4 (d, J _CF = 166.9 Hz), 69.9 (d, J _CF =18.8 Hz), 44.9, 19.7, 17.8, 12.8; [α]_D ²⁰ -1.5 (c 0.4, MeOH).

(+)-(2-(4,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 6.99 – 6.93 (m, 2H), 4.88 – 4.74 (m, 2H), 4.32 – 4.22 (m, 2H),3.03 – 3.00 (m, 2H), 2.11 – 2.07 (m, 1H), 1.24 – 1.15 (m, 2H), 1.05 – 1.00(m, 1H); [α]_D ²⁰ +1.4 (c 0.1, MeOH).

实施例43

(-)-(2-(4,5-二氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(4,5-二氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线43：

标题化合物通过路线43使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(4,5-二氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.00 – 3.93 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz,1H), 2.90 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.13 – 2.09 (m, 1H), 1.89 – 1.83 (m,2H), 1.36 – 1.32 (m, 1H), 1.11-1.02 (m, 5H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 155.5(dd, J _CF = 7.5, 2.0 Hz), 150.0 (dd, J _CF = 229.0, 13.4 Hz), 145.5 (dd, J _CF =236.3, 12.6 Hz), 127.3, 116.1 (d, J _CF = 19.2 Hz), 102.5 (d, J _CF = 21.2 Hz),71.9, 45.0, 23.7, 19.3, 18.0, 13.6, 11.0; [α]_D ²⁰ -17.7 (c 0.3, MeOH).

(+)-(2-(4,5-二氟-2-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 6.92 - 6.86 (m, 2H), 3.99 – 3.93 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz,1H), 2.90 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 1.87 – 1.81 (m,2H), 1.35 – 1.30 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 5H); [α]_D ²⁰ +18.0 (c 0.05, MeOH).

实施例44

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线44：

标题化合物通过路线44使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.18 – 6.08 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 17.2, 1.6Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 (dd,J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.17 – 2.09 (m, 1H),1.33 – 1.29 (m, 1H), 1.13-1.02 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 155.0 (dd,J _CF = 7.6, 2.0 Hz), 150.0 (dd, J _CF = 242.8, 13.5 Hz), 145.7 (dd, J _CF = 236.9,12.7 Hz), 134.5, 127.5, 118.6, 116.2 (d, J _CF = 19.2 Hz), 103.1 (d, J _CF = 21.3Hz), 71.1, 45.1, 19.4, 18.0, 13.4; [α]_D ²⁰ -14.0 (c 0.4, MeOH).

(+)-(2-(2-(烯丙基氧基)-4,5-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.18 – 6.08 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 17.2, 1.6Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 (dd,J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.17 – 2.08 (m, 1H),1.33 – 1.28 (m, 1H), 1.13 – 1.02 (m, 2H); [α]_D ²⁰ + 12.0 (c 0.1, MeOH).

实施例45

(-)-(2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线45：

步骤A: ((2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

子标题中间体由2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛使用与实施例1所述的类似方法制备。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6.93 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 – 6.48 (m, 1H), 5.28(br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 – 3.54 (m, 1H), 2.74 – 2.68 (m, 1H), 1.53 – 1.50(m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 – 1.18 (m, 2H), 0.91 -0.86 (m, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz)δ 156.0, 155.2 (d, J _CF = 5.8 Hz), 150.2 (dd, J _CF = 244.9, 13.8Hz), 145.8 (dd, J _CF = 224.7, 14.0 Hz), 119.2 (d, J _CF = 11.4 Hz), 113.9 (d, J _CF= 18.2 Hz), 104.9 (dd, J _CF = 6.5, 3.5 Hz), 79.1, 56.0, 45.5, 28.6, 19.7, 12.4,11.6。

步骤B: 外消旋((2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯使用手性HPLC分离，得到(+)-((2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(-)-((2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其用2M HCl/Et₂O处理，分别得到(-)-(2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)。

(-)-(2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.08 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (dd,J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.85 – 1.79 (m, 1H),1.54 – 1.47 (m, 1H), 1.27 – 1.21 (m, 1H), 1.11 – 1.05 (m, 1H); [α]_D ²⁰ -36.9 (c 0.7, MeOH).

(+)-(2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.08 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (dd,J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.85 – 1.79 (m, 1H),1.51 – 1.46 (m, 1H), 1.27 – 1.22 (m, 1H), 1.10 – 1.05 (m, 1H); [α]_D ²⁰ +38.0 (c 0.2, MeOH).

实施例46

(-)-(2-(6-乙氧基-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(6-乙氧基-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线46：

标题化合物通过路线46使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(6-乙氧基-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.05 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.68 (m, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 2H),3.09 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 1.89 – 1.85(m, 1H), 1.62 – 1.58 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 – 1.28 (m, 1H),1.10 – 1.06 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.0 (dd, J _CF = 5.5, 2.1 Hz),151.3 (dd, J _CF = 243.0, 14.0 Hz), 146.7 (dd, J _CF = 237.1, 13.8 Hz), 119.5 (d,J _CF = 11.1 Hz), 115.4 (d, J _CF = 18.2 Hz), 107.9 (dd, J _CF = 6.4, 3.5 Hz), 65.9,45.4, 18.2, 15.2, 13.9, 13.0; [α]_D ²⁰ -45.2 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(6-乙氧基-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.05 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.68 (m, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 2H),3.10 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.89 – 1.85(m, 1H), 1.62 – 1.59 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 – 1.28 (m, 1H),1.10 – 1.07 (m, 1H); [α]_D ²⁰ +37.5(c 0.2, MeOH).

实施例47

(-)-(2-(2,3-二氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2,3-二氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线47：

标题化合物通过路线47使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2,3-二氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.09 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.73 (m, 1H), 4.88 – 4.86 (m,1H), 4.77 – 4.74 (m, 1H), 4.31 – 4.20 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz,1H), 2.99 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 1.89 – 1.84 (m, 1H), 1.56 – 1.53 (m,1H), 1.35 – 1.31 (m, 1H), 1.12 – 1.07 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 155.6 (dd, J _CF = 5.6, 2.1 Hz), 151.4 (dd, J _CF = 243.7, 13.9 Hz), 147.0 (dd, J _CF= 238.0, 13.8 Hz), 119.9 (d, J _CF = 11.5 Hz), 115.6 (d, J _CF = 18.3 Hz), 108.2(dd, J _CF = 3.6 Hz), 83.4 (d, J _CF = 167.1 Hz), 69.7 (d, J _CF = 18.9 Hz), 45.2,18.4, 13.8, 12.9; [α]_D ²⁰ -36.0 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(2,3-二氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.09 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.73 (m, 1H), 4.88 – 4.85 (m,1H), 4.76 – 4.74 (m, 1H), 4.31 – 4.20 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz,1H), 2.99 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.89 – 1.84 (m, 1H), 1.56 – 1.53 (m,1H), 1.35 – 1.31 (m, 1H), 1.12 – 1.07 (m, 1H); [α]_D ²⁰ +30.2 (c 0.2, MeOH).

实施例48

(-)-(2-(2,3-二氟-6-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2,3-二氟-6-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线48：

标题化合物通过路线48使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2,3-二氟-6-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.05 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.71 – 6.68 (m, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 2H),3.14 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.90 – 1.81(m, 3H), 1.66 – 1.58 (m, 1H), 1.30 – 1.25 (m, 1H), 1.11 – 1.05 (m, 4H); ¹³CNMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 156.1, 151.3 (dd, J _CF = 242.9, 14.3 Hz), 146.6 (dd, J _CF= 237.0, 13.7 Hz), 119.4 (d, J _CF = 11.2 Hz), 115.4 (d, J _CF = 18.2 Hz), 107.7(dd, J _CF = 6.2, 3.5 Hz), 71.8, 45.3, 23.8, 18.2, 14.0, 13.1, 11.1; [α]_D ²⁰ -50.3(c 0.4, MeOH).

(+)-(2-(2,3-二氟-6-丙氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.05 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.71 – 6.68 (m, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 2H),3.13 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.90 – 1.81(m, 3H), 1.66 – 1.57 (m, 1H), 1.30 – 1.25 (m, 1H), 1.11 – 1.05 (m, 4H); [α]_D ²⁰+42.5 (c 0.2, MeOH).

实施例49

(-)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线49：

标题化合物通过路线49使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.06 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.71 (m, 1H), 6.16 – 6.09 (m,1H), 5.46 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.59(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.2, 7.6Hz, 1H), 1.91 – 1.86 (m, 1H), 1.61 – 1.56 (m, 1H), 1.31 – 1.27 (m, 1H), 1.12– 1.08 (m, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ 155.7 (d, J _CF = 5.6 Hz), 151.3 (dd,J _CF = 243.3, 14.0 Hz), 146.8 (dd, J _CF = 237.6, 13.8 Hz), 134.6, 119.7 (d, J _CF =11.2 Hz), 118.6, 115.5 (d, J _CF = 18.3 Hz), 108.5, 71.1, 45.3, 18.3, 13.9,13.0; [α]_D ²⁰ -46.8 (c 0.5, MeOH).

(+)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2,3-二氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (CD₃OD,400 MHz) δ 7.06 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.71 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m,1H), 5.46 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.59(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.2, 7.6Hz, 1H), 1.91 – 1.85 (m, 1H), 1.60 – 1.56 (m, 1H), 1.31 – 1.26 (m, 1H), 1.11– 1.06 (m, 1H); [α]_D ²⁰ +41.6 (c 0.2, MeOH).

实施例50

(-)-(2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线50：

步骤A: 2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛

将2-氯-3,6-二氟苯甲醛(5.0g，29.3mmol)的无水THF(25mL)和MeOH(60mL)溶液加热至60℃，加入MeONa的MeOH(25％wt％，1.6mL)溶液，将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物置于乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(3.75g，68％)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.48(s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.92 (s,3H)。

步骤B: ((2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

子标题中间体由2-氯-3-氟-6-甲氧基苯甲醛使用与实施例1所述的类似方法制备。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 4.0Hz, 1H), 5.22 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 – 3.48 (m, 1H), 2.91 – 2.85 (m,1H), 1.53 – 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 – 1.24 (m, 1H), 1.06 – 0.97 (m,2H)。

步骤C: 外消旋((2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯用手性HPLC分离，得到(-)-((2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和(+)-((2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，其用2M HCl/Et₂O处理，分别得到(-)-(2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)和(+)-(2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)。

(-)-(2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s,3H), 3.10 – 3.00 (m, 2H), 1.76 – 1.73 (m, 1H), 1.47 – 1.42 (m, 1H), 1.19 –1.08 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 157.1, 154.2 (d, J _CF = 237.8 Hz),129.1, 124.6 (d, J _CF = 18.2 Hz), 115.5 (d, J _CF = 22.9 Hz), 111.1 (d, J _CF = 8.5Hz), 56.8, 45.4, 19.6, 17.5, 14.7; [α]_D ²⁰-66.4 (c 0.3, MeOH).

(+)-(2-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s,3H), 3.10 – 3.00 (m, 2H), 1.76 – 1.73 (m, 1H), 1.47 – 1.43 (m, 1H), 1.19 –1.07 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 157.1, 154.2 (d, J _CF = 237.9 Hz),129.1, 124.6 (d, J _CF = 18.1 Hz), 115.5 (d, J _CF = 22.9 Hz), 111.1 (d, J _CF = 8.4Hz), 56.8, 45.4, 19.6, 17.5, 14.7; [α]_D ²⁰+69.4 (c 0.3, MeOH).

实施例51

(-)-(2-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线51：

标题化合物通过路线51使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.10 –4.02 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz,1H), 1.80 – 1.77 (m, 1H), 1.53 – 1.48 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20– 1.15 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.4, 154.1 (d, J _CF = 237.8 Hz),129.2, 124.5 (d, J _CF = 18.2 Hz), 115.4 (d, J _CF = 22.7 Hz), 112.2 (d, J _CF = 7.5Hz), 65.9, 45.4, 19.6, 17.8, 15.3, 14.8; [α]_D ²⁰-62.0 (c 0.3, MeOH).

(+)-(2-(2-氯-6-乙氧基-3-氟苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.13 –4.03 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz,1H), 1.82 – 1.78 (m, 1H), 1.54 – 1.50 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21– 1.16 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.4, 154.1 (d, J _CF = 237.7 Hz),129.3, 124.5 (d, J _CF = 18.1 Hz), 115.4 (d, J _CF = 22.7 Hz), 112.2 (d, J _CF = 7.5Hz), 65.9, 45.4, 19.6, 17.8, 15.3, 14.8; [α]_D ²⁰+70.7 (c 0.3, MeOH).

实施例52

(-)-(2-(2-氯-3-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

(+)-(2-(2-氯-3-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐)

路线52：

标题化合物通过路线52使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(2-氯-3-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.88– 4.85 (m, 1H), 4.77 – 4.74 (m, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2,6.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.85 – 1.79 (m, 1H), 1.56 –1.50 (m, 1H), 1.23 – 1.18 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.0, 154.5 (d,J _CF = 238.6 Hz), 129.7, 124.7 (d, J _CF = 18.2 Hz), 115.5 (d, J _CF = 22.9 Hz),112.6 (d, J _CF = 7.6 Hz), 83.4 (d, J _CF = 167.3 Hz), 69.8 (d, J _CF = 18.9 Hz),45.3, 19.7, 17.7, 14.7; [α]_D ²⁰-54.5 (c 0.2, MeOH).

(+)-(2-(2-氯-3-氟-6-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺(HCl盐). ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.88– 4.85 (m, 1H), 4.78 – 4.74 (m, 1H), 4.33 – 4.20 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2,8.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.85 – 1.79 (m, 1H), 1.56 –1.52 (m, 1H), 1.24 – 1.17 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.0, 154.5 (d,J _CF = 238.6 Hz), 129.7, 124.7 (d, J _CF = 18.2 Hz), 115.5 (d, J _CF = 22.8 Hz),112.6 (d, J _CF = 7.7 Hz), 83.4 (d, J _CF = 167.3 Hz), 69.8 (d, J _CF = 19.0 Hz),45.3, 19.7, 17.7, 14.7; [α]_D ²⁰+61.4 (c 0.3, MeOH).

实施例53

(-)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2-氯-3-氟苯基)环丙基)甲胺HCl盐

(+)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2-氯-3-氟苯基)环丙基)甲胺HCl盐

路线53：

标题化合物通过路线53使用与上述类似方法制备。

(-)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2-氯-3-氟苯基)环丙基)甲胺HCl盐. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.16– 6.07 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz,1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J =12.8, 8.6 Hz, 1H), 1.84 – 1.77 (m, 1H), 1.53 – 1.47 (m, 1H), 1.22 – 1.17 (m,2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.1, 154.3 (d, J _CF = 238.3 Hz), 134.7, 129.5,124.5 (d, J _CF = 18.2 Hz), 118.7, 115.4 (d, J _CF = 22.7 Hz), 112.8 (d, J _CF = 7.5Hz), 71.1, 45.4, 19.7, 17.7, 14.8; [α]_D ²⁰-52.0 (c 0.2, MeOH).

(+)-(2-(6-(烯丙基氧基)-2-氯-3-氟苯基)环丙基)甲胺HCl盐. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.17– 6.08 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz,1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J =12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.84 – 1.78 (m, 1H), 1.53 – 1.47 (m, 1H), 1.21 – 1.17 (m,2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 156.1, 154.3 (d, J _CF = 238.0 Hz), 134.7, 129.5,124.5 (d, J _CF = 18.1 Hz), 118.7, 115.4 (d, J _CF = 22.7 Hz), 112.8 (d, J _CF = 6.6Hz), 71.1, 45.3, 19.7, 17.7, 14.8; [α]_D ²⁰+61.8 (c 0.4, MeOH).

因此本发明的化合物包括但不限于：

在一个实施方案中，本发明涉及治疗患有其中5-HT(2C)受体的激动作用提供益处的疾病或病况的个体的方法，其包括将治疗有效量的结构式(I)的化合物给予有需要的个体。

本文描述的方法涉及结构式(I)的化合物和任选的第二治疗剂用于治疗其中调节5-HT(2C)受体活性提供益处的疾病和病况的用途。本发明的方法可以通过给予结构式(I)的化合物作为纯化合物或作为药物组合物来实现。药物组合物或纯的结构式(I)化合物的给予可以在目的疾病或病况发作期间或之后进行。通常，药物组合物是无菌的，并且不含有在给予时会引起不良反应的有毒、致癌或诱变化合物。

在许多实施方案中，结构式(I)的化合物与可用于治疗其中5-HT(2C)受体的调节提供益处的疾病或病况的第二治疗剂一起给予。第二治疗剂与结构式(I)的化合物不同。结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以同时或序贯给予。此外，结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以由单一组合物或两种分开的组合物给予。结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以同时或序贯给予以达到所需的效果。

以提供其期望的治疗效果的量给予第二治疗剂。各第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且第二治疗剂在这样确定的范围内给予有需要的个体。

因此，本发明涉及治疗其中5-HT(2C)受体的调节提供益处的疾病或病况的组合物和方法。本发明还涉及包含结构式(I)的化合物和可用于治疗其中5-HT(2C)受体的调节提供益处的疾病和病况的任选的第二治疗剂的药物组合物。还提供了药盒，其包含：结构式(I)的化合物和任选的可用于治疗其中5-HT(2C)受体的调节提供益处的疾病和病况的第二治疗剂，分开或一起包装；以及具有使用这些活性剂的说明的插页。

结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以作为单一单位剂量一起给予或作为多单位剂量分开给予，其中结构式(I)的化合物在第二治疗剂之前给予或反之亦然。可以给予一个或多个剂量的结构式(I)的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。结构式(I)的化合物因此可以与一种或多种第二治疗剂联合使用，例如但不限于用于治疗精神障碍的已知药物。

在本发明的含义内，术语“疾病”或“病况”或“障碍”表示干扰和/或异常，其通常被认为是病理状况或功能，并且可以自身呈现特定体征、症状和/或功能障碍的形式。如下所证明的，结构式(I)的化合物是5-HT(2C)受体的有效调节剂，可用于治疗其中5-HT(2C)受体调节提供益处的疾病和病况。

结构式(I)的化合物因此通常用作5-HT(2)受体家族的调节剂(激动剂、部分激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂以及选择性激动剂)。更具体地，本发明化合物作为5-HT(2)受体激动剂起作用。甚至更具体地说，本发明化合物作为5-HT(2C)受体的激动剂或选择性激动剂起作用。因此，结构式(I)的化合物可用于治疗与5-HT(2C)受体相关的疾病、病况和障碍，或改善与之相关的不期望的症状。

与5-HT(2C)受体相关的疾病、病况、障碍、症状尤其包括：肥胖症、进食障碍、糖尿病、心血管疾病、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)、中枢神经系统障碍、中枢神经系统损伤(例如创伤、中风或脊髓损伤)、胃肠道病症(肠易激综合征)、抑郁症、非典型抑郁症、双相型障碍、焦虑症、调节障碍、强迫症、社交恐惧症或恐慌症、性功能障碍、精神病、精神分裂症、与头痛相关的病况、慢性疼痛、肌张力障碍、颅内压升高、癫痫、人格障碍、阿尔茨海默病、年龄相关行为障碍、与痴呆相关的行为障碍、有机精神障碍、儿童精神障碍、侵略性、年龄相关记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、贪食症、神经性厌食症和经前期紧张。

可通过结构式(I)化合物治疗的5-HT(2C)受体相关障碍、病况、疾病和症状尤其包括：

肥胖症、进食障碍(例如食欲过盛、贪食症或神经性厌食症)、胃肠道病症、胃肠动力功能障碍、化疗诱发的呕吐、糖尿病、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、高血压、高血压、高脂血症、心血管疾病、中枢神经系统障碍、与创伤相关的中枢神经系统损伤、中风或脊髓损伤或并发症、精神障碍、强迫症、焦虑症、恐慌症、精神分裂症、分裂情感障碍、精神分裂型障碍、L-DOPA-诱发的精神病、精神病、痴呆、记忆缺陷、与阿尔茨海默病相关的智力缺陷、双相型障碍、调节障碍、抑郁症、运动障碍、肌张力障碍、慢性疼痛、帕金森病、阿尔茨海默病、男性或女性的性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、头痛和偏头痛。5-HT(2C)受体激动剂特别可用于治疗肥胖症及其合并症、包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高脂血症、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死亡。

5-HT(2C)受体激动剂也可用于减少个体的食物摄入、诱发个体中的饱腹感、控制个体的体重增加的方法，并且通常以减轻体重的形式为个体提供益处。

与5-HT(2C)受体相关并且可由本发明化合物治疗的其它疾病和病况公开在美国专利公开号2008/0119477和WO 2006/065600中，各自通过引用以其整体并入本文。

本发明提供了通过将治疗有效量的本发明化合物给予需要治疗或预防的个体(需要治疗或预防的哺乳动物)来治疗哺乳动物(和特别是人)的障碍、疾病、病况和症状的方法。治疗的结果可以部分或完全缓解、抑制、预防、改善和/或减轻障碍、病况或其一种或多种症状。给药包括本领域已知的对于给定类型的疾病或障碍有效的任何形式的给药，意图包括以任何合适剂型的给药，并且还旨在包括给予化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，单独或在其药学上可接受的载体中，或者给予本发明化合物的前药衍生物或类似物，其将在体内形成等量的活性化合物或物质。需要治疗或预防的个体包括被诊断患有给定障碍或病况的个体，以及怀疑患有所述障碍或病况的个体，例如由于显示某些症状。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗上述公开的疾病和病况的方法，包括将治疗有效量的结构式(I)的化合物给予有需要的受试者。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗上述公开的疾病和病况的方法，其包括将足以治疗该病况的量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。结构式(I)的组合物可以用作唯一的治疗剂，或与用于该病况的第二治疗组合使用。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗上述公开的疾病或病况的方法，包括：(a)将一定量的结构式(I)化合物给予有需要的个体；和(b)将一定量的可用于治疗所述疾病或病况的第二治疗剂给予所述个体。所给予的量各自有效治疗所述疾病或病况。在另一个实施方案中，所述量一起有效治疗所述疾病或病况。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗上述公开的疾病或病况的方法，所述方法包括将药物组合物给予有需要的受试者，所述药物组合物包含一定量的有效治疗所述疾病或病况的结构式(I)化合物。

在一个实施方案中，在给予第二治疗剂之前给予结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂一起给予。

可以与结构式(I)化合物组合使用的合适的药剂包括抗肥胖药，例如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCKAA)激动剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β₃肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂(例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢脂肪抑制素即奥利司他)、厌食药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽Y拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲素(orexin)受体拮抗剂、尿皮素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如Axokine^TM)、人类刺鼠相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂、去甲肾上腺素能厌食药(例如苯丁胺、马吲哚等)和食欲抑制剂(例如安非他酮)。在一些实施方案中，抗肥胖药选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄素、瘦蛋白、苯丁胺和伪麻黄碱。

根据本公开内容，包括上述药剂的其它抗肥胖药对于本领域普通技术人员是公知的，或者将显而易见。

应当理解，本发明化合物与其它抗肥胖药、厌食药、食欲抑制剂和相关药剂的联合疗法的范围不限于上述所列那些，而且原则上包括与用于治疗超重和肥胖个体的任何药剂或药物组合物的任何组合。

可以与结构式(I)的化合物组合使用的除了抗肥胖药之外的其它合适的药剂包括可用于治疗并发疾病的药剂。例如，超重或肥胖的个体增加其并发疾病引起的发病和死亡风险，例如但不限于充血性心力衰竭、II型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂障碍、高胰岛素血症、高血压、胰岛素抵抗、高血糖症、视网膜病变、肾病和神经病变。本文引用的一种或多种疾病的治疗包括使用本领域已知的一种或多种属于所指药物类别的药物，包括但不限于以下：磺酰脲类、氯茴苯酸类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如贝特类，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等；胆汁酸多价螯合剂，包括考来烯胺、考来替泊等和烟酸)、抗血小板剂(例如阿斯匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，其包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂连蛋白。根据本发明的一个方面，本发明的化合物可以与属于本文引用的一种或多种药物类型的药剂或药物组合使用。

本发明的一些实施方案包括治疗本文所述的疾病、障碍或病况的方法，其包括将治疗有效量或剂量的结构式(I)的化合物与至少一种选自以下的药剂组合给予需要这种治疗的个体：磺酰脲类、氯茴苯酸类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物(例如贝特类，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等；胆汁酸多价螯合剂，包括考来烯胺、考来替泊等和烟酸)、抗血小板剂(例如阿斯匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，其包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂连蛋白。

可与结构式(I)化合物结合使用的合适的药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶抑制剂属于在胰腺和/或小肠中竞争性抑制消化酶例如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等的药物类别。α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制通过延迟淀粉和糖的消化来延缓、减少或以其它方式降低血糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的一些代表性实例包括阿卡波糖、N-(1,3-二羟基-2-丙基)井岗霉醇胺(通称；伏格列波糖)、米格列醇和本领域已知的α-葡糖苷酶抑制剂。

可以与本发明化合物结合使用的合适的药剂包括磺酰脲类。磺酰脲类(SU)是通过在细胞膜中的SU受体传递胰岛素分泌信号来促进胰腺B细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲类的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和本领域已知的其它磺酰脲。

可以与结构式(I)化合物结合使用的合适的药剂包括氯茴苯酸类。氯茴苯酸类靶向餐后高血糖症，并且在降低HbA_1c中显示与磺酰脲相当的疗效。氯茴苯酸类的实例包括瑞格列奈、那格列奈和本领域已知的其它氯茴苯酸类。

可与结构式(I)化合物结合使用的合适的药剂包括双胍。双胍代表一类刺激无氧糖酵解、增加对外周组织胰岛素的敏感性、抑制肠道葡萄糖吸收、抑制肝糖异生和抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类的实例包括苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍和本领域已知的双胍。

可以与结构式(I)化合物结合使用的合适的药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶抑制剂在胰腺和/或小肠中竞争性地抑制消化酶，例如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制通过延迟淀粉和糖的消化来延缓、减少或以其它方式降低血糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、N-(1,3-二羟基-2-丙基)井岗霉醇胺(通称；伏格列波糖)、米格列醇和本领域已知的α-葡糖苷酶抑制剂。

可以与结构式(I)化合物结合使用的合适的药剂包括过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(即PPAR-γ)激动剂。过氧化物酶体增殖物活化受体-γ激动剂代表一类化合物，其活化核受体PPAR-γ，并因此调节参与葡萄糖生产、运输和利用的控制的胰岛素反应性基因的转录。该类药物还有助于调节脂肪酸代谢。PPAR-γ激动剂的实例包括罗格列酮、吡格列酮、替沙利珠、奈格列酮、GW-409544、GW-501516和本领域已知的PPAR-γ激动剂。

可与结构式(I)化合物结合使用的合适的药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是也称为他汀类化合物的药剂，他汀类化合物属于通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶而降低血液胆固醇水平的一类药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶。他汀类药物通过上调LDL受体的活性而降低血清LDL浓度，并负责从血液中清除LDL。他汀类化合物的一些代表性实例包括瑞舒伐他汀、普伐他汀及其钠盐、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、BMS的“超级他汀类药物”和本领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。

可与本发明化合物结合使用的合适的药剂包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。血管紧张素转换酶抑制剂属于通过抑制括血管紧张素转换酶而部分降低血糖水平以及降低血压的一类药物。血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和本领域已知的血管紧张素转换酶抑制剂。

可与本发明化合物结合使用的合适的药剂包括血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂靶向血管紧张素II受体亚型1 (即AT1)，并显示出对高血压的有益效果。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括氯沙坦(和钾盐形式)和本领域已知的血管紧张素II受体拮抗剂。

本文引用的一种或多种疾病的其它治疗包括使用本领域已知的、属于所提及的类型但不限于以下的药剂：淀粉不溶素激动剂(例如普兰林肽)、胰岛素促分泌素(例如GLP-1激动剂;毒蜥外泌肽-4;促胰岛激素(NN2211);二肽基肽酶抑制剂(例如NVP-DPP-728)、酰基辅酶A胆固醇乙酰转移酶抑制剂(例如依泽替米贝、伊鲁麦布和类似化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、帕马苷和类似化合物)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1和类似化合物)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如英普他派和类似化合物)、胆固醇调节剂(例如NO-1886和类似化合物)、胆汁酸调节剂(例如GT103-279和类似化合物)和角鲨烯合酶抑制剂。

角鲨烯合成抑制剂属于一类通过抑制角鲨烯合成来降低血液胆固醇水平的药物。角鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α[双[2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲氧基]膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸，单钾盐(BMS-188494)和本领域已知的角鲨烯合成抑制剂。

在本方法中，将治疗有效量的一种或多种通常根据药学实践配制的结构式(I)化合物给予有需要的人。是否需要这种治疗方式取决于个别情况，并接受医疗评估(诊断)，其考虑到存在的体征、症状和/或功能障碍，发生特定体征、症状和/或功能障碍的风险，和其它因素。

结构式(I)化合物可以通过任何合适的途径给予，例如通过口服、含服、吸入、局部、局部经眼、鼻内、支气管内、舌下、直肠、阴道内、通过腰椎穿刺池内或鞘内、经尿道、经鼻、经皮即透皮，或肠胃外(包括在特定部位静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳腺内、腹膜内、关节内、鞘内、球后、肺内注射和/或手术植入)。肠胃外给药可以使用针头和注射器或使用高压技术来完成。

药物组合物包括其中结构式(I)化合物以足够的量存在，以有效量给予以达到其预期目的的药物组合物。确切的制剂、给药途径和剂量由个体医师鉴于诊断的病况或疾病确定。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的结构式(I)化合物的水平。

结构式(I)化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序测定，例如用于测定LD₅₀(对群体的50％致死的剂量)和ED₅₀(在50％的人群中治疗有效的剂量)的标准药物程序。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其表示为LD₅₀和ED₅₀之间的比。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些数据获得的数据可用于制定用于人体的剂量范围。剂量优选在循环化合物浓度的范围内，包括很少或没有毒性的ED₅₀。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和使用的给药途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是鉴于本文提供的详细公开内容。

用于疗法所需的结构式(I)化合物的治疗有效量根据所治疗的疾病或病况的性质、期望的活性时间长度以及患者的年龄和状况而变化，以及最终由主治医师决定。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持所需治疗效果的化合物/结构式(I)的血浆水平。所需剂量可以方便地以单一剂量或以适当间隔给予的多个剂量给予，例如每天一个、两个、三个、四个或更多个亚剂量。通常期需或需要多个剂量。例如，结构式(I)化合物可以以下列频率给药：以4天间隔每天1个剂量，递送4个剂量(q4d×4)；以3天间隔每天1个剂量，递送4个剂量(q3d×4)；以5天间隔每天递送1个剂量(qd x 5)；1周1个剂量持续三周(qwk3)；5个日剂量，休息2天，另外5个日剂量(5/2/5)；或者被确定为适合于情况的任何剂量方案。

含有结构式(I)化合物的组合物或含有其的组合物的剂量可以为约1ng/kg至约200mg/kg，约1μg/ kg至约100mg/kg，或约1mg/kg至约50mg/kg体重。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg或200 mg/kg。上述剂量是平均情况的示例，但是可以存在其中较高或较低剂量可用的个体情况，并且这些在本发明的范围内。在实践中，医师确定最适合个体患者的实际给药方案，其可随着特定患者的年龄、体重和反应而变化。

在本发明的方法中使用的结构式(I)的化合物通常以每剂量约0.005至约500毫克，每剂量约0.05至约250毫克，或每剂量约0.5至约100毫克的量给予。例如，结构式(I)的化合物可以每剂量约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克的量给予，包括0.005至500毫克之间的所有剂量。

本发明的化合物通常与关于预期给药途径和标准药学实践选择的药物载体混合给予。根据本发明使用的药物组合物以常规方式配制，使用一种或多种生理学上可接受的载体，其包括有利于结构式(I)化合物加工的赋形剂和助剂。

术语“载体”是指伴随给予结构式(I)化合物的稀释剂、佐剂或赋形剂。这样的药物载体可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。药学上可接受的载体是无菌的。当静脉内给予结构式(I)的化合物时，水是优选的载体。盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。

这些药物组合物可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、乳化、包封、包埋或冻干方法制造。适当的制剂取决于所选择的给药途径。当口服给予治疗有效量的结构式(I)化合物时，组合物通常为片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、丸剂、颗粒剂、酊剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式。当以片剂形式给予时，组合物另外可以含有固体载体，例如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和粉剂含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的结构式(I)化合物。当以液体形式给予时，可以加入液体载体，例如水、石油或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步包含生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式给予时，组合物含有约0.1％至约90％，优选约1％至约50％重量的结构式(I)化合物。

当通过静脉内、皮肤或皮下注射给予治疗有效量的结构式(I)化合物时，该组合物是无热原的、肠胃外可接受的水溶液形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等，这种肠胃外可接受的溶液的制备在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗溶媒。结构式(I)化合物可以在10-30分钟跨度内或几个小时内与其它流体一起输注。

结构式(I)化合物可以容易地与本领域熟知的药学上可接受的载体组合。这种载体使得活性剂可以配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于待治疗的患者的口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以如下获得：将结构式(I)化合物加入到固体赋形剂中，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂之后，加工颗粒混合物，得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括例如填料和纤维素制剂。如果需要，可以加入崩解剂。

结构式(I)的化合物可以配制用于通过注射而肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可以在油性或水性溶媒中呈悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。此外，结构式(I)化合物的悬浮液可以作为合适的油性注射悬液制备。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或试剂，其增加化合物的溶解性并允许制备高度浓缩的溶液。或者，本发明的组合物可以是粉末形式，用于在使用前用合适的溶媒例如无菌无热原的水构造。

结构式(I)的化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基料。除了上述制剂之外，结构式(I)的化合物也可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因此，例如，结构式(I)的化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制。

特别地，结构式(I)的化合物可以以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂的形式，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠(ovule)的形式，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、含服或舌下给药。这种液体制剂可以用药学上可接受的添加剂例如助悬剂制备。结构式(I)化合物也可以肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外给药，结构式(I)的化合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖例如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。

制备结构式(I)的化合物并测定其调节5-HT(2)受体家族的活性的能力。特别地，制备和测定化合物以确定对5-HT(2)受体家族的作用。方法描述如下，结果总结在表3中。

在钙通量测定法中所选化合物的药理学试验。

在HEK-293细胞上表达的5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C-INI受体

在接种前将稳定表达人5-HT_2A、5-HT_2B或5-HT_2C-INI的Flp-In-293细胞在含有10％透析的FBS的DMEM中生长24 -48小时。将细胞铺板在含有1％透析FBS的DMEM中的Poly-_L-Lys-包被的384孔透明黑底细胞培养板中，密度为每孔50μL 12000个细胞，达24小时。在实验之前，除去培养基，加入20μL测定缓冲液(20mM Hepes，pH 7.40，Hanks平衡盐溶液，2.5mM丙磺舒，1X FLIPR钙染料)，将细胞在37℃下孵育1小时。将每种测试药物的连续稀释液以3×终浓度制备并转移至384孔板。每个药物平板包含连续稀释的5-HT和氯卡色林用于内部参考。将细胞和药物平板放置在FLIPR^TETRA荧光成像平板读数器(Molecular Dynamics)中。将FLIPR^TETRA编程为读取基线10秒(1读数/秒)，然后加入10μL药物/孔，并读取额外的120秒。将荧光归一化为基线的平均值(前10次读数)，并测定每种药物和对照(5-HT和氯卡色林)的最大倍数增加峰值。将数据绘制为药物浓度的函数，并且与记录的每个平板的内部5-HT参考值比较而归一化。使用S型剂量反应函数回归归一化数据。提供了两次独立实验(n = 2)的数据，一式四份进行。使用GraphPad Prism 6.0软件进行分析。5-HT_2C EC₅₀置信区间(5-HT: 0.16 - 0.26 nM; 氯卡色林: 3.1 - 3.9 nM), E_max标准偏差(5-HT: 100% ± 1.04;氯卡色林: 99% ± 0.75); 5-HT_2BEC₅₀置信区间(5-HT: 0.66 - 1.17 nM; 氯卡色林: 429- 527 nM), E_max标准偏差(5-HT: 100% ± 1.69; 氯卡色林: 92% ± 3.01); 5-HT_2AEC₅₀置信区间(5-HT: 1.60 - 2.16 nM; 氯卡色林: 275 - 329 nM), E_max标准偏差(5-HT:100% ± 1.03; 氯卡色林: 68% ± 0.83)。

在PO1C细胞上表达的大鼠5-HT_2C-INI受体

将稳定表达大鼠5-HT_2C-INI的大鼠PO1C细胞系铺板在DMEM-1％透析FBS中的Poly-L-Lys-包被的384孔透明黑底细胞培养板上(12000细胞/孔)。在实验之前，除去培养基，加入20μl测定缓冲液(20mM Hepes，pH 7.40，Hanks平衡盐溶液，2.5mM丙磺舒，1X FLIPR钙染料)，并将细胞在37℃下孵育1小时。将每种测试药物的连续稀释液以3×终浓度制备并转移至384孔板。将细胞和药物平板放置在FLIPR^TETRA荧光成像平板读数器(MolecularDynamics)中，并编程为读取基线10秒(1读数/秒)，然后加入10μL药物/孔，并读取额外的120秒。将荧光归一化为基线的平均值(前10次读数)，并测定每种药物和对照(5-HT)的最大倍数增加峰值。将数据作图，与5-HT比较而归一化，使用S型剂量反应函数回归。提供了两次独立实验(n = 2)的数据，一式四份进行。使用GraphPad Prism 6.0软件进行分析。

表3. 使用荧光成像平板读数器(FLIPR)测定在HEK-293细胞系中使用重组稳定表达的人5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C-INI受体的所选化合物的药理学概况(“NA”，10μM无活性；“NT”，未测试；^a，用PO1C细胞上表达的大鼠5-HT_2C-INI受体获得的数据)：

精神分裂症样动物模型中的体内测试。向成年雄性C57BL/6J小鼠(JacksonLaboratories，Bar Harbor，ME) (i.p.)注射溶媒(Veh)或不同剂量的化合物，并放置在户外15分钟。移出小鼠，并(i.p.)给予Veh或3mg/kg安非他明(AMPH; Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，并返回到户外105分钟。使用VersaMax软件(AccuScan Instruments，Columbus，OH)监测运动活性作为在自动化的Omnitech Digiscan装置中行进的距离。结果使用SPSS软件(IBM，Armonk，NY)呈现为平均值和平均值的标准偏差。对于条件(溶媒和AMPH)、治疗、剂量(10或20mg/kg)和嵌入治疗的剂量(反映每种化合物测试的不同剂量)，通过三因素ANOVA分析0-15分钟间隔的数据。由于0-15分钟间隔组间的活性显著不同，所以对于测试间隔(0-15和16-120分钟)、条件、治疗、剂量和剂量(治疗)以控制这些组差异，以连续的平方和(控制0-15分钟的组差异)运行RMAOVA。所有事后分析均为Bonferroni校正的成对比较，其中p <0.05被认为是显著的。

化合物(+)-实施例25、(+)-实施例19、(+)-实施例8和(+)-实施例10在该模型中测试。向成年雄性C57BL/6J小鼠给予溶媒(Veh)或测试化合物之一，并放置在户外15分钟。将其移出，并给予Veh或d-安非他明(AMPH)并立即返回到户外105分钟。如下图所示，与Veh-Veh组相比，在Veh-AMPH中，在16-120分钟，d-安非他明显著增加了运动活性。以10或20mg/kg剂量给予四种化合物中的每一种相对于Veh-AMPH组显著降低了AMPH刺激的多动(p值<0.035)。尽管对10和20mg/kg(+)-实施例19和(+)-实施例10的反应未因剂量而具有差异，化合物(+)-实施例25和(+)-实施例8剂量依赖性地抑制多动症，使得20mg/kg剂量的运动与Veh-Veh组相似。重要的是，单独的四种化合物中的每一种的20mg/kg剂量(20-Veh组)对注射的动物的自发活性几乎没有影响。

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Claims

1.具有以下结构式的化合物：

，

其中R¹是卤素；

R²是氟化C_1-3烷基或–(CH₂)_1-3XCH₃；

X是O或S；和

n是整数1、2或3；

或其药学上可接受的盐或水合物。

2.权利要求的化合物1，其中R¹是氟或氯。

3.权利要求1的化合物，其中n是1和R¹是氟或氯。

4.权利要求1的化合物，其中n是2和R¹是氟和氟、氯和氯或氟和氯。

5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R²是-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂或–CH₂CF₃。

6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R²是–CH₂CH₂-O-CH₃或–CH₂CH₂-S-CH₃。

7.权利要求的化合物1，其中R¹是F，n是1，和R²是–CH₂CH₂F。

8.权利要求1至7中任一项的化合物的外消旋混合物。

9.权利要求1至7中任一项的化合物的(+)-对映体。

10.权利要求9的(+)-对映体，其基本不含(-)-对映体。

11.权利要求1至7中任一项的化合物的(-)-对映体。

12.权利要求11的(-)-对映体，其基本不含(+)-对映体。

13.化合物，其选自：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

。

14.选自以下的化合物：

(+) (2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲胺；和

(+) (2-(5-氯-2-(3-氟丙氧基)苯基)环丙基)甲胺；

或其盐。

15.一种组合物，其包含(a) 权利要求1的化合物，(b)可用于治疗其中调节5-HT(2C)提供益处的疾病或病况的第二治疗剂，和(c)任选赋形剂和/或药学上可接受的载体。

16.权利要求15的组合物，其中第二治疗剂包含可用于治疗精神障碍、代谢障碍、神经障碍或进食障碍的治疗剂。

17.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或溶媒。

18.权利要求1的化合物在制备用于治疗其中调节5-HT(2C)受体提供益处的疾病或病况的方法的药物中的用途，所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的权利要求1的化合物。

19.权利要求18的用途，其中5-HT(2C)受体被活化。

20.权利要求18的用途，其中所述方法还包括给予可用于治疗所述疾病或病况的治疗有效量的第二治疗剂。

21.权利要求18的用途，其中所述疾病或病况选自：肥胖症、进食障碍、糖尿病、心血管疾病、睡眠障碍、中枢神经系统障碍、胃肠道病症、与头痛相关的病况、慢性疼痛、颅内压升高、癫痫、年龄相关行为障碍、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、和经前期紧张、化疗诱发的呕吐、与创伤相关的中枢神经系统损伤、中风或脊髓损伤。

22.权利要求18的用途，其中所述疾病或病况是中枢神经系统障碍或中枢神经系统损伤。

23.权利要求22的用途，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症、精神病、肌张力障碍、成瘾行为、运动障碍或认知障碍。

24.权利要求18的用途，其中所述疾病或病况是代谢或进食障碍。

25.权利要求24的用途，其中所述代谢或进食障碍是血脂障碍、2型糖尿病、尿崩症、代谢综合征或肥胖症。

26.权利要求18的用途，其中所述疾病或病况是胃肠道病症、睡眠呼吸暂停、心血管疾病、痴呆、轻度认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的智力缺陷、亨廷顿舞蹈病、运动障碍、慢性疼痛、偏头痛、癫痫、酒精和药物滥用或成瘾、或男性或女性的性功能障碍。

27.权利要求18的用途，其中所述疾病或病况是神经障碍。

28.权利要求27的用途，其中所述神经障碍是Rett综合征。

29.权利要求1的化合物在制备用于减少个体食物摄入的药物中的用途。

30.权利要求1的化合物在制备用于在个体中诱发饱腹感的药物中的用途。

31.权利要求1的化合物在制备用于控制个体体重增加的药物中的用途。

32.权利要求1的化合物在制备用于在体内或体外调节5-HT(2C)受体的方法的药物中的用途，所述方法包括接触权利要求1的受体化合物。

33.权利要求32的用途，其中5-HT(2C)受体被活化或刺激。

34.权利要求33的用途，其中相对于5-HT(2A)受体和5-HT(2B)受体，5-HT(2C)受体被选择性活化或刺激。

35.权利要求21的用途，其中所述中枢神经系统障碍是精神病、肌张力障碍、抑郁症、双相型障碍、强迫症、或运动障碍；其中所述与头痛相关的病况是头痛；其中所述年龄相关行为障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、与痴呆相关的行为障碍、或年龄相关记忆障碍；其中所述男性或女性的性功能障碍是勃起功能障碍；其中所述心血管疾病是高血压或高脂血症；其中所述进食障碍是食欲过盛、贪食症、或神经性厌食症；其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停；其中所述胃肠道病症是肠易激综合征或胃肠动力功能障碍；并且其中所述肥胖症的合并症是II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高脂血症、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、癌症、不育症或早期死亡。

36.权利要求35的用途，其中所述精神病是精神分裂症、焦虑症、调节障碍、社交恐惧症、恐慌症、人格障碍、有机精神障碍、儿童精神障碍、侵略性、精神障碍、或L-DOPA-诱发的精神病；其中所述抑郁症是非典型抑郁症；并且其中所述头痛是偏头痛。

37.权利要求36的用途，其中所述焦虑症是焦虑；其中所述恐慌症是恐慌；并且其中所述精神分裂症是精神分裂型障碍或分裂情感障碍。

38.权利要求23的用途，其中所述成瘾行为是化合物成瘾；其中所述精神分裂症是精神分裂型障碍；并且其中所述精神病是焦虑、恐慌症、分裂情感障碍、调节障碍、临床抑郁、双相型障碍、或强迫症。

39.权利要求26的用途，其中所述心血管疾病是高血压或高脂血症；并且其中所述痴呆是记忆缺陷。