CZ20012193A3 - Deriváty 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2-a)chinoxalin-5(6H)onu, způsob jejich výroby a jejich pouľití - Google Patents
Deriváty 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2-a)chinoxalin-5(6H)onu, způsob jejich výroby a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012193A3 CZ20012193A3 CZ20012193A CZ20012193A CZ20012193A3 CZ 20012193 A3 CZ20012193 A3 CZ 20012193A3 CZ 20012193 A CZ20012193 A CZ 20012193A CZ 20012193 A CZ20012193 A CZ 20012193A CZ 20012193 A3 CZ20012193 A3 CZ 20012193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty 2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chin-oxalin-5(6H)onu, způsob jejich výroby a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů 2,3,4,4a-tetrahydro-1 Hpyrazino[1,2-a]chinoxalinu-5(6H)onů, které mají agonistické účinky na receptor serotonin 5-hydroxytryptaminu 2C (5HT2c) a které jsou použitelné pro léčení poruch jako jsou nutkavé poruchy, deprese, úzkost, schizofrenie, migréna, poruchy spánku, poruchy přijímání potravy, obezita, diabetes typu II a epilepsie.
Dosavadní stav techniky
Obezita je porucha charakterizovaná nadbytkem tělesného tuku nebo tukové tkáně. Poruchy související s obezitou jsou diabetes typu II, kardiovaskulární poruchy, hypertenze, hyperlipidemie, mrtvice, osteoartritida, spánková apnoe, onemocnění žlučníku, dna, některé druhy rakoviny, některé typy neplodnosti a předčasná úmrtnost. Protože procento obézních jedinců trvale stoupá jak v USA, tak i v zahraničí, očekává se, že obezita bude hlavním zdravodním rizikem 21. století. Receptor serotonin 5-hydroxytryptaminu (5-HT) je receptor spřažený s G-proteinem, který je exprimován v neuronech v mnoha oblastech centrálního nervového systému člověka [Wiikinson, L. O. a Dourish, C. T., Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects (red. Peroutka, S. J.) 147 - 210 (Wiley-Liss, New York, 1991).] Receptor 5HT2c (dříve nazývaný receptor 5HTic) je převažujícím subtypem serotoninového receptoru, který se nachází v centrálním nervovém systému u krys i lidí. Je široce exprimován jak v kortikálních, tak i v subkortikálních oblastech [Julius, D., MacDermott, A. B, Axel, R., Jessell, T. M., Science 241: 558 - 564 (1988)]. Studie u některých
- 2 druhů zvířat a u lidí ukázaly, že příjem potravy snižuje neselektivní agonista receptoru 5HT2C, meřa-chlorfenylpiperazin (MCPP) [Cowen, P. J., Clifford, E. M., Williams, C., Walsh, A. E. S., Fairburn, C. G., Nátuře 376: 557 (1995)]. Tecott, a další ukázali, že transgenní myši postrádající receptor 5HT2c více jedí a jsou těžší než myši standardního typu [Tecott, L. H., Sun, L. M., Akana, S. F., Straek, A.
M., Lowenstein, D. H., Dallman, M. F., Julius, D., Nátuře 374: 542 546 (1995)]. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou selektivními agonisty subtypu receptoru 5HT2c, které jsou selektivní vzhledem k jiným monoaminovým receptorům, způsobují snížení přijímání potravy a jejich podávání vede ke snížení přírůstku hmotnosti. Jiné terapeutické indikace pro agonisty 5HT2C jsou nutkavé poruchy, deprese, panické poruchy, schizofrenie, poruchy spánku, poruchy přijímání potravy a epilepsie.
US patenty 4,032,639; 4,089,958; a 4,203,987 popisují 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6)-ony a jejich deriváty jako prostředky proti zvýšenému krevnímu tlaku. Naopak sloučeniny podle předkládaného vynálezu se váží na receptory 5HT2C v CNS a aktivují je a jsou použitelné pro léčení onemocnění CNS.
V článku Indián J. Chem. 17B, 244 - 245 (1979) se popisují 3substituované 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 (H)-pyrazino[1,2-a]chinoxaliny, které nemají anorexigenní nebo stimulační aktivitu v dávce 60 mg/kg i. p. Dále byly pozorovány slabé tlumivé účinky na CNS a významná hypotenzivní aktivita u anestetizovaných zvířat. Byla pozorována rovněž tachyfylaxe.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I se strukturou • · · ·
I kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Rj, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1f R2, R3 nebo R4 není atom vodíku;
které mají agonistické účinky na receptor 5HT2c, a které jsou použitelné pro léčení onemocnění týkajících se centrálního nervového systému, jako jsou nutkavé poruchy, deprese, úzkost, panické poruchy, schizofrenie, migréna, poruchy spánku, poruchy přijímání potravy, obezita, diabetes typu II a epilepsie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé z těchto sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy • · · · ·· ·« φ · · φ ···· •ΦΦ φ ···· · · · poskytovat optické isomery, enantiomery a diastereoisomery. Ačkoli se sloučeniny ukazují ve vzorci I bez ohledu na stereochemické uspořádání, předkládaný vynález zahrnuje tyto optické isomery a diastereoisomery stejně jako racemické a rozdělené, enantiomerně čisté R a S stereoisomery; stejně jako další směsi stereoisomerů R a S a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Termín „alkyl“ zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny jak s přímým, tak i rozvětveným řetězcem. Výhodné aikylové skupiny jsou skupiny methyl, ethyl, propyl nebo butyl, nejvýhodněji methyl. Termín „aroyl“ je definován jako arylether, kde aryl je definován jako aromatický systém s 6 až 14 atomy uhlíku, který může být jediný kruh nebo větší počet fúzovaných nebo vzájemně propojených aromatických kruhů tak, že alespoň část fúzovaných nebo propojených kruhů tvoří konjugovaný aromatický systém. Mezi výhodné arylové skupiny patří skupiny fenyl, naftyl, bifenyl, anthryl, tetrahydronaftyl, fenanthryl. Halogen je definován jako Cl, Br, F a I, s výhodou chlor nebo fluor.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být vytvořeny z organických a anorganických kyselin, jako je například kyselina octová, propionová, mléčná, citrónová, šťavelová, jantarová, fumarová, maleinová, malonová, mandlová, jablečná, fialová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, naftalensulfonová, benzensulfonová, toluensulfonová, kafrsulfonová a podobné známé přijatelné kyseliny.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou takové látky, ve kterých alespoň jedna ze skupin Ri, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku, a substituenty skupin R-ι, R2, R3 a R4, které nejsou atomy vodíku, jsou halogen nebo trifluormethyl.
Výhodné enantiomerně čisté sloučeniny vzorců IA a IB jsou následující látky:
kde R, Ri, R2, R3 a R4 jsou jak bylo popsáno výše.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny podle následujících schémat z komerčně dostupných výchozích látek nebo z výchozích látek, které je možno připravit použitím postupů popsaných v literatuře. Tato schémata ukazují výrobu jednotlivých příkladů sloučenin podle vynálezu.
Schéma 1
i π ΙΠ
VII y
VIII IX
Ve schématu 1 znamená symbol Cbz skupinu karbobenzyloxy a Y znamená chlor, fluor nebo brom. Roztok kyseliny 4karbobenzyloxypiperazin-2-karboxylové (I) se ponechá reagovat se substituovaným ortho-nitrohalobenzenem (II) za získání kyseliny 4 • · · · karbobenzyloxy-1-(o-nitro-substituovaný fenyl)-piperazin-2-karboxylové (III). Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, v přítomnosti báze jako je triethylamin, při teplotě vyšší než je teplota laboratoře, jako je 50 až 150 °C.
Meziprodukt (III) se cyklizuje způsobem zahrnujícím redukci nitroskupiny na aminovou skupinu, s výhodou reakcí s kovem jako je železo, v kyselině, jako je kyselina octová, a následně se provádí zahřívání na zvýšenou teplotu jako je 50 až 100 °C, pro uskutečnění cyklizace na sloučeninu (IV). Odstranění ochranné skupiny Cbz s použitím bromidu boritého, katalytickou redukcí nebo působením báze jako je hydroxid draselný, poskytne produkty podle vynálezu (IVa). Je také možno na sloučeninu (IV) působit bází jako je hydrid sodný a potom provést reakci s alkylhalogenidem jako je methyljodid, za poskytnutí meziproduktů (V). Odstranění skupiny Cbz bromidem boritým nebo hydroxidem draselným poskytne sloučeniny podle vynálezu (VI), ve kterých R’ je nižší alkyl.
Sloučeniny (VI) mohou být také alkylovány podruhé použitím báze, jako je hydrid sodný, a alkylhalogenidu jako je methyljodid, za získání sloučenin podle vynálezu (Vlil). Alternativně mohou být sloučeniny (VI) redukovány redukčním činidlem jako je boran v THF, na sloučeniny podle vynálezu (VII). Sloučeniny (Vlil) mohou být také redukovány boranem v THF za získání sloučenin (IX), které jsou rovněž sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Amid sloučenin (V) může být také redukován na aminy (VII) použitím redukčního činidla jako je boran v tetrahydrofuranu, při 0 až 50 °C. Sloučeniny (VII) jsou rovněž sloučeniny podle vynálezu.
Amid sloučenin (VI) může být podobně redukován na aminy (VIII), které jsou sloučeniny podle vynálezu. Ve sloučeninách (VI), kde R’ je acyl, se tato skupina naváže, jak již bylo popsáno výše, po redukci amidů (VI), ve kterých R’ je atom vodíku.
···· ·· ·· • · · · ··· β 9 ttt • · · ·» ··
Schéma 2
XIV
XIII
R4 R’
XVI
- 9 • · ·· ·* ·· ' » # • ··· ···· ··· ····· · · · • · · · · ·· · ··· ·· ·· ·· «··
Ve schématu 2 jsou karboxylové kyseliny meziproduktu (IV) převáděny na odpovídající N-methoxy-N-methylamidy (IX) reakcí odpovídajících kyselin (IV) s N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze jako je pyridin, a vazebného činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě mezi 0 až 50 °C. Zpracování meziproduktů (IX) působením Grignardových činidel nebo organolithných činidel jako je methyllithium poskytne ketony (X). Redukce nitroskupiny v meziproduktech (X) redukčním činidlem, jako je železo v kyselině octové, poskytne odpovídající aminy (XI), které při zvýšených teplotách jako je 50 až 150 °C, v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, v inertním organickém rozpouštědle jako je benzen, cyklizují za získání sloučenin podle vynálezu (XII). Alkylace sloučenin (XII) alkylhalogenidem jako je methyljodid, nebo acylhalogenidem jako je acetylchlorid, poskytne sloučeniny podle vynálezu (XIII). Zpracování meziproduktů (X) Grignardovým činidlem jako je methylmagnesiumchlorid, poskytne terciární alkoholy (XIV). Redukce nitroskupiny v meziproduktech (XIV) kovem jako je železo v kyselině jako je kyselina octová s následným zahříváním při teplotě od 50 do 150 °C poskytne látky (XV), které jsou sloučeniny podle vynálezu. Reakce sloučenin (XV) s alkylhalogenidem jako je methyljodid, nebo acylhalogenidem, jako je acetylchlorid, poskytne sloučeniny (XVI), které jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Enantiomerně čisté sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle následujícího schématu 3 z komerčně dostupných výchozích látek nebo výchozích látek, které mohou být připraveny použitím postupů popsaných v literatuře. Toto schéma ukazuje výrobu odpovídajících (R)-sloučenin vzorce IA podle vynálezu, přičemž se vychází ze známé kyseliny 2-(R)-piperazinkarboxylové (odkaz níže). Pokud se vychází ze známé kyseliny 2-(S)piperazinkarboxylové, získají se (S)-sloučeniny vzorce IB podle vynálezu.
- 10 Schéma III
Kyselina 2-(R)-piperazin-karboxylová
XVII
Ve schématu 3 byla kyselina (R)-2-piperazinkarboxylová (vyrobená podle dále uvedených odkazů) převedena standardními metodami na N-chráněnou aminokyselinu (XVII); symbol Cbz znamená skupinu karbobenzyloxy. Roztok kyseliny (R)-4-karbobenzyl-oxypiperazin-2-karboxylové (XVII) se ponechá reagovat se substituovaným ortho-nitrofluorbenzenem za získání kyseliny 4karbobenzyloxy-1-(o-nitro-substituovaný fenyl)-(R)-piperazin-2karboxylové (XVIII). Tato reakce se provádí v inertním organickém ·♦ · · • · • ··· • ·
- 11 rozpouštědle jako je dimethylformamid, v přítomnosti báze jako je triethylamin, při teplotě vyšší než je teplota laboratoře, jako je 50 až 70 °C.
Meziprodukt (XVIII) se cyklizuje způsobem zahrnujícím redukci nitroskupiny na aminoskupinu, s výhodou reakcí kovu jako je železo v kyselině jako je kyselina octová, s následným zahříváním při zvýšené teplotě, jako je 50 až 70 °C, pro uskutečnění cyklizace na sloučeninu (XIX). Odstranění ochranné skupiny Cbz použitím 30% HBr v kyselině octové, bromidu boritého nebo katalytické redukce, poskytne chirální produkty podle vynálezu (IA).
^Způsoby výroby sloučenin vzorců I, IA a IB tvoří další provedení předkládaného vynálezu.
Schopnost sloučenin podle vynálezu působit jako agonisté 5HT2C byla hodnocena několika standardními farmakologickými testovacími postupy; použité postupy a získané výsledky se popisují níže.
Testovací postupy
Test vazby na receptor 5HT?C
Aby bylo možno vyhodnotí vysokou afinitu pro receptor 5HT2c, byly buňky CHO (vaječníky čínského křečka) transfekované cDNA exprimující lidský receptor 5-hydroxytryptaminu2c (h5HT2c) udržovány v médiu DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Media) doplněném fetálním telecím sérem, glutaminem a následujícími markéry: guaninfosforibosyltransferázou (GTP) a hypoxanthinthymidinem (HT). Buňky byly ponechány růst do konfluence ve velkých kultivačních miskách, přičemž byly prováděny výměny média a dělení. Po dosažení konfluence byly buňky sklizeny seškrabáním. Sklizené buňky byly suspendovány v polovičním objemu čerstvého fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem (PBS) a centrifugovány při nízké rychlosti (900 x
- 12 •♦·· ·· ·» ·» • · ♦ · * · · ··· · · ··· · ·
g). Tato operace byla ještě jednou opakována. Oddělené buňky byly potom homogenizovány na zařízení polytron při nastavení #7 po dobu 15 s v deseti objemech 50 mM Tris.HCI, pH 7,4 a 0,5 mM EDTA. Homogenát byl centrifugován při 900 x g 15 min pro odstranění jaderných částic a jiných úlomků buněk. Centrifugát byl oddělen a supernatant znovu centrifugován při 40 000 x g 30 min. Usazenina byla resuspendována v malém objemu pufru Tris.HCI a obsah tkáňového proteinu byl určován v alikvotech o objemu 10 až 25 μΙ. Jako standard při stanovení proteinu metodou Lowryho byl používán bovinní sérový albumin (BSA) (Lowry a další, J. Biol. Chem, 193: 265 (1951). Objem suspendovaných buněčných membrán byl nastaven pufrem 50 mM Tris.HCI s obsahem 0,1% kyseliny askorbové, 10 mM pargylinu a 4 mM CaCI2 za získání koncentrace tkáňového proteinu 1 až 2 mg na ml suspenze. Preparát suspenze membrán (mnohokrát koncentrovaný) byl rozdělen do alikvotů v objemech 1 ml a uchováván při -70 °C až do použití v následujících experimentech s vazbou.
Měření vazby byla prováděna ve formátu 96-jamkové mikrotitrační destičky v celkovém objemu 200 μΙ. Do každé jamky bylo přidáno 60 μΙ inkubačního pufru připraveného v 50 mM pufru Tris.HCI, pH 7,4 a obsahujícího 4 mM CaCI2; 20 μΙ [125l] DOI (S. A., 2200 Ci/mmol (81,4 TBq/mmol), NEN Life Science).
Disociační konstanta KD [125l] DOI pro lidský receptor serotoninu 5HT2c byla 0,4 nM, měřeno saturací vazby vzrůstajícími koncentracemi [125l] DOI. Reakce byla zahájena konečným přídavkem 100,0 μΙ tkáňové suspenze obsahující 50 pg receptorového proteinu. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 1 μΜ neznačeného DOI přidaného v objemu 20,0 μΙ. Testované sloučeniny byly přidávány v objemu 20,0 ml. Směs byla inkubována při teplotě místnosti 60 min. Inkubace byla zastavena rychlou filtrací. Navázaný komplex ligandreceptor byl odfiltrován na filtru pro 96 jamek s použitím přístroje Packard® Filtermate 196 Harvester. Navázaný komplex zachycený na filtračním disku byl vysušen ve vakuové sušárně zahřáté na 60 °C
- 13 a radioaktivita byla měřena kapalnou scintilací použitím 40 μΙ scintilačního roztoku Microscint-20 v zařízení Packard TopCount® vybaveném šesti fotonásobičovými detektory.
Specifická vazba se definuje jako celková navázaná radioaktivita minus množství navázané v přítomnosti 1 μΜ neznačeného DOI. Vazba v přítomnosti různých koncentrací testovaných léčiv je vyjádřena jako procento specifické vazby v nepřítomnosti léčiva. Tyto výsledky se potom vynášejí jako log % navázané látky proti log koncentrace testované látky. Nelineární regresní analýza výsledků měření poskytne jak hodnotu IC50, tak i hodnotu Ki testovaných sloučenin s 95% limity spolehlivosti. Alternativně se vynese metodou lineární regrese přímka určující směrnici bodů pro jednotlivá měření, ze které je možno vypočíst hodnotu IC50 křivky a hodnotu Ki podle následující rovnice:
IC50
1+L/KD kde L je koncentrace použitého radioaktivního ligandu a KD je disociační konstanta ligandu pro receptor, obě vyjádřené v nM.
Pro různé referenční sloučeniny se uvádějí následující hodnoty
Ki:
Hodnota Ki při 95% intervalu spolehlivosti
Ritanserin
2,0 (1,3 - 3,1) nM
Ketanserin
Mianserin
Klozapin Methiothepin Methysergide Loxapin mCPP
94,8 (70,7 - 127,0) nM
2,7 (1,9 - 3,8) nM
23,2 (16,0 - 34,0) nM
4,6 (4,0 - 8,6) nM
6,3 (4,6 - 8,6) nM
33,0 (24,0 -47,0) nM
DOI
6,5 (4,8 - 9,0) nM
6,2 (4,9 - 8,0) nM
- 14 * · · « · « » · •♦· · ···· ♦ · t • · ♦ · · * · · « · • · · · · ·· « ♦· ♦· · · «♦ ·
Stimulace produkce f3H] inositolmonofosfátu látkami s aqonistickymi účinky na 5HT2c
Buňky CHO transfekované cDNA exprimující lidský receptor 5HT2C byly kultivovány v médiu Dulbecco’s modified Eagle's medium (DMEM) doplněném 10% fetálním bovinním sérem a neesenciálními aminokyselinami. Po dosažení konfluence byly buňky sklizeny použitím PBS/EDTA a vysety do 24-jamkových ploten při počáteční hustotě 2,5 x 105 buněk na jamku. Do každé jamky byl přidán 1 ml udržovacího média obsahujícího 1 pCi/ml (37 kBq/ml) myo-[3H] inositolu. Po 48 hod značení byly buňky jednou promyty 0,5 ml DMEM s obsahem 25 mM HEPES a 10 mM LÍCI, potom byly předinkubovány s médiem po dobu 30 min (pokud byly prováděny testy, byly v tomto období přidávány látky s antagonistickým účinkem). Na konci předinkubace bylo médium odstraněno, buňky byly potom inkubovány s testovanými sloučeninami (v případě potřeby v přítomnosti antagonistů) 30 min. Reakce byla ukončena odstraněním inkubačního roztoku a přidáním 0,5 ml ledové 5% PCA, s následnou inkubací 15 až 30 min na ledu. Do každé jamky bylo přidáno 200 μΙ 0,5 M Tes/1,5 M K2CO3 pro neutralizaci na pH 7, a desky byly ponechány na ledu dalších 15 až 30 min pro vysrážení veškerých solí. Kapalná a pevná fáze byly odděleny centrifugací.
Část (350 μΙ) vrchní vodné fáze byla nanesena na kolony Dowex AG-1X8 (formátová forma, 100 - 200 mesh). Kolony byly potom postupně promývány 10 ml vody a 10 ml 25 mM formátu amonného pro odstranění volného myo[3H] inositolu, popřípadě deacylovaného fosfoinositolu. Nakonec bylo na kolony přidáno 10 ml 0,2 M roztoku formátu amonného pro eluci [3H] inositolmonofosfátu ([3H] IP-ι) přímo do scintilačních lahviček. Z tohoto eluátu byl 1 ml použit pro určení radioaktivity scintilačním počítáním.
- 15 Hladiny [3H] inositolmonofosfátu (IP1) stimulované agonistou se vyjádří jako procento odezvy pozorované s maximální účinnou koncentrací 5-HT (10 μΜ). Pro vytvoření odhadu EC50/IC50 se použije logistická funkce o třech parametrech. Látky s antagonistickým účinkem se testují v přítomnosti 10 μΜ 5-HT.
Pro různé referenční sloučeniny se poskytují následující údaje:
5-HT 15,1 nM mCPP 46,8 nM
60%
SB200646 286 nM
EC50
EC50
Emax (vzhledem k 5-HT)
IC50 (10 μΜ 5-HT jako agonista)
Účinky sloučenin na chování krys při přijímání potravy
Osm (8) samců krys Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 180 g bylo odděleno do jednotlivých klecí a aklimatizováno po dobu dvou týdnů na práškovou dietu. V tomto období a během testovacího postupu byla denně vážena strava i zvířata. Po době aklimatizace byla zvířata ponechána hladovět 24 hod a potom jim bylo vstříknuto buď vehikulum nebo jedna ze čtyř dávek testované sloučeniny. Příjem potravy byl testován 2 a 24 hod po podání sloučeniny. Testované sloučeniny byly vstřikovány 1 až 2 x za týden, dokud všechna zvířata nedostala všechny dávky testované sloučeniny. Pořadí dávek bylo vybráno použitím modifikovaného systému Latin Square.
Další studie mohou být prováděny u sytých krys na začátku cyklu tmy. Zvířatům byly sloučeniny podávány i. p, s. c. nebo p. o. Na konci studie byl vyhodnocován vliv testovaných sloučenin na příjem potravy s použitím opakovaných měření ANOVA. Údaje byly shromažďovány v průběhu dvouhodinového příjmu potravy (g). Pro vyhodnocení rozdílů mezi skupinami byla provedena vyhodnocení jednosměrným systémem ANOVA s t-testy post hoc. Tam, kde to bylo ·
• · ·· · ·· ·· ♦· · · · · • ··· » · ··· • · · · · *
16............
vhodné, byly vypočteny hodnoty ED50. Hodnota ED50 je dávka, která poskytne v průběhu testovacího období 50% snížení příjmu potravy.
Výsledky
Výsledky testovacích postupů in vitro
Sloučenina | Afinita 5HT2C DOI/vazba agonisty (Ki, nM) | 5HT2C °/° Emax (5HT.100 %) | Stimulace IP3 (EC50, nM) |
Příklad 1 | 4,33 | 107,50 | 12,00 |
Příklad 2 | 4,18 | 112,50 | 7,92 |
Příklad 3 | 66,40 | 89,00 | 289,50 |
Příklad 4 | 1,00 | 99,00 | 7,32 |
Příklad 5 | 7,00 | 100,00 | 33,80 |
Příklad 6 | 8,00 | 77,00 | 23,20 |
Příklad 7 | 8,00 | 10,00 | 97,30 |
Příklad 8 | 516,00 | 85,00 | 2607,00 |
Příklad 9 | 25,00 | 100,00 | 18,80 |
Příklad 10 | 1036,00 | ND* | ND* |
Přikladli | 19,79 | 73 % při 1 μΜ | ND |
Příklad 12 | 9,00 | 95,00 | 30,00 |
Příklad 13 | 91,00 | ND | ND |
* ND = nebylo stanoveno
4· ··♦ ♦ ·4 * ·♦· •4 ♦ ·4 > ♦ · «
4· < 4· • 44 4 ·
Výsledky z testů přijímání potravy in vivo 5HTgc u krys (24 hod hladovění)
Sloučenina | Cesta podávání | ED50 (mg/kg) |
Příklad 1 | i.p. | 1,91 |
p.o. | 9,73 | |
Příklad 2 | i.p. | 1,99 |
Příklad 11 | i.p. | 9,99 |
Výsledky získané v těchto standardních farmakologických testech ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou látky s agonistickým účinkem na 5HT2C receptor, použitelné pro léčení onemocnění souvisejících s centrálním nervovým systémem, jako jsou nutkavé poruchy, deprese, úzkost, panické poruchy, schizofrenie, migréna, poruchy spánku jako je spánková apnoe; poruchy přijímání potravy jako je hyperfagie, obezita, diabetes typu II a epilepsie. Sloučeniny jsou vhodné pro léčení onemocnění savců, s výhodou lidí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány jako takové nebo s farmaceutickým nosičem pro podávání, jehož podíl je určen rozpustností a chemickou povahou sloučeniny, zvolenou cestou podávání a standardní farmakologickou praxí. Farmaceutický nosič může být pevná látka nebo kapalina.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako ochucovací prostředky, kluzné látky, látky zvyšující rozpustnost, suspendující prostředky, plniva, látky napomáhající lisování, pojivá nebo rozvolňovadla; může také jít o materiál určený k zapouzdření. V případě prášků je nosičem jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou účinnou látkou. U tablet je účinná složka smísena ve vhodných poměrech s nosičem, který má nezbytné vlastnosti potřebné pro lisování, a lisována na potřebný tvar a velikost. Prášky a tablety obsahují s výhodou až do 99 % • ·
- 18 hmotnostních účinné složky. Mezi vhodné pevné nosiče patří například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se používají pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a tlakových přípravků. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo nebo směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva jako jsou solubilizační látky, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovací látky, suspendující látky, zahušťovací látky, barviva, látky upravující viskozitu, stabilizátory nebo látky upravující osmotický tlak. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podávání zahrnují vodu (zvláště s obsahem výše uvedených aditiv, například derivátů celulózy, s výhodou roztoku sodné soli karboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně monohydroxyalkoholů a polyhydroxyalkoholů, například glykolů) a jejich deriváty, lecitiny a oleje (například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může být nosič také olejový ester jako je ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou použitelné u sterilních kapalných prostředků pro parenterální podávání. Kapalným nosičem pro tlakové prostředky může být halogenovaný uhlovodík nebo jiný farmaceuticky přijatelný hnací prostředek.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být používány například pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou být také podávány intravenózně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně buď v kapalné nebo pevné dávkové formě.
♦ • ·
- 19 ♦ ·♦· ·* ·· • ·· * »♦· · 4 ·4 · • · · «4 ··44
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány rektálně nebo vaginálně ve formě běžného čípku. Pro podávání intranazální nebo intrabronchiální inhalací nebo insuflací mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulovány do vodného nebo částečně vodného roztoku, který potom může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány transdermálně použitím transdermální náplasti obsahující účinnou složku a nosič, který je vzhledem k účinné složce inertní, je netoxický na kůži a umožní dodání prostředku pro systémovou absorpci do krevního řečiště přes kůži. Nosič může mít celou řadu forem jako jsou krémy a masti, pasty, gely a okluzivní prostředky. Krémy a masti mohou být viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze, vždy buď typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty obsahující absorpční prášky dispergované ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně s obsahem účinné složky mohou být vhodné také. Pro uvolňování účinné složky do krevního oběhu je možno používat řady okluzivních zařízení, jako je semipermeabilní membrána překrývající zásobník s obsahem účinné složky s nebo bez nosiče, nebo matrice obsahující účinnou složku. Další okluzivní zařízení jsou známá z literatury.
Dávkování se bude lišit podle konkrétních použitých prostředků, cesty podávání, vážnosti projevů onemocnění a konkrétního léčeného subjektu. Na základě výsledků získaných při standardních farmakologických testech by byla navrhovaná denní dávka účinné sloučeniny 0,02 pg/kg až 750 pg/kg. Léčení bude obvykle zahájeno malými dávkami, které jsou nižší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje až do dosažení optimálního efektu za daných okolností; přesné dávkování pro parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání bude určeno ošetřujícím lékařem na základě zkušeností s jednotlivým léčeným pacientem. Farmaceutický prostředek je s výhodou v jednotkové dávkové formě, například ve formě tablet nebo kapslí. V této formě je prostředek rozdělen do jednotlivých dávek obsahujících vhodná množství účinné složky;
♦ · • ♦«♦· ·· *· *· ♦ · · · · · · · ♦ ··» · 9 ·♦· · · • ·*······· • 9 9 9 9 9 · · *
- 20 -...............
jednotkové dávkové formy mohou být balené prostředky, například balené prášky, lahvičky, ampulky, předplněné stříkačky nebo sáčky s obsahem kapalin. Jednotková dávková forma může být například kapsle nebo tableta jako taková, nebo může tvořit vhodný počet jakýchkoli takových prostředků formu balení.
Způsob přípravy reprezentativních sloučenin podle vynálezu bude ukázán v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8,9-Dichlor-2,3,4,4a-tetrahvdro-1H-pvrazinof1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on
A. Kyselina 4-karbobenzvloxvpiperazin-2-karboxylová, chelát s mědí
K roztoku 10 g kyseliny piperazin-2-karboxylové ve 40 ml H2O se přidá 39 ml 2,5N NaOH. Potom se zavede roztok 6,5 g CuSO4-5H2O v 80 ml H2O a získaný tmavěmodrý roztok se ochladí na 0 °C. Do tohoto ochlazeného roztoku se najednou přidá 5 g pevného NaHCO3, potom se v průběhu 10 min přikapává roztok 7,7 ml benzylchloroformátu ve 40 ml dioxanu. Monitoruje se pH a podle potřeby se přidává NaHCOs pro zachování alkalické reakce roztoku. Ledová lázeň se potom odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře. Modrá sraženina se zfiltruje a pevná látka se promyje chladným H2O (20 ml), EtOH (20 ml) a EtOAc (20 ml) za získání 10,4 g světlemodré pevné látky.
B. Kyselina 4-karbobenzyloxv-1-(4,5-dichlor-2-nitrofenyl)piperazin-2-karboxylová
Směs 10,4 g kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazin-2-karboxylové ve formě chelátu s mědí a 7,9 g kyseliny ethylendiamintetraoctové jako
- 21 <·«· «» *· «· # • · · · · ♦ ·· ·♦· · · ··♦ · · « * <··· · · · ··♦ · * · ♦ · · ··· dvojsodné soli v 800 ml H2O se zahřívá na 80 °C 3 hod. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zakoncentruje do sucha. Směs této pevné látky, 7,3 g 1,2-dichlor-4-fluor-5-nitrobenzenu a 20 ml triethylaminu ve 100 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na 60 °C 12 hod. Po ochlazení na teplotu okolí se získaná směs upraví působením HCI na pH 3. Směs se potom zředí H2O a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty jsou sušeny nad MgSCU a koncentrovány za poskytnutí 16 g surového produktu.
C. 3-Karbobenzvloxv-8,9-dichlor-2,3,4l4a-tetrahydro-1 H-pyrazino
-ΙΊ ,2-31-οίΊίηοχ3ΐΐη-5(6Η)-οη
Rychle míchaný roztok 16 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlor-2- nitrofenyl)piperazin-2-karboxylové ve 200 ml kyseliny octové se zahřívá na 60 °C a potom se přidá po částech 16 g práškového železa. Reakční směs se míchá při 60 °C 3 hod a potom se ponechá ochladit na pokojovou teplotu. Směs se zředí 1N HCI a získaná sraženina se oddělí. Pevná látka se promyje vodou a etherem za získání 11 g produktu. Spektrum 1H NMR surové látky souhlasí s očekávanou strukturou. Malé množství (1 g) produktu se čistí bleskovou chromatografií na koloně (gradientově eluce směsí 25% ethylacetát-hexany až 100% ethylacetát) za poskytnutí analyticky čistého vzorku.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,8 (s, 1H); 7,39-7,31 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,38 (d, 1H, J = 13,0 Hz); 4,06 (d, 1H, J = 13,1 Hz); 3,71 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,63 (dd, 1H, J = 11,2, 3,7 Hz); 2,99 (brs, 2H); 2,68 (dt, 1H, J = 12,1, 3,6 Hz).
IR (KBr) 3400, 3250, 2800, 1690, 1500, 1370, 1240, 1130, 860, 770, 730 cm'1.
MS (ESI, m/e (%)) 406 (100, [M+H]+), 408 (65, [M+H]+).
Anal.: Vypočteno pro Ci9Hi7CI2N3O3: C, 56,17; H, 4,22; N, 10,34.
·* ♦·
0 0 · ···
- 22 Nalezeno: C, 55,95; H, 3,88; N, 10,29.
D. 8,9-Dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazinofl ,2-alchinoxalin-
-5(6H)-on
Roztok 20 g KOH v 50 ml H2O se přidá k roztoku 4,2 g 3-karbobenzyloxy-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-onu v 50 ml methanolu. Získaná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hod a potom se ponechá ochladit na teplotu okolí. Roztok se zakoncentruje a surová pevná látka se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze jsou zakoncentrovány. Surová pevná látka se rozpustí v minimálním množství horkého ethanolu, potom se přidá roztok HCI v ethanolu pro dosažení pH 3. Pevná látka se oddělí a suší ve vakuové sušárně při 80 °C za poskytnutí 2,4 g produktu jako hydrochloridové soli.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,0 (s, 1H); 9,51 (brs, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,02 (dd, 1H, J = 11,5, 3,4 Hz); 3,88 (d, 1H, J = 11,0 Hz); 3,61 (m, 1H); 3,41 (d, 1H, J = 9,8 Hz); 3,15-2,98 (m, 3H).
IR (KBr) 3420, 3200, 3020, 2970, 2800, 1695, 1500, 1460, 1430, 1395, 1375, 1290, 1140 cm'1.
MS (APCI, m/e (%)) 272 (100, [M+H]+), 274 (65, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro C11H-12CI3N3O: C, 42,81; H, 3,92; N, 13,62.
Nalezeno: C, 42,66; H, 3,75; N, 13,33.
φ · φ φ
- 23 -......
Příklad 2 (R)-8,9-Dichlor-2,3,4,4a-tetrahvdro-1H-pyrazino[1,2-alchínoxalin-5(6Η)-οη
Způsob A (způsob s použitím dělení)
Enantiomery sloučeniny z příkladu 1 byly děleny HPLC s použitím kolony Chiracel AD se 100% ethanolem jako eluentem při průtoku 0,5 ml/min za poskytnutí sloučenin z příkladů 2 a 3. První enantiomer (příklad 2) se eluuje v čase 10,4 min ([α]2% + 27,8) a druhý (příklad 3) v čase 13,7 min ([a]25 D- 25,5).
Způsob B (chirální syntéza)
A. Kyselina (R)-4-karbobenzvloxypiperazin-2-karboxylová
K roztoku 5,0 g kyseliny (R)-piperazin-2-karboxylové ve 30 ml vody se přidá 5,0 g CuSO4-5H2O rozpuštěného v 60 ml H2O. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a přidá se 10,0 g NaHCO3, potom 5,3 g benzylchloroformátu ve 40 ml acetonu v průběhu 90 min. Směs se ohřeje za teplotu okolí a míchá se 24 hod. Modrá sraženina se zfiltruje a pevná látka se promyje chladnou vodou. Pevné látky se rozmíchají na kaši ve 100 ml směsi 1 : 1 methanol : voda a pH se upraví na <4 přidáním 2,5N HCI. Roztok se nanese na kolonu 400 g pryskyřice AG 50W-8X, která byla předem promyta směsí 1:16:16 pyridin : methanol : voda. Produkt byl eluován stejnou směsí rozpouštědel a spojené frakce produktu se zakoncentrují za sníženého tlaku (<50 °C) za získání polotuhého zbytku. Tento materiál se rozmíchá na kaši s 50 ml ethanolu za získání krystalické pevné látky. Pevná látka se oddělí a suší za poskytnutí 6,0 g (59,5 %) bílé pevné látky, teplota tání 246 - 8 °C, rozklad.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 7,37-7,30 (m, 5H); 5,08 (s, 2H); 4,19 (d, 1H, J = 12,1 Hz); 3,89 (d, 1H, J = 13,8); 3,27 (dd, 1H, J = 11,0, 4,0 Hz); 3,08 (m, 3H); 2,82 (dt, 1H, J = 12,2, 3,6 Hz).
- 24 ·· »· • · · · ·
IR (KBr) 3050, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm·1.
MS (ESI(+), m/e (%)) 265 (100, [M+H]+).
Anal.: Vypočteno pro C13H16N2O4: C, 59,08; H, 6,10; N, 10,60.
Nalezeno: C, 59,04; H, 6,09; N, 10,40.
Chirální čistota = 99,99 % (HPLC: Chiralcel WH, 4,6 x 25 mm).
[oc]d = -38,77° (c = 1, H2O).
B. Kyselina (R)-4-karbobenzvloxy-1-(4,5-dichlor-2-nitrofenyl)-
-piperazin-2-karboxylová
Ke kaši obsahující 5,0 g kyseliny (R)-4-karbobenzyloxy-piperazin-2-karboxylové, 4,2 g 1,2-dichlorfluor-5-nitrobenzenu, 85 ml vody a 170 ml dimethylformamidu se pomylu přidá 5,3 ml triethylaminu. Roztok se zahřívá na 50 °C 5 hod, potom na teplotu okolí přes noc. Tmavě oranžový roztok je zakoncentrován za sníženého tlaku (1 až 2 mm (133 až 266 Pa), <50 °C) na oranžový olejovitý zbytek. Tento olej se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a promyje 100 ml 1N HCI (2 x), 150 ml vody (2 x) a 100 ml roztoku soli. Organická vrstva se suší nad MgSO4, zfiltruje a zakoncentruje za poskytnutí 8,1 g (94,2 %) v názvu uvedené sloučeniny jako oranžové pevné pěny.
MS (ESI(+), m/e (%)) 454 (40, [M+H]+), 456 (35, [M+H]+), 471 (100, [M+NH4]+) a 473 (100, [M+NH4]).
Chirální čistota = 99,99 % (HPLC: Whelk-O, 4,6 x 250 mm).
C. (R)-Karbobenzyloxv-8,9-dichlor-2,3l4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino
-[1,2a1chinoxalin-5(6H)-on
K roztoku 8,0 g kyseliny (R)-4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlor-2-nitrofenyl)-piperazin-2-karboxylové ve 200 ml kyseliny octové se přidá
- 25 »··· ·· ·· φ * · · · ·> « ·« ··· 9 9 999 · « « ··· ·· 99 ·· ·«·
6,0 g práškového železa. Za důkladného míchání se směs zahřívá při 60 °C 2 hod, potom se zakoncentruje za sníženého tlaku (1 až 2mm (133 až 266 Pa), <40 °C) na šedočerný zbytek. Tento materiál byl rozmíchán na kaši s 400 ml ethylacetátu a zfiltrován. Postup byl opakován. Spojené ethylacetátové filtráty se promyjí 150 ml HCI, 200 ml vody (2 x), 200 ml roztoku soli a suší nad MgSO4. Filtrace a zakoncentrování rozpouštědla poskytly polotuhý materiál, který se krystalizuje ze směsi ethylacetát-hexan za získání 5,44 g (76,1 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 136 138 °C.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 10,81 (s, 1H); 7,38-7,31 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,37 (d, 1H, J = 12,5 Hz); 4,05 (d, 1H, J = 13,4 Hz); 3,70 (d, 1H, J = 11,2 Hz); 3,63 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz); 3,00 (bs, 2H); 2,66 (dt, 1H, J = 3,6, 12,2 Hz).
IR (KBr) 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm’1. MS (APCI, m/e (%)) 406 (100, [M+H]+) a 408 (90, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro C19H17CI2N3O3: C, 56,17; H, 4,27; N, 10,34.
Nalezeno: C, 55,97; H, 4,33; N, 9,90.
Chirální čistota = 99,99 % (HPLC: Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm).
[oc]d = +23,89° (c = 1, CHCIs).
E. Felder, S. Maffei., S. Pietra, D. Pitre, Helv. Chim. Acta. 1960, 888 - 896.
D, (R)-8,9-Dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazinoM ,2a]chinoxalin-5(6H)-on
K roztoku 5,0 g (R)-karbobenzyloxy-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetra-hydro-1 H-pyrazino-[1,2a]chinoxalin-5(6H)-onu ve 100 ml kyseliny octové se po kapkách přidá 15 ml 30% HBr v kyselině octové. Roztok
·»· ···
« | «· | ·· • ··· | ·· Λ | |||
9 • | • • | • • | • • | • · | ||
• | • | • | • · | • | • | |
• · | ·♦ | ·· | • · |
se míchá 5 hod při teplotě okolí a zakoncentruje za sníženého tlaku (1 mm (133 Pa), <40 °C) za získání pevného zbytku. Zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a promyje 100 ml 1N NaOH, 200 ml vody (2 x) a 300 ml roztoku soli a suší nad MgSO4. Filtrace a koncentrace rozpouštědla poskytla 3,59 g (99 %) surové volné báze. Čištění chromatografií na koloně (265 g silikagelu, 9 : 1 ethylacetát : 2M NH3 v methanolu) poskytlo 1,8 g (54,9 %) produktu jako žlutavé pevné látky, teplota tání 203 °C za rozkladu. Pevná látka (1,6 g) byla rozpuštěna v 50 ml methanolu a smísena s přebytkem 1M HCI v etheru za získání 1,6 g (88,2 %) hydrochloridové soli jako bělavé pevné látky, teplota tání >290 °C.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 11,00 (s, 1H); 9,58 (s, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,03 (dd, 1H, J = 11,6, 3,6 Hz); 3,87 (d, 1H, J = 10,7 Hz); 3,61 (dd, 1H, J = 12,9, 2,0 Hz); 3,41 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 3,42-2,99 (m, 3H).
IR (KBr) 2950, 2700, 1700, 1590, 1500 cm'1.
MS (APCI, m/e (%)) 272 (100, [M+H]+) a 274 (65, [M+Hf).
Anal.: vypočteno pro CiiHhC2N3O-HCI: C, 42,81; H, 3,92; N, 13,62.
Nalezeno: C, 42,45; H, 3,78; N, 13,43.
Chirální čistota = 99,99 % (HPLC: Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm).
[oc]D = +27,72° (c = 1, DMSO).
Příklad 3 (S)-8,9-Dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazinoí1,2-alchinoxalin-5(6H)-on
Způsob A (způsob s použitím dělení)
Enantiomery sloučeniny z příkladu 1 byly děleny HPLC s použitím kolony Chiracel AD se 100% ethanolem jako eluentem s průtokem 0,5 ml/min za poskytnutí sloučenin z příkladů 2 a 3. První ·· ··· • ···· ·· ·· «· ·· · · · · · * • ··· · ···· · · • ·*· ·· · * · · * * ···· *4
-27 ****** ** “ ” enantiomer (příklad 2) se eluuje v čase 10,4 min ([cc]25d + 27,8) a druhý (příklad 3) v čase 13,7 min ([a]25 D - 25,5).
Způsob B (chirální syntéza)
A. Kyselina (S)-4-karbobenzvloxypiperazin-2-karboxylová
K roztoku 4,0 g kyseliny (S)-piperazin-2-karboxylové v 70 ml vody se přidá 4,2 g CUCI2. pH modrého roztoku se nastaví na 10 přidáním 2,5N NaOH a přidá se 70 ml acetonu. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a přidá se 5,3 g benzylchloroformátu ve 40 ml acetonu v průběhu 90 min. pH se monitoruje a udržuje přidáváním 1N NaOH. Směs se zahřívá na teplotu okolí a míchá přes noc. Modrá sraženina se zfiltruje a pevná látka se promyje chladnou vodou. Pevné látky se rozmíchají na kaši ve 100 ml směsi 1 : 1 methanol : voda a pH se nastaví na <4 přidáním 2,5N HCI. Roztok se nanese na kolonu 400 g pryskyřice AG 50W-8X, která byla předem promyta směsí 1:16:16 pyridin methanol : voda. Produkt byl eluován stejnou směsí rozpouštědel a spojené frakce produktu se zakoncentrují za sníženého tlaku (<50 °C) za získání polotuhého zbytku. Tento materiál se rozmíchá na kaši s 50 ml methanolu za získání krystalické pevné látky. Pevná látka byla oddělena a sušena za poskytnutí 4,0 g (50 %) bílé pevné látky, teplota tání 247 °C za rozkladu.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 7,37-7,30 (m, 5H); 5,08 (s, 1H); 4,19 (d, 1H, J = 12,1 Hz); 3,89 (d, 1H, J = 13,8); 3,27 (dd, 1H, J = 0 Hz); 3,08 (m, 3H); 2,82 (dt, 1H, J = 12,2, 3,6 Hz).
IR (KBr) 3200, 1700, 1620, 1430, 1400, 1235, 1150 cm'1.
MS (APCI, m/e (%)) 263 (100, [M-H]').
Anal.: vypočteno pro Ci3H16N2O4: C, 59,08; H, 6,10; N, 10,60.
Nalezeno: C, 58,90; H, 6,20; N, 10,58.
Chirální čistota = 99,88 % (HPLC: Chiralcel WH, 4,6 x 25 mm).
··· • ···· ·· · • ··· • · • · ··· ···
- 28 ·· ·· ·· • · · · · • · ··· ·· • · · · · ·· • · · · ·· ·· ·· ··
Β. Kyselina (S)-4-karbobenzvloxy-1-(4,5-dichlor-2-nitrofenyl)-piperazin-2-karboxylová
Ke kaši obsahující 1,5 g kyseliny (S)-4-karbobenzyloxy-piperazin-2-karboxylové, 1,25 g 1,2-dichlorfluor-5-nitrobenzenu, 25 ml vody a 50 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 1,6 ml triethylaminu. Roztok se zahřívá na 50 °C 5 hod, potom při teplotě okolí přes noc. Tmavě oranžový roztok se zakoncentruje za sníženého tlaku (1 až 2 mm (133 až 266 Pa), <50 °C) na oranžový olejovitý zbytek. Olej se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje 20 ml 1N HCI (2 x), 100 ml vody (2 x) a 100 ml roztoku soli. Organická vrstva se suší nad MgSO4, zfiltruje a zakoncentruje za získání 2,5 g (99 %) oranžové pevné pěny.
MS (APCI, m/e (%)) 452 (100, [M-H]') a 454 (75, [M-H]’).
Anal.: Vypočteno pro Ci9H17CI2N3O6-0,5 H2O: C, 49,26; H, 3,92; N, 9,07.
Nalezeno: C, 48,90; H, 3,80; N, 8,74.
Chirální čistota = 99,99 % (HPLC: Whelk-O, 4,6 x 250 mm).
[<x]D = 64,2° (c = 1, MeOH).
C. (S)-Karbobenzvloxv-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino-Í1,2a1chinoxalin-5(6H)-on
K roztoku 1,5 g kyseliny (S)-4-karbobenzyloxy-1-(4,5-dichlor-2-nitrofenyl)-piperazin-2-karboxylové ve 40 ml kyseliny octové se přidá
1,2 g práškového železa. Za důkladného míchání se směs zahřívá na 60 °C 2 hod, potom se zakoncentruje za sníženého tlaku (1 až 2 mm (133 až 266 Pa), <40 °C) na šedočerný zbytek. Tento materiál byl rozmíchán na kaši se 100 ml ethylacetátu (2 x). Spojené ethylacetátové filtráty se promyjí 100 ml 1N HCI, 200 ml vody (2 x), 100 ml roztoku soli a suší nad MgSO4. Filtrace a koncentrace ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · ···· · ·
- 29 rozpouštědla poskytla polotuhý materiál, který byl krystalizován z hexanu za získání 1,08 g (80,6 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 174 - 6 °C.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 10,93 (s, 1H); 7,41-7,31 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,11 (s, 1H); 4,37 (d, 1H, J = 12,5 Hz); 4,05 (d, 1H, J = 13,4 Hz); 3,70 (d, 1H, J = 11,2 Hz); 3,63 (dd, 1H, J = 8 Hz); 3,00 (bs, 2H); 2,66 (dt, 1H, J = 3,6, 12,2 Hz).
IR (KBr) 3240, 1710, 1675, 1500, 1300, 1245, 1130 cm'1. MS (APCI, m/e (%)) 406 (70, [M+H]+) a 408 (45, [M+H]+). Anal.: vypočteno pro C19H-i7Cl2N3O3: C, 56,17; H, 4,27; N, 10,34. Nalezeno: C, 56,26; H, 4,18; N, 10,37.
Chirální čistota = 99,9 % (HPLC: Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm).
D, (S)-8l9-Dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2a]chinoxalin-
-5(6H)-on
K roztoku 0,155 g (S)-karbobenzyloxy-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetra-hydro-1H-pyrazino-[1,2a]chinoxalin-5(6H)-onu v 8 ml kyseliny octové se po kapkách přidá 1,5 ml 30% HBr v kyselině octové. Roztok se míchá při teplotě laboratoře 2,5 hod a zakoncentruje za sníženého tlaku (1 mm (133 Pa), <40 °C) za získání 0,18 g světlehnědé pevné látky. Pevná látka se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a promyje 10 ml 1N NaOH, 20 ml vody (2 x) a 30 ml roztoku soli a suší nad MgSO4. Filtrace a koncentrace rozpouštědla poskytly 0,056 g (53,8 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.
1H NMR (400 Hz, de-DMSO) δ 10,63 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 3,49 (bd, 1H, J = 10,0 Hz); 3,41 (dd, 1H, J = 10,5, 3,5 Hz); 3,29 (m, 1H); 2,94 (bd, 1H, J = 9,9 Hz) 2,67-2,53 (m, 4H).
MS (APCI, m/e (%)) 272 (100, [M+H]+) a 274 (55, [M+H]+).
Chirální čistota = 99,9 % (HPLC: Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm).
[a]D= -25,5° (c = 1, DMSO).
Příklad 4
Dihydrochlorid 8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-al-chinoxalinu
Roztok 5 ml 1M BH3 · THF v THF byl přidán k chladnému (0 °C) roztoku 0,43 g 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-onu ve 20 ml THF. Získaný roztok byl ponechán postupně ohřát na teplotu laboratoře přes noc. Reakce byla ukončena methanolem a zakoncentrována. Surový materiál byl rozpuštěn v methanolu a znovu zakoncentrován. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (eluce 40% směsí ethylacetáthexany) za poskytnutí 0,30 g (73 %). Materiál byl rozpuštěn v ethanolu a byl přidáván HCI v EtOH, dokud nebyl roztok kyselý. Potom byl přidáván diethylether až do vytvoření sraženiny. Pevná látka byla oddělena a sušena ve vakuu za získání 68 mg produktu jako dihydrochloridové soli.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,44-9,35 (m, 2H); 6,86 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 3,78 (d, 1H, J = 11,8 Hz); 3,37-3,24 (m, 4H); (m, 3H); 2,69 (m, 1H).
IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm'1.
MS (APCI, m/e (%)) 258 (100, [M+H]+), 260 (65, [M+H]+).
• · ·· · · · · ·
- 31 Příklad 5
Dihydrochlorid (R)-8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino-Γ1,2-a]chinoxalínu
Stejným postupem, jaký byl popsán v příkladu 4, bylo redukováno 1,8 g (R)-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-
a]-chinoxalin-5(6H)-onu za získání 0,77 g produktu.
Enantiomery byly odděleny HPLC s použitím kolony Chirapak AD, se 100% methanolem jako eluentem při průtoku 0,8 ml/min. První enantiomer se eluoval v čase 7,2 min a druhý v čase 8,9 min.
Analýza HPLC ukázala enantiomerní přebytek ee >99 % (retenční čas 7,2 min).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,44-9,35 (m, 2H); 6,86 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 3,78 (d, 1H, J = 11,8 Hz); 3,37-3,24 (m, 4H); 3,07-2,89 (m, 3H); 2,69 (m, 1H).
IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm’1.
MS (APCI, m/e (%)) 258 (100, [M+H]+), 260 (65, [M+Hf).
Příklad 6
Dihydrochlorid (S)-8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino-F1,2-alchinoxalinu
Stejným postupem, jako byl popsán pro příklad 4, bylo redukováno 0,80 g (S)-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino-[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu za získání 0,31 g produktu.
Enantiomery byly odděleny HPLC s použitím kolony Chirapak AD se 100% methanolem jako eluentem při průtoku 0,8 ml/min. První enantiomer se eluoval v čase 7,2 min (příklad 5) a druhý v čase 8,9 min (příklad 6).
Analýza HPLC ukázala enantiomerní přebytek ee >99 % (retenční čas 8,9 min).
[a]25 D+ 4,35 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,44-9,35 (m, 2H); 6,86 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 3,78 (d, 1H, J = 11,8 Hz); 3,37-3,24 (m, 4 H); 3,07-2,89 (m, 3H); 2,69 (m, 1H).
J
IR (KBr) 3380, 3190, 2970, 2810, 2750, 2400, 1600, 1500, 1450, 1380, 1270, 1140, 1110 cm'1.
MS (APCI, m/e (%)) 258 (100, [M+H]+), 260 (65, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro CHH14CI3N3: C, 44,85; H, 4,79; N, 14,26 Nalezeno: C, 44,48; H, 4,84; N, 13,71.
Příklad 7
Hydrochlorid 9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahvdro-1 H-pyrazino-[1,2-a]-chínoxalin-5(6H)-onu
A. Kyselina 4-karbobenzyloxy-1-(5-chlor-2-nitrofenvl-4-trifluor
-methyl)-piperazin-2-karboxylová
Směs 0,98 g kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazin-2-karboxylové, 1,0 g 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a 0,99 ml diisopropylethyl-aminu v 35 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na 60 °C 72 hod. Po ochlazení na teplotu okolí se získaná směs smísí s HCI na pH 3. Směs se zředí H2O a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad MgSO4 a zakoncentrují za získání surového produktu.
B. 3-Karbobenzvloxv-9-chlor-8-trifluormethvl-2,3,4,4a-tetrahydro-
-1 H-pyrazinoí1,2-a]chínoxalin-5(6H)-on
Práškové železo, 0,64 g, bylo po částech přidáváno k důkladně míchanému roztoku 1,8 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1-(5-chlor-2- 33 • ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · • · · · ·· ···
-nitrofenyl-4-trifluormethyl)-piperazin-2-karboxylové v 35 ml ledové kyseliny octové při teplotě 5 °C. Získaná směs byla míchána přes noc při 50 °C. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs vlita do 20 ml H2O a zfiltrována. Pevná látka byla promyta 1N HCI a i diethyletherem za získání 0,59 g požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
C. Hydrochlorid 9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahvdro-1 H-
-pyrazinoíl ,2-al-chinoxalin-5(6H)-onu
Směs 0,58 g 3-karbobenzyloxy-9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 IH-pyrazino-[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu a 2,3 g hydroxidu draselného ve 12 ml 50% vodného methanolu byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku na přibližně polovinu původního objemu. Surový materiál byl zředěn 100 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány Surový materiál byl rozpuštěn v ethanolu a byl přidán roztok HCI v ethanolu až do dosažení kyselé reakce. Získaná směs byla zfiltrována a pevná látka byla promyta etherem. Pevná látka byla potom sušena ve vakuu za získání 0,21 g (48 %) požadovaného produktu jako hydrochloridové soli.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,0 (s, 1H); 9,47 (br s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,19 (dd, 1H, J = 11,6, 3,2 Hz); 4,01 (d, 1H, J = 11,8 Hz); 3,62 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 3,41 (d, 1H, J = 10,1 Hz); 3,14-3,01 (m, 3H).
IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm’1.
MS (APCI, m/e 306 (100, [M+H]+), 308 (33, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro Ci2Hi2CIF3N3O: C, 42,13; H, 3,54; N, 12,28.
- 34 Nalezeno: C, 41,88; H, 3,71; N, 11,81.
Enantiomery byly odděleny HPLC s použitím kolony Chirapak AD s eluentem směsí 85 : 15 methanol : voda (+ 0,1% diethylamin) při průtoku 0,5 ml/min. První enantiomer (příklad 9) se eluoval v čase
17,5 min <[oc]25d + 43) a druhý (příklad 8) v čase 22,0 min ([a]25 D- 40).
Příklad 8
Hydrochlorid (S)-9-chlor-8-trifluormethvl-2l3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-alchinoxalin-5(6H)-onu
Enantiomery byly odděleny HPLC s použitím kolony Chirapak AD se směsí 85 : 15 methanol : voda (+ 0,1% diethylamin) jako eluentem s průtokem 0,5 ml/min. První enantiomer (příklad 9) se eluoval v čase 17,5 min ([oc]25d + 43) a druhý (příklad 8) v čase 22,0 min ([α]25ο - 40).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,0 (s, 1H); 9,47 (brs, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,19 (dd, 1H, J = 4,01 (d, 1H, J = 11,8 Hz); 3,62 (d, 1H, J= 11,7 Hz); 3,41 (d, 1H, J = 10,1 Hz); 3,14-3,01 (m, 3H).
IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cm-1.
MS (APCI, m/e 306 (100, [M+H]+), 308 (33, [M+H]+).
[<x]25d - 40
Anal.: vypočteno pro C12H12CIF3N3O: C, 42,13; H, 3,54; N, 12,28.
Nalezeno: C, 41,59; H, 3,61; N, 12,07.
- 35 Příklad 9
Hydrochlorid (R)-9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahvdro-1H-pyrazinoíl ,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu
Enantiomery byly odděleny HPLC s použitím kolony Chirapak AD s eluentem směsí 85 : 15 methanol : voda (+ 0,1% diethylamin) při průtoku 0,5 ml/min. První enantiomer (příklad 9) se eluoval v čase
17,5 min ([a]25o + 43) a druhý (příklad 8) v čase 22,0 min ([al25o - 40).
Analýza HPLC ukázala enantiomerní přebytek ee 96 % (retenční čas 17,5 min).
[<x]25d + 43 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,0 (s, 1H); 9,47 (brs, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,19 (dd, 1H, J = 11,6, 3,2 Hz); 4,01 (d, 1H, J = 11,8 Hz); 3,62 (d, 1H, J = 11,7 Hz); 3,41 (d, 1H, J = 10,1 Hz); 3,14-3,01 (m, 3H).
IR (KBr) 3460, 3170, 3020, 2970, 2800, 1700, 1620, 1505, 1450, 1400, 1370, 1300, 1230, 1160, 1110 cmJ).
MS (APCI, m/e 306 (100, [M+H]+), 308 (33, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro C12H12CIF3N3O: C, 42,13; H, 3,54; N, 12,28.
Nalezeno: C, 41,83; H, 3,49; N, 12,01.
Příklad 10
Hydrochlorid 9,10-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-onu
A. Kyselina 4-karbobenzyloxv-1-(5,6-dichlor-2-nitrofenvl)-piperazin-
-2-karboxylová
Stejným postupem jako v příkladu 7 A, z 0,86 g 2,3,4-trichlor-nitrobenzenu a 1,0 g kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazin-2
- 36 karboxylové, bylo získáno 0,75 g požadovaného produktu jako hnědého oleje.
B. 3-Karbobenzyloxy-9,10-dichlor-2,3,4,4a-tetrahvdro-1 H-pyrazino
-[1,2-a1chinoxalin-5(6H)-on
Stejným postupem jako v příkladu 7 B, z 0,75 g kyseliny 4karbobenzyloxy-1-(5,6-dichlor-2-nitrofenyl)piperazin-2-karboxylové a 0,28 g bylo získáno 0,34 g (49 %) požadovaného produktu jako hnědé pevné látky.
C. Hydrochlorid 2,3,4,4a-tetrahvdro-1H-pyrazino[1,2-al-chínoxalin-
-5(6H)-onu
Stejným postupem jako v příkladu 7 B, z 0,34 g kyseliny 4karbobenzyloxy-1-(5,6-dichlor-2-nitrofenyl)piperazin-2-karboxylové a
1,5 g hydroxidu draselného, bylo získáno 18 mg produktu izolovaného jako hydrochloridová sůl.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,1 (s, 1H); 9,05 (br s, 2H); 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,06 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 3,29-3,12 (m, 4 H); 2,77 (m, 1H).
IR (KBr) 3440, 3160, 3020, 2970, 1695, 1570, 1470, 1390, 1280 cm’1. MS (El, m/e (%) 271 (55, M+), 273 (35, M+).
Anal.: vypočteno pro CHH12CI3N3O: C, 42,81; H, 3,92; N, 13,62.
Nalezeno: C, 42,40; H, 3,98; N, 12,82.
Příklad 11
Hydrochlorid 7,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazíno[1,2-alchinoxalin-5(6H)-onu
Sloučenina uvedená v názvu byla syntetizována použitím • ···· 44 ·· ··· • · · · 4 9 · ·· · • · · · · 4 · 4 · · ·· • ··· »4 ·4· 4» • 4 4444 444
444 »·» »· »· 44 «··
- 37 postupu z příkladu 1, přičemž byla provedena substituce 2,4-dichlor-6-fluornitrobenzenu [Clark, J. H.; Nightengale, D. J., J. Fluorine Chem. (1996) 78 (1), 91 - 93] za 1,2-dichlor-4-fluor-5-nitrobenzen. Teplota tání v názvu uvedené sloučeniny je 308 - 311 °C.
Příklad 12 (R)-9-Chlor-2,3,4,4a-tetrahvdro-1H-pyrazino[1,2a]chinoxalin-5(6H)-on
A. Kyselina (R)-4-karbobenzyloxy-1 -(5-chlor-2-nitrofenyl)-piperazin-2-karboxylová
Stejným postupem jako v příkladu 2, způsobu 2B, z 0,95 g kyseliny (R)-4karbobenzyloxypiperazin-2-karboxylové bylo získáno
1,2 g (85,7 %) v názvu uvedené sloučeniny jako oranžové pevné látky, teplota tání 145 - 155 °C.
MS (ESI, m/e (%)) 420 (100, [M+Hf) a 422 (40, [M+H]+).
[a]D = + 196,0° (c= 1, MeOH).
B. (R)-Karbobenzyloxv-9-chlor-2,3,4,4a-tetrahvdro-1 H-pyrazino
-[1,2a]chinoxalin-5(6H)-on
Stejným postupem jako v příkladu 2, způsob 2C, z 1,12 g kyseliny (R)4-karbobenzyloxy-1-(5-chlor-2-nitrofenyl)-piperazin-2karboxylové, bylo získáno 0,80 g (80,8 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 139 - 141 °C.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 10,73 (s, 1H); 7,38-7,30 (m, 5H); 6,876,78 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 4,38 (d, 1H, J = 13,0 Hz); 4,06 (d, 1H, J = 13,0 Hz); 3,70 (d, 1H, J = 11,4 Hz); 3,57 (dd, 1H, J = 11,0, 3,7 Hz); 2,97 (bs, 2H); 2,65 (dt, 1H, J = 11,3, 3,5 Hz).
MS (APCI, m/e (%)) 372 (100, [M+H]+) a 374 (40, [M+H]+).
Anal.: vypočetno pro C19H18CIN3O3: C, 61,38; H, 4,88; N, 11,30.
- 38 ··♦· ·♦ ·· ·· • · · ♦ · · ♦
99 9 9999 9 9
Nalezeno: C, 61,46; H, 4,76; N, 11,27.
C C. (R)-9-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazinoH ,2al-chinoxalin-5(6H)-on
Stejným postupem jako v příkladu 2, způsob 2D, z 0,50 g (R)karbobenzyloxy-9-chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2ajchinoxalin-6(6H)-onu, bylo získáno 0,27 g (87,1 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 146 - 149 °C.
MS ((+) ESI, m/e (%)) 238 (85, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro C11H-12CIN3O: C, 55,59; H, 5,09; N, 17,68.
Nalezeno: C, 55,59; H, 4,98; N, 17,40.
[a]25o = + 28,9° (c=1, MeOH).
Chirální čistota = 99,9 % (Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm).
Hydrochloridová sůl byla připravena z HCI a MeOH jako světlezelená pevná látka, teplota tání 270 - 280 °C za rozkladu.
1H NMR (400 Hz, d6-DMSO) δ 10,90 (s, 1H); 9,53 (s, 2H); 6,94 (bs, 1H); 6,90-6,84 (m, 2H); 3,96 (dd, 1H, J = 13,1, 3,4 Hz); 3,86 (d, 1H, J = 11,0 Hz); 3,62 (bd, 1H, J = 12,0 Hz); 3,42 (d, 1H, J = 10,6 Hz); 3,102,97 (m, 3H).
MS (APCI, m/e (%)) 238 (100, [M+H]+) a 240 (40, [M+H]+).
I Anal.: vypočteno pro CnH^CINsO-HCI: C, 48,19; H, 4,78; N, 15,33.
Nalezeno: C, 48,38; H, 5,06; N, 14,91.
Chirální čistota = 99,9 % (Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm).
[cc]d = + 7,o° (c=1, MeOH).
• ΦΦ ♦ φ · φ» ΦΦ φ φ · φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ
- 39 Příklad 13
8,9-Difluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on
A. Kyselina 4-karbobenzyloxy-1 -(4,5-difluor-2-nitrofenyl)-piperazin-
-2-karboxylová
Stejným postupem jako v příkladu 2, způsob 2B, z 1,5 g racemické kyseliny 4-karbobenzyloxypiperazin-2-karboxylové a 1,2,4-trifluor-5-nitrobenzenu, bylo získáno 0,4 g (16,7 %) v názvu uvedené sloučeniny jako oranžovočerveného zbytku.
MS (APCI, m/e (%)) 422 (45, [M+H]+).
B. 3-Karbobenzvloxv-8,9-difluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazíno
-Γ1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on
Stejným postupem jako v příkladu 2, způsob 2C, z 0/29 g kyseliny 4-karbobenzyloxy-1 -(4,5-difluor-2-nitrofenyl)-piperazin-2karboxylové, bylo získáno 0,17 g (66,0 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 226 - 8 °C.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,70 (s, 1H); 7,39-7,30 (m, 5H); 6,986,92 (m, 1H); 6,82-6,77 (m, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,38 (d, 1H, J = 13,0 Hz); 4,06 (d, 1H, J = 13,0 Hz); 3,62 (d, 1H, J = 11,0 Hz); 3,52 (dd, 1H, j = 11,0, 4,0 Hz); 2,98 (bs, 2H); 2,65 (dt, 1H, J = 11,0, 4,0 Hz).
MS (APCI, m/e (%)) 374 (100, [M+H]+).
Anal.: Vypočteno pro C19H17F2N3O3: C, 61,12; H, 4,59; N, 11,25.
Nalezeno: C, 60,79; H, 4,54; N, 10,95.
C. 8,9-Difluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-alchinoxalin-
-5(6H)-on
Stejným postupem jako v příkladu 2, způsob 2D, z 0,28 g 3-karbobenzyloxy-8,9-difluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-aj- • 9999 99 99 999
9 9 9 9 9 999
999 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999999 99 99 99 999
-40 -chinoxalin-5(6H)-onu, bylo získáno 0,14 g (78,1 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky. Hydrochloridová sůl tohoto materiálu, připravená z přebytku chlorovodíku v ethanolu, byla získána jako bílá pevná látka, teplota tání >280 °C.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,89 (s, 1H); 9,57 (s, 2H); 7,07-7,02 (m, 1H); 6,90-6,86 (m, 1H); 3,93 (dd, 1H, J = 11,0, 3,0 Hz); 3,77 (d, 1H, J = 11,0 Hz); 3,62 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,42 (d, 1H, J = 10,0 Hz);
3,10-2,95 (m, 3H).
MS ((+) APCI, m/e (%)) 240 (75, [M+H]+).
Anal.: vypočteno pro CM1HHF2N3O: C, 47,92; H, 4,39; N, 15,24.
Nalezeno: C, 47,96; H, 4,37; N, 14,86.
Zastupuje:
Claims (17)
1. Sloučenina vzorce I se strukturou
1 kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Ri, R2> R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
I R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty skupin R-ι, R2, R3 nebo R4, které nejsou atomy vodíku, jsou halogen nebo trifluormethyl.
3. Sloučenina podle nároku 1 se strukturou nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
a) 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on;
b) sůl hydrochloridu 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
c) (R)-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJ-chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
d) sůl hydrochloridu (R)-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
e) (S)-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJ-chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
f) sůl hydrochloridu (S)-8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
g) 8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-aj-chinoxalin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
• ···· ·· ···· · • · · · · · · ·· · • ··· 9 9 999 9 ··
9 999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
-43*-’*** ** ** ** ***
h) sůl dihydrochloridu 8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalinu;
i) (R)-8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-aJ-chinoxalin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
‘ j) sůl dihydrochloridu (R)-8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalinu;
k) (S)-8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
l) sůl dihydrochloridu (S)-8,9-dichlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-
-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalinu;
m) 9-chlor-8-trifIuormethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
n) sůl hydrochloridu 9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetra-hydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
o) (S)-9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
p) sůl hydrochloridu (S)-9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetra-hydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
q) (R)-9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazinow -[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
I
r) sůl hydrochloridu (R)-9-chlor-8-trifluormethyl-2,3,4,4a-tetra-hydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
s) 9,10-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]‘ -chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
t) sůl hydrochloridu 9,10-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
• ·· · • · · · · « •4 99 99
-44 u) 7,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazíno[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sůl;
v) sůl hydrochloridu 7,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
w) (R)-9-chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-aj-chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
x) sůl hydrochloridu (R)-9-chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu;
y) 8,9-difluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; nebo
z) sůl hydrochloridu 8,9-difluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu.
5. Způsob léčení nutkavé poruchy, deprese, úzkosti, panické poruchy nebo schizofrenie u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I
R
R' kde je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
R1, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R-j, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
6. Způsob léčení migrény u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
R1, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoraíkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až * ·
6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5Re nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R^, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
7. Způsob léčení poruch spánku u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I i
kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R' je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Ri, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
* ·
4 444 • 4 ♦
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1f R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
8. Způsob léčení poruch přijímání potravy u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I
I kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
R1, R2, R3 θ R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
9. Způsob léčení obezity u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Ri, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
10. Způsob léčení diabetů typu II u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I • ·
999
I kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Ri, R2, R3 3 R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a Re jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R-ι, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
11. Způsob léčení epilepsie u savce, který zahrnuje podávání uvedenému savci sloučeniny vzorce I
X
ΦΦ • · 4 • φφφφ ·· · • ··· • · • 4 ··»···
4 4 444
4 4
4 4
4 4 4 φ
44 44
4 4
Φφ
Φ
Φ ΦΦΦ kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Ri, R2, R3 θ R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkyiamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin Rj, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím ž e obsahuje sloučeninu vzorce I se strukturou kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
13.
Ri, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a Re jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin Rt, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
Sloučenina vzorce I se strukturou kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
R1, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v
- 52 alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1; R2, R3 nebo R4 není atom vodíku.
14. Sloučenina pro použití jako léčivo, podle nároku 13, kde použití zahrnuje léčení onemocnění týkajícího se centrálního nervového systému, jako jsou nutkavé poruchy; deprese; úzkost; panické poruchy; schizofrenie; migréna; poruchy spánku, jako je spánková apnoe; poruchy přijímání potravy jako je hyperfagie, obezita, diabetes typu II a epilepsie.
15. Způsob výroby sloučeniny vzorce I kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
Rt, R2, R3 a R4 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku,
9 9 alkylamid s1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až
6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonylová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R-ι, R2, R3 nebo R4 není atom vodíku, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce kde Cbz znamená skupinu karbobenzyloxy a Y znamená atom chloru, fluoru nebo bromu, se sloučeninou vzorce kde R-ι, R2, R3 a R4 jsou jak uvedeno výše, v přítomnosti báze a při teplotě vyšší než je teplota okolí, za vytvoření sloučeniny vzorce • · · která se cyklizuje redukcí skupiny N02 na aminoskupinu a následně se zahřívá při zvýšené teplotě za vytvoření sloučeniny vzorce a potom se odstraní skupina Cbz za poskytnutí sloučeniny vzorce 1, kde skupina R’ je H, a popřípadě se provede reakce s redukčním činidlem za vytvoření sloučeniny vzorce I, kde X je
CR5R6;
nebo se provede reakce s bází a alkyl- nebo acylhalogenidem s následným odstraněním skupiny Cbz za poskytnutí sloučeniny vzorce a popřípadě se provede reakce s redukčním činidlem za vytvoření sloučeniny vzorce I, kde X je CR5R6;
• · • ·· · ··· ·· · •· · •· · • · nebo se provede alkylace s použitím báze a alkylhalogenidu za poskytnutí sloučeniny vzorce I, kde R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a popřípadě se provede reakce s redukčním činidlem za vytvoření sloučeniny vzorce I, kde X je CR5R6.
16, Způsob výroby sloučeniny vzorce I se strukturou kde
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
R’ je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
R1, R2, R3 θ jsou každá nezávisle atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluoralkyl, -CN, alkylsulfonamid s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluoralkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl s 2 až 7 atomy uhlíku, nebo aroyl;
X je CR5R6 nebo karbonyiová skupina;
R5 a R6 jsou každá nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R1( R2, R3 nebo R4 není atom vodíku, • ·
000
- 56 vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce s hydrochloridem Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu v přítomnosti báze a vazebného činidla za vytvoření sloučeniny vzorce a provede se reakce této sloučeniny s Grignardovým činidlem nebo organolithným činidlem za poskytnutí sloučeniny vzorce a potom se provede buď (a) redukce redukčním činidlem na sloučeninu vzorce o
• 4
- 57 která se potom cyklizuje při zvýšené teplotě v přítomnosti kyseliny za poskytnutí sloučenin vzorce I, ve kterých R' je atom vodíku, a popřípadě se provede alkylace nebo acylace odpovídajícím alkyl- nebo acylhalogenidem za poskytnutí sloučenin vzorce I, ve kterých R’ je jiná než atom vodíku, a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny; nebo (b) reakce s Grignardovým činidlem za poskytnutí terciárního alkoholu vzorce který se potom redukuje kovem v kyselině, a následně se provede zahřívání při zvýšené teplotě za poskytnutí sloučenin vzorce I, ve kterých R’ je atom vodíku, a popřípadě se provede alkylace nebo acylace odpovídajícím alkyl- nebo acylhalogenidem za poskytnutí sloučenin vzorce I, ve kterých R’ je jiný než atom vodíku, a popřípadě se vytvoří jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
♦
17. Způsob výroby sloučenin vzorce IA nebo IB
IA
IB kde R, Ri, R2, R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, nebo | jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující s e t í m , ž e se vychází z příslušné (S)- nebo (R)piperazinkarboxylové kyseliny, která se převede na odpovídající N-chráněnou sloučeninu vzorce kde skupina Cbz znamená skupinu karbobenzyloxy, a potom se provede reakce se substituovaným orthonitrofluorbenzenem za poskytnutí odpovídající (S) nebo (R) sloučeniny vzorce která se cyklizuje redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a potom se zahřívá při zvýšených teplotách, dále se provede odstranění ochranné skupiny Cbz za vytvoření sloučeniny IA nebo IB, a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21347198A | 1998-12-17 | 1998-12-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012193A3 true CZ20012193A3 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=22795247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012193A CZ20012193A3 (cs) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | Deriváty 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2-a)chinoxalin-5(6H)onu, způsob jejich výroby a jejich pouľití |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1140940A1 (cs) |
JP (1) | JP2002532504A (cs) |
KR (1) | KR20010108025A (cs) |
CN (1) | CN1240701C (cs) |
AR (1) | AR022687A1 (cs) |
AU (1) | AU3123400A (cs) |
BR (1) | BR9916326A (cs) |
CA (1) | CA2351385A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20012193A3 (cs) |
EA (1) | EA200100671A1 (cs) |
HU (1) | HUP0104773A3 (cs) |
IL (1) | IL143323A0 (cs) |
NO (1) | NO20013001D0 (cs) |
NZ (1) | NZ512765A (cs) |
PL (1) | PL348815A1 (cs) |
SK (1) | SK8192001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000035922A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200104598B (cs) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6960579B1 (en) | 1998-05-19 | 2005-11-01 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders |
US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
US6806285B1 (en) | 2000-03-17 | 2004-10-19 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma |
US6956036B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-10-18 | Alcon, Inc. | 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma |
MXPA03000906A (es) * | 2000-07-31 | 2005-02-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperazina. |
US6784172B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-08-31 | Wyeth | Processes for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
AR031197A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta(b) diazepino(6,7,1-hi)indol |
ATE280170T1 (de) * | 2000-11-03 | 2004-11-15 | Wyeth Corp | Cyclopenta(b)(1,4) diazepino(6,7,1-hi)indole als 5ht2c antagonisten |
AR031199A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados |
AR031200A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados |
AR031195A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol |
AR031202A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados |
ES2328671T3 (es) | 2000-11-20 | 2009-11-17 | Biovitrum Ab (Publ) | Compuestos de piperazilpirazinas como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht2. |
SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
AU2002248216B2 (en) * | 2000-12-20 | 2007-03-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists |
ES2291374T3 (es) * | 2000-12-27 | 2008-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de indol y su empleo como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c. |
WO2002074746A1 (fr) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzazepine |
EP1392292B1 (en) | 2001-06-01 | 2006-03-01 | Alcon, Inc. | Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma |
WO2002098860A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
MXPA03010806A (es) | 2001-06-01 | 2004-11-22 | Alcon Inc | Nuevos analogos de arilaminopropano y su uso para el tratamiento de glaucoma. |
TW593302B (en) | 2001-12-20 | 2004-06-21 | Alcon Inc | Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma |
TWI312781B (en) | 2002-04-25 | 2009-08-01 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents | |
TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
TW200307682A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
CN100484933C (zh) | 2002-06-19 | 2009-05-06 | 比奥维特罗姆股份公开公司 | 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途 |
BR0316775A (pt) | 2002-12-13 | 2005-11-01 | Alcon Inc | Novos análogos de benzopirano e seu uso para o tratamento de glaucoma |
ATE509929T1 (de) | 2002-12-19 | 2011-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Substituierte tricyclische gamma-carbolineals serotonin-rezeptor-agonisten und antagonisten |
CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
EA200600071A1 (ru) * | 2003-06-20 | 2006-08-25 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором |
GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
WO2005053688A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma |
AR046890A1 (es) | 2003-12-15 | 2005-12-28 | Alcon Inc | [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma. |
US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
US7129257B1 (en) | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
BRPI0516754A (pt) * | 2004-09-30 | 2008-09-16 | Hoffmann La Roche | usos e derivados de benzoxazina e quinoxalina |
GT200500317A (es) | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
WO2006062839A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
AR054849A1 (es) | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
US8158617B2 (en) | 2006-05-16 | 2012-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
WO2009063992A1 (ja) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合ピリジン誘導体およびその用途 |
KR101062376B1 (ko) | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
KR101110199B1 (ko) | 2009-05-18 | 2012-03-14 | 한국화학연구원 | 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
US8575186B2 (en) | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
AU2011212930B2 (en) | 2010-02-04 | 2016-02-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Highly selective 5-HT(2C) receptor agonists having antagonist activity at the 5-HT(2B) receptor |
US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
EP2668191A4 (en) | 2011-01-19 | 2014-08-20 | Albany Molecular Res Inc | BENZOFURO- [3,2-C-] PYRIDINES AND RELATED ANALOGS AS SEROTONIN-SUBTYPE-6 (5-HT6) MODULATORS FOR THE TREATMENT OF ADIPOSITAS, METABOLISM SYNDROME, COGNITION AND SCHIZOPHRENIA |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
CN107810175B (zh) | 2015-01-29 | 2021-06-15 | 伊利诺伊大学评议会 | 作为选择性5-ht(2c)受体激动剂的环丙基甲胺 |
EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4032639A (en) * | 1976-03-22 | 1977-06-28 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension |
US4089958A (en) * | 1976-12-20 | 1978-05-16 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2]quinoxalin-5(6)-ones and derivatives thereof |
US4203987A (en) * | 1979-05-21 | 1980-05-20 | American Home Products Corporation | 3-[Pyridinylalkyl and piperidinylalkyl]-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ones |
GB8917333D0 (en) * | 1989-07-28 | 1989-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP0539209A1 (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-28 | The Upjohn Company | Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics |
AU4547796A (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-21 | Sankyo Company Limited | Hexahydropyrazinoquinoline derivatives |
-
1999
- 1999-12-16 JP JP2000588181A patent/JP2002532504A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-16 CZ CZ20012193A patent/CZ20012193A3/cs unknown
- 1999-12-16 NZ NZ512765A patent/NZ512765A/en unknown
- 1999-12-16 BR BR9916326-8A patent/BR9916326A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 IL IL14332399A patent/IL143323A0/xx unknown
- 1999-12-16 WO PCT/US1999/029894 patent/WO2000035922A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 EA EA200100671A patent/EA200100671A1/ru unknown
- 1999-12-16 HU HU0104773A patent/HUP0104773A3/hu unknown
- 1999-12-16 KR KR1020017007583A patent/KR20010108025A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 AU AU31234/00A patent/AU3123400A/en not_active Abandoned
- 1999-12-16 AR ARP990106455A patent/AR022687A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 CA CA002351385A patent/CA2351385A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-16 SK SK819-2001A patent/SK8192001A3/sk unknown
- 1999-12-16 CN CNB998144169A patent/CN1240701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-16 PL PL99348815A patent/PL348815A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 EP EP99965285A patent/EP1140940A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-05 ZA ZA200104598A patent/ZA200104598B/en unknown
- 2001-06-15 NO NO20013001A patent/NO20013001D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0104773A2 (hu) | 2002-04-29 |
BR9916326A (pt) | 2001-10-02 |
IL143323A0 (en) | 2002-04-21 |
KR20010108025A (ko) | 2001-12-07 |
EP1140940A1 (en) | 2001-10-10 |
ZA200104598B (en) | 2002-09-05 |
NO20013001L (no) | 2001-06-15 |
PL348815A1 (en) | 2002-06-17 |
CN1240701C (zh) | 2006-02-08 |
WO2000035922A1 (en) | 2000-06-22 |
AU3123400A (en) | 2000-07-03 |
HUP0104773A3 (en) | 2004-10-28 |
CA2351385A1 (en) | 2000-06-22 |
EA200100671A1 (ru) | 2001-12-24 |
NO20013001D0 (no) | 2001-06-15 |
NZ512765A (en) | 2003-10-31 |
AR022687A1 (es) | 2002-09-04 |
JP2002532504A (ja) | 2002-10-02 |
CN1330652A (zh) | 2002-01-09 |
SK8192001A3 (en) | 2001-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20012193A3 (cs) | Deriváty 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino(1,2-a)chinoxalin-5(6H)onu, způsob jejich výroby a jejich pouľití | |
US7897600B2 (en) | Amino pyrazole compound | |
EP2038285B1 (en) | Adenosine a2a receptor antagonists | |
EP1899334B1 (en) | Naphthyridine compounds | |
JP2011505366A (ja) | ホスホエステラーゼ10の阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール縮合イミダゾ[1,5−a]ピラジン | |
KR20080063760A (ko) | 코르티코트로핀-방출 인자 (crf) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 | |
CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US20070185078A1 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
JPH07179466A (ja) | イミダゾール−4−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用 | |
AU775093B2 (en) | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors | |
TWI444376B (zh) | 脯胺醯胺吡啶化合物、其藥學組成物及醫藥用途 | |
US6372745B1 (en) | 2,3,4,4A-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-A]quinoxalin-5(6H)one derivatives | |
US6706714B2 (en) | 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)one derivatives | |
WO2004067513A1 (en) | Antagonists for alpha-2 adrenoceptors | |
HRP950507A2 (en) | 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINE DERIVATIVES | |
JP2001501949A (ja) | 中枢神経系疾患を処置することに有用な5―ヘテロ原子を含有するアルキル置換された―3―オキソ―ピリド(1,2―a)ベンゾイミダゾール―4―カルボキサミド誘導体 | |
TW201925179A (zh) | 治療疼痛及疼痛相關病症之新型烷氧基胺基衍生物 | |
MXPA01005975A (es) | Derivados de 2, 3, 4, 4a-tetrahidro-1h-pirazino (1, 2-a) quinoxalin-5 (6h) onas que son agonistas del receptor 2c de 5-hidroxitriptamina (5ht2c) | |
JP2005523244A (ja) | ピラゾリル置換トリアゾロキノキサリン | |
AU680562B2 (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor |