CN113277974B - 2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途。本发明的2‑苯基环丙基甲基胺衍生物具有如下式I所示的结构，其具有对多巴胺受体和/或5‑羟色胺受体的亲和活性，可以用于治疗精神类疾病。

Description

2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCR)是最为重要的药物靶标家族。据统计，截至2017年，在所有经美国FDA批准上市的小分子药物中，以GPCR为靶点的药物占34％(Santos等，NatureReview Drug Discovery,2017,16，19-34)。作为人类基因组编码的最大的受体家族，GPCR包含约1000种不同的受体，其中包含了超过300个潜在药物靶标。研究已经证实，GPCR与神经精神类疾病(如精神分裂症、疼痛等)、心血管疾病(如高血压、心衰等)、代谢性疾病(如糖尿病、肥胖)、免疫性疾病以及癌症等众多疾病的发生、发展都具有密切的关系。在众多的GPCR受体中，单胺类GPCR受体，例如多巴胺受体、5-羟色胺受体等都是成功的药物靶点(Santos等，Nature Review Drug Discovery,2017,16，19-34)，很多药物尤其是精神类药物都是以它们为主要靶标的。
多巴胺受体有五种亚型(D1-5)，其中D1、D5为D1类受体，主要与Gs蛋白偶联，激活后升高细胞内cAMP水平；D2、D3、D4为D2类受体，主要与Gi蛋白偶联，激活后降低细胞内cAMP水平。多巴胺能信号通路是近几十年来神经科学研究的焦点，多巴胺能信号通路的异常与精神分裂症、帕金森氏症等多种疾病相关。靶向多巴胺D2受体的小分子拮抗剂或部分激动剂是有效的抗精神分裂药物，如氟哌啶醇、奥氮平、阿立哌唑(aripiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)等的主要作用靶点均为多巴胺D2受体；与D2同一个亚家族的多巴胺D3受体也是很多抗精神分裂药物的重要靶点，高选择性的D3受体拮抗剂或部分激动剂同时还具有治疗药物成瘾的潜力。多巴胺D1,D4和D5受体也被证实是潜在的药物靶标。
5-羟色胺受体包括14种亚型，除5-HT3为离子通道外，其它13种亚型均为GPCR类受体。这其中，5-羟色胺2A受体(5-HT2A)拮抗剂是治疗精神分裂症的另一个重要药物靶标，例如2018年美国FDA批准上市的5-HT2A选择性反向激动剂pimavanserin，同时5-HT2A也是多靶点的“非典型”抗精神失常药物的一个主要作用靶点；5-HT2C受体是抑制食欲、降低体重的一个药物靶标，2012年上市的氯卡色林(lorcaserin)即为5-HT2C受体激动剂；同时5-HT2C受体激动剂还有治疗精神分裂症的潜力(Pogorelov等，Neuropsychopharmacology 2017，42，2163–2177)；等等。
对于多巴胺受体、5-羟色胺受体这类的GPCR受体，“4-芳基哌嗪”或“4-芳基哌啶”的亚结构被发现是最为常见的药物优势骨架，例如利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)等药物均具有“4-芳基哌嗪”的亚结构。近年来，有大量具有相似结构的类药性小分子被报道(Micheli,ChemMedChem 2011,6,1152-1162；Ye等,Chem.Rev.,2013,113,PR123-PR178)。
“2-苯基环丙基甲基胺”是另一类小分子化合物的统称，也是一个重要的药物优势骨架。例如，2013年上市的抗抑郁药物左旋米那普仑(levomilnacipran)包含“2-苯基环丙基甲基胺”这一亚结构，其主要的作用机制是作为5-羟色胺重摄取、去甲肾上腺素重摄取的抑制剂。2014年上市的失眠药物他司美琼(tasimelteon)也包含“2-苯基环丙基甲基胺”亚结构，其主要的作用靶点是褪黑素受体MT1/MT2。此外，苯环上具有不同取代的2-苯基环丙基甲基胺类化合物还被报道是选择性的5-HT2C受体激动剂(Cheng等,J.Med.Chem.,2015,58,1992-2002)。该类化合物被证实对于5-HT2C具有较强的亲和力和激动剂活性，但对于多巴胺受体，该类化合物仅对多巴胺D3受体具有微弱的结合活性(Cheng等,J.Med.Chem.,2015,58,1992-2002)。
Figure BDA0002940798810000021
文献Zhang等,J.Med.Chem.,2017,60,6273-6288公开了如下具有2-苯基环丙基甲基胺结构的化合物，作为5-HT2C受体的激动剂。该化合物对于多巴胺受体的几个亚型具有不同程度的亲和力：D1，Ki＝881nM；D2，Ki＝4217nM；D4，Ki＝1189nM；而对于D3和D5受体没有明显亲和力。
Figure BDA0002940798810000022
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种全新结构的2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和应用。本发明的2-苯基环丙基甲基胺衍生物具有对多巴胺受体和/或5-羟色胺受体的亲和活性。
本发明提供了一种如式I所示的化合物：
Figure BDA0002940798810000023
或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、互变异构体、立体异构体或同位素衍生物)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂化物；
其中，R1为氢、卤素(例如氟或氯)、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-ORa、-SRb(例如甲硫基)、-NRcRd或-CN，其中所述的取代的C1-C4烷基和取代的C3-C6环烷基是指所述C1-C4烷基和C3-C6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素(例如氟或氯)、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN，其中所述的取代的C1-C4烷基和取代的C3-C6环烷基是指所述C1-C4烷基和C3-C6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素(例如氟或氯)、取代或未取代的C1-C4烷基(所述取代或未取代的C1-C4烷基例如三氟甲基)、取代或未取代的C3-C6环烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN，其中所述的取代的C1-C4烷基和取代的C3-C6环烷基是指所述C1-C4烷基和C3-C6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素(例如氟或氯)、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN，其中所述的取代的C1-C4烷基和取代的C3-C6环烷基是指所述C1-C4烷基和C3-C6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-ORa(例如甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基)、-SRb、-NRcRd或-CN，其中所述的取代的C1-C4烷基和取代的C3-C6环烷基是指所述C1-C4烷基和C3-C6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R5a取代；
或者，“R1和R2”、“R2和R3”、“R3和R4”、或“R4和R5”，以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的C5-C6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述的取代的C5-C6环烷基、取代的5-6元杂环烷基(例如
Figure BDA0002940798810000031
)、取代的苯基和取代的5-6元杂芳基是指所述C5-C6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R5b取代；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素(例如氟)、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-ORe、-SRf或-NRgRh；
每个R5b独立地为卤素(例如氟)、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R6为氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)(例如环丙基甲基)；
L为-(CR8R9)t-或
Figure BDA0002940798810000032
t为2、3、4、5、6、7或8；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
每个R8和R9各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R8a取代；前提是连接于同一个碳原子上的R8和R9不同时为-ORa；
或者，一个R8和一个R9以及连接它们的一个或多个碳原子一起共同形成一个取代或未取代的单环C3-C6环烷基(即：所有的R8和R9中仅有一个R8和一个R9形成环)，所述的取代的单环C3-C6环烷基是指所述单环C3-C6环烷基被1、2、3或4个R8a取代；
每个R8a独立地为卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-ORe；
A为
Figure BDA0002940798810000041
或-X-Y；
R10为氢或C1-C4烷基；
R11为取代或未取代的C3-C8环烷基(所述C3-C8环烷基例如环己基)、取代或未取代的3-8元杂环烷基、-NR11aR11b、取代或未取代的C6-C14芳基(所述C6-C14芳基例如苯基)或取代或未取代的5-14元杂芳基(所述5-14元杂芳基例如吲哚基)，其中所述的取代的C3-C8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R11c取代；
R11为取代或未取代的C3-C8环烷基(所述C3-C8环烷基例如环己基)、取代或未取代的3-8元杂环烷基、-NR11aR11b、取代或未取代的C6-C14芳基(所述C6-C14芳基例如苯基)或取代或未取代的5-14元杂芳基(所述5-14元杂芳基例如吲哚基，例如
Figure BDA0002940798810000042
)，其中所述的取代的C3-C8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R11c取代；
R11a为氢或C1-C4烷基(例如甲基)；
R11b为氢或C1-C4烷基(例如甲基)；
或者，R11a和R11b以及连接它们的氮原子一起共同形成取代或未取代的4-8元杂环烷基(所述4-8元杂环烷基例如
Figure BDA0002940798810000043
)，所述的取代的4-8元杂环烷基是指所述4-8元杂环烷基被1、2、3或4个R11d取代；
每个R11c独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN；
每个R11d独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN；
R12为氢或C1-C4烷基；
R13为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基(所述C6-C14芳基例如苯基)或取代或未取代的5-14元杂芳基，其中所述的取代的C3-C8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地任选被1、2、3或4个R13a取代；
每个R13a独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN；
X为
Figure BDA0002940798810000051
-O-或-S-；
R14和R15各自独立地为氢或C1-C4烷基；
Y为取代或未取代的C6-C14芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基，所述的取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R30取代；
每个R30独立地为卤素、氧代、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的4-6元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN，其中所述取代的C1-C4烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的4-6元杂环烷基、取代的苯基和取代的5-6元杂芳基是指所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R40取代；
每个R40独立地为卤素、氧代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-SRb、-NRcRd或-CN；
每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4卤代烷基(例如C1-C4氟代烷基)；
*标记的碳原子为S构型、R构型或者两者的混合；
#标记的碳原子为S构型、R构型或者两者的混合；
所述杂环烷基和杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；和/或，R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；和/或，R1和R2以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的苯基或者取代或未取代的5-6元杂环烷基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R1a独立地为卤素或-ORe；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R2a独立地为卤素或-ORe；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R3a独立地为卤素或-ORe；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R4a独立地为卤素或-ORe；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R5a独立地为卤素或-ORe；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R5b独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000061
部分为
Figure BDA0002940798810000062
Figure BDA0002940798810000063
每个R1、R2、R3、R4和R5各自独立地如本发明中所定义；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000064
部分为
Figure BDA0002940798810000065
Figure BDA0002940798810000066
Figure BDA0002940798810000071
Figure BDA0002940798810000072
每个R1、R2、R3、R4和R5各自独立地如本发明中所定义；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000073
部分为
Figure BDA0002940798810000074
Figure BDA0002940798810000075
Figure BDA0002940798810000076
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000077
部分为
Figure BDA0002940798810000078
Figure BDA0002940798810000079
Figure BDA0002940798810000081
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当一个R8和一个R9以及连接它们的一个或多个碳原子一起共同形成一个取代或未取代的单环C3-C6环烷基时，L为
Figure BDA0002940798810000082
其中k为0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R8a独立地为C1-C4烷基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，t为3、4、5或6；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，m为1；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，n为1；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-、-(CR8R9)5-、
Figure BDA0002940798810000083
其中k为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当Y为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的取代或未取代的C6-C14芳基可以为
Figure BDA0002940798810000084
(例如
Figure BDA0002940798810000085
)、
Figure BDA0002940798810000086
(例如
Figure BDA0002940798810000087
)或
Figure BDA0002940798810000088
(例如
Figure BDA0002940798810000091
)，其中环A为苯基或5-6元杂芳基(5元杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或三唑基，6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基)，每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当Y为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的取代或未取代的C6-C14芳基可以为
Figure BDA0002940798810000092
Figure BDA0002940798810000093
Figure BDA0002940798810000094
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当Y为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的取代或未取代的C6-C14芳基可以为
Figure BDA0002940798810000095
Figure BDA0002940798810000096
Figure BDA0002940798810000097
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当Y为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-14元杂芳基为
Figure BDA0002940798810000101
其中环B为5-6元杂芳基(5元杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或三唑基，6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基)或8-10元双环杂芳基，环C为5-6元杂芳基(5元杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或三唑基，6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基)，环D为苯基或5-6元杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或三唑基，6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基)，每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当Y为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-14元杂芳基可以为
Figure BDA0002940798810000102
Figure BDA0002940798810000103
Figure BDA0002940798810000104
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当Y为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-14元杂芳基可以为
Figure BDA0002940798810000111
Figure BDA0002940798810000112
Figure BDA0002940798810000113
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，当A为
Figure BDA0002940798810000114
时，所述的
Figure BDA0002940798810000115
为
Figure BDA0002940798810000116
Figure BDA0002940798810000117
Figure BDA0002940798810000118
其中每个p独立地为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当A为
Figure BDA0002940798810000121
时，所述的
Figure BDA0002940798810000122
为
Figure BDA0002940798810000123
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为
Figure BDA0002940798810000124
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为
Figure BDA0002940798810000125
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000126
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000127
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000128
p为0、1、2或3，q为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000129
p为0、1、2或3，q为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000131
p为0、1、2或3，q为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000132
p为0、1、2或3，q为0或1；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000133
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000134
p为0、1或2；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000135
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000136
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000137
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000141
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000142
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000143
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000144
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000145
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000146
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000147
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000148
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000149
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000151
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000152
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000153
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000154
p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000155
p为0或1，q为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y，其中Y为
Figure BDA0002940798810000156
p为0或1，q为0、1或2；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R14为氢；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R15为氢；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，X为-O-或-S-；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A选自以下任一组定义：
(i)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure BDA0002940798810000161
Figure BDA0002940798810000162
每个p独立地为0或1，每个q独立地为0、1、2或3；
(ii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000163
Figure BDA0002940798810000164
Figure BDA0002940798810000165
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
(iii)L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-、-(CR8R9)5-或
Figure BDA0002940798810000166
A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000167
Figure BDA0002940798810000168
其中每个p独立地为0、1、2或3；或
(iv)L为
Figure BDA0002940798810000169
A为
Figure BDA00029407988100001610
Figure BDA0002940798810000171
Figure BDA0002940798810000172
其中k为0、1、2或3，每个p独立地为0、1、2或3；
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A选自以下任一组定义：
(1)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure BDA0002940798810000173
其中p为0或1，q为0、1、2或3；
(2)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000174
其中p为0、1、2或3；
(3)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000175
其中p为0、1、2或3；
(4)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000176
其中p为0、1、2或3，q为0、1、2或3；
(5)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000177
其中p为0、1、2或3；
(6)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000178
其中p为0、1、2或3；
(7)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000181
其中p为0、1、2或3；
(8)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000182
其中p为0、1、2或3；
(9)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000183
其中p为0、1、2或3；
(10)L为
Figure BDA0002940798810000184
A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000185
其中p为0、1、2或3；
(11)L为
Figure BDA0002940798810000186
A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000187
其中p为0、1、2或3；
(12)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000188
其中p为0、1、2或3；
(13)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000189
其中p为0、1、2或3；
(14)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA00029407988100001810
其中p为0、1、2或3；
(15)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA00029407988100001811
其中p为0、1、2或3；
(16)L为-(CR8R9)5-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000191
其中p为0、1、2或3；
(17)L为-(CR8R9)5-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000192
其中p为0、1、2或3；
(18)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000193
其中p为0、1、2或3；
(19)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000194
其中p为0、1、2或3；
(20)L为
Figure BDA0002940798810000195
A为
Figure BDA0002940798810000196
其中k为0、1、2或3；
(21)L为
Figure BDA0002940798810000197
A为
Figure BDA0002940798810000198
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；
(22)L为
Figure BDA0002940798810000199
A为
Figure BDA00029407988100001910
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；
(23)L为
Figure BDA00029407988100001911
A为
Figure BDA00029407988100001912
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；
(24)L为
Figure BDA0002940798810000201
A为
Figure BDA0002940798810000202
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；
(25)L为
Figure BDA0002940798810000203
A为
Figure BDA0002940798810000204
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；
(26)L为
Figure BDA0002940798810000205
A为
Figure BDA0002940798810000206
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure BDA0002940798810000207
其中p为0或1，q为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000208
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000209
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000211
其中p为0、1、2或3，q为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000212
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000213
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000214
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000215
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000216
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000217
A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000218
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000221
A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000222
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000223
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000224
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000225
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000226
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)5-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000227
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)5-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000228
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000231
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000232
其中p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000233
A为
Figure BDA0002940798810000234
其中k为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000235
A为
Figure BDA0002940798810000236
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000237
A为
Figure BDA0002940798810000238
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000241
A为
Figure BDA0002940798810000242
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000243
A为
Figure BDA0002940798810000244
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000245
A为
Figure BDA0002940798810000246
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为
Figure BDA0002940798810000247
A为
Figure BDA0002940798810000248
其中k为0、1、2或3，p为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A为
Figure BDA0002940798810000251
Figure BDA0002940798810000261
Figure BDA0002940798810000262
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R10独立地为氢；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R11a为C1-C4烷基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R11b为C1-C4烷基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R11c独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R11d独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R12为氢或C1-C4烷基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A为
Figure BDA0002940798810000263
Figure BDA0002940798810000264
Figure BDA0002940798810000271
Figure BDA0002940798810000272
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-或
Figure BDA0002940798810000281
其中k为0、1、2或3；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，当A为
Figure BDA0002940798810000282
时，所述的
Figure BDA0002940798810000283
为
Figure BDA0002940798810000284
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为
Figure BDA0002940798810000285
或-X-Y；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，Y优选为
Figure BDA0002940798810000286
Figure BDA0002940798810000287
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A选自以下任一组定义：
(i)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure BDA0002940798810000288
p为0或1，q为0、1、2或3；
(ii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000289
Figure BDA0002940798810000291
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q为独立地0、1、2或3；
(iii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000292
p为0、1、2或3；或
(iv)L为
Figure BDA0002940798810000293
A为
Figure BDA0002940798810000294
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，A为-X-Y；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R30独立地为卤素、氧代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R30独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R40独立地为卤素、氧代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，各基团定义如下：
R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R5a取代；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；
R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
-L-A选自以下任一组定义：
(i)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure BDA0002940798810000301
p为0或1，q为0、1、2或3；
(ii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000302
Figure BDA0002940798810000303
p为0、1、2或3，q为0、1、2或3；
(iii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure BDA0002940798810000304
p为0、1、2或3；或
(iv)L为
Figure BDA0002940798810000305
A为-NHC(O)NR11aR11b，k为0、1、2或3；
每个R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R8a为C1-C4烷基；
R10为氢或C1-C4烷基；
R11a为氢或C1-C4烷基；
R11b为氢或C1-C4烷基；
每个R30独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
每个R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
每个Ra独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A优选自以下任一组定义：
(i)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure BDA0002940798810000311
p为0或1，q为0、1、2或3；
(ii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure BDA0002940798810000312
Figure BDA0002940798810000313
p为0、1、2或3，q为0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A为
Figure BDA0002940798810000314
Figure BDA0002940798810000315
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，-L-A优选为
Figure BDA0002940798810000316
Figure BDA0002940798810000317
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R30独立地为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个R40独立地为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R8和R9均为氢。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R11a为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，R11b为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个p独立地为0或1。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，每个q独立地为0或1。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，k为0。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，其中Y为
Figure BDA0002940798810000321
Figure BDA0002940798810000322
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，其中-L-A为
Figure BDA0002940798810000323
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，各基团定义如下：
R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R5a取代；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；
R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
-L-A为
Figure BDA0002940798810000331
Figure BDA0002940798810000332
R11a为C1-C4烷基；
R11b为C1-C4烷基；
每个Ra独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000333
部分为
Figure BDA0002940798810000334
Figure BDA0002940798810000335
每个R1、R2、R3、R4和R5各自独立地如本发明中所定义；其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000336
部分选自以下任一组定义：
(i)
Figure BDA0002940798810000341
其中R2为卤素(例如氟或氯)；
(ii)
Figure BDA0002940798810000342
其中R3为卤素(例如氟或氯)或取代或未取代的C1-C4烷基(所述取代或未取代的C1-C4烷基例如三氟甲基)；所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；R3a为卤素(例如氟)；
(iii)
Figure BDA0002940798810000343
其中R1为卤素(例如氯)，R2为卤素(例如氯)；和
(iv)
Figure BDA0002940798810000344
其中R2为卤素(例如氟或氯)，R5为-ORa(例如甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基)，Ra为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基(例如C1-C4氟代烷基)；
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，
Figure BDA0002940798810000345
部分为
Figure BDA0002940798810000346
Figure BDA0002940798810000347
Figure BDA0002940798810000348
其他变量的定义如本发明中任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于多巴胺D3受体的亲和活性，Y优选为
Figure BDA0002940798810000349
进一步地，-L-A优选为
Figure BDA0002940798810000351
Figure BDA0002940798810000352
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，相对于多巴胺D2受体，化合物具有对多巴胺D3受体的亲和选择性时，Y优选为
Figure BDA0002940798810000353
Figure BDA0002940798810000354
进一步地，-L-A优选为
Figure BDA0002940798810000355
Figure BDA0002940798810000356
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自以下任一结构：
Figure BDA0002940798810000357
Figure BDA0002940798810000361
Figure BDA0002940798810000371
Figure BDA0002940798810000381
Figure BDA0002940798810000391
Figure BDA0002940798810000401
Figure BDA0002940798810000411
Figure BDA0002940798810000421
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自以下任一结构：
Figure BDA0002940798810000422
Figure BDA0002940798810000431
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示化合物中，*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure BDA0002940798810000432
或两者的混合。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示化合物，*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure BDA0002940798810000433
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示化合物中，*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure BDA0002940798810000434
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明还提供了一种如前所述的如式I所示化合物的制备方法，其选自如下任一方案：
方案1：
方案1包括如下步骤：在溶剂(例如四氢呋喃)中，将如式II-1所示的化合物在还原剂(例如硼烷)的存在下进行如下所示的还原反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中，-CH2-L1-即-L-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如前所述；
Figure BDA0002940798810000435
方案2：
方案2包括如下步骤：在溶剂(例如乙腈、甲醇)中，将如式II-2所示的化合物和R6a-CHO或
Figure BDA0002940798810000441
在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中，R6a-CH2-或
Figure BDA0002940798810000442
即R6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如前所述；
Figure BDA0002940798810000443
方案3：
方案3包括如下步骤：在溶剂(例如乙腈、甲醇)中，将如式II-3所示的化合物和A-L2-CHO在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中，-CH2-L2-即-L-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如前所述；
Figure BDA0002940798810000444
方案4：
方案4包括如下步骤：在溶剂(例如乙腈、甲醇)中，将如式II-4所示的化合物和
Figure BDA0002940798810000445
在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如前所述；
Figure BDA0002940798810000446
所述的如式II-1所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺)中，将如式III-1所示的化合物与
Figure BDA0002940798810000451
在缩合剂(例如HATU)的存在下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式II-1所示的化合物即可；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、A、*和#的定义如前所述；
Figure BDA0002940798810000452
本发明还提供一种如下化合物：
Figure BDA0002940798810000453
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、A、*和#的定义如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
所述的药物组合物中，所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物的含量可以为治疗有效量。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的药物可以为用于治疗和/或预防多巴胺(例如多巴胺D3受体或多巴胺D2受体)能信号通路异常和/或5-羟色胺(例如5-HT2C)信号通路异常相关的疾病的药物相关的疾病的药物。
在一些实施方案中，所述的药物可以为用于治疗和/或预防多巴胺(例如多巴胺D3受体或多巴胺D2受体)能信号通路异常相关的疾病的药物。
在一些实施方案中，所述的药物可以为用于治疗和/或预防5-羟色胺(例如5-HT2C)信号通路异常相关的疾病的药物。
在一些实施方案中，所述的多巴胺能信号通路异常和/或5-羟色胺(例如5-HT2C)信号通路异常相关的疾病可以为精神类疾病，例如帕金森氏症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、药物成瘾或阿尔茨海默症等精神类疾病。
在一些实施方案中，所述的药物可以为用于治疗和/或预防精神类疾病的药物，例如治疗和/或预防帕金森氏症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、药物成瘾或阿尔茨海默症等精神类疾病的药物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗多巴胺能信号通路异常相关的疾病的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗多巴胺能信号通路异常相关的疾病的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或者所述的药物组合物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗帕金森氏症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、药物成瘾或阿尔茨海默症等精神类疾病的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或者所述的药物组合物。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备多巴胺受体(例如多巴胺D3受体或多巴胺D2受体)调节剂和/或5-羟色胺(例如5-HT2C)受体调节剂中的应用。
在一些实施方案中，所述的多巴胺受体调节剂可以为多巴胺受体部分激动剂或多巴胺受体拮抗剂。
在一些实施方案中，所述的5-羟色胺受体调节剂可以为5-羟色胺受体部分激动剂或5-羟色胺受体拮抗剂。
除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journalof Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。在一些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。除非另有指明，本文所述的盐酸盐包括可能的一盐酸、二盐酸盐、多盐酸盐以及其组合。
术语“溶剂合物”是指化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。本发明的同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，例如C1-C4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。在一些实施方案中，C1-C4烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，C1-C6烷基可以为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2(CH3)-CH2-。
术语“烷氧基”是指-O-RX，其中RX为如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语“氧代”是指＝O。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被1-4个卤素原子取代的烷基，每个卤素原子独立地为氟、氯、溴或碘。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基和1-氟-2-氯乙基。C1-C6卤代烷基中的C1-C6烷基和卤素如本文中定义。C1-C4卤代烷基中的C1-C4烷基和卤素如本文中定义。
术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的非芳香族的饱和或部分不饱和的一价环烃基。环烷基可以为单环或多环(例如二环和三环)，可以为并环、螺环和桥环结构。环烷基内任选包含一个或多个双键。在一些实施方案中，环烷基为单环基团。在一些实施方案中，环烷基为饱和的基团。在一些实施方案中，环烷基为饱和的单环基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基和环庚基。在一些实施方案中，C3-C6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，C3-C8环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指由碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的环状基团。杂环烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂环烷基可以为单环或多环(例如二环和三环)，可以为并环、螺环和桥环结构。杂环烷基内任选包含一个或多个双键。在一些实施方案中，杂环烷基为单环基团。在一些实施方案中，杂环烷基为饱和的基团。在一些实施方案中，杂环烷基为饱和的单环基团。杂环烷基的例子包括但不限于1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。3-8元杂环烷基为3、4、5、6、7或8元杂环烷基。在一些实施方案中，3-8元杂环烷基可以为3、4、5或6元杂环烷基。4-6元杂环烷基为4、5或6元杂环烷基。
术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环。芳基的实例包括不限于苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。在一些实施方案中，C6-C14芳基可以为苯基或萘基。在一些实施方案中，C6-C14芳基可以为苯基。
术语“杂芳基”是指各环中可高达7个原子的稳定单环或多环(例如双环并环、三环并环)基团，其中至少一个环是芳香环并且至少一个环含有至少一个选自O、N和S的杂原子。杂芳基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。5-14元杂芳基为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元杂芳基。5-6元杂芳基是指单环杂芳基，5元杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或三唑基，6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。8-10元双环杂芳基为并环结构，包括5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯基并5-6元杂环基和苯基并5-6元杂芳基，例如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并噻吩基、吡啶并呋喃基、2H-色烯基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并噻吩基、吡啶并呋喃基、苯并咪唑基、吡啶并吡咯基或吡啶并吡唑基。可以理解，在杂芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳香环进行的。
本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0002940798810000491
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。例如，在
Figure BDA0002940798810000492
中，R’为
Figure BDA0002940798810000493
时，则形成
Figure BDA0002940798810000494
当
Figure BDA0002940798810000495
标记在环上并且没有指明连接位点时，连接位点为该单环或多环上的任意原子，举例说明如下：
Figure BDA0002940798810000496
基团包括
Figure BDA0002940798810000497
等结构；
Figure BDA0002940798810000498
基团包括
Figure BDA0002940798810000499
等，但不包括
Figure BDA00029407988100004910
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，
Figure BDA00029407988100004911
中，w为0、1或2，每个R独立地为甲基或氟，则
Figure BDA00029407988100004912
包括
Figure BDA00029407988100004913
等。
为了表述方便，本发明所列举的具有两侧连接位点的基团没有指明其连接方向时，其连接方向是按与从左往右的读取顺序相同的方向进行连接的，举例说明如下：U1-V-U2中连接基团V为-C-D-，此时-C-D-按与从左往右的读取顺序相同的方向连接U1和U2构成U1-C-D-U2，而不构成U1-D-C-U2。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本文涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本文中。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物对多巴胺受体的亲和活性、激动活性和/或拮抗活性，本发明化合物的药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的化合物具有多巴胺受体亲和活性，尤其是对多巴胺D3受体具有较佳的亲和活性。在一些实施方案中，本发明的一些化合物表现出对多巴胺D3受体的亲和选择性，即对多巴胺D3受体具有较佳的亲和活性，而对多巴胺D1、D2、D4或D5受体的亲和活性相对较弱。在一些实施方案中，本发明的一些化合物具有对多巴胺D3受体的激动剂活性或者拮抗剂活性。在一些实施方案中，本发明的一些化合物具有对多巴胺D2受体的激动剂活性或者拮抗剂活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：反式N-((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(化合物I-1)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000511
步骤1：中间体INT-1(4-甲基-5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-硫醇，cas:38942-51-7)商业购买获得。将INT-1(1.0g,5.26mmol)溶于丙烯酸甲酯(6mL)，加入碳酸铯(3.43g，10.52mmol)。该反应混合物置于微波反应器中，100℃反应30分钟。反应液冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相分离干燥后，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–20％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物INT-2(4.0g，收率69％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.59–7.51(m,5H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H).HRMS(ESI)C13H16N3O2S+[M+H]+计算值：278.0958,实测值:278.0953。
步骤2：将中间体INT-2(4.0g,21mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(20mL)的混合溶液，加入氢氧化锂一水合物(4.2g,100mmol)，室温反应过夜。将反应液用3M盐酸酸化，加入水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相分离干燥后，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–10％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体INT-3(2.26g，收率60％)。1HNMR(800MHz,CDCl3)δ7.66–7.44(m,5H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H).1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.68–7.66(m,2H),7.58–7.52(m,3H),4.47(t,J＝7.3Hz,1H),3.60(s,1H),2.89(t,J＝7.3Hz,1H).HRMS(ESI)C12H14N3O2S+([M+H]+)计算值：264.0801，实测值：264.0830。
步骤3：原料反式叔丁基((2-(5-氟-2-羟基苯)环丙基)甲基)氨基甲酸酯(INT-4，反式混合物)可参照文献(ChemMedChem2010,5,1221-1225中化合物10的制备方法)合成得到。将原料INT-4(281mg,1.0mmol)和碘甲烷(213mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入碳酸钾(828mg，6.0mmol)，该反应混合物置于微波反应器中，110℃反应30分钟。反应液冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相分离干燥后，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–10％甲醇/二氯甲烷)，得到无色油状物INT-5(反式混合物，284mg，收率96％)。1HNMR(800MHz,CDCl3)δ6.84(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.75(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),6.64(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.28(s,1H),3.88(s,3H),3.56(s,1H),2.76–2.66(m,1H),1.87–1.81(m,1H),1.47(s,9H),1.05–0.97(m,2H),0.88–0.81(m,1H).HRMS(ESI)C16H22FNO3Na+([M+Na]+)计算值：318.1476，实测值：318.1484。
步骤4：将INT-5(196mg,0.66mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入氯化氢乙醚溶液(2M,4mL)并室温下反应过夜。反应液由澄清变白色浑浊液。将溶剂减压蒸除，干燥得白色固体INT-6(反式混合物，153mg,收率99％)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ6.92–6.87(m,2H),6.72(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.07(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.93(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),2.14–2.10(m,1H),1.28–1.22(m,1H),1.14–1.09(m,1H),1.04–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C11H15FNO+([M+H]+)计算值：196.1132，实测值：196.1135。
步骤5：将INT-3(176mg,0.67mmol)，INT-6(148mg,0.64mmol)和HATU(363mg，0.96mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸氢钠(161mg，1.91mmol)，室温下反应5小时。加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相分离干燥后，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–20％乙酸乙酯/石油醚)，得到白色固体INT-7(反式混合物，203mg，收率72％)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.67–7.49(m,5H),6.86–6.78(m,2H),6.53(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),4.53(t,J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.60(s,3H),3.21(d,J＝6.9Hz,2H),2.86–2.74(m,2H),2.00–1.96(m,1H),1.19–1.11(m,1H),0.86–0.76(m,2H).HRMS(ESI)C23H26FN4O2S+([M+H]+)计算值：441.1755，实测值：441.1749。
步骤6：将INT-7(200mg,0.46mmol)溶于干燥四氢呋喃(15mL)，冷却至0℃。氩气保护下，缓慢滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(1.8mL，1.8mmol)。滴加完毕后，升温至回流3小时。缓慢滴加甲醇(1mL)和3M盐酸水溶液(1mL)，继续回流反应30分钟。将反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8-10。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–3％甲醇/二氯甲烷)，得无色油状物I-1。将该油状物溶于二氯甲烷，加入氯化氢乙醚溶液(2M,2mL)，室温下搅拌15分钟。将溶剂减压蒸除得白色固体I-1盐酸盐(反式混合物，121mg，62％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.71(d,J＝7.3Hz,2H),7.61(m,2H),6.90(m,2H),6.72(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(d,J＝2.7Hz,2H),3.32(s,7H),3.21(m,3H),3.07(m,1H),2.32(m,2H),2.19(m,1H),1.27(d,J＝12.4Hz,1H),1.16(m,1H),1.05(m,1H).HRMS(ESI)C23H28FN4OS+([M+H]+)计算值：427.1962，实测值：427.1966。
实施例2：反式N-甲基-N-((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(化合物I-2)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000521
将化合物I-1(38mg，0.09mmol)和37％甲醛水溶液(0.2mL,2.67mmol)溶于乙腈(5mL)，加入NaHB(AcO)3(60mg，0.28mmol)，室温下反应1.5小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–3％甲醇/二氯甲烷)，得无色油状物I-2。油状物经二氯甲烷稀释，加入2M氯化氢乙醚溶液(2mL)，搅拌15分钟，将溶剂减压蒸除得I-2盐酸盐(反式混合物，38mg，89％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.71–7.65(m,2H),7.60(m,3H),6.90(m,2H),6.74–6.67(m,1H),4.43(m,2H),3.85(s,3H),3.63(d,J＝2.6Hz,3H),3.49–3.39(m,2H),3.20(m,1H),3.00(s,3H),2.44–2.36(m,2H),2.30–2.24(m,1H),1.31(m,2H),1.25–1.17(m,1H),1.06(m,1H).HRMS(ESI)C24H30FN4OS+([M+H]+)计算值：441.2119，实测值：441.2117。
实施例3：反式N-乙基-N-((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-3)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000531
参照实施例2的方法，以乙醛替代甲醛水溶液与化合物I-1进行还原胺化反应，然后与氯化氢进行成盐，制备得到白色固体化合物I-3盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(m,3H),6.90(t,J＝5.2Hz,2H),6.69(m,1H),4.47–4.39(m,2H),3.85(s,3H),3.62(d,J＝6.0Hz,3H),3.41(m,5H),3.26(s,1H),2.39(m,2H),2.27(m,1H),1.40–1.26(m,4H),1.26(d,J＝6.9Hz,1H),1.23–1.15(m,1H),1.06(m,1H).HRMS(ESI)C25H32FN4OS+([M+H]+)计算值：455.2275，实测值：455.2270。
实施例4：反式N-丙基-N-((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-4)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000532
参照实施例2的方法，以丙醛替代甲醛水溶液与化合物I-1进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，制备得到白色固体化合物I-4盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.66–7.59(m,3H),7.58–7.54(m,2H),6.91–6.85(m,2H),6.67(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.44–4.38(m,2H),3.84(s,3/2H),3.83(s,3/2H),3.61(s,3/2H),3.60(s,3/2H),3.49–3.36(m,3H),3.28–3.18(m,3H),2.43–2.35(m,2H),2.30–2.23(m,1H),1.82–1.72(m,2H),1.29–1.25(m,1H),1.20–1.16(m,1H),1.07–0.98(m,4H).HRMS(ESI)C26H34FN4OS+([M+H]+)计算值：469.2432，实测值：469.2434。
实施例5：反式N-环丙甲基-N-((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-5)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000541
参照实施例2的方法，以环丙基甲醛替代甲醛水溶液与化合物I-1进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-5盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.66–7.63(m,2H),7.62–7.59(m,1H),7.58–7.55(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.68(dd,J＝9.4,2.3Hz,1H),4.43(t,J＝6.4Hz,2/2H),4.41(t,J＝6.4Hz,2/2H),3.84(s,3H),3.62(s,3/2H),3.60(s,3/2H),3.53–3.42(m,3H),3.34–3.24(m,2H),3.19–3.15(m,1H),2.41–2.34(m,2H),2.30–2.24(m,1H),1.31–1.26(m,1H),1.21–1.18(m,1H),1.18–1.11(m,1H),1.09–1.02(m,1H),0.79–0.72(m,2H),0.48–0.39(m,2H).HRMS(ESI)C27H34FN4OS+([M+H]+)计算值：481.2432，实测值：481.2436。
实施例6：反式N-异丙基-N-((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-6)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000542
参照实施例2的方法，以丙酮替代甲醛水溶液与化合物I-1进行还原胺化反应得化合物I-6，然后与氯化氢进行成盐，制备得到白色固体I-6盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.67–7.64(m,2H),7.60–7.54(m,3H),6.83(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.77(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.54(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),4.30–4.23(m,2H),3.81(s,3H),3.61(s,3H),3.18–3.10(m,1H),2.74–2.50(m,4H),2.12–2.01(m,3H),1.13–1.07(m,1H),1.06–1.01(m,6H),0.93–0.88(m,1H),0.85–0.79(m,1H).HRMS(ESI)C26H34FN4OS+([M+H]+)计算值：469.2432，实测值：469.2438。
实施例7：反式N-((2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-7)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000551
步骤1：仿照实施例1步骤3所述的方法，以碘乙烷代替碘甲烷与INT-4进行烷基化反应，制备得到无色油状化合物INT-8(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ6.81(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),6.63(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.15(s,1H),4.15–4.02(m,2H),3.59(s,1H),2.75–2.68(m,1H),1.88–1.84(m,1H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H),1.46(s,9H),1.04–0.99(m,2H).HRMS(ESI)C17H24FNO3Na+([M+Na]+)计算值：332.1632，实测值：332.1629。
步骤2：将INT-8(180mg，581.8μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温下反应5小时。将溶剂减压蒸除，剩余物在乙酸乙酯/石油醚(体积比1/2)混合溶液中打浆15分钟。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3mL)淋洗，真空干燥得白色固体INT-9(反式混合物，134mg，收率94％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.91–6.82(m,2H),6.70(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),4.11–4.02(m,2H),3.08–2.93(m,2H),2.17–2.12(m,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.34–1.27(m,1H),1.12–1.08(m,1H),1.05–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C12H17FNO+([M+H]+)计算值：210.1289，实测值：210.1285。
步骤3：仿照实施例1步骤5所述方法，将INT-9与INT-3进行缩合反应，制备得到白色固体化合物INT-10(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),6.85(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),6.80(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.53(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),4.55(t,J＝7.0Hz,2H),4.07–4.00(m,2H),3.62(s,3H),3.35(dd,J＝13.5,6.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),2.82(t,J＝7.0Hz,2H),2.06–2.01(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.22–1.16(m,1H),0.88–0.84(m,1H),0.83–0.79(m,1H).HRMS(ESI)C24H28FN4O2S+([M+H]+)计算值：455.1912，实测值：455.1906。
步骤4：仿照实施例1步骤6所述方法，以INT-10为原料进行还原反应并将纯化产物I-7与氯化氢乙醚溶液进行成盐，得到白色固体I-7盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.3Hz,2H),7.64–7.55(m,3H),6.91–6.82(m,2H),6.68(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),4.11–4.00(m,2H),3.65(s,3H),3.22–3.07(m,4H),2.34–2.28(m,2H),2.24–2.18(m,1H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.38–1.31(m,1H),1.15–1.09(m,1H),1.08–1.03(m,1H).HRMS(ESI)C24H30FN4OS+([M+H]+)计算值：441.2119，实测值：441.2112。
实施例8：反式N-((2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环丙基)甲基)-N-甲基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-8)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000561
仿照实施例2所述方法，以I-7为原料与甲醛水溶液进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-8盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.1Hz,2H),7.63–7.54(m,3H),6.91–6.81(m,2H),6.66(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),4.41(t,J＝5.9Hz,2H),4.12–4.00(m,2H),3.62(s,3H),3.37–3.30(m,4H),2.99(s,3H),2.41–2.34(m,2H),2.32–2.25(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.35–1.30(m,1H),1.21–1.16(m,1H),1.10–1.02(m,1H).HRMS(ESI)C25H32FN4OS+([M+H]+)计算值：455.2275，实测值：455.2275。
实施例9：反式N-((2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环丙基)甲基)-N-乙基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-9)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000562
仿照实施例2所述方法，以I-7为原料与乙醛进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-9盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.70–7.53(m,5H),6.91–6.81(m,2H),6.66(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),4.14–3.98(m,2H),3.62(s,3H),3.43–3.34(m,6H),2.41–2.33(m,2H),2.32–2.26(m,1H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.32–1.27(m,1H),1.20–1.14(m,1H),1.10–1.03(m,1H).HRMS(ESI)C26H34FN4OS+([M+H]+)计算值：469.2432，实测值：469.2439。
实施例10：反式N-((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-10)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000563
步骤1：将中间体INT-4(100mg，0.36mmol)，2-氟乙醇(52μL，0.89mmol)和三苯基膦(233mg，0.89mmol)溶于干燥四氢呋喃(8mL)，冷却至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(140μL,0.89mmol)。反应液于微波反应器中60℃反应30分钟。减压蒸除溶剂，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–10％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物INT-11(反式混合物，110mg，收率95％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ6.82(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.62(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.00(s,1H),4.90–4.74(m,1H),4.31–4.18(m,2H),3.51(d,J＝13.3Hz,1H),2.81(dd,J＝13.4,8.5Hz,1H),1.96–1.92(m,1H),1.46(s,9H),1.11–1.04(m,1H),1.02–0.99(m,1H),0.87–0.83(m,1H).HRMS(ESI)C17H23F2NO3Na+([M+Na]+)计算值：350.1538，实测值：350.1548。
步骤2：仿照实施例7步骤2所述方法，将INT-11脱除Boc保护得到白色固体化合物INT-12(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.96–6.87(m,2H),6.76(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),4.87–4.70(m,2H),4.34–4.18(m,2H),3.05–2.97(m,2H),2.19–2.13(m,1H),1.27–1.22(m,1H),1.21–1.15(m,1H),1.05–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C12H16F2NO+([M+H]+)计算值：228.1194，实测值：228.1220。
步骤3：仿照实施例1步骤5所述方法，以INT-12和INT-3为原料进行缩合反应，制备得到白色固体化合物INT-13(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.67–7.63(m,2H),7.59–7.50(m,3H),6.87(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),6.80(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.54(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),4.79(t,J＝4.0Hz,1H),4.69(t,J＝4.0Hz,1H),4.52(t,J＝6.9Hz,2H),4.26–4.16(m,2H),3.60(s,3H),3.22(ddd,J＝20.8,12.8,6.8Hz,2H),2.79(t,J＝6.9Hz,2H),2.05–1.99(m,1H),1.19–1.12(m,1H),0.87–0.80(m,2H).HRMS(ESI)C24H27F2N4O2S+([M+H]+)计算值：473.1817，实测值：473.1815。
步骤4：仿照实施例1步骤6所述方法，以INT-13为原料进行还原反应，并将产物I-10纯化与HCl成盐，制备白色固体I-10盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝7.0Hz,2H),7.66–7.57(m,3H),6.97–6.87(m,2H),6.75(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.88–4.69(m,2H),4.45(t,J＝6.4Hz,2H),4.33–4.19(m,2H),3.66(s,3H),3.24–3.14(m,4H),2.36–2.28(m,2H),2.28–2.21(m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.24–1.17(m,1H),1.10–1.04(m,1H).HRMS(ESI)C24H29F2N4OS+([M+H]+)计算值：459.2025，实测值：459.2022。
实施例11：反式N-((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)-N-甲基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-11)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000571
仿照实施例2所述方法，以I-10和甲醛水溶液为原料进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-11盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.1Hz,2H),7.63–7.53(m,3H),6.95–6.84(m,2H),6.71(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),4.85–4.67(m,2H),4.40(s,2H),4.33–4.15(m,2H),3.62(s,3H),3.42–3.22(m,4H),2.97(s,3H),2.41–2.34(m,2H),2.32–2.23(m,1H),1.35–1.29(m,1H),1.28–1.22(m,1H),1.10–1.03(m,1H).HRMS(ESI)C25H31F2N4OS+([M+H]+)计算值：473.2181，实测值：473.2182。
实施例12：反式N-((2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环丙基)甲基)-N-乙基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-12)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000581
仿照实施例2所述方法，以I-10和乙醛为原料进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-12盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝6.7Hz,2H),7.63–7.53(m,3H),6.95–6.84(m,2H),6.71(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),4.84–4.66(m,2H),4.40(s,2H),4.32–4.14(m,2H),3.61(s,3H),3.42–3.32(m,6H),2.40–2.32(m,2H),2.30–2.23(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.30–1.26(m,1H),1.23–1.20(m,1H),1.10–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C26H33F2N4OS+([M+H]+)计算值：487.2338，实测值：487.2333。
实施例13：反式N-((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-13)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000582
步骤1：中间体INT-14(反式混合物)可参考文献方法(J.Med.Chem.2016,59,578-591)进行制备。以INT-14为原料，仿照实施例7步骤2所述方法进行脱除Boc的反应，制备得到白色固体化合物INT-15(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.17(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.09(m,1H),2.94(m,1H),2.10(m,1H),1.30–1.24(m,1H),1.12(m,1H),1.03(m,1H).HRMS(ESI)C11H15ClNO+([M+H]+)计算值：212.0837，实测值：212.0834。
步骤2：仿照实施例1步骤5所述方法，以INT-15和INT-3为原料进行缩合反应，得白色固体化合物INT-16(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,3H),7.51(m,2H),7.12(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(s,1H),4.67–4.58(m,2H),3.89(s,3H),3.68–3.62(m,1H),3.64(s,3H),2.96–2.83(m,3H),1.85(m,1H),1.05–0.95(m,2H),0.85(m,1H).HRMS(ESI)C23H26ClN4O2S+([M+H]+)计算值：457.1460，实测值：457.1457。
步骤3：仿照实施例1步骤5所述方法，以INT-16为原料进行还原反应，并将产物纯化后与HCl成盐，得白色固体I-13盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.70–7.65(m,2H),7.62–7.53(m,3H),7.10(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝2.7Hz,1H),4.41–4.35(m,2H),3.85(s,3H),3.62(s,3H),2.85(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.79(t,J＝7.1Hz,2H),2.62(dd,J＝12.4,7.8Hz,1H),2.20–2.12(m,2H),2.02–1.98(m,1H),1.20–1.15(m,1H),0.99–0.96(m,1H),0.89–0.85(m,1H).HRMS(ESI)m/z计算值C23H28ClN4OS+([M+H]+):443.1667；实测值:443.1675.
实施例14：反式N-((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-N-乙基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-14)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000591
仿照实施例2所述方法，以I-13和乙醛为原料进行还原胺化反应，并将产物与HCl成盐，得白色固体I-14盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.64–7.59(m,3H),7.58–7.54(m,2H),7.15(t,J＝7.0Hz,1H),6.92–6.90(m,2H),4.47–4.37(m,2H),3.85(s,2H),3.60(s,3/2H),3.59(s,3/2H),3.46–3.34(m,5H),3.28–3.21(m,1H),2.40–2.34(m,2H),2.25–2.17(m,1H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.27–1.21(m,1H),1.19–1.15(m,1H),1.05–0.99(m,1H).HRMS(ESI)C25H32ClN4OS+([M+H]+)计算值：471.1980，实测值：471.1977。
实施例15：反式N-((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-N-丙基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-15)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000592
仿照实施例2所述方法，以I-13和丙醛为原料进行还原胺化反应，并将产物与HCl成盐，得白色固体I-15盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.64–7.58(m，3H)，7.57–7.53(m，2H)，7.14(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.92–6.87(m，2H)，4.45–4.36(m，2H),3.84(s,3H),3.60(s,3/2H),3.59(s,3/2H),3.48–3.35(m,3H),3.27–3.17(m,3H),2.41–2.33(m,2H),2.24–2.17(m,1H),1.81–1.71(m,2H),1.27–1.22(m,1H),1.18–1.14(m,1H),1.05–0.98(m,4H).HRMS(ESI)C26H34ClN4OS+([M+H]+)计算值：485.2136，实测值：485.2131。
实施例16：反式N-((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-N-环丙甲基-3-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙基-1-胺(I-16)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000601
仿照实施例2所述方法，以I-13和环丙基甲醛为原料进行还原胺化反应，并将产物与HCl成盐，得白色固体I-16盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.66–7.56(m,5H),7.19–7.14(m,1H),6.95–6.90(m,2H),4.46–4.40(m,2H),3.86(s,3H),3.62(s,3/2H),3.60(s,3/2H),3.55–3.49(m,2H),3.49–3.39(m,1H),3.35–3.30(m,1H),3.30–3.24(m,1H),3.20–3.15(m,1H),2.43–2.35(m,2H),2.28–2.20(m,1H),1.29–1.24(m,1H),1.22–1.17(m,1H),1.17–1.13(m,1H),1.08–1.02(m,1H),0.80–0.73(m,2H),0.48–0.41(m,2H).HRMS(ESI)C27H34ClN4OS+([M+H]+)计算值：497.2136，实测值：497.2133。
实施例17：反式N-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-17)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000602
步骤1：将原料2-萘酰氯(218mg，1.14mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(174mg，1.72mmol)和4-氨基丁醇(112mg，1.26mmol)，室温下搅拌2小时。将二氯甲烷减压蒸除，加入乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。分离有机相，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体INT-17(243mg，收率87％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),3.77(t,J＝6.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),1.82–1.77(m,3H),1.75–1.71(m,2H).HRMS(ESI)C15H18NO2 +([M+H]+)计算值：244.1332，实测值：244.1329。
步骤2：将三氧化硫吡啶络合物(1.99g，12.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和二甲基亚砜(10mL)，冷却至0℃。缓慢滴加溶有中间体INT-17(613mg，2.52mmol)和三乙胺(1.27g，12.6mmol)的二甲亚砜溶液(5mL)，室温下反应1.5小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物INT-18，直接用于步骤4反应。
步骤3：将中间体INT-6(150mg，647.40μmol)，丙醛(37mg，647.40μmol)和三乙胺(90μL,647.40μmol)溶于甲醇(15mL)，室温下反应2小时。加入硼氢化钠(49mg，1.29mmol)，室温下搅拌1小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–9％甲醇/二氯甲烷)，得到无色油状物INT-19(反式混合物，36mg，收率23％)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ6.89(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.87–6.84(m,1H),6.67(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.93(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),2.82–2.76(m,2H),2.73(dd,J＝12.5,7.8Hz,1H),2.07–2.03(m,1H),1.67–1.60(m,2H),1.22–1.16(m,1H),1.08–1.04(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.95–0.91(m,1H).HRMS(ESI)C14H21FNO+([M+H]+)计算值：238.1602，实测值：238.1603。
步骤4：将中间体INT-19(75mg，316.03μmol)和中间体INT-18(76mg，316.03μmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，474.05μmol)，室温下反应过夜。加入甲醇(5mL)并搅拌10分钟。将反应液浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得到无色油状物I-17(反式混合物，100mg，收率68％)。将该无色油状物按照实施例1步骤6中的方法经2M氯化氢乙醚溶液转换成I-17盐酸盐(反式混合物，白色固体)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.95–7.88(m,3H),7.62–7.53(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.71–6.66(m,1H),3.82(s,3H),3.54–3.48(m,2H),3.40–3.28(m,3H),3.28–3.16(m,3H),2.32–2.27(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,4H),1.36–1.32(m,1H),1.23–1.19(m,1H),1.09–1.04(m,1H),1.02–0.97(m,3H).HRMS(ESI)C29H36FN2O2 +([M+H]+)计算值：463.2755，实测值：463.2764。
实施例18：N-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1-H-吲哚-2-甲酰胺(I-18)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000621
步骤1：将吲哚-2-甲酸(200mg，1.24mmol)，4-氨基丁醇(132mg，1.49mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入HATU(708mg，1.88mmol)和碳酸氢钠(313mg，3.72mmol)，室温下反应2小时。加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，将有机相浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体INT-20(231mg，收率80％)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),7.08–7.05(m,2H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.68–1.63(m,2H).HRMS(ESI)C13H17N2O2 +([M+H]+)计算值：233.1285，实测值：233.1280。
步骤2：仿照实施例17步骤2所述方法，将INT-20氧化得到油状化合物INT-21，直接用于步骤3反应。
步骤3：仿照实施例17步骤4所述方法，将中间体INT-21与中间体INT-19进行还原胺化反应，产物I-18(反式混合物)纯化后与HCl成盐得白色固体I-18盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.61–7.58(m,1H),7.45–7.43(m,1H),7.23–7.19(m,1H),7.09–7.05(m,2H),6.91–6.85(m,2H),6.68(dt,J＝9.5,3.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.49–3.44(m,2H),3.35–3.25(m,3H),3.25–3.14(m,3H),2.31–2.26(m,1H),1.86–1.69(m,6H),1.34–1.28(m,1H),1.23–1.19(m,1H),1.07–1.03(m,1H),1.03–0.97(m,3H).HRMS(ESI)C27H35FN3O2 +([M+H]+)计算值：452.2708，实测值：452.2714。
实施例19：反式N-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨基)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-19)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000622
步骤1：仿照实施例18步骤1所述方法，以4-(2’-吡啶基)苯甲酸与4-氨基丁醇为原料进行缩合反应，得白色固体化合物INT-22。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.96–7.92(m,4H),7.44–7.40(m,1H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H),3.45(t,J＝7.1Hz,2H),1.76–1.70(m,2H),1.68–1.61(m,2H).HRMS(ESI)C16H19N2O2 +([M+H]+)计算值：271.1441，实测值：271.1434。
步骤2：仿照实施例17步骤2所述方法，将INT-22进行氧化反应，制备得到醛类中间体INT-23，直接用于步骤3反应。
步骤3：仿照实施例17步骤4所述方法，将INT-23与INT-19进行还原胺化反应，产物I-19(反式混合物)纯化后与HCl成盐，得白色固体I-19盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.90(d,J＝5.6Hz,1H),8.71(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(t,J＝8.2Hz,2H),8.11–8.06(m,3H),6.93–6.91(m,1H),6.89–6.86(m,1H),6.72–6.69(m,1H),3.85(s,3H),3.52–3.47(m,2H),3.40–3.32(m,2H),3.31–3.18(m,4H),2.34–2.30(m,1H),1.91–1.84(m,2H),1.82–1.72(m,4H),1.40–1.34(m,1H),1.25–1.20(m,1H),1.11–1.07(m,1H),1.05–1.00(m,3H).HRMS(ESI)C30H37FN3O2 +([M+H]+)计算值：490.2864，实测值：490.2863。
实施例20：反式N-(4-(((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-20)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000631
步骤1：仿照实施例17步骤3所述方法，将中间体INT-15与丙醛进行还原胺化反应制备得到油状化合物INT-24(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.16(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.13(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),3.05–2.96(m,3H),2.17–2.13(m,1H),1.77–1.71(m,2H),1.31–1.24(m,1H),1.17–1.12(m,1H),1.06–1.01(m,4H).HRMS(ESI)C14H21ClNO+([M+H]+)计算值：254.1306，实测值：254.1310。
步骤2：仿照实施例17步骤4所述方法，将INT-24与中间体INT-18进行还原胺化反应，产物I-20(反式混合物)纯化后与HCl成盐得白色固体I-20盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.99–7.93(m,3H),7.91–7.88(m,1H),7.62–7.57(m,2H),7.15(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.94–6.91(m,2H),3.85(d,J＝3.9Hz,3H),3.52(dd,J＝15.5,6.8Hz,2H),3.40–3.33(m,2H),3.30–3.17(m,4H),2.29–2.26(m,1H),1.88–1.81(m,2H),1.81–1.73(m,4H),1.37–1.32(m,1H),1.26–1.21(m,1H),1.09–1.05(m,1H),1.02(dt,J＝10.3,7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C29H36ClN2O2 +([M+H]+)计算值：479.2460，实测值：479.2458。
实施例21：反式N-(4-(((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1-H-吲哚-2-甲酰胺(I-21)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000641
仿照实施例17步骤4所述方法，以INT-24与INT-21为原料进行还原胺化反应，产物I-21(反式混合物)纯化后与HCl成盐，得白色固体I-21盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.10–7.08(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.91–6.90(m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.49–3.44(m,2H),3.35–3.13(m,6H),2.28–2.22(m,1H),1.87–1.80(m,2H),1.79–1.68(m,4H),1.35–1.30(m,1H),1.23–1.19(m,1H),1.07–1.03(m,1H),1.01–0.96(m,3H).HRMS(ESI)C27H35ClN3O2 +([M+H]+)计算值：468.2412，实测值：468.2410。
实施例22：反式N-(4-(((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-22)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000642
仿照实施例17步骤4所述方法，以INT-24与INT-23为原料进行还原胺化反应，产物I-22(反式混合物)纯化后与HCl成盐，得白色固体I-22盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.87(d,J＝5.5Hz,1H),8.69(t,J＝7.9Hz,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.13–8.10(m,2H),8.09–8.04(m,3H),7.14(dt,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.93–6.91(m,2H),3.85(s,3H),3.52–3.48(m,2H),3.39–3.14(m,5H),3.08–2.98(m,1H),2.30–2.25(m,1H),1.89–1.72(m,6H),1.37–1.31(m,1H),1.24–1.21(m,1H),1.09–1.06(m,1H),1.05–0.99(m,3H).HRMS(ESI)C30H37ClN3O2 +([M+H]+)计算值：506.2569，实测值：506.2566。
实施例23：反式N-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(乙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-23)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000651
步骤1：仿照实施例17步骤3的方法，将INT-6与乙醛进行还原胺化反应，可制备得到中间体INT-25(反式混合物)，黄色油状物。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.17(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝2.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.16–3.08(m,3H),3.03(dd,J＝13.3,8.3Hz,1H),2.18–2.11(m,1H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.30–1.23(m,1H),1.18–1.12(m,1H),1.07–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C13H19ClNO+([M+H]+)计算值：240.1150，实测值：240.1156。
步骤2：仿照实施例17步骤4所述方法，以INT-25与INT-18为原料进行还原胺化反应，产物I-23(反式混合物)纯化后与HCl成盐，得白色固体I-23盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(t,J＝8.1Hz,1H),7.95–7.91(m,2H),7.91–7.87(m,1H),7.61–7.56(m,2H),6.91–6.85(m,2H),6.71–6.69(m,1H),3.83(s,3/2H),3.83(s,3/2H),3.54–3.48(m,2H),3.42–3.32(m,4H),3.30–3.21(m,2H),2.32–2.28(m,1H),1.90–1.80(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.36(td,J＝7.3,2.4Hz,3H),1.34–1.29(m,1H),1.24–1.19(m,1H),1.08–1.04(m,1H).HRMS(ESI)C28H34FN2O2 +([M+H]+)计算值：449.2599，实测值：449.2604。
实施例24：反式N-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(乙基)氨)丁基)-1-H-吲哚-2-甲酰胺(I-24)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000652
仿照实施例17步骤4所述的方法，将INT-25与INT-21进行还原胺化反应，然后产物I-24(反式混合物)以2M氯化氢乙醚溶液成盐，可制备得到白色固体I-24盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),7.07–7.04(m,2H),6.91–6.85(m,2H),6.69(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.37–3.20(m,6H),2.30–2.26(m,1H),1.84–1.76(m,2H),1.75–1.69(m,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H),1.30–1.26(m,1H),1.23–1.20(m,1H),1.06–1.01(m,1H).HRMS(ESI)C26H33FN3O2 +([M+H]+)计算值：438.2551，实测值：438.2550。
实施例25：反式N-(4-(((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(乙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-25)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000661
步骤1：仿照实施例17步骤3所描述的方法，以INT-15为原料与乙醛进行还原胺化反应，可制备得到中间体INT-26(反式混合物)，黄色油状化合物。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.17(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝2.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.16–3.08(m,3H),3.03(dd,J＝13.3,8.3Hz,1H),2.18–2.11(m,1H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.30–1.23(m,1H),1.18–1.12(m,1H),1.07–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C13H19ClNO+([M+H]+)计算值：240.1150，实测值240.1156。
步骤2：仿照实施例17步骤4所描述的方法，将INT-26与INT-18进行还原胺化反应，产物I-25(反式混合物)以2M氯化氢乙醚溶液成盐，得白色固体I-25盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝3.9Hz,1H),7.99–7.91(m,3H),7.89–7.85(m,1H),7.62–7.54(m,2H),7.15(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.95–6.86(m,2H),3.84(d,J＝4.9Hz,2H),3.51(q,J＝6.6Hz,2H),3.42–3.32(m,4H),3.29–3.22(m,2H),2.29–2.24(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.79–1.72(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.33–1.29(m,1H),1.26–1.20(m,1H),1.08–1.02(m,1H).HRMS(ESI)C28H34ClN2O2 +([M+H]+)计算值：465.2303，实测值：465.2309。
实施例26：反式N-(4-(((2-(3-氟苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-26)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000662
步骤1：将原料3-氟苯甲醛(200mg，1.61mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(647mg，1.93mmol)，室温反应过夜。将二氯甲烷减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物INT-27(193mg，收率67％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝9.7Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H).HRMS(ESI)C10H10FO2 +([M+H]+)计算值：181.0659，实测值：181.0657。
步骤2：将INT-27(260mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(4mL)，加入氢氧化锂一水合物(303mg，7.22mmol)，室温搅拌2小时。4M盐酸调pH至5左右，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体状物INT-28(180mg，收率75％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝15.9Hz,1H),7.40–7.37(m,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.12(td,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H).
步骤3：将INT-28(164mg,987.05μmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(115mg,1.18mmol)和HATU(563mg，1.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入碳酸氢钠(248mg，2.96mmol)，室温下反应过夜。加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相分离干燥后，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物INT-29(193mg，收率94％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝15.8Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.28–7.25(m,1H),7.07–7.04(m,1H),7.02(d,J＝15.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.31(s,3H).HRMS(ESI)C11H13FNO2 +([M+H]+)计算值：210.0925，实测值：210.0921。
步骤4：将三甲基碘化亚砜(290mg，1.32mmol)溶于干燥二甲基亚砜(6mL)，氩气保护。加入60％氢化钠(53mg，1.32mmol)，室温下反应1小时，反应液由浑浊变澄清。将中间体INT-29(184mg，879.46μmol)溶于干燥二甲基亚砜(2mL)，滴加至上述澄清反应液，室温下反应4小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，将有机相浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物INT-30(反式混合物，140mg，收率71％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.26–7.22(m,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.82–6.79(m,1H),3.71(s,3H),3.25(s,3H),2.52–2.47(m,1H),2.42(s,1H),1.67–1.62(m,1H),1.32–1.28(m,1H).HRMS(ESI)C12H15FNO2 +([M+H]+)计算值：224.1081，实测值：224.1076。
步骤5：将原料INT-30(136mg，609.19μmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)，氩气保护，冷却至-78℃。低温下，缓慢滴加1M二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液(1.2mL)，反应2小时。加入饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，室温下搅拌1小时，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物INT-31(反式混合物，100mg)，直接用于步骤7。
步骤6：将中间体INT-18(607mg，2.52mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和1,2-二氯乙烷(10mL)，依次加入丙胺(743mg，12.58mmol)，NaHB(AcO)3(1.07g,5.03mmol)和乙酸(70μL)，室温反应过夜。加入甲醇(5mL)并室温搅拌15分钟，将溶剂减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–10％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体化合物INT-32(485mg，收率68％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83–8.74(m,2H),8.49(s,1H),8.04–7.94(m,4H),7.65–7.57(m,2H),3.36–3.33(m,2H),2.94–2.89(m,2H),2.84–2.79(m,2H),1.74–1.68(m,2H),1.66–1.59(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C18H25N2O+([M+H]+)计算值：285.1961，实测值：285.1958。
步骤7：将中间体INT-31(50mg，304.54μmol)和INT-32(86mg，304.54μmol)溶于乙腈(10mL)，加入NaHB(AcO)3(129mg,609.09μmol)，室温反应过夜。加入甲醇(5mL)并室温搅拌15分钟，溶液变澄清，将溶剂减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–6％甲醇/二氯甲烷)，得到无色油状物I-26(反式混合物，89mg，收率68％)。将该无色油状物按照实施例1步骤6中所述的方法经2M氯化氢乙醚溶液转换成白色固体I-26盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.39(t,J＝2.3Hz,1H),7.99–7.92(m,3H),7.89(dt,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.27–7.23(m,1H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.91–6.85(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.34–3.25(m,4H),3.24–3.14(m,2H),2.10–2.06(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,4H),1.51–1.45(m,1H),1.25–1.21(m,1H),1.17–1.14(m,1H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C28H34FN2O+([M+H]+)计算值：433.2650，实测值：433.2645。
实施例27：反式N-(4-(((2-(3-氟苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-27)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000681
步骤1：仿照实施例26步骤6所述的方法，以INT-21与丙胺进行还原胺化反应得到INT-33，油状化合物。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.08–7.05(m,2H),3.45(t,J＝6.6Hz,3H),3.05–3.01(m,2H),2.94–2.91(m,2H),1.79–1.74(m,2H),1.74–1.65(m,4H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C16H24N3O+([M+H]+)计算值：274.1914，实测值：274.1910。
步骤2：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-33与INT-31进行还原胺化反应，产物I-27(反式混合物)纯化后与氯化氢乙醚溶液进行成盐，得到白色固体I-27盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.7Hz,1H),6.89–6.85(m,2H),3.47–3.43(m,2H),3.29–3.21(m,4H),3.20–3.09(m,2H),2.09–2.03(m,1H),1.87–1.79(m,2H),1.78–1.65(m,4H),1.47–1.42(m,1H),1.22–1.19(m,1H),1.16–1.11(m,1H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C26H33FN3O+([M+H]+)计算值：422.2602，实测值：422.2609。
实施例28：反式N-(4-(((2-(3-氟苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-28)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000691
步骤1：仿照实施例26步骤6所述的方法，以INT-23与丙胺进行还原胺化反应得到INT-34，白色固体。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.65(dt,J＝4.9,1.3Hz,1H),8.08–8.05(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.43–7.39(m,1H),3.46(t,J＝6.5Hz,2H),3.05–2.99(m,2H),2.94–2.90(m,2H),1.78–1.66(m,6H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)C19H26N3O+([M+H]+)计算值：312.2070，实测值：312.2067。
步骤2：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-34与INT-31进行还原胺化反应，产物I-28(反式混合物)纯化后与氯化氢乙醚溶液进行成盐，得白色固体I-28盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.72(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,2H),8.12–8.05(m,3H),7.30–7.23(m,1H),7.02–6.96(m,1H),6.92–6.86(m,3H),3.52–3.46(m,2H),3.36–3.28(m,4H),3.25–3.17(m,2H),2.14–2.11(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.83–1.78(m,2H),1.77–1.69(m,2H),1.53–1.48(m,1H),1.26–1.22(m,1H),1.21–1.16(m,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C29H35FN3O+([M+H]+)计算值：460.2759，实测值：460.2769。
实施例29：反式N-(4-(((2-(3-氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-29)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000692
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以3-氯苯甲醛为原料制备中间体INT-35。
步骤2：仿照实施例26步骤7的方法，将INT-35与INT-32进行还原胺化反应，产物I-29纯化后与氯化氢乙醚溶液进行成盐，制备得到白色固体I-29盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.41(t,J＝2.3Hz,1H),7.97(t,J＝7.3Hz,1H),7.95–7.89(m，3H)，7.60–7.55(m，2H)，7.23–7.20(m，1H)，7.17–7.14(m，2H)，7.06–7.04(m，1H),3.52–3.49(m,2H),3.34–3.12(m,6H),2.09–2.05(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,4H),1.51–1.45(m,1H),1.24–1.19(m,1H),1.17–1.13(m,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C28H34ClN2O+([M+H]+)计算值：449.2354，实测值：449.2361。
实施例30：反式N-(4-(((2-(3-氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-30)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000701
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-35与INT-33进行还原胺化反应，产物I-30(反式混合物)纯化后与氯化氢乙醚溶液成盐，制备得到白色固体I-30盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.23–7.19(m,2H),7.16–7.13(m,2H),7.12–7.11(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.05–7.01(m,1H),3.47–3.43(m,2H),3.30–3.19(m,4H),3.19–3.09(m,2H),2.07–2.01(m,1H),1.87–1.79(m,2H),1.78–1.68(m,4H),1.48–1.42(m,1H),1.23–1.18(m,1H),1.15–1.10(m,1H),0.99–0.95(m,3H).HRMS(ESI)C26H33ClN3O+([M+H]+)计算值：438.2307，实测值：438.2317。
实施例31：反式N-(4-(((2-(3-氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-31)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000702
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-35与INT-34进行还原胺化反应，产物I-31(反式混合物)纯化后与氯化氢乙醚溶液成盐，得白色固体I-31盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝5.7Hz,1H),8.75–8.71(m,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,2H),8.12–8.07(m,3H),7.25(td,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.19–7.16(m,2H),7.11–7.08(m,1H),3.51–3.47(m,2H),3.36–3.27(m,4H),3.25–3.16(m,2H),2.13–2.09(m,1H),1.91–1.84(m,2H),1.84–1.78(m,2H),1.77–1.72(m,2H),1.54–1.49(m,1H),1.26–1.22(m,1H),1.20–1.16(m,1H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C29H35ClN3O+([M+H]+)计算值：476.2463，实测值：476.2468。
实施例32：反式N-(4-(((2-(4-氟苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-32)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000711
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以4-氟苯甲醛为原料制备中间体INT-36(反式混合物)。
步骤2：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-36与INT-32为原料进行还原胺化反应，产物I-32(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-32盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝3.3Hz,1H),7.97(t,J＝7.3Hz,1H),7.95–7.89(m,3H),7.61–7.55(m,2H),7.15–7.11(m,2H),6.99–6.95(m,2H),3.53–3.48(m,2H),3.33–3.24(m,4H),3.23–3.14(m,2H),2.08–2.04(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,4H),1.44–1.38(m,1H),1.18–1.15(m,1H),1.13–1.09(m,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C28H34FN2O+([M+H]+)计算值：433.2650，实测值：433.2645。
实施例33：反式N-(4-(((2-(4-氟苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-33)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000712
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-36与INT-33为原料进行还原胺化反应，产物I-33(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-33盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.23–7.20(m,1H),7.14–7.05(m,4H),6.97–6.92(m,2H),3.47–3.43(m,2H),3.28–3.21(m,4H),3.18–3.11(m,2H),2.05–1.99(m,1H),1.86–1.80(m,2H),1.77–1.67(m,4H),1.40–1.35(m,1H),1.16–1.12(m,1H),1.10–1.06(m,1H),1.00–0.93(m,3H).HRMS(ESI)C26H33FN3O+([M+H]+)计算值：422.2602，实测值：422.2611。
实施例34：反式N-(4-(((2-(4-氟苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-34)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000713
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-36与INT-34为原料进行还原胺化反应，产物I-34(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-34盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.90–8.86(m,1H),8.67–8.62(m,1H),8.42–8.38(m,1H),8.14–8.11(m,2H),8.08–8.06(m,2H),8.05–8.01(m,1H),7.18–7.14(m,2H),7.02–6.98(m,2H),3.50–3.47(m,2H),3.33–3.26(m,4H),3.24–3.16(m,2H),2.11–2.06(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.81–1.71(m,4H),1.46–1.41(m,1H),1.21–1.18(m,1H),1.15–1.11(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C29H35FN3O+([M+H]+)计算值：460.2759，实测值：460.2754。
实施例35：反式N-(4-(((2-(4-氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-35)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000721
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以4-氟苯甲醛为原料制备中间体INT-37(反式混合物，无色油状物)。
步骤2：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-37与INT-32为原料进行还原胺化反应，产物I-35(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-35盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝4.1Hz,1H),7.97(t,J＝7.7Hz,1H),7.95–7.88(m,3H),7.60–7.55(m,2H),7.24–7.21(m,2H),7.11–7.08(m,2H),3.53–3.47(m,2H),3.34–3.24(m,4H),3.22–3.12(m,2H),2.08–2.03(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,4H),1.47–1.42(m,1H),1.20–1.16(m,1H),1.15–1.11(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C28H34ClN2O+([M+H]+)计算值：449.2354，实测值：449.2356。
实施例36：反式N-(4-(((2-(4-氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-36)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000722
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-37与INT-33为原料进行还原胺化反应，产物I-36(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-36盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.41(t,J＝2.3Hz,1H),7.97(t,J＝7.3Hz,1H),7.95–7.89(m,3H),7.60–7.55(m,2H),7.23–7.20(m,1H),7.17–7.14(m,2H),7.06–7.04(m,1H),3.52–3.49(m，2H)，3.34–3.12(m，6H)，2.09–2.05(m，1H)，1.89–1.82(m，2H)，1.81–1.72(m，4H),1.51–1.45(m,1H),1.24–1.19(m,1H),1.17–1.13(m,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C26H33ClN3O+([M+H]+)计算值：438.2307，实测值：423.2307。
实施例37：反式N-(4-(((2-(4-氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-37)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000731
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-37与INT-34为原料进行还原胺化反应，产物I-37(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-37盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.91(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),8.72(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.16–8.14(m,2H),8.12–8.06(m,3H),7.26–7.23(m,2H),7.16–7.12(m,2H),3.52–3.45(m,2H),3.35–3.27(m,4H),3.24–3.15(m,2H),2.12–2.07(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.82–1.77(m,2H),1.76–1.72(m,2H),1.50–1.45(m,1H),1.23–1.19(m,1H),1.18–1.14(m,1H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C29H35ClN3O+([M+H]+)计算值：476.2463，实测值：476.2473。
实施例38：反式N-(4-(丙基((2-(4-三氟甲基)苯基)环丙基)甲基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-38)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000732
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以4-三氟甲基苯甲醛为原料制备中间体INT-38(反式混合物)。
步骤6：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-38与INT-32为原料进行还原胺化反应，产物I-38(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到I-38盐酸盐(反式混合物)，为白色固体。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.97–7.90(m,3H),7.62–7.56(m,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.33–7.29(m,2H),3.56–3.49(m,2H),3.37–3.27(m,4H),3.24–3.15(m,2H),2.19–2.14(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.82–1.74(m,4H),1.59–1.53(m,1H),1.31–1.28(m,1H),1.25–1.19(m,1H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C29H34F3N2O+([M+H]+)计算值：483.2618，实测值：483.2617。
实施例39：反式N-(4-(丙基)((2-(4-三氟甲基)苯基)环丙基)甲基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-39)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000741
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-38与INT-33为原料进行还原胺化反应，产物I-39(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-39盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),7.53–7.50(m,2H),7.45(dd,J＝8.2,3.3Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.23–7.21(m,1H),7.10(s,1H),7.08–7.05(m,1H),3.48–3.44(m,2H),3.30–3.22(m,4H),3.20–3.11(m,2H),2.16–2.11(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.79–1.68(m,4H),1.55–1.49(m,1H),1.28–1.24(m,1H),1.21–1.17(m,1H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C27H33F3N3O+([M+H]+)计算值：472.2570，实测值：472.2572。
实施例40：反式N-(4-(丙基)((2-(4-三氟甲基)苯基)环丙基)甲基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-40)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000742
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-38与INT-34为原料进行还原胺化反应，产物I-40(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-40盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝5.8Hz,1H),8.74(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.51–8.42(m,1H),8.17–8.15(m,2H),8.12(t,J＝6.8Hz,1H),8.10–8.07(m,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(dd,J＝8.1,3.6Hz,2H),3.51–3.46(m,2H),3.37–3.32(m,3H),3.30–3.16(m,3H),2.23–2.17(m,1H),1.92–1.85(m,2H),1.83–1.79(m,2H),1.78–1.70(m,2H),1.63–1.57(m,1H),1.34–1.28(m,2H),1.27–1.22(m,1H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)C30H35F3N3O+([M+H]+)计算值：510.2727，实测值：510.2731。
实施例41：反式N-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-41)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000751
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以2,3-二氯苯甲醛为原料制备中间体INT-39(反式混合物)。
步骤6：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-39与INT-32为原料进行还原胺化反应，产物I-41(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-41盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝11.4Hz,1H),8.00–7.92(m,3H),7.91–7.87(m,1H),7.63–7.56(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.19(m,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),3.62–3.58(m,1H),3.56–3.51(m,2H),3.41–3.34(m,2H),3.28–3.17(m,3H),2.37–2.33(m,1H),1.93–1.84(m,2H),1.83–1.72(m,4H),1.50–1.45(m,1H),1.31–1.28(m,1H),1.27–1.23(m,1H),1.05–1.01(m,3H).HRMS(ESI)C28H33Cl2N2O+([M+H]+)计算值：483.1964，实测值：483.1970。
实施例42：反式N-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-42)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000752
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-39与INT-33为原料进行还原胺化反应，产物I-42(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-42盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(td,J＝7.9,3.6Hz,1H),7.08–7.05(m,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),3.60–3.56(m,1H),3.51–3.46(m,2H),3.37–3.32(m,2H),3.26–3.15(m,3H),2.35–2.31(m,1H),1.89–1.70(m,6H),1.46–1.40(m,1H),1.27–1.24(m,1H),1.23–1.20(m,1H),1.03–0.99(m,3H).HRMS(ESI)C26H32Cl2N3O+([M+H]+)计算值：472.1917，实测值：472.1916。
实施例43：反式N-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-43)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000761
仿照实施例26步骤7的方法，以INT-39与INT-34为原料进行还原胺化反应，产物I-43(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-43盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ8.90–8.87(m,1H),8.72–8.67(m,1H),8.45–8.42(m,1H),8.16–8.11(m,2H),8.10–8.05(m,3H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–7.09(m,1H),3.62–3.57(m,1H),3.52–3.47(m,2H),3.40–3.32(m,2H),3.28–3.18(m,3H),2.39–2.34(m,1H),1.91–1.84(m,2H),1.83–1.73(m,4H),1.51–1.45(m,1H),1.32–1.25(m,2H),1.06–1.01(m,3H).HRMS(ESI)C29H34Cl2N3O+([M+H]+)计算值：510.2073，实测值：510.2082。
实施例44：反式7-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)氨基)丁氧)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(I-44)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000762
步骤1：将原料3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(2.20g，13.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(1.86g，13.48mmol)和1,4-二溴丁烷(8.73g，40.45mmol)，室温下反应24小时。加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–3％甲醇/二氯甲烷)，得白色固体化合物INT-40(3.09g，收率79％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),3.96(t,J＝6.0Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.65–2.59(m,2H),2.09–2.02(m,2H),1.96–1.89(m,2H).HRMS(ESI)C13H17NO2Br+([M+H]+)计算值：298.0437，实测值：298.0436。
步骤2：将原料邻苯二甲酰亚胺(2.29g，15.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(2.86g，20.73mmol)和INT-40(3.09g，10.36mmol)，加热至80℃反应过夜。加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–3％甲醇/二氯甲烷)，得白色固体化合物INT-41(3.36g，收率89％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.71(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(t,J＝6.2Hz,2H),3.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.62–2.59(m,3H),1.90–1.85(m,2H),1.84–1.79(m,2H).HRMS(ESI)C21H21N2O4 +([M+H]+)计算值：365.1496，实测值：365.1500.
步骤3：将INT-41(2.25g，6.17mmol)溶于甲醇(20mL)和二氯甲烷(5mL)，加入水合肼(773mg，15.44mmol)，加热至回流，反应过夜。将溶剂减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–15％甲醇/二氯甲烷)得白色固体INT-42(1.3g，收率90％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.47(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),3.87(t,J＝6.5Hz,2H),2.79–2.75(m,3H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.44–2.36(m,2H),1.73–1.66(m,2H),1.49–1.40(m,2H).HRMS(ESI)C13H19N2O2 +([M+H]+)计算值：235.1441，实测值：235.1448。
步骤4：仿照实施例26步骤7所述的方法，以INT-42和INT-39为原料进行还原胺化反应得I-44(反式混合物)，纯化之后与氯化氢成盐，制备得到I-44盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.40(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),4.01(t,J＝5.7Hz,2H),3.38(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.16(t,J＝7.7Hz,2H),3.04(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.55–2.51(m,3H),2.32–2.27(m,1H),1.96–1.86(m,4H),1.45–1.40(m,1H),1.22–1.16(m,2H).HRMS(ESI)C23H27Cl2N2O2 +([M+H]+)计算值：433.1444，实测值：433.1438。
实施例45：反式7-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(I-45)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000771
仿照实施例2的方法，以I-44和37％甲醛水溶液为原料进行还原胺化反应，产物I-45(反式混合物)与HCl成盐，得I-45盐酸盐(反式混合物，白色固体)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.41–7.38(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.10–7.02(m,2H),6.57–6.50(m,1H),6.48–6.43(m,1H),4.07–3.95(m,2H),3.64–3.48(m,1H),3.43–3.36(m,1H),3.26–3.11(m,2H),2.97(s,3H),2.88–2.84(m,2H),2.56–2.52(m,2H),2.38–2.31(m,1H),2.04–1.92(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.51–1.45(m,1H),1.27–1.21(m,2H).HRMS(ESI)C24H29Cl2N2O2 +([M+H]+)计算值：447.1601，实测值：447.1594。
实施例46：反式7-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(I-46)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000781
仿照实施例2的方法，以I-44和丙醛为原料制备化合物I-46(反式混合物)，并与HCl成盐，得I-46盐酸盐(反式混合物，白色固体)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.42–7.37(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.08–7.02(m,2H),6.56–6.50(m,1H),6.46–6.41(m,1H),4.06–3.97(m,2H),3.61–3.54(m,1H),3.41–3.32(m,2H),3.24–3.18(m,3H),2.88–2.83(m,2H),2.56–2.50(m,2H),2.37–2.32(m,1H),2.00–1.92(m,2H),1.91–1.84(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.47–1.42(m,1H),1.28–1.20(m,2H),1.06–0.99(m,3H).HRMS(ESI)C26H33Cl2N2O2 +([M+H]+)计算值：475.1914，实测值：475.1912。
实施例47：反式7-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(I-47)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000782
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以5-氟-2-甲氧基苯甲醛为原料制备中间体INT-43(反式混合物)。
步骤2：仿照实施例26步骤7的方法，以INT-43和INT-42为原料进行还原胺化反应，产物I-47(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，制备得到白色固体I-47盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.92–6.87(m,2H),6.71(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),4.01(t,J＝5.7Hz,2H),3.85(s,2H),3.21–3.12(m,3H),3.08–3.03(m,1H),2.89–2.85(m,2H),2.57–2.49(m,2H),2.22–2.17(m,1H),1.96–1.85(m,4H),1.31–1.23(m,1H),1.19–1.14(m,1H),1.06–1.01(m,1H).HRMS(ESI)C24H30FN2O3 +([M+H]+)计算值：413.2235，实测值：413.2231。
实施例48：7-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(I-48)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000783
仿照实施例2的方法，以I-47和甲醛为原料进行还原胺化反应，产物I-48(反式混合物)纯化后与氯化氢成盐，得白色固体I-48盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.05(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.69(dt,J＝9.4,2.9Hz,1H),6.53(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.44(dd，J＝4.7，2.5Hz，1H)，4.03–3.99(m，2H)，3.84(s，2H)，3.84(s,2H),3.44–3.34(m,2H),3.28(d,J＝7.2Hz,1H),3.25–3.19(m,1H),2.97(d,J＝3.8Hz,3H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.57–2.51(m,2H),2.32–2.26(m,1H),2.02–1.90(m,2H),1.89–1.83(m,2H),1.37–1.28(m,1H),1.25–1.20(m,1H),1.09–1.02(m,1H).HRMS(ESI)C25H32FN2O3 +([M+H]+)计算值：427.2391，实测值：427.2389。
实施例49：7-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(I-49)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000791
仿照实施例2的方法，以I-47和丙醛为原料进行还原胺化反应，产物I-49(反式混合物)与氯化氢成盐，得I-49盐酸盐(反式混合物，白色固体)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.05(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.67(td,J＝9.9,3.0Hz,1H),6.54–6.50(m,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),4.04–3.96(m,2H),3.84(d,J＝3.1Hz,3H),3.41–3.32(m,3H),3.27–3.16(m,3H),2.88–2.84(m,2H),2.55–2.50(m,2H),2.33–2.27(m,1H),1.99–1.90(m,2H),1.89–1.83(m,2H),1.82–1.72(m,2H),1.35–1.28(m,1H),1.24–1.19(m,1H),1.08–1.05(m,1H),1.04–1.00(m,3H).HRMS(ESI)C27H36FN2O3 +([M+H]+)计算值：455.2704，实测值：455.2697。
实施例50：反式7-(4-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-50)的制备
Figure BDA0002940798810000792
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以2-甲氧基苯甲醛为原料制备中间体INT-44(反式混合物)。HRMS(ESI)C11H13O2 +[M+H]+计算值：177.0910，实测值：177.0911。
步骤2：将INT-44(155mg,0.88mmol)溶于甲醇(10mL)后，依次加入INT-42(218mg,0.94mmol)，氰基硼氢钠(87mg,1.32mmol)，室温反应12小时。反应完毕后过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(1:10甲醇/二氯甲烷)，得到淡黄色固体I-50(反式混合物，130mg，收率35％)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.18(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.88–6.84(m,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),4.01(t,J＝5.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.22–3.16(m,1H),3.16–3.09(m,2H),2.89–2.83(m,1H),2.90–2.83(m,2H),2.56–2.48(m,2H),2.17–2.08(m,1H),1.95–1.83(m,4H),1.24–1.14(m,2H),1.01–0.97(m,1H).HRMS(ESI)C24H31N2O3 +[M+H]+计算值：395.2329，实测值：395.2322。
实施例51：反式7-(4-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-51)的制备
Figure BDA0002940798810000801
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和7-(4-氨基丁氧基)-2-喹啉酮(INT-45，参考文献WO2018172463所述方法进行制备)为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-51(反式混合物)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.14(m,1H),6.95–6.90(m,2H),6.88–6.82(m,3H),6.44(d,J＝9.4Hz,1H),4.14(t,J＝5.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.19–3.02(m,3H),2.99–2.90(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.97–1.90(m,4H),1.24–1.17(m,1H),1.15–1.11(m,1H),0.99–0.94(m,1H).HRMS(ESI)C24H29N2O3 +[M+H]+计算值：393.2173，实测值：393.2168。
实施例52：反式4-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-N-((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)丁基-1-胺(化合物I-52)的制备
Figure BDA0002940798810000802
步骤1：将5-羟基苯并噻唑(CAS:7686-41-1,2.20g，14.55mmol)和1,4-二溴丁烷(8.70g，43.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)后，加入碳酸钾(1.90g，14.55mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到白色固体INT-46(3.0g，收率72％)。HRMS(ESI)C11H13BrNOS+[M+H]+计算值：285.9896，实测值：285.9897。
步骤2：将INT-46(3.0g，10.52mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.40g，15.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，加入碳酸钾(3.0g，21.04mmol)，加热至80℃反应12小时。反应完毕后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析分离纯化(1:20甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体INT-47(2.7g，收率72％)。1HNMR(800MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),7.84(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.10(t,J＝5.9Hz,2H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),1.99–1.81(m,4H).HRMS(ESI)C19H17N2O3S+[M+H]+计算值：353.0954，实测值：353.0955。
步骤3：将INT-47(2.7g，7.57mmol)溶于甲醇(40mL)和二氯甲烷(10mL)，加入水合肼(1.0g，18.90mmol)，回流反应12小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(1:10甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体INT-48(1.5g，收率89％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.12–7.11(m,1H),4.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.90–2.86(m,2H),1.77–1.68(m,,4H).HRMS(ESI)C11H15N2OS+[M+H]+计算值：223.0900，实测值：223.0906。
步骤4：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-48和INT-44为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-52(反式混合物)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.18–7.15(m,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.87–6.84(m,1H),4.17(d,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.24–3.19(m,1H),3.19–3.14(m,2H),3.05–2.99(m,1H),2.19–2.11(m,1H),2.00–1.92(m,4H),1.25–1.19(m,1H),1.18–1.15(m,1H),1.05–0.94(m,1H).HRMS(ESI)C22H27N2O2S+[M+H]+计算值：383.1788，实测值：383.1787。
实施例53：反式7-(4-(((2-(2-甲硫基苯基)环丙基)甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-53)的制备
Figure BDA0002940798810000811
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以2-甲基硫基苯甲醛为原料制备中间体INT-49(反式混合物)。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-49和INT-42为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-53(反式混合物)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.24–7.19(m,2H),7.09–7.02(m,3H),6.55(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),4.01(t,J＝4.8Hz,2H),3.34–3.32(m,1H),3.13–3.05(m,2H),2.95–2.89(m,1H),2.89–2.83(m,2H),2.56–2.50(m,2H),2.48(s,3H),2.08–1.99(m,1H),1.93–1.82(m,4H),1.29–1.22(m,1H),1.17–1.13(m,1H),1.08–1.03(m,1H).HRMS(ESI)C24H31N2O2S+[M+H]+计算值：411.2101，实测值：411.2098。
实施例54：反式7-(4-(((2-(2-(甲硫基)苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-54)的制备
Figure BDA0002940798810000821
按实施例50步骤2的方法，将INT-49与INT-45进行还原胺化反应，可制备化合物I-54(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(qd,J＝7.9,1.3Hz,2H),7.07(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.46–6.41(m,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.35–3.33(m,1H),3.14–3.07(m,2H),2.97–2.90(m,1H),2.48(s,3H),2.07–2.02(m,1H),1.97–1.89(m,4H),1.28–1.23(m,1H),1.16–1.13(m,1H),1.08–1.04(m,1H)。HRMS(ESI)C24H31N2O3 +[M+H]+计算值：409.1944，实测值：409.1938。
实施例55：反式4-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-N-((2-(2-(甲硫基)苯基)环丙基)甲基)丁基-1-胺(I-55)的制备
Figure BDA0002940798810000822
按实施例50步骤2的方法，将INT-49与INT-48进行还原胺化反应，可制备化合物I-55(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.07(td,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.42–3.38(m,1H),3.18–3.14(m,2H),2.99–2.95(m,1H),2.48(s,3H),2.09–2.05(m,1H),1.98–1.93(m,4H),1.30–1.25(m,1H),1.18–1.14(m,1H),1.10–1.06(m,1H)。HRMS(ESI)C22H27N2OS2 +[M+H]+计算值：399.1559，实测值：399.1563。
实施例56：3-(4-(2-(((2-(2,3-二氯苯基)反式环丙基)甲基)氨基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-56)的制备
Figure BDA0002940798810000823
步骤1：将INT-39(1.33g，6.18mmol)溶于甲醇(20mL)，加入硼氢化钠(350mg，9.28mmol)，室温下反应1小时。滴加4M盐酸水溶液将反应液pH调至中性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–50％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物INT-50(反式混合物，1.12g，收率83％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.27(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),3.70–3.63(m,2H),2.21–2.14(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.37–1.29(m,1H),1.03–0.94(m,2H).
步骤2：将原料INT-50(930mg，4.28mmol)，邻苯二甲酰亚胺(945mg，6.43mmol)和三苯基膦(2.81g，10.71mmol)溶于干燥四氢呋喃(25mL)，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.87g，10.71mmol)，室温下反应4小时。将溶剂减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–30％乙酸乙酯/石油醚)，得到白色固体INT-51(反式混合物，1.36g，收率92％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.26–7.24(m,1H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.86–6.83(m,2H),3.78(d,J＝7.3Hz,2H),2.29–2.25(m,1H),1.56–1.50(m,1H),1.16–1.12(m,1H),1.05–1.00(m,1H).
步骤3：将原料INT-51(0.9g，2.6mmol)溶于甲醇(15mL)，加入水合肼(260mg，5.2mmol)，加热至回流，反应4小时。将甲醇减压蒸除，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无色硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物INT-52(反式混合物，526mg，收率94％)。按照实施例1步骤6中方法将其转换成其盐酸盐。H NMR HRMS(ESI)C10H12Cl2N+([M+H]+)计算值：216.0341，实测值：216.0334。
步骤4：将原料(2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲胺盐酸盐(INT-52，160mg，0.634mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，依次加入三乙胺(43mg，0.424mmol)和INT-53(90mg，0.424mmol)(参考文献J.Org.Chem.2015,80,1059-1069制备)，室温下反应1小时后，再加入NaHB(AcO)3(180mg,0.848mmol)和乙酸(25mg，0.424mmol)，室温反应过夜。加入甲醇(5mL)并室温搅拌15分钟，溶液变澄清，将溶剂减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体I-56(反式混合物，56mg，两步收率32％)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.41(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),3.51–3.46(m,1H),3.35(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.12–3.07(m,2H),3.03(dd,J＝13.0,8.3Hz,1H),2.88(s,6H),2.32–2.28(m,1H),1.95–1.89(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.44–1.40(m,1H),1.39–1.33(m,1H),1.32–1.26(m,2H),1.22–1.18(m,2H),1.14–1.07(m,2H).HRMS(ESI)C21H32Cl2N3O+([M+H]+)计算值：412.1917，实测值：412.1921。
实施例57：3-(4-(2-(((2-(2,3-二氯苯基)反式环丙基)甲基)(丙基)氨基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-57)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000841
步骤1：将中间体INT-39(2.3g，10.69mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，依次加入丙胺(6.3g，106.9mmol)和乙酸(611μL，10.69mmol)，室温下反应15分钟。加入NaHB(AcO)3(6.8g,32.08mmol)，室温反应3小时。将溶剂减压蒸除，剩余物用快速柱层析分离纯化(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得到淡黄色固体化合物INT-54(反式混合物，1.94g，收率70％)。按照实施例1步骤6中方法将其转换成其盐酸盐。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ7.38(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.08–7.06(m,1H),3.24(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H),2.96–2.92(m,3H),2.27–2.23(m,1H),1.75–1.68(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.17–1.11(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)C13H18Cl2N+([M+H]+)计算值：258.0811，实测值：258.0813。
步骤2：仿照实施例56步骤4所描述的方法，以INT-54与INT-53为原料进行还原胺化反应得化合物I-57(反式混合物)，并将其与氯化氢反应，得I-57盐酸盐(反式混合物)。1HNMR(800MHz,CD3OD)δ7.42–7.39(m,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.11–7.08(m,1H),3.56–3.47(m,2H),3.34–3.17(m,5H),2.94–2.89(m,6H),2.41–2.36(m,1H),1.95–1.87(m,2H),1.86–1.75(m,4H),1.72–1.63(m,2H),1.53–1.46(m,1H),1.40–1.23(m,5H),1.17–1.06(m,2H),1.05–1.00(m,3H).HRMS(ESI)C24H38Cl2N3O+([M+H]+)计算值：454.2386，实测值：454.2390。
实施例58：3-(4-(2-(((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-58)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000842
仿照实施例56步骤4所述方法，以INT-6和INT-53为原料制备化合物I-58(反式混合物)，并与HCl反应制备I-58盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ6.90–6.85(m,1H),6.85–6.80(m,1H),6.62(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.52–3.44(m,1H),2.87(s,6H),2.78(dd,J＝11.7,6.4Hz,1H),2.72–2.63(m,2H),2.49(dd,J＝12.2,8.0Hz,1H),1.99–1.94(m,1H),1.92–1.85(m,2H),1.83–1.75(m,2H),1.49–1.41(m,2H),1.32–1.22(m,3H),1.16–1.10(m,1H),1.08–1.02(m,2H),1.01–0.95(m,1H),0.87–0.82(m,1H).HRMS(ESI)C22H35FN3O2 +([M+H]+)计算值：392.2708实测值：392.2718。
实施例59：3-(4-(2-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)反式环丙基)甲基)(丙基)氨基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-59)盐酸盐
Figure BDA0002940798810000851
仿照实施例56步骤4所述方法，以INT-19和INT-53为原料制备化合物I-59(反式混合物)并与HCl反应制备I-59盐酸盐(反式混合物)。1H NMR(800MHz,CD3OD)δ6.95–6.92(m,1H),6.90–6.87(m,1H),6.72–6.68(m,1H),3.86(d,J＝3.7Hz,3H),3.52–3.45(m,1H),3.42–3.33(m,1H),3.29–3.16(m,5H),2.90(s,3H),2.90(s,3H),2.36–2.30(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.84–1.73(m,4H),1.70–1.58(m,2H),1.38–1.27(m,4H),1.23–1.19(m,1H),1.15–1.06(m,3H),1.04–1.00(m,3H).HRMS(ESI)C25H41FN3O2 +([M+H]+)计算值：434.3177，实测值：434.3181。
实施例60：3-(4-(2-(((2-(苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-60)盐酸盐的制备
Figure BDA0002940798810000852
步骤1：将2,3-二羟基苯甲醛(2.49g，18mmol)溶于DMF(100mL)，加入1,2-二溴乙烷(13.53g，72mmol)和碳酸钾(9.95g，72mmol)，70℃下搅拌过夜。加入1.2N盐酸水溶液(100mL)并用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/8)，得到无色油状物INT-55(2.69g，收率91％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.38–7.37(m,1H),7.10–7.07(m,1H),6.91–6.88(m,1H),4.39–4.37(m,2H),4.33–4.31(m,2H).
步骤2：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以中间体INT-55为原料制备中间体INT-56(反式混合物)。
步骤3：仿照实施例56步骤1～步骤3的方法，以中间体INT-56为原料制备得到中间体INT-57。
步骤4：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-53和INT-57为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-60，淡黄色固体(收率39％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ6.70–6.66(m,1H),6.64–6.61(m,1H),6.44–6.42(m,1H),4.30–4.27(m,2H),4.23–4.20(m,2H),3.50–3.44(m,1H),2.86(s,6H),2.82(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),2.75–2.68(m,2H),2.53(dd,J＝12.4,7.9Hz,1H),1.93–1.86(m,3H),1.82–1.77(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.30–1.22(m,3H),1.18–1.13(m,1H),1.09–1.02(m,2H),1.00–0.96(m,1H),0.84–0.79(m,1H).HRMS(ESI)C23H36N3O3 +([M+H]+)计算值：402.2751实测值：402.2747。
实施例61：3-(4-(2-(((2-(萘-1-基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-61)的制备
Figure BDA0002940798810000861
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以中间体1-萘甲醛为原料制备中间体INT-58。
步骤2：仿照实施例56步骤1～步骤3的方法，以中间体INT-58为原料制备得到中间体INT-59。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-53和INT-59为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-61，淡黄色固体(收率44％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),2.99(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),2.86(s,6H),2.81–2.74(m,3H),2.33–2.28(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.81–1.75(m,2H),1.52–1.46(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.30–1.22(m,3H),1.08–0.98(m,4H).HRMS(ESI)C25H36N3O+([M+H]+)计算值：394.2853，实测值：394.2847。
实施例62：3-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-62)的制备
Figure BDA0002940798810000871
步骤1：仿照实施例56步骤1～步骤3的方法，以中间体INT-44为原料制备得到中间体INT-60。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-53和INT-60为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-62，淡黄色固体(收率34％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.05–7.01(m,1H),6.82–6.77(m,2H),6.73(td,J＝7.4,0.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.41–3.33(m,1H),2.77(s,6H),2.74(dd,J＝12.3,5.9Hz,1H),2.66–2.58(m,2H),2.43(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H),1.88–1.82(m,1H),1.81–1.78(m,2H),1.72–1.66(m,2H),1.41–1.33(m,2H),1.21–1.13(m,3H),1.03–0.99(m,1H),0.99–0.92(m,2H),0.92–0.88(m,1H),0.75–0.68(m,1H).HRMS(ESI)C22H36N3O2 +([M+H]+)计算值：374.2802，实测值：374.2803。
实施例63：3-(4-(2-(((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(I-63)的制备
Figure BDA0002940798810000872
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-15和INT-53为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-63，淡黄色固体(收率37％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.03(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.41–3.36(m,1H),2.78(s,6H),2.76(dd,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.69–2.61(m,2H),2.49(dd,J＝12.4,7.9Hz,1H),1.90–1.86(m,1H),1.82–1.79(m,2H),1.73–1.68(m,2H),1.43–1.35(m,2H),1.22–1.14(m,3H),1.09–1.04(m,1H),1.01–0.94(m,2H),0.93–0.90(m,1H),0.80–0.76(m,1H).HRMS(ESI)C22H35ClN3O2 +([M+H]+)计算值：408.2412实测值：408.2413。
实施例64：反式7-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-64)的制备
Figure BDA0002940798810000873
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-39和INT-45为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-64，白色固体(收率58％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.44–8.28(m,1H),7.88–7.79(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.18–7.04(m,3H),6.91–6.77(m,1H),4.27–4.21(m,2H),3.41(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.25–3.17(m,2H),3.09(dd,J＝12.7,8.6Hz,1H),2.35–2.29(m,1H),2.06–1.96(m,4H),1.53–1.43(m,1H),1.26–1.22(m,1H),1.22–1.18(m,1H).HRMS(ESI)C23H25Cl2N2O2 +([M+H]+)计算值：431.1288，实测值：431.1287。
实施例65：反式7-(4-(((2-(苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-65)的制备
Figure BDA0002940798810000881
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-45和INT-56为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-65，白色固体(收率38％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.03–7.00(m,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(t,J＝7.8Hz,1H),6.67–6.63(m,1H),6.50(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),4.33–4.27(m,2H),4.25–4.16(m,4H),3.24–3.14(m,3H),3.06(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.15–2.11(m,1H),2.03–1.90(m,4H),1.35–1.26(m,1H),1.17–1.11(m,1H),1.05–0.99(m,1H).HRMS(ESI)C25H29N2O4 +([M+H]+)计算值：421.2122，实测值：421.2128。
实施例66：反式7-(4-(((2-(萘-1-基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-66)的制备
Figure BDA0002940798810000882
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-45和INT-58为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-66，白色固体(收率42％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.32–8.28(m,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.50–3.43(m,1H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),3.20(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.59–2.50(m,1H),2.03–1.96(m,4H),1.66–1.54(m,1H),1.30–1.26(m,1H),1.16–1.08(m,1H).HRMS(ESI)C27H29N2O2 +([M+H]+)计算值：413.2224，实测值：413.2228。
实施例67：反式7-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-67)的制备
Figure BDA0002940798810000891
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-43和INT-45为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-67，浅黄色固体(收率39％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.93–7.86(m,1H),7.59–7.54(m,1H),6.91–6.80(m,4H),6.66–6.62(m,1H),6.47–6.43(m,1H),4.11(t,J＝5.9Hz,2H),3.84(s,3H),2.88–2.83(m,1H),2.82–2.75(m,2H),2.59(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H),2.02–1.97(m,1H),1.92–1.87(m,2H),1.82–1.73(m,2H),1.21–1.14(m,1H),1.04–0.98(m,1H),0.92–0.84(m,1H).HRMS(ESI)C24H28FN2O3 +([M+H]+)计算值：411.2078，实测值：411.2079。
实施例68：反式7-(4-(((2-(5--氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-68)的制备
Figure BDA0002940798810000892
步骤1：仿照实施例26以3-氟苯甲醛制备中间体INT-31的方法，以中间体5-氯-2-甲氧基苯甲醛为原料制备中间体INT-61(反式混合物)。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-45和INT-61为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-68，白色固体(收率28％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.03–6.99(m,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.91–6.88(m,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),4.19(s,2H),3.86(s,3H),3.23–3.13(m,3H),3.12–3.02(m,1H),2.21–2.12(m,1H),2.01–1.92(m,4H),1.34–1.27(m,1H),1.17–1.13(m,1H),1.08–1.03(m,1H).HRMS(ESI)C24H28ClN2O3 +([M+H]+)计算值：427.1783，实测值：427.1787。
实施例69：反式7-(4-(((2-(苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)环丙基)甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-69)的制备
Figure BDA0002940798810000901
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-42和INT-56为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-69，浅黄色固体(收率52％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.73–6.69(m,1H),6.69–6.65(m,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.50(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),4.30–4.27(m,2H),4.24–4.18(m,2H),4.01(t,J＝5.7Hz,2H),3.23–3.18(m,1H),3.19–3.12(m,2H),3.06–3.00(m,1H),2.89–2.83(m,2H),2.55–2.50(m,2H),2.15–2.09(m,1H),1.96–1.84(m,4H),1.31–1.25(m,1H),1.16–1.12(m,1H),1.04–0.97(m,1H).HRMS(ESI)C25H31N2O4 +([M+H]+)计算值：423.2278，实测值：423.2281。
实施例70：反式7-(4-(((2-(萘-1-基)环丙基)甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-70)的制备
Figure BDA0002940798810000902
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-42和INT-58为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-70，浅黄色固体(收率57％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),4.01(t,J＝5.8Hz,2H),3.47(dd,J＝12.9,6.5Hz,1H),3.20(t,J＝7.9Hz,2H),3.15(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.55–2.48(m,3H),1.99–1.92(m,2H),1.93–1.85(m,2H),1.60–1.53(m,1H),1.30–1.23(m,1H),1.18–1.11(m,1H).HRMS(ESI)C27H31N2O2 +([M+H]+)计算值：415.2380，实测值：415.2384。
实施例71：反式7-(4-(((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-71)的制备
Figure BDA0002940798810000903
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-42和INT-61为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-71，浅黄色固体(收率53％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.18(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝2.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),4.03(t,J＝5.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.23–3.13(m,3H),3.10–3.05(m,1H),2.91–2.86(m,2H),2.59–2.53(m,2H),2.20–2.16(m,1H),1.98–1.88(m,4H),1.32–1.28(m,1H),1.20–1.16(m,1H),1.09–1.03(m,1H).HRMS(ESI)C24H30ClN2O3 +([M+H]+)计算值：429.1939，实测值：429.1941。
实施例72：反式4-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-N-((2-(苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)环丙基)甲基)丁基-1-胺(I-72)的制备
Figure BDA0002940798810000911
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-48和INT-56为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-72，棕色固体(收率24％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ9.50(s,1H),8.02–7.96(m,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.73–6.68(m,1H),6.68–6.64(m,1H),6.50(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.29(t,J＝4.1Hz,2H),4.22–4.19(m,2H),4.20–4.16(m,2H),3.24–3.14(m,3H),3.07–3.02(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.00–1.93(m,4H),1.34–1.26(m,1H),1.15–1.12(m,1H),1.06–0.99(m,1H).HRMS(ESI)C23H27N2O3S+([M+H]+)计算值：411.1737，实测值：411.1741。
实施例73：反式4-(苯并[d]噻唑-5-基氧基)-N-((2-(萘-1-基)环丙基)甲基)丁基-1-胺(I-73)的制备
Figure BDA0002940798810000912
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-48和INT-58为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-73，棕色固体(收率28％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ9.75–9.71(m,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.57–7.54(m,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.38–7.36(m,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),4.18(t,J＝5.4Hz,2H),3.47(dd,J＝12.9,6.6Hz,1H),3.26–3.21(m,2H),3.19(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.03–1.96(m,4H),1.59–1.58(m,1H),1.30–1.26(m,1H),1.15–1.10(m,1H).HRMS(ESI)C25H27N2OS+([M+H]+)计算值：403.1839，实测值：403.1842。
实施例74：反式4-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基氧基)-N-((2-(苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)环丙基)甲基)丁基-1-胺(I-74)的制备
Figure BDA0002940798810000921
步骤1：将芝麻酚(CAS:533-31-3,1.38g,10mmol)和4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(CAS:164365-88-2,2.52g,10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)，室温搅拌24小时。反应完毕加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取，酯相合并然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化得到中间体INT-62(1.9g，收率62％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ6.84–6.81(m,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.94(s,2H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.97–2.92(m,2H),1.68–1.60(m,2H),1.50–1.48(m,2H),1.37(s,9H).
步骤2：将中间体INT-62(1.9g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌24小时。减压蒸干溶剂，得到中间体INT-63(1.5g，收率100％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,3H),6.82–6.78(m,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),6.36(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.95(s,2H),3.92–3.87(m,2H),2.85–2.80(m,2H),1.74–1.68(m,4H).HRMS(ESI)C1H16NO3 +([M+H]+)计算值：210.1125，实测值：210.1126。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-56和INT-63为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-74(反式混合物)，淡黄色固体(收率37％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ6.75–6.63(m,3H),6.51–6.46(m,2H),6.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.87(s,2H),4.29(t,J＝4.0Hz,2H),4.25–4.16(m,2H),3.96(t,J＝5.8Hz,2H),3.22–3.17(m,1H),3.17–3.11(m,2H),3.05–2.98(m,1H),2.15–2.09(m,1H),1.94–1.88(m,2H),1.88–1.82(m,2H),1.31–1.25(m,1H),1.17–1.12(m,1H),1.03–0.97(m,1H).HRMS(ESI)C23H28NO5 +([M+H]+)计算值：398.1962，实测值：398.1963。
实施例75：反式4-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基氧基)-N-((2-(萘-1-基)环丙基)甲基)丁基-1-胺(I-75)的制备
Figure BDA0002940798810000931
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-58和INT-63为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-75，淡黄色固体(收率41％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),6.69–6.67(m,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.87(s,2H),3.96(t,J＝5.9Hz,2H),3.50–3.43(m,1H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.15(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),2.56–2.50(m,1H),1.96–1.91(m,2H),1.89–1.83(m,2H),1.59–1.52(m,1H),1.28–1.24(m,1H),1.18–1.10(m,1H).HRMS(ESI)C25H28NO3 +([M+H]+)计算值：390.2064，实测值：390.2068。
实施例76：反式7-(3-(((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-76)的制备
Figure BDA0002940798810000932
步骤1：仿照实施例74步骤1中所述以芝麻酚和4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯制备中间体INT-62的方法，以7-羟基-2-喹诺酮(CAS:70500-72-0)和3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(CAS:83948-53-2)为原料制备中间体INT-64。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),6.91(t,J＝5.3Hz,1H),6.81–6.74(m,2H),6.29(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.09(dd,J＝12.7,6.7Hz,2H),1.85(p,J＝6.5Hz,2H),1.37(s,9H).HRMS(ESI)C17H23N2O4 +([M+H]+)计算值：319.1652，实测值：319.1674。
步骤2：仿照实施例74步骤2中所述以中间体INT-62制备中间体INT-63的方法，以中间体INT-64为原料制备中间体INT-65。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.13(s,3H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝9.4Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.00–2.91(m,2H),2.12–2.02(m,2H).HRMS(ESI)C12H15N2O2 +([M+H]+)计算值：219.1128，实测值：219.1127。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-43和INT-65为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-76(反式混合物)，白色固体(收率24％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.80–7.75(m,1H),7.47–7.42(m,1H),6.78–6.68(m,4H),6.55–6.50(m,1H),6.36–6.30(m,1H),4.07–4.03(m,2H),3.69(s,3H),2.85–2.76(m,2H),2.75–2.69(m,1H),2.53–2.45(m,1H),2.02–1.92(m,2H),1.92–1.87(m,1H),1.11–1.05(m,1H),0.90–0.86(m,1H),0.79–0.73(m,1H).HRMS(ESI)C23H26FN2O3 +([M+H]+)计算值：397.1922，实测值：397.1927。
实施例77：反式7-(3-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-77)的制备
Figure BDA0002940798810000941
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和INT-65为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-77，白色固体(收率35％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.36–8.23(m,1H),7.84–7.75(m,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),6.96(d,J＝6.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.84–6.74(m,1H),4.36–4.24(m,2H),3.85(s,3H),3.37–3.32(m,2H),3.26(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),3.13–3.07(m,1H),2.36–2.27(m,2H),2.22–2.15(m,1H),1.30–1.27(m,1H),1.19–1.14(m,1H),1.08–0.98(m,1H).HRMS(ESI)C23H27N2O3 +([M+H]+)计算值：379.2016，实测值：379.2014。
实施例78：反式7-(3-(((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-78)的制备
Figure BDA0002940798810000942
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-61和INT-65为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-78，白色固体(收率22％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.44–8.19(m,1H),7.90–7.75(m,1H),7.21–7.02(m,3H),6.97(d,J＝2.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.91–6.72(m,1H),4.35–4.28(m,2H),3.87(s,3H),3.39–3.34(m,2H),3.28–3.22(m,1H),3.17–3.11(m,1H),2.37–2.29(m,2H),2.24–2.18(m,1H),1.39–1.33(m,1H),1.22–1.15(m,1H),1.13–1.06(m,1H).HRMS(ESI)C23H26ClN2O3 +([M+H]+)计算值：413.1626，实测值：413.1631。
实施例79：反式7-(3-(((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-79)的制备
Figure BDA0002940798810000951
步骤1：仿照实施例74步骤1中所述以芝麻酚和4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯制备中间体INT-62的方法，以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(CAS:22246-18-0)和3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(CAS:83948-53-2)为原料制备中间体INT-66。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),6.46(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),3.05(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.42–2.37(m,2H),1.80(p,J＝6.5Hz,2H),1.37(s,9H).HRMS(ESI)C17H25N2O4 +([M+H]+)计算值：321.1809，实测值：321.1832。
步骤2：仿照实施例74步骤2中所述以中间体INT-62制备中间体INT-63的方法，以中间体INT-66为原料制备中间体INT-67。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.13(s,3H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.48–6.45(m,1H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),2.96–2.90(m,2H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.44–2.38(m,2H),2.04–1.99(m,2H).HRMS(ESI C12H17N2O2 +([M+H]+)计算值：221.1285，实测值：221.1288。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-43和INT-67为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-79，白色固体(收率48％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.82–6.78(m,2H),6.62(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.46(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.21–3.15(m,2H),3.15–3.07(m,1H),3.04–2.95(m,1H),2.80–2.75(m,2H),2.45–2.41(m,2H),2.14–2.09(m,3H),1.22–1.19(m,1H),1.11–1.03(m,1H),1.01–0.92(m,1H).HRMS(ESI)C23H28FN2O3 +([M+H]+)计算值：399.2078，实测值：399.2083。
实施例80：反式7-(3-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-80)的制备
Figure BDA0002940798810000952
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和INT-67为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-80，白色固体(收率41％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.20–7.16(m,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝6.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝7.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),4.10(t,J＝5.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.30–3.27(m,2H),3.26–3.22(m,1H),3.06(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.50(m,2H),2.23–2.14(m,3H),1.26–1.21(m,1H),1.21–1.14(m,1H),1.05–0.98(m,1H).HRMS(ESI)C23H29N2O3 +([M+H]+)计算值：381.2173，实测值：381.2171。
实施例81：反式7-(3-(((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-81)的制备
Figure BDA0002940798810000961
仿照实施例50步骤2的方法，以INT-61和INT-67为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-81，浅黄色固体(收率51％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.21–7.16(m,1H),7.12–7.07(m,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.52–6.47(m,1H),4.12(t,J＝5.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.33–3.28(m,2H),3.26–3.22(m,1H),3.14–3.08(m,1H),2.92–2.86(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.26–2.17(m,3H),1.36–1.29(m,1H),1.21–1.16(m,1H),1.10–1.05(m,1H).HRMS(ESI)C23H28ClN2O3 +([M+H]+)计算值：415.1783，实测值：415.1785。
实施例82：反式7-(5-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)戊氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-82)的制备
Figure BDA0002940798810000962
步骤1：仿照实施例44步骤1～3中所述以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮和1,4-二溴丁烷制备中间体INT-42的方法，以7-羟基-2-喹诺酮(CAS:70500-72-0)和1,5-二溴戊烷(CAS:111-24-0)为原料制备中间体INT-68。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.87–1.82(m,2H),1.61–1.51(m,4H).HRMS(ESI)C14H19N2O2 +([M+H]+)计算值：247.1441，实测值:247.1446。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和INT-68为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-82，白色固体(收率69％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.19–7.16(m,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.00–6.99(m,1H),6.96(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.86(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),4.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.20(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),3.15–3.08(m,2H),3.04(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.19–2.14(m,1H),1.96–1.90(m,2H),1.87–1.81(m,2H),1.68–1.62(m,2H),1.27–1.21(m,1H),1.18–1.15(m,1H),1.03–1.00(m,1H).HRMS(ESI)C25H31N2O3 +([M+H]+)计算值：407.2329，实测值：407.2337。
实施例83：反式7-(5-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)戊氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-83)的制备
Figure BDA0002940798810000971
步骤1：仿照实施例44步骤1～3中所述以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮和1,4-二溴丁烷制备中间体INT-42的方法，以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮和1,5-二溴戊烷(CAS:111-24-0)为原料制备中间体INT-69。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.87–2.84(m,2H),2.70–2.67(m,2H),2.54–2.51(m,2H),1.80–1.75(m,1H),1.58–1.48(m,3H).HRMS(ESI)C14H21N2O2 +([M+H]+)计算值：249.1598，实测值：249.1604。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和INT-69为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-83，白色固体(收率67％)。H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.19–7.17(m,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),6.86(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.19(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),3.13–3.05(m,2H),3.02(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.88–2.85(m,2H),2.55–2.49(m,2H),2.17–2.13(m,1H),1.86–1.77(m,4H),1.63–1.58(m,2H),1.25–1.20(m，1H)，1.18–1.15(m，1H)，1.02–0.98(m，1H).HRMS(ESI)C25H33N2O3 +([M+H]+)计算值：409.2486，实测值：409.2492。
实施例84：反式(E)-7-((4-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丁-2-烯-1基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-84)的制备
Figure BDA0002940798810000981
步骤1：仿照实施例44步骤1～3中所述以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮和1,4-二溴丁烷制备中间体INT-42的方法，以7-羟基-2-喹诺酮(CAS:70500-72-0)和反式-1,4-二溴-2-丁烯(CAS:821-06-7)为原料制备中间体INT-70。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),6.03–5.99(m,1H),5.92–5.86(m,1H),4.67–4.60(m,2H),3.31–3.30(m,2H).HRMS(ESI)C13H15N2O2 +([M+H]+)计算值：231.1128，实测值：231.1127。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和INT-70为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-84，白色固体(收率44％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.93(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.86(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.70(d,J＝9.3Hz,1H),6.32–6.26(m,1H),6.08–6.03(m,1H),4.80(d,J＝5.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.81–3.78(m,2H),3.18(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),3.02(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.14–2.09(m,1H),1.23–1.19(m,1H),1.17–1.14(m,1H),1.00–0.97(m,1H).HRMS(ESI)C24H27N2O3 +([M+H]+)计算值：391.2016，实测值：391.2019。
实施例85：反式(E)-7-((4-(((2-(2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丁-2-烯-1基)氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-85)的制备
Figure BDA0002940798810000991
步骤1：仿照实施例44步骤1～3中所述以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮和1,4-二溴丁烷制备中间体INT-42的方法，以3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮和反式-1,4-二溴-2-丁烯(CAS:821-06-7)为原料制备中间体INT-71。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.97–5.93(m,1H),5.86–5.81(m,1H),4.50–4.48(m,2H),3.29–3.27(m,2H),2.88–2.84(m,2H),2.56–2.51(m,2H).HRMS(ESI)C13H17N2O2 +([M+H]+)计算值：233.1285，实测值：233.1287。
步骤2：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-44和INT-71为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-85，白色固体(收率52％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.20–7.17(m,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.96–6.93(m,2H),6.86(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.25–6.20(m,1H),5.99–5.91(m,1H),4.64–4.60(m,2H),3.85(s,3H),3.78–3.73(m,2H),3.15(dd,J＝12.9,6.7Hz,1H),2.98(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),2.88–2.84(m,2H),2.54–2.49(m,2H),2.13–2.09(m,1H),1.22–1.18(m,1H),1.18–1.14(m,1H),0.99–0.94(m,1H).HRMS(ESI)C24H29N2O3 +([M+H]+)计算值：393.2173，实测值：393.2171。
实施例86：N-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)吡咯烷-1-甲酰胺(I-86)的制备
Figure BDA0002940798810000992
步骤1：将中间体INT-72(280mg,1.19mmol)(参考文献WO 2019016828 A1制备)和三乙胺(359mg,3.56mmol)溶于无水乙腈(30mL)中，在0℃氮气保护下逐滴滴加入1-吡咯烷甲酰氯(CAS:1192-63-8,238mg,1.78mmol)，然后室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)得白色固体中间体INT-73(212mg,yield 51％)。1HNMR(800MHz,CDCl3)δ3.97(s,1H),3.67(s,3H),3.64–3.59(m,1H),3.34–3.26(m,4H),3.18(s,3H),2.38–2.28(m,2H),2.04–1.99(m,2H),1.93–1.86(m,4H),1.84–1.78(m,3H),1.17–1.09(m,4H).HRMS(ESI)C15H28N3O3 +([M+H]+)计算值：298.2125，实测值：298.2127。
步骤2：将中间体INT-73(212mg，0.71mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)，氩气保护，冷却至-78℃。低温下，缓慢滴加1M二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液(1.5mL)，反应6小时。加入饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，室温下搅拌1小时，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物INT-74(反式混合物，140mg)，直接用于步骤3。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-60和INT-74为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-86，白色固体(收率38％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.22–7.18(m,1H),6.99–6.94(m,2H),6.89(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.59–3.50(m,1H),3.38–3.34(m,4H),3.22(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),3.14–3.07(m,2H),3.03(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.21–2.15(m,1H),1.98–1.92(m,6H),1.89–1.82(m,2H),1.69–1.61(m,2H),1.42–1.33(m,3H),1.28–1.22(m,1H),1.20–1.17(m,1H),1.17–1.10(m,2H),1.04–0.99(m,1H).HRMS(ESI)C24H38N3O2 +([M+H]+)计算值：400.2959，实测值：400.2956。
实施例87：N-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)苯甲酰胺(I-87)的制备
Figure BDA0002940798810001001
步骤1：仿照实施例86步骤1中所述以中间体INT-72和1-吡咯烷甲酰氯制备中间体INT-73的方法，以中间体INT-72和苯甲酰氯为原料制备中间体INT-75。白色固体(收率69％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.50–7.46(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),5.95(d,J＝7.5Hz,1H),4.00–3.89(m,1H),3.69(s,3H),3.19(s,3H),2.42–2.28(m,2H),2.16–2.07(m,2H),1.94–1.84(m,3H),1.33–1.25(m,2H),1.22–1.14(m,2H).
步骤2：仿照实施例86步骤2中所述的用二异丁基氢化铝还原中间体INT-73来制备中间体INT-74的方法，将中间体INT-75用二异丁基氢化铝还原为中间体INT-76，并直接用于步骤3。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-60和INT-76为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-87，白色固体(收率53％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.81–7.77(m,2H),7.54–7.49(m,1H),7.47–7.41(m,2H),7.15–7.09(m,1H),6.92–6.87(m,2H),6.83(td,J＝7.4,0.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.85–3.81(m,1H),2.81(dd,J＝12.2,5.9Hz,1H),2.76–2.64(m,2H),2.48(dd,J＝12.2,8.0Hz,1H),2.01–1.96(m,2H),1.96–1.91(m,1H),1.88–1.81(m,2H),1.53–1.44(m,2H),1.43–1.33(m,3H),1.17–1.08(m,3H),1.01–0.96(m,1H),0.83–0.76(m,1H).HRMS(ESI)C26H35N2O2 +([M+H]+)计算值：407.2693，实测值：407.2696。
实施例88：N-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)苯磺酰胺(I-88)的制备
Figure BDA0002940798810001011
步骤1：仿照实施例86步骤1中所述以中间体INT-72和1-吡咯烷甲酰氯制备中间体INT-73的方法，以中间体INT-72和苯磺酰氯为原料制备中间体INT-77。白色固体(收率63％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),5.03–4.79(m,1H),3.64(s,3H),3.16(s,3H),3.12–3.06(m,1H),2.29–2.22(m,2H),1.81(d,J＝11.6Hz,2H),1.76–1.71(m,3H),1.24–1.17(m,2H),1.02–0.92(m,2H).
步骤2：仿照实施例86步骤2中所述的用二异丁基氢化铝还原中间体INT-73来制备中间体INT-74的方法，将中间体INT-77用二异丁基氢化铝还原为中间体INT-78，并直接用于步骤3。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-60和INT-78为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-88，白色固体(收率51％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.88–7.84(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.57–7.53(m,2H),7.20–7.15(m,1H),6.95–6.90(m,2H),6.88–6.83(m,1H),3.84(s,3H),3.16(dd,J＝12.9,6.7Hz,1H),3.05–2.93(m,4H),2.16–2.10(m,1H),1.77–1.68(m,4H),1.58–1.51(m,2H),1.28–1.24(m,1H),1.23–1.17(m,3H),1.17–1.13(m,1H),1.00–0.93(m,3H).HRMS(ESI)C25H35N2O3S+([M+H]+)计算值：443.2363，实测值：443.2364。
实施例89：N-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)环己基甲酰胺(I-89)的制备
Figure BDA0002940798810001021
步骤1：仿照实施例86步骤1中所述以中间体INT-72和1-吡咯烷甲酰氯制备中间体INT-73的方法，以中间体INT-72和环己基甲酰氯为原料制备中间体INT-79。白色固体(收率64％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.18(s,3H),2.39–2.25(m,2H),2.06–1.98(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.90–1.71(m,8H),1.70–1.61(m,1H),1.47–1.35(m,2H),1.27–1.09(m,7H).HRMS(ESI)C17H31N2O3 +([M+H]+)计算值：311.2329，实测值：311.2335。
步骤2：仿照实施例86步骤2中所述的用二异丁基氢化铝还原中间体INT-73来制备中间体INT-74的方法，将中间体INT-79用二异丁基氢化铝还原为中间体INT-80，并直接用于步骤3。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-60和INT-80为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-89，白色固体(收率52％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.16–7.12(m,1H),6.91(dd,J＝9.2,6.0Hz,2H),6.84(t,J＝7.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.58–3.52(m,1H),2.99(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),2.92–2.83(m,2H),2.75(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),2.15–2.08(m,1H),2.07–2.01(m,1H),1.88–1.84(m,2H),1.82–1.75(m,4H),1.74–1.71(m,2H),1.70–1.65(m,1H),1.58–1.50(m,2H),1.43(qd,J＝12.6,3.2Hz,2H),1.32–1.26(m,3H),1.25–1.16(m,4H),1.10–1.04(m,3H),0.92–0.87(m,1H).HRMS(ESI)C26H41N2O2 +([M+H]+)计算值：413.3163，实测值：413.3158。
实施例90：N-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)哌啶-1-甲酰胺(I-90)的制备
Figure BDA0002940798810001031
步骤1：仿照实施例86步骤1中所述以中间体INT-72和1-吡咯烷甲酰氯制备中间体INT-73的方法，以中间体INT-72和哌啶-1-甲酰氯(CAS:13939-69-0)为原料制备中间体INT-81。白色固体(收率62％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ4.23(s,1H),3.67(s,3H),3.64–3.56(m,1H),3.31–3.27(m,4H),3.18(s,3H),2.39–2.22(m,2H),2.00(d,J＝11.9Hz,2H),1.88–1.75(m,3H),1.60–1.56(m,2H),1.56–1.52(m,4H),1.14–1.10(m,4H).HRMS(ESI)C16H30N3O3 +([M+H]+)计算值：312.2282，实测值：312.2286。
步骤2：仿照实施例86步骤2中所述的用二异丁基氢化铝还原中间体INT-73来制备中间体INT-74的方法，将中间体INT-81用二异丁基氢化铝还原为中间体INT-82，并直接用于步骤3。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-60和INT-82为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-90，白色固体(收率49％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.16–7.11(m,1H),6.92–6.89(m,2H),6.85–6.82(m,1H),3.85(s,3H),3.51–3.45(m,1H),3.35–3.32(m,4H),2.93(dd,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.85–2.77(m,2H),2.65(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),2.02–1.98(m,1H),1.92–1.86(m,2H),1.82–1.77(m,2H),1.64–1.59(m,2H),1.54–1.48(m,6H),1.29–1.21(m,3H),1.16–1.11(m,1H),1.10–1.02(m,3H),0.89–0.83(m,1H).HRMS(ESI)C25H40N3O2 +([M+H]+)计算值：414.3115，实测值：414.3120。
实施例91：N-(4-(2-(((2-(2-甲氧基苯基)反式环丙基)甲基)胺基)乙基)反式环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-91)的制备
Figure BDA0002940798810001041
步骤1：将2-吲哚甲酸(CAS:1477-50-5,191mg,1.18mmol)和HATU(902mg,2.37mmol)溶于无水DMF(20mL)中，室温搅拌0.5h，再依次加入DIPEA(459mg,3.56mmol)和中间体INT-72(280mg,1.18mmol)，然后室温搅拌过夜。向反应液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯萃取三次，合并酯相，减压蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)得中间体INT-83。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.09(s,1H),4.01–3.92(m,1H),3.69(s,3H),3.20(s,3H),2.44–2.28(m,2H),2.18–2.09(m,2H),1.92–1.85(m,3H),1.37–1.29(m,2H),1.23–1.14(m,2H).
步骤2：仿照实施例86步骤2中所述的用二异丁基氢化铝还原中间体INT-73来制备中间体INT-74的方法，将中间体INT-83用二异丁基氢化铝还原为中间体INT-84，并直接用于步骤3。
步骤3：仿照实施例50步骤2的方法，以INT-60和INT-84为原料进行还原胺化反应，制备得到化合物I-91，白色固体(收率52％)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.21–7.18(m,1H),7.17–7.13(m,1H),7.10–7.07(m,1H),7.06–7.02(m,1H),6.95–6.89(m,2H),6.86–6.83(m,1H),3.87(s,3H),3.85–3.82(m,1H),2.99(dd,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.93–2.84(m,2H),2.73(dd,J＝12.2,8.2Hz,1H),2.08–1.98(m,3H),1.89–1.83(m,2H),1.62–1.53(m,2H),1.46–1.36(m,3H),1.20–1.12(m,3H),1.09–1.04(m,1H),0.92–0.87(m,1H).HRMS(ESI)C28H26N3O2 +([M+H]+)计算值：446.2802，实测值：446.2807。
实施例92：反式7-(4-(乙基((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-92)的制备
Figure BDA0002940798810001042
仿照实施例2的方法，以I-47和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-92(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.88–6.83(m,1H),6.81(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.58(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(t,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.92–2.83(m,6H),2.83–2.78(m,1H),2.73–2.66(m,1H),2.56–2.49(m,2H),2.15–2.08(m,1H),1.80–1.68(m,4H),1.19–1.09(m,4H),1.05–0.98(m,1H),0.92–0.84(m,1H).HRMS(ESI)C26H34FN2O3 +([M+H]+)计算值：441.2548，实测值：441.2551。
实施例93：反式7-(4-(乙基((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-93)的制备
Figure BDA0002940798810001051
仿照实施例2的方法，以I-67和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-93(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.89–7.84(m,1H),7.57–7.51(m,1H),6.87–6.82(m,2H),6.82–6.77(m,2H),6.59(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝9.4,1.1Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),3.81(s,3H),3.06–2.87(m,5H),2.84–2.73(m,1H),2.19–2.10(m,1H),1.91–1.70(m,4H),1.23–1.15(m,4H),1.09–1.00(m,1H),0.95–0.85(m,1H).HRMS(ESI)C26H32FN2O3 +([M+H]+)计算值：439.2391，实测值：439.2398。
实施例94：反式7-(3-(((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)(乙基)胺基)丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-94)的制备
Figure BDA0002940798810001052
仿照实施例2的方法，以I-81和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-94(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.08(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.00–3.95(m,2H),3.79(s,3H),2.98–2.91(m,1H),2.91–2.81(m,6H),2.71–2.66(m,1H),2.55–2.49(m,2H),2.12–2.05(m,1H),2.01–1.96(m,2H),1.16–1.12(m,4H),1.02–0.98(m,1H),0.88–0.85(m,1H).HRMS(ESI)C25H32ClN2O3 +([M+H]+)计算值：443.2096，实测值：443.2091。
实施例95：反式7-(3-(乙基((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-95)的制备
Figure BDA0002940798810001061
仿照实施例2的方法，以I-79和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-95(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.86–6.83(m,1H),6.83–6.79(m,1H),6.56(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.00–3.94(m,2H),3.78(s,3H),2.95–2.87(m,1H),2.87–2.83(m,3H),2.83–2.75(m,3H),2.67–2.61(m,1H),2.55–2.48(m,2H),2.14–2.05(m,1H),2.01–1.92(m,2H),1.17–1.08(m,4H),1.01–0.96(m,1H),0.89–0.82(m,1H).HRMS(ESI)C25H32FN2O3 +([M+H]+)计算值：427.2391，实测值：427.2395。
实施例96：反式7-(4-(((2-(5-氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(乙基)氨基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(I-96)的制备
Figure BDA0002940798810001062
仿照实施例2的方法，以I-71和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-96(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.08(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(t,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.90–2.80(m,7H),2.74–2.68(m,1H),2.54–2.48(m,2H),2.11–2.05(m,1H),1.79–1.69(m,4H),1.18–1.13(m,4H),1.06–0.98(m,1H),0.90–0.84(m,1H).HRMS(ESI)C26H34ClN2O3 +([M+H]+)计算值：457.2252，实测值：457.2248。
实施例97：反式7-(3-(((2-(5-氯-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)(乙基)胺基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-97)的制备
Figure BDA0002940798810001063
仿照实施例2的方法，以I-78和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-97(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.82–6.80(m,2H),6.80–6.77(m,1H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.18–4.07(m,2H),3.79(s,3H),3.11–3.05(m,1H),3.05–3.00(m,1H),3.00–2.90(m,3H),2.85–2.73(m,1H),2.15–2.01(m,3H),1.23–1.15(m,4H),1.08–0.99(m,1H),0.95–0.85(m,1H).HRMS(ESI)C25H30ClN2O3 +([M+H]+)计算值：441.1939，实测值：441.1935。
实施例98：反式7-(4-(((2-(5--氯-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(乙基)胺基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-98)的制备
Figure BDA0002940798810001071
仿照实施例2的方法，以I-68和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，得产物I-98(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.84–6.80(m,3H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.12–4.05(m,2H),3.83(s,3H),3.16–2.99(m,5H),2.95–2.90(m,1H),2.18–2.12(m,1H),1.91–1.81(m,4H),1.26–1.21(m,4H),1.12–1.06(m,1H),0.99–0.92(m,1H).HRMS(ESI)C26H32ClN2O3 +([M+H]+)计算值：455.2096，实测值：455.2092。
实施例99：反式7-(3-(乙基((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙基)甲基)胺基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(I-99)的制备
Figure BDA0002940798810001072
仿照实施例2的方法，以I-76和乙醛水溶液为原料进行还原胺化反应，然后与氯化氢成盐，得产物I-99的盐酸盐(白色泡沫)。1H NMR(800MHz,CD3OD-d4)δ8.09–7.98(m,1H),7.70–7.57(m,1H),6.95–6.85(m,4H),6.75–6.67(m,1H),6.61–6.53(m,1H),4.28–4.19(m,2H),3.86–3.76(m,3H),3.60–3.36(m,5H),3.30–3.26(m,1H),2.37–2.25(m,3H),1.42–1.35(m,4H),1.28–1.21(m,1H),1.13–1.06(m,1H).HRMS(ESI)C25H30FN2O3 +([M+H]+)计算值：425.2235，实测值：425.2237。
手性拆分和构型确定实施例：
手性拆分实施例1：反式N-(4-(((2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-19)的手性拆分制备
Figure BDA0002940798810001081
将化合物I-19(游离形式)溶于异丙醇，使用YMC，K-prep LAB 300G HPLC仪器制备，制备条件如下：Chiralcel AY-5(25cm×50mm,10μM)，异丙醇/正己烷/二乙胺体积比为30/70/0.1的混合溶剂为流动相，流速为60mL/min，检测波长为254nm。分离得到第一流出组分(保留时间＝5.575min)为I-19a；第二流出组分(保留时间＝7.672min)为I-19b。将各个流出组分收集，减压浓缩后，按照实施例1步骤6中方法将各组分转换成其盐酸盐。
N-(4-((((1R,2R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-19a)盐酸盐，白色固体，ee：100％；[α]D 20–13.00(c 0.4,MeOH)。
N-(4-((((1S,2S)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-19b)盐酸盐，白色固体，ee：100％；[α]D 20+11.67(c 0.6,MeOH)。
为确定化合物I-19a和I-19b的手性构型，按照如下合成路线进行对照合成：
Figure BDA0002940798810001082
步骤1：中间体rac-INT-5溶于乙醇，使用YMC，K-prep LAB 100S HPLC仪器制备，制备条件如下：Chiralcel OJ-5A(25cm×50mm,10μM)，乙醇/正己烷体积比为1/99的混合溶剂为流动相，流速为60mL/min，检测波长为214nm。分离得到第一流出组分(保留时间＝9.618min)为(+)-INT-5；第二流出组分(保留时间＝11.026min)为(–)-INT-5。将各个流出组分收集，减压浓缩得产物。对比参考文献[J.Med.Chem.2015,58,1992-2002]所报道类似化合物的旋光信息，确认第一流出组分(+)-INT-5的绝对构型为(R,R)，第二流出组分(–)-INT-5的绝对构型为(S,S)。
(+)-叔丁基(((1R,2R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-氨基甲酸酯((+)-INT-5)，无色油状物,ee:98.5％；[α]D 20+10.93(c 0.5,CHCl3)。
(–)-叔丁基(((1S,2S)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)环丙基)甲基)-氨基甲酸酯((–)-INT-5)，无色油状物,ee:96.4％；[α]D 20–11.13(c 0.5,CHCl3)。
步骤2：将原料(+)-INT-5(378mg,1.28mmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(20mL)并于室温下反应过夜。将溶剂减压蒸除，剩余残渣于乙酸乙酯/石油醚(体积比为1/2，10mL)混合溶液悬浮打浆10分钟。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(3mL)淋洗，真空干燥得(–)-INT-6，黄色固体(290mg，收率98％)，[α]D 20–14.80(c 0.5,MeOH)。按照同样的制备方法，可将(+)-INT-5制备得(+)-INT-6，黄色固体，[α]D 20+14.20(c 0.5,MeOH)。(–)-INT-6与(+)-INT-6的旋光符号分别与构型一致的相似化合物的旋光符号一致，参考文献[J.Med.Chem.2015,58,1992-2002]。
步骤3：按照实施例17步骤3所述的方法，将(–)-INT-6转化为(–)-INT-19，[α]D 20–14.60(c 0.5,MeOH)。将(+)-INT-6转化为(+)-INT-19，[α]D 20+16.13(c 0.5,MeOH).
步骤4：将原料(–)-INT-19(41mg,0.173mmol)和中间体INT-23(46mg,0.173mmol)溶于四氢呋喃(15mL)并室温下反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(73mg,0.345mmol)，室温下反应过夜。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，剩余物硅胶柱层析(0–5％甲醇/二氯甲烷)，得无色油状物I-19a(28mg，收率33％)。将I-19a按照实施例1步骤6中方法转换成其盐酸盐，白色固体。[α]D 20–13.00(c 0.5,MeOH)。
按照同样的制备方法，可将(+)-INT-19制备得I-19b盐酸盐，白色固体。[α]D 20+11.80(c 0.5,MeOH)。
通过比旋光度的对比，按照该手性合成方法制备得到的I-19a盐酸盐与拆分方法所得I-19a盐酸盐比旋光度一致，确定其绝对构型为(R,R)；同理确定I-19b的绝对构型为(S,S)。
手性拆分实施例2：反式N-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-41)的手性拆分制备
Figure BDA0002940798810001091
将化合物I-41(游离形式)溶于异丙醇，制备条件：Chiralcel AY-5(25cm×50mm,10μM)，乙醇/正己烷体积比为15/85的混合溶剂为流动相，流速为60mL/min，检测波长为254nm。分离得到第一流出组分(保留时间＝5.847min)为I-41a；第二流出组分(保留时间＝8.492min)为I-41b。将各个流出组分收集，减压浓缩后，按照实施例1步骤6中方法将各组分转换成其盐酸盐。
N-(4-((((1R,2R)-2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-41a)盐酸盐，白色固体，ee：95.1％；[α]D 20–2.50(c 0.4,MeOH)。旋光偏转方向与I-19a盐酸盐一致，确定其构型为(1R,2R)。
N-(4-((((1S,2S)-2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-2-萘酰胺(I-41b)盐酸盐，白色固体，ee：97.3％；[α]D 20+1.94(c 0.6,MeOH)。旋光偏转方向与I-19b盐酸盐一致，确定其构型为(1S,2S)。
手性拆分实施例3：反式N-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-43)的手性拆分制备
Figure BDA0002940798810001101
将化合物I-42(游离形式)溶于异丙醇，使用YMC，K-prep LAB 100S HPLC仪器制备，制备条件如下：Chiralcel OJ-5A(25cm×50mm,10μM)，异丙醇/正己烷/二乙胺体积比为1/99/0.1的混合溶剂为流动相，流速为60mL/min，检测波长为220nm。分离得到第一流出组分(保留时间＝19.932min)为I-42a；第二流出组分(保留时间＝23.757min)为I-42b。将各个流出组分收集，减压浓缩后，按照实施例1步骤6中方法将各组分转换成其盐酸盐。
N-(4-((((1R,2R)-2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-42a)盐酸盐，白色固体，ee：98.6％；[α]D 20–0.25(c 0.4,MeOH)。旋光偏转方向与I-19a盐酸盐一致，确定其构型为(1R,2R)。
N-(4-((((1S,2S)-2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-42b)盐酸盐，白色固体，ee：97.4％；[α]D 20+0.17(c 0.6,MeOH)。旋光偏转方向与I-19b盐酸盐一致，确定其构型为(1S,2S)。
手性拆分实施例4：反式N-(4-(((2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-41)的手性拆分制备
Figure BDA0002940798810001111
将化合物I-43(游离形式)溶于异丙醇，使用YMC，K-prep LAB 100S HPLC仪器制备，制备条件如下：Chiralcel OD-5(25cm×50mm,10μM)，异丙醇/正己烷/二乙胺体积比为20/80/0.1的混合溶剂为流动相，流速为60mL/min，检测波长为254nm。分离得到第一流出组分(保留时间＝9.484min)为I-43a；第二流出组分(保留时间＝13.213min)为I-43b。将各个流出组分收集，减压浓缩后，按照实施例1步骤6中方法将各组分转换成其盐酸盐。
N-(4-((((1R,2R)-2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-43a)盐酸盐，白色固体，ee：99.4％；[α]D 20–1.58(c 0.4,MeOH)。旋光偏转方向与I-19a盐酸盐一致，确定其构型为(1R,2R)。
N-(4-((((1S,2S)-2-(2,3-二氯苯基)环丙基)甲基)(丙基)氨)丁基)-4-(2’-吡啶基)苯甲酰胺(I-43b)盐酸盐，白色固体，ee：99.4％；[α]D 20+2.87(c 0.5,MeOH)。旋光偏转方向与I-19b盐酸盐一致，确定其构型为(1S,2S)。
生物活性测试部分
1.部分化合物对于多巴胺受体的亲和力活性测试。
亲和力活性采用放射性同位素配体的方法进行测试。
1.1化合物对多巴胺D1受体亲和力活性的测定：
(1)人源多巴胺D1受体细胞膜的准备：将稳定表达人源多巴胺D1受体的瞬时转染HEK-293细胞置于直径15厘米的培养皿中，在含10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素钠/链霉素(100U/mL)的标准培养基(DMEM)中培养至90％融合状态。细胞经pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，刮入50mL锥形管，离心10分钟(1000rpm，4℃)，再用裂解液(50mm Tris HCl缓冲液，pH＝7.4，4℃)重新悬浮细胞，进行低渗裂解。细胞悬浮液离心20分钟(21,000rpm，4℃)，除去上清液得细胞膜分离颗粒，将细胞膜颗粒再悬浮配成1mg/mL混悬液(浓度按Bradford实验测定)，于-80℃保存备用。
(2)放射性同位素配体竞争结合实验：竞争结合实验在96孔板中进行，所用的标准缓冲溶液体系为50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH＝7.4；标准冲洗液为50mM Tris HCl,pH＝7.4；所用放射性同位素配体为[3H]-SCH23390。将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，得11个浓度点(0.1，0.3，1，3，10，30，100，300，1000，3000，10000nM)。将不同浓度的待测化合物转移到96孔板上，每孔50μL；再依次加入50μL放射性同位素配体[3H]-SCH23390(0.6～1.3nM)和50μL人源多巴胺D1受体细胞膜悬浮液，轻轻摇匀，室温下避光孵育90分钟。4℃条件下，使用96孔Packard Filtermate收集器，在聚乙烯亚胺浸泡过的96孔过滤器垫上真空过滤终止孵育反应，并用标准冲洗液冲洗三次。在热板上将闪烁液(scintillation cocktail)融化在微波炉烘干的过滤器表面，用保鲜膜包裹过滤器，使用Microbeta计数器计数，用GraphPadPrism 6处理数据，计算IC50值，再通过Cheng-Prusoff方程计算得Ki。
1.2化合物对多巴胺D2受体亲和力活性的测定：
(1)人源多巴胺D2受体细胞膜的准备：将稳定表达人源多巴胺D2受体的纤维原细胞置于直径15厘米的培养皿中，在含10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素钠/链霉素(100U/mL)的标准培养基(DMEM)中培养至90％融合状态。细胞经pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，刮入50mL锥形管，离心10分钟(1000rpm，4℃)，再用裂解液(50mm Tris HCl缓冲液，pH＝7.4，4℃)重新悬浮细胞，进行低渗裂解。细胞悬浮液离心20分钟(21,000rpm，4℃)，除去上清液得细胞膜颗粒，将细胞膜颗粒再悬浮配成1mg/mL混悬液(浓度按Bradford实验测定)，于-80℃保存备用。
(2)放射性同位素配体竞争结合实验：竞争结合实验在96孔板中进行，所用的标准缓冲溶液体系为50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH＝7.4；标准冲洗液为50mM Tris HCl,pH＝7.4；所用放射性同位素配体为[3H]-N-methylspiperone。将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，得11个浓度点(0.1，0.3，1，3，10，30，100，300，1000，3000，10000nM)。将不同浓度的待测化合物转移到96孔板上，每孔50μL；再依次加入50μL放射性同位素配体[3H]-N-methylspiperone(0.4～1.0nM)和50μL人源多巴胺D2受体细胞膜悬浮液，轻轻摇匀，室温下避光孵育90分钟。4℃条件下，使用96孔Packard Filtermate收集器，在聚乙烯亚胺浸泡过的96孔过滤器垫上真空过滤终止孵育反应，并用标准冲洗液冲洗三次。在热板上将闪烁液(scintillation cocktail)融化在微波炉烘干的过滤器表面，用保鲜膜包裹过滤器，使用Microbeta计数器计数，用GraphPad Prism 6处理数据，计算IC50值，再通过Cheng-Prusoff方程计算得Ki。
1.3化合物对多巴胺D3受体亲和力活性的测定：
(1)人源多巴胺D3受体细胞膜的准备：将稳定表达人源多巴胺D3受体的瞬时转染HEK-293细胞置于直径15厘米的培养皿中，在含10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素钠/链霉素(100U/mL)的标准培养基(DMEM)中培养至90％融合状态。细胞经pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，刮入50mL锥形管，离心10分钟(1000rpm，4℃)，再用裂解液(50mm Tris HCl缓冲液，pH＝7.4，4℃)重新悬浮，进行低渗裂解。细胞悬浮液离心20分钟(21,000rpm，4℃)，除去上清液得细胞膜颗粒，将细胞膜颗粒再悬浮配成1mg/mL混悬液(浓度按Bradford实验测定)，于-80℃保存备用。
(2)放射性同位素配体竞争结合实验：竞争结合实验在96孔板中进行，所用的标准缓冲溶液体系为50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH＝7.4；标准冲洗液为50mM Tris HCl,pH＝7.4；所用放射性同位素配体为[3H]-N-methylspiperone。将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，得11个浓度点(0.1，0.3，1，3，10，30，100，300，1000，3000，10000nM)。将不同浓度的待测化合物转移到96孔板上，每孔50μL；再依次加入50μL放射性同位素配体[3H]-N-methylspiperone(0.5–1.8nM)和50μL人源多巴胺D3受体细胞膜悬浮液，轻轻摇匀，室温下避光孵育90分钟。4℃条件下，使用96孔Packard Filtermate收集器，在聚乙烯亚胺浸泡过的96孔过滤器垫上真空过滤终止孵育反应，并用标准冲洗液冲洗三次。在热板上将闪烁液(scintillation cocktail)融化在微波炉烘干的过滤器表面，用保鲜膜包裹过滤器，使用Microbeta计数器计数，用GraphPad Prism 6处理数据，计算IC50值，再通过Cheng-Prusoff方程计算得Ki。
1.4化合物对多巴胺D4受体亲和力活性的测定：
(1)人源多巴胺D4受体细胞膜的准备：将稳定表达人源多巴胺D4受体的HEK-293细胞置于直径15厘米的培养皿中，在含10％含铁小牛血清和1％青霉素钠/链霉素(100U/mL)的标准培养基(DMEM)中培养至90％融合状态。细胞经pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，刮入50mL锥形管，离心10分钟(1000rpm，4℃)得细胞微球，再用裂解液(50mm Tris HCl缓冲液，pH＝7.4，4℃)重新悬浮细胞微球，进行低渗裂解。细胞悬浮液离心20分钟(21,000rpm，4℃)，除去上清液得细胞膜分离颗粒，将细胞膜颗粒再悬浮配成1mg/mL混悬液(浓度按Bradford实验测定)，于-80℃保存备用。
(2)放射性同位素配体竞争结合实验：竞争结合实验在96孔板中进行，所用的标准缓冲溶液体系为50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH＝7.4；标准冲洗液为50mM Tris HCl,pH＝7.4；所用放射性同位素配体为[3H]-N-methylspiperone。将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，得11个浓度点(0.1，0.3，1，3，10，30，100，300，1000，3000，10000nM)。将不同浓度的待测化合物转移到96孔板上，每孔50μL；再依次加入50μL放射性同位素配体[3H]-N-methylspiperone(0.6–1.7nM)和50μL人源多巴胺D4受体细胞膜悬浮液，轻轻摇匀，室温下避光孵育90分钟。4℃条件下，使用96-well Packard Filtermate收集器，在聚乙烯亚胺浸泡过的96孔过滤器垫上真空过滤终止孵育反应，并用标准冲洗液冲洗三次。在热板上将闪烁液(scintillation cocktail)融化在微波炉烘干的过滤器表面，用保鲜膜包裹过滤器，使用Microbeta计数器计数，用GraphPad Prism 6处理数据，计算IC50值，再通过Cheng-Prusoff方程计算得Ki。
1.5化合物对多巴胺D5受体亲和力活性的测定：化合物对多巴胺D5受体结合活性的测试采用基于放射性同位素配体竞争结合实验来进行。具体操作方法如下：
(1)人源多巴胺D5受体细胞膜的准备：将稳定表达人源多巴胺D5受体的瞬时转染HEK-293细胞置于直径15厘米的培养皿中，在含10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素钠/链霉素(100U/mL)的标准培养基(DMEM)中培养至90％融合状态。细胞经pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，刮入50mL锥形管，离心10分钟(1000rpm，4℃)得细胞微球，再用裂解液(50mmTris HCl缓冲液，pH＝7.4，4℃)重新悬浮细胞微球，进行低渗裂解。细胞悬浮液离心20分钟(21,000rpm，4℃)，除去上清液得细胞膜分离颗粒，将细胞膜颗粒再悬浮配成1mg/mL混悬液(浓度按Bradford实验测定)，于-80℃保存备用。
(2)放射性同位素配体竞争结合实验：竞争结合实验在96孔板中进行，所用的标准缓冲溶液体系为50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH＝7.4；标准冲洗液为50mM Tris HCl,pH＝7.4；所用放射性同位素配体为[3H]-SCH23390。将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，得11个浓度点(0.1，0.3，1，3，10，30，100，300，1000，3000，10000nM)。将不同浓度的待测化合物转移到96孔板上，每孔50μL；再依次加入50μL放射性同位素配体[3H]-SCH23390(0.6–1.3nM)和50μL人源多巴胺D5受体细胞膜悬浮液，轻轻摇匀，室温下避光孵育90分钟。4℃条件下，使用96孔Packard Filtermate收集器，在聚乙烯亚胺浸泡过的96孔过滤器垫上真空过滤终止孵育反应，并用标准冲洗液冲洗三次。在热板上将闪烁液(scintillation cocktail)融化在微波炉烘干的过滤器表面，用保鲜膜包裹过滤器，使用Microbeta计数器计数，用GraphPadPrism 6处理数据，计算IC50值，再通过Cheng-Prusoff方程计算得Ki。
本发明部分化合物对于多巴胺受体的亲和力数据如表1所示。
表1：部分通式I化合物对于多巴胺受体D1-D5的亲和力数据。
Figure BDA0002940798810001141
Figure BDA0002940798810001151
Figure BDA0002940798810001161
Figure BDA0002940798810001171
从上表数据可以看出，部分通式I化合物对多巴胺D3受体表现出较强的亲和力，同时对于其他多巴胺受体的亲和力较差，表现出较好的D3受体选择性。部分化合物同一对对映异构体对于多巴胺受体的亲和活性差异不大。部分化合物，如I-68,I-76,I-79等，对于D2受体表现出较好的亲和力。
2.部分通式I化合物对于多巴胺D3受体的功能活性测试。
化合物对于多巴胺D3受体的活性检测采用GloSensor cAMP方法进行。采用HEK-293T细胞转染人源多巴胺D3受体GloSensor cAMP质粒(Promega品牌)，(4μg受体DNA+4μgGloSensor cAMP reporter DNA，10-cm培养皿)，DMEM+10％FBS培养基孵育过夜。细胞铺板：多聚L-Lys预涂的384孔板，15,000–20,000细胞每孔(40μL溶媒)。6-24小时后倾掉溶媒，每孔加入25μL化合物溶液(化合物溶媒1×HBSS,20mM HEPES,pH 7.4,0.1％BSA)，15分钟后每孔加入10μL 2mM荧光素与100nM异丙肾上腺素。对于拮抗剂测试，10分钟后加入10nM多巴胺。孵育20分钟后测试荧光强度。处理数据计算EC50或IC50值。
表2：部分通式(I)化合物对于多巴胺D3受体的功能活性。
化合物 多巴胺D3受体功能活性
I-19a盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝3.58nM(E<sub>max</sub>＝77.9％)]]>
I-19b盐酸盐 <![CDATA[拮抗剂，K<sub>i</sub>＝16.7nM]]>
I-41a盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝177.5nM(E<sub>max</sub>＝71.7％)<!-- 105 -->]]>
I-41b盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝99.2nM(E<sub>max</sub>＝83.4％)]]>
I-42a盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝87.0nM(E<sub>max</sub>＝40.7％)]]>
I-42b盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝142.8nM(E<sub>max</sub>＝63.4％)]]>
I-43a盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝12.5nM(E<sub>max</sub>＝68.1％)]]>
I-43b盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝29.6nM(E<sub>max</sub>＝96.2％)]]>
从表2可以看出，化合物I-19a,I-41a,I-41b,I-42a,I-42b,I-43a,I-43b等对于多巴胺D3受体具有激动剂或部分激动剂的活性，而I-19b对于多巴胺D3受体具有比较强的拮抗剂活性。结合表1的数据，这些化合物是选择性的多巴胺D3受体激动剂或拮抗剂。同时可以看出，通式(I)化合物的不同光学异构体具有不同的活性强度，甚至相反的内在活性。
3.部分通式I化合物对多巴胺D2受体的功能活性测试。
采用BRET方法检测检测多巴胺D2受体介导的下游G蛋白信号通路活性。第一天，采用HEK-293T细胞，6厘米培养皿以1μg多巴胺D2受体、1μg含有C端海藻荧光素酶的Gαi1(Gαi1-Rluc)、1μg Gβ3、1μg含有C端绿色荧光蛋白的Gγ9(Gγ9-GFP)和16μL PEI进行转染。同时，为了检测多巴胺D2受体介导的下游β-arrestin2信号通路，第一天，6厘米培养皿以500μg含有C端海藻荧光素酶的多巴胺D2受体(D2-Rluc)、500μg G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)、2500μg含有N端绿色荧光蛋白的β-arrestin2(GFP2-ARRB2)和14μL PEI进行转染。第二天，消化长满的细胞，以一个长满细胞的6厘米培养皿细胞量铺一个96孔板，每孔100μL培液。第三天，加药检测。从细胞房中拿出96孔板去除培液，每孔加入40μL底物腔肠素400a(终浓度5μM)，紧接着从左到右依次加入20μL不同的药物，保证药物终浓度由下到上梯度递减，每种处理两个重复，最后，上机检测。机器读值反应胞内β-arrestin2上膜情况以及G蛋白三聚体解离情况，前者表征多巴胺D2受体下游β-arrestin2信号通路激活程度后者表征多巴胺D2受体下游G蛋白信号通路激活程度，由此，各种化合物对多巴胺D2受体的激动作用可被揭示。结果如表3所示。
表3：部分化合物对多巴胺D2受体的功能活性。
化合物 <![CDATA[Gαi1 BRET,EC<sub>50</sub>(Emax％)]]> <![CDATA[β-arrestin2 BRET,EC<sub>50</sub>(Emax％)]]>
I-44盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝34.7nM(E<sub>max</sub>＝51％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝94.0nM(E<sub>max</sub>＝39％)]]>
I-46盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝53.5nM(E<sub>max</sub>＝66％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝97.1nM(E<sub>max</sub>＝14％)]]>
I-47盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝4.22nM(E<sub>max</sub>＝69％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝5.80nM(E<sub>max</sub>＝12％)]]>
I-50盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝48.98nM(E<sub>max</sub>＝25％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝67.6nM(E<sub>max</sub>＝30％)]]>
I-51盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝26.30nM(E<sub>max</sub>＝52％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝32.4nM(E<sub>max</sub>＝53％)]]>
I-53盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝18.88nM(E<sub>max</sub>＝27％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝35.7nM(E<sub>max</sub>＝12％)]]>
I-54盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝2.88nM(E<sub>max</sub>＝28％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝7.43nM(E<sub>max</sub>＝14％)]]>
I-61盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝407.38nM(E<sub>max</sub>＝21％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝128nM(E<sub>max</sub>＝9％)]]>
I-64盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝14.73nM(E<sub>max</sub>＝66％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝27.6nM(E<sub>max</sub>＝33％)]]>
I-65盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝26.3nM(E<sub>max</sub>＝62％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝23.4nM(E<sub>max</sub>＝63％)]]>
I-66盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝169.82nM(E<sub>max</sub>＝28％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝120nM(E<sub>max</sub>＝30％)]]>
I-67盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝10.87nM(E<sub>max</sub>＝65％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝2.02nM(E<sub>max</sub>＝14％)]]>
I-68盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝7.82nM(E<sub>max</sub>＝61％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝4.47nM(E<sub>max</sub>＝15％)]]>
I-69盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝95.50nM(E<sub>max</sub>＝31％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝61.7nM(E<sub>max</sub>＝32％)<!-- 106 -->]]>
I-70盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝660.70nM(E<sub>max</sub>＝30％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝338.8nM(E<sub>max</sub>＝32％)]]>
I-71盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝6.8nM(E<sub>max</sub>＝76％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝10.9nM(E<sub>max</sub>＝22％)]]>
I-76盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝4.21nM(E<sub>max</sub>＝81％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝6.75nM(E<sub>max</sub>＝40％)]]>
I-77盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝11.22nM(E<sub>max</sub>＝65％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝7.08nM(E<sub>max</sub>＝60％)]]>
I-78盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝2.63nM(E<sub>max</sub>＝73％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝15.0nM(E<sub>max</sub>＝49％)]]>
I-79盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝3.47nM(E<sub>max</sub>＝71％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝14.9nM(E<sub>max</sub>＝26％)]]>
I-80盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝9.3nM(E<sub>max</sub>＝58％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝10.0nM(E<sub>max</sub>＝52％)]]>
I-81盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝4.15nM(E<sub>max</sub>＝75％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝18.8nM(E<sub>max</sub>＝46％)]]>
I-82盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝77.62nM(E<sub>max</sub>＝18％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝191nM(E<sub>max</sub>＝19％)]]>
I-83盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝891.25nM(E<sub>max</sub>＝12％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝417nM(E<sub>max</sub>＝14％)]]>
I-84盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝17.78nM(E<sub>max</sub>＝42％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝39.5nM(E<sub>max</sub>＝34％)]]>
I-85盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝22.91nM(E<sub>max</sub>＝22％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝61.3nM(E<sub>max</sub>＝16％)]]>
I-88盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝8.45nM(E<sub>max</sub>＝68％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝9.49nM(E<sub>max</sub>＝16％)]]>
I-94盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝49.55nM(E<sub>max</sub>＝27％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝13.1nM(E<sub>max</sub>＝24％)]]>
I-95盐酸盐 <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝16.66nM(E<sub>max</sub>＝27％)]]> <![CDATA[EC<sub>50</sub>＝4.06nM(E<sub>max</sub>＝22％)]]>
从表3可以看出，化合物I-47,I-54,I-68,I-71,I-76,I-78,I-79,I-80,I-81,I-88等对D2受体具有较强的激动剂或部分激动剂活性。
4.部分通式I化合物对5-HT2C受体的亲和力测试。
(1)人源5-HT2C受体细胞膜的准备：将稳定表达人源5-HT2C受体的HEK-293细胞置于直径15厘米的培养皿中，在含10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素钠/链霉素(100U/mL)的标准培养基(DMEM)中培养至90％融合状态。细胞经pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，刮入50mL锥形管，离心10分钟(1000rpm，4℃)得细胞微球，再用裂解液(50mm Tris HCl缓冲液，pH＝7.4，4℃)重新悬浮细胞微球，进行低渗裂解。细胞悬浮液离心20分钟(21,000rpm，4℃)，除去上清液得细胞膜分离颗粒，将细胞膜颗粒再悬浮配成1mg/mL混悬液(浓度按Bradford实验测定)，于-80℃保存备用。
(2)放射性同位素配体竞争结合实验：竞争结合实验在96孔板中进行，所用的标准缓冲溶液体系为50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH＝7.4；标准冲洗液为50mM Tris HCl,pH＝7.4；所用放射性同位素配体为[3H]-Mesulergine。将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，得11个浓度点(0.1，0.3，1，3，10，30，100，300，1000，3000，10000nM)。将不同浓度的待测化合物转移到96孔板上，每孔50μL；再依次加入50μL放射性同位素配体[3H]-Mesulergine(1–3nM)和50μL人源5-HT2C受体细胞膜悬浮液，轻轻摇匀，室温下避光孵育90分钟。4℃条件下，使用96孔Packard Filtermate收集器，在聚乙烯亚胺浸泡过的96孔过滤器垫上真空过滤终止孵育反应，并用标准冲洗液冲洗三次。在热板上将闪烁液(scintillation cocktail)融化在微波炉烘干的过滤器表面，用保鲜膜包裹过滤器，使用Microbeta计数器计数，用GraphPadPrism 7处理数据，计算IC50值，再通过Cheng-Prusoff方程计算得Ki。
表4：部分通式I化合物对5-HT2C受体的亲和力
化合物 <![CDATA[5-HT<sub>2C</sub>受体亲和力]]>
I-19a盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝1122nM<!-- 107 -->]]>
I-19b盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝50.1nM]]>
I-41a盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝427nM]]>
I-41b盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝138nM]]>
I-42a盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝513nM]]>
I-42b盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝61.7nM]]>
I-43a盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝417nM]]>
I-43b盐酸盐 <![CDATA[K<sub>i</sub>＝44.7nM]]>
从表4可以看出，通式I化合物对5-HT2C受体具有不同程度的亲和力。
5.部分通式I化合物对5-HT2C受体的功能活性测试。
通式I化合物对5-HT2C受体的功能活性采用钙流实验方法测定。采用稳定高表达5-HT2C受体的HEK-293细胞，利用FLIPRTETRA(Molecular Dynamics)高通量荧光成像分析仪进行检测。具体地，以10,000细胞/孔的数量进行多聚赖氨酸预处理的384孔板的铺板；次日加入Fluo-4 Direct染料(Invitrogen，20μL/孔)，并加入缓冲液(1×HBSS，2.5mM丙磺舒，20mMHEPES，pH 7.4)孵育1小时(37℃，5％CO2)。待测化合物以相同缓冲液为溶剂按终浓度进行3倍等梯度稀释，每孔加入10μL，之后在FLIPR仪器上测试钙流强度300秒。化合物的测试浓度为1pM至10μM，但对于活性较弱的化合物最高浓度提高至100μM。5-羟色胺的活性强度标准化为100％，剂量-效应曲线采用GraphPad Prism7.0进行拟合。对于拮抗剂的测定，细胞板预先加入10μL的5-HT(终浓度1nM)，孵育15分钟，之后加待测化合物进行数据读取。所有化合物的数据独立测试3次取平均值。
表5：部分通式I化合物对5-HT2C受体的功能活性测试。
化合物 <![CDATA[5-HT<sub>2C</sub>受体功能活性(钙流实验)]]>
I-19a盐酸盐 <![CDATA[拮抗剂，IC<sub>50</sub>＝14.5μM]]>
I-19b盐酸盐 <![CDATA[拮抗剂，IC<sub>50</sub>＝0.86μM]]>
I-41a盐酸盐 <![CDATA[拮抗剂，IC<sub>50</sub>＝16.1μM]]>
I-41b盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝3.5μM(E<sub>max</sub>＝30.3％)]]>
I-42a盐酸盐 <![CDATA[拮抗剂，IC<sub>50</sub>&gt;30μM]]>
I-42b盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝2.5μM(E<sub>max</sub>＝44.2％)]]>
I-43a盐酸盐 <![CDATA[拮抗剂，IC<sub>50</sub>＝10.1μM]]>
I-43b盐酸盐 <![CDATA[激动剂，EC<sub>50</sub>＝0.74μM(E<sub>max</sub>＝51.9％)]]>
从表5可以看出，化合物对于5-HT2C受体的功能活性(激动或拮抗)中等或较弱，显著弱于它们对于多巴胺D3受体的功能活性。
6.部分通式I化合物的药代动力学性质和透过血脑屏障的性质
化合物在ICR小鼠体内单剂量静脉和灌胃给药后，于不同时间点采集血样和脑组织，LC-MS/MS测定小鼠血浆和脑组织中化合物的浓度并计算相关药代参数，考察化合物在小鼠药代特征、生物利用度和脑组织中暴露情况。
化合物I-19a、I-41a、I-42a和I-43a(均为盐酸盐)溶解于生理盐水，给药剂量为静脉注射(iv)5mg/kg、灌胃给药(po)10mg/kg。每组9只小鼠。给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中并放置冰浴上。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。动物放血后安乐死取脑组织同时生理盐水清洗干净，准确称量加50％冰甲醇按照1:3(m/v)进行组织匀浆，分析检测前，所有血浆和脑组织样品存于-80℃。
IV采集时间点：0,5,15,30分钟,1,2,4,6,8,24小时，PO采集时间点：0,15,30分钟,1,2,4,6,8,24小时。脑组织样品采集时间点：0.5和2小时。
组织样品中药物浓度以LCMS/MS的方法进行分析。数据采集及控制系统软件为Analyst1.5.1软件(Applied Biosystem)。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlin Professional v6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。
表6:部分化合物的药代动力学性质
Figure BDA0002940798810001221
从表6可以看出，化合物I-42a具有良好的生物利用度和药物代谢性质。
表7:部分化合物透过血脑屏障的性质
Figure BDA0002940798810001222
从表7可以看出，化合物I-19a、I-41a、I-42a和I-43a具有良好的血脑屏障透过性质。

Claims (34)

1.一种如式I所示的化合物：
Figure FDA0004107480650000011
或其药学上可接受的盐；
其中，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R5a取代；
或者，“R1和R2”、“R2和R3”、“R3和R4”、或“R4和R5”，以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的5-6元杂环烷基或取代或未取代的苯基，所述的取代的5-6元杂环烷基和取代的苯基是指所述5-6元杂环烷基和苯基各自独立地被1、2、3或4个R5b取代；所述杂环烷基中的杂原子的个数独立地为1或2个，每个杂原子独立地为O或S；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素、C1-C4烷基、-ORe或-SRf；
每个R5b独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R6为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
L为-(CR8R9)t-或
Figure FDA0004107480650000012
t为2、3、4、5、6、7或8；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
每个R8和R9各自独立地为氢或卤素；
或者，L为
Figure FDA0004107480650000013
其中k为0、1、2或3；
每个R8a独立地为卤素、C1-C4烷基或-ORe；
A为
Figure FDA0004107480650000021
R10为氢或C1-C4烷基；
R11为取代或未取代的C3-C8环烷基、-NR11aR11b、取代或未取代的C6-C14芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基，其中所述的取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R11c取代；
R11a为氢或C1-C4烷基；
R11b为氢或C1-C4烷基；
或者，R11a和R11b以及连接它们的氮原子一起共同形成取代或未取代的4-8元杂环烷基，所述的取代的4-8元杂环烷基是指所述4-8元杂环烷基被1、2、3或4个R11d取代；所述杂环烷基中的杂原子的个数独立地为1或2个，每个杂原子独立地为N、O或S；
每个R11c独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
每个R11d独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R12为氢或C1-C4烷基；
R13为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基，其中所述的取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C3-C8环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地任选被1、2、3或4个R13a取代；
每个R13a独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure FDA0004107480650000022
或两者的混合；
所述杂芳基中的杂原子的个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S。
2.一种如式I所示的化合物：
Figure FDA0004107480650000023
或其药学上可接受的盐；
其中，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R5a取代；
或者，“R1和R2”、“R2和R3”、“R3和R4”、或“R4和R5”，以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的5-6元杂环烷基或取代或未取代的苯基，所述的取代的5-6元杂环烷基和取代的苯基是指所述5-6元杂环烷基和苯基各自独立地被1、2、3或4个R5b取代；所述杂环烷基中的杂原子的个数独立地为1或2个，每个杂原子独立地为O或S；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素、C1-C4烷基、-ORe或-SRf；
每个R5b独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R6为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
L为-(CR8R9)t-或
Figure FDA0004107480650000031
t为2、3、4、5、6、7或8；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
每个R8和R9各自独立地为氢或卤素；
或者，L为
Figure FDA0004107480650000032
其中k为0、1、2或3；
每个R8a独立地为卤素、C1-C4烷基或-ORe；
A为-X-Y；
X为
Figure FDA0004107480650000033
或-S-；
R14和R15各自独立地为氢或C1-C4烷基；
Y为取代或未取代的C6-C14芳基或取代或未取代的5-14元杂芳基，所述的取代的C6-C14芳基和取代的5-14元杂芳基是指所述C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R30取代；
或X为-O-；Y为取代或未取代的5-14元杂芳基，所述的取代的5-14元杂芳基是指5-14元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R30取代；
每个R30独立地为卤素、氧代、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-ORa、-SRb或-NRcRd，其中所述取代的C1-C4烷基、取代的苯基和取代的5-6元杂芳基是指所述C1-C4烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R40取代；
每个R40独立地为卤素、氧代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-SRb或-NRcRd；
每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure FDA0004107480650000041
或两者的混合；
所述杂芳基中的杂原子的个数独立地为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在所述的R1、R2、R3、R4、R5、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R5b、R8、R9、R8a、R11c、R11d和R13a的定义中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，在所述的R1、R2、R3、R4、R5、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R5b、R8a、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12、R13a、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf的定义中，所述的C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R5b、R11c、R11d、R13a、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf的定义中，所述的C1-C4卤代烷基中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，在所述的R5b、R11c、R11d、R13a、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf的定义中，所述的C1-C4卤代烷基中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的C1-C6卤代烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的C1-C6卤代烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)中的C1-C4亚烷基为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)中的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，在所述的R11和R13的定义中，所述的C3-C8环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，在所述的R5b的定义中，所述的C1-C4烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
4.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在所述的R1、R2、R3、R4、R5、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R5b、R8、R9、R8a、R30和R40的定义中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，在所述的R1、R2、R3、R4、R5、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R5b、R8a、R14、R15、R30、R40、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf的定义中，所述的C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R5b、R40、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf的定义中，所述的C1-C4卤代烷基中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，在所述的R5b、R40、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf的定义中，所述的C1-C4卤代烷基中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的C1-C6卤代烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的C1-C6卤代烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)中的C1-C4亚烷基为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；
和/或，在所述的R6的定义中，所述的-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)中的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，在所述的R5b的定义中，所述的C1-C4烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R1为-ORa时，所述的-ORa为甲氧基；
和/或，当R1为-SRb时，所述的-SRb为甲硫基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R3为取代或未取代的C1-C4烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4烷基为三氟甲基；
和/或，当R5为-ORa时，所述的-ORa为甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基；
和/或，当“R1和R2”、“R2和R3”、“R3和R4”、或“R4和R5”，以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的5-6元杂环烷基时，所述的5-6元杂环烷基为
Figure FDA0004107480650000051
和/或，当R1a、R2a、R3a、R4a和R5a独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R5b为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R6为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R6为-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)时，所述的-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)为环丙基甲基；
和/或，t为3、4、5或6；
和/或，m为1；
和/或，n为1；和/或，当R11为取代或未取代的C3-C8环烷基时，所述的C3-C8环烷基为环己基；
和/或，当R11为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基；
和/或，当R11为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的5-14元杂芳基为吲哚基；
和/或，当R11a为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
和/或，当R11b为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
和/或，当R11a和R11b以及连接它们的氮原子一起共同形成取代或未取代的4-8元杂环烷基时，所述的4-8元杂环烷基为
Figure FDA0004107480650000061
和/或，当R13为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基；
和/或，当每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为C1-C4卤代烷基时，所述的C1-C4卤代烷基独立地为C1-C4氟代烷基。
6.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R1为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R1为-ORa时，所述的-ORa为甲氧基；
和/或，当R1为-SRb时，所述的-SRb为甲硫基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R3为取代或未取代的C1-C4烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4烷基为三氟甲基；
和/或，当R5为-ORa时，所述的-ORa为甲氧基、乙氧基或2-氟乙氧基；
和/或，当“R1和R2”、“R2和R3”、“R3和R4”、或“R4和R5”，以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的5-6元杂环烷基时，所述的5-6元杂环烷基为
Figure FDA0004107480650000062
和/或，当R1a、R2a、R3a、R4a和R5a独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R5b为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R6为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R6为-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)时，所述的-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)为环丙基甲基；
和/或，t为3、4、5或6；
和/或，m为1；
和/或，n为1；
和/或，当Y为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的取代或未取代的C6-C14芳基为
Figure FDA0004107480650000071
其中环A为苯基或5-6元杂芳基，每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，当Y为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-14元杂芳基为
Figure FDA0004107480650000072
其中环B为5-6元杂芳基或8-10元双环杂芳基，环C为5-6元杂芳基，环D为苯基或5-6元杂芳基，每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，每个R30独立地为卤素、氧代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
和/或，每个R40独立地为卤素、氧代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
和/或，当每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为C1-C4卤代烷基时，所述的C1-C4卤代烷基独立地为C1-C4氟代烷基。
7.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R4为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R11为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的5-14元杂芳基为
Figure FDA0004107480650000073
9.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当Y为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的取代或未取代的C6-C14芳基为
Figure FDA0004107480650000081
Figure FDA0004107480650000082
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，当Y为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-14元杂芳基为
Figure FDA0004107480650000083
Figure FDA0004107480650000084
Figure FDA0004107480650000085
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，每个R30独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
和/或，每个R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，R1和R2以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的苯基或者取代或未取代的5-6元杂环烷基；
和/或，每个R1a独立地为卤素或-ORe；
和/或，每个R2a独立地为卤素或-ORe；
和/或，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，每个R3a独立地为卤素或-ORe；
和/或，R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，每个R4a独立地为卤素或-ORe；
和/或，R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，每个R5a独立地为卤素或-ORe；
和/或，每个R5b独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
和/或，R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
和/或，L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-、-(CR8R9)5-、
Figure FDA0004107480650000091
其中k为0、1、2或3；
和/或，每个R8和R9各自独立地为氢；
和/或，每个R8a独立地为C1-C4烷基；
和/或，当A为
Figure FDA0004107480650000092
时，所述的
Figure FDA0004107480650000093
为
Figure FDA0004107480650000094
Figure FDA0004107480650000095
Figure FDA0004107480650000096
其中每个p独立地为0、1、2或3；
和/或，每个R10独立地为氢；
和/或，每个R11c独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
和/或，每个R11d独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
和/或，当A为
Figure FDA0004107480650000097
时，所述的
Figure FDA0004107480650000098
为
Figure FDA0004107480650000099
其中p为0、1、2或3；
和/或，R12为氢或C1-C4烷基；
和/或，每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当A为
Figure FDA0004107480650000101
时，所述的
Figure FDA0004107480650000102
为
Figure FDA0004107480650000103
和/或，R11a为C1-C4烷基；
和/或，R11b为C1-C4烷基。
12.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，R1和R2以及连接它们的相邻的两个碳原子一起共同形成取代或未取代的苯基或者取代或未取代的5-6元杂环烷基；
和/或，每个R1a独立地为卤素或-ORe；
和/或，每个R2a独立地为卤素或-ORe；
和/或，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，每个R3a独立地为卤素或-ORe；
和/或，R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，每个R4a独立地为卤素或-ORe；
和/或，R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、-ORa或-SRb；
和/或，每个R5a独立地为卤素或-ORe；
和/或，每个R5b独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
和/或，R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
和/或，L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-、-(CR8R9)5-、
Figure FDA0004107480650000104
其中k为0、1、2或3；
和/或，每个R8和R9各自独立地为氢；
和/或，每个R8a独立地为C1-C4烷基；
和/或，当Y为取代或未取代的C6-C14芳基时，所述的取代或未取代的C6-C14芳基为
Figure FDA0004107480650000105
Figure FDA0004107480650000111
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，当Y为取代或未取代的5-14元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-14元杂芳基为
Figure FDA0004107480650000112
Figure FDA0004107480650000113
Figure FDA0004107480650000114
其中每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，X为-O-或-S-；
和/或，每个R30独立地为C1-C4烷基；
和/或，每个R40独立地为C1-C4烷基；
和/或，每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
13.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，-L-A选自以下任一组定义：
(i)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure FDA0004107480650000115
Figure FDA0004107480650000121
每个p独立地为0或1，每个q独立地为0、1、2或3；
(ii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure FDA0004107480650000122
Figure FDA0004107480650000123
Figure FDA0004107480650000124
每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
(iii)L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-、-(CR8R9)5-或
Figure FDA0004107480650000125
A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure FDA0004107480650000126
Figure FDA0004107480650000127
每个p独立地为0、1、2或3。
14.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为
Figure FDA0004107480650000128
A为
Figure FDA0004107480650000129
Figure FDA00041074806500001210
k为0、1、2或3；每个p独立地为0、1、2或3。
15.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为
Figure FDA0004107480650000131
A为
Figure FDA0004107480650000132
16.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0004107480650000133
部分为
Figure FDA0004107480650000134
Figure FDA0004107480650000135
17.如权利要求16所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0004107480650000136
部分为
Figure FDA0004107480650000137
Figure FDA0004107480650000138
18.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；
和/或，R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
和/或，L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-或
Figure FDA0004107480650000141
k为0、1、2或3；
和/或，A为
Figure FDA0004107480650000142
和/或，每个R8和R9各自独立地为氢；
和/或，R10为氢；
和/或，R11a为氢或C1-C4烷基；
和/或，R11b为氢或C1-C4烷基；
和/或，每个Ra独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
19.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa；
和/或，每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；
和/或，R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
和/或，L为-(CR8R9)3-、-(CR8R9)4-或
Figure FDA0004107480650000143
k为0、1、2或3；
和/或，A为-X-Y；
和/或，每个R8和R9各自独立地为氢；
和/或，X为-O-或-S-；
和/或，Y为
Figure FDA0004107480650000144
Figure FDA0004107480650000151
每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；
和/或，每个R30独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
和/或，每个R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
和/或，每个Ra独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
20.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R5a取代；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；
R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
L为
Figure FDA0004107480650000152
A为
Figure FDA0004107480650000153
k为0、1、2或3；
每个R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基；
每个R8a独立地为C1-C4烷基；
R10为氢或C1-C4烷基；
R11a为氢或C1-C4烷基；
R11b为氢或C1-C4烷基；
每个Ra独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
21.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R1a取代；
R2为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R2a取代；
R3为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R3a取代；
R4为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R4a取代；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基或-ORa，其中所述的取代的C1-C4烷基是指所述C1-C4烷基被1、2、3或4个R5a取代；
每个R1a、R2a、R3a、R4a和R5a各自独立地为卤素；
R6为氢、C1-C6烷基或-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)；
-L-A选自以下任一组定义：
(i)L为-(CR8R9)3-，A为-X-Y，X为-S-，Y为
Figure FDA0004107480650000161
p为0或1，q为0、1、2或3；
(ii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-NHC(O)-，Y为
Figure FDA0004107480650000162
Figure FDA0004107480650000163
每个p独立地为0、1、2或3，每个q独立地为0、1、2或3；或，
(iii)L为-(CR8R9)4-，A为-X-Y，X为-O-，Y为
Figure FDA0004107480650000164
p为0、1、2或3；
每个R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基；
每个R8a独立地为C1-C4烷基；
每个R30独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
每个R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
每个Ra独立地为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
22.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A为-X-Y，Y为
Figure FDA0004107480650000165
Figure FDA0004107480650000171
23.如权利要求10所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8和R9均为氢；
和/或，R10为氢；
和/或，每个p独立地为0或1；
和/或，k为0。
24.如权利要求6所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8和R9均为氢；
和/或，每个p独立地为0或1；
和/或，每个q独立地为0或1；
和/或，k为0；
和/或，每个R30独立地为C1-C4烷基；
和/或，每个R40独立地为C1-C4烷基。
25.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物选自以下任一结构：
Figure FDA0004107480650000172
Figure FDA0004107480650000181
Figure FDA0004107480650000191
Figure FDA0004107480650000201
Figure FDA0004107480650000211
Figure FDA0004107480650000221
Figure FDA0004107480650000231
Figure FDA0004107480650000241
其中，*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure FDA0004107480650000242
或两者的混合。
26.如权利要求1、2或25所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure FDA0004107480650000243
27.如权利要求1、2或25所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，*和#标记的碳原子形成的三元环的结构为
Figure FDA0004107480650000244
28.如权利要求1、2或25所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
29.一种如权利要求1-28中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其选自如下任一方案：
方案1：
方案1包括如下步骤：在溶剂中，将如式II-1所示的化合物在还原剂的存在下进行如下所示的还原反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中，-CH2-L1-即-L-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如权利要求1-28中任一项所述；
Figure FDA0004107480650000251
方案2：
方案2包括如下步骤：在溶剂中，将如式II-2所示的化合物和R6a-CHO或
Figure FDA0004107480650000252
在还原剂的存在下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中，R6a-CH2-或
Figure FDA0004107480650000253
即R6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如权利要求1-28中任一项所述；
Figure FDA0004107480650000254
方案3：
方案3包括如下步骤：在溶剂中，将如式II-3所示的化合物和A-L2-CHO在还原剂的存在下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中，-CH2-L2-即-L-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如权利要求1-28中任一项所述；
Figure FDA0004107480650000255
方案4：
方案4包括如下步骤：在溶剂中，将如式II-4所示的化合物和
Figure FDA0004107480650000261
在还原剂的存在下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的如式I所示化合物即可；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A、*和#的定义如权利要求1-28中任一项所述；
Figure FDA0004107480650000262
30.一种化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0004107480650000263
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、A、*和#的定义如权利要求29所述；
式II-1化合物不为以下任一化合物：
Figure FDA0004107480650000264
Figure FDA0004107480650000271
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1-28中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
32.一种如权利要求1-28中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者如权利要求31所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述药物为用于治疗和/或预防多巴胺能信号通路异常和/或5-羟色胺信号通路异常相关的疾病的药物。
33.如权利要求32所述的应用，其特征在于，所述药物为用于治疗和/或预防帕金森氏症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、焦虑症、药物成瘾或阿尔茨海默症的药物。
34.一种如权利要求1-28中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备多巴胺受体调节剂和/或5-羟色胺受体调节剂中的应用。
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