FI63228C - Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI63228C FI63228C FI762865A FI762865A FI63228C FI 63228 C FI63228 C FI 63228C FI 762865 A FI762865 A FI 762865A FI 762865 A FI762865 A FI 762865A FI 63228 C FI63228 C FI 63228C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- benzimidazol
- dihydro
- formula
- piperidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
ill1 2»- - I r«l KUULKTUSJULKAISU /jnnn
Mf w utlAccnincsskrift 0 0228 C (45) Patentti ny3nnetty 10 05 1903 ^ ^ (51) K».ik.3/int.a.3 C 0? D 401/06 f SUOMI —FINLAND pi) Pmnttth»k«mu«-P»tnt«n>6>in>n| 762865 pi) HtkamIspUvi —AiM5ki>ln|«4*g 07*10.76 * ' (23) AlkupUvl»QlklftMtsda( 07.10.76 (11) Tullut JulkMud — Uhrit ofUntllf qcj qU 77 rmnttl· j. r.kl»terlhfcl»tu« (Μ roant- och regiaterttyrelMn ' ' AmMcm utta«d od> utUkrtft*i pubUcmd 31.01.83 (32)(33)(31) Pndtity *tuolk«u*—S^trd priorlm q8.10.75 lO.O8.76 USA(US) 620727, 713309 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Jan Vandenberk, Beerse, Ludo E.J. Kennis, Vosselaar, Marcel J.M.C.
Van der Aa, Vosselaar, Albert H.M. Th. Van Heertum, Vosselaar, Belgia-Belgien(BE) (7^) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä neuroleptisinä aineina käytettävien 1-bentsatsolyyli-U-sub-stituoitujen piperidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av l-bensazolyl-^-substituerade piperidiner användbara s&som neuroleptiska medel
Keksinnön kohteena on menetelmä neuroleptisinä aineina käytettävien kaavan I mukaisten 1-bentsatsolyy1ialkyy 1i-^-substituoitujen piperidiinien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
O
Ri 2 2 jossa kaavassa R on 4-f1uori tai 4-kloori, kukin ryhmistä R ja R voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, halogeeni, alempi alkyyli tai tr ifluorimetyy 3 li, n on kokonaisluku 2, 3 tai k, Q on 63228 >C - O tai >C (CH2)m jossa m on kokonaisluku 2 tai 3» ja A on kahdenarvoinen ryhmä, joka voi olla 0 -NH-C tai -N » C(L)- missä L voi olla vety, alempi alkyylitio, sykloalkyyli tai fenyylimetyyli, ja mainittu kahdenarvoinen ryhmä on kiinnittynyt bentseeniytimeen heteroatominsa väli tyksellä.
Tunnetaan eräitä 1-(dia1 kyy 1iaminoalkyy11)-1,3-dihydro-2H-bentsi m i datso1 - 2-ioneja, 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onit mukaanluettuina, joilla on masen-nuksenvastaisia ja kouristuksenvastaisia omihaisuuksia. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä mm. 4-substituoidun piperidiini-rungon vuoksi.
Tunnettuja yhdisteitä on kuvattu mm. seuraavissa julkaisuissa:
Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), s. 214; CA 64, 2093b (1966); ja CA 72 111466 (1970).
Tässä käytetty "alempi alkyyli" voi olla suora- tai haaraketjuinen ryhmä, joka sisältää 1 - noin 5 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, (1-metyylietyyli), butyyli, pentyyli tms., ja termi "halogeeni" on yleisnimitys halogeeneille, joiden atomipaino on alle 127, so. fluori, kloori, bromi ja jodi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: \ ^~(ch2)n"W (ll) Ä jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja W on halogeeni tai su1fonyy1ioksi ryhmä, kuten metyyIΐsu 1fonyy1ioksi tai 4-metyylifenyylisu 1fonyy1ioksi, reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 3 63228 OA .....
käyttämällä tunnettuja N-alkylointimenetelmiä, edullisesti sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, sopivan emäsIisäyksen kanssa, tai b) poistetaan suojaryhmä alempialkyyli-C- yhdisteestä, jonka kaava on:
II
CH2 A <IV) alempialkyyl i -C—N /N-(CH2)n- \ \ /
Hz)a R> La,! käyttäen happohydrolyysiä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: A /—\ S /rvR n‘b) h* yi-(CH2)--VAC Ay
tai R1 ^-'V
c) suoritetaan yhdisteelle, jonka kaava on: R (V) a
Ri ^=A2 renkaansulkerninen tunnetuilla menetelmillä käyttämällä ureaa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: 63228 k A /-\ l °'b) HN N-(CH-)-N )-C-(' Sy H ^ R1 ^R2 ja haluttaessa muutetaan näin valmistetut yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Kohdan a) mukainen reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, joita ovat esim. alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli, propanol i , butanoli tms. alkoholit, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, me-tyy1ibentseeni, dimetyylibentseeni, tms., ketonit, kuten ^-metyyli-2-pentanoni ja eetterit, kuten I,^-dioksaani, 1,1'-oksibisetääni tms., N,N-d!metyyliforma-midi, nitrobentseeni tms. Reaktion aikana vapautuvan hapon sitomiseen voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten aikaiimetal1i- tai maa-alkalimetal1ikarbonaattia tai vetykarbonaattia. Pieni määrä sopivaa metal Iijodidia, kuten natrium- tai kaiiumjodidia, voidaan lisätä reaktiota edistämään, varsinkin silloin, kun kaavan (l!) mukainen reaktiivinen esteri on kloridi.
Jonkin verran korotetut lämpötilat nopeuttavat reaktiota, ja reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen refluksointilämpötilassa. Tässä ja seuraavis-sa reaktiovaiheissä reaktiotuotteet erotetaan väliaineesta ja tarvittaessa puhdistetaan alalla tunnettuja menetelmiä käyttämällä.
Rektiossa b) yhdisteen (IV) suojaryhmän poistamiseksi suoritettavassa hap-pohydrolyysissä voidaan käyttää useita eri protoni happoja, mukaanluettuina epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety, bromivety, rikkihappo, typpihappo ja fosfori-happo ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propaanihappo tms. Edelleen reaktio voidaan suorittaa sellaisissa reaktiolle inerteissä orgaanisissa 1iuottimissa, joita yleisesti käytetään tämän tyyppisissä hydrolysointireaktioissa, esim. metanol issa, etanolissa, 2-propanonissa tms.
Reaktiovaihtoehdossa c) halutut tuotteet valmistetaan helposti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä ilman mitään liuotinta.
Useat kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä noudattamalla. Mainittujen välituotteiden (II) sisältämän ryhmän A luonteesta riippuen voidaan niiden valmistuksessa noudattaa seuraavia menetelmiä: 5 63228
Kaavan (11 -a) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavasti: 0
A
HN N-(CH,)-W \ / i n V ^ (M-e) R1 A==A R2
Vastaavasti substituoitu kaavan (IX) mukainen 2-kloorinitrobentseeni saatetaan reaktioon vastaavan kaavan (X) mukaisen aminoaikoholin kanssa refluksoi-malla reagoivia aineita sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, edullisesti butanolissa, jolloin saadaan kaavan (Xl) mukaista £(2-ni trofenyyli)amino/a1kanolia, jolle vuorostaan tehdään nitron amiiniksi muuttava pelkistys, esim. katalyyttinen hydraus käyttämällä sopivaa katalyyttiä, kuten esim. Raney-nikkeliä tai hii1ipalladiumia. Sitten näin saatu kaavan (XII) mukainen /](2-aminofenyyli)amino/alkanoli muutetaan 1,3~dihydro-1 -(hydroksialkyyli)-2H-bentsimidatsol-2oniksi (XIII) saattamalla yhdiste (XI1) reaktioon aikaiimetal1isyanaatin kanssa vesipitoisessa väliaineessa tai sekoittamalla yhdistettä (Xll) virtsa-aineen kanssa. Halutut kaavan (ll-a) mukaiset reaktiiviset esterit saadaan sitten helposti muuttamalla kaavan (XI II) mukainen hyrok-syyli ryhmä reaktiiviseksi esteriryhmäksi yleisesti tunnettuja menetelmiä käyttäen. Halogenidit voidaan helposti valmistaa saattamalla yhdiste (X111) reaktioon sopivan halogenointireagenssin, kuten, esim. sulfinyylikloridin, sulfuryylikloridin, fosforipentakloridin, fosforipentabromidin, fosforyy1ikloridin tms. kanssa. Kun reaktiivinen esteri on jodidi, se valmistetaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla tämä halogeeni jodidi11a. Muut reaktiiviset esterit, kuten metaanisulfonaatit ja k-metyylibentseenisulfonaatit saadaan saattamalla alkoholi reaktioon vastaavan sulfonyylihalogenidin, kuten esim. metaanisul-fonyylikloridin tai k-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa.
Seuraava kaaviollinen esitys valaisee edellä selostettuja reaktioita: 63228 6 °2N C1 β> + H2N-(CH2)n-OH -» K 'R^ (X) (IX)
02N NH-(CH2)n-OH
o —5-» /(=A Ra-Ni R1 R2 (XI)
H-N NH-(CH-) -OH
2 V / 2'n ) ^ KOCN tai „1 2 H N-CO-NH- R R 2 2 (XII)
O
HN A. -(CH2)n-OH Reaktiivisen esterin \—/ muodostus -> (Π-a) A „2
R R
(XIII) 7 63228
Kaavan (11 -a) mukaiset välituotteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa siten, että i) vastaavasti substituoitu kaavan (XIV) mukainen 1,3-dihydro-2H-bents- i 2 imidatsol-2-oni, jossa R ja R ovat aikaisemmin määriteltyjä ja suojaryhmä P on sama kuin kaavassa (IV) saatetaan reaktioon kaavan (XV) mukaisen halogeeni-ai kandin kanssa tavallisia N-alkylointimenetelmiä noudattamalla, jolloin saadaan kaavan (XVI) mukainen välituote.
ii) yhdisteen (XVI) hydroksyyliryhmä muutetaan reaktiiviseksi esteri ryhmäksi tavalliseen tapaan, kuten edellä on kuvattu, ja iii) näin saadusta välituotteesta (XVII) eliminoidaan suojaryhmä noudattamalla samoja menetelmiä kuin yhdisteiden (l-b) valmistuksessa lähtemällä yhdisteestä (IV).
Hydroksialkyy 1iketjun liittäminen yhdisteen (XVI) saamiseksi voidaan myös tehdä saattamalla yhdiste (XIV) reaktioon vastaavan 2-(halogeenialkyylioksi)-tetrahydro-2H-pyraanin kanssa, jolloin saadaan välituotteena vastaava kaavan (XVI) mukainen tetrahydro-2H-pyran-2-yy1ieetterijohdannainen, jonka eetteri ryhmä avataan hydrolyyttisesti esim. käsittelemällä yhdistettä suolahapon vesi-1iuoksella.
Kun reaktiivinen esteri (ll-a) on kloridi, (ll-a-1), se voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste (XIV) reaktioon kaavan (XVI II) mukaisen bromikloorialkaanin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XVII-a) mukainen l-(kloo-rialkyyli)-l,3-dihydro-3"P”2H-bentsimidatsol-2-oni, josta sen jälkeen poistetaan suojaryhmä tavalliseen tapaan ja saadaan haluttu kloridi (ll-a-1). Kun kaavan (XVI) mukaisten välituotteiden valmistuksessa liitettävä hydroksialkyyliketju on hydroksietyyli, vastaava yhdiste (XVI) reaktioon etyleenioksidin kanssa sopivan vahvan metal 1iemäksen kanssa, kuten esim. natriummetanolaatin kanssa.
Seuraava kaavioesitys valaisee edellä selostettuja reaktioita: 8 63228 Λ Ρ-Ν ΝΗ ft
R R
/(XIV) \ \ Br-(CH2)n-Cl \j (XVIII)
Λ X
P-N"K-(CH2) -OH Ρ-Ν N-(CH2)n-Cl
R1 RZ R R
(XVI) (XVII-a) reaktiivisen esterin muodostus ryhmän P poisto
V
O o
ö X
P-N · N-(CH2)n-W HN N-(CH2)n-Cl R1 R2 R* R2 (XVII) (II-a-1 ) ryhmän P poisto Ψ (H-a) 9 63228
Kaavan (ll-b) mukaiset välituotteet:
L
N*H-(CH2)n-W
R1 R2 (II-b) joissa R*, R2, L » n ja W ovat edellä määriteltyjä» voidaan helposti valmistaa liittämällä reaktiivinen esteriketju kaavan (XIX) mukaiseen lähtöaineeseen: L1
N^^NH
R1 R2 (XIX)
Ryhmän (CHg^-W liittämisessä voidaan noudattaa samanlaisia menetelmiä kuin ne» joita selostettiin mainitun ryhmän liittämisessä kaavan (XIV) mukaisiin lähtöaineisiin.
Kaavan (ll-b) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa myös siten» että vastaavalle kaavan (XII) mukaiselle hydroksialkyylillä substituoidulle bentseenidiamiinille suoritetaan renkaan sulkeminen edellä kuvatulla tavalla käyttämällä sopivaa renkaanmuodostusreagenesia, ja sen jälkeen näin saadun kaavan (XX) mukaisen välituotteen hydroksyyliryhmä muutetaan reaktiiviseksi esteriryhmäksi.
10 63228
L
<*"> re"kaan_^ NA-(CH2)n-OH
muodostus \_/ ,u.
(XX) reaktiivisen esterin muodostus
Kaavan (l I l)'mukaiset välituotteet, joissa Q on >C»0, (III -a), ovat yleisesti tunnettuja ja voidaan valmistaa alalla tunnettuja menetelmiä noudattamalla. Ne kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa Q on: f"1-') voidaan helposti johtaa yhdisteestä (lll-a) N-asyloimalla ensin mainittu yhdiste (III —a) tavalliseen tapaan sopivalla asyylihalidi1 la, kuten asetyylikloridi 1 la, ja sen jälkeen suorittamalla näin saadulle yhdistelle (XX III) ketalisoi nti reaktio sopivan alemman alkaanidiolin (XXV) kanssa, jolloin saadaan vastaavasti kaavan (XXVI-b) mukainen kataali, josta haluttu välituote (Ml-c) voidaan halposti valmistaa lohkaisemalla suojaava asyyliryhmä hydrolyyttisesti alkalisessa väliaineessa. Edellä mainittu ketalisointireaktio on edullista suorittaa sekoittamalla ja refluksoimalla reagoivia aineita keskenään aseotrooppista vedenpoistoa soveltaen sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä tms. sopivan vahvan hapon, edullisesti l»-metyylibentseenisulfonihapon, läsnäollessa.
" 63228
Seuraavassa valaistaan edellä selostettuja reaktioita!
Asyylihalogenidi * "Ο“0* asyyli- 0*0 (m-a) (XXIII) (XXIII) n. bentseeni N. 4-metyylibentseeni-sulfonihappo HO-(CH-) -OH\ ' 2 m \ (XXV) \
^ R
asyyli-jT'V-^r^^/O) _“L,(m.c) N—/ O O - V(CH / ' 2 m ( XXVI-b ) ,2 63228
Kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kondensoitnalla kaavan (XVII) mukainen reaktiivinen esteri kaavan (lii) mukaisen välituot-teen kanssa, jossa Q on C=0.
Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kondensoimalle vastaava kaavan (XXVIl) mukainen reaktiivinen esteri kaavan (lii) mukaisen piperidiinijohöoksen kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä näin saadun välituotteen (XXVIll) nitroryhmä aminoryhmäksi noudattamalla tavanomaisia menetelmiä, esim. saattamalla nitroyhdiste .reaktioon syntyvän vedyn kanssa tai hydraamalla katalyyttisesti sopivan katalyytin kuten,esim. Raney-nikkelin läsnäollessa.
O N NH-(CHJ -W
(7% + (III) _ R^R2 (XXVII)
R
O,N /NH-(CH_) -N \q// r) X \_/ c n \ j \_/ Nitron amiiniksi pelkistävä (T\ reakti0__^(V) R1 R2 (XXVIII) Tässä lähtöaineina käytetyt kaavan (XXVIl) mukaiset reaktiiviset esterit voidaan helposti valmistaa kaavan (Xl) mukaisesta alkoholista muuttamalla sen hydroksyyiiryhmä reaktiiviseksi esteri ryhmäksi aikaisemmin selostettuja normaaleja menetelmiä noudattamalla.
Kaavojen (IV) ja (V) mukaiset yhdisteet katsotaan uusiksi ja hyödylli- '3 63228 sinä välituotteina farmaseuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaikkien aikaisempien valmisteiden peruslähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan kaikki valmistaa tunnettuja, kirjallisuudessa esitettyjä menetelmiä noudattamalla.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti hyödyllisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, kuten esim. epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivedyllä, esim. kloorivedyllä, bromivedyl-lä, tms. tai rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tms. tai orgaanisella hapolla, kuten esim. etikka-, propaani-, 2-hydroksietikka-, 2-hvdrr>ksiprooaani-, 2-oksopropaani-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroks ibutaanidi-, 2,3"dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-1,2,3-propaani tri-karboksyy!i-, bentsoe-, 3“fenyyli-2-proneeni-,ίλ-hydroksibentseenietikka-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, syklöheksaanisulfamidi-, Z-hydroksibentsoe-, 4-amlno-2-hydroksibentsoehapolla tms.
Päinvastaisesta suolamuoto voidaan emäskäsittelyllä muuttaa vapaan emäksen muotoon.
Kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä ja niiden terapeuttisesti aktiivisilla happoadditiosuoloilla on voimakas jännitystä laukaiseva vaikutus. Tällainen neuroleptinen vaikutus ilmenee koetuloksista, jotka on saatu vähintään toisella seuraavista kahdesta testimenetelmästä: yhdistetty apo-morfiini-tryptamiini- ja norepinefriinikoe rotilla ja apomorfiinikoe koirilla. Kokeet suoritettiin jäljempänä kuvatulla tavalla ja koetuloksista on esitetty yhteenvedot taulukoissa I, II ja III.
A) Yhdistetty apomorfiini-tryptamiini- ja norepinefriinikoe rotilla Tässä kokeessa käytettiin koe-eläiminä aikuisia koiraspuolisia Wistar-rottia (paino 240-10 g). Yön yli kestäneen paaston jälkeen eläimet käsiteltiin ihonalaisesti (1 ml/l00 g) tutkittavan yhdisteen vesiliuoksella (aika-0) ja asetettiin eristettyihin tarkkailuhäkkeihin. 30 minuutin kuluttua tästä (aika - 30 min) ruiskutettiin laskimonsisäisesti 1,25 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia (APO) ja rottia tarkkailtiin 1 tunnin ajan seuraavien apomor-fiinin indusoimlen ilmiöiden havaitsemiseksi: kiihoitue ja pakkoliikkeenä tapahtuva purenta. Tämän 1 tunnin jakson lopussa (aika 90 minuuttia) samoille eläimille ruiskutettiin laskimonsisäisesti 40 mg/kg tryptamiinia 14 63228 (TRY) ja tarkkailtiin tyypillisten tryptamiinin induaoimien molemminpuolisten yhtäjaksoisesti kouristavien taudinkohtausten esiintymistä. Kahden tunnin kuluttua esikäsittelystä (aika - 120 min.) annettiin samoille eläimille lopuksi laskimonsisäisesti 1,25 mg/kg norepinefriiniä (NOR) ja mahdollisia kuolemantapauksia tarkkailtiin 60 minuuttia tämän jälkeen.
Taulukoissa 1 ja II on annettu alimmat tehokkaat annokset (LED), so. se annostaeo, jonka vaikutus oli tilastollisesti merkittävästi erilainen kuin vastaavat käsittelemättömät kontrollit (Pisherin eksatsi todennäköisyys-koe), verrattuna kuhunkin tutkittuun agonistiin (APO, TRY ja NOR taulukossa).
B) Apomorfiinikoe koirilla
Neuroleptisten lääkkeiden tiedetään inhiboivan apomorfiinin induaoi-maa oksentelua koirilla. Taulukossa II luetellut yhdisteet annettiin joko ihonalaisesti tai suun kautta kolmelle beagle-koiralle, joka on pienin mahdollinen ryhmä. Eläimille annettiin 1, 4 tai 16 tunnin kuluttua ihonalaisesta antamisesta tai 4 tunnin kuluttua oraalisesta antamisesta standardi-annos 0,31 mg/kg apomorfiinihydrokloridia (ihonalaisesti). Tämä suuri apo-morfiiniannos aiheuttaa oksentamista kaikilla käsittelemättömillä koirilla. Taulukossa III on annettu PL^-arvot (mg/kg ihonalaisesti suun kautta), so. annos, joka suojaa mainittuna aikana puolta eläimistä oksentamiselta.
15 63228
Taulukko I;
Mainittujen yhdisteiden apomorfiininvastainen (APO), tryptaraiinin-vastainen (TRY) ja norepinefriininvastainen (NOP) vaikutus rotissa.
„Λ-(ΟΗ2)η-Ν^^0-Κ ft ~l IT2 TT LED (APO) LP (TRY) LED (NOR) fhdiate n R mg/kg mg/kg ng/kg _____ihonalaisesti Ihonalaisesti ihonalaisesti A 2 H H 4-F 10 °·16 2,5 B 3 H H 4-F 0.04 °·08 2,5 C 3 5-C1 H 4-F 0.08 0.16 5 D 3 H 6-C1 4-F 0.31 0.08 5 E 3 H 7-C1 4-F 1.25 1.25 2.5 F 3 5-C1 6-C1 4-F 1.25 2.5 >10 G 3 5-CH3 H 4-F 0.02 0.08 1.25 H 3 5-CF3 H 4-F 0.31 5 >10 I 3 5-CH3 6-CH3 4-F 0.63 2.5 5 J 4 H H 4-F 2.5 0.31 0.31 K 3 H H 4-C1 2.5 5 5 L 3 H 6-CH3 4-F 0.31 0.63 10 16 63228
Taulukko II:
Mainittujen yhdisteiden apomorfiininvastainen (APO), tryptamiininvastainen (TRY) ja norepinefriininvastainen (NOR) vaikutus rotissa.
O^-O0·^ R1 R2 A~N LED (APO) LED (TRY) LED (NOR)
Yhdiste H ^ mg/kg. ihon- mg/kg. ihon- mg/kg. ihonpa 1Y-Xn2 alaisesti alaisesti alaisesti - M 3 -C- 0.16 1.25 0.63 ö j N " 4 -C- 0.63 2.5 2.5
. O O
O S^N- 3 0.31 1.25 2.5
O
s 2 P HN' ‘N- 3 -C- 0.02 0.04 1.25 ö
O
Li Q HN N- 3 -C- 0.63 2.5 ö u
Cl Φ o R 3 -C- 0.16 10 0.04 17 63228
Taulukko II (.jatkoa)
Yhdistä \~ζ n q LED (APO) LED (TRY) LED*0$ A. —K - mg/kg. ihonalai- mg/kg. ihon- mg/kg. ihos- p1 eesti alaisesti alaisesti § s S N'' N- 3 -C- 1.25 - 0.63
H
Θ x N ^ N- 3 -C- 2.5 - 0.63 % f> U hrN- 3 -C- 0.31 1.25 2.5 ö 18 63228
Taulukko III:
Mainittujen yhdisteiden aporaorfiininvastainen vaikutus koirissa.
Apomorfiinin vastainen vaikutus koirissa: PD^-arvot Yhdiste mg/kg ihonalaisesti tai suun kautta mainittuna aikana.
1 tunnin 4 tunnin kulut- 4 tunnin ku- 16 tunnin ku- kuluttua tua (ihonal.) luttua (suun luttua (ihon- (ihonalaisesti) kautta) alai A ,1.5 B 0. 06 - 0.40 - C 0. 008 0. 015 0. 015 0. 06 D 0.10 E 0.25 F 0.03 0.018 0.06 0. 12 G 0, 004 0.008 0.015 0. 12 H 0. 20 0. 12 1 0.015 0.015 0. 07 J 0.5 K 0.10 L 0.03 0.05 0.12 M 0.63 N 0.45 O 0.50 0.63 P 0.015 0.025 0.10 Q 0.10 0.03 0.03 0.06 R 0.63 - S 0.25 T 0.50 - 0.16 U 0.80 1.0 19 63228
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan eikä rajoittamaan tätä keksintöä. Ellei toisin ole ilmoitettu kaikki osat ovat paino-osia. lähtöaineiden valmistus:
Valmistus 1
Seosta, jossa on 100 osaa l,2-dikloori-3-nitrobentseeniä, 95 osaa 3-amino-l-propanolia ja 200 osaa butanolia, refluksoidaan samalla sekoittaen yön yli. Reaktio-seos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja tuote uutetaan metyyli-bentseenillä. Kun uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan jäännökseksi 115 osaa 3-/Ϊ 2-kloori-6-nitrofenyyli)amino7-l-propanolia.
Samaa menettelyä noudattamalla ja käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia lähtöaineita saadaan: 3-/i^,5-dikloori-2-nitrofenyyli)amino7-l-propanoli , sp. 97°C, 3~/( 1*-metyyli-2-nitrofenyyli )amino7-1-propanoli jäännöksenä ja 3{/-nitro-l*-(trifluorimetyyli )fenyyli7amino} -1-propanoli.
Valmistus 2
Seosta, jossa on 70 osaa 3-/"(*+ -metyyli -2 -n i t ro f enyyl i) ami no7“l“Propanoli a ja 1*00 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 10 osalla hiilen pinnalla olevaa palladiumkatalyyttiä (10 %). Kun laskettu määrä vetyä on imeytynyt, katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan ja saadaan 5^ osaa (91 %) 3-/T2-amino-l*-metyylifenyyli )aminq7~l~propanolia jäännöksenä.
Valmistus 3
Seosta, jossa on 39,7 osaa 3-/"(U,5_dikloori-2-nitrofenyyli)-amino?-1-propa-nolia ja 1*00 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 5 osalla Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä on imeytynyt, katalyytti suodatetaan pois. Suodos tehdään happamaksi sekoittamalla siihen 2h osaa suolahappo-liuosta. Liuotin haihdutetaan ja kiinteä jäännös sekoitetaan 2-propanoliin. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan vakuumissa, saadaan 31,5 osaa 3-/(2-amino-l*,5~dikloorifenyyli )amino7-l-propanolihydrokloridia, sp. + l85°C.
Samalla menettelyllä valmistetaan seuraavat 3~/'(2-aminofenyyli )aminq7**l“propanolit hydraamalla vastaavat 3~Z*(2-nitrofenyyli )aminq7propanolit 3~/(2-amino-l*-kloorifenyyli )amino_7~l-propanoli öljymäisenä jäännöksenä, 3-/"(2-amino-6-kloori fenyyli)aminq7~l-propanoli jäännöksenä ja 3-/Z2-a>niino~^~(trifluorimetyyli )fenyyli7amino} -1-propanoli.
Valmistus 1*
Seosta, jossa on 20 osaa 2-/”(2-amino-5-kloori fenyyli)amino7~etanolia ja 18 osaa virtsa-ainetta, sekoitetaan ja kuumennetaan 1* tuntia öljyhauteella noin 190°C: ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotetaan alkaliseen veteen. Liuos tehdään väkevällä suolahappoliuoksella happamaksi. Kun saostunut tuote suodatetaan talteen pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 13 osaa (57,1 %) 6-kloori-l,3-dihydro-l-(2- 20 63228 hydroksietyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. l60°C.
Samalla tavalla valmistetaan 5-kloori-l-(2-hydroksietyyli)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 176-178,2°C saattamalla 2-^(2-amino-U-kloorifenyyli)amino7_ etanoli reaktioon virtsa-aineen kanssa.
Valmistus 5
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 31,2 osaa 3-/T2-amino-*t,5-dikloorifenyyli)-amino7-l-propanolihydrokloridia 200 osassa vettä, lisätään tipoittain 15 minuutin aikana 15-20°C lämpötilassa liuos, jossa on 10,6 osaa kaliumsyanaattia 50 osassa vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan ensin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten vielä 20 tuntia refluksoiden. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä viikonlopun aikana huoneen lämpötilaan. Saostunut tuote suodatetaan talteen ja keitetään trikloorimetaanissa. Liukenematon tuote suodatetaan pois ja keitetään U-metyyli-2-pentanonissa. Kun tuote jäähdyttyään suodatetaan ja kuivatetaan, saadaan lU,5 osaa (U8 %) 5>6-dikloori-l,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 17U,7°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat 1,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onit lähtemällä vastaavista 3-/*(2-aminofenyyli)amino7“l-propano-leista: 5“kloori-l,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. ll*8,8°C, 1.3- dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp.
llU,l°C, U-kloori-1,3-dihydro-3-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni ja 1.3- dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-5_(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsol- 2-oni.
Valmistus 6
Sekoitettuun ja refluksoituun (vedenerottaja) seokseen, jossa on 30 osaa 3-/"(2-amino-l»-kloorifenyyli)amino7-l-propanolia ja 0,1 osaa U-metyylibentseenisulfoni-happoa U05 osassa metyylibentseeniä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 3^ osaa sykloheksaanikarboksialdehydiä U5 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 1 tunti refluksointilämpötilassa vedenerottajan kanssa. Metyy-libentseeni poistetaan haihduttamalla vakuumissa ja jäännös hierretään 2,2'-oksi-bispropaaniin. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 16,5 osaa (38 %) 5~kloori-2-sykloheksyyli-IH-bentsimidatsol-l-propanolia, sp. 95°C.
Valmistus 7
Seosta, jossa on UO osaa 3-/T2-amino-5-kloorifenyyli)amino7-l-propanolia, 87 osaa natrium-^-hydroksisykloheksaanimetaanisulfonaattia ja 200osaa etanolia, fefluk-soidaan samalla sekoittaen 10 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös uutetaan muutamaan kertaan trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun öljymäinen jäännös hierretään 2,2'-oksibispropaaniin, saostuu tahmeata tervamaista ainetta. 2,2'-oksibispropaani 63228 dekantoidaan ja huoneen lämpötilassa sekoittaen tuotteen annetaan saostua. Kun se suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 3^ osaa (58 %) 6-kloori-2-sykloheksyyli-lH-bentsimidatsoli-l-propanolia, sp. 120,1°C.
Samalla tavalla valmistetaan 5-kloori-2-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli-1-propanolia jäännöksenä saattamalla 3-/"(2-amino-l+-kloorifenyyli )amino7~l-propanoli reaktioon natrium-oC-hydroksibentseenietaanisulfonaatin kanssa.
Valmistus 8
Seosta, jossa on 30 osaa lH-bentsimidatsolia, 1*9 osaa 2-(U-klooributoksi)-tetrahydro-2H-pyraania, 21 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa etanolia, refluksoi-daan ja sekoitetaan yön yli. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan veteen ja tehdään happamaksi laimealla suolahappoliuoksella. Näin saatua seosta kuumennetaan 30 minuuttia vesihauteella. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja tuote uutetaan metyyli-bentseenillä. Vesifaasi erotetaan ja tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla.
Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 50 osaa lH-bentsimidatsoli-l-butanolia öljymäisenä jäännöksenä.
Valmistus 9
Sekoitettuun seokseen, jossa on 3?,6 osaa 1,3-dihydro-6-metyyli-l-(l-metyyli-etenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 2 osaa 30 % natriummetoksidiliuosta ja 320 osaa absoluuttista etanolia, lisätään liuos, jossa on 22 osaa etyleenioksidia Uo osassa absoluuttista etanolia. Sekoitusta jatketaan ensin yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten 3 tuntia refluksointilämpötilassa. Kun etanoli haihdutetaan, saadaan U6 osaa (100 %) l,3-dihydro-l-(2-hydroksietyyli)-5-®etyyli-3-(l-metyylietenyyli)-2H-bents-imidatsol-2-onia öljymäisenä jäännöksenä.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1*6 osaa l,3-dihydro-l-(2-hydroksietyyli)-5metyyli-3“(l“iiietyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia 168 osassa etanolia, lisätään 1*8 osaa suolahappoliuosta ja näin saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan 250 osaan vettä. Kun saostunut tuote suodatetaan talteen, pestään 2,2*-oksibispropaanilla ja kuivataan, saadaan 22,3 osaa (58 %) 1,3-dihydro-l-(2-hydroksietyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-sol-2-onia, sp. 158,7°C.
Valmistus 10
Sekoitettuiin seokseen, jossa on 22,6 osaa 6-kloori-l,3~dihydro-l-(3-hydroksi-propyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia ja 300 osaa trikloorimetaania, lisätään tipot-tain 32 osaa suifinyylikloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 3 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan aktiivihiilen kanssa ja sen jälkeen se suodatetaan kuumana hyflon läpi. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metyylibentseeniin. Liuos pestään muutaman kerran vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös hierretään 2,2,-oksibispropaaniin. Kun kiinteä aine suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 19 osaa (77,5 %) 6-kloori- 22 63228 1- (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 122°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat kloorialkyylibentsimidatsolit lähtemällä vastaavista hydroksiyhdisteistä: 5- kloori-1-(2-kloorietyyli)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 173 ,k°C, 6- kloori-l-(2-kloorietyyli)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. l6U°C, l-(2-kloorietyyli)-l,3-dihydro-5-metyyli-2H-bent8imidatsol-2-oni, sp.l20°C, l-(3-klooripropyyli)-l ,3-dihydro-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsol- 2- oni, l-(l+-klooributyyli)-lH-bentsimidatsoli öljymäisenä jäännöksenä, 5- kloori-l-(3-klooripropyyli)-2-sykloheksyyli-lH-bentsimidatsolihydrokloridi , sp. 211,7°C, 6- kloori-1-(3-klooripropyyli)-2-sykloheksyyli-lH-bentsimi datsolihydroklori-di, sp. 227,5°C, 1-(3-klooripropyyli)-2-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli, sp. 112°C ja 5-kloori-l-(3-klooripropyyli)-2-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimidatsoli kiinteänä jäännöksenä.
Valmistus 11
Sekoitettuun seokseen, jossa on 12,6 osaa 1,3-dihydro-l-(2-hydroksietyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 10,1 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 195 osaa dikloori-metaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 9,2 osaa metaanisulfonyylikloridia 13 osassa dikloorimetaania, eksoterminen reaktio. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 1 tunti refluksointilämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Kun saostunut tuote suodatetaan, pestään 2,2’-oksibispropaanilla ja kiteytetään U-metyyli-2-pentanonista (aktiivihiili), saadaan kuivauksen jälkeen 7,5 osaa 2-(2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)etyylimetaanisulfonaattia, sp. 156,7°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat metaanisulfonaatit vastaavista alkoholeista: 3-(2,3-dihydro-5-metyyli-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli Jpropyylimetaani-sulfonaatti, sp. 125°C, 3~(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyylimetaani-sulfonaatti, sp. +lUo°C, 3-(7-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyylimetaani-sulfonaatti ja '«» 3-(5,6-dikloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyylimetaa-nisulfonaatti öljymäisenä jäännöksenä.
Valmistus 12
Sekoitettuun ja kuumaan (+J30°C) seokseen, jossa on 3^ osaa 1,3-dihydro-5-metyyli-l-(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 5 osaa N,N,N-trietyyli-bentseenimetanamminiumkloridia ja 300 osaa 50 % natrriumhydroksidiliuosta, lisätään 57 osaa l-bromi-3-klooripropaania (eksoterminen reaktio, lämpötila nousee 70°C:een).
63228 Näin saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 65~70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jäärouheeseen. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun öljymäinen jäännös tislataan, saadaan Uo osaa (8U %) 3-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-5-metyyli-l-(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, kp. l!*0°C, 0,02 mm paineessa.
Samaa menettelyä noudattaen ja käyttämällä ekvivalenttisiä määriä vastaavia lähtöaineita, saadaan l-(U-klooributyyli )-l ,3-dihydro-3-(l-metyyli-2-fenyylietenyyli )-2H-bentsimi-datsol-2-onia jäännöksenä, l-(3~klooripropyyli )-l ,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(l-metyyli-2-fenyylietenyy-li)-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 9Ö°C ja l-(3-klooripropyyli)-2-sykloheksyyli-lH-bentsimidatsolia öljymäisenä jäännöksenä.
Valmistus 13
Seosta, jossa on 52,5 osaa l-(l»-klooributyyli )-l,3-dihydro-3-(l-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 220 osaa 6N suolahappoliuosta ja 2kQ osaa etanolia, sekoitetaan 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan triklorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, saadaan kuivauksen jälkeen 25 osaa (72,5 %) l-(^-klooributyyli)-l,3~dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 90°C.
Samalla tavalla valmistetaan l-(3-klooripropyyli)-l,3~dihydro-5,6-dimetyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. lHo°C, lähtemällä vastaavasta (l-metyyli-2-fenyyli-etenyyli)-substituoidusta yhdisteestä.
Valmistus 1^
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,5 osaa 1,3-dihydro-l-(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia ^5 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään pienissä erissä 1,7 osaa 78 % natriumhydrididispersiota. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, sitten se jäähdytetään 0-5°C:een ja lisätään tipottain (hitaasti) 8,65 osaa 1-bromi-3~kloo ripropaani a. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäärouheeseen ja tuote uutetaan metyylibentsee- f.
nillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2-propanolista, saadaan 5,5 osaa (UU %) l-(3~klooripropyyli)-l,3~dihyd~ ro-3~(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 115°C.
Valmistus 15
Seosta, jossa on 8,2 osaa 2-(metyylitio)-lH-bentsimidatsolia, 16 osaa 1-bromi-3-klooripropaania, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 1»-metyyli-2-penta-pentanonia, sekoitetaan refluksointilämpötilassa tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan 24 63228 ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2,2’-oksibispropaaniin. Kun reagoimaton aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, saadaan 6 osaa (50 %) l-(3-klooripropyyli)-2-(metyylitio)-lH-bentsimidatsolia öljymäisenä jäännöksenä.
Valmistus 16
Sekoitettuun seokseen, jossa on 39,2 osaa 3-(2-nitrofenyyli)-amino-l-propanolia ja 225 osaa trikloorimetaania, lisätään tipottain 35*7 osaa sulfinyyliklori-dia (eksoterminen reaktio, lämpötila nousee l+5°C:een). Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Kun reaktioseos haihdutetaan, saadaan 1*3 osaa (100 %) N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobentseeniamiinia jäännöksenä.
Seosta, jossa on 26,6 osaa N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobentsenamiinia, 2U ,35 osaa (l+-fluorifenyyli) (l*-piperidinyyli )metanplihydrokloridia, 21,2 osaa natrium-karbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa l*-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja refluksoidaan 2b tuntia vedenerottajan kanssa. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Kun orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan 27 osaa (70 %) (U-fluorifenyyli)-/l-^3-Z(2-nitrofenyyli)-aminoZpropyyli}-l*-piperidinyyli7-metanonia jäännöksenä.
Seos, jossa on 27 osaa (l*-fluorifenyyli)/i-^3-/(2-nitrofenyyli)-amino7-pro-pyyli}-U-piperidinyyli/metanonia 1*00 osassa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 5 osalla Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä on imeytynyt, katalyytti suodatetaan hyflolla ja suodos haihdutetaan ja saadaan 25 osaa (100 3-/(2-aminofenyyli )aminq7propyyli|-1*-piper idinyyli/-( 1*-fluori f e- nyyli)metanonia jäännöksenä.
Valmistus 17
Seosta, jossa on 5,3 osaa 3-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-l-(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, U,9 osaa (U-fluorifenyyli)-(U-piperi-dinyyli)metanonihydrokloridia, 8,5 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa l*-metyyli-2-pentanonia sekoitetaan ja samalla refluksoiden yön yli vedenerottajan kanssa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. U-metyyli-2-pentanonifaasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95*5 tilavuusosina). Kun puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan, saadaan 1*,5 osaa (52 %) 3-^3-/^-(l»-fluoribentsoyyli)-1-piperi dinyyli7propyyli}-1,3~dihydro-5-metyyli-1-(1-metyyli-etenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia öljymäisenä jäännöksenä.
Valmistus 18
Seosta, jossa on 7^,7 osaa l-asetyyli-U-/(U-fluorifenyyli)karbonyyli7piperi-diiniä, U6,5 osaa 1,2-etaanidiolia, 3 osaa U-metyylibentseenisulfonihappoa ja 810 osaa bentseeniä sekoitetaan samalla refluksoiden 108 tuntia vedenerottajan kanssa. Reaktioseos jäähdytetään ja pestään perättäisestä seoksella, jossa on 250 osaa vettä ja 22,5 osaa ammoniurahydroksidia, ja 250 osalla vettä. Orgaaninen faasi ero- 25 63228 tetaan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja 2-propanonin seosta 50:50 tilavuusosina). Kun puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan, saadaan 50 osaa (56,8 %) 1-asetyyli-1+-/2-(1+-fluorifenyyli)-l ,3-dioksolan-2-yyli7piperidiiniä jäännöksenä.
Seosta, jossa on 5 osaa l-asetyyli-l+-/2-(l+-fluorifenyyli )-l ,3-dioksolan-2-yyli^piperidiiniä ja 100 osaa 10 % natriumhydroksidiliuosta sekoitetaan samalla refluksoiden yön yli. Reaktioseos jäähdytetään ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteätä jäännöstä sekoitetaan 2,2'-oksibispropaanissa. Kun tuote suodatetaan ja kuivataan vakuumissa l+0°C:ssa, saadaan 3,5 osaa (82 %) l+-/2-(l+-fluorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yyli7piperidiiniä. Lopputuotteiden valmistus:
Esimerkki 1 6-kloori-1-^3-/5-(l+-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli}-l ,3-di-hydro-2H-bentsimidatsol-2-oni.
Seosta, jossa on 5*6 osaa 6-kloori-l-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia valmistus 10, U ,9 osaa (l+-fluorifenyyli)(l+-piperidinyyli)-metanonihydrokloridia, 8,5 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa l+-metyyli-2-pentanonia, refluksoidaan samalla sekoittaen yön yli vedenerotta-jan kanssa. Jäähdytyksen jälkeen lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. l+-metyyli-2-pentanonifaasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina metanolin 5 % trikloori-metaaniliuosta. Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2-propanolista, saadaan 1,9 osaa (23 %) 6-kloori-l-{3-/5-(l+-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli|-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 15T°C.
Samaa menettelyä noudattamalla ja käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet: 1-^3-/5-( l+-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyliTpropyyli]-l,3-dihydro-5-(tri-fluorimetyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. l60,2°C, 1-{3-/5-(1+-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli}-l,3-dihydro-5,6-di-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 195,3°C, l{l+-/5-(l+-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli7butyyli] -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 176,5°C, 3-{3-Z5-(l+-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli.7propyyli} 2(3H)-bentsoksatsolo-ni, sp. ll+5,2°C, {l-/2-(lH-bentsimidatsol-l-yyli )etyyli7-l+-piperidinyyli} (l+-fluorifenyyli )-metanoni, sp. 119,2°C, {l-/3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli7-1*-piperidinyyli}(U-fluori fenyyli)-metanoni, sp. 129,1+°C, 26 63228 {l-/i*-(lH-bentsimidatsol-l-yyli Jbutyyli/A-piperidinyyli} (-fluorifenyyli )-metanoni, sp. 112,9°C, {l-/3-(2-sykloheksyyli-lH-bentsimidatsol-l-yyli )propyyli7~l+-piperidinyyli? -(U-fluorifenyyli)metanoni, sp. 105»5°c, {1-/3-(5-kloori-2-sykloheksyyli-lH-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7“^-piperi-dinyyli} (1*-fluorifenyyli )metanoni , sp. 103,6°C, \l-/3“(6-kloori-2-sykloheksyyli-lH-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli_7“^-piperi-dinyyli} (1*-fluorifenyyli )metanoni , sp. ll6,8°C, (U-fluorifenyyli)/1-(3-/2-(metyyliti0)-lH-btent s imi dat soi-1-yyli^-propyylij U-piperidinyyli/metanoni, sp. 112,2°C, (li-fluorifenyyli)/1-{3-/2-(fenyylimetyyli)-lH-bentsimi datsol-l-yyli7propyy-li]U-piperidinyyli7metanoni, sp. 133,3°C ja /1- {3-/5-kloori-2-(fenyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-l-yyli_7propyyli} A-piperidinyyli/A-fluorifenyyli)metanoni , sp. 95,8°C.
Noudattamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalenttia määrää vastaavaa l-(2-kloorietyyli )-l,3~dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia~6-kloori-l-( 3-klooripropyy-li)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onin tilalla saadaan seuraavat yhdisteet: 5- kloori-l-{2-/li-(U-fluoribentsoyyli ) -1-piperidinyyli /etyyli j-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni ja 6- kloori-l-(2-/b-(U-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli_7etyyli]-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni.
Esimerkki 2 5-kloori-l- {3—/U·— (U-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli/propyylij -1,3-di-hydro-2H-bentsimidatsol-2-oni
Seosta, jossa on 5,5 osaa 3-(5~kloori-2,3“dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli)propyylimetaanisulfonaattia (valmistus li), 3,6 osaa (U-fluorifenyyli)-(U-piperidinyyli)metanonia, 6 osaa natriumkarbonaattia ja 80 oäaa U-metyyli-2-pentano-nia, refluksoidaan yön yli samalla sekoittaen. Jäähdyttyään reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta, jossa on trikloorimetaania ja 5 % metanolia. Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään U-metyyli-2-pentanonista. Kun tuote suodatetaan talteen ja uudelleenkiteytetään U-metyyli-2-pentanonista, saadaan 0,6 osaa (10 %) 5-kloori-l-(3-A-A-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli/propyyli]-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 163,7°C.
Samaa menettelyä noudattamalla ja käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet: 1-{2-/U-(U-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli}-l,3-dihydro-2H-bents-imidatsol-2-oni, 163,6°C, !+-kloori-3- [3-A-(-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli/propyyli^-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 138°C, 27 63228 5 , 6-dikloor 1-1-(3-/¾-^-fluoribentsoyy li )-1-piperi dinyyli/propyyli^ -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 198-202°C, 1- ^-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/propyyli} -1,3-dihydro~5- metyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. ll+9°C, l-{3-/W^-klooribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli} -1,3-dihydro-2H-bents-imidatsol-2-oni, sp. 170,8°C ja 3-(3-Ä-(^~fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli7i?ropyyli} -2(3H)-bentsotiatsoni , sp. 83°C.
Esimerkki 3 1- (3-/^-(-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli]-1,3-dihydro-6-metyyli- 2H-bentsimidatsol-2-oni.
Seosta, jossa on U,5 osaa 3~f3-/^(fluoribentsoyyli J-l-piperidinyyliZ-propyyli^ -1,3-dihydro-5-metyyli-l-(l-metyylietenyyli )-2H-bentsimidatsol-2-onia, (valmistus 17) 2¾ osaa väkevää suolahappoa, 80 osaa etanolia ja 50 osaa vettä, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veteen. Seos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina tri-kloorimetäänin ja metanolin seosta (95:5 tilavuusosina). Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään li~metyyli-2-pentanonista, saadaan 1 osa (25 %) l-(3-/^-(^-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7-propyylij -1,3-dihydro-6-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. ll*9j7°C.
Esimerkki ^ (l-/3-(2,3-dihydro-2-tiokso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli7~l+-piperidinyy-lij (U-fluorifenyyli)metanoni.
Seosta, jossa on 25 osaa /l-{3~Z(2-aminofenyyli Jamino/propyyli}-l+-piperidinyy-li/(i+-fluorifenyyli )metanonia, (valmistus 16) 65 osaa hiilidisulfidia ja 80 osaa etanolia, sekoitetaan refluksointilämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos haihdiitetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuusosina) seosta. Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 5 osaa (18 %) (_1-/3-(2,3-dihydro-2-dihydro-2-tiokso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli/-^-piperidinyyli^(U-fluorifenyyli)meta-nonia, sp. 1^*9,2°C.
Esimerkki 5 5-kloori-1-/3-^-/2-(U-fluorifenyyli )-l,3-dioksolan-2-yyli/-l-piperidinyyli} - propyyli/-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni
Seosta, jossa on 7,2¾ osaa l-(3-bromipropyyli)-5-kloori-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, 6,27 osaa ^/2-^-fluorifenyyli )-l,3-dioksolan-2-yyli7piperi-diiniä, (valmistus 18) 3 osaa natriumkarbonaattia ja l80 osaa metyylibentseeniä, 28 63228 sekoitetaan refluksointilämpötilassa yön yli. Reaktioseos suodatetaan vielä kiehuvana hyflon avulla ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä keitetään 280 osassa 2,2*-oksibispropaania. Seoksen annetaian jäähtyä huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen.
Kun saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa, saadaan 8 osaa (69,6 %) 5-kloori-l-/3-1^-/2-(U-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli7-l-piperidinyy-li} -propyyli7_l>3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 15l+,6°C.
Esimerkki 6 l-(3-/-(U-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7propyyli|-1,3-dihydro-2H-bent s- imidatsol-2-oni.
Seosta, jossa on 5 osaa l-(3“klooripropyyli)-l,3-dihydro-3-(l-metyyliete-nyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, (valmistus lU) 1+,5-osaa (l+-fluorifenyyli)-(!+-piperidinyyli)metanonia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 80 osaa U-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan yön yli refluksointilämpötilassa. Jäähdyt-tyään reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2-propaniin ja lisätään 2-propanolia, joka on edeltä käsin kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Seosta keitetään 30 minuuttia ja sen jälkeen se haihdutetaan. Jäännökseen lisätään laimea suolahappoliuos ja näin saatua seosta sekoitetaan l+0-l+5°C :ssa 1 tunti. Sitten lisältään U-metyyli-2-pentanonia ja seos tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidillä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.
Jäännös kiteytetään 1+-metyyli-2-pentanonista. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 1,5 osaa (20 %) l-\.3-A-(l+-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli7propyy-li}-1,3~dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 163,9°C.
Noudattamalla samaa menettelyä ja käyttämällä ekvivalenttia määrää 3-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-5-metyyli-l-(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, (valmistus 12) l-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-3-(l-metyylietenyyli)-2H-bents-imidatsol-2-onin tilalla saadaan: 1- [3-/1+-( l+-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli/propyyli^-l ,3-dihydro-6-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni.
Esimerkki 7 l-/3-Ä-(U-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli7propyylj7“l ,3-dihydro-2H- bentsimidatsol-2-oni.
Liuos, jossa on 6,5 osaa ljl'-bis/lH-imidatsol-l-yyli/metanonia 1+5 osassa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 7,1 osaa /l-/.3-/"(2-amino-fenyyli )amino7propyyli7“l*-piperidinyyli7-(l+-fluorifenyyli )metanonia ja 90 osaa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen sekoitusta jatketaan 5 tuntia keittäen seosta samalla palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5)· Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1+-metyyli- 29 63228 2-pentanonista, jolloin saadaan 4,2 osaa l-Z3-/4-(4-fluoribentsoyy1i)-l-piperi-d i nyy 1 j7propyy 1X7— 1,3—d i hydro-2H-bents i mi datsol -2-on ia, sp. 163, 4°C.
Esimerkki 8 l-X3-/5-(k-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyl fTpropyy117-1,3-dlhydro-2H-bents-imidatsol-2-oni.
Seosta, jossa on 3,55 osaa £l~73-Z(2-aminofenyyli)aminö7propyyl i7~4-pipe-ridinyylj7(4-fluorifenyyli)metanonia ja 2,4 osaa ureaa, sekoitetaan kolme tuntia 81jyhauteella 190°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja trikloori-metaania, ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Uljymäinen jäännös puhdistetaan py1väskromatografisesti si 1ikageeli1lä käyttäen eluenttina trikloorimetaania, jossa on 10 % metanolia. Puhtaat fraktiot kerätään, ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 2,1 osaa 1 “Z3-/5- (4-f 1 uor i bentsoyyl i) “1 "pi per id i nyy lj7propyylJ7-1,3“dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 163»2°C.
Esimerkki 9
Kun edellä selostetuissa esimerkeissä saadut emäsmuodossa olevat tuotteet käsitellään kloorivedyn etanoli1iuoksella normaaliin tapaan, saadaan vastaavat suolahapon kanssa muodostuneet happoadditiosuolat. Toisaalta, kun jälkimmäiset käsitellään emäksellä (esim. natriumhydroksidin vesiliuoksella), saadaan emäs-muodossa olevat tuotteet.
Claims (6)
- 30 63228
- 1. Menetelmä neuroleptisinä aineina käytettävien kaavan I mukaisten 1-bentsatsolyylialkyyli-^-substituoitujen piperidiinien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, A 1 2 jossa kaavassa R on U-fluori tai l*-kloori, kukin ryhmistä R ja R voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, halogeeni, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli, n on kokonaisluku 2, 3 tai lj, Q on >C = 0 tai (CH0) ' ' \ f 2 m jossa m on kokonaisluku 2 tai 3, ja A on kahdenarvoinen ryhmä, joka voi olla 0 n -NH-C- tai -N = C( Is missä L voi olla vety, alempi alkyylitio, sykloalkyyli tai fenyylimetyyli, ja mainittu kahdenarvoinen ryhmä on kiinnittynyt bentseeniytimeen heteroatominsa välityksellä, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: A. K R jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja W on halogeeni tai sulfonyylioksiryhmä, kuten metyylisulfonyylioksi tai l+-metyylifenyylisulfonyylioksi, reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 31 63228 p (m) käyttämällä tunnettuja N-alkylointimenetelmiä, edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, sopivan emäslisäyksen kanssa, tai b) poistetaan suojaryhmä alempialkyyli-C- yhdisteestä, jonka kaava on: &h2 ° ° /—Tv/R alempialkyyli— C-^ ^ C ~\_J/ (jy) CH2 (Τ'\ R2 käyttäen happohydrolyysiä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
- 0. R HN-^N-(CHg)n--N^ (1-*) R* XR2 tai c) suoritetaan yhdisteelle, jonka kaava on: p m-(CH2)n- ΓΛ (V) ύ. Rx k renkaansulkeminen tunnetuilla menetelmillä käyttämällä ureaa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: 32 63228 '"-"-Vn-(I’b) n, R1A=Ar2 ja haluttaessa muutetaan näin valmistetut yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
- 2. Menetelmä, jolla valmistetaan 5~kloori-l-^3~^-(^~fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli7propyyli^-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että saatetaan 3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyylimetaanisulfonaatti reagoimaan (U-fluorifenyyli)-(U-piperidinyyli)metanonin kanssa ja haluttaessa muutetaan näin valmistetut yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditio-suoloikseen.
- 3. Menetelmä, jolla valmistetaan l-{3~Z!*“(^“f,l'i0ribentsoyyli)-l-piperidi-nyyli7propyyli}-l,3-dihydro-5-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttyjä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että saatetaan 3~(2,3~di hydro-5“metyyli-2-okso-lH-bentsimi datsol-l-yyli)-propyylimetaanisulfonaat-ti reagoimaan (U-fluorifenyyli)-(U-piperidinyyli)metanonin kanssa ja haluttaessa muutetaan näin valmistetut yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditio-suoloikseen. b. Menetelmä, jolla valmistetaan l-{3“^U-(U-fluoribentsoyyli)-l-piperidi-nyyli7propyyli}-l,3-dihydro-5,6-dimetyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että saatetaan l-(3-klooripropyyli)-l,3~dihydro-5,6-dimetyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni reagoimaan (Π-fluori fenyyli )-(!*-pi peri dinyyli )metanonin kanssa ja haluttaessa muutetaan näin valmistettu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen. 33 63228
- 1. Förfarande för framställning av 1-bensazolylalkyl-U-substituerade pi-peridiner med formeln I användbara säsom neuroleptiska medel samt deras farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter, R ^^-(CH2)n-N (I) R1 R2 i 2 i vilken fonnel R är U-fluor eller U-klor, vardera av grupperna Rx och R obe-roende av varandra kan vara väte, halogen, lägre alkyl eller trifluormetyl; n är ett heltal 2, 3 eller U,Q är C = 0 eller (CH_) ^ 2 m väri m är ett heitä] 2 eller 3» och A är en tv&värd grupp, soin kan vara O -NH-C- eller -N=C(L)- vari L kan vara väte, lägre alkyltio, cykloalkyl eller fenylmetyl, och den nämnda tv&värda gruppen är bunden vid bensenringen via heteroatomen, kanne-t e c k n a t darav, att man a) omsätter en förening med formeln: y^-(CH2)n-W «Hi* (Il) s* 63228 väri A har samma betydelse som ovan oeh W är halogen eller en sulfonyloxigrupp, s&som metylsulfonyloxi eller U-metylfenylsulfonyloxi, med en förening med for-meln: R hQo^ (m) genom användning av kända N-alkyleringsprocedurer, företrädesvis i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, under tillsättande av en lämplig bas, eller b) avlägsnar skyddsgruppen lägrealkyl-C- frAn en förening med formeln: M CH2 O O R lägrealkyl- C -N-(CH^)n-N ch2 R*Il2 (IV) genom användning av syrahydrolys, för erhällande av en förening med formeln: R ft...... eller c) utsätter en förening med formeln: R fs) R1 R2 (V)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62072775A | 1975-10-08 | 1975-10-08 | |
| US62072775 | 1975-10-08 | ||
| US05/713,309 US4035369A (en) | 1975-10-08 | 1976-08-10 | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
| US71330976 | 1976-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762865A FI762865A (fi) | 1977-04-09 |
| FI63228B FI63228B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63228C true FI63228C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=27088773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762865A FI63228C (fi) | 1975-10-08 | 1976-10-07 | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4035369A (fi) |
| JP (1) | JPS5246082A (fi) |
| AT (1) | AT365185B (fi) |
| AU (1) | AU511834B2 (fi) |
| BG (1) | BG27542A3 (fi) |
| CA (1) | CA1085853A (fi) |
| CH (1) | CH630915A5 (fi) |
| CS (1) | CS225101B2 (fi) |
| DE (1) | DE2645125A1 (fi) |
| DK (1) | DK151801C (fi) |
| EG (1) | EG12969A (fi) |
| ES (1) | ES452200A1 (fi) |
| FI (1) | FI63228C (fi) |
| FR (1) | FR2346009A1 (fi) |
| GB (1) | GB1532546A (fi) |
| GR (1) | GR61672B (fi) |
| HU (1) | HU174927B (fi) |
| IE (1) | IE43951B1 (fi) |
| IL (1) | IL50631A (fi) |
| IT (1) | IT1069293B (fi) |
| LU (1) | LU75954A1 (fi) |
| NL (1) | NL7611085A (fi) |
| NO (1) | NO144926C (fi) |
| NZ (1) | NZ182134A (fi) |
| PH (1) | PH15417A (fi) |
| PL (1) | PL106815B1 (fi) |
| PT (1) | PT65688B (fi) |
| RO (1) | RO69904A (fi) |
| SE (1) | SE417610B (fi) |
| SU (1) | SU663306A3 (fi) |
| YU (1) | YU39976B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| IE810250L (en) * | 1980-02-11 | 1981-08-11 | Berlex Lab | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines. |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ATE247114T1 (de) | 1994-09-12 | 2003-08-15 | Lilly Co Eli | Serotonergische modulatoren |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2008035066A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
| CN101759693B (zh) * | 2008-12-23 | 2011-09-14 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
| AU2022237901A1 (en) * | 2021-03-19 | 2023-09-28 | Centre National De La Recherche Scientifique | Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE633495A (fi) * | 1962-06-13 | |||
| US3225052A (en) * | 1964-05-06 | 1965-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolinyl piperidine derivatives |
| FR1573739A (fi) | 1968-07-26 | 1969-07-04 | ||
| US3635982A (en) * | 1969-04-08 | 1972-01-18 | American Home Prod | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines |
-
1976
- 1976-08-10 US US05/713,309 patent/US4035369A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-22 NZ NZ182134A patent/NZ182134A/xx unknown
- 1976-09-23 AU AU18078/76A patent/AU511834B2/en not_active Expired
- 1976-09-28 PH PH18950A patent/PH15417A/en unknown
- 1976-10-01 CA CA262,478A patent/CA1085853A/en not_active Expired
- 1976-10-05 EG EG605/76A patent/EG12969A/xx active
- 1976-10-05 GR GR51849A patent/GR61672B/el unknown
- 1976-10-05 FR FR7629928A patent/FR2346009A1/fr active Granted
- 1976-10-06 DE DE19762645125 patent/DE2645125A1/de active Granted
- 1976-10-06 IT IT51612/76A patent/IT1069293B/it active
- 1976-10-06 GB GB41465/76A patent/GB1532546A/en not_active Expired
- 1976-10-06 CH CH1265376A patent/CH630915A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 IE IE2212/76A patent/IE43951B1/en unknown
- 1976-10-07 ES ES452200A patent/ES452200A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 SE SE7611137A patent/SE417610B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 JP JP51119933A patent/JPS5246082A/ja active Granted
- 1976-10-07 NO NO763424A patent/NO144926C/no unknown
- 1976-10-07 PT PT65688A patent/PT65688B/pt unknown
- 1976-10-07 IL IL50631A patent/IL50631A/xx unknown
- 1976-10-07 AT AT0745276A patent/AT365185B/de active
- 1976-10-07 LU LU75954A patent/LU75954A1/xx unknown
- 1976-10-07 FI FI762865A patent/FI63228C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 NL NL7611085A patent/NL7611085A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-07 PL PL1976192890A patent/PL106815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 DK DK452076A patent/DK151801C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 CS CS766511A patent/CS225101B2/cs unknown
- 1976-10-08 BG BG7634394A patent/BG27542A3/xx unknown
- 1976-10-08 HU HU76JA771A patent/HU174927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 YU YU2480/76A patent/YU39976B/xx unknown
- 1976-10-08 SU SU762407707A patent/SU663306A3/ru active
- 1976-10-08 RO RO197687960Q patent/RO69904A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63228C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel | |
| US4066772A (en) | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds | |
| EP2440294B1 (en) | Benzimidazole derivatives useful as trpm8 channel modulators | |
| IE53400B1 (en) | Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives | |
| EP2440295B1 (en) | Benzimidazole derivatives useful as trpm8 channel modulators | |
| CS256380B2 (en) | Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation | |
| NZ189978A (en) | N-(1-substitutedpiperid-4-yl) (benzimidazol or imidazo(4,5-b)pyrid)-2-ylamines | |
| FI62667C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| HUT57735A (en) | Process for producing benzimidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4254127A (en) | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
| AU703431B2 (en) | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity | |
| US4126688A (en) | Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives | |
| US4175129A (en) | Antiemetic 1-(benzoxazolylalkyl)-piperidine derivatives | |
| KR800000491B1 (ko) | 1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법 | |
| NO145472B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater | |
| FI65249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dek an4-onderivat | |
| US3812102A (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives | |
| IE52066B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives,their preparation,and their use in pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |