NO145472B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO145472B NO145472B NO762397A NO762397A NO145472B NO 145472 B NO145472 B NO 145472B NO 762397 A NO762397 A NO 762397A NO 762397 A NO762397 A NO 762397A NO 145472 B NO145472 B NO 145472B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- dihydro
- benzimidazol
- chloro
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004753 textile Substances 0.000 claims 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 2
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 claims 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 15
- -1 hydrogen halogen Chemical class 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DOAYWDKFDPSTSV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 DOAYWDKFDPSTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- MKZOYCWVYJRSAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)N(C(=C)C)C2=C1 MKZOYCWVYJRSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORPVEAJIYCFESN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-3-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCI)C(=O)N(C)C2=C1 ORPVEAJIYCFESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- OKLVRBSVPJLGSS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-3-(1-phenylprop-1-en-2-yl)benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=C(C)C=C2N(CCCCl)C(=O)N1C(C)=CC1=CC=CC=C1 OKLVRBSVPJLGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JYCMQSHPLUEKNM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1N(CCCCl)C(=O)N2 JYCMQSHPLUEKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZELXVUVWXATHED-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 ZELXVUVWXATHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXIVMLSEDNETKC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 QXIVMLSEDNETKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJKMXTNJSZJNNO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 OJKMXTNJSZJNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDLNTWOJUPVTD-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1CCNCC1 JFDLNTWOJUPVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOFRVOOYNJVVIK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCCCl WOFRVOOYNJVVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRSHTORJYMIIHI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-nitrophenyl)piperidin-4-amine;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1CCNCC1 XRSHTORJYMIIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical class C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDCQSJSEVYRCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCBr)N=NC2=C1 BVDCQSJSEVYRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKDPYFMQPBXPL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylpropyl)-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)=C)C(=O)N(CC(CCl)C)C2=C1 SJKDPYFMQPBXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCCDZWRDFWNDX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-5-fluoro-3-(1-phenylprop-1-en-2-yl)benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CCCCl)C(=O)N1C(C)=CC1=CC=CC=C1 UFCCDZWRDFWNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWHEMXXGJGGIX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-5-methyl-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)N(C(=C)C)C2=C1 DJWHEMXXGJGGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHATUWCPKKCWQP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCl)C(=O)N(C(=C)C)C2=C1 PHATUWCPKKCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVSSSNUPMKSBD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-3-propan-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 MTVSSSNUPMKSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZZINZURZKQZLG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutoxy)oxane Chemical compound ClCCCCOC1CCCCO1 SZZINZURZKQZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FRPNIZFUGKDSSS-UHFFFAOYSA-N 2-n-piperidin-4-ylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1CCNCC1 FRPNIZFUGKDSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLGWHHHUXKSNF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)N(CCCBr)C2=C1 MDLGWHHHUXKSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQLJCVRVGFNQI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)NC2=C1 PQQLJCVRVGFNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXIYRGPJDFULT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 BHXIYRGPJDFULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLKAZRCSJLJAT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2N(CCCO)C(=O)NC2=C1 LVLKAZRCSJLJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEAQEQEGLABTM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=CC=C2N(CCCO)C(=O)NC2=C1 OEEAQEQEGLABTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGADTJOHPLKOF-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dichloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCOS(=O)(=O)C)C2=C1 WZGADTJOHPLKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMYYYIQZWKKST-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCOS(=O)(=O)C)C2=C1 BNMYYYIQZWKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXLFYRLDYPWCS-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCOS(=O)(=O)C)C2=C1Cl UVXLFYRLDYPWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-en-2-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=C)C)C2=C1 XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQLNTGSELNDHC-UHFFFAOYSA-N 4-(benzimidazol-1-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCO)C=NC2=C1 SEQLNTGSELNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYVQMNSESZFIE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1Cl IOYVQMNSESZFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYKQDUDYWPUJN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 HEYKQDUDYWPUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXPSQZNVPJMOL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 MEXPSQZNVPJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVYJEKLROBFOOG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-3-(1-phenylprop-1-en-2-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=C(C)C=C2NC(=O)N1C(C)=CC1=CC=CC=C1 DVYJEKLROBFOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGMZDKEQJHNQB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 PBGMZDKEQJHNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOOEXPEYKKUDL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1-phenylprop-1-en-2-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)N1C(C)=CC1=CC=CC=C1 GZOOEXPEYKKUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDUXVJCACLGTR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 DYDUXVJCACLGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VLQZRCQJPOHZHT-UHFFFAOYSA-N [C].ClSCl Chemical compound [C].ClSCl VLQZRCQJPOHZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002006 anti-spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling.av terapeutisk aktive
Man kjenner på området en rekke benzazolylalkyl-
og indolylalkyl-substituerte piperidin-derivater, og en rekke aminoalkyl-substituerte benzazoler, hvorav enkelte har farma-kologiske virkninger, særlig antidepressive, antikonvulsive, anti-histamin- eller antispasmogene virkninger.
Blant andre forskjeller, skiller de foreliggende forbindelser seg fra slike kjente stoffer ved arten av respektivt benzazol- og/eller den substituerte piperidin-rest i molekyl-strukturen.
En rekke av de tidligere kjente stoffer kan finnes i følgende publikasjoner:
Int. Pharmacopsychiat 1°68 (l), side 214.
CA., 64, 2093 b (1966). C.A., 72, 111466 (1970).
CA., 81, 120632 b (1974).
I fransk patent nr. 2.042,321 (Derw. Fr.Week S 16, Pharm, p, 12), og
belgisk patent nr. 753|472.
De nye 1- (benzazolylalkyl) piperidiri-derivåtér som firem-stilles ifølge foreliggende oppfinnelse' kan~gjengis ved følgende strukturformel
og deres farmasøytiske syreaddisjonssalter,
hvor:
R 1 og R 2 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl,
B betegner de to-verdige grupper
-N=N- og -N=CH-, hvor L betegner
hydrogen, lavere, alkyl, lavere alkanoyl eller lavere alkenyl,
og hvor nevnte to-verdige radikaler er forbundet med benzen-kjer-nen gjennom deres heteroatom,
R 3 betegner hydrogen eller metyl,
m og n begge betegner et tall' fra 1 til 2 og
a) en gruppe med formel
4 5 6
hvor R betegner hydrogen eller lavere alkyl, og R og R uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl,
b) en gruppe med formel
hvor R 7 M R 8 uavhengig av hverandre betegner hydrogenhalogen, lavere alkyl eller trifluormetyl, Y betegner 0 eller S, og den strekede linje angir at dobbeltbindingen mellom 3- og k-C-atoæet i piperidinkjernen er valgfri, forutsatt at når Y er lik S foreligger en enkelt-binding mellom nevnte 3- og 4-C-atom i piperidinkjernen og at nevnte M da er hydrogen.
c) en gruppe med formel
hvor R 9 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl og R"^ betegner hydrogen eller halogen,
I foreliggende forbindelse mener man med betegnelsen "lavere alkyl" en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med 1 til 5 C-atomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, pentyl og lignende, "lavere alkenyl" kan være en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med fra 2 til 5 C-atomer som f.eks. 1-metyl-etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl og lignende, og betegnelsen "halogen" betegner halo-genatomer med atomvekt under 127, d.v.s. fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen på følgende måter: a) Forbindelser med formel (I) som kan gis formelen hvor R , R , R , m, n og har betydning som tidligere angitt og B1 har samme betydning som B bortsett fra betydningen -NH-C-, fremstilles med fordel ved å omsette en egnet reaktiv ester med formel (il), hvor X betegner en egnet reaktiv esterfunksjon avledet fra den tilsvarende alkohol, f.eks. halogen, metansulfonyl, 4-metylbenzensulfonyl og lignende, med et egnet piperidinderivat med formel (ill) hvor -N^^X gruppen har betydning som ovenfor.
Den ovenstående kondensasjonsreaksjon skjer med fordel i et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol av typen metanol, etanol, propanol, butanol og lignende, et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende, et keton som 4-metyl-2-pentanon, en eter som 1,4-dioksan, 1,1 *-oksybisetan og lignende, N,N-dimetylformamid, nitrobenzen og lignende. Tilsetning av en egnet base som f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydro-genkarbonat kan brukes for å ta opp syren som avgis under reaksjonen. En liten mengde egnet metalljodid, f.eks. natrium-eller kalium-jodid kan tilsettes som reaksjons-starter, særlig når den reaktive ester med formel (il) er et klorid. Det kreves noe forhøyet temperatur for å øke reaksjonshastigheten, og fortrinnsvis skjer reaksjonen ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Ved denne og andre prosesser opparbeides reaksjonsproduktene fra blandingen og renses om nødvendig ved hjelp av kjente fremgangsmåter. b) Forbindelser innenfor rammen av formel (i), med
formel ,
hvor R , R , m, n, R og -N A har betydning som tidligere an-<12> m, n, <3></>"~~<\> an
gitt kan også fremstilles u/ff^fra tilsvarende forbindelser med formel (IV)
hvor P er en egnet beskyttelsesgruppe, ved å fjerne nevnte beskyttelsesgruppe på kjent måte. Eksempler på slike beskyttel-sesgrupper er bl.a. lavere alkyloksykarbonyl, 4-metylbenzensulfonyl, metansulfonyl og fortrinnsvis en substituert etenylgruppe med formel
hvor R og R kan være forskjellige grupper men hvor R for-12
trinnsvis er lavere alkyl og R fortrinnsvis hydrogen, lavere alkyl eller fenyl.
Når beskyttelsesgruppen er lavere alkyloksykarbonyl, 4-metylbenzensulfonyl eller metansulfonyl kan den lett fjernes
ved alkalisk hydrolyse, og når beskyttelsesgruppen er en substituert etenylgruppe fjernes den med fordel ved å syrehydrolysere det egnede mellomprodukt (IV). Til syrehydrolysen for å fjerne den substituerte etenylgruppen fra forbindelsen (iv) kan man benytte mange forskjellige protoniske syrer, bl.a. mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, og organiske syrer som f.eks. eddiksyre, propansyre og lignende. Videre kan omsetningen skje i et reaksjons-inert
organisk oppløsningsmiddel som vanligvis benyttes til hydro-lytiske reaksjoner, f.eks. metanol, etanol, 2-propanon og lignende.
c) Forbindelser innenfor rammen av formel (i), og som har formel
12 3 S 'N
hvor R , R , m, n, R og -N A har betydning som tidligere
2 \- -J ■ Q r
definert og B betegner _nh-C-, -NH-C- eller -N=CH-,
kan fremstilles ved å ringslutte et egnet benzendiamin med formel (v) , ved hjelp av et egnet ringslutningsmiddel som retter
2
seg etter arten av B i det ønskede produkt.
Ovenstående ringslutningsreaksjon kan skje som kjent på området for fremstilling av lH-benzimidazoler, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-oner og 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2~tioner ut fra 1,2-benzendiaminer. Egnede ringslutningsmidler for O fremstilling av forbindelsene (i-c) hvor B 2 betegner -NH-C"-ex- f.eks. urea, karbonyldiklorid og alkalimetallisocyanater, og ringslutningsreaksjonen kan utføres etter kjente metoder på området. For eksempel får man lett de ønskede forbindelser når urea benyttes som ringslutningsmiddel ved å røre og oppvarme reaktantene i fravær av noe oppløsningsmiddel.
Når B 2 i de ønskede forbindelser (i-c) betegner kan man bruke ringslutningsmidler som f.eks. karbon-
disulfid, tiourea, karbontio-diklorid, ammoniumtiocyanat og
lignende og når B 2betegner -N=CH- kan man benytte maursyre eller et egnet tri(alkyloksy)metan som ringslutningsmiddel.
d) På lignende måte som beskrevet ovenfor kan man fremstille forbindelser med formel
123*78 X hvor R , R , R , R , R , m, n, B og Y har betydning som ovenfor angitt ved å ringslutte egnede benzendiaminer med formel (vi) med et passende ringslutningsmiddel. Når man utfører denne ringslutningsreaksjon kan man benytte samme ringslutningsmiddel som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene (i-c) ut fra (v), mer spesielt for fremstilling av forbindelsen (i-c) hvor B 2beteener respektivt
e) Forbindelser der L er hydrogen fremstilles ved å inn-føre L = lavere alkyl eller lavere alkanoyl på i og for seg kjent
måte.
Hvis ønskelig kan man fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktene oppnådd under punktene a til e ovenfor.
Utgangsstoffene som benyttes ved de ovennevnte reaksjoner kan fremstilles i henhold til nedenstående fremgangsmåte.
Reaktive estere med formel (il) med formel
12 3 2 hvor R , R , R , m, n, B og X har betydning som tidligere angitt, kan fremstilles slik: Et passende substituert 2-klornitrobenzen med formel (Vill) omsettes med et egnet aminoalkanol (IX) ved å koke reaktantene under tilbakeløp i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol av typen etanol, 2-propanol, butanol og lignende, for fremstilling av et /\ 2.-nitrofenyl)amino7alkanol med formel (x) som deretter utsettes for reduksjon nitro-til-amin, f0eks. en katalytisk hydrogenering med Raney-nikkelkatalysator. Det fremstilte /{2-amino-fenyl)amino/alkanol med formel (Xl) blir derpå omsatt med et ringslutningsmiddel som ovenfor beskrevet for fremstilling av forbindelser (i-c) ut fra (v), og den fremstilte alkohoi (XII) blir derpå omsatt til den ønskede reaktive ester (il-a) på kjent måte.
Halogenider blir med fordel fremstilt ved å omsette (XIl) med et egnet halogeneringsmiddel som f.eks. sulfinylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid og lignende. Når den reaktive ester er et jo-did blir dette fortrinnsvis avledet av det tilsvarende klorid eller bromid ved å erstatte halogenet med jod. Andre reaktive estere som metansulfonater og 4-metylbenzensulfonater fremstilles ved å omsette alkoholen med et egnet sulfonylhalogenid som f.eks. metansulfonylklorid og 4-metylbenzensulfonylklorid, respektivt.
De ovenstående omsetninger blir klarere illustrert ved følgende skjematiske ligninger. Mellomprodukter med formel (il) som har formelen
12 3
hvor R , R , R , m, n og X har betydning som tidligere angitt og
3
B betegner
hvor L<1> betegner lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkyl-karbonyl, kan også med fordel fremstilles ved å innføre en reaktiv ester-sidekjede i et utgangsstoff med formel
på kjent måte på området. For eksempel kan man først innføre en hydroksyalkylkjede ved å N-alkylere (XIII) med et egnet halogenalkanol med formel (XIV) på kjent måte ved N-alkylerings-prosesser , under dannelse av en alkohol med formel (XV), hvis hydroksylgruppe derpå omsettes med en reaktiv estergruppe som kjent på området og som beskrevet tidligere, I stedet for et halogenalkanol ((XIV) kan man også benytte en tetrahydro-2H-pyran-2-yl-eter, og man får da det tilsvarende eter-derivat av (XV), hvor eter-gruppen oppspaltes ved syrehydrolyse, f.eks. ved røring og oppvarming av eterforbindelsen i fortynnet saltsyre.
Når den reaktive ester (il-b) er et halogenid (il-b-l), kan det alternativt fremstilles ved å omsette (XIl) med en ekvivalent av en egnet dihalogenalkan (XVl) i nærvær av en passende kraftig base som f.eks. natriummetanolat, eller i henhold til Mackosza-metoden med vandig alkali og en kvater-nær ammoniumkatalysator, f.eks. N,N,N-trietylbenzenmetanamin-iumklorid, som gir det ønskede mellomprodukt (il-b-l).
Ovenstående fremgangsmåte kan illustreres slik:
Mellomprodukter med formel 12 3 hvor R , R , R , m, n og X har betydning som tidligere angitt kan fremstilles også ved å innføre den reaktive ester-sidekjede i et utgangsstoff med formel (XVIl)
hvor P betegner en egnet beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt, og derpå fjerner beskyttelsesgruppen hos produktet (XIX) på kjent
måte på området som tidligere beskrevet. Innføringen av den reaktive ester-sidekjede kan skje på lignende måte som beskrevet ovenfor for innføring av sidekjeden i utgangsstoffer med formel (XIII). Mer spesielt kan man først innføre en hydroksyalkylkjede hvorpå hydroksylgruppen i det fremstilte mellomprodukt (XVIII) omdannes til en reaktiv estergruppe for fremstilling av (XIX), eller når den reaktive ester et halogenid (XlX-a), kan halogenidet fremstilles direkte ved å omsette (XVII) med et egnet dihalogenalkan. Når beskyttelsesgruppen P kan avspaltes ved alkalisk hydrolyse, f.eks. en lavere alkyloksykarbonylgruppe, metansulfonyl eller 4-metylbenzensulfonyl-gruppe, bør N-alkyleringsreaksjonen for innføring av respektivt hydroksyalkyl- eller halogenalkyl-kjeden utføres under ikke-hydrolytiske betingelser ved hjelp av f.eks. en egnet metall-base som natriumhydrid eller natriummetanolat i et egnet apro-tisk organisk oppløsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimétylacetamid eller heksametylfosfortriamid.
De ovenstående reaksjoner vises klarere ved hjelp av nedenstående skjematiske ligninger.
.V- l.lomprodukter mod formel 12 3 2 hvor R , R , R og X har betydning som tidligere angitt og L betegner lavere alkyl eller lavere alkenyl, hvor den lavere alkenylgruppe er umettet i (3-,^- eller^ -stilling kan også fremstilles som følger:
Et passende mellomprodukt med formel (il-c) hvor
m og n begge betegner 1, (lI-c-2) behandles med natriummetall i absolutt etanol under dannelse av en syklisk eter med formel (XX). 'Denne omsettes derpå med en egnet reaktiv ester L 2X, '(XXl), h.vor L og X har betydning som tidligere angitt, f.eks. ved å koke reaktantene under tilbakeløp i et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. 2-propanon, for fremstilling av det ønskede mellomprodukt (il-d).
Forbindelsene med formel (IV.) benyttes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene (l-b,) kan generelt lages ved å kondensere et 'mellomprodukt med formel (XIX) med et egnet mellomprodukt med formel ((-ODII?) under lignende betingelser som 'beskrevet ovenfor for fremstalling av forbindelsene (l-a) ut fra og i(lll). Mellomprodukter med formel (IV) hvor -~ N~*\ har formelen
og som er angitt som (iV-b) kan også fremstilles ved å kondensere en egnet reaktiv ester med formel (XIX) med et passende N-(2-nitrofenyl)-4-piperidinamin med formel (XXII), fulgt av reduksjon av nitrogruppen i den fremstilte forbindelsen (XXIII) ved vanlig nitro-til-amin-reduksjon, f.eks. ved å omsette nitro-forbindelsen med nascerende hydrogen eller ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator som Raney-nikkel og ring-slutning av det dannede benzendiamin (XXIV) med et egnet ringslutningsmiddel som beskrevet ovenfor.
Disse omsetninger illusteres ved følgende ligning
Utgangsstoffene med formel (XXIl) kan fremstilles som beskrevet i US patent nr. 3.910.930.
Mellomprodukter med formel (v) fremstilles ved kondensasjon av en egnet reaktiv ester med formel (XXV) med et passende piperidin-derivat med formel (lii), fulgt av reduksjon av nitrogruppen i det fremstilte mellomprodukt (XXVI) til en aminogruppe ved vanlig nitro-til-amin-reduksjon.
De reaktive estere med formel (XXV) anvendt som ut-gangs stoff er fremstilles enkelt ut fra en alkohol med formel (x) ved å omdanne dens hydroksylgruppe til en reaktiv estergruppe
på kjent måte som beskrevet.
Mellomprodukter med formel (Vi) kan generelt fremstilles ved kondensasjon av en passende reaktiv ester med formel (il) med et egnet N-(2-nitrofenyl)-4-piperidinamin med formel (XXII) og påfølgende reduksjon av nitrogruppen i produktet (XXVII) til en amingruppe ved hjelp av vanlige nitro-til-amin-reduksjon som tidligere omtalt.
Det skal bemerkes at når nitro-til-amin-reduksjonen skjer ved katalytisk hydrogenering ved palladium/aktivkull kan det forekomme dehalogenering i forbindelser hvor det finnes aromatiske halogensubstituenter.
Mellomprodukter med formel (Vil) kan på lignende måte fremstilles ved kondensasjon av en reaktiv ester med formel (XXV) med et piperidin-derivat med formel (XXIl) fulgt av reduksjon av begge nitrogruppene i det fremstilte (XXVIII) på vanlig måte som tidligere angitt. Utgangsstoffer med formel (ill), med formelene
og fremgangsmåter for fremstilling av disse kan finnes i føl-gende publikasjoner:
a) US patent nr. 3,238,216,
b) US patent nr. 3,l6l,645,
Belgisk patent nr. 830,403,
c) US patent nr. 3,518,276 og
US patent nr. 3»575,990.
Utgangsstoffer med formel (ill) som har formelene
kan generelt fremstilles ut fra et egnet N-(2-aminofenyl)-4-piperidinamin med formel
Utgangsstoffene (ill-d) fremstilles ved fordel ved å ringslutte (XXIX) med et egnet ringslutningsmiddel som karbondisulfid, og påfølgende fjerning av lavalkyloksykarbonylgruppen i det fremstilte produkt (XXX) ved alkalisk hydrolyse.
Utgangsstoffene (ill-e) kan fremstilles ved å S-alkylere forbindelsen (XXX) som beskrevet ovenfor hvorpå man fjerner den lavere alkyloksykarbonylgruppe i produktet (XXXl).
N-(2-aminofenyl)~4-piperidinaminer med formel (XXIX), hvor av rekke er kjente forbindelser, kan fremstilles etter fremgangsmåter som er beskrevet i US patent nr. 3,910,930 og belgisk patent nr. 830,403.
De ovenstående fremgangsmåter fremgår av følgende formelskj erna
Utgangsstoffene ved alle ovenstående reaksjoner er generelt kjent eller de kan fremstilles på analoge måter.
For eksempel kan et foretrukket utgangsstoff med formel (XVIl) hvor P betegner en substituert etenylgruppe, (XVII-a) hvorav en vesentlig del er kjente forbindelser, fremstilles som beskrevet i J.Chem.Soc., 1°60, side 308 og side 314. Mer spesielt fremstilles slike forbindelser enkelt ved å omsette en egnet ester med formel (XXXIl), hvo* r R <11> og R 12 har den ovenfor angitte betydning, med et egnet benzendiamin med formel (XXXIIl). Denne reaksjon skjer med fordel ved å røre og koke reaktantene under tilbakeløp i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel mens vannet fjernes azeotropisk. Egnede reaksjonsinerte organiske oppløsningsmidler for dette formål kan f.eks. være aromatiske hydrokarboner av typen benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende.
Mellomprodukter med formel (v), (Vi) og (Vil) antas
å vare nye og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse i den grad de er mellomprodukter for fremstilling av de ønskede forbindelser med formel (i).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes til terapeutisk anvendelige syreaddisjonssalter ved behandling med en syre som f.eks. en uorganisk syre av typen hydrogenhalogenid-syre, som saltsyre, hydrogenbromsyre og lignende, ejler svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller en organisk syre som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, propandisyre, butandi-syre, (x)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2, 3-dihydroksybutandis'yre, 2-hydroksy-l, 2 , 3-propantrikarbok-sylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propensyre, a-hydroksybenzeneddik-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, k-metylbenzensulfonsyre, sykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzo-syre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen overføres til den frie baseform ved behandling med alkali.
Forbindelser med formel (i) og deres terapeutisk aktive syreaddisjonssalter har vist seg å ha sterk antiemetisk virkning (oppkasthindrende virkning), hvilket er påvist ved evnen til å blokkere apomorfin-fremkalt brekning hos hunder.
Den anvendte fremgangsmåte er beskrevet tidligere av P.A.J. Janssen og C.J.E.Niemegeers i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 9» 765-767 (1959).
De nedenfor angitte forbindelser ble gitt subkutant til beagle-hunder i forskjellige doser, og dyrene ble derpå ut-satt for standard-dosering på 0,31 mg/kg apomorfin (subkutant).
Tabellen nedenfor gir ED^-verdier for en rekke forbindelser som var aktuelle. I foreliggende betydning angir EDj-Q-verdien den dose som beskytter 50% av dyrene mot oppkast.
Man vil forstå at de angitte forbindelser i tabel-lene ikke er oppført for å begrense oppfinnelsen til disse, men bare for å gi eksempler på de fremragende antiemetiske virkninger hos alle forbindelser som faller innenfor rammen av formel (i).
De følgende eksempler skal illustrere fremstilling av mellomprodukter som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Hvor intet annet er angitt er alle mengdeangivelser på vektbasis.
Eksempel I
En blanding av 100 deler l-klor-2-nitro-4-(trifluormetyl)benzen, 90 deler 3-amino-l-propanol og 200 deler butanol omrøres og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Man fortsetter å røre ved tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og inndampes. Vann tilsettes inndampingsresten og det hele surgjøres med saltsyreoppløsning. Produktet ekstraheres metylbenzen. Ekstraktet tørkes og filtreres og inndampes. Den faste inndampingsrest krystalliseres fra petroleter. Produktet filtreres og tørkes og gir 141 deler. (100$) 3--£/2-nitro-k- (tri f luormety 1) f eny l/amino^f-l-propanol.
Eksempel II
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel I og benyt-ter ekvivalente mengder av de papsende utgangsstoffer: og frem-
stiller:
3-/T4-metyl-2-nitrofenyl)amin«7~l-propanol som residuum, 3-/T4,5-diklor-2-nitrofenyl)amino7-l-propanol, sm.p. 97°C og 3-/T2-klor-6-nitrofenyl)amino7-l-propanol som residuum.
Eksempel III
En blanding av 70 deler 3-/X4-metyl-2-nitrof enyl) - amino7-l-propanol og 400 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og romtemperatur med 10 deler palladium/aktivkullkata-lysator 10$. Etter opptak av beregnet mengde hydrogen filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes og gir 54 deler (91$) 3-^T2-amino-4-metylfenyl)amino7-l-propanol som inndampningsrest.
Eksempel IV
En blanding av l4l deler 3-'£/^-nitro-4-(trifluormetyl)-fenyl7amino7j-l-propanol og 1200 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og romtemperatur med 15 deler Raney-nikkelkatalysator. Etter opptak av ber-egnet mengde hydrogen filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes. Residuet krystalliseres fra 2,2 *-oksybispropan og gir 110 deler (100$) 3-^/2-amino-4-(trif luormetyl) f enyl7amino3r-l-propanol.
Eksempel V
På lignende måte som i eksempel IV og med ekviva-lenter mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles: 3-^T2-amino-4,5-diklorfenyl)amino7-l-propanolhydroklorid,
o
sm.p. + 185 C,
3-/X2-amino-6-klorfenyl)amino7-l-propanol som inndampningsrest og
3-/X2-amino-4-klorfenyl)amino7-l-propanol som oljeaktig rest.
Eksempel VI
Til en omrørt og avkjølt oppløsning av 54 deler 3-/X2-amino-4-metylfenyl)amino7-l-propanol i 30 deler sjtltsyre-oppløsning 10$ og 200 deler vann settes dråpevis en oppløsning av 28 deler kaliumcyanat i 50 deler vann ved en temperatur under 10°C. Derpå rører man først i 1 time ved romtemperatur og 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ekstraheres produktet med triklormetan. Ekstraktet vaskes med saltsyreoppløsning 5$, tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra 4—metyl-2-penta-non og gir 19,5 deler (31$) 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-
5-metyl-2H-benzi)i i.dazol-2-on, sm.p. ll4,l°C,
Eks empe l VII
På lignende måte som i eksempel VI og med ekviva-lenter mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles: 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on,
5,6-diklor-l,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2- on, sm.p. 174,7°C,
4-klor-l, 3-dihydro-3- ( 3-hydroksypropyl )-2H-benzimidazol-2-on,
og
5~klor~lf 3-dihydro-l- ( 3-hydroksypropyl )-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 148,8°C.
Eksempel VIII
Til en omrørt oppløsning av 18,5 deler 1,3-dihydro-1- (3-hydroksypropyl)-5-metyl-2H-benzimidazol-2-on i 325 deler diklormetan settes 11,9 deler N,N-dietyletanamin. Derpå tilsetter man dråpevis (langsomt) 11,5 deler metansulfonylklorid. Deretter fortsetter man å røre i 1 time ved tilbakeløpstempera-tur. Etter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Den faste resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og gir 15 deler (58$) 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-5~metyl-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat, sm.p. 125°C.
Eksempel IX
På lignende måte som i eksempel VIII og med ekvi-valenter mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles: 3- (5,6-diklor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)prbpyl-metansulfonat som en oljeaktig rest,
3-(7-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl-metansulfonat og
3-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl-metansulfonat, sm.p. + l40°C.
Eksempel X
En blanding av 3° deler lH-benzimidazol, 4£) deler 2- (4-klorbutoksy)tetrahydro-2H-pyran, 21 deler kaliumhydroksyd og 200 deler etanol omrøres og kokes ved tilbakeløp over natien. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres og filtratet inndampes. Inndampningsresten røres i vann og sur-gjøres med fortynnet saltsyreoppløsning. Dete hele røres og oppvarmes i 30 minutter på vannbad. Etter avkjøling til romtemperatur ekstraheres produktet med metylbenzen. Vannfasen skilles fra og innstilles alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes og gir 50 deler lH-benzimidazol-l-butanol som en oljeaktig rest.
Eksempel XI
Til en omrørt blanding av 23odeler 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on i
150 deler triklormetan settes dråpevis 32 deler sulfinylklorid. Deretter oppvarmes det hele til tilbakeløp og man fortsetter å røre i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen og residuet krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan som gir lk deler (56$) 1-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-5-(trifluormetyl)-2H~benzimidazol-2-on.
Eksempel XII
På samme måten som i eksempel XI og med en ekvivalent mengde egnet hydroksyforbindelse som utgangsstoff fremstilles de følgende klorider: 5- klor-l-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
6- klor-l-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
sm.p. 122°C, og
1- (^-klorbutyl)-lH-benzimidazol som en oljeaktig rest.
Eksempel XIII
Til en omrørt og tilbakeløpskokende blanding av 35 deler k- fluor~l,2-benzendiamin i 270 deler dimetylbenzen settes dråpevis i løpet av 2 timer en oppløsning av 57 deler etyl-ct-acetylbenzenacetat i 90 deler dimetylbenzen mens det dannede vannet og etanolen avdestilleres (vannavskiller). Reaksjonsblandingen inndampes og inndampningsresten krystalliseres fra 2- propanol. Produktet filtreres fra og renses ved kolonnekromatografi på silikagel med en blanding av triklormetan og metanol (98:2 volumdeler) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner slås sammen og elueringsmidlet avdampes og gir 11 deler 6-fluor-1,3-dihydro-l-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 190°C.
Eksempel XIV
Til en omrørt oppløsning av 8,5 deler 1,3-dihydro-1-(l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on i 45 deler N,N-dimetyl-formamid settes porsjonsvis 1,7 deler natriumhydrid-dispersjon 78$, Etter 1 times røring ved romtemperatur avkjøles det hele til 0-5°C og 8,65 deler 1-brom-3-klorpropan tilsettes dråpevis (langsomt). Deretter fortsetter man å røre i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles ut på knust is og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra 2-propanol og gir 5,5 deler (44$) l-(3-klorprppyl)-l,3-dihydro-3- (l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-(hn, sm.p. 115°C.
Eksempel XV
Til en omrørt og varm (55°C) blanding av 22,2 deler 1,3-dihydro-5,6-dimetyl-3-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid og 112,5 deler natriumhydroksydoppløsning 60$ settes dråpevis 15,8 deler l-b»om-3-klorpropan (svakt eksoterm reaksjon). Deretter fortsetter man å røre i 5 timer ved 55<*>0. Etter avkjøling tilsettes vann og det pljeaktige produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet .tørkes , filtreres og inndampes. Residuet krystalliseres fra 2,2•-oksybispropan og gir etter tørking 25 deler (88,5$) 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimetyl-3-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 98°C.
Eksempel XVI
På lignende måte som i eksempel XV og med ekvivalente mengder av de passende utgangsstoffer fremstilles: 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydrb-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on som et residuum,
1-(3-klor-2-metylpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on som inndampningsrest, og
1-(3-klorpropyl)-5-fluor-1,3-dihydro-3-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on som en oljeaktig rest.
Eksempel XVII
En oppløsning av 13 deler l-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on i 6 deler hydro-klorsyreoppløsning og 40 deler etanolj omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og inndampningsresten krystalliseres fra 2-propanol og gir 9,5 deler (90$) 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p.ll5°C.
Eksempel XVIII
En blanding av 25 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimetyl-3-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, l65 deler saltsyreoppløsning 6N og l60 deler etanol omrøres og kokes ved tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet oppløses i triklormetan. Oppløsningen tørkes, filtreres og inndampes. Residuet krystalliseres fra en blanding av 2,2<1->pksybispropan og 2-propanol og gir etter tørking 16 deler (94,7$) 1-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-5,6-dimetyl-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. l40°C.
Eksempel XIX
En oppløsning av 180 deler 3-/'[2-nit.r6fenyl)amino7-1-propanol i 200 deler metanol og 100 deler saltsyreoppløsning ION hydrogeneres ved normaltrykk og 50°C i nærvær av 5 deler palladium/kull-katalysator 10$. Etter opptak av den beregnede mengde hydrogen ( 3 mol) stoppes hydrogeneringen.. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes. Residuet (hovedsakelig 3-/X2-aminofenyl)amino7-l-propanolhydroklorid) oppløses i 500 deler vann. Til oppløsningen settes en oppløsning av 88,8 deler kaliumisocyanat i 150 deler vann og det hele røres og kokes ved tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet oppløses i 25o deler kokende vann, behandles med aktivert kull og krystalliseres ved romtemperatur. Fellingen filtreres fra og omkrystalliseres fra 400 deler vann og derpå fra etylacetat som gir 58 deler 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-oniiydrat, sm.p. 48-65°C.
Til en oppløsning av 52,5 deler 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-hydrat i 200 deler pyri-din setter man dråpevis 63 deler metansulfonylklorid. Blandingen røres og avkjøles i luft i 2 timer. Pyridinet inndampes. Til residuet settes 500 deler vann og den dannede felling filtreres fra. Den oppløses i 350 deler triklormetan. Oppløs-ningen tørkes på magnesiumsulfat og inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra 40 deler metylbenzen og gir 25,5 deler 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metan-sulfonat, sm.p. 118-120°C.
Til en oppløsning av 0,5 deler natrium i kO deler absolutt etanol setter man kaldt 5,4 deler 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat. Dette røres til alt fast stoff er gått i oppløsning. Oppløsningen røres videre og kokes ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen fra en del uorganisk stoff og filtratet inndampes. Residuet oppløses i 80 deler metylbenzen, kokes med aktivkull, filtreres og filtratet inndampes på nytt. Den faste rest vaskes med kald metylbenzen og krystalliseres fra l6 deler metylbenzen som gir 2,6 deler 3»4-dihydro-2H-/I,37Denz<_ >imidazol, sm.p. 116,5-118,5°C.
Till en oppløsning av 5,7 deler 3,4-dihydro-2H-/l»37°ksazino-/3,2-a7benzimidazol i 80 deler 2-propanon settes 5,7 deler jodmetan og dette røres ved tilbakeløp i 2 timer og 50 minutter. Man tilsetter en andre porsjon av 5,7 deler jodmetan og dette røres videre under tilbakeløp i 2 timer og 50 minutter. Oppløsningsmidlet inndampes og gir 1,3-dihydro-l-(3-jodpropyl)-3-metyl-2H-benzimidazol-2-on som en oljeaktig rest.
Eksempel XX
En blanding av 84 deler etyl-4-/X4-klor-2-nitro-fenyl)-amino7-l-piperidinkarboksylat og 750 deler hydrogen-bromsyreoppløsning 48$ i vann røres ved tilbakeløp i 4 timer.
Det utfelte produktet filtreres fra, vaskes med vann og petroleter, tørkes og gir 71 deler (81$) N-(4-klor-2-nitrofenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid, sm.p. 275°C.
En blanding av 105 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-metyletenyl)-2H-behzimidazol-2-on, 71 deler N-(4-klor-2-nitrofenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid, 53 déler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 320 deler 4-metyl-2-pentanon røres ved tilbakeløp i 24 timer med vannavskilier. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres.
Den organiske fasen tørkes, filtcBres og inndampes og gir 98,5 deler (100$) l-/3--{4-/X4-klor-2-nitrof enyl)amino7-l-piperidinyl^-propyl7-l,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on som residuum.
En oppløsning av 98,5 deler l-/3-£4-/X4-klor-2-nitro-f enyl) -amino7-l-piperidinyllj'propyl7-l, 3-dihydro-3- (1-metyletenyl) - 2H-benzimidazol-2-on i 36O deler metylbenzen surgjøres med 2-propanol som på forhånd er mettet med gassformig hydrogenklorid. Etter en stunds koking felles det ut en olje. Den overliggende fasen dekanteres fra og den gjenværende olje suspenderes i vann. Suspensjonen innstilles alkalisk med konsentrert ammoniumhydrok-sydoppløsning. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Inndarapningsresten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres og tørkes og gir 68 deler (75,5$) l-/3-£4-/X4-klor-2-nitrofenyl)amino7-l-piperidinyl3i-propyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
En blanding av 21,5 deler l-/3-{4-/X4-klor-2-nitro-f enyl) -amino7-l-piperidinyl]5propyl7-l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on og 240 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og ved romtemperatur med 5 deler Raney-nikkel. Etter opptak av beregnet mengde hydrogen filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes og gir 20 deler (100$) l-/3--£4-/X2-amino-4-klorf enyl)-amino7-l-piperidinyl^propyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on som inndampningsrest.
Eksempel XXI
En blanding av 21,5 deler l-/3-£4-/X4-klor-2-nitro-fenyl)amino7-l-piperidinyl3rpropyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on og 240 deler metanol hydrogeneres ved normaltrykk og romtemperatur med 10 delerpalladium/trekull-katalysator 10$. Etter opptak av beregnet mengde hydrogen filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes og gir 18,5 deler (100$) l-/3-£4-/T2-aminofenyl)amino7-l-piperidinyl^ -propyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on som inndampningsrest.
Eksempel XXII
Til en omrørt blanding av 39,2 deler 3-(2-nitro-fenyl)~amino-l-propanol og 225 deler triklormetan settes dråpevis 35,7 deler sulfinylklorid (eksoterm reaksjon, temperaturen stiger til 45°c). Etter tilsetningen fortsetter man å føre i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og gir 43 deler (100$) N-(3-klorpropyl)-2-nitrobenzenamin som en inndampningsrest.
En blanding av 43 deler N-(3-klorpropyl)-2-nitro-benzenamin, 47,8 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 30,3 deler N,N-dietyletanamin og 180 deler N,N-dimetylacetamid omrøres og oppvarmes i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles opp i 1500 deler vann. Det utfelte produktet filtreres fra, vaskes med vann og med 2,2'-oksybispropan og tørkes og gir 64 deler (78,3$) 5-klor-l,3-dihydro-l-£l-/3- (2-nitrof enylamino )»ropyl7-4-piperidinylJ'-2H-
benzimidazol-2-on, sm.p. 220°C.
En blanding av 64 deler 5-klor-l, 3-dihydro-l-^_l-/3-(2-nitrofenylamino)propyl7-4-piperidinyl^"-2H-benzimidazol-2-on i 200 deler metanol og 225 deler tetrahydrofuran hydrogeneres ved normaltrykk og romtemperatur med 10 deler Raney-nikkelkatalysator. Etter opptak av beregnet mengde hydrogen filtreres katalysatoren fra over "hyflo<*> og filtratet inndampes. Inndampningsrest en krystalliseres fra en blanding av 2-propanol og etanol. Produktet filtreres fra og tørkes og gir 42 deler (70, 5$) 1-/1~£3-/N- (2-aminof enyl)amino7propyi3;■z^-piperidinyl7-5-klor-l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. iQ6°C.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
En blanding av 4,6 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-di-hydrp-2H-benzimidazol-2-on, 5 deler 1-(p-fluorfenyl)-1,3,8-triazaspiro/5,57decan-4-on, 10 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 80 deler 4-metyl-2-pentanon røres ved tilbakeløp over natten. Etter avkjøling filtreres det utfelte produktet fra og gnis ut to ganger: først i en kokende blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2-propanol og derpå i kokende metanol. Produktet filtreres fra igjen og krystalliseres fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann som gir 4,5 deler 8-/3-(l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-l-(4-fluorfenyl)-1,3,8-triazaspiro-/5,57decan-4-on, sm.p. 215,4°C.
Eksempel 2
På samme måten som i eksempel XXIII og med ekvivalente mengder av de aktuelle utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: 8-/3-(6-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-1-(4-fluorfenyl)-1,3» 8-triazaspiro/5,57decan-4-on-hemihydrat, sm.p. 233°C, l-(4-fluorfenyl)-8-/3-(2,3-dihydro-5,6-dimetyl-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-l, 3> 8-triazaspiro/5, 57decan-4-on, sm.p. 245,2°C,
8-£3-/2,3-dihydro-2-okso-3-(2-propenyl)-lH-benzimidazol-l-yl7-propyl3-l-f enyl-1, 3i 8-triazaspiro/^I, 57decan-4-on, sm.p. 114°C,
8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-l-/3-(trifluormetyl)fenyl7-l,3>8-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. 198,2°C,
8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-l-fenyl-1, 3, 8-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. 228°C, 8-/3-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl7-l-(4~fluorfenyl)-l, 3,8-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. 171,7°C,
8-/3-(6-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl7-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. 255-256°C,
1- ( 4-fluorfenyl)-8-^3-/2*, 3-dihydro-2-okso-5- (trif luormetyl) -1H-benzimidazol-l-yl7-propyl2-l,3,8-triazaspiro/5,57-decan-4-on, sm.p. 259,7°C,
8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-3-metyl-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro/^,57decan-4-on, sm.p. 186°C,
1_(4-klor-3-metylfenyl)-8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH~benzimidazol-l-yl)propyl7-l,3» 8-triazaspiro/4",57decan-4-on, sm.p.
.208,6°C, og
8-/3-(lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro-/5,57decan-4-on, sm.p. 191°C
Eksempel 3
En blanding av 4,2 deler 4-klor-l,3-dihydro-§-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat, 2,5 deler 1-fenyl-1,3»8-triazaspiro/5,57decan-4-on, 10 deler natriumkarbonat og 80 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres ved tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og vann tilsettes. Det utfelte produkt filtreres fra og krystalliseres to ganger fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann og gir 0,8 deler (17$) 8-/3-(7-klor-l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl7-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro/5,57<d>ecan-4-on, sm.p. 258?4°C.
Eksempel 4
På lignende måte som i eksempel XXV og ved å utføre reaksjonen i N,N-dimetylformamid som oppløsningsmiddel fremstilles følgende forbindelser fra de aktuelle utgangsstoffer: 8-/3-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl7-1-fenyl-1,3i3-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. 233,7°C og 8-/3-(2,3-dihydro-5-me byl-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl7-1-f enyl-1, 3, 8-triazaspiro/4", 57decan-4-on, sm.p. 255, 5°C.
Eksempel 5
En blanding av 5 deler 1,3-dihydro-1-(3-jodpropyl)-3-metyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,4 deler 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro/^,57decan-4-on, 2,65 deler natriumkarbonat og 22,5 deler N,N-dimetylformamid omrørt og oppvarmet i 2 timer ved 70 • oC. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles ut i vann hvorpå man får en oljeaktig felling. Den overliggende vannfasen dekanteres fra og den gjenværende olje oppløses i triklormetan. Oppløs-ningen tørkes, filtreres og dampes inn. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel med en blanding av triklormetan og 5$-ig metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes hvilket gir 1 del 8-/3-(1,3-dihydro-3-metyl-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. l6k, k°C,
Eksempel 6
En blanding av 8 deler 5,6-diklor-l,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat, 9» 2 deler 1-fenyl-1,3»8-triazaspiro/5,57decan-4-on og 90 deler N,N-di-metylf ormamid omrøres og oppvarmes ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes og vann tilsettes inndampningsrest en. Det hele instilles alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktetet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten renses ved kolonnekromatografi på silikagel med en blanding av triklormetan og 10$-ig metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes. Den faste resten gnis ut i 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres fra og tørkes og gir 2 deler 8-/3-(5,6-diklor-1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro/5,57decan-4-on, sm.p. 275,2°C.
Eksempel 7
En blanding av 2,3 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,5 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-( k-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3»2 deler natriumkarbonat,
0,1 del kaliumjodid og 80 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes ved tilbakeløp i 2k timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtaperatur og vann tilsettes. Det uoppløste produktet filtreres fra og renses ved kolonnekromatografering på silikagel med en blanding av triklormetan og 10$-ig metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsjunles og elueringsmidlet avdampes. Residuet krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres og krystalliseres fra en blanding av N,N-di-metylf ormamid og vann som gir 1,3 deler (30$) 5-klor-l--£l-/3-
(l, 3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl )propyl7-4-piperi-dinyl£-l, 3-dihydro~2H-b<?nzimidazol-2-on, sm.p. 242,5°C.
Eksempel 8
På lignende måte som i eksempel XXIX og med ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles føl-gende forbindelser: 5- klor-1-/1-^3-/2,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl7-2-metylpropyl2$-4-piperidinyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on som en oljeaktig rest, 6- klor-l-^3-/'+-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7propyi3r-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydrat, sm.p. 179,6°C, 1- £3-/5-'(2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperi-dinyl7-propy 1^5-1, 3-dihydro-5, 6-dimetyl-2H-benzimidazol-2-on~ 2- propanolat-, sm.p. 159°'C, 6-klor-l, 3-dihydro-l-£3-/5-'(2., 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-1-yl)-l-piperidinyl7propyl^-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 273°C, l-^ 3-/ U- <( 2, 3-di'hydro-'2-okso-lH-benzimidazol-l-yl ) -l-plperl-'dInyl7-propyl^-l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 225°C,
1;, 3-'dinydro-l-øf-,/5-i('2:, 3-dihydro-2~okso-lH-benzimidazol-l-yl) - i-piperi'dinyl7propyl35-5-'( trif luormetyl ))-2H-benzimidazol-2-on,
.'sm,.p.. 2'6'3','4'0fG;,
5-kl<br- 1_^'3-/2I-((.'2;, 3-dihydro-2-okrso-lH-benzimidazol-l-yl.') -l-pipre"ri'dinyi7ProPyi3'-l'j 3-rdibyd;ro-'2H-benzi'midazol-2-on, sm.p.. •2'53-'25$'°''G:,
5-kIor^i^/t-- '3-/5;,:3-d-ibydro^<r>2-'okrso-?3-K'2-propenyl/)-IH-b'enz-i.mi'daz'ol'-i-y;l7propyi -4-piperidinyl7-l, 3-dihydro-2'H-benzimida-:z ol-2--oil;, sm.p. 153,4G'C:,
iL-^3-.£3','é-'dikydro-,4-'('2 , 3-'di'hydro-'2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) - 1-'(2H,) -pyridiiryl/propy1^-1., 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
'2'0'6.,'6°'C,
i
5-klor^i^./I^.£3^/2, 3-dih.ydro-3-(l-metylétenyl)-2-okso-lH-benz-imi'da<z>'<b>l--l-<y>l7<p>ro<p>.ylTj-4-<p>i<p>eridin<y>l7-l, 3-dihydro-2H-benzimida--x o
'z'6lw2--"on!, sm. pv 165,2 og
1-7^lH-b'enzin^ 3-dihydro-2H-bénzimidazbl-:2'-o'n, sm.p. 157,1°'C.
Eksempel 9
En blanding av 5»3 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-5-metyl-3-(l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,3 deler 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 deler natriumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon røres og kokes ved tilbakeløp over natten med vannavskiller. Etter avkjøling tilsettes vann og sjiktene separeres. 4-metyl-2-pentanon-fasen tørkes, filtreres og inndampes. Den oljeaktige resten renses ved kolonnekromatografering på silikagel med en blanding av triklormetan og metanol (90:10 volumdeler) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes hvilket gir 6 deler (67$) 1—£3-/^-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-1-yl) -l-piperidinyl7propyl"3-l, 3-dihydro-5-metyl-3- (1-metylete-nyl)-2H-benzimidazol-2-on som en oljeaktig rest.
Eksempel 10
På lignende måte som i eksempel XXXI og med ekvivalente mengder av de aktuelle utgangsstoffer fremstilles følgende forbindelser: l-£3-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-1-piperidinyl7propyl]f-l, 3-dihydro-5-metyl-3- (1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on som en oljeaktig rest,
3-£3-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-pipe-ridinyl7propy1^-1,3-dihydro-5-metyl-1-(1-metyletenyl)-2H-benz-iraidazol-2-on som en oljeaktig rest,
l-£l-/3-(lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidiny^-5-klor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 224°C og
5-klor-l-£l-/3-(2-okso-3(2H)-benzooksazolyl)propyl7-4-piperidi-nylT^-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 212, 3°C
Eksempel 11
En blanding av 5,4 deler 3-(3-brompropyl)-2(3H)-benzotiazolon, 4,5 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5,3 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes ved til-bakeløp i 3 timer med vannavskiller. Etter avkjøling tilsettes vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes. Residuet krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2-propanon. Produktet filtreres og tørkes og gir 2,5 deler (31$) 5-klor-l, 3-dihydro-l-£l-/3-(2-okso-3(2H.)-
benzotiazolyl)propyl7-4-piperidinyl3)-2H-benzimidazol-2-on,
sm.p. 184,1°C.
Eksempel 12
Etter fremgangsmåten beskrevet 1 eksempel XXXIII
får man l-£l-/3-(lH-benzotriazol~l-yl)propyl7-4-piperidiny 1^—5— klor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 203,4°C, ved omsetning av 1-(3-brompropyl)-lH-benzotriazol med 5-klor-l,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2»on.
Eksempel 13
En blanding av 5 deler 1,3-dihydro-l-(3-jodpropyl)-3-metyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,75 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)~2H-benzimidazol-2-on, 2,65 deler natriumkarbonat og 22,5 deler N,N-dimetylformamid røres ved 70-80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles ut på vann og utfelte produkt filtreres fra. Det oppløses i triklormetan. Opp-løsningen tørkes, filtreres og inndampes. Residuet krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon og gir 3 deler (43$) 5-klor-l-£.l-/3-(l,3-dihydro-3-metyl-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl3-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 166,5°C Eksempel 14
En blanding av 7,6 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat, 5,5 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 deler natriumkarbonat og 63 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes i oljebad ved 50-60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles ut i vann. Det utfelte produktet filtreres fra, tørkes og renses ved kolonnekromatografi på silikagel med en blanding av triklormetan og 10$ metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes. Den faste rest krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann. Produktet filtreres igjen fra og oppløses i en blanding av 4-mety1-2-pentanon og litt N,N-dimetylformamid. Oppløsningen filtreres til den er klar og filtratet konsentreres til en mengde på ca. 10 volumdeler. Konsentratet gnis ut i metanol. Fellingen filtreres fra og tørkes og gir 1,27 deler 5-klor-l-33-/£_ ( 5-klor-l, 3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-i-piperidi-nyl7propy]3-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p.229-236°C.
Eksempel 15
En blanding av 7 deler 1-(3-klorpropyl)-5-fluor-1,3-dihydro-3-(l-metyl)-2-fenyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2- on, 4,25 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres ved tilbakeløp over natt. Blandingen avkjøles til romtemperatur, vann tilsettes i sjiktene separeres. Den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten røres og kokes ved tilbakeløp over natten med en oppløsning av 55 deler saltsyreoppløsning 6N i 40 deler etanol, Oppløsningsmidlet inndampes og residuet opptas i vann. Blandingen innstilles alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten renses ved kolonnekromatogra— fi på silikagel med en blanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel (95 s 5 volumdeler). De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes. Inndampningsresten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres fra og tørkes og gir 1,2 deler l-£_3-/5-(5-klor-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -l-piperidinyl7propyl")-5-f luor-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid-hydrat, sm.p. 250°C.
Eksempel 16
På samme måten som beskrevet i eksempel XXXVII fremstilles: 5-klor-l--£l-/5- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-butyl7-4-piperidinyl3T-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hemihydrat, sm.p. 258°C ved omsetning av 1-(4-klorbutyl)-1,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on med 5-klor-l,3-dihydro-lT£4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,
og
l~£l-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl^-1,3-dihydro-3-(l-metyletyl)-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 174,3°C, ved omsetning av 1-(3-klorpropyl)-l,3-dihydro-3- (l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on med 1-(l-metyletyl)-3-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on.
Eksempel 17
En blanding av 6 deler l-£p-/5-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl) -l-piperidinyl7propyl"3>-l, 3-dihydro-5-metyl-3-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 12 deler saltsyreopp-løsning, 30 deler vann og hO deler etanol omrøres først en stund ved 50°C og videre i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2-propanol. Produktet filtreres og tørkes og gir 3,7 deler (40$) l-£ 3-/ U- (2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl7propyl^-l,3-dihydro-5-metyl-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid-hydrat, sm.p. 251,4°C.
Eksempel 18
På lignende måte som i eksempel XXXIX fremstilles følgende forbindelser fra de tilsvarende (l-metyletenyl)»substituerte analoge: 5-klor-l--£l-/3- (2, 3-dihydro-5-metyl-2-.okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl^J-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid-hydrat, sm.p. 213,3°C,
5-klor-l-*£l-/3-(2,3-dihydro-6-metyl-2-okso-lH-benzimidazol-1- yl)propyl7-4-piperidinyl3r-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hemihydrat, sm.p. 195,4°C, og
5-klor-l-£l-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-2-A metylpropyl7-4-piperidinyi^-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 2kk°C.
Eksempel 19
En blanding av 38 deler karbondisulfid, 6 deler 1-/^l—^3-^N-(2-aminofenyl)amino7propyl^-4-piperidinyl7-5-klor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on og 32 deler etanol røres og kokes ved tilbakeløp i 2k timer. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet krystalliseres fra etanol. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra en blanding av N,N-dimetylformamid og vann hvilket gir 3 deler (45,5$) 5-klor-l-£-l/3-(2,3-dihydro-2-tiokso-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl7-4-piperidinyl3-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 266,6°C.
Eksempel 2 0
En blanding av k deler l-/l-£3-/N-(2-amino-5-klorf enyl)amino7pr«pyl^-4-piperidinyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 6 deler konsentrert saltsyreoppløsning og 30 deler maursyre røres ved tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen inn-1 dampes og vann tilsettes residuet. Blandingen innstilles alkalisk med fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes og residuet krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon, filtreres og omkrystalliseres fra 2-propanol hvilket gir 1,1 deler (27$) l--£l_/3- (6-klor-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl^l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 214,9°C.
Eksempel 21
En blanding av 20 deler l-/3-^4-/'[2-amino-4-klorfenyl)amino7-l-piperidinyi3^propyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 52 deler karbondisulfid og 120 deler etanol røres ved tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen filtreres etter av-kjøling og filtratet inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol som gir etter tørking 7,5 deler (34$) l-£_3-/^-(5-klor-2,3-dihydro-2-tiokso-lH-benzimidazol-l-yl)-1-piperidi-nyl/propyi^'-], 3~dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 254, 3°C.
Eksempel 2 2
På lignende måte som beskrevet i eksempel XLIII fremstilles 1-^3-/1-(2,3-dihydro-2-tiokso-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl/propyl^-l, 3-dihyd*ro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 248,5°C ved å omsette 1-/3"—£4-/X2-aminof enyl)amino7-l-piperidinyl^propyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med karbondisulfid.
Eksempel 2 3
En blanding av 2,21 deler 1~£3-/1-(5-klor-2,3-dihydro-2-tiokso—lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl/propyl^-1,3"dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 0,71 deler jodmetan, 0,28 deler natriummetanolat og 40 deler metanol røres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes. Inndampningsresten røres med vann og produktet ekstraheres med trikbr- ■ metan. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres fra og tørkes og gir 1,1 deler l-/3-£4-/3-klor-2-(metyltio)-lH-benzimidazol-l-yl7-l-piperidinyl3>propyl7-l»3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 196,1°C.
Eksempel 2 4
En blanding av 5 deler 5-klor-l-£l-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl^-1, 3-diJiydro-2H-benzimidazol-2-on, 10 deler eddiksyreanhydrid og 90 deler metylbenzen røres ved tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og det hele innstilles alkalisk med fortynnet natriumkarbonatoppløsning. Sjiktene skilles fra og den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra metylbenzen. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra metylbenzen hvilket gir 4,5 deler 3- acetyl-5-klor-l-£l-/3-(3-acetyl-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-propyl7-4-piperidinyl'V-l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 185,3°C«
Eksempel 2 5
Til en omrørt oppløsning av 1 del 5-klor-l-<£l-/3-(l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidi-nyl^f-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on i 32 deler etanol settes en oppløsning av 0,35 deler (+)-2,3-dihydroksy-l,4-butandisyre i 8 deler etanol. Etter røring settes produktet til krystalli-sering. Krystallene filtreres fra og tørkes og gir 1 del (+)-5-klor-l-£l-/3-(l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-propyl7-4- piperidiny 1*^-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-2,3-dihydroksy-butandioat-etanolat, sm.p. 153,5°C.
Eksempel 2 6
En omrørt oppløsning av 1 del 5-klor-1-^1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyi3"-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on i 20 deler etanol mettes med gassformig hydrogenklorid. Dette dannede hydrokloridsalt krystalli-serer under røring. Krystallene filtreres fra og tørkes og gir 0,6 deler (53$) 5-klor~l-£l-/3-(l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl3r-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid-hydrat, sm.p. 195,7°C.
Eksempel 2 7
En oppløsning av 1 del 5-klor-l-j£l-/3-(l, 3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl3r-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on i 40 deler etanol surgjøres med 2-propanol på forhånd mettet med gassformig hydrogenklorid. Under av-kjøling lar man det dannede hydrokloridsaltet krystallisere og man får 1 del (83$) 5-klor-l-£l-/3- (l, 3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl3^-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid-etanolat, sm.p. 213,7°C.
Eksempel 2 8
10,2 deler 5-klor-l-£l-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl )propyl7-4-piperidinyl'^'-l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on omdannes til (+)-2,3-dihydroksybutandioat-saltet i 100 deler vann ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningen behand-
les i 10 minutter med en blanding av 0,5 deler aktivert trekull og 0,2 deler hyflo. Blandingen filtreres over hyflo og filtratet avkjøles til man har en oljeaktig produkt. Fellingen stivner ved oppvarming. Man lar det hele avkjøle til romtemperatur og rører i 3 tim%r ved denne temperatur. Produktet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i vakuum i 18 timer ved 60°C og gir 10,24 deler (85,3$) 5-klor-l--£l-/3- (2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-piperidinyl3-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hemi-/f?- (R*,R*|7 ( + )-2, 3-dihydrok-sybutandioat-hydrat, sm.p. 184,1°C, /a7= + 5,13° (c = 1$ ch3oh).
Eksempel 2 9
En blanding av 6,7 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat, 4,2 deler 4-(4-klorfenyl)-4-piperidinol, 3,2 deler natriumkarbonat og 32 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og oppvarmes ved 50-60°C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen helXes ut i is-vann. Det utfelte produkt filtreres fra og oppløses i triklormetan. Opp-løsningen vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Den faste resten renses ved kolonnekromatografering på silikagel med en blanding av triklormetan og 10$-ig metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes.. Den faste rest røres i en liten mengde triklormetan. Produktet filtreres fra og krystalliseres fra 4-metyl-2-penta-non som gir 2 deler (24$) 5-klor-l-^ 3-(^4-klorf enyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7propyl3T-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 190,8°C.
Eksempel -^ q
En blanding av 3,58 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimetyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,17 deler 4-(4-klorfenyl)-4-piperidinol, 5,3 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og l60 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes ved tilbakeløp i 24 timer med vannavskiller. Etter avkjøling tilsettes vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tør-kes, filtreres og inndampes. Residuet omdannes til hydrokloridsaltet i metanol og 2-propanol. Saltet filtreres fra og tørkes og gir 1,7 deler 1-£3-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidi-nyl7propyl^-l,3-dihydro-5,6-dimetyl-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid, sm.p. 260,8°C.
Eksempel 31
En blanding av 2,3 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,12 deler 4-(4-klorfenyl)-4-piperidinol, 3,2 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 80 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes ved tilbakeløp i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes vann og sjiktene siles fra hverandre. Det organiske sjiktet tørkes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten renses ved kolonne-kromatograf ering på silikagel med en blanding av triklormetan og 10$ metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes. Residuet krystalliseres fra metylbenzen og gir 1 del (26$) l-£3-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7-propy l^J-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 134,2°C.
Eksempel 32
Etter samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel LIII og ved ekvivalente mengder av passende utgangsstoffer får man de følgende forbindelser: 6-klor-l-"£3-/^- (4-klorfenyl) -4-hydroksy-l-piperidinyl7-propyl)j-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 180,6°C, l-/3~'C4-£'5-klor-.3-(trif luormetyl) f enyl7-4-hydroksy-l-piperidi-nyf^propyl7-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 18°,2°C,
1-^3-/5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7propyl3'-l,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. l4l,3°C,
l-*£4-/^- (4-klorf enyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7butyl3;'-l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. l60,6°C og
1-/3-(lH-benzimidazol-l-yl)propyl7-4-(4-klorfenyl)-4-piperidi-
, o
noi, sm.p. 160 C.
Eksempel 3 3
En blanding av 5 deler 1-(3-klorpropyl)-1, 3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3,9 deler 4-(4-fluorfenyl)-4-piperidinol, 5,3 deler natriumkarbonat og 80 deler 4-metyl-2-pentanon røres og kokes under tilbakeløp i 48 timer ved vannavskiller, Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, vann tilsettes og det hele innstilles alkalisk med 15 deler natriumhydroksydoppløsning 60$, Sjiktene skilles fra hverandre og den organiske fasen tørkes, filtreres og inndampes. Residuet renses ved kolonnekromatografering på silikagel med en blanding av triklormetan og 10$ metanol som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet avdampes. Olje-resten oppløses i 2-propanon. Oppløsningen surgjøres med 2-propanol, på forhånd mettet med gassformig hydrogenklorid, og man rører under tilbakeløp i 15 minutter. Oppløsningsmidlet avdampes og det dannede hydrokloridsaltet oppløses i vann. Den fri base frigjøres på kjent måte med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet tør-kes, filtreres og inndampes. Inndampningsresten krystalliseres fra metylbenzen, produktet filtreres fra og tørkes og gir 2,5 deler l-£3-/5-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl7propyi^-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, sm.p. 135»4°C.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater med formel
og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter hvor:
R 1 og R 2 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluor-
metyl ,
B betegner en to-verdig gruppe
-N=N- og -N=CH-, hvor L betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl eller lavere alkenyl, og hvor nevnte to-verdige grupper er bundet til benzenkjernen med deres heteroatom,
R 3 betegner hydrogen eller metyl,
m og n betegner tall på 1 til 2 og
k 5 6
hvor R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R og R betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl,
b) en gruppe med formel
hvor R 7 og R 8betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl, Y betegner 0 eller S, og den strekede linje angir at dobbeltbindingen mellom 3- og 4-C-atomet i piperidinkjernen er valgfri, forutsatt at når Y er lik S finnes en ekeltbinding mellom.nevnte 3- og 4-C-atomet i piperidinkjernen og at M da er hydrogen,
c) en gruppe med formel
9
hvor R betegner hydrogen, halogen, eller trifluorme-
tyl og R betegner hydrogen eller halogen, karakterisert ved at man
a) omsetter en forbindeJ.se med formel
S
1 "
hvor B har samme betydning som B bortsett fra -NH-C-, og X betegner en egnet reaktiv esterfunksjon avledet fra den tilsvarende alkohol,
med en forbindelse med formel
i et egnet organisk oppløsningsmiddel, for fremstilling av en forbindelse med formel
eller
b) fjerner beskyttelsesgruppen P på kjent måte fra en forbindelse med formel
for fremstilling av en forbindelse med formel
eller
cj ringslutter en forbindelse med formel
ved hjelp av et egnet ringslutningsmiddel på kjent måte, for fremstilling av en forbindelse med formel
0 S
2
hvor B betegner -NH-C-, -NH-C- eller -N=CH- eller
d) ringslutter en forbindelse med formel
på kjent måte ved hjelp av egnede ringslutningsmidler, for fremstilling av en forbindelse med formel
eller
e) og i forbindelser der L er hydrogen innfører L lik lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og
om ønsket, fremstiller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av produktene oppnådd under fremgangsmåtene a til e.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til stabilisering av den ruede overflate av tekstiler av fibre av syntetiske lineære polymere av acrylnitril, karakterisert ved at det ruede tekstil behandles med en vandig oppløsning av ethylencarbonat ved en konsentrasjon på 0,05—2,0 pst., som også inneholder en silikonharpiks innemulgert hveretter ethylencarbonatet konsentreres og tørres ved opphetning hvorved dannes en varig binding mellom fibrene i deres krysningspunk-ter.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at tekstilet opp-varmes i 5 til 60 minutter ved 115—150°C.
3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 og 2, karakterisert ved at den van-dige oppløsning av ethylencarbonat inneholder en silikonharpiks-emulsjon i meng-der på 0,2—5 pst.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59779375A | 1975-07-21 | 1975-07-21 | |
| US05/687,139 US4066772A (en) | 1975-07-21 | 1976-05-17 | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762397L NO762397L (no) | 1977-01-24 |
| NO145472B true NO145472B (no) | 1981-12-21 |
| NO145472C NO145472C (no) | 1982-04-14 |
Family
ID=27082911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762397A NO145472C (no) | 1975-07-21 | 1976-07-08 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU173220B (no) |
| IL (1) | IL50073A (no) |
| NO (1) | NO145472C (no) |
| PL (1) | PL118633B1 (no) |
| SU (1) | SU701534A3 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL224139B1 (pl) | 2014-08-01 | 2016-11-30 | Ekobenz Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Mieszanka paliwowa szczególnie do silników z zapłonem iskrowym |
-
1976
- 1976-07-08 NO NO762397A patent/NO145472C/no unknown
- 1976-07-20 IL IL50073A patent/IL50073A/xx unknown
- 1976-07-20 PL PL19130976A patent/PL118633B1/pl unknown
- 1976-07-21 HU HU76JA762A patent/HU173220B/hu unknown
- 1976-07-21 SU SU762385803A patent/SU701534A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL118633B1 (en) | 1981-10-31 |
| SU701534A3 (ru) | 1979-11-30 |
| NO762397L (no) | 1977-01-24 |
| PL191309A1 (pl) | 1979-07-30 |
| IL50073A0 (en) | 1976-09-30 |
| HU173220B (hu) | 1979-03-28 |
| NO145472C (no) | 1982-04-14 |
| IL50073A (en) | 1979-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4066772A (en) | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds | |
| US4200641A (en) | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives | |
| US4804663A (en) | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles | |
| IE53400B1 (en) | Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives | |
| CS256366B2 (en) | Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production | |
| FI63228B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel | |
| FI62667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| US4254127A (en) | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
| US4250176A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4126688A (en) | Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives | |
| IE900068L (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| US4548938A (en) | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds | |
| NO145472B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(benzazolylalkyl)piperidin-derivater | |
| US4377578A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4175129A (en) | Antiemetic 1-(benzoxazolylalkyl)-piperidine derivatives | |
| NO174851B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater | |
| NO148747B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av n-fenyl-n-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazolamider | |
| KR800000491B1 (ko) | 1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법 | |
| FI65249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dek an4-onderivat |