FI65249B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dek an4-onderivat - Google Patents

Description

65249

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenyvli-8-bentsimidatsol-l-yylipropyyli-1,3,3-triatsaspiro/4,5]-dekaani- 4-oni j ohdannaisten vaImistami seks i 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 762 086 -

Patentti No: 62667

Keksintö koskee menetelmää uusien 1-fenyyli-8-bent-simidatsol-1-yylipropyyli-1,3,8-triatsaspiro^, 5ydekaani-10 4-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on K “λ ' 20 * Wr6 1 2

jossa R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, C^^-al-kyyliä tai trifluorimetyyliä, B on kaksiarvoinen radi-25 O

«i kaali -N=CH- tai -NL-C -, jolloin L on vety, C^^-alkyyli tai C2_5~alkenyyli ja kaksiarvoinen radikaali on liittynyt bentseenirenkaaseen heteroatomin kautta, R^ on vety tai C^_^-alkyyli ja R~* ja R^ merkitsevät vetyä, halogeenia, 30 wg-alkyyliä tai trifluorimetyyliä. Näillä yhdisteillä on antiemeettinen vaikutus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio-suoloja voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on 2 65249 Β N-CH2-CH2-CH2-X (II) 5 R1 ^=^R2 1 2 jossa R , R ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyinen esteriryhmä, joka on johdettu vastaavasta alkoholista, reagoimaan yhdisteen kanssa, 10 jonka kaava on ----V yA—N-R4

v_XJ

Λ

20 R

jossa R4, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

25 Tunnetaan useita bentsatsolyylialkyyli- ja indo- lyylialkyylisubstituoituja piperidiini-johdannaisia ja useita aminoalkyyli-substituoituja bentsatsoleja, joista muutamilla on farmakologinen, esim. antidepressiivinen, kouristusta estäviä, antihistamiininen tai antispasmo-30 geeninen vaikutus.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä mm. kemiallisen rakenteen suhteen. Edellä mainittuja tunnettuja yhdisteitä on kuvattu mm. seuraavissa julkaisuissa; 35 3 65249

Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), p. 214; C.A., 64, 2093 b (1966); C.A., 72, 111466 (1970); C.A., 81, 120632 b (1974); 5 FR-patenttijulkaisu 2 042 321 (Derw.Fr.Week S16,

Pharm. p. 12); ja BE-patenttijulkaisu 753 472.

Termi "C^_g-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haara-ketjuista alkyyliä, jossa on 1-5 hiiliatomia, kuten 10 metyyliä, etyyliä, propyyliä, 1-metyylietyyliä, butyyliä tai pentyyliä "C2_^-alkenyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkenyyliradikaalia, jossa on 2-5 hiili-atomia, kuten 1-metyylietenyyliä, 2-propenyyliä, 2-bu-tenyyliä, 3-butenyyliä tai 2-pentenyyliä, ja "halogeeni" 15 tarkoittaa halogeenia, jonka atomipaino on pienempi kuin 127, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Kondensointireaktio, jolla valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, suoritetaan edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, 20 esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai butano- lissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä tai dimetyylibentseenissä, tai keto-nissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa- tai eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa tai 1,1'-oksibisetaanissa, tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai nitrobentseenissä. Sopivaa emästä, kuten esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-karbonaattia tai -vetykarbonaattia voidaan lisätä reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi. Pieni määrä metalli-jodidia, esim. natrium- tai kaliumjodidia voidaan lisätä reaktion alkuunsaattamiseksi, erikoisesti silloin kun kaavan (II) mukainen reaktiokykyinen esteri on kloridi. Jonkin verran korotetut lämpötilat ovat tarkoituksenmukaisia reaktionopeuden parantamiseksi ja reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktiotuotteet erotaan väliaineesta ja tarvittaessa puhdistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

4 65249

Kaavan (II) mukaisia reaktiokykyisiä estereitä, joissa B on -NH-CO-(L=H) tai -N=CH-, voidaan valmistaa saattamalla tarkoituksenmukaisesti substituoitu kaavan (VIII) mukainen 2-kloorinitrobentseeni reagoi-5 maan sopivan aminoalkanolin (IX) kanssa kuumentamalla reaktiokomponentteja samalla paluujäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, 2-propanolissa tai butanolissa, minkä jälkeen saatu kaavan X mukainen /"(2-nitrofenyyli)aminq7~ 10 alkanoli pelkistetään nitroryhmän muuttamiseksi amino-ryhmäksi, esim. katalyyttisen hydrauksen avulla käyttäen Raney-nikkelikatalyyttiä. Siten saadun kaavan XI mukainen /l2-aminofenyyli)aminq7alkanolin annetaan sen jälkeen reagoida sopivan syklisoimisaineen kanssa ja siten saatu 15 kaavan XII mukainen alkoholi muutetaan sen jälkeen halutuksi kaavan Il-a mukaiseksi reaktiokykyiseksi esteriksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Halogenidit valmistetaan sopivasti antamalla kaavan XII mukaisen yhdisteen reagoida sopivan halogenoimisaineen, 20 kuten esim. sulfinyylikloridin, sulfuryylikloridin, fosfori-pentakloridin, fosforipentabromidin tai fosforyylikloridin kanssa. Kun reaktiokykyinen esteri on jodidi se saadaan edullisesti vastaavasti kloridista tai bromista korvaamalla tämä halogeeni jodilla. Muut reaktiokykyiset esterit, 25 kuten metaanisulfonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit saadaan antamalla alkoholin reagoida sopivan sulfonyyli-halogenidin, kuten metaanisulfonyylikloridin ja 4-metyyli-bentseenisulfonyylikloridin kanssa.

Edellä mainittuja reaktioita voidaan kuvata seuraa-30 valla reaktiokaaviolla: o2n Cl V. \ + H2N-CH2-CH2-CH2-OH -> 35 R1 r2 (IX) l; (VIII) 5 65249

0oN NH-CHo-CH_-CHo-0H

^ \ / Δ Z Z

ζ\ H2/RaNi R1 p2 5 (X)

H2N NH-CH2-CH2-CH2-OH

\^ renkaan sul- // ^ keminen 10 -> ΪΤ R2 (XI) isli-CH,-CH,-CH,-OH reaktiivisen este- ^ \ / 222 rin muodostus {A (Il-ai >

RlX^R2 R R (XII) kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa B on -N(L)-CO-(L=H) 20 tai -N=CH-, voidaan valmistaa liittämällä sinänsä tunnetulla tavalla reaktiokykyinen esteri-sivuketju yhdisteeseen, jonka kaavan on

H

rK==^r\ 2

R R

(XIII) 30 Voidaan esim. liittää hydroksialkyyliketju N-alkyloimalla yhdiste (XIII) kaavan (XIV) mukaisella halogeenialkanolilla kaavan (XV) mukaisen alkoholin saamiseksi, jonka hydroksyyli-ryhmä sen jälkeen muutetaan reaktiokykyiseksi esteriryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (XIV) mukaisen halogeeni-35 alkoholin asemesta voidaan myös käyttää sen tetrahydro-2H-pyran-2-yyli-eetterijohdannaista, jolloin saadaan vastaava eetterijohdannainen, jonka eetteriryhmä avataan happamalla 6 65249 hydrolyysillä, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla eetteri-yhdistettä laimeassa kloorivetyhapossa.

Kun reaktiokykyinen kaavan ΙΙ-b mukainen esteri on halogenidi, (II-b-1), se voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 5 antamalla kaavan XIII mukaisen yhdisteen reagoida ekvivaten-tin kanssa sopivaa kaavan XVI mukaista dihalogeenialkaania voimakkaan emäksen, kuten natriummetanolaatin läsnäollessa tai seuraamalla Mackosza-menetelmää käyttäen vesipitoista alkali- ja kvaternääristä ammoniumkatalyyttiä, esim. Ν,Ν,Ν-10 trietyylibentseenimetaaniaminiumkloridia.

Edellä esitetty menetelmä voidaan kuvata seuraavasti: N-alkyloiminen (XIII) + halo-CH2-CH2-CH2-OH _ (XIV) 15 s—"v reaktiivisen este- B N-CHj-CHj-CHj-OH nn muodostus_^ -20 (/S <XV) r1A=Z-r2 (XIII) ♦ hal-CH„-CH.,-CH,-hal emäs 2 2 2 ->· 25 z'—\ B N-CH0-CHo-CHo-hal

H

30 R1'^==S3'nr2 (II-b-1) kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa B on -NH-CO-(L=H), voidaan valmistaa liittämällä reaktiokykyinen esteri-sivuketju yhdisteeseen, jonka kaava on I.

7 65249 Λ Ρ-Ν ΝΗ R1 R2 jossa Ρ on suojaryhmä, ja sen jälkeen poistamalla suoja-ryhmä siten saadusta kaavan XIV mukaisesta yhdisteestä 10 sinänsä tunnetulla tavalla. Reaktiokykyisen esterin sivu-ketjun liittäminen voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä on kuvattu liitettäessä sivuketju kaavan (XIII) mukaisiin lähtöaineisiin. Voidaan esim. ensin liittää hydroksialkyyli-ketju, minkä jälkeen siten saadun kaavan 15 XVIII mukaisen välituotteen hydroksyyliryhmä muutetaan reaktiokykyiseksi esteriryhmäksi kaavan XIV mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai kun reaktiokykyinen esteri on kaavan XlV-a mukainen halogenidi, mainittu halogenidi voidaan saada suoraan antamalla kaavan XVII mukaisen yhdisteen 20 reagoida dihalogeenialkaanin kanssa. Kun suojaryhmä P on saatettava alkaaliseen hydrolyysiin, esim. sen ollessa alempialkyyliaksikarbonyyli, metaanisulfonyyli tai 4-metyylibentseenisulfonyyli, niin N-alkyloimisreaktio vastaavan hydroksialkyyli- tai halogeenialkyyliketjun 25 liittämiseksi on suoritettava di-hydrolyyttisissä olosuhteissa, käyttäen esim. sopivaa metalliemästä, kuten natriumhydridiä tai natriummetanolaattia sopivassa aproot-tisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliforma-midissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa tai heksametyylifosfori-30 happotriamidissa. Edellä kuvattuja reaktioita voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 8 65249 o N-alkyloinen 11 /L\

(XVII) + (XIV) ,. Ρ-ΓΓ ^N-CH^-CH^-CH^-OH

-> \ / 2 2 2 r1^=As,r2 (XVIII) + (XVI) reaktiivisen esterin muodostus j l

Ρ-ΪΓ TJ-CH2-CH2-CH2-hal P-N^ N>I-CH2-CH2-CH2-X

r1 ^r2 r’^^r2 (XIX-a) (XIX) P:n poisto P:n poisto 0 /c\ HN N-CH0~CH0-CH^-hal (II-c)

H

1 ^ x 2

R R

(II-c-1) i 9 65249 kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa B on -N(L)-CO-jolloin L on C^_^-alkyyli tai C2_5_alkenyyli, jossa tyy-dyttämättömyys on ^Sj^l-tai 5 asemassa, voidaan valmistaa seuraavasti.

5 Kaavan (II-c) mukaista yhdistettä käsitellään natriummetallilla absoluuttisessa etanolissa, jolloin muodostuu kaavan (XX) mukainen syklinen eetteri. Sen annetaan sen jälkeen reagoida kaavan XXI mukaisen reaktiokyky isen esterin LX kanssa, esim. kuumentamalla reak-10 tiokomponentteja samalla paluujäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa, kuten 2-propanonissa, jolloin saadaan haluttu välituote (Il-d).

15 -CH -CH X Jg -> ΎΥ ΤΙ r2 r (II-c) (XX) 20 -—-> (Il-d) (XXI) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa 2 US-patenttijulkaisussa 3 238 216 kuvatulla tavalla.

3

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeut 4 tisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloiksi käsittele 5 mällä niitä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, 6 esim. halogeenivetyhapolla, kuten kloorivety-, bromivety- 7 tai senkaltaisella hapolla; tai rikkihapolla, typpihapolla, 8 fosforihapolla tai senkaltaisella hapolla? tai orgaanisella 9 hapolla, kuten etikka-, propanoni-, hydroksietikka-, 2-hyd- 10 roksipropanoni-, 2-oksopropanoni-, propaanidioni-, butaani- 11 dioni-, (Z)-2-buteenidioni-, (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksi-butaanidioni-, 2,3-dihydroksibutaanidioni-, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboni-, bentsoe-, 3-fenyyli-2-propenoni-, £>(. hyd-roksibentseenietikka-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 65249 10 bentseenosulfoni-, 4-metvylibentseenisulfoni-, sykloheksaani-sulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-4-amino-2-hydroksibentsoe-tai senkaltaisilla hapolla. Suolamuoto voidaan myös muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä alkaalilla.

5 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden terapeut tisesti aktiivisilla happoadditiosuoloilla on voimakas oksennusta estävä (antiemeettinen) vaikutus, mikä on osoitettu niiden kyvyllä estää apomorfiinilla aikaansaatu oksentaminen koirissa. Käytetyn tutkimusmenetelmän ovat aikaisemmin 10 kuvanneet P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegreers julkaisussa Arzneim. -Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959).

Yhdisteitä annosteltiin ihonalaisesti beagle-koirille erilaisina annoksina ja eläimille annettiin 1 tunti sen jälkeen standardiannos 0,31 mg/kg (ihonalaisesti) apomor-15 fiiniä. Suoritettiin lisäksi antidopamiinikoe rotilla käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Arch.Int.Pharm. Ther., 227, 238 (1977). Kokeessa saadut arvot ilmaisevat keskushermostoon kohdistuvan vaikutuksen voimakkuuden.

Antiapomorfiini- ja antidopamiinikokeissa saadut tulok-20 set (ED50 apo-koira ja ED^q apo-rotta) on esitetty taulukoissa I-a ja I-b. Taulukossa II on esitetty eräiden tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot. Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti spesifisempi antiemeettinen vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.

25 TAULUKKO I-a p4

30 L-N N-CH0-CH0-CH--N Y

w 2 2 2 w\J

,ö o,

35 R

11 65249 1 4 5 Ε°50 Ε°50 L R R R apo-koira apo-rotta _____mgAg s.c. rog/kg H H H H 0,03 >40 H 5-C1 H H 0,05 >40 H 5“CH3 h h 0,06 >40 CH3 H H H 0,08 10 ’ CH2=CH-CH2 H H H 0,25 >10 H H H 4-F 0,04 >40 H 5-C1 H 4-F 0,015 >10 H H H 3-CF3 0,025 >10 H H CH3 H 0,015 10 TAULUKKO I-b

Yhdiste H>5q mgAg s.c. <T>50 mgAg apo-koira apo-rotta 0 H-(CH2)3-N Y 0,25 >10 N— N— ό 65249 12

TAULUKKO II

I p5^ ED50

Yhdiste jul- mg/kg 50 mgAg kai su apo-koira apo-rotta ___ o _

„ /T\ Il / \/ NH FI

F-// 'Vc-CH.-CH--CH.-N Y

\—/ 2 2 2 N_Λν_Ι 46967 0,00026 0,016

SPIPERONE JL

O

Q «_

/ \ / \ / NH FI

S N-CH -CH -CH.-N Y

Ö2 2 2 \ /\N 53820 <2,5 0,04 ό q r

) \ /-\ $—NH FI

s 53020 1 f25 0 25 3 ό CF3 o

/ \ /-\f~ NH FI

\_^N_CH2"CH2“CH2~N\_/( HC1 53820 0,31 0,08 $ 0

Cl /r\ \—/ o

/ \ /-\ / NH FI

S\__| 53 820 1 ,25 0,30

& 6 f I

65249

TAULUKKO II

ED50 ED50

Yhdiste jul- mg/kg 50 mg/kg kai su apo-koira apo- rotta \__/ 0

/ \ /-\]h~ NH FI

S )»CH-CH,-CH -N X I HC1 \_/ 2 2 \_Λν—1 53820 0,63 0,63 ö Ö

§/ \f—NH FI

CH-CH2-CH2-N\_Xn_ 53820 2,5 0,015 a i

rv ΠΓΡ FI

53820 10 0,015

Q 6 I I I

65249 14

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin annostelua varten. Farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi yhdistetään antiemeettisesti tehokas määrä, yhdistettä joko, emäs- tai happoadditiosuolan 5 muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, jonka valinta riippuu annostelua varten halutusta valmiste-muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, jotka ovat sopivia annostelua varten suun kautta, rektaalista tai parenteraalista injektiota var-10 ten. Esim. valmistettaessa koostumuksia oraaliseen annos- muotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista väliainetta, kuten vettä, glykoleja, öljyä tai alkoholeja. Tämän kaltaisia oraalisia nestemäisiä valmisteita ovat esim. suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset. Käyttökelpoi-15 siä kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelykset, sokerit, kaoliini ja liukkaaksi tekevät aineet. Lisäksi voidaan käyttää sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ja senkaltaisia jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien yhteydessä. Annostelun helppoudesta johtuen tabletit ja kapselit ovat 20 kaikkein edullisimpia oraalisesti annettavia annosmuotoja, jolloin käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Paren-teraalisia koostumuksia varten kantaja on tavallisesti steriili vesi, mutta kantajana voi myös olla suolaliuos, glu-koosiliuos tai suola- ja glukoosiliuoksen seos. Injektoita-25 via suspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin käytetään nestemäisiä kantajia, suspendointisaineita ja sen kaltaisia, yhdisteiden happoadditiosuolat, johtuen niiden suuremmasta vesiliukoisuudesta verrattuna emäsmuotoon, ovat ilmeisesti enemmän sopivia valmistettaessa vesipitoisia koostumuksia.

30 On edullista muodostaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon annostelun yksinkertaistamiseksi ja yhdenmukaistamiseksi. Yksikköannosmuoto tarkoittaa tällöin fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka ovat sopivia yksikköannoksina, jolloin jokainen yksikkö sisältää enna-35 koita määrätyn määrän aktiivista ainesosaa halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi käytettynä farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodosta ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, injektoitavat liuokset tai suspensiot ja senkaltaiset.

15 65249

Aktiivisen aineosan määrä annosyksikköä kohti on noin 0,25-100 mg ja edullisesti noin 1-50 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki osat on ilmoitettu paino-osina, mikäli toisin ei ole mainittu.

5

Lähtöaineiden valmistus ESIMERKKI I

•j q 3- (/2-nitro-4- (trif luorimetyyli) fenyyli/amino) -1 -propanoli.

Seosta, jossa on 100 osaa 1-kloori-2-nitro-4-(trifluorimetyyli) bentseeniä, 90 osaa 3-amino-1-propanolia ja 200 osaa butanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen. Sekoittamista jatketaan yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä ja tehdään happa-meksi kloorivetyhappoliuoksella. Tuote uutetaan metyylibent-seenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 141 osaa (100%) 3-(/2-nitro-4-2q (trif luorimetyyli) fenyyli_7amino) -1 -propanolia.

Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-/~(4-metyyli-2-nitrofenyyli)amino_7-1 -propanoli jäännöksenä; 3-/¾,5-dikloori-2-nitrofenyyli)aminq7-1-propanoli,sp. 97°C;ja 2g 3-/*(2-kloori-6-nitrofenyyli)amino7-1 -propanoli jäännöksenä.

ESIMERKKI II

3-/’(2-amino-4-metyylif enyy li) aminoJ-1-propanolia jäännöksenä.

30 Seosta, jossa on 70 osaa 3-/l3-metyyli-2-nitrofenyyli)- amino^-1-propanolia ja 400 osaa metanolia, hydrataan normaali-paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 10 osaa hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä (10%:inen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti ja suodos haih- 3,. dutetaan, jolloin saadaan 54 osaa (91%) 3-/l2-amino-4-metyyli-fenyyli)amino/-1-propanolia jäännöksenä.

ESIMERKKI III

65249 16 3-(/2-amino-4-(trifluorimetyyli)fenyy1 xj amino)-1-propanoli.

Seosta, jossa on 141 osaa 3-(/:-nitro-4-(trifluorimetyy-5 li)fenyylijamino)-1-propanolia ja 1200 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 15 osaa Raney-nikkelikatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, 10 jolloin saadaan 110 osaa (100%) 3-(/2-amino-4-(trifluorimetyyli) fenyy1i7amino)-1-propanolia.

Edellä kuvatulla tavalla ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-/"(2-amino-4,5-dikloorifenyyli) amino?-1 -propanol i-hydroklo-15 ridia, sp. - 185°C; 3-/*(2-amino-6-kloorifenyyli)aminq7~1-propanoli jäännöksenä;ja 3- /12-amino-4-kloorifenyyli)aminq7~1-propanoli öljymäisenä jäännöksenä.

ESIMERKKI IV

20 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-soli-2-oni.

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 54 osaa 3-/'(2-amino-4-metyylifenyyli) aminq7~1-propanolia 30 osas-25 sa kloorivetyhappoliuosta (10%:inen) ja 200 osassa vettä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 28 osaa kaliumsyanaattia 50 osassa vettä, lämpötilassa alle 10°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sitten 24 tuntia paluujäähdytyslämpötilassa. Sen jälkeen kun 30 on jäähdytetty huoneen lämpötilaan tuote uutetaan trikloori-metaanilla. Uute pestään kloorivetyhappoliuoksella (5%), kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4- metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 19,5 osaa (31%) 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-35 soli-2-onia, sp. 114,1°C.

Edellä kuvatulla tavalla ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 17 65249 1.3- dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni; 5,6-dikloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2Hbentsimi-datsoli-2-oni; sp. 174,7°C; 5 4-kloori-1,3-dihydro-3-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidat-soli-2-oni; ja 5-kloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidat-soli-2-oni; sp. 148,8°C.

10 ESIMERKKI V

1.3- dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-soli-2-oni-metaanisulfonaatti.

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 18,5 osaa 13-dihydro-^ g 1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-onia 325 osassa dikloorimetaania, lisätään 11,9 osaa Ν,Ν-dietyyli-etaaniamiinia. Siihen lisätään pisaroittain (hitaasti) 11,5 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa. Jääh-2Q dyttämisen jälkeen reaktioseos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 15 osaa (58%) 1.3- dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-soli-2-oni-metaanisulfonaattia, sp. 125°C.

25 Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-(5,6-dikloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-yyli)- propyyli-metaanisulfonaattia öljymäisenä jäännöksenä; 3-(7-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-pro- 30 pyylimetaanisulfonaattia; ja 3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-pro- + o pyylimetaanisulfonaattia; sp. - 140 C.

ESIMERKKI VI

1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-1-oni.

35 ,β 65249

Sekoitettuun seokseen, jossa on 23 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli- 2-onia 150 osassa trikloorimetaania, lisätään pisaroittain 32 osaa sulfinyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan 5 paluujäähdyttäen ja sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujääh-dytyslämpötilassa. Jäähdyttömisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saadaan 14 osaa (56%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihyd-ro-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia.

10 Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivatenttiä määrä vastaava hydroksiyhdistettä lähtöaineena valmistetaan seuraa-vat kloridit: 5-kloori-1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2-oni; 15 6-kloori-1-(3-klooripropyyli)1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2-oni; sp. 122°C.

ESIMERKKI VII

20 (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H- bentsimidatsoli-2-oni.

Sekoitettu liuokseen, jossa on 8,5 osaa 1,3-dihydro-1-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 45 osassa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään annoksittain 1,7 osaa natrium- 25 hydrididisperisota (78%:inen). Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa jäähdytetään 0-5°C:seen ja lisätään pisaroittain (hitaasti) 7,65 osaa 1-bromi-3-klooripro-paania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan murskattuun jää- 30 hän la tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 5,5 osaa (44%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 115°C.

I;

ESIMERKKI VIII

19 65249 1- (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli- 2- fenyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni

Sekoitettuun ja kuumaan (55°C) seokseen, jossa on 22,2 ^ osaa 1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2Hbentsimidatsoli-2-onia, 3 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenime-taaniaminiumkloridia ja 112,5 osaa natriumhydroksidiliuosta (60%:inen), lisätään pisaroittain 15,8 osaa 1-bromi-3-kloori-propaania (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyt-^ tyä sekoittamista jatketaan 5 tuntia 55°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja öljymäinen tuote uutetaan metyyli-bentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksiibispropaanista, jolloin saadaan kuivauksen jälkeen 25 osaa (8,5%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-^ ^ dihydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bent-simidatsoli-2-onia, sp. 98°C.

Edellä kuvatulla tavalla käyttäen ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan 1-(3-klooriperopyyli)- 1,3-dihydro-3-(2-propenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni jään-2q nöksenä.

ESIMERKKI IX

1-(3-klooripropyyli)-1,3-dlhydro-2H~bentsimidatsoli-2-oni 25 Liuosta, jossa on 13 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-di- hydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 6 osassa kloorivetyhappoliuosta ja 40 osassa etanolia sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 30 9,5 osaa (90%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimi- datsoli-2-onia, sp. 115°C.

ESIMERKKI X

65249 20 1- (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-2H-bentsimi-datsoli-2-oni 5 Seosta, jossa on 25 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-di- hydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bent-simidatsoli-2-onia, 165 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta ja 160 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuote-^ taan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaaniin ja 2- propanoliseoksesta, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen 16 osaa (94,7%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5,6-dimetyy- li-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 140°C.

15

ESIMERKKI XI

1.3- dihydro-1-(3-jodipropyyli)-3-metyyli-2H-bentsimidatsoli- 2-oni 20

Liuosta, jossa on 180 osaa 3-/"(2-nitrofenyyli)-aminq7-1-propanolia 200 osassa metanolia ja 100 osassa 10N kloorivetyhappoliuosta, hydrataan normaalipaineessa lämpötilassa 50°C kun läsnä on 5 osaa palladiumia hiilellä (10%:inen).

25 Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä (3 moolia) on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös (pääasiassa 3-jf(2-aminofenyyli)amino/-1-propanoli-hydrokloridia) liuotetaan 500 osaan vettä. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 88,8 osaa kaliumisosya-3q naattia 150 osassa vettä ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 250 osaan kiehuvaa vettä, käsitellään aktivoidulla hiilellä ja kiteytetään huoneen lämpötilassa. Saos-35 tuma suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 400 osasta vettä ja sen jälkeen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 58 osaa 1.3- dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydraattia, sp. 48-65°C.

I: 21 65249

Liuokseen, jossa on 52,5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydrok-sipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydraattia 200 osassa pyridiiniä, lisätään pisaroittain 63 osaa metaanisulfonyyli-kloridia. Seosta sekoitetaan ja jäähdytetään ilmassa 2 tuntia.

5 Pyridiini haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 500 osaa vettä ja muodostunut saostuma suodatetaan. Se liuotetaan 350 osaan trikloorimetäänia. Saatu liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 40 osasta metyyli-bentseeniä, jolloin saadaan 25,5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydrok-10 sipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaattia, sp. 118-120°C.

Liuokseen, jossa on 0,5 osaa natriumia 40 osassa absoluuttista etanolia, lisätään kylmässä 5,4 osaa 1,3-dihydro-1- (3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfo-15 naattia. Sekoitetaan siihen saakka kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Liuosta sekoitetaan edelleen ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos suodatetaan erilleen pienistä määristä epäorgaanista ainetta ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 80 osaan 20 metyylibentseeniä, keitetään aktivoidun hiilen kanssa, kylmällä metyylibentseenillä ja kiteytetään 16 osasta metyylibentseeniä, jolloin saadaan 2,6 osaa 3,4-dohydro-2H-/i,37ok-satsino/3,2-a_7bentsimidatsolia, sp. 116,5-118,5°C.

Liuokseen, jossa on 5,7 osaa 3,4-dihydro-2H-/l,37oksat-25 sino/3,2-a7bentsimidatsolia 80 osassa 2-propanonia, lisätään 5,7 osaa jodimetaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 2 tuntia 50 minuuttia. Siihen lisätään toinen erä 5,7 osaa jodimetaania ja sekoitetaan edelleen ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia 50 minuuttia. Liuotin haihdu-30 tetaan, jolloin saadaan 1,3-dihydro-1-(3-jodipropyyli)-3-me-tyyli-2H-bentsimidatsoli-2-oni öljymäisenä jäännöksenä.

22 A S 9 4- 9 LOPPUTUOTTEIDEN VALMISTUS U 3 n 7 ESIMERKKI 1 8-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsoli-1-yyli)propyylj7~ ^ 1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaanl-4-oni

Seosta jossa on 4,6 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-di-hydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 5 osaa 1-(p-fluorifenyyli)- 1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia, 10 osaa natriumkarbo-^ q naattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 80 osaa 4-metyyli-2-penta-nonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja sekoitetaan kahdesti ensinnä 4-metyyli-2-pentanonin ja 2-propano-lin kiehuvassa seoksessa ja sen jälkeen kiehuvassa metanolissa. .j t- Suodatetaan uudelleen ja kiteytetään N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 4,5 osaa 8-/3-(1,3-dihyd-ro-2-okso-2H-bentsimidatsoli-1-yyli)propyyli7-1-(4—fluorifenyyli) -1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-onia; sp. 215,4°C.

Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivalentit määrät 20 vastaavia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8-/3-(6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-yyli)-propyyli7~1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani- 4-oni-hemihydraatti; sp. 233°C; 1-(4-fluorifenyyli)-8-/3-(2,3-dihydro-5,6-dimetyyli-2-okso-25 1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7-1,3,8-triatsaspiro/4,57~ dekaani-4-oni; sp. 245,2°C; 8-(3-/2,3-dihydro-2-okso-3-(2-propenyyli)-1H-bentsimidatsol-1-yyli*7propyyli)-1-fenyyli-1 ,3,8-triatsaspiro/4,5_7dekaani-4-oni; sp. 114°C; 30 8-/5- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli^7- 1-/3- (trif luor ime tyyli) fenyyli7~1 , 3,8-triatsaspiro/4,5_7dekaa-ni-4-oni; sp. 198,2°C; 8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,^lekaani-4-oni; sp. 228°C; 35 8-/3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)- propyyli/-!-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani- 4-oni; sp. 171,7°C; 23 65249 8-/3-(6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli/-1-fenyyli-1,3,8—triatsaspiro/4,5/dekaani-4-oni; sp. 255-256°C; 1-(4-fluorifenyyli)-8-(3-/¾,3-dihydro-2-okso-5-(trifluori-5 metyyli)-1H-bensimidatsol-1-yyli/-propyyli)-1,3,8-triatsa-spiro/4,5/dekaani-4-oni; sp. 259,7°C; 8-/3- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli/- 3-metyyli-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-oni; sp. 186°C; 10 1- (4-kloori-3-metyylifenyyli)-8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H- bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaa-ni-4-oni; sp. 208,6°C; 8-/3-(1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyy1±7—1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4 ,5/dekaani-4-oni; sp. 191°C; 15 8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/- 1-(3—fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-oni; sp. 237-244°C? 8-/3- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyH7-1-(3-fluori-3-metyylifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-20 4-oni-monohydraatti, sp. 167,6°C; 8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7-1-(3,4-dimetyylifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/^, 57dekaani-4-oni-hemihydraatti, sp. 185,9°C; ja 1-(4-bromifenyyli)-8-/3“(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-25 1-yyli)propyyli/-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-oni-mono- hydraatti, sp. 197,4°C.

ESIMERKKI 2 8-/3-/7^1οοΓί-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-30 propyyli/-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-oni

Seosta, jossa on 4,2 osaa 4-kloori-1,3-dihydro-3-(3-hydroksi-propyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaattia, 2,5 osaa 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoi-35 tetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään vettä. Saostunut tuote suodatetaan ja kiteytetään kahdesti Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 0,8 osaa (17%) 8-/3-/7-kloori-1,3,-di-hydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-1-fenyyli-1,3,-40 8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia; sp. 258,4°c.

65249 24

Edellä kuvatulla tavalla ja suorittamalla reaktio N,N-dimetyyliformamidissa valmistetaan seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista: 8-/3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli)-5 propyyli7-1-fenyyli-1, S^-triatsaspiro/i,57dekaani-4-oni; sp. 233,7°C; ja 8-/3-(2,3-dihydro-5-metyyli-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli7~1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/^,57dekaani-4-oni; sp. 255,5°C.

10 ESIMERKKI 3 8-/3-(1,3-dihydro-3-metyyli-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli,7~'l~fenyyli-1 ,3,8-triatsaspiro/*4,57dekaani-4-oni

Seosta, jossa on 5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-jodipropyyli)-15 3-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-onia,3,4 osaa 1-fenyyli-1,3,8-triatsas piro/4,5/dekaani-4-onia, 2,65 osaa natriumkarbonaattia ja 22,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen, jolloin muodostuu öljymäinen saostuma.

2q Päällä oleva vesipitoinen faasi dekantoidaan pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaania, jossa on 5% metanolia. Puhtaat fraktiot 25 otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 1 osa 8-/3(1,3-dihydro-3-metyyli-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7”1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-onia; sp. 164,4°C.

ESIMERKKI 4 30 - 8-/3-(5,6-dikloori-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yy li) propyy li/-1 -f enyy li-1,3,8-tr iatsaspiro/~4,5_/dekaani-4-oni

Seosta, jossa on 8 osaa 5,6-dikloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaat-tia, 9,2 osaa 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia 35 ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 60°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Se tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 11 25 65249 kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja elu-anttina trikloorimetaania, jossa on 10% metanolia. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan 4-metyyli-2-pentanonissa. Tuote suoda-5 tetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa 8-/3-(5,6-di- kloori-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7~ 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-onia; sp. 275,2°C.

Claims (2)

26 65249

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-fenyyli-8-bentsimidatsolyylipro-5 pyyli-1,3,8-triatsaspirojf4,5/dekaani-4-oni johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi 10 f ^-v 3—n-R4 B N -CH_-CH0-CH0-N \/ - . R R6 1 2 jossa R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, 20 alkyyliä tai trifluorimetyyliä, B on kaksiarvoinen O ·« radikaali -N=CH- tai -NL-C-, jolloin L on vety. C.|_5-alkyyli tai C2_g~alkenyyli ja kaksiarvoinen radikaali on liittynyt bentseenirenkaaseen heteroatomin kautta, 25. on vety tai C^_^-alkyyli ja R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, _^-alkyyliä tai trifluorimetyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on ^ -CH0-CH0-CH~-X (II) 30 \✓ 2 2 2 Ä . 1 2 jossa R , R ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyinen esteriryhmä, joka on johdettu vastaavasta alkoholista, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 27 65249 HN V Λ (III) rJxxIr6 10 4 5 6 30ssa R , R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 8-/3-(1, S-dihydro^-okso^H-bentsimidatsol-l-yyliJpro- Pyyli/”'' - (4-f luorifenyyli) -1 ,3,8-triatsaspiro/*4,5^dekaani- 4-onin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 2 kaavan II mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät 20 vetyä, B on -NH-CO- ja X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 4 5 6 jossa R ja R merkitsevät vetyä ja R on 4-fluori, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 25 65249 28