FI65249B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dek an4-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dek an4-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65249B FI65249B FI813935A FI813935A FI65249B FI 65249 B FI65249 B FI 65249B FI 813935 A FI813935 A FI 813935A FI 813935 A FI813935 A FI 813935A FI 65249 B FI65249 B FI 65249B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- dihydro
- formula
- benzimidazol
- triazaspiro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 alkenyl radical Chemical class 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MKZOYCWVYJRSAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)N(C(=C)C)C2=C1 MKZOYCWVYJRSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKLVRBSVPJLGSS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-3-(1-phenylprop-1-en-2-yl)benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=C(C)C=C2N(CCCCl)C(=O)N1C(C)=CC1=CC=CC=C1 OKLVRBSVPJLGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORPVEAJIYCFESN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-3-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCI)C(=O)N(C)C2=C1 ORPVEAJIYCFESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYCMQSHPLUEKNM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1N(CCCCl)C(=O)N2 JYCMQSHPLUEKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHXIYRGPJDFULT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 BHXIYRGPJDFULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXIVMLSEDNETKC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 QXIVMLSEDNETKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEEAQEQEGLABTM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=CC=C2N(CCCO)C(=O)NC2=C1 OEEAQEQEGLABTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002973 anti-dopamine Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BWSIZHBAHHICRX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-4,5-dichloroanilino)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1NCCCO BWSIZHBAHHICRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPGVMAXJISQLS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-4-methylanilino)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(NCCCO)C(N)=C1 BIPGVMAXJISQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKLCWVPTCYIKI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoanilino)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1NCCCO GCKLCWVPTCYIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFHYJXODLSMCD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-nitroanilino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O OYFHYJXODLSMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPDLWRGYOGEWID-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroanilino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JPDLWRGYOGEWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQLJCVRVGFNQI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)NC2=C1 PQQLJCVRVGFNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELXVUVWXATHED-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 ZELXVUVWXATHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLKAZRCSJLJAT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2N(CCCO)C(=O)NC2=C1 LVLKAZRCSJLJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGADTJOHPLKOF-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dichloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCOS(=O)(=O)C)C2=C1 WZGADTJOHPLKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXLFYRLDYPWCS-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCOS(=O)(=O)C)C2=C1Cl UVXLFYRLDYPWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJZMYOBKMMLKAC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-4-(trifluoromethyl)anilino]propan-1-ol Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NCCCO PJZMYOBKMMLKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-en-2-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=C)C)C2=C1 XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYVQMNSESZFIE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1Cl IOYVQMNSESZFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBPSJYPNCNXNX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1Cl PVBPSJYPNCNXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXPSQZNVPJMOL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 MEXPSQZNVPJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVYJEKLROBFOOG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-3-(1-phenylprop-1-en-2-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=C(C)C=C2NC(=O)N1C(C)=CC1=CC=CC=C1 DVYJEKLROBFOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGMZDKEQJHNQB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 PBGMZDKEQJHNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDUXVJCACLGTR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 DYDUXVJCACLGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZXVSVGUXKSJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-hydroxypropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)N(CCCO)C2=C1 KWZXVSVGUXKSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIFAYYTVKMBDS-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(6-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2(CCN(CCCN3C(NC4=CC=C(Cl)C=C43)=O)CC2)C(=O)NC1 YKIFAYYTVKMBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNLXALIJPRFFJB-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(6-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 GNLXALIJPRFFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQCLJCBDUZZYCK-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.O=C1CC=CC=C1 Chemical compound CC(O)=O.O=C1CC=CC=C1 NQCLJCBDUZZYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical class CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
65249
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenyvli-8-bentsimidatsol-l-yylipropyyli-1,3,3-triatsaspiro/4,5]-dekaani- 4-oni j ohdannaisten vaImistami seks i 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 762 086 -
Patentti No: 62667
Keksintö koskee menetelmää uusien 1-fenyyli-8-bent-simidatsol-1-yylipropyyli-1,3,8-triatsaspiro^, 5ydekaani-10 4-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on K “λ ' 20 * Wr6 1 2
jossa R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, C^^-al-kyyliä tai trifluorimetyyliä, B on kaksiarvoinen radi-25 O
«i kaali -N=CH- tai -NL-C -, jolloin L on vety, C^^-alkyyli tai C2_5~alkenyyli ja kaksiarvoinen radikaali on liittynyt bentseenirenkaaseen heteroatomin kautta, R^ on vety tai C^_^-alkyyli ja R~* ja R^ merkitsevät vetyä, halogeenia, 30 wg-alkyyliä tai trifluorimetyyliä. Näillä yhdisteillä on antiemeettinen vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio-suoloja voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on 2 65249 Β N-CH2-CH2-CH2-X (II) 5 R1 ^=^R2 1 2 jossa R , R ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyinen esteriryhmä, joka on johdettu vastaavasta alkoholista, reagoimaan yhdisteen kanssa, 10 jonka kaava on ----V yA—N-R4
v_XJ
Λ
20 R
jossa R4, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
25 Tunnetaan useita bentsatsolyylialkyyli- ja indo- lyylialkyylisubstituoituja piperidiini-johdannaisia ja useita aminoalkyyli-substituoituja bentsatsoleja, joista muutamilla on farmakologinen, esim. antidepressiivinen, kouristusta estäviä, antihistamiininen tai antispasmo-30 geeninen vaikutus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä mm. kemiallisen rakenteen suhteen. Edellä mainittuja tunnettuja yhdisteitä on kuvattu mm. seuraavissa julkaisuissa; 35 3 65249
Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), p. 214; C.A., 64, 2093 b (1966); C.A., 72, 111466 (1970); C.A., 81, 120632 b (1974); 5 FR-patenttijulkaisu 2 042 321 (Derw.Fr.Week S16,
Pharm. p. 12); ja BE-patenttijulkaisu 753 472.
Termi "C^_g-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haara-ketjuista alkyyliä, jossa on 1-5 hiiliatomia, kuten 10 metyyliä, etyyliä, propyyliä, 1-metyylietyyliä, butyyliä tai pentyyliä "C2_^-alkenyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkenyyliradikaalia, jossa on 2-5 hiili-atomia, kuten 1-metyylietenyyliä, 2-propenyyliä, 2-bu-tenyyliä, 3-butenyyliä tai 2-pentenyyliä, ja "halogeeni" 15 tarkoittaa halogeenia, jonka atomipaino on pienempi kuin 127, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Kondensointireaktio, jolla valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, suoritetaan edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, 20 esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai butano- lissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä tai dimetyylibentseenissä, tai keto-nissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa- tai eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa tai 1,1'-oksibisetaanissa, tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai nitrobentseenissä. Sopivaa emästä, kuten esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-karbonaattia tai -vetykarbonaattia voidaan lisätä reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi. Pieni määrä metalli-jodidia, esim. natrium- tai kaliumjodidia voidaan lisätä reaktion alkuunsaattamiseksi, erikoisesti silloin kun kaavan (II) mukainen reaktiokykyinen esteri on kloridi. Jonkin verran korotetut lämpötilat ovat tarkoituksenmukaisia reaktionopeuden parantamiseksi ja reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktiotuotteet erotaan väliaineesta ja tarvittaessa puhdistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
4 65249
Kaavan (II) mukaisia reaktiokykyisiä estereitä, joissa B on -NH-CO-(L=H) tai -N=CH-, voidaan valmistaa saattamalla tarkoituksenmukaisesti substituoitu kaavan (VIII) mukainen 2-kloorinitrobentseeni reagoi-5 maan sopivan aminoalkanolin (IX) kanssa kuumentamalla reaktiokomponentteja samalla paluujäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, 2-propanolissa tai butanolissa, minkä jälkeen saatu kaavan X mukainen /"(2-nitrofenyyli)aminq7~ 10 alkanoli pelkistetään nitroryhmän muuttamiseksi amino-ryhmäksi, esim. katalyyttisen hydrauksen avulla käyttäen Raney-nikkelikatalyyttiä. Siten saadun kaavan XI mukainen /l2-aminofenyyli)aminq7alkanolin annetaan sen jälkeen reagoida sopivan syklisoimisaineen kanssa ja siten saatu 15 kaavan XII mukainen alkoholi muutetaan sen jälkeen halutuksi kaavan Il-a mukaiseksi reaktiokykyiseksi esteriksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Halogenidit valmistetaan sopivasti antamalla kaavan XII mukaisen yhdisteen reagoida sopivan halogenoimisaineen, 20 kuten esim. sulfinyylikloridin, sulfuryylikloridin, fosfori-pentakloridin, fosforipentabromidin tai fosforyylikloridin kanssa. Kun reaktiokykyinen esteri on jodidi se saadaan edullisesti vastaavasti kloridista tai bromista korvaamalla tämä halogeeni jodilla. Muut reaktiokykyiset esterit, 25 kuten metaanisulfonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit saadaan antamalla alkoholin reagoida sopivan sulfonyyli-halogenidin, kuten metaanisulfonyylikloridin ja 4-metyyli-bentseenisulfonyylikloridin kanssa.
Edellä mainittuja reaktioita voidaan kuvata seuraa-30 valla reaktiokaaviolla: o2n Cl V. \ + H2N-CH2-CH2-CH2-OH -> 35 R1 r2 (IX) l; (VIII) 5 65249
0oN NH-CHo-CH_-CHo-0H
^ \ / Δ Z Z
ζ\ H2/RaNi R1 p2 5 (X)
H2N NH-CH2-CH2-CH2-OH
\^ renkaan sul- // ^ keminen 10 -> ΪΤ R2 (XI) isli-CH,-CH,-CH,-OH reaktiivisen este- ^ \ / 222 rin muodostus {A (Il-ai >
RlX^R2 R R (XII) kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa B on -N(L)-CO-(L=H) 20 tai -N=CH-, voidaan valmistaa liittämällä sinänsä tunnetulla tavalla reaktiokykyinen esteri-sivuketju yhdisteeseen, jonka kaavan on
H
rK==^r\ 2
R R
(XIII) 30 Voidaan esim. liittää hydroksialkyyliketju N-alkyloimalla yhdiste (XIII) kaavan (XIV) mukaisella halogeenialkanolilla kaavan (XV) mukaisen alkoholin saamiseksi, jonka hydroksyyli-ryhmä sen jälkeen muutetaan reaktiokykyiseksi esteriryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (XIV) mukaisen halogeeni-35 alkoholin asemesta voidaan myös käyttää sen tetrahydro-2H-pyran-2-yyli-eetterijohdannaista, jolloin saadaan vastaava eetterijohdannainen, jonka eetteriryhmä avataan happamalla 6 65249 hydrolyysillä, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla eetteri-yhdistettä laimeassa kloorivetyhapossa.
Kun reaktiokykyinen kaavan ΙΙ-b mukainen esteri on halogenidi, (II-b-1), se voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 5 antamalla kaavan XIII mukaisen yhdisteen reagoida ekvivaten-tin kanssa sopivaa kaavan XVI mukaista dihalogeenialkaania voimakkaan emäksen, kuten natriummetanolaatin läsnäollessa tai seuraamalla Mackosza-menetelmää käyttäen vesipitoista alkali- ja kvaternääristä ammoniumkatalyyttiä, esim. Ν,Ν,Ν-10 trietyylibentseenimetaaniaminiumkloridia.
Edellä esitetty menetelmä voidaan kuvata seuraavasti: N-alkyloiminen (XIII) + halo-CH2-CH2-CH2-OH _ (XIV) 15 s—"v reaktiivisen este- B N-CHj-CHj-CHj-OH nn muodostus_^ -20 (/S <XV) r1A=Z-r2 (XIII) ♦ hal-CH„-CH.,-CH,-hal emäs 2 2 2 ->· 25 z'—\ B N-CH0-CHo-CHo-hal
H
30 R1'^==S3'nr2 (II-b-1) kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa B on -NH-CO-(L=H), voidaan valmistaa liittämällä reaktiokykyinen esteri-sivuketju yhdisteeseen, jonka kaava on I.
7 65249 Λ Ρ-Ν ΝΗ R1 R2 jossa Ρ on suojaryhmä, ja sen jälkeen poistamalla suoja-ryhmä siten saadusta kaavan XIV mukaisesta yhdisteestä 10 sinänsä tunnetulla tavalla. Reaktiokykyisen esterin sivu-ketjun liittäminen voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä on kuvattu liitettäessä sivuketju kaavan (XIII) mukaisiin lähtöaineisiin. Voidaan esim. ensin liittää hydroksialkyyli-ketju, minkä jälkeen siten saadun kaavan 15 XVIII mukaisen välituotteen hydroksyyliryhmä muutetaan reaktiokykyiseksi esteriryhmäksi kaavan XIV mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai kun reaktiokykyinen esteri on kaavan XlV-a mukainen halogenidi, mainittu halogenidi voidaan saada suoraan antamalla kaavan XVII mukaisen yhdisteen 20 reagoida dihalogeenialkaanin kanssa. Kun suojaryhmä P on saatettava alkaaliseen hydrolyysiin, esim. sen ollessa alempialkyyliaksikarbonyyli, metaanisulfonyyli tai 4-metyylibentseenisulfonyyli, niin N-alkyloimisreaktio vastaavan hydroksialkyyli- tai halogeenialkyyliketjun 25 liittämiseksi on suoritettava di-hydrolyyttisissä olosuhteissa, käyttäen esim. sopivaa metalliemästä, kuten natriumhydridiä tai natriummetanolaattia sopivassa aproot-tisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliforma-midissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa tai heksametyylifosfori-30 happotriamidissa. Edellä kuvattuja reaktioita voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 8 65249 o N-alkyloinen 11 /L\
(XVII) + (XIV) ,. Ρ-ΓΓ ^N-CH^-CH^-CH^-OH
-> \ / 2 2 2 r1^=As,r2 (XVIII) + (XVI) reaktiivisen esterin muodostus j l
Ρ-ΪΓ TJ-CH2-CH2-CH2-hal P-N^ N>I-CH2-CH2-CH2-X
r1 ^r2 r’^^r2 (XIX-a) (XIX) P:n poisto P:n poisto 0 /c\ HN N-CH0~CH0-CH^-hal (II-c)
H
1 ^ x 2
R R
(II-c-1) i 9 65249 kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa B on -N(L)-CO-jolloin L on C^_^-alkyyli tai C2_5_alkenyyli, jossa tyy-dyttämättömyys on ^Sj^l-tai 5 asemassa, voidaan valmistaa seuraavasti.
5 Kaavan (II-c) mukaista yhdistettä käsitellään natriummetallilla absoluuttisessa etanolissa, jolloin muodostuu kaavan (XX) mukainen syklinen eetteri. Sen annetaan sen jälkeen reagoida kaavan XXI mukaisen reaktiokyky isen esterin LX kanssa, esim. kuumentamalla reak-10 tiokomponentteja samalla paluujäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa, kuten 2-propanonissa, jolloin saadaan haluttu välituote (Il-d).
15 -CH -CH X Jg -> ΎΥ ΤΙ r2 r (II-c) (XX) 20 -—-> (Il-d) (XXI) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa 2 US-patenttijulkaisussa 3 238 216 kuvatulla tavalla.
3
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeut 4 tisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloiksi käsittele 5 mällä niitä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, 6 esim. halogeenivetyhapolla, kuten kloorivety-, bromivety- 7 tai senkaltaisella hapolla; tai rikkihapolla, typpihapolla, 8 fosforihapolla tai senkaltaisella hapolla? tai orgaanisella 9 hapolla, kuten etikka-, propanoni-, hydroksietikka-, 2-hyd- 10 roksipropanoni-, 2-oksopropanoni-, propaanidioni-, butaani- 11 dioni-, (Z)-2-buteenidioni-, (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksi-butaanidioni-, 2,3-dihydroksibutaanidioni-, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboni-, bentsoe-, 3-fenyyli-2-propenoni-, £>(. hyd-roksibentseenietikka-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 65249 10 bentseenosulfoni-, 4-metvylibentseenisulfoni-, sykloheksaani-sulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-4-amino-2-hydroksibentsoe-tai senkaltaisilla hapolla. Suolamuoto voidaan myös muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä alkaalilla.
5 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden terapeut tisesti aktiivisilla happoadditiosuoloilla on voimakas oksennusta estävä (antiemeettinen) vaikutus, mikä on osoitettu niiden kyvyllä estää apomorfiinilla aikaansaatu oksentaminen koirissa. Käytetyn tutkimusmenetelmän ovat aikaisemmin 10 kuvanneet P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegreers julkaisussa Arzneim. -Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959).
Yhdisteitä annosteltiin ihonalaisesti beagle-koirille erilaisina annoksina ja eläimille annettiin 1 tunti sen jälkeen standardiannos 0,31 mg/kg (ihonalaisesti) apomor-15 fiiniä. Suoritettiin lisäksi antidopamiinikoe rotilla käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Arch.Int.Pharm. Ther., 227, 238 (1977). Kokeessa saadut arvot ilmaisevat keskushermostoon kohdistuvan vaikutuksen voimakkuuden.
Antiapomorfiini- ja antidopamiinikokeissa saadut tulok-20 set (ED50 apo-koira ja ED^q apo-rotta) on esitetty taulukoissa I-a ja I-b. Taulukossa II on esitetty eräiden tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot. Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti spesifisempi antiemeettinen vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.
25 TAULUKKO I-a p4
30 L-N N-CH0-CH0-CH--N Y
w 2 2 2 w\J
,ö o,
35 R
11 65249 1 4 5 Ε°50 Ε°50 L R R R apo-koira apo-rotta _____mgAg s.c. rog/kg H H H H 0,03 >40 H 5-C1 H H 0,05 >40 H 5“CH3 h h 0,06 >40 CH3 H H H 0,08 10 ’ CH2=CH-CH2 H H H 0,25 >10 H H H 4-F 0,04 >40 H 5-C1 H 4-F 0,015 >10 H H H 3-CF3 0,025 >10 H H CH3 H 0,015 10 TAULUKKO I-b
Yhdiste H>5q mgAg s.c. <T>50 mgAg apo-koira apo-rotta 0 H-(CH2)3-N Y 0,25 >10 N— N— ό 65249 12
TAULUKKO II
I p5^ ED50
Yhdiste jul- mg/kg 50 mgAg kai su apo-koira apo-rotta ___ o _
„ /T\ Il / \/ NH FI
F-// 'Vc-CH.-CH--CH.-N Y
\—/ 2 2 2 N_Λν_Ι 46967 0,00026 0,016
SPIPERONE JL
O
Q «_
/ \ / \ / NH FI
S N-CH -CH -CH.-N Y
Ö2 2 2 \ /\N 53820 <2,5 0,04 ό q r
) \ /-\ $—NH FI
s 53020 1 f25 0 25 3 ό CF3 o
/ \ /-\f~ NH FI
\_^N_CH2"CH2“CH2~N\_/( HC1 53820 0,31 0,08 $ 0
Cl /r\ \—/ o
/ \ /-\ / NH FI
S\__| 53 820 1 ,25 0,30
& 6 f I
65249
TAULUKKO II
ED50 ED50
Yhdiste jul- mg/kg 50 mg/kg kai su apo-koira apo- rotta \__/ 0
/ \ /-\]h~ NH FI
S )»CH-CH,-CH -N X I HC1 \_/ 2 2 \_Λν—1 53820 0,63 0,63 ö Ö
§/ \f—NH FI
CH-CH2-CH2-N\_Xn_ 53820 2,5 0,015 a i
rv ΠΓΡ FI
53820 10 0,015
Q 6 I I I
65249 14
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin annostelua varten. Farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi yhdistetään antiemeettisesti tehokas määrä, yhdistettä joko, emäs- tai happoadditiosuolan 5 muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, jonka valinta riippuu annostelua varten halutusta valmiste-muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, jotka ovat sopivia annostelua varten suun kautta, rektaalista tai parenteraalista injektiota var-10 ten. Esim. valmistettaessa koostumuksia oraaliseen annos- muotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista väliainetta, kuten vettä, glykoleja, öljyä tai alkoholeja. Tämän kaltaisia oraalisia nestemäisiä valmisteita ovat esim. suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset. Käyttökelpoi-15 siä kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelykset, sokerit, kaoliini ja liukkaaksi tekevät aineet. Lisäksi voidaan käyttää sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ja senkaltaisia jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien yhteydessä. Annostelun helppoudesta johtuen tabletit ja kapselit ovat 20 kaikkein edullisimpia oraalisesti annettavia annosmuotoja, jolloin käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Paren-teraalisia koostumuksia varten kantaja on tavallisesti steriili vesi, mutta kantajana voi myös olla suolaliuos, glu-koosiliuos tai suola- ja glukoosiliuoksen seos. Injektoita-25 via suspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin käytetään nestemäisiä kantajia, suspendointisaineita ja sen kaltaisia, yhdisteiden happoadditiosuolat, johtuen niiden suuremmasta vesiliukoisuudesta verrattuna emäsmuotoon, ovat ilmeisesti enemmän sopivia valmistettaessa vesipitoisia koostumuksia.
30 On edullista muodostaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon annostelun yksinkertaistamiseksi ja yhdenmukaistamiseksi. Yksikköannosmuoto tarkoittaa tällöin fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka ovat sopivia yksikköannoksina, jolloin jokainen yksikkö sisältää enna-35 koita määrätyn määrän aktiivista ainesosaa halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi käytettynä farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodosta ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, injektoitavat liuokset tai suspensiot ja senkaltaiset.
15 65249
Aktiivisen aineosan määrä annosyksikköä kohti on noin 0,25-100 mg ja edullisesti noin 1-50 mg.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki osat on ilmoitettu paino-osina, mikäli toisin ei ole mainittu.
5
Lähtöaineiden valmistus ESIMERKKI I
•j q 3- (/2-nitro-4- (trif luorimetyyli) fenyyli/amino) -1 -propanoli.
Seosta, jossa on 100 osaa 1-kloori-2-nitro-4-(trifluorimetyyli) bentseeniä, 90 osaa 3-amino-1-propanolia ja 200 osaa butanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen. Sekoittamista jatketaan yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä ja tehdään happa-meksi kloorivetyhappoliuoksella. Tuote uutetaan metyylibent-seenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 141 osaa (100%) 3-(/2-nitro-4-2q (trif luorimetyyli) fenyyli_7amino) -1 -propanolia.
Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-/~(4-metyyli-2-nitrofenyyli)amino_7-1 -propanoli jäännöksenä; 3-/¾,5-dikloori-2-nitrofenyyli)aminq7-1-propanoli,sp. 97°C;ja 2g 3-/*(2-kloori-6-nitrofenyyli)amino7-1 -propanoli jäännöksenä.
ESIMERKKI II
3-/’(2-amino-4-metyylif enyy li) aminoJ-1-propanolia jäännöksenä.
30 Seosta, jossa on 70 osaa 3-/l3-metyyli-2-nitrofenyyli)- amino^-1-propanolia ja 400 osaa metanolia, hydrataan normaali-paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 10 osaa hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä (10%:inen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti ja suodos haih- 3,. dutetaan, jolloin saadaan 54 osaa (91%) 3-/l2-amino-4-metyyli-fenyyli)amino/-1-propanolia jäännöksenä.
ESIMERKKI III
65249 16 3-(/2-amino-4-(trifluorimetyyli)fenyy1 xj amino)-1-propanoli.
Seosta, jossa on 141 osaa 3-(/:-nitro-4-(trifluorimetyy-5 li)fenyylijamino)-1-propanolia ja 1200 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 15 osaa Raney-nikkelikatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, 10 jolloin saadaan 110 osaa (100%) 3-(/2-amino-4-(trifluorimetyyli) fenyy1i7amino)-1-propanolia.
Edellä kuvatulla tavalla ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-/"(2-amino-4,5-dikloorifenyyli) amino?-1 -propanol i-hydroklo-15 ridia, sp. - 185°C; 3-/*(2-amino-6-kloorifenyyli)aminq7~1-propanoli jäännöksenä;ja 3- /12-amino-4-kloorifenyyli)aminq7~1-propanoli öljymäisenä jäännöksenä.
ESIMERKKI IV
20 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-soli-2-oni.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 54 osaa 3-/'(2-amino-4-metyylifenyyli) aminq7~1-propanolia 30 osas-25 sa kloorivetyhappoliuosta (10%:inen) ja 200 osassa vettä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 28 osaa kaliumsyanaattia 50 osassa vettä, lämpötilassa alle 10°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sitten 24 tuntia paluujäähdytyslämpötilassa. Sen jälkeen kun 30 on jäähdytetty huoneen lämpötilaan tuote uutetaan trikloori-metaanilla. Uute pestään kloorivetyhappoliuoksella (5%), kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4- metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 19,5 osaa (31%) 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-35 soli-2-onia, sp. 114,1°C.
Edellä kuvatulla tavalla ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 17 65249 1.3- dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni; 5,6-dikloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2Hbentsimi-datsoli-2-oni; sp. 174,7°C; 5 4-kloori-1,3-dihydro-3-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidat-soli-2-oni; ja 5-kloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidat-soli-2-oni; sp. 148,8°C.
10 ESIMERKKI V
1.3- dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-soli-2-oni-metaanisulfonaatti.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 18,5 osaa 13-dihydro-^ g 1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-onia 325 osassa dikloorimetaania, lisätään 11,9 osaa Ν,Ν-dietyyli-etaaniamiinia. Siihen lisätään pisaroittain (hitaasti) 11,5 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa. Jääh-2Q dyttämisen jälkeen reaktioseos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 15 osaa (58%) 1.3- dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-metyyli-2H-bentsimidat-soli-2-oni-metaanisulfonaattia, sp. 125°C.
25 Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-(5,6-dikloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-yyli)- propyyli-metaanisulfonaattia öljymäisenä jäännöksenä; 3-(7-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-pro- 30 pyylimetaanisulfonaattia; ja 3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-pro- + o pyylimetaanisulfonaattia; sp. - 140 C.
ESIMERKKI VI
1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-1-oni.
35 ,β 65249
Sekoitettuun seokseen, jossa on 23 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli- 2-onia 150 osassa trikloorimetaania, lisätään pisaroittain 32 osaa sulfinyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan 5 paluujäähdyttäen ja sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujääh-dytyslämpötilassa. Jäähdyttömisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saadaan 14 osaa (56%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihyd-ro-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia.
10 Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivatenttiä määrä vastaava hydroksiyhdistettä lähtöaineena valmistetaan seuraa-vat kloridit: 5-kloori-1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2-oni; 15 6-kloori-1-(3-klooripropyyli)1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2-oni; sp. 122°C.
ESIMERKKI VII
20 (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H- bentsimidatsoli-2-oni.
Sekoitettu liuokseen, jossa on 8,5 osaa 1,3-dihydro-1-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 45 osassa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään annoksittain 1,7 osaa natrium- 25 hydrididisperisota (78%:inen). Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa jäähdytetään 0-5°C:seen ja lisätään pisaroittain (hitaasti) 7,65 osaa 1-bromi-3-klooripro-paania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan murskattuun jää- 30 hän la tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 5,5 osaa (44%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 115°C.
I;
ESIMERKKI VIII
19 65249 1- (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli- 2- fenyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni
Sekoitettuun ja kuumaan (55°C) seokseen, jossa on 22,2 ^ osaa 1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2Hbentsimidatsoli-2-onia, 3 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenime-taaniaminiumkloridia ja 112,5 osaa natriumhydroksidiliuosta (60%:inen), lisätään pisaroittain 15,8 osaa 1-bromi-3-kloori-propaania (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyt-^ tyä sekoittamista jatketaan 5 tuntia 55°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja öljymäinen tuote uutetaan metyyli-bentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksiibispropaanista, jolloin saadaan kuivauksen jälkeen 25 osaa (8,5%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-^ ^ dihydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bent-simidatsoli-2-onia, sp. 98°C.
Edellä kuvatulla tavalla käyttäen ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan 1-(3-klooriperopyyli)- 1,3-dihydro-3-(2-propenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni jään-2q nöksenä.
ESIMERKKI IX
1-(3-klooripropyyli)-1,3-dlhydro-2H~bentsimidatsoli-2-oni 25 Liuosta, jossa on 13 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-di- hydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 6 osassa kloorivetyhappoliuosta ja 40 osassa etanolia sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 30 9,5 osaa (90%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimi- datsoli-2-onia, sp. 115°C.
ESIMERKKI X
65249 20 1- (3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-2H-bentsimi-datsoli-2-oni 5 Seosta, jossa on 25 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-di- hydro-5,6-dimetyyli-3-(1-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bent-simidatsoli-2-onia, 165 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta ja 160 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuote-^ taan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaaniin ja 2- propanoliseoksesta, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen 16 osaa (94,7%) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5,6-dimetyy- li-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 140°C.
15
ESIMERKKI XI
1.3- dihydro-1-(3-jodipropyyli)-3-metyyli-2H-bentsimidatsoli- 2-oni 20
Liuosta, jossa on 180 osaa 3-/"(2-nitrofenyyli)-aminq7-1-propanolia 200 osassa metanolia ja 100 osassa 10N kloorivetyhappoliuosta, hydrataan normaalipaineessa lämpötilassa 50°C kun läsnä on 5 osaa palladiumia hiilellä (10%:inen).
25 Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä (3 moolia) on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös (pääasiassa 3-jf(2-aminofenyyli)amino/-1-propanoli-hydrokloridia) liuotetaan 500 osaan vettä. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 88,8 osaa kaliumisosya-3q naattia 150 osassa vettä ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 250 osaan kiehuvaa vettä, käsitellään aktivoidulla hiilellä ja kiteytetään huoneen lämpötilassa. Saos-35 tuma suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 400 osasta vettä ja sen jälkeen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 58 osaa 1.3- dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydraattia, sp. 48-65°C.
I: 21 65249
Liuokseen, jossa on 52,5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydrok-sipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydraattia 200 osassa pyridiiniä, lisätään pisaroittain 63 osaa metaanisulfonyyli-kloridia. Seosta sekoitetaan ja jäähdytetään ilmassa 2 tuntia.
5 Pyridiini haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 500 osaa vettä ja muodostunut saostuma suodatetaan. Se liuotetaan 350 osaan trikloorimetäänia. Saatu liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 40 osasta metyyli-bentseeniä, jolloin saadaan 25,5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydrok-10 sipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaattia, sp. 118-120°C.
Liuokseen, jossa on 0,5 osaa natriumia 40 osassa absoluuttista etanolia, lisätään kylmässä 5,4 osaa 1,3-dihydro-1- (3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfo-15 naattia. Sekoitetaan siihen saakka kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Liuosta sekoitetaan edelleen ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos suodatetaan erilleen pienistä määristä epäorgaanista ainetta ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 80 osaan 20 metyylibentseeniä, keitetään aktivoidun hiilen kanssa, kylmällä metyylibentseenillä ja kiteytetään 16 osasta metyylibentseeniä, jolloin saadaan 2,6 osaa 3,4-dohydro-2H-/i,37ok-satsino/3,2-a_7bentsimidatsolia, sp. 116,5-118,5°C.
Liuokseen, jossa on 5,7 osaa 3,4-dihydro-2H-/l,37oksat-25 sino/3,2-a7bentsimidatsolia 80 osassa 2-propanonia, lisätään 5,7 osaa jodimetaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 2 tuntia 50 minuuttia. Siihen lisätään toinen erä 5,7 osaa jodimetaania ja sekoitetaan edelleen ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia 50 minuuttia. Liuotin haihdu-30 tetaan, jolloin saadaan 1,3-dihydro-1-(3-jodipropyyli)-3-me-tyyli-2H-bentsimidatsoli-2-oni öljymäisenä jäännöksenä.
22 A S 9 4- 9 LOPPUTUOTTEIDEN VALMISTUS U 3 n 7 ESIMERKKI 1 8-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsoli-1-yyli)propyylj7~ ^ 1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaanl-4-oni
Seosta jossa on 4,6 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-di-hydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 5 osaa 1-(p-fluorifenyyli)- 1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia, 10 osaa natriumkarbo-^ q naattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 80 osaa 4-metyyli-2-penta-nonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja sekoitetaan kahdesti ensinnä 4-metyyli-2-pentanonin ja 2-propano-lin kiehuvassa seoksessa ja sen jälkeen kiehuvassa metanolissa. .j t- Suodatetaan uudelleen ja kiteytetään N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 4,5 osaa 8-/3-(1,3-dihyd-ro-2-okso-2H-bentsimidatsoli-1-yyli)propyyli7-1-(4—fluorifenyyli) -1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-onia; sp. 215,4°C.
Edellä kuvatulla tavalla käyttämällä ekvivalentit määrät 20 vastaavia lähtöaineita valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8-/3-(6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-yyli)-propyyli7~1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani- 4-oni-hemihydraatti; sp. 233°C; 1-(4-fluorifenyyli)-8-/3-(2,3-dihydro-5,6-dimetyyli-2-okso-25 1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7-1,3,8-triatsaspiro/4,57~ dekaani-4-oni; sp. 245,2°C; 8-(3-/2,3-dihydro-2-okso-3-(2-propenyyli)-1H-bentsimidatsol-1-yyli*7propyyli)-1-fenyyli-1 ,3,8-triatsaspiro/4,5_7dekaani-4-oni; sp. 114°C; 30 8-/5- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli^7- 1-/3- (trif luor ime tyyli) fenyyli7~1 , 3,8-triatsaspiro/4,5_7dekaa-ni-4-oni; sp. 198,2°C; 8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,^lekaani-4-oni; sp. 228°C; 35 8-/3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)- propyyli/-!-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani- 4-oni; sp. 171,7°C; 23 65249 8-/3-(6-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli/-1-fenyyli-1,3,8—triatsaspiro/4,5/dekaani-4-oni; sp. 255-256°C; 1-(4-fluorifenyyli)-8-(3-/¾,3-dihydro-2-okso-5-(trifluori-5 metyyli)-1H-bensimidatsol-1-yyli/-propyyli)-1,3,8-triatsa-spiro/4,5/dekaani-4-oni; sp. 259,7°C; 8-/3- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli/- 3-metyyli-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-oni; sp. 186°C; 10 1- (4-kloori-3-metyylifenyyli)-8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H- bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaa-ni-4-oni; sp. 208,6°C; 8-/3-(1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyy1±7—1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4 ,5/dekaani-4-oni; sp. 191°C; 15 8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/- 1-(3—fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-oni; sp. 237-244°C? 8-/3- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyH7-1-(3-fluori-3-metyylifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-20 4-oni-monohydraatti, sp. 167,6°C; 8-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7-1-(3,4-dimetyylifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro/^, 57dekaani-4-oni-hemihydraatti, sp. 185,9°C; ja 1-(4-bromifenyyli)-8-/3“(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-25 1-yyli)propyyli/-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-oni-mono- hydraatti, sp. 197,4°C.
ESIMERKKI 2 8-/3-/7^1οοΓί-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-30 propyyli/-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-oni
Seosta, jossa on 4,2 osaa 4-kloori-1,3-dihydro-3-(3-hydroksi-propyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaattia, 2,5 osaa 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoi-35 tetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään vettä. Saostunut tuote suodatetaan ja kiteytetään kahdesti Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 0,8 osaa (17%) 8-/3-/7-kloori-1,3,-di-hydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-1-fenyyli-1,3,-40 8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia; sp. 258,4°c.
65249 24
Edellä kuvatulla tavalla ja suorittamalla reaktio N,N-dimetyyliformamidissa valmistetaan seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista: 8-/3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli)-5 propyyli7-1-fenyyli-1, S^-triatsaspiro/i,57dekaani-4-oni; sp. 233,7°C; ja 8-/3-(2,3-dihydro-5-metyyli-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli7~1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/^,57dekaani-4-oni; sp. 255,5°C.
10 ESIMERKKI 3 8-/3-(1,3-dihydro-3-metyyli-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli,7~'l~fenyyli-1 ,3,8-triatsaspiro/*4,57dekaani-4-oni
Seosta, jossa on 5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-jodipropyyli)-15 3-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-onia,3,4 osaa 1-fenyyli-1,3,8-triatsas piro/4,5/dekaani-4-onia, 2,65 osaa natriumkarbonaattia ja 22,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen, jolloin muodostuu öljymäinen saostuma.
2q Päällä oleva vesipitoinen faasi dekantoidaan pois ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaania, jossa on 5% metanolia. Puhtaat fraktiot 25 otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 1 osa 8-/3(1,3-dihydro-3-metyyli-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7”1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-onia; sp. 164,4°C.
ESIMERKKI 4 30 - 8-/3-(5,6-dikloori-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yy li) propyy li/-1 -f enyy li-1,3,8-tr iatsaspiro/~4,5_/dekaani-4-oni
Seosta, jossa on 8 osaa 5,6-dikloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaat-tia, 9,2 osaa 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaani-4-onia 35 ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 60°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Se tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 11 25 65249 kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja elu-anttina trikloorimetaania, jossa on 10% metanolia. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan 4-metyyli-2-pentanonissa. Tuote suoda-5 tetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa 8-/3-(5,6-di- kloori-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7~ 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,57dekaani-4-onia; sp. 275,2°C.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-fenyyli-8-bentsimidatsolyylipro-5 pyyli-1,3,8-triatsaspirojf4,5/dekaani-4-oni johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi 10 f ^-v 3—n-R4 B N -CH_-CH0-CH0-N \/ - . R R6 1 2 jossa R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, 20 alkyyliä tai trifluorimetyyliä, B on kaksiarvoinen O ·« radikaali -N=CH- tai -NL-C-, jolloin L on vety. C.|_5-alkyyli tai C2_g~alkenyyli ja kaksiarvoinen radikaali on liittynyt bentseenirenkaaseen heteroatomin kautta, 25. on vety tai C^_^-alkyyli ja R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, _^-alkyyliä tai trifluorimetyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on ^ -CH0-CH0-CH~-X (II) 30 \✓ 2 2 2 Ä . 1 2 jossa R , R ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyinen esteriryhmä, joka on johdettu vastaavasta alkoholista, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 27 65249 HN V Λ (III) rJxxIr6 10 4 5 6 30ssa R , R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 8-/3-(1, S-dihydro^-okso^H-bentsimidatsol-l-yyliJpro- Pyyli/”'' - (4-f luorifenyyli) -1 ,3,8-triatsaspiro/*4,5^dekaani- 4-onin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 2 kaavan II mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät 20 vetyä, B on -NH-CO- ja X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 4 5 6 jossa R ja R merkitsevät vetyä ja R on 4-fluori, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 25 65249 28
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59779375A | 1975-07-21 | 1975-07-21 | |
| US59779375 | 1975-07-21 | ||
| US68713976 | 1976-05-17 | ||
| US05/687,139 US4066772A (en) | 1975-07-21 | 1976-05-17 | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
| KR7601697A KR810000334B1 (ko) | 1975-07-21 | 1976-07-12 | 1-(벤즈 아조릴알킬) 피페리딘 유도체의 제조방법 |
| KR760001697 | 1976-07-12 | ||
| FI762086A FI62667C (fi) | 1975-07-21 | 1976-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat |
| FI762086 | 1976-07-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813935L FI813935L (fi) | 1981-12-08 |
| FI65249B true FI65249B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65249C FI65249C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=27444048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813935A FI65249C (fi) | 1975-07-21 | 1981-12-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)deka n--onderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI65249C (fi) |
-
1981
- 1981-12-08 FI FI813935A patent/FI65249C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI65249C (fi) | 1984-04-10 |
| FI813935L (fi) | 1981-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71737C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat. | |
| FI66609B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara (piperidinylalkyl)kinazolinderivat | |
| DE60013803T2 (de) | Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden | |
| EP0196132B1 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives | |
| FI62667C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| IE53400B1 (en) | Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives | |
| JPS6193183A (ja) | ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体 | |
| FI63228C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel | |
| WO1997049692A1 (en) | 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use | |
| PT86331B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NZ253121A (en) | N-heterocyclyl(alkyl) substituted 3-azabicyclo-[3.2.0]heptane derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA2210913C (en) | Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives | |
| NZ208180A (en) | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines and pharmaceutical compositions | |
| CA1327575C (en) | 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation | |
| FI83220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| FI65249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyl-8-bensimidazol-1-ylpropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dek an4-onderivat | |
| DK141289B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner, eller syreadditionssalte deraf. | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| IE51954B1 (en) | Hexahydro-trans-and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| KR910000165B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| HU194234B (en) | Process for preparing substituted pyrido/1,2-c/imidazo /1,2-a/benzimidazoles and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| KR910000437B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| US3654270A (en) | 1-oxa-3 8-diazaspiro (4 5) decan-2 4-diones | |
| Weber et al. | Synthesis of tricyclic pyrido [2, 3‐b][1, 4]‐thiazines via nucleophilic substitution of activated precursors | |
| Saczewski et al. | Acid assisted reactions of 1, 2-dihydro-2-(4, 5-dihydroimidazol-2-yl) phthalazin-1-ol with aryl (heteroaryl) methyl ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |