FI62667C - Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat - Google Patents

Description

RSSSn rai ,4^ kuulutusjulkaisu rnccn

Wa [b] (11)UTLÄGCfllliGSSK1IIFT 62 6 67 C Patentti mySnnetty 10 02 1953 * (^^atcnt cc-lielat ^ ^ (51) K».lk?/lm.Ci.3 C 07 D 401/14 SUOM I —FI N LAN D (21) PtMnttlhukeimi· — Pit*nttn*0knln| 762086 (22) Hakemlspllva —Ameknlngidki 20.0J.j6 ' * (23) AlkupUvt—Glltlghatsdac 20.07-76 (41) Tullut JulklMkal — Bllrlt offumllg 22.01.77

Patentti- ja rekisterihallitus .... ......... , . ., .. , _ . ^ . . . (44) Nihavllcsipanon |« kmiLlulksIwn pvm.—

Patent· och registerstyrelaen v ' Amöktn uttagd oeh uti.skrMUn publiwrad 29.10.82 (32)(33)(31) Pnrfatty «tuolkuus-Buglrtf prlorHut 21.07-75 17.05.76 USA(US) 597793, 687139 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan 30,

Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Jan Vandenberk, Beerse, Ludo E.J. Kennis, Vosselaar, Marcel J.M.C.

Van der Aa, Vosselaar, Albert H.M.Th. Vein Heertum, Vosselaar, Belgia-Belgien(BE) (TM Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä, oksennuksenvastaisten l-(bentsatsolyylialkyyli)piperidiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av anti-emeti ska 1-(benzazolyläiky1)piperidinderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien oksennuksenvastaisten 1-(bentsatsolyylialkyyli)piperidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on

i3 /“λ A

B N- (CH9) -CH- (CH0) “N j ’N N-M (I) yi ’ m r1A=^Nr2 RlJk=^\s 1 2 jossa R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä, B on kaksiarvoinen -N(L)-CO- tai -N= CH- radikaali, joka on liittynyt bentseenirenkaaseen heteroatomin kautta, jolloin L on vety, alempi alkyyli, alempi alkyylikarbo- 3 nyyli tai alempi alkenyyli, R on vety tai metyyli, m 3a n tar- 7 8 koittavat kokonaislukua 1 tai 2, R ja R tarkoittavat vetyä, 2 62667 halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä, Y on 0 tai S, M on vety, alempi alkyyli tai alempi alkyylikarbonyyli ja katkoviiva on mahdollinen sidos piperidiinirenkaan hiiliatomien 3 ja 4 välillä, sillä edellytyksellä, että kun Y on S, piperidiinirenkaan hiiliatomien 3 ja 4 välillä on yksinkertainen sidos ja M on vety.

Tunnetaan useita bentsatsolyylialkyyli- ja indolyylialkyyli-substituoituja piperidiinijohdannaisia ja useita aminoalkyy1i-substituoituja bentsatsoleja, joista muutamilla on farmakologinen, esim. antidepressiivinen, kouristusta estävä, antihistamiininen tai antispasmogeeninen vaikutus.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä muunmuuassa kemiallisen rakenteen suhteen. Edellä mainittuja tunnettuja yhdisteitä on kuvattu mm. seuraavissa julkaisuissa :

Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), p. 214; C.A., 64, 2093 B (1966); C.A., 72, 111466 (1970); C.A., 81, 120632 b (1974); FR-patenttijulkaisu 2 042 321 (Derw. Fr. Week S16, Pharma.

p. 12); ja BE-patenttijulkaisu 753 472.

US-patenttijulkaisuissa 3 161 645 ja 3 238 216 on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat voimakkaasti neuroleptisia aineita. Tällaiset yhdisteet estävät yleensä apomorfiinilla indusoidun oksentamisen koirilla ja tätä ominaisuutta pidetään usein mahdollisen neuroleptisen vaikutuksen kriteerinä. Vaikka em. patenttijulkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä on oksennuksenvastainen vaikutus, ne eivät kuitenkaan sovellu käytettäviksi oksennuksen-vastaisina aineina, koska ne eivät ole spesifisiä. Samalla kun niillä on oksennuksenvastainen vaikutus ne vaikuttavat neurolep-tisesti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sitä vastoin paljon spe-sifisempiä ja oksennuksenvastaisen vaikutuksen aiheuttava annos on paljon pienempi kuin se, joka vaaditaan vaikutuksen aikaansaamiseksi keskushermostoon.

Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyyliä, jossa on 1-5 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, pro-pyyliä, 1-metyylietyyliä, butyyliä tai pentyyliä. Termi "alempi 3 6 2 6 6 7 alkenyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkenyyliradi-kaalia, jossa on 2-5 hiiliatomia, kuten esim. 1-metyylietenyyliä, 2-propenyyliä, 2-butenyyliä, 3-butenyyliä, 2-pentenyyliä ja senkaltaista ja termi "halogeeni" tarkoittaa halogeenia, jonka atomi-paino on pienempi kuin 127, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadd.itiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on ^ i3

B N—(CH~) —CH—(CH_) —X

\ / 2 m 2 n f\ <«> 12 3 jossa R , R , R ,. B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on reaktiokykyinen esteriryhmä, joka on johdettu vastaavasta alkoholista, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

Y

II

HN ;)—N n.-m \ y \ / (m) ä 7 8 jossa R , R , Y ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, tai b) poistetaan suojaryhmä P sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteessä, jonka kaava on S K3 » /\ i ΓΛ /\

P-N N— (CH- ) —CH— (CH- ) —N ,V_N N-M

<IV> r2 r7>C=Xr8 1 2 3 7 8 jossa R , R , R , R , R , m, n, Y ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 4 62667 c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on

r3 /A

H2? »<H- < CH2 > m-CH- < ch2 > n —f—\ /'M

r\ M ,v> r1/C=^\r2 R7^“*\8 1 2 3 7 8 jossa R , R , R , R , R , m, n, Y ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan syklisoimisaineen avulla sinänsä tunnetulla tavalla, tai d) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on /""λ r3 /"v

\ y ‘CH2> „-«=«- <CH2 > n”\ A

W NH/NH2 R ^ '-'\s

R

1 2 3 7 8 jossa R , R , R , R , R , B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen sopivaa syklisoimisainetta tai e) N-alkyloidaan tai N-asyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukainen N-substituoimaton yhdiste, jossa Y on 0, alkyloin-ti- tai asylointlaineella; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

Mene telinä vaihtoehdon a) mukainen kondensointireaktio suoritetaan edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai butanolissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenis-sä, metyylibentseenissä tai dimetyylibentseenissä, tai ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa tai eetterissä, esim. 1,4-dioksaa-nissa tai 1,1’-oksibisetaanissa, tai N,N-dimetyyliformamidissa tai nitrobentseenissä. Sopivaa emästä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia voidaan lisätä reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi. Pieni määrä metalli jodidia, esim. natrium- tai kaliumjodidia voidaan lisätä reaktion alkuunsaattamiseksi, erikoisesti silloin kun kaavan (II) mukainen 5 62667 reaktiokykyinen esteri on kloridi. Jonkin verran korotetut lämpötilat ovat tarkoituksenmukaisia reaktionopeuden parantamiseksi ja reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen paluujäähdytys-lämpötilassa. Tässä ja muissa menetelmissä reaktiotuotteet erotetaan väliaineesta ja tarvittaessa puhdistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Menetelmävaihtoehdossa b) suojaryhmä P on esimerkiksi alempi alkyylioksikarbonyyli, 4-metyylibentseenisulfonyyli, metaani-sulfonyyli, tai edullisesti substituoitu etenyyliryhmä, jonka kaava on 1 2 R -CH=C- I11 1112 11 jossa R ja R voivat olla erilaisia ryhmiä, mutta R on cdulli- 12 sesti alempi alkyyli ja R on edullisesti vety, alempi alkyyli tai fenyyli.

Kun suojaryhmä on alempi alkyylioksikarbonyyli, 4-metyylibentseenisulfonyyli tai metaanisulfonyyli se voidaan helposti poistaa alkaalisella hydrolyysillä, ja kun suojaryhmä on substituoitu etenyyliryhmä se poistetaan saattamalla välituote (IV) happameen hydrolyysiin. Suoritettaessa mainittu hapan hydrolyysi substituoi-dun etenyyliryhmän poistamiseksi välituotteesta (IV), voidaan käyttää lukuisia erilaisia protonihappoja, kuten mineraalihappoja, esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi- tai fosforihappoa, tai orgaanisia happoja, esim. etikka- tai propaanihappo. Reaktio voidaan suorittaa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuot-timessa, joita tavallisesti käytetään tämän tyyppisissä hydrolyyt-tisissä reaktioissa, esim. metanolissa, etanolissa tai 2-propano-nissa.

Menetelmävaihtoehdossa c) käytettävä syklisoimisaine riippuu substituentin B luonteesta halutussa tuotteessa.

Syklisoimisreaktio voidaan suorittaa käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä 1H-bentsimidatsolien ja 1,3-dihydro-2H-bents-imidatsoli-2-onien valmistamiseksi lähtemällä 1,2-bentseenidiamii-neista. Sopivia syklisoimisaineita, joita voidaan edullisesti käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on -NH-C(O)-, ovat esim. urea, karbonyylidikloridi ja alkalimetalli-isosyanaatit. Esim. käytettäessä ureaa syklisoimisaineena saadaan halutut yhdisteet sekoittamalla ja kuumentamalla reaktiokomponenttia 6 62 667 yhdessä ilman liuotinta.

Kun B kaavan I mukaisissa yhdisteissä on -N=CH- voidaan käyttää muurahaishappoa tai tri(alkyylioksi)-metaania syklisoimis-aineena.

Menetelmävaihtoehdon d) mukaisessa syklisoimisreaktiossa voidaan käyttää samoja syklisoimisaineita mitä edellä on kuvattu.

Menetelmävaihtoehdossa e) N-alkyloiminen voidaan esim. suorittaa antamalla substituoimattoman yhdisteen reagoida sopivan reaktiokykyisen esterin kanssa, joka on johdettu sopivasta alemmasta alkanolista, esim. halogeeni-alempi-alkaanista tai alempi-alkyyli-metaanisulfonaatista tai 4-metyylibentseenisulfonaatista, samoissa olosuhteissa kuin mitä edellä on kuvattu menetelmävaihtoehdossa a). Asyloiminen voidaan suorittaa antamalla substituoimattoman yhdisteen reagoida anhydridin tai asyylihalogenidin kanssa, joka on johdettu sopivasta alemmasta alkyylikarbonihaposta, käyttäen sinänsä tunnettuja N-asyloimismenetelmiä.

Kun B kaavan I mukaisissa yhdisteissä on -NH-C(O)-, on sopivaa lähteä yhdisteestä, jonka kaava on 0 R3 12 Λ i /-\/H ° r" W 2 m 2 " Y_/% m

A*, H

R R (IV-a) R7^^!*8 joka N-alkyloidaan tai N-asyloidaan edellä kuvatulla tavalla, minkä jälkeen substituoitu etenyylisuojaryhmä poistetaan happamalla hydrolyysillä.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa B on -N(L)-C(0)-, jossa L on alempi-alkyyli- tai alempi-alkyylikarbonyyliradikaali, joka on identtinen M:n kanssa, voidaan vielä valmistaa lähtemällä sopivasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa B on -NH-CO-(L=H), M on vety ja Y on O, alkyloimalla tai asyloimalla molemmat 1H-bent-simidatsoliryhmät yhdessä reaktiovaiheessa.

Edellä kuvatuissa menetelmissä käytetyt lähtöaineet saadaan seuraavasti. Kaavan (II) mukaisia reaktiokykyisiä estereitä, joissa B on -NH-CO-(L=H) tai -N=CH, voidaan valmistaa saattamalla tarkoituksenmukaisesti substituoitu kaavan (VIII) mukainen 2-kloorinitro-bentseeni reagoimaan sopivan aminoalkanolin (IX) kanssa kuumenta- 7 62 6 67 maila reaktiokomponentteja samalla paluujäähdyttäen inertissu orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, 2-propanolissa tai butanolissa, minkä jälkeen saatu kaavan (X) mukainen /*(2-nitrofenyyli) aminq7alkanoli , pelkistetään nitroryhmän muuttamiseksi aminoryhmäksi, esim. katalyyttisen hyd-rauksen avulla käyttäen Raney-nikkelikatalyyttiä. Siten saadun kaavan (XI) mukaisen /’(2-aminofenyyli) aminq7alkanolin annetaan sen jälkeen reagoida sopivan syklisoimisaineen kanssa, joka edellä on kuvattu menetelmävaihtoehdon c) yhteydessä ja siten saatu kaavan (XII) mukainen alkoholi muutetaan sen jälkeen halutuksi kaavan (Il-a) mukaiseksi reaktiokykyiseksi esteriksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Halogenidit valmistetaan sopivasti antamalla kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan halogenoimisaineen, kuten sulfinyylikloridin, sulffyryylikloridin, fosforipentakloridin, fosforipentabromidin tai fosforyylikloridin kanssa. Kun reaktio-kykyinen esteri on jodidi se saadaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla tämä halogeeni jodilla. Muut reak-tiokykyiset esterit, kuten metaanisulfonaatit ja 4-metyylibent-seenisulfonaatit saadaan antamalla alkoholin reagoida sopivan sulfonyylihalogenidin, kuten metaanisulfonyylikloridin ja 4-mctyy-libentseenisulfonyylikloridin kanssa.

Edellä mainitut reaktiot voidaan kuvata selvemmin seuraa-van reaktiokaavion avulla: °2V/ f3 * H2N-(CH2)m-CH-(CH2)n-OH -> rI^^R2 (IX) (VIII) R3

00N NH-(CH0) -il·!-(CH0) -OH

2 v , 2 m 2 n H vRaNi R (X) 8 62 66 7

Η_Ν ΝΉ-(CH~) -CH-(CH„) -OH

2 T 2. m 2 n / \ renkaan sulkeminen R1 r2 (XI) r~\

B N-(CH2) -CH-(CH2) -OH

\ / reaktiivisen esterin F ^ muodostus_^ (II-a) r1-^\===/^r2 (XII)

Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa B on -N(l7)-C0-tai -N=CH-, jolloin l7 on alempi-alkyyli, alempi-alkenyvli tai alempi-alkyylikarbonyyli, voidaan valmistaa liittämällä sinänsä tunnetulla tavalla reaktiokykyinen esteri-sivuketju yhdisteeseen, jonka kaava on

B

\ (XIII)

Voidaan esim. liittää hydroksi alkyyliketju N-alkyloimalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste kaavan (XIV) mukaisella halogeenialkano-lilla kaavan (XV) mukaisen alkoholin saamiseksi, jonka hydroksyyli-ryhmä sen jälkeen muutetaan reaktiokykyiseksi esteriryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (XIV) mukaisen halogeenialkanolin asemesta voidaan myös käyttää sen tetrahydro-2H-pyran-2-yyli-eet-terijohdannaista, jolloin saadaan vastaava eetterijohdannainen, jonka eetteriryhmä avataan happamalla hydrolyysillä, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla eetteriyhdistettä laimeassa kloorivety-hapossa.

Kun reaktiokykyinen kaavan (ΙΙ-b) mukainen esteri on halo-genidi (II-b-1), se voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen reagoida ekvivalentin kanssa sopivaa kaavan (XVI) mukaista dihalogeenialkaania voimakkaan emäk- 9 62667 sen, kuten natriummetanolaatin läsnäollessa tai seuraamalla Mackosza-menetelmää käyttäen vesipitoista alkali- ja kvater-nääris-tä ammoniumkatalyyttiä, esim. Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetaaniami-niumkloridia.

Edellä esitetty menetelmä voidaan kuvata seuraavasti: R3 (XIII) + halo-(CH2)m-CH-(CH2)n-OH N-alkylointi______> (XIV) S-(CH_) -CH-(CH5) -OH reaktiivisen eterin _muo dostus_______^ (11 - b) o (XV)

k R

R3 (XIII) + halo-(CH0) -CH-(CHn) -halo emäs \ 2 m 2 n —---------,) ^ f<CH2 >m-CH_(CH2 >n-hal° ja, R R (II-b-1)

Kaavan II mukaiset välituotteet, jossa B on -NH-CO-(L=H) voidaan valmistaa liittämällä reaktiokykyinen esteri-sivuketju yhdisteeseen jonka kaava on 0

H

P-^ \h / \ (XVII) R2 jossa P on edellä määritelty suojaryhmä, ja senjälkccn poistamalla suojaryhmä siten saadusta kaavan XIX mukaisesta yhdisteestä edellä kuvatulla sinänsä tunnetulla tavalla. Reaktiokykyinen esterin sivuketjun liittäminen voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä on kuvattu liitettäessä sivuketju kaavan (XIII) mukaisiin lähtöaineisiin . Voidaan esimerkiksi ensin liittää hydroksi- 10 6 ? 6 6 7 alkyyli-ketju, minkä jälkeen siten saadun kaavan (XVIII) mukaisen välituotteen hydroksyyliryhmä muutetaan reaktiokykyiseksi. esteri-ryhmäksi kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai kun reak-tiokykyinen esteri on halogenidi (ΧΙΧ-a) mainittu halogenidi voidaan saada suoraan antamalla kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen reagoida dihalogeenialkaanin kanssa. Kun suojaryhmä P on saatettava alkaaliseen hydrolyysiin, esim. sen ollessa alempialkyyli-oksikarbonyyli, metaanisulfonyyli tai 4-metyylibentseenisulfonyyli, niin N-alkyloimisreaktio vastaavan hydroksialkyyli- tai halogeeni-alkyyli-ketjun liittämiseksi on suoritettava ei-hydrolyyttisissä olosuhteissa, käyttäen esim. sopivaa metalliemästä, kuten esim. natriumhydridiä tai natriummetanolaattia sopivassa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa.

Edellä kuvattuja reaktioita voidaan selvemmin esittää seu-raavalla reaktiokaaviolla: 0 3 C ,

(XVII) + (XIV) ™lkyl01 P-t/ \-(CH0) -CH- (CH0) -OH

nen_ V i 2 m 2 n jrt a + (XVI) R1 ^Λι====?\ J/ (XVIII) reaktiivinen esterin muodostus 0 0 "3 ^ f S' ^ R3 P-N N- (CH~) -CH- (CH_) -halo P-N^VlCHJ -CH-(CH0) -X \ / zm 2 n v 7 2m 2n Ä .A, (XIX) (ΧΙΧ-a) „ . .

, n _ P:n poisto vJ/ P:n poisto r O 3 C . Φ HN1^ (CH2)m"CH- (CHj) -halo (II-c) rJLxr2 (II-C-1) 11 6 2 6 6 7 2

Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa B on -N(L )-CO-, 2 jolloin L on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, jossa tyydyL-tämättömyys on /3, tai S asemassa, voidaan valmistaa seuraavasti.

Kaavan (II-c) mukaista välituotetta, joss m ja n on kumpikin 1, (II-c-2), käsitellään natriummetallilla absoluuttisessa etanolissa, jolloin muodostuu kaavan (XX) mukainen syklinen eetteri. Sen annetaan sen jälkeen reagoida reaktiokykyisen kaavan 2 2 (XXI) mukaisen esterin L X, kanssa, jossa L ja X merkitsevät samaa kuin edellä, esim. kuumentamalla reaktiokomponenttcja samalla paluujäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa, kuten 2-propanonis-sa, jolloin saadaan haluttu välituote (Il-d).

A rWO

h[Q-ch2-ch_ch2x abso;a .essn» / \ (XX) R1>^R2 (II-c-2) 2 /C\ f --4 l2-n \-ch^-ch-ch_-x (XXD V / 2 2 R ^^NR (II-d)

Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään välituotteina menetelmävaihtoehdossa b), voidaan saada kondensoimalla kaavan (XIX) mukainen välituote kaavan (III) mukaisen välituotteen kanssa samanlaisissa olosuhteissa, kuin mitä on edellä kuvattu valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä lähtöaineista (II) ja (III).

(XIX) + (III) -^ (IV)

Sellaiset kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa pyri-diinirenkaan hiiliatomien 3 ja 4 välillä on yksinkertainen sidos ja M on vety (IV-b), voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (XIX) mukainen reaktiokykyinen esteri kaavan (XXII) mukaisen N-(2-nitro-fenyyli)-4-piperidiiniamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä 12 62667 siten saadun kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen nitroryhmä sinänsä tunnetulla pelkistysmismenetelmällä nitroryhmän pelkistämiseksi amiiniryhmäksi, esim. antamalla nitroyhdisteen reagoida vapautuvan vedyn kanssa tai hydraamalla katalyyttisestä katalyytin, kuten Raneynikkelin läsnäollessa, ja syklisoimalla saatu bentsee-nidiamiini (XXIV) edellä kuvatulla syklisoimisaineella.

Edellä kuvatut reaktiot voidaan esittää seuraavan reaktio-kaavion avulla: (XIX) + HN v N_/ ' NH N02 ' 7 ? r3 C ** f' """V v

P-N N-(CH~) -CH-(CH9)—N X

2 m W\y«o2 r1A-K2 ρ>^\ρβ

(XXIII) K

0 3 _ £ ? α-Λ,η

nitro-amiiniksi y P-N N-ICH2 > m-c«-«CH2 > η"ΝΝ__/^ΝΗ NH

pelkistys /Λ M

rV^Cs=Xr2 r7^\=Ar8 (XXIV) syklisoiminen (IV-b) 13 6 2 6 6 7

Kaavan (XXII) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa US-patentissa 3 910 930 kuvatulla menetelmällä.

Kaavan (V) mukaiset välituotteet saadaan kondonsojmall a kaavan (XXV) mukainen reaktiokykyinen esteri kaavan (III) mukaisen piperidiinijohdannaisen kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä siten saadun kaavan (XXVI) mukaisen välituotteen nitroryhmä aminoryhmäksi sinänsä tunnetulla pelkistysmenetelmällä.

R3 00N NH- (CH_) -CH- (CH0) -X + (III) -) 2 \ J 2 m 2 n Ä R (XXV)

Y

3 " * /c\ 0oN NH-(CH,J_-CH-(CH.J -N >—N N-M nitro-amiiniksi x (V) 2W 2 m 2 n \-J \J pelkistys--^ Ä Ä· (XXVI)

Kaavan (XXV) mukainen reaktiokykyinen esteri, jota käytetään lähtöaineena, valmistetaan helposti lähtemällä kaavan (X) mukaisesta alkoholista muuttamalla sen hydroksyyliryhmä reaktio-kykyiseksi esteriryhmäksi edellä kuvatulla tavalla.

Kaavan (VI) mukainen välituote voidaan valmistaa kondensoi-malla kaavan (II) mukainen reaktiokykyinen esteri kaavan (XXII) mukaisen N-(2-nitrofenyyli)-4-piperidiiniamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä siten saadun yhdisteen (XXVII) nitroryhmä amiiniryhmäski sinänsä tunnetun pelkistysmenetelmän mukaisesti, joka on myös edellä kuvattu.

On todettava että silloin kun suoritetaan nitroryhmän pelkistys amiiniryhmäksi katalyyttisellä hydrauksella käyttäen hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä, voi tapahtua sellaisten yhdisteiden dehalogenoitumista joissa läsnä on aromaattisia halogeeni-substituentteja.

14 62 6 67 f /—\/

(II) + (XXII)-> B /N"(CH2)m"CH_(CH2)n~N\ X

Vi Ψ/°2 r1 τ' N 8

(XXVII) R R

nitro-amiiniksi_^ pelkistys

Kaavan (III) mukaisia lähtöaineita joissa Y on 0, voidaan valmistaa patenttijulkaisuissa US- 3 161 645 ja BE- 830 403 kuvatuilla menetelmillä.

Kaavan (III) mukaisia lähtöaineita, joissa Y on S voidaan valmistaa syklisoimalla N-(2-aminofenyyli)-4-piperidiiniamiini jonka kaava on ° ΛΛ/Η

(alempi alkyyli) O-C-ttf Y

NH NH2 (xxix) f, 5 r7^===N8 syklisoimisaineella, esim. hiilidisulfidillä ja sen jälkeen poistamalla siten saadun uhdisteen (XXX) alempi alkyylioksikarbo-nyyliryhmä alkaalisella hydrolyysillä.

Kaavan (XXIX) mukaiset N-(2-aminofenyyli)-4-piperidiini-amiinit, joista useat ovat tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa patenttijulkaisuissa US- 3 910 930 ja BE- 830 403, kuvatuilla menetelmillä.

15 62 667 (XXIX) syklisointi > '

π /-\yH S

(alempi alkyyli)O-C-N V £ _QH j (III,Y-S)

'-'n NH

Muut käytetyt lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen analogiamenetelmien mukaan.

Esim. edulliset kaavan (XVII) mukaiset lähtöaineet, joissa P on substituoitu etenyyliryhmä, (XVII-a), ja joista suuri osa on tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., 1960, p. 308 ja p 314.

Sellaiset yhdisteet valmistetaan erikoisesti antamalla kaa- 11 12 van (XXXII) mukaisen esterin, jossa kaavassa R ja R merkitsee samalla kuin edellä, reagoida kaavan (XXXIII) mukaisen bentseeni-diamiinin kanssa. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sekoittamalla ja kuumentamalla reaktiokomponentteja paluujäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa samalla poistaen vesi atseo-trooppisesti. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia tätä tarkoitusta varten ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja senkaltaiset.

0 R1^-CH-C-0-(alempi alkyyli) + H0N NH0 l \__/ -> i~s n lxxxII) (XXXIII) 16 6 2 6 t> 7 o R12-CH=C-]^/ \h R1]^\ (XVII-a) R R2

Kaavojen (V) ja (VI) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, esim. epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety-, bromivety- ja senkaltaisella hapolla; tai rikkihapolla, typpihapolla, fosforiha-polla ja senkaltaisella hapolla; tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, propaanidi-, karboksyyli-,butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyylin, 2-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyy-· 1- , 2-hydroksi1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe-, 3-fenyy-li-2-propeenikarboksyyli, -hydroksibentseenietikka-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseeni-sulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino- 2- hydroksibentsoe- ja senkaltaisilla hapoilla. Suolamuoto voidaan myös muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä alkaalilla.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden terapeuttisesti aktiivisilla happoadditiosuoloilla on voimakas oksennusta estävä (antiemeettinen) vaikutus, mikä on osoitettu niiden kyvyllä estää apomorfiinilla aikaansaatu oksentaminen koirissa. Käytetyn tutkimusmenetelmän ovat aikaisemmin kuvanneet P.A.J. Janssen ja C.J.E. Niemegeers julkaisussa Arzneim. - Forsch. (Drug Res.), 9, 765 -767 (1959).

Seuraavassa lueteltuja yhdisteitä annosteltiin ihonalaisesti beagle-koirille erilaisina annoksina ja eläimille annettiin 1 tunti sen jälkeen standardiannos 0,31 mg/kg (ihonalaisesti) apomorf iinia .

Seuraavissa taulukoissa on esitetty eräiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED^Q-arvot. ED^-arvo tarkoittaa tällöin annosta, joka suojaa 50% eläimistä oksentamista vastaan.

17

Taulukko I 62667

O „3 O

11 i f—\ ) - ^ JL-N -Clk-Cll-Cll -N >411 \ / 2 2 \_/

M M

1 ? '7 K1 K n

__ Suola- ja soi- IIP

1 -,2 „3 .{ \ ti ^ vaattimuoto -Ό L R R K ^ K m[’,/);f; s.

H H H H 11 - °·02 H 5-Cl H H "M - 0.10 H 5-CH 6-CH3 H " H CH3-CHOH-CH3 0.45 H H H CH3 " 5-C1 - 0.06 Π H H H " 5-C1 - 0.01 H 5-C1 H H " 5-C1 - 0.12

CH H H H " 5-CI - 0.)G

3H -CH-CH ' H H H " 5-C1 - 0.12 j H H H H tQ) H - 0.04 H 5 -F H H isQ 5 - Cl HC1 H?.° 0.004 H 5-CH3 , H H 5-C1 HC1 HzO 0.12 C(CHj)=CH2 h H H " 5 -Cl - 0.20 H 5-CH3 H H " H MCI K2O 0.20 18 6 2 6 h 7

Taulukko II____

Yhdiste ED50 m9/kg s.c.

8 /—\ 11 ς

HN^'N-iCl! ) ,-N X

W Z 3 \_/ N ,N11

o X

O , H'"-7 HN^N-(CH ) -N / jX 0.004

ÖZ 3 \_/'n "NM

ö

Cl

Taulukossa III on kaavan I mukaisen domperidonin spesifistä oksennuksenvastaista vaikutusta verrattu tunnettujen yhdisteiden vastaavaan. Suoritettiin koirille antiapomorfiinikoe (A), jolla määritettiin kvantitatiivinen oksennuksenvastainen teho, sekä määritettiin kvantitatiivinen keskushermostoa vaimentava vaikutus (B). Nämä kokeet on kuvattu julkaisussa Arzneim.-Forsch.

(Drug Research), J_3, 205 (1963).

Taulukko III

Yhdiste A B Spesifinen oksennuksen-

EDca EDCrt vastainen vaikutus A/B

DU DU

------—_ domperidoni 0,90 0,003 300 (kaavan I muk. yhdiste) spiperoni 0,0047 0,000260 18 (tunnettu) benperidoli3^ 0,0040 0,00050 8 (tunnettu) droperidoli^ 0,0080 0,0012 6,7 (tunnettu)_________ 62667 19 0 o /\ /—/% 1) HN N-CH2-CH2-CH2-N VL/ \h

o H

^ci 2) F-^>^-ch2-ch2-ch2-n(3>Jh (US 3 238 216) ^j) 3) F_^^C-CH2-CH2-CH2-f^)^H 2 (US 3 161 645) Yh

O

o 0 4) F—f \—C—CH0-CH0-CH„-N V— \=y 2 2 2 YV “y?11 (US 3 161 645) f\

Johtuen käyttökelpoisesta antiemeettisestä aktiivisuudesta kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saattaa erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin annostelua varten. Farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi antiemeettisesti tehokas määrä yhdistää joko emäksen tai happoadditiosuolan muodossa sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, jonka valinta riippuu annostelua varten halutusta valmistemuodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, jotka ovat sopivia oraalista tai rektaalista annostelua varten tai parente-raalista injektiota varten. Esim. valmistettaessa koostumuksia oraaliseen annosmuotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista väliainetta, kuten esim. vettä, glykoleja, 20 62 667 öljyä, alkoholeja ja senkaltaisia oraalisia nestemäisiä valmisteita ovat esim. suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset. Käyttökelpoisia kiinteitä kantajia ovat tärkkelykset, sokerit, kaoliini, liukkaaksitekevät aineet. Lisäksi voidaan käyttää sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ja senkaltaisia jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien yhteydessä. Johtuen yhdisteiden annostelun helppoudesta tabletit ja kapselit ovat kaikkein edullisimpia oraalisia annosmuotoja, jolloin käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisia koostumuksia varten kantaja on tavallisesti steriili vesi, mutta kantajana voi myös olla suolaliuos, glukoosiliuos tai suola- ja glukoosi-*-liuoksen seos. Injektoitavia suspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin käytetään nestemäisiä kantajia, suspensoimisaineita ja sen kaltaisia. Yhdisteiden happoadditiosuolat johtuen niiden suuremmasta vesiliukoisuudesta verrattuna emäsmuotoon ovat usein edullisia valmistettaessa vesipitoisia koostumuksia.

On edullista valmistaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon annostelun yksinkertaistamiseksi ja yhdenmukaistamiseksi. Yksikköannosmuoto tarkoittaa tällöin fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka ovat sopivia yksikkö-annoksina, jolloin jokainen yksikkö sisältää ennakolta määrätyn määrän aktiivista ainetta halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi käytettynä farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodosta ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, injektoitavat liuokset tai suspensiot ja senkaltaiset.

Aktiivisen aineosan määrä annosyksikköä kohti on noin 0,25-100 mg ja edullisesti noin 1-50 mg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki osat on ilmoitettu paino-osina, mikäli toisin ei ole mainittu.

Lähtöaineiden valmiste

Esimerkki I

Seosta, jossa on 100 osaa 1-kloori-2-nitro- 4- (trifluorimetyyli)bent-seeniä, 90 osaa 3-amino-1-propanolia ja 200 osaa butanoiia, sekoitetaan ja kuumennetaan palyyjäähdyttäen. Sekoittamista jatketaan yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä ja tehdään happa-meksi kloorivetyhappoliuoksella. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään petroli-eetterissä. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 141 osaa (100%) 3-(/2-nitro-4-(trifluorimetyyli)fenyyli/amino)-1-propanolia.

Esimerkki II

Esimerkin I mukaisesti ja käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia 21 ο ζ ο 6 / lähtöaineita valmistetaan: 3-/(4-metyyli-2-nitrofenyyli)amino/-1-propanoli jäännöksenä; 3-/¾ ,5-dikloori-2-nitrofenyyli)amino/-l-propanoli, sp. 97°C; ja 3-£( 2-kloori-6-nitrofenyyli )aminQ,7-l-propanol i j äännöksenä .

Esimerkki III

Seosta, jossa on 70 osaa 3-/1( 3-metyyli-2-nitrofenyy 1 i )-ami-nq.?-l-propanolia ja 400 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 10 osaa hiilellä olevaa palladiumkata-lyyttiä (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 54 osaa (91 %) 3-/f( 2-amino-4-metyylifenyyli )aminq7-i-propanolia jäännöksenä .

Esimerkki IV

Seosta, jossa on 141 osaa 3-( /1?-nitro-4-(trif luor imetyy.l i ) -

> N

fenyyli7amino)-l-propanolia ja 1200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 15 osaa Raney-nikke-likatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2 ,2'-oksibispropaanista, jolloin saadaan 110 osaa (100 %) 3- ( /,2-amino-4 - (trifluorimetyyli )fenyy 1 ij/amino)-1-propanol ia.

Esimerkki V

Seuraamalla esimerkin IV mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3-/^( 2-amino-4,5-di kloori f enyyli ) aminq^-l -propanol i-hydrok l or’ i dia , sp. + 185°C; 3-/^2-amino-6-kloorifenyyli)amino/-l-propanoli jäännöksenä; ja 3-£( 2-amino-4-kloorif enyyli )amino?-l-propanol i öl jymäisenä jäännöksenä .

Esimerkki VI

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 54 osaa 3-£*( 2-amino-4-metyylifenyyli )amino!7-l-propanol ia 30 osassa kloori -vetyhappoliuosta (10 %:nen) ja 200 osassa vettä, lisätään pisaroit-tain liuos, jossa on 28 osaa kaliumsyanaattia 50 osassa vettä, lämpötilassa alle 10°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sitten 24 tuntia paluujäähdytys-lämpötilassa. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään kloorivetyhappoliuoksella (5 %), kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 22 62667 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 19,5 osaa (31 %) 1,3-di-hydro-1- (3-hydroks ipropyyli )-5-metyyl.i-2H-bents imidat sol i-2-onia , sp. 114,1°C.

Esimerkki VII

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmän ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 1.3- dihydro-l-(3-hydroks ipropyyli)-5-(trifluorime tyyli)-2H-bents-imidatsoli-2-oni; 5,6-dikloori-l,3-dihydro-l-(3-hydroks ipropyyli)-2H-bentsimidatsoii-2-oni; sp. 174,7°C; 4- kloori-1,3-dihydro-3-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli- 2- oni; ja 5- kloori-1,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoii-2-oni; sp. 148,8°C.

Esimerkki VIII

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 18,5 osaa 1,3-dihydro-l-( 3-hydroks ipropyyli )-5-me tyyli-2H-bentsimi.dat soi i -2-on ia 32 5 osassa dikloorimetaania, lisätään 11,9 osaa N,N~dietyylietaan iami inia. Siihen lisätään pisaroittain (hitaasti) 11,5 osaa metaanisulfonyyli-kloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti pa-luujäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 15 osaa (58 °u) 1.3- dihydro-l - ( 3-hydroks ipropyyli )-5-inetyyli-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaattia, sp. 125°C.

Esimerkki IX

Seuraamalla esimerkin VIII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 3 —(5,6-dikloori-2 , 3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yy1i)-pro-pyyli-metaanisulfonaattia öljymäisenä jäännöksenä; 3- (7-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli-metaanisulfonaattia; ja 3-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyii_ metaanisulfonaattia; sp. + 140°C.

23 62 6 6 7

Esimerkki X

Seosta, jossa on 30 osaa lH-bentsimidatsolia, 49 osaa 2-(4-klooributoksi)tetrahydro-2H-pyraania, 21 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan vedessä ja tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Sen jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan 30 minuuttia vesihauteella. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan tuote uutetaan metyylibentseenillä. Vesipitoinen faasi erotetaan ja tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksi-dilla. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Tuote kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 50 osaa ΙΗ-bentsimidatsoli-1-butanolia öljymäisenä jäännöksenä.

Esimerkki XI

Sekoitettuun seokseen, jossa on 23 osaa 1,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 150 osassa trikloorimetaania, lisätään pisaroittain 32 osaa sulfi-nyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan paluujäähdyItäen ja sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saadaan 14 osaa (56 %) l-(3-kloori-propyyli)-1,3-dihydro-5-(trifluorimetyyli)-2H-bents imidätsoli-2-uni a.

Esimerkki XII

Seuraamalla esimerkin XI mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärä vastaavaa hydroksiyhdistettä lähtöaineena valmistetaan seuraavat kloridit: 5- kloori-l-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni; 6- kloori-l-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni ; sp. 122°C; ja 1-(4-klooributyyli)-lH-bentsimidatsoli öljymäisenä jäännöksenä.

Esimerkki XIII

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 35 osaa 4-fluori-l,2-bentseenidiamiinia 270 osassa dimetyylibentseeniä, lisätään pisaroittain 2 tunnin aikana liuos, jossa on 57 osaa etyyli-«(.-asetyylibentseeniasetaattia 90 osassa dimetyylibentseeniä, samalla kun muodostunut vesi ja etanoli tislataan pois (vesi-erotin).

24 62667

Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 2-propanolista.

Tuote suodatetaan ja puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 11 osaa 6-fluori-l,3-dihydro-1-(l-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 190°C.

Esimerkki XIV

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,5 osaa 1,3-dihydro-l-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 45 osassa N,N-dime-tyyliformamidia, lisätään annoksittain 1,7 osaa natriumhydrididis-persiota (78 %:nen). Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa jäähdytetään 0-5°C:seen ja lisätään pisaroit tai n (hitaasti) 8,65 osaa l-bromi-3-klooripropaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan murskattuun jäähän j- tuote uutetaan metyylibentseeni.1Lä.

Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 5,5 osaa (44 %) 1-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimi-datsoli-2-onia, sp. 115°C.

Esimerkki XV

Sekoitettuun ja kuumaan (55°C) seokseen, jossa on 22,2 osaa 1,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(l-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bents-imidatsoli-2-onia, 3 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetaaniaminium-kloridia ja 112,5 osaa natriumhydroksidiliuosta (60 %:nen), lisätään pisaroittain 15,8 osaa l-bromi-3-klooripropaania (lievästi eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 5 tuntia 55°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja öljymäinen tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2’-oksibispropaanista, jolloin saadaan kuivauksen jälkeen 25 osaa (8,5 %) 1-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-5,6-dimetyyli-3-(l-metyyli-2-fenyylietenyyli)-2H-bentsimidat-soli-2-onia, sp. 98°C.

Esimerkki XVI

Seuraamalla esimerkin XV mukaista menetelmää ja käyttäen ekvivalentit määrät vastaavia lähtöaineita valmistetaan: 1-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-3-(2-propenyyli)-2H-bentsimidatso-li-2-oni jäännöksenä; 62667 25 1- (3-kloori-2-metyylipropyyli)-l, 3-dihydro-3- (l-metyyl ietonyyl i )-211-bents imidatsoli-2-oni jäännöksenä; ja 1- (3-klooripropyyli)-5-fluori-l,3-dihydro-3-(l-metyyli-2-fenyyli-etenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni Ö1jymäisenä jäännöksenä .

Esimerkki XVII

Liuosta, jossa on 13 osaa 1-(3-klooripropyyii)-l,3-clihydro- 3-(l-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 6 osassa kloorivety-happoliuosta ja 40 osassa etanolia sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 9,5 osaa (90 %) 1-(3-klooripro-pyyli)-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 115°C.

Esimerkki XVIII

Seosta, jossa on 25 osaa 1-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro- 5,6-dimetyyli-3- (l-metyyli-2-fenyylietenyyli )-2H-bentsimidatsoli- 2- onia, 165 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta ja 160 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibis-propaaniin ja 2-propanoliseoksesta, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen 16 osaa (94,7 %) 1-(3-klooripropyyli)-l,3-dihydro-5,6-di-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-onia, sp. 140°C.

Esimerkki XIX

Liuosta, jossa on 180 osaa 3-£(2-nitrofenyyliJamino^-l-pro-panolia 200 osassa metanolia ja 100 osassa 10N kloorivetyhappolTuosta, hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 50°C kun läsnä on 5 osaa palladiumia hiilellä (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä (3 moolia) on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös (pääasiassa 3-^(2-amino-fenyyli)aminq7-l-propanoli-hydrokloridia) liuotetaan 500 osaan vettä. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 88,8 osaa kaliumisosyanaat-tia 150 osassa vettä ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja tuote uutetaan trikloori-metaanilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 250 osaan kiehuvaa vettä, käsitellään aktivoidulla hiilellä ja kiteytetään huoneen lämpötilassa. Saostuma suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 400 osasta vettä ja sen jälkeen etyyliasetaatista, jolloin 26 6 2 6 6 7 saadaan 58 osaa l,3-dihydro-l-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatso-li-2-oni-hydraattia, sp. 48-65°C.

Liuokseen, jossa on 52,5 osaa 1,3-dihydro-l-(3-hydroksipro-pyyli )-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydraattia 200 osassa pyridiiniä, lisätään pisaroittaan 63 osaa metaanisulfonyylikloridia. Seostu sekoitetaan ja jäähdytetään ilmassa 2 tuntia. Pyridiini haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 500 osaa vettä ja muodostunut saostuma suodatetaan. Se liuotetaan 350 osaan trikloorimetaania. Saatu liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään M- 0 osasta metyylibentseeniä, jolloin saadaan 25,5 osaa 1,3-di-hydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfo-naattia, sp. 118-120°C.

Liuokseen, jossa on 0,5 osaa natriumia 40 osassa absoluuttista etanolia, lisätään kylmässä 5,4 osaa 1,3-dihydro-1-(3-hydroksi-propyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaattia. Sekoa telaan siihen saakka kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Liuosta sekoitetaan edelleen ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan erilleen pienistä määristä epäorgaanista ainetta ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 80 osaan metyylibentseeniä, keitetään aktivoidun hiilen kanssa, suodatetaan ja suodos haihdutetaan uudelleen. Kiinteä jäännös pestään kylmällä metyylibentseenillä ja kiteytetään 16 osasta metyylibentseeniä, jolloin saadaan 2,6 osaa 3,4-dihydro-2H-^l,37oksatsino-^3,2-a7bentsimidatsolia, sp. 116,5-118,5°C.

Liuokseen, jossa on 5,7 osaa 3,4-dihydro-2H-^l, 3Voksatsino-£3,2-a}bentsimidatsolia 80 osassa 2-propanonia, lisätään 5,7 osaa jodimetaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia 50 minuuttia. Siihen lisätään toinen erä 5,7 osaa jodimetaania ja sekoitetaan edelleen ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia 50 minuuttia. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 1,3-dihydro-l-(3-jodipropyyli)-3-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-oni öljymäisenä j äännöksenä.

Esimerkki XX

Seosta, jossa on 84 osaa etyyli-4-^(4-kloori-2-nitrofenyyli)-aminq7~piperidiinikarboksylaattia ja 750 osaa bromivetyhappoliuos-ta (48 %:nen) vedessä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen H tuntia. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja petrooli- 27 62667 eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 71 osaa (81 %) N-(4-kloori- 2- nitrofenyyli)-4-piperidiiniamiinihydrobromidia, sp. 275°C.

Seosta, jossa on 105 osaa 1-( 3-klooripropyyl.i )-l ,3-dihydro- 3- (1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 71 osaa N-(4-kloo-ri-2-nitrofenyyli)-4-piperidiiniamiini-hydrobromidia, 53 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 320 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 24 tuntia käyttäen vesi-erotinta. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 98,5 osaa (100 %) l-?3-(4-?(4-kloori-2-nitrofenyyli)amino?-l-piperidinyyli)propyyli?-.l,3-dihydro-2-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia jäännöksenä.

Liuos, jossa on 98,5 osaa l-?3-(4-?(4-kloori-2-nit.rofenyyli)-amino?-l-piperidinyyli)propyyli?-l,3-dihydro-3-(1-metyylie t enyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 360 osassa metyylibentseeniä, tehdään happameksi 2-propanolilla, joka on ennakolta kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Sen jälkeen kun kiehautetaan saostuu öljy. Päällä oleva faasi dekantoidaan pois ja jälelle jäänyt öljy suspensoidaan veteen. Suspensio tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidi-liuoksella. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-penta-nonista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 68 osaa (75,5 % ) 1-^3- (4- (~(4-kloori-2-nit rof enyyl i ) amino? 1-piper id i nyyl i )-propyyli?-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia.

Seosta, jossa on 21,5 osaa l-r3-(4-?(4-kloori-2-ni.trofenyyI.i )-amino?-1-piperidinyyli )-propyyli?-l, 3-dihydro-2H-bents:im:i da tsol i -2-onia ja 240 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 5 osaa Raney-nikkelikatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 20 osaa (100 %) l-?3-(4-('(2-amino-4-kloo-rifenyyli)amino?-l-piperidinyyli)propyyli?-l ,3-dihydro-2H-bentsi.mi-datsoli-2-onia jäännöksenä.

Esimerkki XXI

Seosta, jossa on 21,5 osaa l-?3-(4-^”(4-kloori-2-nitrofenyyli )-amino?-l-piperidinyyli)propyyli?-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsolikonia ja 240 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa käyttäen 10 osaa hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä (10 %:nen). Sen jälkeen ’:· i 62667 28 kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 18,5 osaa (100 %) 1-^3-(4-^(2-aminofenyyli)amino}-1-piperidinyyli)-propyyli7-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia jäännöksenä.

Esimerkki XXII

Sekoitettuun seokseen, jossa on 39,2 osaa 3-(2-nitrofenyyli)-amino-l-propanolia ja 225 osaa trikloorimetaania, lisätään pisa-roittain 35,7 osaa sulfinyylikloridia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee 45°C:seen). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 6 tuntia paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 43 osaa (100 %) N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobentseeni-amiinia jäännöksenä.

Seosta, jossa on 43 osaa N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobentsee-niamiinia, 47,8 osaa 5-kloori-l, 3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 30,3 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 180 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan 6 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 1500 osaan vettä. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja 2,2'-oksibispropaa-nilla kuivataan, jolloin saadaan 64 osaa (78,3 %) 5-kloori-l,3-di-hydro-1-(1-^3-(2-nitrofenyyliamino)propyyli?-4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia; sp. 220°C.

Seosta, jossa on 64 osaa 5-kloori-l,3-dihydro-l-(l-^3-(2-nitrofenyyliamino)propyyli7-4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia 200 osassa metanolia ja 225 osassa tetrahydrofuraania, hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 10 osaa Raney-nikke-likatalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 42 osaa (70,5 %) l-(3-/N-(2-aminofenyyli)amino7pro-pyyli)-4-piperidinyyli)-5-kloori-l, S-dihydro^H-bentsimidatsoli^-onia; sp. 196°C.

62667 29

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 1 5- kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)pro-pyyli7_4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni.

Seosta, jossa on 2,3 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 2,5 osaa 5-kloori-1,3-dihydro-1-(4-pipe-ridinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 3,2 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osa kaliumjodia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään vettä. Liukenematon aine suodatetaan pois ja puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen sili-kageeliä ja eluanttina trikloorimetaania, jossa on 10% metanolia. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 1,3 osaa (30%) 5-kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyliJ-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia; sp. 242,5°C.

Edellä esitetyllä tavalla käyttämällä eksivalenttimäärä vastaavia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5-kloori-1-/1 -(3-/5,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli7~2-metyylipropyyli)-4-piperidinyyli7~1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni öljymäisenä jäännöksenä; 6- kloori-1-(3-/4-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol- 1-yyli)-1-piperidinyyli7propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-hydraatti; sp. 179,6°C; 1- (3-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidi-nyyli^propyyli)-1,3-dohydro-5,6-dimetyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni- 2- propanolaatti; sp. 159°C; 6-kloori-1,3-dihydro-1-(3-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1h-bentsimidatsol-1 -yyli) -1 -piperidinyyli_7propyyli) -2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 273°C; 1-(3-^-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidi-nyyli7-propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 225°C; 1,3-dihydro-1-(3-/4-(2,3-dohydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)- 1-piperidinyyli7propyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 263,4°C; 5-kloori-1-(3-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)- 1-piperidinyyli7propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 253-255°C; 30 62667 5-kloori-1 /1 - (3-^/2,3-dihydro-2-okso-3- (2-propyleeni) -1 H-bents-imidatsol-1-yyli/propyyli)-4-piperidinyyli7~1, 3-dihydro-2H-bent-imidatsol-2-oni; sp. 153,4°C; 1- (3-/3,6-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1 -(2H)-pyridinyyli/propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatso1-2-oni; sp. 206,6°C; 5-kloori-1-/1 -(3-72,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2-okso-1H-bents-imidatsol-1-yyli/propyyli)-4-piperidinyyli7~1,3-dihydro-2H-bents-imidatsol-2-oni; sp. 165,2°C; 1-(1-/4-(1H-bentsimidatsol-1-yyli)butyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 157,1°C.

1- (3-/4-(5,6-dikloori-1,3-dohydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli) - 1-piperidinyyli/propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni; s.p. 263,1°C.

5-bromi-1- (3-/4-(5-kloori-1,3-dihydro-1-okso-2H-bentsimidatsol- 1- yyli)-1-piperidinyyli7propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimididatsoli- 2- oni; s.p. 255,6°C /H-2-buteenidikarboksylaatti (1:1)_7? ja 1 - (3-/"4- {5-bromi-1,3 -dihydro-2-okso-2H-bent simidat so 1-1 -yyli) -1 -piperidinyyli/propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni; s.p. 292,3°C (HC1.H20).

Esimerkki 2 1-(3-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidi-nyyli7propyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni.

Seosta, jossa on 5,3 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia,4,3 osaa 1.3- dihydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan pallujäähdyttäen yli yön käyttäen vesi-erotinta. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. 4-metyyli-2-pentanoni-faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.

öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 6 osaa (67%)1-(3-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyyli7propyyli)- 1.3- dihydro-5-metyyli-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia öljymäisenä jäännöksenä.

Edellä esitetyllä tavalla käyttämällä ekvivalentit määrät 3i 62. 6 6 7 vastaavia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-(3—/¾ —(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyyll7propyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni öljymäisenä jäännöksenä; 3- (3-/4-(-5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)- 1-piperidinyyl\7propyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-1 -(1-metyylietenyyli) -2H-bentsimidatsol-2-oni öljymäisenä jäännöksenä; 1-(1-/3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyliy-4-piperidinyyli)-5-kloori-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 224°C, ja 1-/1-/3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli/-4-piperidinyyli/-lf 3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-dihydrokloridihydraatti, sp. 292,1°C.

Esimerkki 3 5-kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro-3-metyyli-2-okso-2H-bentsimidatsol- 1- yyli)propyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- oni.

Seosta jossa on 5 osaa 1,3-dihydro-1-(3-jodipropyyli)-3-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-onia, 3,75 osaa 5-kloori-1,3-dihydro- 1-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 2,65 osaa natrium-karbonaattia ja 22,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 70-80°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja saostunut tuote suodatetaan. Se liuotetaan trikloorimetaaniin.

Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4- metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 3 osaa (43%) 5-kloori- 1-(1-/3-(1,3-dihydro-3-metyyli-2-okso-2H-bentsomidatsol-1-yyli) propyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia; sp. 166,5°C.

Esimerkki 4 5- kloori-1-(3-/4-(5-kloori-1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol- 1- yyli)-1-piperidinyyli^propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- oni

Seosta jossa on 7,6 osaa 5-kloori-1,3-dihydro-1-(3-hydroksi-propyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-oni-metaanisulfonaatti, 5,5 osaa 5-kloori-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja 63 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan öljyhauteella 50-60°C:ssa 2 tuntia.

Reaktioseos kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan, kuivataan ja puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ka eluanttia trikoolimetaania, jossa on 10% metanolia.

Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suoda- 32 62667 tetaan ja kiteytetään uudelleen Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta. Se suodatetaan uudelleen ja liuotetaan 4-metyyli-2-pentanonin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin pienen määrän seokseen.

Liuos suodatetaan kirkkaaksi ja suodos väkevöidään tilavuuteen noin 10 osaa. Väkevöite sekoitetaan metanolin kanssa. Saostunut tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,27 osaa 5-kloori- 1-(3-/4-(5-kloori-1,3-dihydro-2~okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyyli/propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni; sp. 229-236°C.

Esimerkki 5 1- (3-/4- (5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyyli7propyyli)-5-fluori-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- oni-hydrokloridi-hydraatti.

Seosta, jossa on 7 osaa 1-(3-klooripropyyli)-5-fluori-1,3-dihydro-3-(1-metyyli)-2-fenyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 5 osaa 5-kloori-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli- 2- onia, 4,25 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osa kaliumjodia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujääh-dyttäen yli yön. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan,suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan ja kuumennetaan palyyjäähdyttäen yli yön liuoksen kanssa, jossa on 55 osaa 6N kloorivety-happoliuosta 40 osassa etanolia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Sen jälkeen se tehdään emäksiseksi ammoniumhydrok-sidilla ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromato-grafian avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Jäännös muutetaan kloori-vetyhapposuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, ja saadaan 1,2 osaa 1 -(3-/4-(5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsi-midatsol-1-yyli)-1-piperidinyyli7propyyli)-5-fluori-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydrokloridi-hydraattia; sp. 250°C.

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin: 5-kloori-1- (1-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoi-1-yyli)-butyyli7~4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-hemihydraatti; sp. 258°C antamalla 1-(4-klooributyyli)-1,3-dihydro- 3- (1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onin reagoida 5-kloori- 1,3-dihydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onin kanssa; 62667 ja 1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyliJ- 4- piperidinyyli)-1,3-dihydro-3-(1-metyylietyyli)-2H-bentsimidatsoli- 2-oni; sp. 174,3°C, antamalla 1-(3-klooripropyyli)1,3-dihydro-3- (1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onin reagoida 1-(1-metyylietyyli) -3-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onin kanssa.

Esimerkki 6 1- (3-/¾- (2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyy-li7propyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydro-kloridi-hydraatti.

Seosta, jossa on 6 osaa 1-(3-/4- (2,3-dihydro-2-okso-1II-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyyli7propyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 12 osaa kloorivetyhappoliuosta, 30 osaa vettä ja 40 osaa etanolia, sekoitetaan ensinnä 50°C:ssa ja sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-penta-nonin ja 2-propanolin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,7 osaa (40%) 1-(3-/4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidinyylijpropyyli)-1,3-dihydro-5-metyyli-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydrokloridi-hydraattia; sp.251,4°C.

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet vastaavista (1-metyylietenyyli)-substituoiduista analogeista: 5- kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-5-metyyli-2-okso-1H-bentsimidatsol- 1- YYliiP^Pyyl^^-pipeiridinyyli) -1 ,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- oni-hydrokloridi-hydraatti; sp. 213,3°C; 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-6-metyyli-2-okso-1H-bentsimidatsol- 1- yyli)propyyli/-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- oni-hemihydraatti; sp. 195,4°C; ja 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-2-metyylipropyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2-oni; sp. 244°C.

Esimerkki 7 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-tiokso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli74-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni.

Seosta, jossa on 38 osaa hiilidisulfidia, 6 osaa 1 -/"1 - (3-j?N- (2-aminofenyyli) amino/propyyli) -4-piperidinyyli7~5-kloori-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni ja 32 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 24 tuntia. Reaktio-seos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista. Tuote suoda- 6 2 6 6 7 34 tetaan ja kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saadaan 3 osaa (45,5^) 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-tiokso-1H-bentsimidatsol-1 -yyli) -propyyli/-4-piperidi-nyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia; sp. 266,6°C.

Esimerkki 8 1- (1-£3-(6-kloori-1H-bentsimidatsoi-1-yyli)propyyli7~4-piperidi-nyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsomidatsoli-2-oni.

Seosta, jossa on 4 osaa 1-£\ -(3-jN-(2-amino-5-kloori-fenyy-li)-amino/propyyli)-4-piperidinyyliy-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- onia, 6 osaa väkevää kloorivetyhappoliuosta ja 30 osaa muurahaishappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Reak-tioseos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Sen jälkeen se tehdään emäksiseksi laimealla ammoniumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan . Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 1,1 osa (27%) 1- (1-/1- (6-kloori-lH-bentsimidatsol-1-yyli) -propyyli/**4-piperidi- 9 nyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia; sp. 214,9 C.

Esimerkki 9 1 - (3-/.4- (5-kloori-2,3-dihydro-2-tiokso-1H-bentsimidatsol-1-yyli) -1 -piperidinyyli.7propyyli) -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsolo-2-oni .

Seosta, jossa on 20 osaa 1 -£3- (4-/"(2-amino-4-kloorifenyyli) -amino7*-1 -piperidinyyli)propyyliJ7-1 ,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- onia, 52 osaa hiilidisulfidia ja 120 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos suodatetaan jäähdyttämisen jälkeen ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen 7,5 osaa (34^) 1-(3-/"4-(5-kloori-2,3-dihydro-2-tiokso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperi-dinyyli/propyyli)~1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia; sp.254,3°C.

Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin 1-(3-/^-(2,3-dihydro-2-tiokso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-1-piperidi-nyylijpropyyli)-1,3-dihydro-2h-bentsimidatsoli-2-oni; sp.248,5°C antamalla 1 -£3- (4-/"(2-aminofenyyli) aminq7-1 -piperidinyyli) propyyli_7~ 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onin reagoida hiilidisulfidin kanssa.

6 2 6 6 7 35

Esimerkki 10 3-asetyyli-5-kloori-1- (-/3-(-asetyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsi-midatsol-1-yyli)-propyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsi-midatsoli-2-oni.

Seosta, jossa on 5 osaa 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyll7-4-piperidinyyli)-1,3-dihyd-ro-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 10 osaa etikkahappoanhydridiä ja 90 osaa metyylibetseeniä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja tehdään emäksiseksi laimealla natriumkarbonaattiliuoksella. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metyylibentseenistä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metyylibentseenistä, jolloin saadaan 4,5 osaa 3-asetyyli-5-kloori-1-(1-/3-(3-asetyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol- 1- yyli)-propyyli7-4-piperidinyyli)-1-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli- 2- onia; sp. 185,3°C.

Esimerkki 11 (_+) -5-kloori-1 - (1-/3- (1 ,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli) -propyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni- 2.3- dihydroksibutaanidikarboksylaatti-etanolaatti.

Sekoitettu liuokseen, jossa on 1 osa 5-kloori-1-(1-/3-(1 ,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1 -yyli) -propyyli_7-4-piperidi-nyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia 32 osassa etanolia, lisätään liuos, jossa on 0,35 osaa (+)-2,3-dihydroksi-1,4-butaanidi-onihappoa 8 osassa etanolia. Sekoittamisen jälkeen tuotteet annetaan kiteytyä. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1 osa (+)-5-kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli7~4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni- 2.3- dihydroksibutaanidikarboksyyli-etanolaattia; sp. 153,5°C.

Esimerkki 12 5-kloori-1 - (1 -/*3- (1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyl47-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydrokloridi-hydraatti.

Sekoitettu liuos, jossa on 1 osa 5-kloori-1-(1-/3-{1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7~4-piperidinyyli)- 1.3- dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onia 20 osassa etanolia, kulläs-tetään kaasumaisella kloorivedyllä. Muodostunut hydrokloridisuola 6 2 6 6 7 36 saatetaan kiteytymään samalla sekoittaen. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,6 osaa (53%) 5-kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro- 2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli/-4-piperidinyyli)-1,3-di-hydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydrokloridi-hydraattia, sp.195,7°C.

Esimerkki 13 5-kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)pro-pyyli7-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydro-kloridi-etanolaatti.

Liuos, jossa on 1 osa 5-kloori-1-(1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli7”4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-1-onia 40 osassa etanolia, tehdään happameksi 2-propanolilla, joka on sitä ennen kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Samalla jäähdyttäen annetaan muodostuneen hydroklori-disuolan kiteytyä, jolloin saadaan 1 osa (83%) 5-kloori-1-(1-/5-/1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)propyyli7~4-piperidi-nyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hydrokloridi-etanolaat-tia, sp. 213,7°C.

Esimerkki 14 5-kloori-1-(1-/5-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)pro-pyyli7~4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsamidatsoli-2-oni-hemi-/R-(R*, R*)7 ( + )~2,3-dihydroksibutaanidi-karboksylaatti-hydraatti.

10,2 osaa 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimi-datsol-1-yyli)propyyli/-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimi-datsoli-2-onia muutetaan (+)-2,3-dihydroksibutaanidioaatti-suolaksi 100 osassa vettä paluujäähdytyslämpötilassa. Liuosta käsitellään 10 minuuttia seoksella, jossa on 0,5 osaa aktivoitua hiiltä ja 0,2 osaa hyfloa. Viimeksimainittu suodatetaan hyflon ylitse ja suodos jäähdytetään, jolloin muodostuu öljymäinen sakka, öljymäinen tuote jähmettyy kuumennettaessa lyhyen ajan. Sen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 18 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 10,24 osaa (85,3%) 5-kloori-1-(1-/3-(2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli7~4-piperidinyyli)-1,3-di-hydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni-hemi-/R- (R*, R*)_7 ( + ) -2,3-dihydroksi-butaanidikarboksylaatti-hydraattia: sp. 184,1°C; C<^J ~ + 5,13° (c=1 % ch3oh).

Claims (2)

37 62 6 67

1. Menetelmä oksennuksenvastaisten kaavan I mukaisten 1-(bentsatsolyylialkyyli)piperidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ?3 - ^ l A U(CH0) -CH-(CH0) -N h—N' N-M (I) 2 m 2 n ^ ^ ^ 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä, B on kaksiarvoinen -N(L)-CO- tai -N = CH-radikaali, joka on liittynyt bentseenirenkaaseen hetero-atomin kautta, jolloin L on vety, alempi alkyyli, alempi alkyyli- 3 karbonyyli tai alempi alkenyyli, R on vety tai metyyli, m ja n 7 8 tarkoittavat kokonaislukua 1 tai 2, R ja R tarkoittavat vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä, Y on O tai S, M on vety, alempi alkyyli tai alempi alkyylikarbonyyli, ja katkoviiva on mahdollinen sidos piperidiinirenkaan hiiliatomien 3 ja 4 välillä, sillä edellytyksellä, että kun Y on S piperidiinirenkaan hiiliatomien 3 ja 4 välillä on yksinkertainen sidos ja M on vety, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on R3 B N- (CH-) -i:H- (CH0) -x (II) y / 2 m 2 n r1A-Nr2 12 3 jossa R , R , R , B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä 3a X on reaktiokykyinen esteriryhmä, joka on johdettu vastaavasta alkoholista, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 38 6 2 6 6 7 a~\_ A 7 8 jossa R , R , Y ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, tai b) poistetaan suojaryhmä P sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteestä, jonka kaava on

0 Y Il 2 11 C R .. C /\ I /\ /\ y~{ n lAC--A 2 IX X 8 R -- R R ^\===s/^R° 1 2 3 7 8 jossa,R , R , R , R , R , m, n, Y ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on Y E3 ,-v r I / \ H2\_F-,CH2)m-CH-,CH2»n-N\ .f~\ ΤΆ r\ C\ - riAC—Ar2 rV^C==^\8 1 2 3 7 8 jossa R,R,R,R,R,m, n, Y ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan syklisoimisaineen avulla sinänsä tunnetulla tavalla, tai d) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on 39 62667 f r~\? <CH2»m-iH' <CH2 > n~ V_y\H^NH2 r7X=Xr8 1 2 3 7 8 jossa R , R , R , R , R , B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen sopivaa sykUsoimis-ainetta, tai e) N-alkyloidaan tai N-asyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukainen N-substituoimaton yhdiste, jossa Y on 0, alkylointi- tai asylointiaineella; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaceuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-kloori.-1-(1~[3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-1-yyli)-propyyli/-4-piperidinyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-onin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 -(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-oni saatetaan reagoimaan 5-kloori- 1,3-dihydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onin kanssa ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 62 6 6 7 40