NO146774B

NO146774B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin- og piperidinderivater

Info

Publication number: NO146774B
Application number: NO771168A
Authority: NO
Inventors: Jan Vandenberk; Ludo E J Kennis; Marcel J M C Van Der Aa; Albert H M Th Van Heertum
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1976-04-02
Filing date: 1977-04-01
Publication date: 1982-08-30
Also published as: SU683621A3; CY1210A; HU179491B; FR2346350B1; CH634317A5; IL51797A0; FI66178B; IL51797A; DK145977A; JPS52122380A; FI66178C; KE3338A; GR62465B; IT1086841B; LU77052A1; YU39992B; IE44942L; AT357541B; AU515173B2; PT66384B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin- og piperidinderi-vater med den generelle formel:

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, der:

Ar 1 og Ar 2 hver uavhengig er valgt blant fenyl, substituert fenyl og pyridinyl, hvori nevnté substituerte fenyl er fenyl med fra 1-2 substituenter uavhengig valgt blant halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, trifluormetyl og

nitro;

m er et helt tall lik 0 eller 1;

A er valgt blant ^N- og ^CH-, forutsatt at når A er ^>N- så er

m null og når A er -^CH- så er m=l;

n er et helt tall fra og med 2 til og med 6, forutsatt at når <C>n<H>2n rePresenterer en forgrenet alkylenkjede, så er minst 2 C-atomer tilstede i den lineære del av kjeden som forbinder B

med piperidin- eller piperazinnitrogenatomet; og

B er valgt blant:

a) en rest med formelen:

hvori: R 1 og R 2 uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, lavere-alkyl og trifluormetyl; og

Y er valgt blant oksygen, svovel og substituert nitrogen med formelen J^N-L hvori L er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkylkarbonyl, lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, fenyl, fenylmetyl, lavere-alkylaminokarbonyl, hydroksymetyl og lavere-alkenyl, forutsatt at når Y er 0

1 £. 12

eller^S.er R _og R!1 .hydroqen,...Ar oq:Ar . begge„fenyl.,. A. lik,N og n lik 3; _pg.

b) en rest med formelen:

1 2

hvori: R og R uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, lavere-alkyl og trifluormetyl; og

M er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, fenyl, fenylmetyl, merkapto, lavere-alkyltio, amino, lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkoksykarbonylamino og cykloalkyl med fra 3-6 karbonatomer.

Som brukt ovenfor og i det følgende er angivelsen "lavere-alkyl", ment å omfatte rettkjedede og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer slik som f.eks. metyl,

etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl o.l.; "lavere-alkenyl" er ment å omfatte rette og forgrenede alkenylrester med fra 2-6 karbonatomer slik som f.eks. etenyl, 1-metyletenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, l-metyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 2-heksenyl o.l.; "cykloalkyl" angir cykliske hydrokarbonrester med fra 3-6 karbonatomer slik som f.eks. cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; uttrykket "cnH2n" angir rette og forgrenede alkylenkjeder med fra 2-6 karbonatomer med minst 2 karbonatomer i den lineære del av kjeden som forbinder B-gruppen med piperidin- eller piperazinnitrogenatomet, slik som f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2-metyl-l,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 2-metyl-l,4-buandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl o.l.; og uttrykket "halogen" gjelder halogener med atomvekt mindre enn 127, dvs. fluor, klor, brom og jod.

I teknikkens stand kan det finnes et antall l-[(hetero-cyklyl)alkyl]piperaziner og et antall 1-substituerte 4-(diarylmetyl)piperazin- og 4-(diarylmetoksy)piperidinderivater med farmakologiske egenskaper. Slike forbindelser er beskrevet f.eks. i de amerikanske patenter nr. 3.362.956, 3.472.854, 3.369.022, 2.882.271 og 3.956.328 samt "Chemical Abstracts", 64, 3499e (1966).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra de,

i litteraturen beskrevne, i det vesentlig^ e ved arten av B-C n H2„ n-gruppen i 1-stillingen i piperazin- eller piperidingruppen, og/ eller ved arten av diarylmetyl- eller diarylmetoksygruppen i 4-stillingen i piperazin- hhv. piperidingruppen.

Forbindelsene med formelen (I), bortsett fra de der B står for en 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl-rest, kan hensiktsmessig fremstilles ved å omsette en egnet reaktiv ester med formelen (II) hvor n er som angitt ovenfor, B som angitt ovenfor bortsett fra en 2-amin-lH-benzimidazol-l-yl-rest med formelen:

1 2

hvor R og R er som angitt ovenfor, og W er en egnet reaktiv esterfunksjon avledet fra den tilsvarende alkohol slik som f.eks. halogen, metansulfonyl, 4-metylbenzensulfonyl o.l., med et egnet piperidin- eller piperazinderivat med formelen (III) hvor A, m,

1 2

Ar og Ar er som angitt ovenfor:

Den foregående kondensasjonsreaksjon gjennomføres hensiktsmessig i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel slik som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. etanol, metanol, propanol, butanol o.l. alkanoler; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybispropan o.l.; et keton, f.eks. 4-metyl-2-pentanon; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen; o.l. Tilsetningen av en egnet base slik som f.eks. et'alkalimetall- eller jordalkali-metallkarbonat eller -hydrogenkarbonat kan benyttes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonen. En liten mengde av et egnet metall jodid, f .eks., natrium- eller kaliumjodid kan tilsettes som reaksjonspromotor.

Noe forhøyede temperaturer er gunstig for å øke reaksjonshastigheten og fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Vecj denne -og—de—f-ølgende fremstillinger blir reaksjons-produktene separert fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig renset-ytterligere ved anvendelse av generelt kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene med formelen (I) der B står for en 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl-rest (I-a), fremstilles lett ved å gå ut fra de tilsvarende forbindelser (i) der B angir en 2-CLavere alkyloksykarbonylamino)-lH-benzimidazol-l-yl-rest (1-b) ved dekarboksylering av den sistnevnte under hydrolytiske betingelser, f.eks. ved sur hydrolyse ved bruk av en egnet sterk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre, eller ved alkalisk hydrolyse ved bruk av en egnet sterk base slik som f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd.

Det skal bemerkes at når B-gruppen i forbindelsen med formelen (I) eller et mellomproduktfor denne, står for 2-QLavere-alkyloksykarbonamino)-lH-benzimidazol-l-yl- eller en 2-(lavere-alkylkarbonylamino)-lH-benzimidazol-l-yl-rest, kan nevnte rester foreligge i forskjellige tautomere former som vist nedenfor: Slike tautomere former for forbindelsene med formelen (I) ligger naturligvis innenfor oppfinnelsens ramme.

Forbindelser med formelen (I), som kan representeres med formelen (I-c):

12 12

der R , R , n, A, Ar og Ar er som angitt ovenfor, kan alternativt fremstilles ved ringslutning av et egnet mellomprodukt med formelen IV med et egnet cykliseringsmiddel, som kjent i teknikkens stand, for fremstilling av 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-oner ut fra 1,2-benzendiaminer.

Egnede cykliseringsmidler, som med fordel kan benyttes, omfatter f.eks. urea, karbonyldiklorid og alkalimetallisocyanater, og cykliseringsreaksjonen kan gjennomføres ved kjente fremgangsmåter. Når f.eks. urea benyttes som cykliseringsmiddel, oppnås forbindelsene (I-c) lett ved omrøring og oppvarming av reaktantene sammen i fravær av ethvert oppløsningsmiddel.

De nevnte fremstillinger kan vises som følger.

Forbindelsene med formelen (I-c) kan videre fremstilles ved å gå ut fra de tilsvarende forbindelser med formelen (V).

12 12 der R , R , n, A, m, Ar og Ar er som angitt ovenfor, og P er en egnet beskyttende gruppe, fjerning av nevnte beskyttende gruppe ifølge vanlige metoder. Som eksempel på slike beskyttende grupper, skal nevnes lavere-alkyloksykarbonyl og, en substituert etenylgruppe med formelen: 3 4 3 der R og R kan representere forskjellige grupper, men der R fortrinnsvis er lavere-alkyl og R 4 fortrinnsvis er hydrogen, lavere-alkyl eller fenyl.

Når den beskyttende gruppe er lavere-alkyloksykarbonyl, kan den lett fjernes ved alkalisk hydrolyse, og når den beskyttende gruppe er en substituert etenylgruppe, elimineres den hensiktsmessig ved å underkaste det egnede mellomprodukt (V) en sur hydrolyse. Ved gjennomføring av den sure hydrolyse for å fjerne den substituerte etenylgruppe fra (V), kan et vidt antall pro-tonsyrer benyttes, inkludert mineralsyrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og videre organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, propanonsyre, etandionsyre o.l. syrer. Videre kan reaksjonen gjennomføres i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel slik som vanligvis benyttet, ved denne type hydrolyttiske reaksjoner, f.eks. "lavere alkanoler slik som metanol, etanol, 2-propanol o.l.

I en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet

for fremstilling av forbindelsene (I-c) ut fra forbindelser med formelen (IV), kan det også fremstilles forbindelser med formelen (1-d):

12

der R , R , n, A, m, Ar og Ar er som angitt ovenfor, og M er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, fenyl, fenylmetyl, merkapto, amino, lavere alkoksykarbonylamino og cykloalkyl, ved omsetning av (IV) med et egnet cykliseringsmiddel etter vanlig kjente metoder for fremstilling av lH-benzimidazoler fra 1,2-benzendiaminer. Avhengig av arten av M<1> i forbindelsen (I-d) kan f.eks. de følg-ende cykliseringsmidler benyttes.

Når M står for hydrogen,, kan det benyttes maursyre, eller et egnet trialkoksymetan som cykliseringsmiddel.

Når M står for lavere-alkyl, fenyl, fenylmetyl eller cykloalkyl, kan man benytte en karboksylsyre med formelen:

der R 5 er lavere alkyl, fenyl, fenylmetyl eller cykloalkyl, eller et funksjonelt derivat derav, slik som f.eks. et syrehalogenid, en ester, et amin eller et nitril avledet fra en slik syre eller en iminoester med formelen: der R"* er som angitt ovenfor; eller et aldehyd med formelen:

eller et addisjbnsprodukt derav med et alkalimetallhydrogen-sulfid. Når cykliseringsmidlet er et aldehyd, kan det til reaksjonsblandingen settes et egnet oksydasjonsmiddel, slik som f.eks. nitrobenzen, kvikksølvoksyd, Cu(II) og Pb(II)salter eller andre egnede oksydasjonsmidler, som kjent i teknikkens stand, eller videre kan. aldehydet selv tjene som oksydasjonsmiddel når det tilsettes i overskudd.

Når M"<*>" står for merkapto, kan det som cykliseringsmiddel f.eks. benyttes karbondisulfid, tiourea, karbontiodiklorid, ammoniumtiocyanat o.l.

Når M"<*>" er en aminogruppe, kan ringslutningen gjennom-føres med cyanamid eller et metallsalt derav, fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt, eller med BrCN.

Når M"*" står for lavere alkoksykarbonylamino, kan man, som cykliseringsmiddel, f.eks. benytte et egnet lavere-alkyl(imi-nometoksymetyl)karbamat med formelen (IX): et lavere-alkyl[(lavere-alkoksykarbonylamino)(R^-tio)metylen]-karbamat med formelen (X):

der R er hydrogen eller metyl; eller

et lavere-alkylkarbonisotiocyanatidat med formelen (XI):

eller et lavere-alkyl-lavere-alkylkarbamotioat med formelen (XII): et di-lavere-alkylcyanimidodi-karbonat med formelen (XIII) :

De foregående cykliseringsreaksjoner kan alle gjennom-føres ved å følge kjente teknikker som beskrevet i litteraturen.

Forbindelser med formelen (I-e):

kan alternativt fremstilles ved acylering av et egnet 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl-derivat med formelen (I-a) ved å følge vanlige N-acyleringsfremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av (I-a) med et egnet lavere-alkylkarbonylhalogenid, eller med et anhydrid avledet fra en lavere alkylkarboksylsyre.

Forbindelser med formelen (I-f):

12 12 1

der R , R , n, A, m; Ar og Ar er som angitt ovenfor og L er valgt blant lavere-alkyl, lavere-alkylkarbonyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, fenylmetyl, lavere-

alkylaminokarbonyl, hydroksymetyl og lavere-alkenyl, forutsatt at umettetheten i nevnte lavere-alkenyl befinner seg i en stil-

ling forskjellig fra a-stillingen, kan videre fremstilles ved innføring av nevnte L^" i en forbindelse med formelen (I-c) :

Avhengig av arten av L^-gruppen, som skal innføres, kan følgende fremgangsmåter benyttes.

Når L"^ står for lavere-alkyl, lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, fenylmetyl eller lavere-alkenyl, i hvilket tilfelle man anvender symbolet L"*" a , kan innføringen av nevnte L"*" atil (I-c) gjennomføres ved omsetning av (I-c) med en egnet reaktiv ester med formelen L"*" a -W, (XIV) , der L aer som angitt ovenfor, og W har den samme betydning som gitt ved definisjonen av utgangsforbind-elsen med formelen II.

Kondensasjonen av (XIV) med (I-c) kan gjennomføres under tilsvarende betingelser som beskrevet ovenfor for kondensasjonen av de reaktive estere ( il) me mellomproduktene med formelen

(III) .

For å øke reaksjonshastigheten kan det være hensiktsmessig i enkelte tilfelle å tilsette til reaksjonsblandingen en liten mengde av en egnet makrocyklisk polyeter slik som f.eks. 2,3,11,12-dibenzo-l,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadeka-2,11-dien som reaksjonspromotor.

Når L "'"-gruppen som skal innføres, er lavere alkoksy-karbonyletyl, kan innføringen av gruppen alternativt skje ved omsetning av (I-c) med et lavere-alkyl-2-propenoat med formelen

(XV) :

Nevnte reaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; en eter, f.eks. 1,1'-oksybisetan, 2,2'-oksybispropan, tetra-hydrofuran, 1,4-dioksan o.l., fortrinnsvis i nærvær av et egnet aminiumhydroksyd slik som f.eks. N,N,N-trietylbenzenmetanaminium-hydroksyd.

Forbindelser med formelen (1-f) der L<1> står for- kar boksy-lavere-alkyl kan lett avledes fra tilsvarende lavere alkyloksykarbonyl-lavere^alkylsubstituerte forbindelser ved- hydroly-sering av de sistnevnte på vanlig måte, f.eks. med vandig alkali, for å frigjøre syren fra esteren.

Når L ^"-gruppen er lavere-alkylkarbonyl, kan gruppen hensiktsmessig innføres ved reaksjon mellom (I-c) med et egnet acyleringsmiddel avledet fra den tilsvarende lavere-alkylkarboksylsyre, slik som f.eks. et halogenid, fortrinnsvis kloridet, eller et anhydrid, fulgt av vanlig N-acyleringsprosedyrer.

Når L"<*>" står for lavere-alkylaminokarbonyl, kan den inn-føres ved omsetning av (I-c) med et egnet isocyanatoalkan i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. en eter, f.eks. 1,1'-oksybisetan, 2,2<1->oksybispropan, 1,4-dioksan o.l.

Når L"*" er en hydroksymetylgruppe, innføres den hensiktsmessig ved omsetning av (I-c) med formaldehyd i et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. N,N-dimetylformamid.

Forbindelser med formelen (I-g):

1 2 der B, n, Ar og Ar er som angitt ovenfor, kan alternativt fremstilles ved kondensasjon av et piperazinderivat med formelen (XVI) med en egnet reaktiv ester med formelen (XVII) hvori Ar"*", Ar 2 og W er som angitt ovenfor, under betingelser tilsvarende de som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene (I) ut fra (II) og (III).

Et antall mellomprodukteF med""formelen (II) er kjente forbindelser og noen av dem beskrevet i US-PS 4 066 772 og NO-PS 144 296,. og de kan alle fremstilles ved å følge i og for seg kjente metoder"; Avhengrg av arten av B i nevnte mellomprodukter "(TI)" kan de følgende "prosedyrer benyttes for fremstilling av dem.

Mellomprodukter med formelen (II-a)

kan fremstilles som følger:

En egnet substituert 2-klornitrobenzen med formelen (XVIII) omsettes med en egnet aminoalkanol (XIX) ved koking av reaktantene sammen under tilbakeløp i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel slik som f. eks. en lavere-alkanol,

f. eks. etanol, propanol, 2-propanol, butanol o.l., hvorved det dannes en [(2-nitrofenyl)amino]alkanol med formelen (XX), hvilken deretter underkastes en reduksjon fra nitro til amin, f. eks.ved katalytisk hydrogenering ved bruk av en Raney-nikkelkatalysator. Det således oppnådde mellomprodukt (XXI) omsettes deretter med et egnet cykliseringsmiddel som beskrevet ovenfor, for fremstil-

ling av forbindelsene (I-c) ut fra (IV), og den således oppnådde alkohol med formelen (XXII) omdannes deretter til den ønskede reaktive ester (II-a) ved anvendelse av i og for seg kjente metoder. Halogenidene fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av (XXII) med et egnet halogeneringsmiddel slik som f.eks. sulfinylklorid, sulfurylklorid, fosforpeirtaklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid o.l. Når den reaktive ester er et jodid, avledes den fortrinnsvis fra det tilsvarende klorid eller bromid ved erstatning av halogen med jod. Andre reaktive estere, slik som metanolsulfonater og 4-metylbenzensulfonater, oppnås ved omsetning av alkoholen med et egnet sulfonylhalogenid slik som f.eks. metan-sulfonylklorid og 4-metylbenzensulfonylklorid.

De foregående reaksjoner illustreres tydligere i det følgende skjema.

Alternativt kan mellomproduktene med formelen (II-a) også fremstilles ved: 1) omsetning av en forbindelse med formelen (XXIII) hvori R 3 og R 4 er som angitt ovenfor med et halogenalkanol med formelen (XXIV) ved hensiktsmessige N-alkyleringsfremgangsmåter for å oppnå en alkohol med'formelen (XXV);

2) omdanning av hydroksylfunksjonen i OCXV) til en reaktiv

estergruppe på vanlig måte som beskrevet tidligere; og

3) eliminering av den substituerte etenylgruppe i den således oppnådde (XXVI) ved sur hydrolyse slik som beskrevet .ovenfor for fremstillingen av (I-c) fra (V).

Innføringen av hydroksyalkylkjeden i (XXIII) for å oppnå (XXIV) kan også gjennomføres ved omsetning av (XXIII) med et egnet 2-(halogenalkyloksy)tetrahydro-2H-pyran med formelen (XXVII), noe som gir et mellomprodukt med formelen (XXVIII),

der eterfunksjonen hydrolyttisk splittes, f.eks. ved behandling med en vandig saltsyreoppløsning.

Når den reaktive ester (II-a) er et halogenid (II-a-1), kan denne hensiktsmessig fremstilles ved reaksjon av (XXIII) med en ekvivalent mengde av et egnet dihalogenalkan (XXIX) i nærvær av en egnet sterkt base slik som f.eks. natriummetoksyd, eller ved å følge en Mackosza-fremgangsmåte ved bruk av vandig alkali og en kvaternær ammoniumkatalysator, f.eks. N,N,N-trietylbenzen-metanaminiumklorid, noe som gir et mellomprodukt med formelen (XXVI-a), der den substituerte etenylgruppe deretter fjernes ved sur hydrolyse, for å oppnå det ønskede halogenid (II-a-1).

Det skal bemerkes at den samme fremgangsmåte også

kan anvendes når den substituerte etenylgruppe er erstattet av en annen egnet beskyttende gruppe, bortsett fra at fjerningen av denne må følge vanlige metoder for eliminering av den spesi-elle angjeldende gruppe.

De foregående reaksjoner illustreres bedre ved de følgende diagrammer.

Mellomproduktene med formelen (II-b):

1 2 2 hvori—R-, R , n og W er som angitt ovenfor og L er valgt blant lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkyloksykarbonyl-lavere-alkyl, fenyl, fenylmetyl og lavere-alkylaminokarbonyl, kan hensiktsmessig fremstilles ved innføring av den reaktive estersidekjede i et utgangsmateriale med formelen (XXX):

ved å følge vanlige fremgangsmåter som beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomproduktene (XXVI) fra (XXIII).

Mellomprodukter med formelen (II-c):

kan fremstilles ved å gå ut i fra den tilsvarende (II-a) ved hydroksymetylering av den sistnevnte på vanlig måte med formaldehyd.

Mellomprodukter med formelen (II-d): bortsett fra de hvori M angir en merkaptogruppe eller en lavere-alkyltiogruppe, oppnås hensiktsmessig ved innføring av den reaktive estersidekjede i et utgangsstoff med formelen (XXXI):

Innføringen av CnH2n-W-gruppen kan gjennomføres ved å følge fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet ovenfor for innføring av nevnte gruppe i utgangsstoffene med formelen (XXIII).

Mellomprodukter med formelen (II-e):

12 1 hvori R , R , M , n og W er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved å underkaste en egnet alkohol med formelen (XXI) en ringslutning med et egnet cykliseringsmiddel som beskrevet ovenfor, fulgt av omdanning av hydroksylgruppen i det således oppnådde melllomprdukt med formelen (XXXII) til en reaktiv estergruppe.

Mellomproduktene med formelen (II-f):

oppnås hensiktsmessig ved S-alkylering av et egnet mellomprodukt med formelen (XXXII) hvori M<1> angir merkapto (XXXII-a), ved å følge standard S-alkyleringsfremgangsmåter, f.eks. med et egnet halogen-lavere-alkan og etterfølgende omdanning av hydroksylfunksjonen i den således oppnådde forbindelse (XXXIII) til en reaktiv ester gruppe:

Mellomprodukter med formelen (II-g):

NH -CO-(lavere-alkyl)

i

N N-C H„ -W

fremstilles hensiktsmessig ved N-acylering av den tilsvarende aminosubstituerte analoge (II-h):

ved å følge fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, f.eks. ved omsetning av (II-h) me et egnet lavere alkylkarbonylhalo-.genid eller med et anhydrid avledet fra en egnet lavere-alkylkarboksylsyre.

Mellomproduktene med formelen (IV) oppnås ved kondensasjon av en egnet reaktiv ester med formelen (XXXIV) med et piperazin- eller piperidinderivat med formelen (III) fulgt av reduksjon av nitrogruppen i det således oppnådde mellomprodukt (XXXV) til en aminogruppe ifølge standard reaksjonsfremgangs-måter for reduksjon av nitro til amin, f.eks. ved omsetning av nitroforbindelsen med nascerende hydrogen eller ved katalytisk hydrogenering i nærvær av egnede katalysatorer slik som f.eks. Raney-nikkel:

De reaktive estere med formelen (XXXIV) som benyttes som utgangsstoffer, fremstilles lett fra en alkohol med formelen (XX) ved omdanning av hydroksylfunksjonen i denne til en reaktiv estergruppe ved å følge standard fremgangsmåter som beskrevet ovenfor. Mellomproduktene med formelen (V) kan oppnås ved kondensasjon av en reaktiv ester med formelen (XXXVI) med et piperazin- eller piperidinderivat med formelen (III):

Den reaktive ester (XXXVI) som benyttes som utgangsstoff, fremstilles ved innføring av CnH2nW-gruppen i et utgangsstoff med formelen (XXXVII):

ved å følge fremgangsmåter som beskrevet ovenfor. Mellomproduktene med formelen (XVI) kan fremstilles ved omsetningen av en reaktiv ester med formelen (II) med et piperazinderivat med formelen (XXXVIII) hvori Q er en egnet beskyttende gruppe slik som f.eks. fenylmetyl eller lavere-alkyloksykarbonyl, og etterfølgende eliminering av den beskyttende gruppe Q fra det således oppnådde mellomprodukt (XXXIX) ved å følge standard fremgangsmåter som kjent i teknikkens stand, f.eks. ved katalytisk hydrogenering ved bruk av palladium-på-trekull når Q betyr fenylmetyl, eller ved alkalisk hydrolyse når Q angir lavere alkyloksykarbonyl:

Mellomprodukter med formelen (XVI-a): kan alternativt fremstilles ved omsetning av (XXXVI) med (XXXVIII) for å oppnå et mellomprodukt med formelen (XL) og etterfølgende eliminering av de beskyttende grupper P og Q ved egnede fremgangsmåter som kjent i teknikkens stand.

Mellomproduktene med formelen (III) hvor A er J!>N- og

m er 0, (III-a), er generelt kjent og de kan alle fremstilles ved anvendelse av kjente fremgangsmåter. Slike mellomprodukter (III-a) kan f.eks. fremstilles ved først å underkaste et egnet aroylhalogenid en Friedel-Crafts-reaksjon med et egnet aren for å oppnå et Ar , Ar <2->metanon som deretter reduseres på vanlig måte, f.eks. med natriumborhydrid, til det tilsvarende metanol. Denne sistnevnte omdannes deretter til en reaktiv ester (XVII) på vanlig måte for fremstilling av reaktive estere fra alkoholer,

og de ønskede mellomprodukter (III-a) oppnås deretter ved reaksjon mellom (XVII) og piperazin.

Mellomproduktene med formelen (III) der A er J^CH- og

m er 1, (III-b), kan hensiktsmessig fremstilles ved O-alkylering

av et 4-piperidinol med formelen (XLI) hvori Q er en egnet beskyttende gruppe som angitt tidligere med en egnet reaktiv ester med formelen (XVII), fulgt av fjerning av den beskyttende gruppe i den således oppnådde (XLII) på vanlig måte:

De primære utgangsstoffer, som benyttes ved alle de foregående fremstillinger, er generelt kjent og de kan alle fremstilles ved å følge fremgangsmåter som er kjent for fagmannen.

Forbindelsene med formelen (I) kan omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre slik som f.eks. en uorganisk syre, som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l., eller en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propanonsyre, hydroksyeddik-syre, 2-hydroksypropanon, 2-oksopropanonsyre, pro-pandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-buten-dionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzoesyre, 3-fenyl-2-propenonsyre, a-hydroksybenzeneddiksyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cyklo-heksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzoesyre, 4-amino-2-hydroksybenzoesyre o.l. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

Forbindelsene med formelen (I) og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, har sterk antianafylaktisk-og antihistaminvirkning og som sådanne er de brukbare midler i human- og animalterapi. De antianafylaktiske og anti-histaminegenskapene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vises klart ved resultater som oppnås i de nedenfor angitte forsøks-prosedyrer .

Det skal fremheves at forbindelsene som er angitt i

de ledsagende tabeller, ikke er begrensende for oppfinnelsen,

men kun for å eksemplifisere de brukbare egenskaper for alle forbindelser innen rammen av formel (I).

A. Stoffer og metoder

a) Antianafylaktisk virkning og antihistaminvirkning in vivo

De antianafylaktiske- og antihistaminvirkninger av

foreliggende forbindelser (I) og salter derav er studert in vivo på marsvin.

Marsvin med en vekt mellom 400 og 500 g sensiteres til ovalbumin ved subplantar injeksjon av 0,05 ml antiserum i en venstre bakpote. Dyrene sultes deretter og behandles 24 timer etter sensiteringen oralt med saltoppløsning (kontrolldyr) eller en spesiell dosis av forbindelsen som undersøkes.

Histamininjeksjonen i en dose på 50 yg ble gitt sub-plantart i den høyre bakpote 2 timer etter den orale forbehand-ling med forbindelsen. Diameteren for begge bakpoter måles først etter inngivelse av histamininjeksjonen og 10 min. deretter. Dyrene gis deretter intravenøst 0,6 mg ovalbumin 30 min. etter histamininjeksjonen. Alle kontrolldyr utviklet typiske primære anafylaktiske sjokksymtomer (hoste, åndevanskeligheter, konvul-sjoner) og 85% av disse kontrolldyr døde innen 15 min. etter ovalbumininjeksjonen. Beskyttelse mot død er benyttet som kri-terium for eventuell medikamentvirkning, og den beregnede ED,-q-verdi, dvs. den orale dose hvorved beskyttelse bemerkes i 50%

av dyrene, er angitt i de følgende tabeller.

Det midlere histaminpodeødem i 200 kontrolldyr 10 min. etter histamininjeksjonen er 15 enheter (1 enhet = 0,1 mm). Reaksjoner under 10 enheter, noe som opptrådde i mindre enn 5%

av kontrolldyrene, er definert som effektiv inhibering av histaminødem i de forbindelsesbehandlede dyr, og nivåene for den orale dose hvorved denne effektive inhibering sees er også angitt i tabellene.

b) Antihistaminaktivitet in vitro

Ileumstrimler fra marsvin suspenderes i et 100 ml

Tyrode-bad ved 37,5°C med en forbelastning på 0,75 g og gass-behandles med 95% 02 og 5% CC^.

Histamin (0,5 mg/l) induserte spasmer noteres kymo-grafisk med en isotonisk arm som gir en fem gangers forstørrelse. Den gjensidige påvirkning mellom forbindelsen som skal prøves, (5 min. inkubasjonstid) og agonisten studeres og de nedenfor angitte tabeller gir den effektive konsentrasjon i mg/l for de forskjellige forbindelser hvorved en signifikant inhibering (50%) av den histamininduserte kontraksjon måles.

Som et resultat av de ovenfor aiigjLtt_e_p_røver, er de angjeldende forbindelser (I) og de farmasøytisk aksepterbare salter derav generelt funnet virksomme som antiallergiske midler, i doseringer fra omkring 0,25 til omkring 20 mg/kg kropps-vekt ved systematisk inngivelse til varmblodige dyr.

I lys av den brukbare antihistaminvirkning og anti-anaf ylaktiske virkning, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til forskjellige farmasøytiske former for inngivelses-formål. For fremstilling av de farmasøytiske preparater kombi-neres en effektiv mengde av forbindelsen i base- eller syreaddi-sjonssaltform som aktiv bestanddel, men en grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en hvilken som helst hensiktsmessig form.

Disse farmasøytiske preparater er ønskelige i form

av enhetsdoser, fortrinnsvis for oral, reaktal eller parenteral inngivelse. For oral inngivelse i dosisform, kan man benytte vann, glykoler, oljer, alkoholer oJ.. for fremstilling av suspensjoner, siruper, eleksirer og oppløsninger, eller det kan benyttes faste bærere slik som stivelse, sukker, kaolin, smøre-midler, bindemidler, desintegrerende midler o.l. når det fremstilles pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den lette inngivelsesmåte, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige former for orale doseringsenheter.

For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste hovedsakelig, selvom andre bestanddeler kan innarbeides for å understøtte oppløseligheten. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren omfatter en saltoppløsning, en glukoseoppløsning eller en blanding av salt og glukose. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der egnede flytende bærere, suspensjonsmidler o.l. benyttes. Syreaddisjonssalter av I, er åpenbart mere egnet ved fremstilling av vandige preparater på grunn av sin økede vannoppløselighet i forhold til tilsvarende baseform.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor

nevnte farmasøytiske preparater i dosisenheter for å lette inngivelse og doseringsenhetlighet. Doseringsenheter slik de er benyttet angir fysikalsk diskrete enheter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdosiser er tabletter av alle typer, kapsler, piller, pulverpakker, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner o.l.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere- Alle'deler er angitt på vektbasis, hvis- ikke annet er angitt.

Fremstilling av utgangsstoffer:

Eksempel I

Til en omrørt og varm.-blanding av 54 deler 1,3-dihydro-1-(fenylmetyl)-2H-benzimidazol-2-on, 47,25 deler l-brom-3-klor-propan og 6 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid tilsettes dråpevis 450 deler natriumhydroksydoppløsning (60%) ved 60°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 6 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og resten krystalliseres fra 2,2<1->oksybispropan, hvorved man etter tørking får 42 deler (58%) l-(3-klor-propyl)-1,3-dihydro-3-(fenylmetyl)-2H-benzimidazol-2-on.

På samme måte ble det fremstilt:

Eksempel II

Ved å følge fremgangsmåten i eks. I og ved å bruke en ekvivalent mengde av et egnet lH-benzimidazol som utgangsstoff ble som rest oppnådd:

Eksempel III

En blanding av 20 deler 3-[(2-amino-4-klorfenyl)amino]-1-propanol, 50 deler eddiksyre og 150 deler 4N saltsyreoppløs-~ing omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes. Resten oppløses i vann, og oppløsningen gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2<1->oksybispropan og det oppnås 6,5 deler eller 28% 5-klor-2-mety1-lH-benzimidazol-1-propanol.

På samme måte ble det fremstilt 5-klor-2-etyl-lH-benzimidazol-l-propanol ved omsetning av 3-[(2-amino-4-klor-renyl)amino]-1-propanol med propanonsyre.

. Jksempel IV

Til en omrørt og under tilbakeløp (vannsepareator)

•oppvarmet blanding av 30 deler 3-[(2-amino-4-klorfenyl)aminoj-l-propanol og 0,1 deler 4-metylbenzensulfonsyre j 405 deler mety]-

benzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 34 deler cykloheksan-karboksaldehyd i 45 deler metylbenzen. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 1 time ved tilbakeløpstemperatur og med vannseparator. Metylbenzen fjernes ved fordampning i vakuum og resten tritureres i 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 16,5 deler eller 38% 5-klor-2-cykl6heksyl-lH-benzimidazol-l-propanol med smeltepunkt 95°C.

Eksempel V

En blanding av 30 deler 3-[(2-amino-4-klorf enyl) amino]"-1- propanol, 44,8 deler natrium-a-hydroksybenzenetansulfonat og 120 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i vann. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 45 deler eller 100% 5-klor-2- (fenylmetyl)-lH-benzimidazol-l-propan som rest.

På samme måte ble det fremstilt 6-klor-2-cykloheksyl-lH-benzimidazol-l-propanol med smeltepunkt 120,1°C ved omsetning av 3-[(2-amino-5-klorfenyl)amino]-1-propanol med natrium-a-hydroksycykloheksanmetansulfonat.

Eksempel VI

Til en omrørt blanding av 93 deler 3-(2-aminofenyl)-amino-lpropanol, 45,5 deler kaliumhydroksyd og 600 deler 85%-ig etanol i vann tilsettes dråpevis 60,8 deler karbondisulfid.

Etter ferdig oppløsning fortsettes omrøringen i 6 timer ved til-bakeløstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i 1500 deler vann. Det hele filtreres over hyflo og filtratet gjøres surt med eddiksyre. Det oljeaktige produkt blir fast ved skraping. Det filtreres av, vaskes med vann og tørkes, og man oppnår 92 deler eller 78,9% 2-merkapto-lH-benzimidazol-l-propanol med smeltepunkt 110°C.

En blanding av 20,8 deler 2-merkapto-lH-benzimidazol-1- propanol, 15,62 deler jodmetan og 120 deler metanol omrøres over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten oppløses i 500 deler vann. Oppløsningen filtreres over hyflo og filtratet gjøres alkalisk med fast kaliumhydroksyd. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes,' filtreres og fordampes, og man oppnår 19 deler eller 85,5% 2- (metyltio)-lH-benzimidazol-l-propanol som rest.

Til en omrørt blanding av 19 deler 2-(metyltio)-1H-benzimidazol-l-propanol, 15,2 deler N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetal tilsettes dråpevis 11,5 deler metansulfonyl-klorid. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 1 time under tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling tilsettes vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes-, filtreres og fordampes, og man oppnår 19 deler 3-[2-(metyltio)-lH-benzimida-sol-l-yl]propylmetansulfonat som en oljeaktig rest.

Eksempel VII

En blanding av 30 deler lH-benzimidazol, 49 deler 2-(4-klorbutoksy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 deler kaliumhydroksyd og 200 deler etanol omrøres og oppvarmes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres, og filtratet fordampes. Resten omrøres i vann og surgjøres med en fortynnet saltsyreoppløsning. Det hele omrøres og oppvarmes i 30 min. i et vannbad. Etter avkjøling til romtemperatur ekstraheres produktet med metylbenzen. Den vandige fase separeres og gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og det oppnås 50 deler lH-benzimidazol-l-butanol som en oljeaktig rest.

Eksempel VIII

Til en omrørt blanding av 5 deler 4-klor-l,3-dihydro-3-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on og 75 deler triklormetan tilsettes dråpevis 8 deler sulfinylklorid. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 3 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes. Resten omrøres i en liten mengde 4-metyl-2-pentanon. Produktet filtreres av og tørkes, og det oppnås 3,5 deler 4-klor-3-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidaol-2-on.

På samme måte fremstilles følgende 1-(kloralkyl)-1H-benzimidazoler:

Eksempel IX

En blanding av 113,2 deler 1, 2, 4-rtriklor-5-nitrobenzen, 75 deler 3-amino-l-propanol, 0,2 deler kaliumjodid .og 200 deler butanol omrøres under tilbakeløpstemperatur. over natt. Butanol fjernes ved fordamping i vakuum, og.vann tilsettes til resten. Produktet ekstraheres med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet vaskes noen ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten tritureres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanol, og man oppnår 31,7 deler 3-[ (4,5-diklor-2-nitrofenyl)-amino]-1-propanol med smeltepunkt 97°C.

På samme måte fremstilles: 3-{[2-nitro-4-(trifluormetyl)fenyl]amino}-l-propanol; og 2-{[2-nitro-4-(trifluormetyl\fenyl]amino}etanol; med smeltepunkt 74,9°C. Eksempel X

Til en omrørt blanding av 39,2 deler 3-(2-nitrofenyl)-amino-l-propanol og 225 deler triklormetan, tilsettes dråpevis 35,7 deler sulfinylklorid (eksoterm reaksjon; temperaturen stiger 45°C). Etter ferdig tilsetning, fortsettes omrøringen i 6 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes, og man oppnår 43 deler eller 100% N-(3-klorpropyl)-2-nitrobenzen-amin som en rest.

På samme måte ble det fremstilt: N-(3-klorpropyl)-2-nitro-4-(trifluormetyl)benzenamin som en rest; 4,5-diklor-N-(3-klorpropyl)-2-nitrobenzenamin, med smeltepunkt 78°C; og

N-(2-kloretyl)-2-nitro-4-(trifluormetyl)benzenamin.

Eksempel XI

En blanding av 21,5 deler N-(3-klorpropyl)-2-nitroben-zenamin, 22,68 deler 1-(difenylmetyl)-piperazin, 20 deler N,N-dietyletanamin og 180 deler N,N-dimetylacetamid omrøres og oppvarmes i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten tas opp i vann. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes.

Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanol, etanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og det oppnås 15,5 deler eller 36,9% 4-(difenylmetyl)-N-(2-nitrofenyl)-1-piperazinpropaminhydroklorid med smeltepunkt 2 28°C.

På samme måte ble det fremstilt: N-(4,5-diklor-2-nitrofenyl)-4-(difenylmetyl)-1-piperazinpropamin som en rest;

4- (dif enylmetyl)-N- [ 2-nitro-4- (trif luormetyl) - fenyl ] -1-piperazin-propanamin med smeltepunkt 113,7°C; og

4-(difenylmetyl)-N-[2-nitro-4-(trifluormetyl)-fenyl]-1-piperazin-etanamin med smeltepunkt 152,1°C.

Eksempel XII

En blanding av 15 deler 4-(difenylmetyl)-N-(2-nitro-fenyl)-1-piperazinpropaminhydroklorid i 160 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 5 deler Raney-nikkel. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysatoren av over hyflo, og filtratet fordampes. Den faste rest krystalliseres fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og det oppnås 12 deler eller 78,9% N-(2-aminofenyl)-4-(difenylmetyl)-1-piperazinpropanaminhydroklorid med smeltepunkt 223,1°C.

På samme måte ble det fremstilt: 4,5-diklor-N<1->{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]-propyl}-l,2-benzendiamin som en oljeaktig rest; N<1->{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-4-(trifluormetyl)-1,2-benzendiamin samt

N<1->{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etyl}-4-(trifluormetyl)-1.2- benzendiamin som en oljeaktig rest.

Eksempel XIII

En blanding av 60,5 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1-metylfenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 31,68 deler 1-(fenylmetyl)-piperazin, 21,2 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 4 00 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 20 timer med vannseparator. Raksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes, og det oppnås 70 deler eller 100% 1,3-dihydro-1-(1-metyletenyl)-3~{3-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl }-2H-benzimidazol-2-on som en rest.

På samme ble det fremstilt: 1.3- dihydro-l-{2-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 136,5°C.

Eksempel XIV

Til en omrørt oppløsning av 70 deler 1,3-dihydro-l-(1-metyletenyl )-3-{3-[4-( fenylmetyl) -1-piperazinyl ] - propy]}-2H-benzimidasol-2-on i 240 deler etanol tilsettes 55 deler 6N salt-syreoppløsning. Det hele omrøres i 2 timer ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten tas opp i en fortynnet ammon-iumhydroksydoppløsning. Det oljeaktige produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og det oppnås 63 deler eller 100% 1,3-dihydro-l-{3-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-2H-benzimidazol-2-on som en rest.

Eksempel XV

En blanding av 63 deler 1,3-dihydro-l-{3-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl}propyl]-2H-benzimidazol-2-on i 400 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 10 deler . 10% palladium på trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av over hyflo, og filtratet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4- metyl-2-pentanon og 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og det oppnås 29,5 deler eller 63% 1,3-dihydro-l-[3-(1-piperazinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 157,5°C. På samme måte ble det fremstilt: 1.3- dihydro-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 122,6°C.

Eksempel XVI

Til en omrørt blanding av 20 deler aluminiumklorid og 100 deler fluorbenzen tilsettes det dråpevis 20,5 deler 2,4-diklorbehzoylklorid. Etter ferdig tilseting, oppvarmes blandingen til tilbakeløpstemperatur og omrøres ved denne temperatur i 5 min. Reaksjonsblandingen helles på knust is, og produktet ekstraheres med 1,1<1->oksybisetan. Ekstraktet tørkes og fordampes, og det oppnås 30 deler (2,4-diklorfenyl)(4-fluorfenyl)metanon som en oljeaktig rest.

På samme måte fremstilles: (4-fluorfenyl)(4-pyridinyl)metanon med smeltepunkt 85,5°C.

Eksempel XVII

Til en omrørt og til tilbakeløpstemperatur oppvarmet blanding av 23,4 deler (4-klorfenyl)(2-flyorfenyl)metanon i 280 deler 2-propanol tilsettes porsjonsvis 3,7 deler natriumborhydrid. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 2 timer ved til-bakeløpstemperatur, + 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og dekomponeres ved tilsetning av vann. 2-propanol fordampes, og det gjenværende produkt ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 23,6 deler 4-klor-a-(2-fluorfenyl)benzenmetanol som en rest.

På samme måte fremstilles: 2.4- diklor-a-(4-fluorfenyl)benzenmetanol som en rest; a-(4-fluorfenyl)-4-pyridinmetanol, med smeltepunkt 138,2°C; a-(4-fluorfenyl)-3-pyridinmetanolhydroklorid, med smeltepunkt 158,3°C; og

4-metoksy-a-[3-(trifluormetyl)fenyl]benzenmetanol som en rest.

Eksempel XVIII

En blanding av 22 deler 2 , 4-diklor-a-(4-fluorfenyl)-benzenmetanol og 240 deler 12N saltsyreoppløsning omrøres i 40 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på isvann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten destilleres og det oppnås 13,2 deler 2,4-diklor-l-[klor-(4-fluorfenyl)metyl]-benzen med kokepunkt 14 6°C ved 0,15 mm trykk.

På samme måte fremstilles: 1-[a-klor-a-(4-metoksyfenyl)metyl]-3-(trifluormetyl)benzen som en rest; og

l-[klor-(4-metylfenyl)metyl]-4-fluorbenzen som en rest.

Eksempel XIX

Til en omrørt blanding av 23,6 deler 4-klor-a-(2-fluor-fenyl)benzenmetanol i 108 deler benzen tilsettes dråpevis 24

deler sulfinylklorid. Etter ferdig tilsetning oppvarmes det hele til tilbakeløpstemperatur og omrøringen fortsettes først i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur og videre over natt ved romtemperatur. Benzen fordampes, og resten destilleres, og man opp-

nlr 16,5 deler l-klor-4-[a-klor-a-(2-fluorfenyl)metyl]benzen,

med kokepunkt 122-125°C ved 0,1 mm Hg.

På samme måte fremstilles:

3-[a-klor-a-(4-fluorfenyl)metylJpryridinhydroklorid som- en olje-

aktig rest;

3- [a-klor-a-(4-klorfenyl)metyl]pyridinhydroklorid som en rest; 4- [a-klor-a-(4-fluorfenyl)metyl]pyridinhydroklorid med smeltepunkt 198-200°C;

1-(klorfenylmetyl)-2,3-dimetylbenzen med kokepunkt 137°C ved 0,7 mm Hg;

1- (klorfenylmetyl)-2,4-dimetylbenzen med kokepunkt 137°C ved 0,7

mm Hg;

2- (klorfenylmetyl)-1,4-dimetylbenzen med kokepunkt 136°C ved 0,7

mm Hg; og

1-(klorfenylmetyl)-2-fluorbenzen med kokepunkt 108-109°C ved 0,4

mm Hg.

Eksempel XX

En blanding av 121 deler piperazin, 54 deler 3-[a-klor-a-(4-klorfenyl)metyl]pyridinhydroklorid og 315 deler N,N-dimetyl-formamid omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsbland-

ingen fordampes og 250 deler vann tilsettes til resten. Produk-

tet ekstraheres med metylbenzen. Den organiske fase vaskes med vann og ekstraheres med i0%-ig eddiksyreoppløsning. Den sure vandige fase gjøres alkalisk med en 60%-ig natriumhydroksydopp-løsning og produktet ekstraheres igjen med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest omdannes til nitratsaltet i etanol. Saltet filtreres av, vaskes med etanol og med 2,2<1->oksybispropan og krystalliseres fra etanol, og det oppnås 48 deler 1-[a-(4-klorfenyl)-a-(3-pyridinyl)metyl]pipera-zintrinitrat med smeltepunkt 13 2,9°C.

På samme måte ble det fremstilt: 1-[a-(4-klorfenyl)-a-(2-fluorfenyl)metyl]piperazin ; 1-[a-(4-fluorfenyl)-a-(4-pyridinyl)metylJpiperazin med smeltepunkt 108,4°C; l-[(2-klorfenyl)(3-klorfenyl)metyl]piperazin;

1-[(2-fluorfenyl)fenylmetyl]piperazinetandioat (1:1), med smeltepunkt 195,5°C;

1-[(4-fluorfenyl)(4-metoksyfenyl)metyl]piperazinetandioat (1:2), med smeltepunkt 280,1°C; og

1-[(4-nitrofenyl)fenylmetyl]piperazindihydroklorid.

Eksempel XXI

En blanding av 21,5 deler etyl-4-hydroksy-l-piperidin-karboksylat, 32,5 deler bis(4-fluorfenyl)brommetan og 8,6 deler kaliumkarbonat omrøres og oppvarmes i et oljebad ved 140°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen tillates å avkjøle seg til romtemperatur, og vann tilsettes. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet vaskes suksessivt med vann, en fortynnet saltsyreopp-løsning og en natriumbikarbonatoppløsning, tørkes, filtreres og fordampes. Forløpet destilleres av (kokepunkt til 143°C ved 0,5-1 ml Hg), og det oppnås 29 deler etyl-4-[bis(4-fluorfenyl)met-oksy]-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest.

På tilsvarende måte ble det fremstilt: etyl-4-(difenylmetoksy)-1-piperidinkarboksylat med kokepunkt på 150°C ved 0,4 mm Hg.

Eksempel XXII

En blanding av 29 deler etyl-4-[bis(4-fluorfenyl)met-oksy]-1-piperidinkarboksylat, 25 deler kaliumhydroksyd, 1 del vann og 160 deler 2-propanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet fordampes, og vann tilsettes til resten. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet vaskes noen ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes.

Den oljeaktige rest omdannes til hydrokloridsaltet i 4-metyl-2-pentanon og 2-propanol ved romtemperatur. Saltet filtreres av og tørkes, og det oppnås 20,5 deler eller 78% 4-[bis(4-fluorfenyl)-metoksy]piperidinhydroklorid med smeltepunkt 161,8°C.

På samme måte ble det fremstilt: 4-\aifenylmetoksy)piperidinhydroklorid med smeltepunkt 209,8°C.

Fremstilling av sluttprodukter:

Eksempel 1.

En blanding, av 5,3 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5 deler 1-(difenylmetyl)piperazin, 6,4

deler natriumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og. oppvarmes til tilbakeløp over natt med vannseparator. Etter av-kjøling tilsettes vann, og sjiktene separeres. 4-metyl-2-penta-nonfasen tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den oljeaktive rest krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og en liten mengde 2- propanol. Produktet filtreres av og tørkes, og det oppnås 2 deler eller 23% 1-{3- [4-(difenylmetyl)-1-piperazinylJ propyl}-1, 3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on med et smeltepunkt på 153,6°C.

På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt i

fri baseform og i form av et syreaddisjonssalt etter behandling av den frie base med en egnet syre:

Eksempel 2

På analog måte som beskrevet i eks. XXIII fremstilles: l-[3-{4- bis (4-f luorf enyl)metyl ]-1-piperazinyl }-propyl -1,3-r dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 197,3°C ved omsetning av 1,3-dihydro-l-(3-hydroksypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-metansulfonat med 1[-bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin;

1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-3-metyl-2H-benzimidazol-2-on-dihydrokloridhydrat med smeltepunkt 201,8°C ved omsetning av 1,3-dihydro-l-(3-jodpropyl)-3-metyl-2H-benzimidazol-2-on med 1-(difenylmetyl)piperazin;

Eksempel 3

En blanding av 6,95 deler 1-(5-klorpentyl)-1,3-dihydro-3-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5,15 deler 1-(difenylme-tyl) piperazin, 5,30 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 160 deler 4-metyl-2-peritanon omrøres og oppvarmes til tilbake-løp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, vann tilsettes og sjiktet separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten omrøres og kokes under tilbakeløp i 30 min. med 12 deler av en salt-syreoppløsning i 40 deler etanol. Det hele fordampes, og resten krystalliseres fra etanol, hvorved det oppnås 5 deler eller 46% l-{5-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]pentyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-dihydrokloridhydrat med smeltepunkt 215,3°C.

På samme måte fremstilles:

s

Eksempel 4

Til en omrørt oppløsning av 76 deler l-{3-[4-(difenyl-metyl) -l-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-3-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on i 280 deler etanol tilsettes- 120 deler salt-syreoppløsning og 250 deler vann.. Det hele omrøres i 30 min. ved romtemperatur. Ved avkjøling i et isbad felles produktet ut. Dette filtreres av, vaskes med 2-propanon og med 2,2'-oksybispropan og tørkes, hvorved det oppnås 43 deler eller 55% l-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-dihydrokloridhydrat med smeltepunkt 237,5°C.

På tilsvarende måte fremstilles:

Eksempel 5

En blanding av 3,6 deler N -{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-4-(trifluormetyl)-1,2-benzendiamin og 1,8 deler urea omrøres i 3 timer i. et oljebad ved 190°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann og- triklormetan tilsettes og sjiktene separeres. - Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5)

som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes, og det oppnås 1,5 deler eller 41,5% l-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]-etyl}-l,3-dihydro-5-(trifluormetyl ) -2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 163,7°C.

På samme måte ble det fremstilt: l-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 152,7°C;

og

5,6-diklor-l-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]-propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 214,7°C.

Eksempel 6

En blanding av 2,3 deler 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-pip-erazinyl ]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 deler 40%-ig formaldehydoppløsning og 45 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes i 2 timer ved 100°C. Reaksjonsbland-

ingen avkjøles og fortynnes med vann. Det utfelte produkt filtreres av og krystalliseres fra metylbenzen, og man oppnår etter tørking 1,5 deler eller 66% l-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazi-nyl ] propyl}-l,3-dihydro-3-(hydroksymetyl)-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 102,5°C.

Eksempel 7

En blanding av 1,55 deler eddiksyreanhydrid, 3 deler 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3pdihydro-2H-benzimidazol-2-on og 22,5 deler metylbenzen omrøres og oppvarmes til tilbakeløp over natt. Vann tilsettes til reaksjonsblandingen og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner samles og eluering-: • midlet fordampes, og det oppnås 1,1 del eller 33,5% l-acetyl-3-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benz-inidazol-2-on med smeltepunkt 124,4°C.

Eksempel 8

En blanding av 1,1 deler etyl-2-propenoat, 3 deler 1-{3-[4- (difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl_}^li3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, noen få dråper 40%-ig N,N,N-trimetylbenzenmetan-aminiumhydroksydoppløsning i metanol og 25 deler 1,4-dioksan omrøres og oppvarmes til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol og etanol. Saltet filtreres av og tørkes, og det oppnås 1,4 deler eller 32,5% etyl-3-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-propa-noatdihydroklorid.dihydrat med smeltepunkt 204°C.

Eksempel 9

En blanding av 3 deler 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piper-azinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 del isocyan-atmetan og 25 deler 1,4-dioksan omrøres og oppvarmes til til-bakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:5) som elueringsmiddel.

De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av metylbenzen og 2,2<1->oksybispropan, og det oppnås 0,8 deler eller 23,5% 3-{3-[4-(difenyl-metyl) -1-piperazinyl]propyl}-2,3-dihydro-N-metyl-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid med smeltepunkt 153,1°C.

Eksempel 1Q

Til en omrørt blanding av 9,4 deler 1-{3-[4-(difenyl-metyl) -1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on og 180 deler metylbenzen tilsettes 0,8 deler 75%-ig natrium-hydriddispersjon, og det hele omrøres og oppvarmes i 60 min.

til 90°C. Etter avkjøling til 30°C tilsettes 0,2 deler 2,3,11, 12-dibenzo-l,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadeka-2,11-dien, og omrøringen fortsettes i 10 min. Deretter tilsettes 2,4 deler etyl-2-bromacetat, og blandingen omrøres og kokes under til-bakeløp over natt. Reaksjonsblandingen avkjøles til 90°C hvor-etter 50 deler vann tilsettes, og sjiktene separeres mens det hele er varmt. Den organiske fase fordampes, og det oppnås 10 deler etyl-3-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-acetat som en rest.

En blanding av 9,8 deler etyl-3-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-acetat, 1,2 deler natriumhydroksyd og 150 deler vann omrøres og kokes under tilbakeløp i 5 min. (+ 80°C). Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet surgjøres med eddiksyre til pH

5,8-6 hvorved det dannes et klebrig presipitat. Dette separe-

res og krystalliseres fra etanol og vann. Produktet filtreres av og tørkes i.vakuum ved 100°C i 3 timer, og man oppnår 6 deler 3 - {3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyljpropyl}-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-eddiksyrehemihydrat med smeltepunkt 138,7°C.

Eksempel 1 1

En blanding av 5,2 deler 1,3-dihydro-l-[3-(1-piperazi-nyl) propyl]-2H-benzimidazol-2-on, 5,28 deler 2-(klorfenylmetyl)-pyridinhydroklorid, 5,3 delr natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt til 50°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på isvann. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og det oppnås 2 deler eller 23,4% 1,3-dihydro-l- 3-{4-[fenyl(2-pyridinyl)metyl]-l-piperazinyl}propyl -2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 141,7°C.

På samme måte fremstilles:

Eksempel 12

En blanding av 4,9 deler 1-(3-klorpropyl)-lH-benzimidazol, 5,76 deler 1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin, 5,3 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp i 20 timer med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes, og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-petanon og 2,2'-oksybispropan.. Produktet filtreres av og tørkes, og det oppnås 5,5 deler eller 59,3% 1- 3-{4-[bis(4-fluorfenyl)-metyl]-1-piperazinyl}propyl -H-benzimidazolhydrat med smeltepunkt 108,4°C.

På samme måte fremstilles:

Eksempel 13

Ved å følge fremgangsmåten i eks. XXXIV fremstilles 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]-propyl}-2-(metyltio)-1H-benzimidazoltrihydroklorid.hydrat med smeltepunkt 203,4°C ved omsetning av 3-[2-(metyltio)-lH-benzimidazol-l-yl]propylmetan-sulfoant med 1— (difenylmetyl)piperazin.

Eksempel 14

En blanding av 4,37 deler N-(2-aminofenyl)-4-(difenyl-metyl) -1-piperazinpropaminhydroklorid, 38 deler karbondisulfid, 2 deler natriumkarbonat og 4 0 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen fordampes, og vann tilsettes til resten. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og oppløses i triklormetan. Oppløsningen tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon, og det oppnås 2 deler eller 45,5% 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-tion med smeltepunkt 181,8°C.

Eksempel 15

En blanding av .60 deler N-(2-aminofenyl)-4-(difenyl-metyl) -1-piperazinpropanamin, 20 deler metyl(iminomoetoksyrnetyl) karbamat, 42 deler eddiksyre og 450 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten omrøres i vann. Det sistenevnte dekanteres av, og resten tas opp igjen i vann. Det hele gjøres alkalisk med en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning, og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (95:50) som elueringsmiddel.

De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan, og man oppnår 13,5 deler metyl- 1-{3-[4-(difenyl-metyl )-1-piperazinyl]propyl}-lH-benzimidazol-2-yl karbamat med smeltepunkt 137,8°C.

En blanding av 12 deler metyl- l-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-lH-benzimidazol-2-yl karbamat, 60 deler konsentrert saltsyreoppløsning og 80 deler metanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes, og vann tilsettes til resten. Den frie base frigjøres på vanlig måte med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med triklormetan.

Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra etanol. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 4,3 deler eller 40% 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]-propyl}-lH-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 228,7°C.

En blanding av 10,7 deler 1-{3-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-lH-benzimidazol-2-amin, 5,1 deler eddiksyreanhydrid og 90 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbake-løp i 5 timer. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten omrøres i vann. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd, og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra etanol. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 6,6 deler eller 56,5% N- 1-{3-[4-(difenylmetyl)]-1-piperazinyl propyl}1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ylidenacetamid med smeltepunkt 143,3°C.

Eksempel 1 6

En blanding av 13 deler 1,3-dihydro-l-[3-(1-piperazi-nyl) propyl]-2H-benzimidazol-2-on, 12,4 deler 1,1'-(brommetylen)-bis[benzene], 6,6 deler natriumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes vann, og sjiktene separeres. De organiske sjikt tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og en liten mengde 2-propanol, og det oppnås l-{3-[4-(di-fenylmetyl)-1-piperazinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 153°C.

Eksempel 17

Ved å følge fremgangsmåten i eks. XXXVIII og ved bruk av ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer, fremstilles følgende forbindelser: l-l2-{4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl}etyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-jemihydrat med smeltepunkt 131,5 oC;

1-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 218°C; og 1- 3-{4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl}propyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 198°C.

Eksempel 1 8

En blanding av 4,8 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6,1 deler 4-(difenylmetoksy)piperidinhydro-klorid, 7,5 deler natriumkarbonat og 200 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, og vann tilsettes. Sjiktene separeres og 4-metyl-2-pentanon-fasen tørkes, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentanon, og det oppnås 4,2 deler eller 48% 1-{3-[4-(difenylmetoksy)-1-piperidinyl]propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 149,2°C.

På samme måte ble det fremstilt:

Claims

1. Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i hvilken formel: Ar 1 og Ar 2hver uavhengig er valgt blant fenyl, substituert fenyl og pyridinyl, hvori nevnte substituerte fenyl er fenyl med fra 1-2 substituenter uavhengig valgt blant halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy og nitro; m er et helt tall lik 0 eller 1; A er valgt blant

forutsatt at når A er

så er m null og når A er

så er m=l; n er et helt tall fra og med 2 til og med 6, forutsatt at når Cn<H>2n rePresenterer en forgrenet alkylenkjede så er minst 2 karbonatomer til stede i den lineære del av kjeden som forbinder B med piperidin- eller piperazinnitrogenatomet; og B er valgt blant: a) en rest med formelen: hvori R 1 og R 2 uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, lavere-alkyl og trifluormetyl; og Y er valgt blant oksygen, svovel og et substituert nitrogen med formelen ^ N-L hvori L er valgt blant hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkylkarbonyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, fenyl, fenylmetyl, lavere-alkylaminokarbonyl, hydroksymetyl og lavere-alkynyl forutsatt at når Y er 0 eller 12 12 S er R og R hydrogen, Ar og Ar begge fenyl, A lik N og n lik 3 og; b) en rest med formelen:

hvori: R og R uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, lavere-alkyl og trifluormetyl; og M er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, fenyl, fenylmetyl, merkapto, lavere-alkyltio, amino, lavere-alkylkarbonylamino, lavere-alkyloksykarbonylamino og cykloalkyl med fra 3-6 karbonatomer, karakterisert veda) å omsette en egnet reaktiv ester med formelen: hvori B<1> har samme betydning som B ovenfor, men forskjellig fra 2-amino-lH-benzimidazol-l-yl med formelen:

og W er en egnet reaktiv esterfunksjon avledet fra den tilsvarende alkohol, med en forbindelse med formelen: fortrinnsvis i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel og en egnet base, og ved forhøyede temperaturer for å fremstille en forbindelse med formelen:

eller b)' dekarboksylering av en forbindelse med formelen:

under hydrolytiske betingelser for å fremstille en forbindelse med formelen:

eller c) ringslutning av en forbindelse med formelen:

med et i og for seg kjent egnet cykliseringsmiddel på i og for seg kjent måte for å fremstille en forbindelse med formelen:

eller

hvori M' er hydrogen, lavere-alkyl, fenyl, fenylmetyl, merkapto, amino, lavere-alkyloksykarbonylamino eller cykloalkyl, ved omsetning av (IV) med et egnet cykliseringsmiddel eller d) fjerning av en beskyttende gruppe P ved vanlige fremgangsmåter fra en forbindelse med formelen:

for å fremstille en forbindelse med formelen:

eller e) acylering av en egnet forbindelse med formelen (I-a) som angitt ovenfor ved standard N-acyleringsfremgangsmåter for å fremstillt en forbindelse med formelen:

eller f) innføring av gruppen L<1-> på i for seg kjente måter i ■ en forbindelse med formelen (I-c) som angitt ovenfor for å fremstille en forbindelse med formelen:

hvori L' er valgt blant lavere-alkyl, lavere-alkylkarbonyl, lavere- • . alkyloksykarbonyl^lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, fenylmetyl, -lavere-alkylaminokarbonyl, hydroksymetyl og lavere-alkenyl, forutsatt at den umttede binding i nevnte lavere alkenyl er forskjellig fra i a-stillinger, eller g). kondensering av en forbindelse med formelen:

med egnet reaktiv ester med formelen:

hvori W er som angitt ovenfor, fortrinnsvis i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel og en egnet base og ved forhøyede temperaturer, for å fremstille en forbindelse med formelen:

og, hvis ønskelig, a fremstille farmaspytisK akseptable syre-addis jonssalter av produktene' fra trinn a til g.