FI66178B - Foerfarande foer framstaellning av 1-((4-diarylmetyl-1-piperazinyl)alkyl)-bensimidazolderivat anvaendbara som antihistaminer och antianafylaktiska medel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-((4-diarylmetyl-1-piperazinyl)alkyl)-bensimidazolderivat anvaendbara som antihistaminer och antianafylaktiska medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI66178B FI66178B FI771020A FI771020A FI66178B FI 66178 B FI66178 B FI 66178B FI 771020 A FI771020 A FI 771020A FI 771020 A FI771020 A FI 771020A FI 66178 B FI66178 B FI 66178B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- parts
- alkyl
- compound
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
,Γ^, .1 ... __ KUULUTUS1ULKAISU £.ί\ηο «ΒΓ» W <11>UTLÄCONIMO$SK»lfT° ·£&$& (45) ILL..» ^ · (51) Kwj£flm.O? C 07 D 235/26, 401/06 // C 07 D 403/06 SUOMI—FINLAND pi) r«-»——r«—771020 (22) H»Lnil^lN»—AwBhiilm^H 01.04.77 (23) ΑΜαφβΜ·—GlMgtwtadag 01.04.77 (41) TWhK (vlklMksI — ββ*Κ oftaMNf 03.10.77 Jä (^Hi^SvUcNdsiioa j® ΙβΒββ^ΜΐΙίΛΝβΑ
Petal*· och ieglateratyralaan * * AmMcm Htfefd «k ucUkriften pafcMcand 31.05.84 (32)(33)(31) *rr***r·«<»*—« kw»Hortwt 02.04.76 21.12.76 USA(US) 672919, 753062 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Jan Vandenberk, Beerse, Ludo E.J. Kennis, Vosselaar, Marcel J.M.C.
Van der Aa, Vosselaar, Albert H.M. Th. Van Heertum, Vosselaar, Belgia-Belgien(BE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä antihistamiineina ja antianafylaktisina aineina käytettävien 1-{/4-d iaryyl imetyyl i-1-piperatsinyyl i_/a 1 kyy 1 i}-bents imidatsol i johdannaisten valmistamiseksi - FÖrfarande för framstälIning av 1-{/4-diary1 -mety 1 -1 -piperaziny1_7alkylj-bensimidazolderivat användbara som antihis-taminer och antianafy1aktiska medel
Keksinnön kohteena on menetelmä, antihistamiineina ja antiana-fylaktisina aineina käytettävien kaavan I mukaisten 1-|£4-öiaryyli:ae-tyyli-l-piperatsinyyli/alkyylij -bentsimidatsolijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, /~Λ 1 B-C HL -N N-CH-Ar' (I) n 2n \ / I 9 N' Ar 1 2 jossa kaavassa Ar ga Ar merkitsevät kumpikin toisestaan riippumatta fenyyliä, substituoitua fenyyliä tai pyridyyliä, jolloin substi-tuoitu fenyyli sisältää 1-2 substituenttia, jotka ovat toisistaan 66178 riippumatta halogeeneja, alempialkyyli-, alempialkoksi-, trifluori-metyyli- tai nitroryhmiä, n on kokonaisluku 2, 3, 4, 5 tai 6 edellyttäen, että ryhmän CnH2n ollessa haaraketjuinen alkyleeniryhmä ryhmää B piperatsiinin typpiatomiin yhdistävässä lineaarisessa ketjun osassa on vähintään 2 hiiliatomia, B on a) radikaali, jonka kaava on: 0
II
, \ L-N^ "n- \......./
/ V
" " " r2 1 2 jossa R ja R merkitsevät kumpikin toisestaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä ja L on vety, alempi alkyyli, alempialkyylikarbonyyli, alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli, karboksialempialkyyli, fenyyli, fenyylimetyyli, alem-pialkyyliaminokarbonyyli, hydroksimetyyli tai alempi alkenyyli, tai b) radikaali, jonka kaava on
M
C
\ N N- >1 R1"' R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät kumpikin toisestaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä ja M on vety, alempi alkyyli, fenyyli, fenyylimetyyli, merkapto, alempialkyylitio, amino, alempialkyylikarbonyyliamino, alempialkoksikarbonyyliamino tai 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli.
Tunnetaan useita l-Z(heterosyklyyli)alkyyli/piperatsiini- ja 4-(diaryylimetoksi)piperidiinijohdannaisia, joilla on farmakologisia ominaisuuksia. Näitä yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 362 956, 3 472 854, 3 369 022, 2 882 271 ja 3 956 328.
US-patenttijulkaisuissa 3 472 854 ja 3 362 956 on esitetty yleisesti suuri joukko tiettyjä 1-(bentsimidatsolyyli)-alempialkyy-li-piperatsiineja, joissa piperatsiinirungon 4-asema voi olla subs- 3 661 78 tituoitu mm. bentshydryyliryhmällä. Kuitenkaan näissä julkaisuissa ei ole mainittu yhtään esillä olevan hakemuksen suojapiiriin kuuluvaa yhdistettä eikä niistä ole esitetty esimerkkejä. Sitäpaitsi näissä julkaisuissa mainitut yhdisteet ovat käyttökelpoisia rauhoittavina aineina, adrenolyytteinä, hypotermisinä aineina, kouristuslääk-keinä, hypotensiiveinä sekä kardiovaskulaarisina aineina, kun taas esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää anti-anafylaktisina aineina sekä antihistamiineina.
Muissa mainituissa viitejulkaisuissa on kuvattu piperatsiini-johdannaisia, joilla on antihistamiinin ominaisuuksia, mutta kaikki nämä yhdisteet eroavat rakenteeltaan huomattavasti esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä. Rakenteelliset erot ovat lähinnä pi-peratsiinirungon 1- ja/tai 4-aseman substituenttien luonteessa. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 2 882 271 on kuvattu l-kinnamyyli-4-bentshydryylipiperatsiineja, US-patenttijulkaisussa 3 369 022 on kuvattu 3-piperatsinyylialkyyli-2-bentsoksatsolinoneja, joissa piperat-siiniryhmän 4-asema on substituoitu muilla kuin diaryylimetyylisubs-tituenteilla, ja US-patenttijulkaisussa 3 956 328 on kuvattu 2-/3-(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)-propyyl£7~s-triatsolo/1,5-a/-pyridiini.
Edellisissä ja myöhemmin seuraavissa määritelmissä käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyradikaaleja, joita ovat esim. metyyli, etyyli, 1-metyyli-etyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pen-tyyli, heksyyli tms., termi "alempi alkenyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia, 2-6 hiiliatomia sisältäviä alkenyyliradikaaleja, joita ovat esim. etenyyli, 1-metyylietenyyli, 1-propenyyli, 2-propenyyli, 2-butenyyli- l-metyyli-2-butenyyli, 2-pentenyyli- 2-heksenyyli tms., termi "sykloalkyyli" tarkoittaa 3-6 hiiliatomia sisältäviä syklisiä hiilivetyradikaaleja, joita ovat esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli, ilmaisu "cn^2n" tarkoittaa suora-tai haaraketjuisia, 2,6- hiiliatomia sisältäviä alkyleeniketjuja, joissa on vähintään 2 hiiliatomia sisältävä lineaarinen osa yhdistämässä ryhmää B piperatsiinin typpiatomiin, ja joita ovat esim. 1,2-etaanidiyyli, 1,3-propaanidiyyli, 2-metyyli-l,3-propaanidiyyli, 1,4-butaanidiyyli, 2-metyyli-l,4-butaanidiyyli, 1,5-pentaanidiyyli, 1,6-heksaanidiyyli tms. ja termi "halogeeni" on yleinen nimi halogeeneille, joiden atomipaino on alle 127, so. fluori, kloori, bromi ja jodi.
4 66178
Keksinnön kohteena olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, valmistetaan siten, että a) reaktiivinen esteri, jonka kaava on: B'-C H -W (II) n 2n jossa B' on sama kuin edellä määritelty B, mutta muu kuin 2-amino-lH-bentsimidatsol-l-yyliradikaali, jonka kaava on: NH2 N N-
K
r2 ja W on vastaavasta alkoholista johdettu sopiva reaktiivinen este-rifunktio, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
Ar1 /"Λ / HN N-CH C UH) V / 2 edullisesti reaktiolle inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: /-V /Ar1 B'-C H_ -N N-CH C (I') n 2n \ / 0 '-f Ar tai b) dekarboksyloidaan hydrolyyttisissä olosuhteissa yhdiste, jonka kaava on: 5 66178 NH-COO(alempialkyyli) I Ar1 \ Vc„H2n‘\._y'ch'\at2 ΓΛ r"bl niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: NH2 1 I 2 _ /Ar >C~-, / \ / (I-a) N N-C H„ -N N-CH x \ / n2n^ ' XAr2 /.....
R1 '· R2 tai c) suoritetaan renkaansulkeminen kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle /Ar1 / \ / H2N NH-C^-N n-ch (iv) R1· ^'R2 käyttämällä sopivaa renkaamuodostusreagenssia ja alalla tunnettuja menetelmiä niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: 0 1 II Ar /_Λ ·' ,i-c, HN N-C H. -N N-CH\ C) / n 2 n \ / \ 0 t'( ~ "r R1 V- - " · R2 66178 tai M1 I a 1 // / \ /ΆΓ N N-C H- -N ti-CHv 9 (I-d) \ / n 2n \ / Ar^ /~(
Rl>v_-/-,R2 jossa M on vety, alempi alkyyli, fenyyli, fenyylimetyyli, merkapto, amino, alempialkoksikarbonyyliamino tai sykloalkyyli tai d) poistetaan suojaryhmä P tavanomaisilla menetelmillä yhdisteestä, jonka kaava on: .. - Cvx. / ~ \ / P-N N-C H,-N N-CH ( (V) \....../ " 2n V-/ \Ar^ r2 niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: ? ___ Är'
,.-' C' . / \ .......... A
HN N-C H, -N N-CH (I-c) \ / \at2 «f \ R1 \==*. r2 tai e) asyloidaan edellä mainitun kaavan (I-a) mukainen yhdiste tavallisia N-asylointimenetelmiä käyttämällä, niin että saadaan yhdiste, jonka kaava on: NH-CO- (alempi alkyyli) Aj.1 \ \ ,
N N-C H_ -N N-CH
\ / n 2n \ , ' 0 \ / ' Ar /T~\ «-«>
Rl\=<R2 7 66178 tai f) liitetään ryhmä tunnetuilla menetelmillä edellä mainitun kaavan (I-c) mukaiseen yhdisteeseen niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: 0 Λ 1
Il XAr 1 / \ / L /-CnH2nt rCH , (I-f) \_/ v-y XAr2
O
jossa L on alempi alkyyli, alempialkyylikarbonyyli, alempialkoksi-karbonyylialempialkyyli, karboksialempialkyyli, fenyylimetyyli, alem-pialkyyliaminokarbonyyli, hydroksimetyyli tai alempi alkenyyli edellyttäen, että mainitussa alemmassa alkenyylissä on kaksoissidos muussa kuin ^-asemassa, tai g) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on: B-C H9 -N \h (XVI) n 2n y y reaktiivisen esterin kanssa, jonka kaava on: ____- -Ar1 W-CH (XVII) \Ar2 jossa W on sama kuin edellä, edullisesti reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on: /Ar1 B-cnH2n'N^;'CH\Ar2 d-g) ja haluttaessa vaiheiden a)-g) tuotteista valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
8 66178
Reaktiovaihtoehdossa a) reaktiivinen esterifunktio W on esim. halogeeni, metaanisulfonyyli, 4-metyylibentseenisulfonyyli tms.
Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan edullisesti sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa al-kanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, butanolissa tai samantapaisessa alkanolissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä tms., eetterissä kuten 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibispropaanissa tms., keto-nissa kuten 4-metyyli-2-pentanonissa, N,N-dimetyyliformamidissa, nit-robentseenissä tms. Reaktion aikana vapautuvan hapon sitojaksi voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esim. alkalimetalli- tai maa-alka-limetallikarbonaattia tai vastaavaa vetykarbonaattia. Reaktiota edistämään voidaan lisätä pieni määrä sopivaa metallijodidia, kuten esim. natrium- tai kaliumjodidia. Paremman reaktionopeuden saavuttamiseksi on hyvä käyttää korotettuja lämpötiloja, ja reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen refluksointilämpötilassa.
Kaikissa reaktiovaihtoehdoissa reaktiotuotteet eristetään reak-tioseoksesta ja tarvittaessa vielä puhdistetaan alalla yleisesti käytössä olevien menetelmien avulla.
Reaktiovaihtoehdossa b) happohydrolyysissä käytetään sopivaa vahvaa happoa, kuten suolahappoa, bromivetyä tai rikkihappoa ja emäs-hydrolyysissä sopivaa vahvaa emästä kuten natrium- tai kaliumhydrok-sidia.
Voidaan panna merkille, että B-ryhmän ollessa 2-(alempialkoksi-karbonyyliamino)-lH-bentsimidatsol-l-yyliradikaali tai 2-(alempialkyy-likarbonyyliamino)-lH-bentsimidatsol-l-yyliradikaali kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä tai niiden välituotteissa mainitut radikaalit voivat esiintyä erilaisissa tautomeerisissä muodoissa, joiden rakenne-kaavat ovat seuraavat: 66178 N-COO (alempi alkyyli) ψΗ-CQO (alempi alkyyli) Jj, Ηϊί N- \_.V , V'-\ V - Λ X ·' 2 y r2 r r NH-CO- (alempi alkyyli) jf C0 alkyyli)
t /0. N
N^V «N N-
\ / \ - X
(> \ . -.........- / '$
V-χ/ X-· X
V '2 \ ' 2
R1 R R
Nämä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tautomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitettu tämän keksinnön piiriin kuuluviksi.
Reaktiovaihtoehdossa c) käytetään valmistettaessa kaavan (I-c) mukaisia yhdisteitä sopivaa alalla tunnettua renkaanmuodos-tusreagenssia, jolla valmistetaan 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oneja lähtemällä 1,2-bentseenidiamiineista.
Käyttökelpoisia renkaanmuodostusreagensseja ovat esim. urea, karbonyylidikloridi ja alkalimetalli-isosyanaatit, ja renkaanmuodos- tusreaktio voidaan suorittaa alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä noudattamalla. Esimerkiksi käytettäessä virtsa-ainetta renkaanmuodos- tusreagenssina saadaan kaavan (I-c) mukaisia yhdisteitä helposti, kun reagoivia aineita sekoitetaan ja kuumennetaan keskenään ilman mitään liuotinta. Valmistettaessa kaavan (I-d) mukaisia yhdisteitä käytetään renkaanmuodostusreagensseja, joilla valmistetaan lH-bentsimidatsoleja 1,2-bentseenidiamiineista. Esim. seuraavia renkaanmuodostusreagensseja voidaan käyttää riippuen yhdisteiden (I-d) sisältämän ryhmän M luonteesta .
Kun M on vety, renkaanmuodostusreagenssina voidaan käyttää muurahaishappoa tai sopivaa tri(alkyylioksi)metaania.
Kun on alempi alkyyli, fenyyli, fenyylimetyyli tai syklo-alkyyli, renkaanmuodostusreagenssina voidaan käyttää karboksyylihap-poa, jonka kaava on: R5-COOH (VI) 5 10 6617 8 jossa R on alempi alkyyli, fenyyli, fenyylimetyyli tai sykloalkyyli, tai tämän hapon funktionaalista johdannaista, kuten asyylihalogeni-dia, esteriä, amidia tai nitriiliä, tai kaavan (VII) mukaista imino-es^sriä: ^^0- (alempialkyyli) HN=C (VII) ^R5 jossa R"* on edellä määritelty, tai kaavan (VIII) mukaista aldehydiä:
O
r5-c:' (VIII)
H
tai sen alkalimetallivetysulfiitin kanssa muodostamaa additiotuotet-ta. Kun renkaanmuodostusreagenssi on aldehydi, reaktioseokseen voidaan lisätä sopivaa hapetinta kuten nitrobentseeniä, merkurioksidia, kupari(2)- tai lyijy(2)-suoloja tai muita sopivia hapettimia, tai aldehydi itse voi ylimäärin käytettynä toimia hapettimena.
Kun M on merkapto, renkaanmuodostusreagenssina voidaan käyttää esim. hiilidi-sulfidia, tioureaa, karbonotiohappodikloridia, am- moniumtiosyanaattia tms.
Kun M on aminoryhmä, renkaanmuodostus voidaan suorittaa käyttämällä syanamidia tai sen metallisuolaa, edullisesti alkali- tai maa-alkalimetallisuolaa, tai yhdistettä BrCN.
Kun on alempialkyylioksikarbonyyliamino, renkaanmuodostusreagenssina voidaan käyttää esim. sopivaa kaavan (IX) mukaista alempialkyyli- (iminometoksimetyyli)karbamaattia: NH 0
Il II
H C-O-C-HN-C-O(alempi alkyyli) tai (IX) kaavan (X) mukaista alempialkyyli/T(alempialkoksikarbonyyliamino)-(R^-tio)-metyleenf7karbamaattia:
N
O S O
il ) il (alempialkyyli)-0-C-N-C=N-C-0(alempialkyyli) (X) 11 66178 jossa R6 on vety tai metyyli, tai kaavan (XX) mukaista alempialkyy-likarbonoisotiosyanatidaattia: f (alempialkyyli)-O-C-NCS (XI) tai kaavan (XII) mukaista alempialkyyli-alempialkyylikarbamotiaattia
S
II
(alempialkyyli)-NH-C-O-(alempialkyyli) (XII) tai kaavan (XIII) mukaista dialempialkyylisyanimidodikarbonaattia.
0
II
£(alempialkyyli) -O-C^N'CN (XIII)
Kaikki edellä selostetut renkaanmuodostusreaktiot voidaan suorittaa tunnettuja, kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä käyttämällä.
Esimerkkeinä menetelmävaihtoehdossa d) käytettävistä suoja-ryhmistä voidaan mainita alempialkyylioksikarbonyyli ja substituoitu etenyyliryhmä, jonka kaava on: R-CH=C- k1 3 4 jossa R ja R voivat olla eri ryhmiä toisiinsa verrattuna, mutta 4 edullisesti R on alempi alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai fenyyli.
Kun suojaryhmä on alempialkyylioksikarbonyyli, se on helppo poistaa emäshydrolyysillä, ja kun suojaryhmä on substituoitu etenyyliryhmä, se on helppo poistaa suorittamalla vastaavalle kaavan (V) mukaiselle välituotteelle happohydrolyysi. Happohydrolyysissä, jolla poistetaan substituoitu etenyyliryhmä yhdisteestä (V), voidaan käyttää monen tyyppisiä protonihappoja, esim. epäorgaanisia happoja kuten suolahappoja, bromivetyä, rikkihappoa, typpihappoa tai fosfo-rihappoa tai orgaanisia happoja kuten etikkahappoa, propaanihappoa, etaanidihappoa tms. Reaktio voidaan lisäksi suorittaa sellaisissa reaktiolle inerteissä orgaanisissa liuottimissa, joita tavallisesti käytetään tämän tyyppisissä hydrolyyttisissä reaktioissa, esim. alemmissa alkanoleissa kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa tms.
12 66178
Menetelmävaihtoehdossa c) N-asylointi suoritetaan esim. siten, että kaavan (I-a) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyy-likarbonyylihalidin kanssa tai alempialkyylikarboksyylihaposta johdetun anhydridin kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa f) ryhmän L luonteesta riippuen voidaan liittämisessä käyttää seuraavia menetelmiä.
Kun L on alempi alkyyli, alempialkoksikarbonyylialempialkyy- li, fenyylimetyyli tai alempi alkenyyli, jolloin sille käytetään sym-1 1 bolia L , mainitun ryhmän L liittäminen yhdisteeseen (I-c) suori- ä cl ^ tetaan saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan sopivan, kaavan L -W, 1 a (XIV), mukaisen reaktiivisen esterin kanssa, jossa L on edellä määritelty ja W tarkoittaa samaa kuin kaavan (II) mukaisia lähtöaineita määriteltäessä.
Yhdisteen (XIV) kondensoiti yhdisteen (I-c) kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin kaavan (II) mukaisten reaktiivisten esterien ja kaavan (III) mukaisten välituotteiden kondensoinnin yhteydessä.
Reaktionopeutta lisäämään on eräissä tapauksissa edullista lisätä reaktioseokseen pieni määrä sopivaa makrosyklistä polyeet-teriä kuten esim. 2,3,11,12-dibentso-1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo- oktadeka-2,11-dieeniä.
Kun L on alempialkoksikarbonyylietyyli, voidaan mainittu ryhmä vaihtoehtoisesti liittää saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan kaavan (XV) mukaisen (alempialkyyli)-2-propenoaatin kanssa.
(alempialkyyli)OOC-CH(XV)
Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti reaktiolle inertis-sä orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä kuten bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä, tms., eetterissä kuten 1,1'-oksibisetaanissa, 2,21-oksibispropaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa tms., edullisesti sopivan aminiumhydroksidin kuten esim. N,N,N-trietyylibentseenimetanium-hydroksidin läsnäollessa.
Kaavan (I-f) mukaiset yhdisteet, joissa L on karboksialempi-alkyyli, voidaan helposti johtaa vastaavista alempialkyylioksikar-bonyylialempialkyylillä substituoiduista yhdisteistä hydrolysoimalla ne tavalliseen tapaan esim. emäksen vesiliuoksessa, jolloin happo 13 661 78 vapautuu esteristä.
Kun ryhmä L on alempialkyylikarbonyyli, mainittu ryhmä liitetään edullisesti saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan sopivan vastaavasta alempialkyylikarboksyylihaposta johdetun asylointireagenssin, kuten esim. halogenidin, edullisesti kloridin, tai anhydridin kanssa tavallisia N-asylointimenetelmiä noudattaen.
Kun 1? on alempialkyyliaminokarbonyyli, se voidaan liittää saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan vastaavan isosyanatoalkaanin kanssa sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, joita ovat esim. eetterit, kuten 1,1'-oksibisetaani, 2,2'-oksibispropaani, 1,4-diok-saani tms.
Kun L on hydroksimetyyliryhmä, liittäminen suoritetaan edullisesti saattamalla yhdiste (I-c) reagoimaan formaldehydin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. N,Ν-dimetyyliforma-midissa .
Useat kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä, ja eräitä niistä on kuvattu USA-patenttihakemuksessa no.
597 793, jätetty virastoon 1975-07-21, ja USA-patenttihakemuksessa no. 620 727, jätetty virastoon 1975-10-08, ja ne kaikki voidaan valmistaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Mainittujen välituotteiden (II) sisältämän ryhmän B luonteesta riippuen voidaan niiden valmistuksessa käyttää seuraavia menetelmiä.
Kaavan (Il-a) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavasti : 0 \ HN^ N-CnH2n-W , Il-a)
/ W
r1A=Xr2
Vastaavasti substituoitu kaavan (XVIII) mukainen 2-kloorinit-robentseeni saatetaan reagoimaan vastaavan, kaavan (XIX) mukaisen aminoalkanolin kanssa refluksoimalla reagoivia aineita reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, joita ovat esim. alemmat alka-nolit kuten etanoli, propanoli, 2-propanoli, butanoli tms., ja näin saadaan kaavan (XX) mukainen £(2-nitrofenyyli)amino7alkanoli, jonka nitroryhmä vuorostaan pelkistetään aminoryhmäksi soveltamalla esim.
14 66178 katalyyttistä hydrausta, jossa käytetään Raney-nikkelikatalyyttiä. Näin saatu välituote (XXI) saatetaan sitten reagoimaan sopivan ren-kaanmuodostusreagenssin kanssa samalla tavalla kuin edellä on selostettu valmistettaessa yhdisteitä (I—o) yhdisteistä (IV), ja näin saatu kaavan (XXII) mukainen alkoholi muutetaan alalla tunnettuja menetelmiä käyttämällä halutuksi kaavan (Il-a) mukaiseksi reaktiiviseksi esteriksi. Halogenidit valmistetaan edullisesti saattamalla yhdiste (XXII) reagoimaan sopivan halogenointireagenssin kuten esim. sulfi-nyylikloridin, sulfuryylikloridin, fosforinpentakloridin, fosfori-pentabromidin, fosforyylikloridin tms. kanssa. Kun reaktiivinen esteri on jodidi, se johdetaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla kyseinen halogeeni jodilla. Muut reaktiiviset esterit kuten metaanisulfonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit valmistetaan saattamalla alkoholi reagoimaan vastaavan sulfonyyliha-logenidin kuten metaanisulfonyylikloridin tai 4-metyylibentseenisul-fonyylikloridin kanssa.
Edellä selostettuja reaktioita valaistaan tarkemmmin seuraa-vien reaktiokaavioiden avulla.
o2n Cl
ö + H2N-CnH2n-OH
K R2 (XVIII) (XIX)
00N ,ΝΗ-C H- -OH
2 W n 2n H, / RaNi 0 \ _t__________^ 1 ,y s /=-<2 r' rz (XX) H-N NH-C H, -OH renkaan sulkeminen v i \ / n 2n \ ri ------7 R \r2 (XXI) 15 661 78
X
O
H^J N-C^H^-OH reaktiivisen esterin muodostus 1'X '''2
R R
(XXII)
Vaihtoehtoisesti kaavan (Il-a) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että 3 4 i) saatetaan kaavan (XXIII) mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, reaktioon kaavan (XXIV) mukaisen halogeeni-alkanolin kanssa tavallisia N-alkylointimenetelmiä noudattamalla, ja saadaan kaavan (XXV) mukainen alkoholi, ii) yhdisteen (XXV) hydroksyylifunktio muutetaan reaktiiviseksi esteriryhmäksi tavalliseen tapaan kuten edellä on kuvattu, ja ii) näin saadun yhdisteen (XXVI) substituoitu etenyyliryhmä poistetaan happohydrolyysillä kuten edellä selostettiin valmistettaessa yhdisteitä (I-c) yhdisteistä (V).
Hydroksialkyyliketjun liittäminen yhdisteeseen (XXIII) niin, että saadaan yhdiste (XXIV), voidaan myös tehdä saattamalla yhdiste (XXIII) reagoimaan vastaavan 2-(halogeenialkyylioksi)tetrahydro-2H-pyraanin (XXVII) kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXVIII) mukainen välituote, jonka eetterifunktio avataan hydrolyyttisesti, esim. suolahapon vesiliuoksella käsittelemällä.
Kun reaktiivinen esteri (Il-a) on halogeenidi, (II-a-1), se voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste (XXIII) reagoimaan ekvivalentin määrän kanssa vastaavaa dihalogeenialkaania (XXIX) sopivan vahvan emäksen kuten esim. natriummetoksidin läsnäollessa tai noudattamalla Mackosza-menettelyä käyttäen alkalin vesiliuosta ja kvaternääris-tä ammoniumkatalyyttiä kuten esim. Ν,Ν,Ν-trietyylibentseeniraetanaminium-kloridia, jolloin saadaan kaavan (XXVI-a) mukainen välituote, josta substituoitu etenyyliryhmä poistetaan happohydrolyysillä ja saadaan haluttu kaavan (II-a-1) mukainen halogenidi.
On syytä panna merkille, että samoja menetelmiä voidaan käyttää, jos substituoidun etenyyliryhmä tilalla on jokin muu sopiva suojaryhmä, mutta poistamiseen täytyy kuitenkin käyttää juuri kyseisen ryhmän poistoon soveltuvia menetelmiä.
Edellä selostettuja reaktioita valaistaan seuraavan kaavioesityksen avulla.
16 66178 0 <~t <0 Λ
1 O
a γη « χ «s ο X M Ä γΗ G X I (0
Ο X C X
I —' C\i | ^ ΟΧ C Γ-
rH C -—' OJ I
«J Ο <ΰ X 1¾
Λ I CM I + C I
Zvy^· es m s o m / >_> t CM 1-1 /¾¾. ! ^YT ~ / ci—(¾ Z'''Ai;:^4>XQ3 /41 5 / 5 / i / 03 'Y y> a o .
CM ^ I H
se m · s m
c H CM M
O > X >
CM IX S3 X
X / « ^ O X O X
iXi-4^-C0-r , 1 en I π i
o—« o—« M
41 41 . M
0 o
1 I
a « 5 \ ra \ o \ 'ö \ o \ 3 \ Θ >v + .5 +χ \ o
\, -M
se j*. w o v ®
c ^ x S
CM > O S S
X M I Hl ex e > e
O X CM -H CM
1 w x 4 = o e t e rH O "m o
I CM S I CM
* o=rft; * ^γτ I
in X in 0—03 w O—03
II II
T* '—1 o o
I I
ta a 66178 17
Kaavan (II-b) mukaiset välituotteet: 0
2 A
L N-cnH2rrw (XI-b)
//A
AX
r^ r2 1 2 2 jossa R , R , n ja W ovat edellä määriteltyjä ja L voi olla alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempialkyylioksikarbonyylialempialkyyli, fenyyli, fenyylimetyyli tai alempialkyyliaminokarbonyyli, voidaan helposti valmistaa liittämällä kaavan (XXX) mukaiseen lähtöaineeseen reaktiivinen esteri sivuketjuksi 0
l2-n"c nNH
\ A
// W
2 R R (XXX) noudattamalla samalaisia menetelmiä kuin edellä selostettiin valmistettaessa kaavan (XXVI) mukaisia välituotteita lähtemällä yhdisteestä (XXIII).
Kaavan (II-c) mukaiset välituotteet: 0
II
a
HOCH2-N N-CnH2n-K
A V; \ ... \ Λ .....'λ 2
R R
voidaan valmistaa hydroksmetyloimalla vastaava yhdiste (Il-a) formaldehydillä tavalliseen tapaan.
18 66178
Kaavan (II-d) mukaiset välituotteet:
M
i ir'N-C H_ -w V i ^ 2n /V' X 2 R R (II-d) paitsi, ne joissa M on merkapto tai alempialkyylitio, voidaan helposti valmistaa liittämällä kaavan (XXXI) mukaiseen lähtöaineeseen reaktiivinen esteri sivuketjuksi.
M
i
N ^JH
Γ\ ίκ- 'Λ 2
R R
(XXXI)
Ryhmän Cnii2n-W *-i:*-ttälnisessä voidaan noudattaa samoja menetelmiä kuin edellä kuvattiin liitettäessä mainittu ryhmä kaavan (XXIII) mukaisiin lähtöaineisiin.
Kaavan (ΙΙ-e) mukaiset välituotteet: M1 , C-
K J-CnH2n-W
R1 R2 (Il-e) 1 2 1 missä R , R , M , n ja W ovat edellä määriteltyjä, voidaan valmistaa suorittamalla vastaavalle kaavan (XXI) mukaiselle alkoholille renkaan-sulkeminen sopivan renkaanmuodostusreagenssin avulla edellä kuvatulla tavalla ja muuntamalla näin saadun kaavan (XXXII) mukaisen välituotteen hydroksyyliryhmä reaktiiviseksi esteriyhmäksi.
1 9 66178 M1 renkaanmuodostus N^c"n-C H0 -OH reaktiivisen esterin (XXI) -------------------- - \ / n 2n --------------————-—y 4 >,—muodostus (Il-e) X=X 2
R1 R
(XXXII)
Kaavan (ΙΙ-g) mukaiset välituotteet: NH-CO-(alempialkyyli)
N" /N-CnH2n-W
;'/ ' X; R r2 (n-g) on helppo valmistaa N-asyloimalla vastaava aminosubstituoitu analogi, (Il-h) NH I £ N'^'n-C H - -w ^ Ti 2n R^R2 (II-h) alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä, esim. saattamalla yhdiste (II-h) reagoimaan vastaavan alempialkyylikarbonyylihalogenidin tai vastaavasta alempialkyylikarboksyylihaposta johdetun anhydridin kanssa.
Kaavan (IV) mukaiset välituotteet valmistetaan kondensoimalla vastaava kaavan (XXXIV) mukainen reaktiivinen esteri kaavan (III) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä näin saadun välituotteen (XXXV) nitroryhmä aminoryhmäksi noudattamalla niitä tavallisia menetelmiä, joilla nitro pelkistetään aminoksi, esim. saattamalla nitroyhdiste reagoimaan syntyvän vedyn kanssa tai katalyyt- 20 6 6 1 78 tisellä hydrauksella sopivan katalyytin kuten Raney-nikkelin läsnäollessa .
0„N NH-C H„ -W
2 . n 2n X^x + (III) -........ -............— R1 R2 (XXXIV) ^ Ar1 0„N NH-C H0 -N N-CH . 2 2\ / n 2n \ / —Ar ! / nitron pelkistys tX' a ........-...........(IV> R R amiiniksi (XXXV) Tässä lähtöaineina käytetyt kaavan (XXXIV) mukaiset reaktiiviset esterit on helppo valmistaa kaavan (XX) mukaisesta alkoholista muuttamalla sen hydroksyylifunktio reaktiiviseksi esteriryhmäksi edellä kuvattuja tavallisia menetelmiä käyttämällä.
Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kondensoi-malla kaavan (XXXVI) mukainen reaktiivinen esteri kaavan (III) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa.
0
P
1 n
P-N N-C H_ —W
\ n 2n Α - + (III) ______\ (V) X . \ R1 R2 K * (XXXVI) Tässä lähtöaineena käytetty reaktiivinen esteri (XXXVI) voidaan vuorostaan valmistaa liittämällä ryhmä CnH2nW kaavan (XXXVII) mukaiseen lähtöaineeseen: 2' 66178
O
.’Ck ρ-ΐί pm V/ R1 R2 (XXXVII) edellä selostettuja menetelmiä noudattaen.
Kaavan (XVI) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa siten, että kaavan (II) mukainen reaktiivinen esteri saatetaan reaktioon kaavan (XXXVIII) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa, jossa Q on sopiva suojaryhmä kuten fenyylimetyyli tai alempialkyylioksikar-bonyyli, ja sen jälkeen mainittu suojaryhmä Q poistetaan näin saadusta välituotteesta (XXXIX) alalla tunnettuja tavanomaisia menetelmiä noudattaen, esim. katalyyttisellä hydrauksella käyttäen katalyyttinä hiilen pinnalla olevaa palladiumia, kun Q on fenyylimetyyli, tai emäshydrolyysiä, kun Q on alempialkyylioksikarbonyyli.
(II) + HNn ^JQ --------------^ B"CnH2n"N\__/N"Q
(XXXVIII) (XXXIX) ryhmän Q poisto \ -----------------------------------------------η (XVI)
Kaavan (XVl-a) mukaiset välituotteet:
O
Il /—\
Hicy-cnH2 n- ^ j»h fx \-A 2
R R
(XVI-a) voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste (XXXVI) reagoimaan yhdisteen (XXXVIII) kanssa, jolloin saadaan kaavan (XL) mukainen välituote, ja poistamalla sitten siitä suojaryhmät P ja Q alal- 0 22 66178 la yleisesti tunnettuja menetelmiä, noudattaen.
Ji -\ ____p-N c ^ηβ2η- N f'0 (XXXVI) + (XXXVIII) ' ;—( '—f o /Mj
R R
(XL) 9 /-·\
™ P p0iS“ HN^· N-CnH2n-N ^J)-Q
p ’ // \ R r2 (XXXIX-a) ryhmän Q poisto ------------------). (XVI-a)
Q
Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat kaikki yleisesti tunnettuja ja voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä soveltamalla. Tällaiset välituotteet voidaan valmistaa esim. saattamalla vastaava aro- yylihalogenidi ensin Friedel-Crafts-reaktioon sopivan areenin kanssa 1 2 niin, että saadaan Ar , Ar -metanoni, joka vuorostaan pelkistetään tavalliseen tapaan, esim. natriumboorihydridillä, vastaavaksi meta-noliksi. Sitten viimeksi mainittu yhdiste muutetaan reaktiiviseksi esteriksi (XVII) noudattamalla niitä tavallisia menetelmiä, joilla reaktiiviset esterit valmistetaan alkoholeista, ja tämän jälkeen välituotteet (III) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XVII) reaktioon piperatsiinin kanssa.
Kaikissa edellä selostetuissa reaktioissa käytetyt primääriset lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja ja ne kaikki voidaan valmistaa alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, joita ovat esim. epäorgaaniset hapot kuten ha-logeenivedyt (esim. kloorivety, bromivety tms.), rikkihappo, typpihappo, fosforihappo tms., orgaaniset hapot kuten etikkahappo, propaa-nihappo, hydroksietikkahappo, 2-hydroksipropaanihappo, 2-oksopropaa- 23 661 78 nihappo, propaanidihappo, butaanidihappo, (Z)-2-buteenidihappo, (E)- 2- buteenidihappo, 2-hydroksibutaanidihappo, 2,3-dihydroksibutaanidi-happo, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyylihappo, bentsoehappo, 3- fenyyli-2-propeenihappo, c<-hydroksibentseenietikkahappo, metaani-sulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, 4-metyyli-bentseenisulfonihappo, sykloheksaanisulfamidihappo, 2-hydroksibent-soehappo, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo tms. Suola voidaan emäskä-sittelyllä palauttaa vapaaksi emäkseksi.
Tämän keksinnön kohteena olevilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas antianafylaktinen ja antihistamiinivaikutus, jotka tekevät ne hyödyllisiksi ihmisen ja eläinten hoidossa. Tämän keksinnön yhdisteiden hyödylliset antianafylaktiset ja antihis-tamiiniominaisuudet käyvät selvästi ilmi seuraavaksi kuvattavista koetuloksista.
A. Testausmenetelmät a) Antianafylaktiset ja antihistamiinivaikutukset "in vivo"
Keksinnön kohteena olevien yhdisteiden (I) ja niiden suolojen antianafylaktisia ja antihistamiinivaikutuksia tutkitaan marsuilla "in vivo".
400-500 g painavat marsut herkistetään ovalbumiinille antamalla niille 0,05 ml antiseerumiruiske vasemman takakäpälän pohjaan (sp.). Tämän jälkeen eläimiä pidetään ilman ruokaa ja niille annetaan oraalisesti 24 tunnin kuluttua herkistämisestä fysiologista suolaliuosta (=vertailueläimet) tai haluttu annos tutkittavaa yhdistettä.
Oikeaan takakäpälään annetaan histamiiniruiske (annos 50 jug) sp. 2 tuntia sen jälkeen, kun yhdistettä on annettu oraalisesti. Molempien takakäpälien halkaisijat mitataan ennen histamiiniruisketta ja 10 minuutin kuluttua ruiskeen antamisesta. 30 minuutin kuluttua histamiiniruiskeen antamisesta eläimille annetaan laskimonsisäisesti 0,6 mg ovalbumiinia. Kaikki vertailueläimet saavat tyypillisiä primäärisiä anafylaktisen shokin oireita (yskiminen, hengitysvaikeudet, kouristukset) ja 85 % näistä vertailueläimistä kuolee 15 minuutin kuluessa ovalbumiiniruiskeen antamisesta. Kuolemalta välttymistä pidetään mahdollisen lääkevaikutuksen kriteerinä ja jäljempänä olevissa taulukoissa on annettu arvioidut ED5Q-arvotf jotka tarkoittavat niitä oraalisia annoksia, joilla on suojavaikutus 50 % marsuista.
Keskimääräinen histamiinin aiheuttama käpälän turvotus 200 vertailueläimellä 10 minuutin kuluttua histamiiniruiskeen antami- 24 66178 sesta on 15 yksikköä (1 yksikkö = 0,1 nun). Alle 10 yksikön reaktiot, joita ilmenee vähemmällä kuin 5 prosentilla vertailueläimistä, määritellään histamiiniturvotuksen tehokkaaksi inhiboitumisesta yhdisteellä käsitellyillä eläimillä, ja seuraavissa taulukoissa on ilmoitettu myös ne oraaliset annostasot, joilla tämä tehokas inhiboituminen havaitaan .
b) Antihistamiiniaktiivisuus "in vitro"
Marsun sykkyräsuolisuikaleita suspendoidaan 100 ml:aan Tyro-dekylpyä 37,5°C:ssa, jossa on 0,75 gramman esilataus, ja läpi lasketaan kaasuseosta, jossa on 95 % ja % % CO^.
Histamiinin (0,5 mg/1) indusoimat kouristukset rekisteröidään kymografisesti isotoonisella vivulla, joka antaa 5-kertaisen suurennuksen. Testattavan yhdisteen (inkubaatioaika 5 minuuttia) ja toimi-jalihaksen välistä vuorovaikutusta tarkkaillaan, ja alla olevissa taulukoissa on annettu ne eri yhdisteiden konsetraatiot (mg/1), joilla histamiinin indusoimat supistukset inhiboituvat tehokkaasti (50 %).
Keksinnön kohteena olevat yhdisteet (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat on edellä kuvatuissa kokeissa yleensä havaittu antiallergisiksi aineiksi, kun niitä annetaan lämminverisille eläimille sisäisesti annoksina, joiden suuruus vaihtelee alueella noin 0,25 - noin 20 mg ruumiinpainon kiloa kohti.
Niiden hyödyllistä antihistamiini- ja antianafylaktista aktiivisuutta silmällä pitäen tämän keksinnön yhdisteet voidaan sisällyttää erilaisiin farmaseuttisiin seoksiin. Tämän keksinnön farmaseuttisten seosten valmistamiseksi tehokkaan antihistamiini- tai an-tianafylaktisen vaikutuksen omaava määrä haluttua yhdistettä, emäs-tai happoadditiosuolamuodossa, sekoitetaan vakuttavaksi aineeksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen kanssa, joksi sopivat useat aineet halutun antotavan asettamista vaatimuksista riippuen.
Nämä farmaseuttiset seokset on edullista saattaa suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisina ruiskeina käytettäviin annos-muotoihin. Esimerkiksi valmistettaessa suun kautta otettavia annos-muotoja voidaan oraalisten nestemäisten valmisteiden kuten suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten tapauksessa käyttää esim. vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja tms., ja jauheiden, pillereiden, kapselien ja tablettien tapauksessa kiinteitä kantimia kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, disintegrointiaineita tms. Helpon käytettävyytensä vuoksi tabletit 25 6 61-78 ja kapselit ovat edullisin oraalinen annosmuoto, ja tällöin tietysti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantimia. Parenteraalisissa seoksissa kännin muodostuu, ainakin suurimmaksi osaksi, steriilistä vedestä, mutta lisänä voi olla myös muita, esim. liukenevuutta parantavia aineita. Injektioliuosten kännin voi sisältää esim. fysiologista suolaliuosta, glukoosiliuosta tai fysiologisen suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, joissa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantimia, sus-pendointiaineita tms. Koska kaavan (I) mukaiset happoadditiosuolat liukenevat paremmin veteen vastaaviin emäsmuotoihin verrattuna, sopivat ne myös paremmin vesipitoisten seosten valmistukseen.
Edellä kuvatut farmaseuttiset seokset on erittäin edullista saattaa sellaisiin yksikköannosmuotoihin, jotka ovat tasalaatuisia ja helppokäyttöisiä. Tässä selostuksessa ja patenttivaatimuksissa käytetyt annosmuodot tarkoittavat fyysisesti miellyttäviä, yksikkö-annoksiksi soveltuvia annoksia, joista jokainen sisältää ennalta lasketun, toivotun hoitovaikutuksen aikaansaavan määrän vaikuttavaa ainetta sekä tarvittavaa farmaseuttista kanninta. Tällaisia yksikkö-annosmuotoja ovat esim. tabletit (uurretut ja päällystetyt tabletit mukaanlukien), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, suulakat, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset tms. tai näiden kerrannaiset.
26 «6178 φ Γ“"——————— >
Η I
t-t CO
Ή M P 3 M -H α>\ o U to > g a u i S 3 t en +» |
® o -h min uomvocor-irvvocor- I
3 g s NWinOIWr\on(\lr«)in ( 1Λ j
5*0 r-r-CMr-*-000 t-OOO OJ I
H «0 3 I
«9 «β -P I
t> JM m I
O -H I
G Ä W
φ Φ G ** -*------—— -
«H I
+3 G · I
m ® a i cä G MJ |
Η·Η:ιβ coco »— m*— coQcococovo I
'£? lO ^ Pl CO VQ <— VOO^JD r-UOuO I
SSo ddddddddddddddi
“ ° h AI
----! - u -P * ^a* V. £ i
f^VS = £ ® in I
I J gä r—r— CMOJr— CJCMO r— r— rf r— ςο \Q |
LJ o* aro> OOOOOOO OOOOOO^I
T /T=y -h u m ooooooooooooooi
x / Λ s t>> d h -I
<ί\ / Λ I
1 v5_U oj f»» Λ Θ
Oh ro φ
W w-p I
—--Ϊ-1
, -H +3 W
' cä o & C -p 3 -id 1 oi a m i
X I cö I
55 oj ·2 5 roro I
>11 S..... 11, = . s « .|
, .*_!_!_I
O ΖΌ I II Cl. I
z^Xv X xxxxxx4-xxxxxxxi
I rv I
►J ^--1 t
Cl. Cl. I
VO II I
04 XXXXXvrG-XXXXXXX I
_|
J
cm cm oj oj oj cm oj co co co co co co co t
CM CMOICMOJCMCMCMCMCMOJCJCJCMCMI
x xxxxxxxxxxxxxx; G oooo ooooooooooi f --------n-j ►H rH rH rH rH f
Λ ο α o o o I
8 CM I I I I I I
3 04 XXiOXXXXXXXvOvoc^OI
3 ! H 1 3 co η co | CP r-t Cl, X rH X Hl
^ O O O O O OI
«- III il II
04 xuoxuoinxxxmmxxxtni --1 j xxxxxxxxxxxxxxi i i L L — - — - -------1, — .------- ------- ------* 27 66178
F-I
rH W _, •h bn p Γ"———-- 1
p λ; -p I
o I
G bn > · I
d a g
E P I
w -p
m o -H I
P G G I
p G -H I
3 a) -h e-, m r- «- r ai m m m I
q ω 2 <r> <o md cm co m <i co co cm -- cm cm I
nj n) -P ·· · · · I · · I · · · · * * I
>idM oo O «- O w Ο Ο Ο Γ- O r- .
O H
g s.: tn
<D 0) I
G -P I
•P
+> G I
λ <u a
d G :d _ I
f—I *P mm~. | SH T3
tn a g I
d d O r- U3 CO (P O CP <— t— lP CO r— IP CO J
EGO CO r- VO CM r- CM CO (O CM ΙΟ (O Cl 10 I
^ w . . . . . I . · I ······ ! M OO Ο T- O «- O O r- O O r- o
b I
G I
-p .— --———- — 1 1 — —--————*-1 * £ !
G " ' ϊ>> I
•Η ·Η, >
= rH 0) j I
O M
•h P :π) I
E w > tp tp » , I
•Ί ;a) λι - O COQOJ r— r— CO <— i— i— r- O* CM I
0 s 3 rH OO o r-ooooooooooo I
π< V _V \ ·· · ···«········ j
•ΡΛ06Ι OO o OOOOOOOOOOOO
w 0 j
•H W Φ I
W w -P ___
O
° s1
HP O ® O
do CM O CM
41 2 = CM x tt 1 S β CM W c- 1 e Ö · H · Η δ 5 li s | wisns!t::t § 01 -E cm a cm φ —t ___ -—-“- Cu Ct, fc.
^ . lilt « x x x xxssxxsxx^r t p j
I rH rH I
6, ϋ ϋ Ct t b. I
CO I I I I I I I
J Ö XX s xxxxÄSnr^-cocr^r^· 1-----j
I coco CO cocococococococococococo I
«5 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM I
-Ϊ i == gg g s §. g g S, g 5 § § 5 g S I
£ I-if----1 « Hi
J3 o I
CM I ! a) j a xx X XXXX = E = = XX=lM3 M I_ - -1
O \ oP rH H I
M I r- o o V
a I m I I it h I m x x xxxxxipxxxxipxi p j--—----—---
«J I I
* \ I I O !
I CJ CM O
I CO O CM X I I
I I X O ^ O O X I
I X 0—0 I CM I O X CM I
I II IPX IP I I I X CP
I CM S O X CO CO coo X
I X CM w VO X X X Ο Ό
I SO O OOOOSO = XXKXS
28 Z 66178 rH Μ •H (tf) P P X +3 in \ o __________ f-ι fail > " ———————— «) a u
fj P
W 4-> WO -H 3 t! «
-PC -H P cd -H
-V. S
•H W <d lf\ «— r- in tdid-P CM CO CO lA ιΛ ΙΛ OJ A A A IA A A ΙΛ > A! w » . . . . « « I .......
C^W «“ O O CM CM CM 1— OJ OJ CM CM W CM CM
g £ . VVVVVvV
*rH
+3 c X m a ___________________ cd CJ :cd r—i *h ;oj >j r—I t-j
Vi cd C cd Ci O U h O
<d o v I— \o vo co a m in w co t— t— mo cm cm cm m m m in in m tn
ζ O O* O O r* t- v CM CM* CM* CM* CM CM* CM
H VVVVVVN/ 'H W —.....— — - —— ^ >> U ^ ' »>5 •H V > r r-H 0) O Ai Ή p :cd C w > •H :cd d Jl 1/1
0 >> rt rl CM «- t- r-r-r-CM COMJOOJIOCCIMJCO
cd Ai x 'v. OOO OOOO Qr-r-Or-Oi-O
P Λ! O H ... .... ........
“ 6 OOO OOOO OOOOOOOO
M-—- +> O D. ΛΙ o ^ o OOOO \ cm
jS° CM in CM CM HU
^ g BBBB
MV ^ rH O^ (H H ® Θ
:§ § § · S < M g 1 ‘ * 3 S
W m . . CM r CM CM ® f——————— ----1 * " CO Π ΪΊ
l rH r-H rH ί-ι B B O
i a* o Cc. ec. Cc ooraccooz.
i « I i i i i i i i i i i t o- x o- B <3· B o- oicrfoiirci-cri I_______——-— - I 1 ’ v I Cc Cc Cc Cc O Cc
I MO 11 li I I
I Oi CM M O' B O* B O* BQ-BBQ-BBB
I--— — Ί
I CM
1 B
I CO O" O' A A IOU cocococococococo
I CM CM CM CM CM CM CM B B CM CM CM CM CM CM OJ CM
I B B B B B B B 0—0 BBBBBBBB
1 G OOO OOOI OOOOOOOO
r-s | WWW www _OJ WWWWWWWW
d 1 O
0 | i ______- X *__—--------
5 I W
·£, I a BBB BBBB BBBBBBBB
W I___ ... ----
1 I
H I Γ-
O I « BBB BBBB BBBBBBBB
* !
Ai I-----——---—----
O I
Ό I CM
3 I 2« £ 1 « I o I J o I o I *T* *"·* *T-» T* **-· li-· *f* ·*-* ·»* I >M »M hi* M· ·*« »Α* MM »4* *«* «L« »#«· «i* M·· »A* ____ 29 6 61 7 8 ,
Φ I
r-l I
rH M I
•r-l tli) P I
P X ^ o u bri ;>
cv) B U I
& P I
w +> I
? ° m \d ^ m I
5 p H cm r— cm in cm m mm mm l
3 3 · I . . . I ..1 ..1 ..1 II
a ** O <- CM r- CM CM CM CM CM I
h m cd I
cvi nl -H I
> X (/) I
ο -Ή I
0 X W _ 1 Φ a; •S ^
+> c I
x φ α I
ai G :cd I
H M :al m m in en O I
ai- O cm m com m m m m vo mi
CO i, « I I II
q μ o Or-OJ o OJ CM OJ Ci CM O CM 1
<{ O H I
Qi I lJ i J, / ' )~\ I Ή -rl > m i
— / 1 \ = η φ m cm I
V\\ // ,°roOV0OV0CM00«-V0V0V0V0V0r- r- I
Z \—y ! C 3 > Ο Γ- O r- ο Ο Ο Γ- r- r- <- c- O O ( j N h 2 «1 o d d a d d d d d d a d d d ι J § A A V/ V/ i
' / ·μ il O K I
Z ω >>χ: B I
I -H w Φ !
β w — 4* h-- I
CM -- * β o j
Ο ·Η +> I
“g °c °a, °c °N °N°o,l
ϊ-fl 1 jJ =. ^ =. =. =.=. I
ro s ! g ι g c = r g B e g 2 g s i
® η .φ οη ui cna> cn <u en co I
-J--, P"
« XXXXXXXXXXZXZXXXI
--——— -]
VO , I
« XXXXXXZXXXXXXXXXI
--1-1 CMCMocncncnoocococncomiTjfOcnc^j ·
CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMI
X XXXXXXXXXXXXXXXXl s οοοοοοοοουοοουοοι —-—,-1
rO I
I H H H I
m O O U ι o '"gc xxxxxxxxxxxxzmmm! x --5-j 3 £ ι j. £ ί
p S I X X >> I I
ti «o CM Z Z ® CM|
^ , ·£ x I I M X I
X . I 2 0 0 0 ® , Ο ι > CO I § I O Ol-glll m il m o; moil m ,2 m mj X cncoxi^-zc^zcoxSxxi
„ CM X x vo cn >, VOX CM X CM >» CM VO I
-ι—Ξ—U . a. _U ..O O X ®__00X0 0 MQOI
3 „ 30 66178 •h fa) p P Λί a=
10 \ O
fa bo :> ........... ..— id 0 U G p in += in Ο -H p t; k
+= R -H P cd -H M G
ill 4¾ r— lT\f- i— VOlAVOin P- in
>_yin COCNCnonr-CMt-CJ CO CM
o*h II········ · I · £'< Qr— OOQi— Or— o c- aj o; C +> + a= t: λ: © g ni l-I U'j _____________________,_____—.—-- — f—I -H :nj >> I—I '-> 0 id c: 01 ci o a fa o ° r-noovoconoon r- co
If) ΙΛ CM CM Q r r OJ O CJ CO M3 ---------------— ·········« · 1 ·
Ό CMCMQr-000«-0<- O O
fa________ — 4J - — •H (/) ^ >> ί-4 ^ r*>
•H *H
Γ rH Φ o >i ‘H ^ :rv3 ΰ w > *H :nj ^ n h S . n cm m m n
© y yO Or-r-CMOOOr- ' O CM CM
-p^oh? oooooooo α α o W >,-G S I I . ....... ...
*a to id oooooooo ooo W = += ______’T)-- ---- x o o
O CM CM
ο o os S S
.,-4 a-3 CM CM Ο cm CM
id O So S X \ \ +=3 CM cm . O v- ι-
Ο rH W rH CO rH rH
I Hi o o s o o in <H «o r_ m ca m !s ,, to S 5
US
w w a) © © © \ ©
Ci. &.S,
I r- I II
I « SXSSSPI'SSSS -i-SO- I--—-—---
I rH rH rH
I [*. O O Cs. Ci.OCi.Ci.
I M3 till II I I
I a ccscrcM^M-ss^rcrj s I__—--------
I CM CM
1 S X
1 o o
I I I
$ I C encoconcoco'^'f^ro· <3· co cn o i CM ^^ r - ^ ^ ^ ^ ^ ^
4J I S CMCMCMCMCMCMCMCM CMCM CMOO
a) I £ XXXXXXXXXS s ^ ^
•O I o ooooooooou OSS
'Γ I W I I
'Vi cm cm m I s s I u o O I------- 1
^ I r—I rH
-¾ I ’-V, o o
5 I S · II
O I M3U3SSSSSSSS s s s 5 !---
6 I
ί fc
I m -H
I M rH
© I T ί s A 1 Λ o I n ,—t I S M cn I 40 ^ ~
I o®sssssoss X S S
I___ 31 ___ 66178 in d
-P
<u o rH > iH ^ •h tr d
d λ +J
» \ rl in m m in in P tT d * ' I ...
(Ο έ -H CM CM CM CM CM
E Ή V V/ w e v cn ο ίο
d d -P
-P C to d rt Ή
M W
•h in ! (0 (0 .
> M \ __ _ 0 ------------ d si φ a) d -p
•H
•p d M Q) & (0 d :itf m rH -H :<d cm m
Sp H -nr · · I I
Ή rO d' I I l r— cm !
(0 (0 0| v I
r— CM d P O' P P < O H ,1 !
C < I M I
u = ·ρ! ! I O --.- 1 , g, p cn r I ^ e
•P
J > W
- ^ sp Z d —» >t I -Η -H > !
m = iH φ I
— O
CM -H d^'OCOlDCOOOlD
K dW>' T-Ot-ΟΟτ- ' U -H :(0 ......
— I-Hptnoooooo I j £ >i (Ö z ,. j <o m / ·, +> * o O —u I : I i ω St si i . 'j I -H in a)
z · · "" ’ k -P
k j.....................—-----------——--- j o
-H -P
(β o -p d ! e I I /o in to ω in in in tn H :nj :i0 :iO :ctf :nJ :i0 « o geseee
Hd φ φ φ φ φ φ j__Ed_to-—- co
K
i
.. f U
P -Η -H I -Η -Η -H
r iH iH CM i—I I—I rH
H ; , >1 >1 —« >1 >1 >1 CM >1 >1 n Sp St St o P Ό Ό ffi Ό Ό Ό .¾ < r| rl u ·Η Ή ·Η
M P P — P P P
3 St >ι I tn tn Sp
rH CU CU m Qj CU CU
d i il ->iii <0 cm co cm co ro ^
Eh : ----------------------
rT
K H1 H1 M3 K K
T- U MO MD
P I U U
< m m m >H I i W K K U (P Pu
M3 CC M3 I I I
O U O »» 32 661 78
Seuraavat esimerkit on. tarkoitettu valaisemaan eikä rajoittamaan tätä keksintöä. Kaikki osat ovat paino-osia, ellei toisin ilmoiteta.
Lähtöaineiden valmistus:
Valmistus I
Sekoitettuun, kuumaan seokseen, jossa on 54 osaa 1,3-dihydro-l-(fenyylimetyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia, 47,25 osaa l-bromi-3-klooripropaania ja 6 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetanaminiumklori-dia, lisätään tipoittain 60°C:ssa 450 osaa 60 % natriumhydroksidi-liuosta. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 6 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen, öljymäinen tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2,21-oksibispropaanista ja kuivataan, saadaan 42 osaa (58 %) 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-3-(fenyyli-metyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia.
Samalla tavalla valmistettiin: 0 1 i.
L-N N-(CH_) -Cl 2 n 4/ ,'\7
R
L R^ .....n ______ Kiehumispiste icH2=C(CH3) ;5-CH3 3 140°C 0.015 mm paineessa |CH2=C(CH3) |ö-CH3 ; 3 140°C 0.02 mm paineessa C6H5 js-Cl ! 3 CH2=C(CH3) j H 4 ch2=c(ch3) : h CH2=C(CH3) ; H 6 !
Valmistus II
Noudattamalla valmistuksen I menettelyä, mutta käyttämällä lähtöaineena ekvivalenttia määrää vastaavaa lH-bentsimidatsolia, saatiin seuraavat jäännökset: 33 66178
M
^_?”CnH2n-C1
<! S
W
M C H_ n 2n CH3 (CH2)3 (h_) <CH2>3 C2K5 ,CH2>3 H CH--CH-CH.
2 , 2 CH3 C6H5 (CH2>3 ch3 (ch2)4
Valmistus III
Seosta, jossa on 20 osaa 3-/7(2-amino-4-kloorifenyyli)aminQ7~l“ propanolia, 50 osaa etikkahappoa ja 150 osaa 4N suolahappoliuosta, refluksoidaan yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään alkali-seksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla.
Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2'2-oksibispropaanin seoksesta, saadaan 6,5 osaa (28 %) 5-kloori-2-metyyli-lH-bentsimidatsoli-l-propanolia.
Samalla tavalla valmistettiin 5-kloori-2-etyyli-lH-bentsimidatso-li-l-propanoli saattamalla 3-/l2-amino-4-kloorifenyyli)amino7“l~pro-panoli reagoimaan propaanihapon kanssa.
Valmistus IV
Refluksoituun (vedenerottaja) ja samalla sekoitettuun seokseen, jossa on 30 osaa 3-/72-amino-4-kloorifenyyli)amino7-l-propanolia ja 0,1 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa 405 osassa metyylibentsee-niä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 34 osaa sykloheksaanikar-boksialdehydiä 45 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen jälkeen sekoi- 34 661 78 tusta jatketaan vielä 1 tunti refluksointilämpötilassa vedenerotta-jan kanssa. Metyylibentseeni haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös hierretään 2,2'-oksibispropaaniin, Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 16,5 osaa (38 %) 5-kloori-2-sykloheksyy-li-lH-bentsimidatsoli-l-propanolia, sp. 95°C.
Valmistus V
Seosta, jossa on 30 osaa 3-^"(2-amino-4-kloorifenyyli) -amino/- 1-propanolia, 44,8 osaa natrium-$-hydroksibentseenieteanisulfonaat-tia ja 120 osaa etanolia, refluksoidaan 30 minuuttia samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös suspendoidaan veteen, öl-jymäinen tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan jäännökseksi 45 osaa (100 %) 5-kloo-ri-2- (fenyylimetyyli) -lH-^bentsimidatsoli-l-propanolia.
Samalla tavalla valmistettiin 6-kloori-2-sykloheksyyli-lH-bent-simidatsoli-l-propanoli, sp. 120,1°C. saattamalla 3-/*(2-araino-5-kloo-rifenyyli)-aminp7-l-propanoli reaktioon natrium- (Λ -hydroksisyklohek-saanimetaanisulfonaatin kanssa.
Valmistus VI
Sekoitettuun seokseen, jossa on 93 osaa 3-(2-aminofenyyli)-ami-no-l-propanolia, 45,5 osaa kaliumhydroksidia ja 600 osaa etanolin 85 % vesiliuosta, lisätään tipoittain 60,8 osaa hiilidisulfidia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös suspendoidaan 1500 osaan vettä. Suspensio suodatetaan hyflolla ja suodos tehdään happamaksi etikkahapolla. öljymäinen tuote kiinteytyy raaputettaessa. Kun tuote suodatetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan, saadaan 92 osaa (78,9 %) 2-merkapto-lH-bentsimidatsoli-l-propanolia, sp. 110°C.
Seosta, jossa on 20,8 osaa 2-merkapto-lH-bentsimidatsoli-l-propanolia, 15,62 osaa jodimetaania ja 120 osaa metanolia, sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 500 osaan vettä. Liuos suodatetaan hyflolla ja suodos tehdään emäksiseksi kiinteällä kaiiumhydroksidillä. öljymäinen tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan jäännökseksi 19 osaa (85,5 %) 2-(metyylitio)-1H-bentsimidatsoli-l-propanolia.
Sekoitettuun liuokseen, jossa 19 osaa 2-(metyylitio)-lH-bents-imidatsoli-l-propanolia, 15,2 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisätään tipoittain 11,5 osaa metaanisulfonyy- 35 6 6 1 78 likloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 1 tunti refluk-sointilämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen lisätään vettä ja erotetaan kerrokset. Kun orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan jäännökseksi 19 osaa öljymäistä 3-Z2-(metyylitio)-lH-bentsimidatsol-l-yyl£7propyylimetaanisulfonaattia.
Valmistus VII
Seosta, jossa on 30 osaa lH-bentsimidatsolia, 49 osaa 2-(4-klooributoksi)tetrahydro-2H-pyraania, 21 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa etanolia, refluksoidaan yön yli samalla sekoittaen. Reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan veteen ja tehdään happamaksi laimealla suolahappoliuoksella. Näin saatua seosta kuumennetaan 30 minuuttia vesihauteella Selmalla sekoittaen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Vesifaasi erotetaan ja tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutetaan dikloo-rimetaanilla. Kun uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, saadaan jäännökseksi 50 osaa öljymäistä lH-bentsimidatsoli-l-butanolia.
Valmistus VIII
Sekoitettuun seokseen, jossa on 5 osaa 4-kloori-l,3-dihydro- 3-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia ja 75 osaa trikloo-rimetaania, lisätään tipoittain 8 osaa sulfinyylikloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatketaan 3 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan pieneen määrään 4-metyyli-2-pentanonia. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 3,5 osaa 4-kloori-3-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat 1-(kloorialkyyli)-lH-bentsimidatsolit: 66178 36 Λ N- (CH2) -Cl
O
sM '6
R
M n Emäs- tai Sulamispiste ____suolamuoto__ C-Hc-CH_ 3 5-C1 emäs 6 5 2 CH3 3 5-Cl C_H_ 3 5-Cl
£ D
(!) 3 5-Cl HC1 211.7°C
C^H.-CH. 3 H emäs 112°C
6 5 2
3 6-Cl HC1 227.5°C
C_H_ 2 H emäs
Δ D
H 4 H "
Valmistus IX
Seosta, jossa oli 113,2 osaa 1,2,4-trikloori-5-nitrobentsee-niä, 75 osaa 3-amino-l-propanolia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa butanolia refluksoidaan yön yli samalla sekoittaen. Butanoli haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännökseen lisätään vettä. Tuote uutetaan 4-metyyli-2-pentanolilla. Uute pestään muutamaan kertaan vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaania, jossa on 5 % metanolia. Puhtaat ja-keet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös hierretään 2,21-oksibispropaaniin. Kun tuote suodatetaan talteen, kiteytetään 2,2'-oksibispropaaniin ja 2-propanolin seoksesta, saadaan 31,7 osaa 3-/34,5-dikloori-2-nitrofenyyli)amind7“l-propanolia, sp. 97°C.
Samalla tavalla valmistettiin: 3- ^/2-nitro-4-(trifluorimetyyli)fenyyli7aminc^ -1-propanoli, 2- I" /2-nitro-4-(trifluorimetyyli) fenyyl£7amino) etanoli, sp. 74,9°C.
66178 37
Valmistus X
Sekoitettuun seokseen, jossa on 39,2 osaa 3-(2-nitrofenyyli)-amino-l-propanolia ja 225 osaa trikloorimetaania, lisätään tipoittaan 35,7 osaa sulfinyylikloridia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee 45°C:seen). Reaktion päätyttyä sekoitusta jatketaan 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Kun reaktioseos haihdutetaan, saadaan jäännökseksi 43 osaa (100 %) N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobentseeniamii-nia.
Samalla tavalla valmistettiin: N-(3-klooripropyyli)-2-nitro-4-(trifluorimetyyli)bentseeni-amiinijäännöksenä 4,5-dikloori-N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobentseeniamiini, sp. 78°C N-(2-kloorietyyli)-2-nitro-4-(trifluorimetyyli)bentseeniamiini
Valmistus XI
Seosta, jossa oli 21,5 osaa N-(3-klooripropyyli)-2-nitrobent-seeniamiinia, 22,68 osaa 1-(difenyylimetyyli)piperatsiinia, 20 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 180 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, kuumennettiin 6 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen tuote sekoitettiin veteen, öljymäinen tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin, etanolin ja 2,2-oksi-bispropaanin seoksesta. Kun tuote suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 15,5 osaa (36,9 %) 4-(difenyylimetyyli)-N-(2-nitrofenyyli)-1-pipertasiinipropaaniamiinihydrokloria, sp. 228°C.
Samalla tavalla valmistettiin: N-(4,5-dikloori-2-nitrofenyyli)-4-(difenyylimetyyli)-1-pipe-ratsiinipropaaniamiini jäännöksenä
4-(difenyylimetyyli)-N-/2-njtro-4-(trifluorimetyyli)fenyyli7-l-pi-peratsiinipropaaniamiiini, sp. 113,7°C
4-(difenyylimetyyli)-N-/2-nitro-4-(trifluorimetyyli)fenyyli)-1-pi-peratsiinietaaniamiini, sp. 152,1°C
Valmistus XII
Seosta, jossa on 15 osaa 4-(difenyylimetyyli)-N-(2-nitrofenyyli) -1-piperatsiinipropaanipropaaniamiinihydrokloridia 160 osassa me-tanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5 osalla Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan hyflolla ja suodos haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 2-propanolin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta.
38 66178
Kun tuote suodatetaan talteen, ja kuivataan, saadaan 12 osaa (78,9 %) N-(2-aminofenyyli)-4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsiinipropaaniaraiini-hydrokloridia, sp. 223,1°C.
Samalla tavalla valmistettiin: 4,5-dikloori-N1- f 3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli) - 1.2- bentseenidiamiini öljymäisenä jäännöksenä 1 __ 1 N -^ 3-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli;-4-(trifluori- metyyli)-1,2-bentseenidiamiini
N ^ 2-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7etyylij -4-(trifluori-metyyli)-1,2-bentseenidiamiini öljymäisenä jäännöksenä Valmistus XIII
Seosta, jossa oli 60,5 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 31,68 osaa 1-(fenyylime-tyyli)-pipertasiinia, 21,2 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kalium-jodidia on 400 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, refluksoitiin 20 tuntia vedenerottajän kanssa ja samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin. Kun orgaaninen kerros kuitattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 70 osaa (100 %) 1.3- dihydro-l-(1-metyylietenyyli)-3- f3-/4-(fenyylimetyyli)-1-piperat-sinyyli7propyyliJ -2H-bentsimidatsol-2-onia jäännöksenä.
Samalla tavalla valmistettiin 1,3-dihydro-l-J 2-/4-(fenyyli-metyyli)-l-piperatsinyyli/etyylij -2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 136,5°C. Valmistus XIV
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 70 osaa 1,3-dihydro-l-(1-metyylietenyyli) -3- ^ 3-/4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli^ -2H-bentsimidatsol-2-onia 240 osassa etanolia, lisättiin 55 osaa 6N suolahappoliuosta. Näin saatua seosta sekoitetiin 2 tuntia 40-50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin laimeaan ammonium-hydroksidiliuokseen. öljymäinen tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
Kun uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 63 osaa (100 %) 1,3-dihydro-l-j1 3 — /4-(fenyylimetyyli) -piperatsinyyli7propyylij-2H-bentsimidatsol-2-onia jäännöksenä Valmistus XV
- f
Seosta, jossa on 63 osaa 1,3-dihydro-l-^3-/7f- (fenyylimetyyli) -l-piperatsinyylT/propyyli}-2H-bentsimidatsol-2-onia 400 osassa meta-nolia, hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 osalla hiilen pinnalla olevaa palladiumkatalyyttiä (10 %). Kun laskettu ve-tymäärä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2~pentanonin ja 2-propanolin 661 78 39 seoksesta. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 29,5 osaa (63 %) l,3-dihydro-l-£!f-(l-piperatsinyyli)propyyli7-2H-bentsimi-datsol-2-onia, sp. 157,5°C.
Samalla tavalla valmistettiin: 1,3-dihydro-l-^2-(1-piperatsinyyli)etyyli/-2H-bentsimidatsol- 2-oni, sp. 122,6°C.
Valmistus XVI
Sekoitettuun seokseen, jossa on 20 osaa aluminiumkloridia ja 100 osaa fluoribentseeniä, lisätään tipoittain 20,5 osaa 2,4-dikloo-ribentsoyylikloridia. Lisäyksen jälkeen seosta refluksoidaan 5 minuuttia samalla sekoittaen. Reaktioseos kaadetaan jäärouheeseen ja tuote uutetaan 1,1'-oksibisetaanilla. Kun uute kuivataan ja haihdutetaan, saadaan 30 osaa (2,4-dikloorifenyyli)(4-fluorifenyyli)-metanonia öl-jymäisenä jäännöksenä.
Samalla tavalla valmistettiin:
(4-fluorifenyyli)4-pyridinyyli)metanoni, sp. 85,5°C
Valmistus XVII
Sekoitettuun ja refluksoituun seokseen, jossa oli 23,4 osaa (4-kloorifenyyli)(2-fluorifenyyli)metanonia 280 osassa 2-propanolia, lisättiin pienissä erissä 3,7 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa (-80°C). Reaktioseos jäähdytettiin ja hajotettiin lisäämällä vettä.
2-propanoli haihdutettiin ja jäljelle jäänyt tuote uutettiin trikloo-rimetaanilla. Kun uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 23,6 osaa 4-kloori-C^ -(2-fluorifenyyli)-bentseenimetanolia jäännöksenä.
Samalla tavalla valmistettiin:
2, 4-dikloori-cA-(4-fluorifenyyli)bentseenimetanoli jäännöksenä O'- (4-f luorifenyyli) -4-pyridiinimetanoli , sp. 138,2°C O'- (4-fluorifenyyli)-3-pyridiinimetanolihydrokloridi, sp. 158,3°C
4-metoksi-<2( -/3- (trif luorimetyyli) fenyyli7bentseenimetanoli jäännöksenä
Valmistus XVIII
Seosta, jossa on 22 osaa 2,4-dikloori-^-(4-fluorifenyyli)-bentseenimetanolia ja 240 osaa 12N suolahappoliuosta, sekoitetaan 40 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös tislataan, saadaan 13,2 osaa 2,4- 661 7$ 40 dikloori-l-/kloori-(4-fluorifenyyli)metyyli/bentseeniä kp. 146 0,15 mm paineessa.
Samalla tavalla valmistettiin: -kloori-ίλ - (4-metoksifenyyli) metyyli.7-3- (trifluorimetyyli)bent-seeni jäännöksenä
1-Zkloori-(4-metyylifenyyli)metyylt/-4-fluoribentseeni jäännöksenä Valmistus XIX
Sekoitettuun seokseen, jossa on 23,6 osaa 4-kloori-0** - (2—f luorifenyyli) bentseenimetanolia 108 osassa bentseeniä, lisätään tipoit-tain 24 osaa sulfinyylikloridia. Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan refluksointilämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan 5 tuntia, ja sen jälkeen sekoitusta jatketaan vielä yön ajan huoneen lämpötilassa. Kun bentseeni haihdutetaan ja jäännös tislataan, saadaan 16,5 osaa 1-kloori-4-^v-kloori-cA- (2-fluorifenyyli) -metyyli/bentseeniä, kp. 122-125°C 0,1 mm paineessa.
Samalla tavalla valmistettiin: 3-kloori-ck-(4-fluorifenyyli)metyyli/pyridiinihydrokloridi öljy-mäisenä jäännöksenä 3- /d\ -kloori-C*i - (4-kloorifenyyli)metyyli/pyridiinihydrokloridi jäännöksenä 4- /CA -kloori-cA-(4-fluorifenyyli)metyyli/pyridiinihydrokloridi, sp.
198-200°C
1-(kloorifenyylimetyyli)-2,3-dimetyylibentseeni, kp. 137°C 0,7 mm paineesssa 1- (kloorifenyylimetyyli)-2,4-dimetyylibnetseeni, kp. 137°C 0,7 mm paineessa 2- (kloorifenyylimetyyli)-1,4-dimetyylibentseeni, kp. 136°C 0,7 mm paineessa 1-(kloorifenyylimetyyli)-2-fluoribentseeni, kp. 108-109°C 0,4 mm paineessa
Valmistus XX
Seosta, jossa on 121 osaa piperatsiinia, 54 osaa 3-/K-kloori-Λ-(4-kloorifenyyli)metyyli/pyridiinihydrokloridia ja 315 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 250 osaa vettä. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja uutetaan 10 % etikkahappoliuoksella. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi 60 % natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan vielä metyylibent- 66178 41 seenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös muunnetaan nitraattisuolaksi etanolissa. Kun suola suodatetaan talteen, pestään etanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kiteytetään etanolista, saadaan 48 osaa l-^-(4-kloorifenyyli)cl^-(3-py-ridinyyli)metyyli7piperatsiinitrinitraattia, sp. 132,9°C.
Samalla tavalla valmistettiin: l-/ek- (4-kloorifenyyli) -<*- (-f luorifenyyli)metyyli/piperatsiini 1-/3,- (4—f luorifenyyli) -cK~ (4-pyridinyyli)metyyliYpiperatsiini ,
1-7(2-kloor if enyyli) (3-kloor if enyyli) me tyyli_7piperatsiini 1-/.( 2-f luorifenyyli) f enyy lime tyyli/piper ats iinietaanidioaatti (1:1) , sp. 195,5°C
1-/.( 4-f luorif enyyli) (4 -metoksif enyyli) metyyli/piper atsiinietaanidi o-aatti (1:2), sp. 280,1°C
l-/’(4-nitrofenyyli) fenyylimetyyli/piperatsiinidihydrokloridi Lopputuotteiden valmistus:
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 5,3 osaa 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, 5 osaa 1-(di.fenyylimetyyli)piperatsiinia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, ref-luksoitiin yön yli vedenerottajän kanssa samalla sekoittaen, Jäähdytyksen jälkeen lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. 4-metyyli-2-pentanonifaasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puh-· distetaan pylväskromatograafisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaania, jossa on 5 % metanolia. Puhtaa jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on2,2'-oksibispropaania ja pieni määrä 2-propanolia. Kun tuote suodatetaan ja kuivataan, saadaan 2 osaa (23 %) 1-^3-/.4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli) -1,3-dihydro-2H-bentsi-midatsol-2-onia, sp. 153,6°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla vapaassa emäsmuodossa tai ahppoadditiosuolamuodossa käsittelemällä vapaa emäs vastaavalla hapolla: 66178 42
o I
O |
<U I
r- VO VO CM CO Ch I
.J · · I ·· · t I
p, ia vo CM CM sf· to n O 'll m cm I
to t"- O co r^- <- | | ι τ - in oo ro o oo I
•H r CM r r CM CM τ~ τ- CM τ~ I
a · i
<5 I
3 ! CQ ! ---} i— CM i
(-1 f-i M
< < o
v , 3 O
\x / “ O -H " I te cm o
3 43 \ CM
Γ 'Ί . o
II CQ CO CD Q CO
a § 3 = 1 1 r s = C = r = = = 1 (¾ 0 φ φ Φ Q>
C I
CM I
T T 't SC ·ν3- ^ I
c: x x x vos ϊ a
Ο Γ'* VO VO VOU VO VO VO I
I VO w m tn O O inininininoiOOOl u χχιιχχχχχι,ηιιιι
/ Y Π T- < VO VDfc t lOlOVOlOl06,Ufc.t,tu I
0=0 4]— « ooiioooooiiiii i / vr w m· vr j f m i at | <3- x «c- x vo as sc
VO O VO VO
fj in in O intninininininml o O j
< XX ΙΧΧΧΧΧΧΧΧ,η | I
VO vo Cu V0V0l0V0V0V0V0V0OCx,fe. !
OO IOOOOOOOO I I I
^ --1
£ COOOCMCMCMOOCOCOCMCOCOCOCO oo J
™ cmcmwcmcmcmcmncmcmcmncmcm!
* XXXXXXXXXXXXXX
o W I
_ CO CO ro I
fv* rM H K SC SC fH rl I
w OO OOO OOI
II III III
invoXXinXinvoXXXXinvo |
co co oo I
XXX I
OOO I
^ xxxxx<j*ocixxxxxxi
II II II I
CM CM CM I
XXX I
__OOO_I
661 78 43 1----------1 0 !
o I
<D VO r ΰ CO VO VO vj- f- )
"f3 « « « « « V · · · I
“ VO O" CO t'- OV vr I I I I CO I Γ' O'1 I
o\ O O <ji o\ to O m CO
Jq r C\l N r r r r- r- *-) a *
a I
H I
p
co I
----— (
1 I
o
3 O I
CO C\i I
w
•H I
aS CM O I
•P \ CM 1
rH W I
1C rH · W ! m + a ro o pH m ae u u o m o ml MJ C :ctj uö « ο κβ 0 κβ m} :gJ ad :td :td t a i s = r e k a tu a a a a a a1 WE (U CD CM OJ Φ _Ο <U φ <D Φ_<D |
I
^ I
X , ^ VO X ^ 1 <5· cj- a: sr o vo ^ vj- s i x x vo x ι o x x vo VD'O O VO CO I VOVO o1 c\i m in in in m o o ι o X cm o o II ^ χ x x χ x ι ι phiooii ki < vOVOVOVOVOWCt, Ο W O X W W Χ ι
OOOUOII llllli I
__o- <3· ^ tr tr tr w st-st—I
Ή *H I
Ή -fH . I
. . in in ^ .
T ^ >1 >, X ^
X X -o rd vo I X I
t VO VO -H -H O CO VO I
in m m m m m o O ti m I m m X o in , < X X X X X I I >, >, rH X X O X !
Vovovovovofc-W 0(0(0 vovoo VO
OOOOOII I I lOOl ol _____ vj- vt_co rr o-_st-1
CO J
X CM
o x I
CM CM <3- co st ^ O co CO co CO co CO CO I
CM CM CM CM CM CM CM O CM CM CM CM CM CM CM I
X XXXXXXI XXXXXX X| C OOOOOO CM OOOOOO Oj __O ___1 rH rH ,
o o I
'— 1 I I
Pi X VC in X X X x XXXXXX x;
CO CO to CO CO I
CM X X X X X
X o o o o o l
o —- '— — '— I
I O O O O O I
W X X X X in X II II || II X II X X I
X CM CM CM CM CM I
VO X X X X X I
OOOOOO I
____________..1 66178 44 o o Φ +» ro h en n en cm vo P·* . . · . ·
m CM CM MD vf VO
g r- »- en oo m § T- r- r- r- T-
iH
P
m 0 1 O § cm m o o K X cm
g .CM X
" Ö ° d a CM .2 ™ « N ^ :§h a CM φ a) iH ro
o S :S
•S ma •ra cm φ M__ <r
X
X VO
CM VO U
^ υ i < I m ia m m m o x x x
I I VO VO VO
vJ- CO O O O
<
T- X
U VO
< O un un un un
l X X X X
Cx. VO Ό VO VO
I CJ> O o o
Vt
CO CO CO CO
ö ^ ^ -—'
CM CM CM CM CM CM
X X X X X X
β o υ o o o o w w w w
i—I rH
o o c~ i i
X X x e- un X
►P XXX un X
X
VO
a 45 661 78
Esimerkki 2
Esimerkin 1 kanssa analogisesti valmistettiin: 4-/b i s (4 - £ luor i f eny y 1 i) me tyy 1 ij- 1-piper at s iny ylij -propyy 1 £7~ l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 197,3°C, saattamalla 1,3-dihydro-1-(3-hydroksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onimetaanisul-fonaatti reaktioon 1-Zbis(4-fluorifenyyli(metyyliy-piperatsiinin knassa.
1- (3-^.4- (difenyylimetyyli)-l-piperatsinyylf7propyyli^-l,3-dihydro-3-metyyli-2H-bentsimidatsol -2-onidihydrikloridihydraatti, sp. 201,8°C, saattamalla 1,3-dihydro-l-(3-jodipropyyli)-3-metyyli-2H-bentsimidat-sol-2-oni reaktioon 1-(difenyylimetyyli)piperatsiinin kanssa.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 6,95 osaa 1-(5-klooripentyyli)-1,3-dihydro- 3-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 5,15 osaa 1-(difenyylimetyyli) -piperatsiinia , 5,30 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, refluksoidaan yön yli vedenerottajan kanssa samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Jäännöstä sekoitetaan 30 minuuttia refluksointilämpötilassa seoksessa, jossa on 12 osaa suolahappoliuosta 40 osassa etanolia. Kun seos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista, saadaan 5 osaa (46 %) 1-£ 5-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7-pentyyli) -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onidihydrokloridihydraattia, sp. 215,3°C.
Samalla tavalla valmistettiin: O . Ar1
HN^ N-(CH„) -N7 V-CH
\ / 2 n V__/ \ 2 w__
1 2 Emäs- tai Sp. °C
n__Ar__Ar__suojamuoto ____________ 5 4-F-C6H4 4-F-CgH4 2HC1.H20 203.7 4 CgH5 4-F-C6H4 emäs 172.3 3 C6H5 2-Cl-C6H4 emäs 149 3 3-Cl-CgH4 2-Cl-CgH4 emäs H20 139.1 3 C6H5 2,4“C12~ emäs 160.1 C6H3 6 C6H5 C6H5 emäs 189.7 6 4-F-CgH4 4-F-CgH4 2HC1 204.5 ______________i___ 66178 46
Esimerkki 4
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 76 osaa (difenyyli- metyyli) -1-piperatsinyyli/propyyli) -l,3-dihydro-3- (1-jnetyylietenyy-li)-2H-bentsimidatsol-2-onia 280 osassa etanolia, lisätään 120 osaa suolahappoliuosta ja 250 osaa vettä. Näin saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tuote saostuu, kun reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa. Kun tuote suodatetaan talteen, pestään 2-propanonilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivataan, saadaan 43 osaa (55 %) 1-^3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7~propyyli)~ 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onidihydrokloridihydraattia, sp.
237,5°C.
Samalla tavalla valmistettiin: O . 1
ΗΚΧ N-C H. -N N-CH
\ / λ 2n / λ )-( '......7 'Ar2 __ ^_
R1 C H- Ar1 Ar2 Sp °C
n 2n H (CH2)3 3-pyridinyyli 4-Cl-C6H4 160.2 H (CH2> 3 4-pyridinyyli 4-F-CgH4 183.2 H (CH2)3 4-Cl-C6H4 4-OCH3~C6H4 199.3 H (Ch2)3 CgH5 2-F-CgH4 157.7 5- CH3 <CH2)3 CgH5 CgH5 178.3 6- CH3 (CH2)3 C6H5 C6H5 195.7 H CH--CH(CH-)- 4-F-C,H. 4-F-C,H„ 176 3 3 6 4 6 4 CH2
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 3,6 osaa N1-|2-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli?) -4- (trif luorimetyyli) -1,2-bentseenidiamiinia ja 1,8 osaa ureaa, sekoitettiin 3 tuntia öljyhauteella 190°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, vettä ja trikloorimetaania lisättiin ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelin avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin 47 661 78 seosta (95:5). Kun puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin, saatiin 1,5 osaa (41,5 %) 1-(2-/4-(difenyylimetyyli)-1-pipe-ratsinyylf/etyyli;-1,3-dihydro-5-(trifluorimetyyli)-2H-oentsimidat-sol-2-onia, sp. 163,7°C.
Samalla tavalla valmistettiin: 1- ^3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli^propyyli)-1,3-dihydro- 5-(trifluorimetyyli)-2h-bentsimidatsol-2-oni, sp. 152,7°C.
5,6-dikloori-l-(3-ZJ- (difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli^propyylij - 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 214,7°C.
Esimerkki 6
Seosta, jossa on 2,3 osaa 1-^3-/4-(difenyylimetyyli)-1-pi-peratsinyyli/propyyli^-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, 4,5 osaa 40 % formaldehydiliuosta ja 45 osaa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan 2 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Kun saostunut tuote suodatetaan talteen, kiteytetään metyylibentseenistä ja kuivataan, saadaan 1,5 osaa (66 %) 1- ^3-/4-(difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyliypropyyli) -1,3-dihydro-3-(hydroksimetyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 102,5°C.
Esimerkki 7
Seosta, jossa on 1,55 osaa etikkahappoanhydridiä, 3 osaa 1-(3-/4- (difenyylimetyyli) -1-piperatsinyyli/propyyli) -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia ja 22,5 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin (95:5) seosta. Kun puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan, saadaan 1,1 osaa (33,5 %) l-asetyyli-3-^3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsi-nyylf7propyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 124,4°C.
Esimerkki 8
Seosta, jossa on 1,1 osaa etyyli-2-propenoaattia, 3 osaa 1-(3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyl£7propyyli^ -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, muutama tippa Ν,Ν,Ν-trimetyylibentseenimeta-naminiumhydroksidin 40 % metanoliliuosta ja 25 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan 24 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin avulla käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin (95:5) seosta. Puhtaat jakeet kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan.
48 661 78 Jäännös muunnetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolin ja etanolin seoksessa. Kun suola suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 1,4 osaa (32,5 %) etyyli-3-^3-74-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7 propyyli3_2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-propanoaattidihyd-roklorididihydraattia, sp. 204°C.
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 3 osaa l-j3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperat-sinyyli/propyyli-3 1 f3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, 1 osa isosya-natometaania ja 25 osaa 1,4-dioksaania, sekoitetaan yön yli refluksoin-tilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografisesti silikageelin avulla käyttämällä eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5). Puhtaat jakeet kerätään ja eluentti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään metyylibentseenin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, saadaan 0,8 osaa (23,5 %) 3-/3-/.
4- (difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli7propyyli^j -2,3-dihydro-N-metyy-li-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-karboksiamidia, sp. 153,1°C.
Esimerkki 10
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 9,4 osaa 1-^3-/.4-(difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli7propyyli3 -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia ja 180 osaa metyylibentseeniä, lisätään 0,8 osaa 75 % natrium-hydrididispersiota ja näin saatua seosta kuumennetaan 60 minuuttia 90°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään 30°C:seen ja lisätään 0,2 osaa 2,3,11 ,12-dibentso-1 ,4 ,7,10,1 3,16-heksaoksasyklo-ok-tadeka-2,11-dieeniä ja sekoitusta jatketaan 10 minuuttia. Sitten lisätään 4,2 osaa etyyli-2-bromiasetaattia ja seosta sekoitetaan yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään 90°C:seen, lisätään 50 osaa vettä ja kerrokset erotetaan niiden ollessa vielä kuumia. Kun orgaaninen faasi haihdutetaan, saadaan 10 osaa etyyli-3-/3-/4~- (difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli7~propyyli) -2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-asetaattia jäännöksenä.
Seosta, jossa on 9,8 osaa etyyli-S-Zs-^-idifenyylimetyyli)-!-piperatsinyyli7propyyli/> -2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-asetaattia, 1,2 osaa natriumhydroksia ja 150 osaa vettä, sekoitetaan 5 minuuttia refluksointilämpötilassa (oy80oC). Kun reaktioseos suodatetaan ja suodoksen pH säädetään etikkahapolla arvoon 5,8-6, syntyy tahmea sakka. Se erotetaan ja kiteytetään etanolista ja vedestä.
Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan 3 tuntia vakuumissa 100°C: ssa, saadaan 6 osaa 3-^3-/4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7pro- 49 66178 pyy li} -2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-etikkahappohemihyd-raattia, sp. 138,7°C.
Esimerkki 11
Seosta, jossa on 5,2 osaa l,3-dihydro-l-£3-(1-piperatsinyyli)-propyyliy-2H-bentsimidatsol-2-onia, 5,28 osaa 2-(kloorifenyylimetyyli) pyridiinihydrokloridia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennetaan yön yli 50°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Tuote uutetaan metyy-libentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Kun tuote suodatetaan talteen, ja kuivataan, saadaan 2 osaa (23,4 %) 1,3-dihydro-l-^3-£4-(fenyyli-(2-pyridyyli)metyyli/-l-piperatsinyyli propyyli7-2H-bentsimidatsol-3-onia, sp. 141,7°C.
Samalla tavalla valmistettiin: ?, ·-- H\ ?-<CK2>3- j /· ΑΓ V... ·'
Ar^ Ar^ Sp. °C
3-pyridyyli 4-F-CgH4 154.1 3-pyridyyli C^H,. 162.6 4-F-C,H. 4-CH-CH. 147.8 6 4 3 6 4 4-Cl-C,H. 4-C1-C-H. 209.5 6 4 6 4 4- F-C^H. 2,4-Cl_-C^H- 160.1 6 4 2 6 3 CÄH- 2,3-(CH0)169.8 0 3 O 2.
CCH3 6 3 ! 5- CF-j-C^H. 4-OCH_-C£H. 153.4 i 3 6 4 3 6 4 C H_ 4-CH178.3 g 5 3 6 4 1 CgH5 2,4-(CH3)2- 115.8 ! C6H3 C6H5 2,5-(CH3)2- 156.3 C6H3 - * 1 _ - 50 66178
Esimerkki 12
Seosta, jossa 4,9 osaa 1-(3-klooripropyyli)-lH-bentsimidat-solia, 5,76 osaa l-/bis(4-fluorifenyyli)metyyl£7piperätsiinia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-me-tyyli-2-pentanonia, sekoitetaan 20 tuntia refluksointilämpötilassa vedenerottajan kanssa. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyliä-2- pentanonin ja 2,21-oksibis-propaanin seoksesta. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saa- S" daan 5,5 osaa (59,3 %) l-/3-j4-Z£is-(4-fluorifenyyli)metyyli7-l-pi-peratsinyyli3 propyyli/-lH-bentsimidatsolihydraattia, sp. 108,4°c.
Samalla tavalla valmistettiin: M Ar1 .'k ^ k ./"CAn' Ν·>_/Ι,-<^ ,/ Ar2 *w 5Ji R1 - --------1 51 66178 o ° ! Φ |
£ CO r- iD CT) CO CO CT\ CM CO ID CO I
·· ········· *
p, CM r- OCOCOCvOVOOCMCMO I
m οί cr> cosj-cnror'-chcoocn I
•Η %— t— r— r- t— r- t— t— r*- I
e i
rt I
^ <
P I
CO
-- ----— -1
1 I
rt I I
K <
2 O I
m K co O O _ !
O O SC CM cm O
Ή C\J I O SC JC CM
aJ SC co co ® ! p .SC ...
, _ rl U iH (—I rH , m -3 10 y Λ1 a ο ΰ Ο ΰ ΰ οοωω { ai o »ä 1 n :<9 «5 :α) ί i «β :rt :ιβ , e 3 s co r- g *g co a co co a ä a PO S Φ ® 0) 0) 0)0)0)1 -------1 .
o- I
x o- se i
VO SC VO I
o VO O I
I Oli
CO ΙΛΗ KVcnnirciniAlAl H I
h SCO SCXKSCSCSCSCOO I
< voi vo vo vo vo vo vo vo I I I
o co ooooooovrvr j _______1 -- ,
e* I
min ΐΛίΛιΑίΛΐηιΛίΛΐΛΐη I
< x ss scscscscscscsescsc i
VO VO VOVOVOVOVOVDVOVOVD I
oo OOOOOOOOO I
_________1 -- ,
COCO COCOCOcOCOCOfOCOCO I
g * . /·—V \ -1 ' / ^ /—' ' S | CO COCO COCVICOCOCOCOCOCOCO |
X XX XXXXXXXXX I
G OO OOOOOOOOO I
o -__— -—' —« —' '— —' '— -— '— ·—_I
_Σ-------—-1 H H H j
r- O O O
X III I
KÄ SinSinamÄKÄ j
- I
CO CM I
te se l
O O I
i > !
id in id m in id I
2 se x a: k se x i
VO VO VO VO VO vo I
SCSC OOOOOOKSCSC I
. - ----1 661 78 52
0 J
° I
0) |
enoon cm in m r- I
CQ t
Jj · · · * ····*· f
Tl io ^ vo η η t- vo oo oo ^ n I
gq Of-nn cm cm cm »- o cm m I
•H T-t- CM CM '— CM t— C\l CM C\l I
S I
α) I
^ I
3 I
CO j
' I
O I
1 O CM I
rt CM JC I
^ X O O O O I
2 CM CM CM CM CM CM I
5 \ \ X X X X I
a) iH rH r—l rH rH rH I
•ο ο o o ouo i . „ as x x xxx i
io _ _ _ n n ω η ω m n m I
ω -p ffl ca m :ci :nj I
II 11 1 § § w a <u ο) φ --,
"3· *j· I
x x as I
VO vo vO I
ο ο ο I
cm m I I m I mmmminin I
k a u. t s x x x x x x x i
< VO I I VO I VO VO VO VO M3 Ό I
u *r u 't ο ο ο · ο ο ο I
^ Vt I
X X I
VO M3 I
O O I
mml m | mmmminin l T- as as u. k x x x x x x x i
H VO VO I VO I VO VO VD vO VO VO I
< ο ο ^ o ο υ ο ο ο ο ι ............1
CM CM I
X X I
O O I
I η ι n I
M- x X X X m m <vr cm n m l
ss O—O O—U ^ ^ ^ I
CM CM CM CM I 1 CM CM CM CM CM CM I
X XXX CM CM XXXXXX I
^SS OOOX X OOOOOC3 J
--1-1
Η i—I I
ο O I
<- III
« XXXX X XmXXXm I
--1 in in in n n n x x x
XXX CM CM CM
X XXXX X oooooo 66178 53 o o Φ 0 tr* ολ vo en H · · · ·
p, VO V}" CO CM
m o r- oo •H T— t— t— t— Θ a 3 en__ a) o ° 3 ™ m -d
CM
•H ·
«ί rH
+* O
• O * <o +> ta m to r> :a) o :aS :cö :cd S3 S S Θ W θ ® φ φ Ä
VO
O
t in in tn h cm K S X υ
U V£> VO VO I
< O O O ro m in in in r- a te te te
U VD VO VO VO
< o o o o n ro ro ro C ^ ^ ^
CM CM CM CM CM
Ä K K te X
fi O CJ CJ CJ
iH r-l υ υ
r- I I
« a m vo td S (^) (sp a 66178 54
Esimerkki 13 1-^3-^4- (difenyylimetyyli) -1-piperatsinyy l£7propyyli)) -2- (me-tyylitio)-lH-bentsimidatsolitrihydrokloridihydraatti, sp, 203,4°C, valmistetaan esimerkin 2 menettelyä noudattaen saattamalla 2-/2-(metyylitio)-lH-bentsimidatsol-l-yyli/propyylimetaanisulfonaatti reaktioon 1-(difenyylimetyyli)piperatsiinin kanssa.
Esimerkki 14
Seosta, jossa on 4,37 osaa N-(2-aminofenyyli)-4-(difenyylimetyyli) -1-piperatsiinipropaaniamiinihydrokloridia, 38 osaa hiilidisul-fidia, 2 osaa natriumkarbonaattia ja 40 osaa etanolia, sekoitetaan 20 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään vettä. Saostunut tuote suodatetaan talteen, pestään vedellä ja liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonis-ta, saadaan 2 osaa (45,5 %) l-^3-£4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsi-nyylijpropyylij 1,3-dihydro-2H-bentsimidatsoli-2-tionia, sp. 181,8°C.
Esimerkki 15
Seosta, jossa on 60 osaa N-(2-aminofenyyli)-4-(difenyylimetyyli) -1-piperatsiiniprqpaaniamiinia, 20 osaa metyyli(iminometoksimetyyli) karbamaattia, 42 osaa etikkahappoa ja 450 osaa trikloorimetaania, sekoitetaan yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veteen. Seos dekantoidaan ja jäännös sekoitetaan uudelleen veteen. Saatu seos tehdään alkaliseksi laimealla am-moniumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (95:5). Puhtaat jakeet kerätään ja elu-entti haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta, saadaan 13,5 osaa metyyli-^!-/3-^-(difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli7propyyli?) -lH-bentsimidatsol-2-yyli_7karbamaattia, sp. 137,8°C.
Seosta, jossa on 12 osaa metyyli-/I-^3-/4-(difenyylimetyyli)- l-piperatsinyyli/propyyli^ ~ lH-bentsimididatsol-2-yyliykarbamaattia, 60 osaa väkevää suolahappoa ja 80 osaa etanolia, sekoitetaan yön yli refluksointi lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään vettä. Emäs vapautetaan tavalliseen tapaan ammoniumhydroksidin avulla ja uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 4,3 osaa (40 %) 1-^3-/4- 66178 55 (difenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7pxopyylij -lH-bentsimidatsol-2-amiinia, sp. 228,7°C.
Seosta, jossa on 10,7 osaa 1-^3-/4-(difenyylimetyyli)-1-pi-peratsinyyl£7propyyli?)-lH-bentsimidatsol-2-amiinia, 5,1 osaa etikka-happoanhydridiä ja 90 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan 5 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veteen. Saatu seos tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidillä ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista. Kun tuote suodatetaan talteen ja kuivataan, saadaan 6,6 osaa (56,5%) N- a-fi -/14-( di-fenyylimetyyli)-l-piperatsinyyli7propyyli^ -1,3-dihydro-2H-bentsimi-datsol-2-ylideeniasetamidia, sp. 143,3°C.
Esimerkki 16
Seosta, jossa on 13 osaa 1,3-dihydro-l-/3-(1-piperatsinyyli) propyyliy-2H-bentsimidatsol-2-onia, 12,4 osaa 1,1'-(bromivetyleeni) bis/bentseeniä7, 6,6 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli- 2-pentanonia, sekoitetaan yön yli vedenerottajän kanssa refluksointilämpötilassa. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja pienen 2-propanolimäärän seoksesta, saadaan 1-^3-/.4-(difenyylimetyy-li) -l-piperatsinyylijpropyylijj -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, sp. 153°C.
Esimerkki 17
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 6 menettelyä noudattaen, mutta käyttämällä ekvivalentteja määriä vastaavia lähtöaineita: l-/2-,i4-/bis (4-fluorifenyyli)metyyl_i7-l-piperatsinyyli) etyyli7~l ,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onihemihydraatti, sp. 131,5°C.
1-γ2-/4- (difenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli7etyyl-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 218°C.
4-Zb is-(4-fluorifenyyli)metyyir7~l-piperatsinyyli^ propyylf?- l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 198°C.
Claims (2)
1. Cx- / \ L -N »-CnH2n-N^/N-CH^
2 (I-f) /......^ R,'W ^ 'R2 väri är lägre alkyl, lägrealkylkarbonyl, lägrealkoxikarbonyllägrealkyl, karboxilägrealkyl, fenylmetyl, lägrealkylaminokarbonyl, hydroxi-metyl eller lägre alkenyl, förutsatt, att dubbelbindningen i nämnda lägre alkenyl är närvarande i en annan ställning än &, eller g) en förening med formeln: B-CnH2n-"w NH (XVII kondenseras med en reaktiv ester med formeln W-CH (XVII) Ar2 väri W är detsamma som ovan, företrädesvis i ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel i närvaro av en lämplig bas vid en förhöjd temperatur för erh&llande av en förening med formeln: i
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67291976A | 1976-04-02 | 1976-04-02 | |
| US67291976 | 1976-04-02 | ||
| US75306276A | 1976-12-21 | 1976-12-21 | |
| US75306276 | 1976-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771020A FI771020A (fi) | 1977-10-03 |
| FI66178B true FI66178B (fi) | 1984-05-31 |
| FI66178C FI66178C (fi) | 1984-09-10 |
Family
ID=27100846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771020A FI66178C (fi) | 1976-04-02 | 1977-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av 1-((4-diarylmetyl-1-piperazinyl)alkyl)-bensimidazolderivat anvaendbara som antihistaminer och antianafylaktiska medel |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52122380A (fi) |
| AT (1) | AT357541B (fi) |
| AU (1) | AU515173B2 (fi) |
| BG (1) | BG36044A3 (fi) |
| CA (1) | CA1097646A (fi) |
| CH (1) | CH634317A5 (fi) |
| CS (1) | CS191337B2 (fi) |
| CY (1) | CY1210A (fi) |
| DE (1) | DE2714437A1 (fi) |
| DK (1) | DK153477C (fi) |
| EG (1) | EG12722A (fi) |
| ES (1) | ES456690A1 (fi) |
| FI (1) | FI66178C (fi) |
| FR (1) | FR2346350A1 (fi) |
| GB (1) | GB1579365A (fi) |
| GR (1) | GR62465B (fi) |
| HU (1) | HU179491B (fi) |
| IE (1) | IE44942B1 (fi) |
| IL (1) | IL51797A (fi) |
| IT (1) | IT1086841B (fi) |
| KE (1) | KE3338A (fi) |
| LU (1) | LU77052A1 (fi) |
| MY (1) | MY8400208A (fi) |
| NL (1) | NL190522C (fi) |
| NO (1) | NO146774C (fi) |
| NZ (1) | NZ183506A (fi) |
| PH (1) | PH12951A (fi) |
| PT (1) | PT66384B (fi) |
| SE (1) | SE431333B (fi) |
| SU (1) | SU683621A3 (fi) |
| YU (1) | YU39992B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181802A (en) * | 1978-05-11 | 1980-01-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(Heterocyclylalkyl)-1,3-dihydro-2-H-benzimidazole-2-ones |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| JPS57106663A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 1,4-disubstituted piperazine derivative and its preparation |
| ES514340A0 (es) * | 1982-06-17 | 1983-09-01 | Ferrer Int | "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de piperazina". |
| DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
| JPS625956A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
| FR2635524B1 (fr) * | 1988-08-19 | 1992-04-24 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5169855A (en) * | 1990-03-28 | 1992-12-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides |
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
| JPH07504905A (ja) * | 1992-03-23 | 1995-06-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗刺激剤として用いるための薬剤 |
| ES2115709T3 (es) * | 1992-11-29 | 1998-07-01 | Clariant Gmbh | Nuevas benzofenonas halogenadas asimetricas, y procedimiento para su preparacion. |
| US5883094A (en) * | 1995-04-24 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
| IT1292409B1 (it) * | 1997-06-24 | 1999-02-08 | Bidachem Spa | Procedimento per la preparazione di oxatomide |
| GB0009479D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Cipla Limited | Antihistaminic compounds |
| JP5062938B2 (ja) * | 2000-09-19 | 2012-10-31 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 |
| EP1364945A4 (en) | 2001-01-30 | 2005-08-31 | Sumitomo Pharma | BENZIMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES |
| JP2006525299A (ja) * | 2003-05-01 | 2006-11-09 | ヴァーナリス リサーチ リミテッド | アゼチジンカルボキサミド誘導体及びｃｂ１レセプター媒介障害の治療におけるその使用 |
| MY150958A (en) * | 2005-06-16 | 2014-03-31 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
| US20100029681A1 (en) * | 2006-05-26 | 2010-02-04 | Hassan Pajouhesh | Heterocyclic compounds as calcium channel blockers |
| WO2010128516A2 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of flibanserin involving novel intermediates |
| CN104926734B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-04-05 | 苏州立新制药有限公司 | 氟班色林的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2882271A (en) * | 1959-04-14 | Xcixcxh | ||
| US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
| US3369022A (en) * | 1966-11-07 | 1968-02-13 | Robins Co Inc A H | 3-piperazinoalkyl-2-benzoxazolinones |
| JPS5070389A (fi) * | 1973-10-30 | 1975-06-11 |
-
1977
- 1977-03-02 YU YU566/77A patent/YU39992B/xx unknown
- 1977-03-04 NZ NZ183506A patent/NZ183506A/xx unknown
- 1977-03-09 ES ES456690A patent/ES456690A1/es not_active Expired
- 1977-03-10 FR FR7707106A patent/FR2346350A1/fr active Granted
- 1977-03-14 GR GR52987A patent/GR62465B/el unknown
- 1977-03-14 BG BG035664A patent/BG36044A3/xx unknown
- 1977-03-18 CA CA274,240A patent/CA1097646A/en not_active Expired
- 1977-03-24 CS CS771972A patent/CS191337B2/cs unknown
- 1977-03-25 GB GB12754/77A patent/GB1579365A/en not_active Expired
- 1977-03-25 CY CY1210A patent/CY1210A/xx unknown
- 1977-03-30 EG EG180/77A patent/EG12722A/xx active
- 1977-03-31 AU AU23824/77A patent/AU515173B2/en not_active Expired
- 1977-03-31 JP JP3556077A patent/JPS52122380A/ja active Granted
- 1977-03-31 DE DE19772714437 patent/DE2714437A1/de active Granted
- 1977-03-31 LU LU77052A patent/LU77052A1/xx unknown
- 1977-03-31 IT IT48768/77A patent/IT1086841B/it active
- 1977-03-31 IL IL51797A patent/IL51797A/xx unknown
- 1977-04-01 CH CH415477A patent/CH634317A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 NO NO771168A patent/NO146774C/no unknown
- 1977-04-01 FI FI771020A patent/FI66178C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 HU HU77JA782A patent/HU179491B/hu unknown
- 1977-04-01 SE SE7703842A patent/SE431333B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 PT PT66384A patent/PT66384B/pt unknown
- 1977-04-01 SU SU772468056A patent/SU683621A3/ru active
- 1977-04-01 PH PH19620A patent/PH12951A/en unknown
- 1977-04-01 AT AT230477A patent/AT357541B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 IE IE699/77A patent/IE44942B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 DK DK145977A patent/DK153477C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 NL NLAANVRAGE7703564,A patent/NL190522C/xx not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-24 KE KE3338A patent/KE3338A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY208/84A patent/MY8400208A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66178B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-((4-diarylmetyl-1-piperazinyl)alkyl)-bensimidazolderivat anvaendbara som antihistaminer och antianafylaktiska medel | |
| FI111460B (fi) | Menetelmä 5-HT1A- ja 5-HT2-antagonististen bentsimidatsolonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4219559A (en) | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines | |
| US4200641A (en) | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives | |
| EP0005318B1 (en) | N-heterocyclyl-4-piperidinamines, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them, intermediates therefor, and method for the preparation of the intermediates | |
| Grimmett | Product class 4: benzimidazoles | |
| US20060135554A1 (en) | Novel compounds | |
| US4179505A (en) | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives | |
| US4243806A (en) | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives | |
| JP2002502844A (ja) | ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用 | |
| SI9300097A (en) | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines | |
| WO2006060737A2 (en) | Mitotic kinesin inhibitors | |
| FI63228C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensazolyl-4-substituerade piperidiner anvaendbara saosom neuroleptiska medel | |
| FI62667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| US4377578A (en) | Piperazine derivatives | |
| CZ284705B6 (cs) | 4-/(2-benzothiazolyl)methylamino/-alfa-/(3,4-di fluorfenoxy)methyl/-1-piperidinethanol, způsoby jeho výroby a farmaceutické přípravky na jeho bázi | |
| IE49526B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives,their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| NZ248850A (en) | Bi-phenyl substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2009542C (en) | Cyclic guanidines as calcium antagonists | |
| KR810001715B1 (ko) | 5-[4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐알킬〕벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS6230990B2 (fi) | ||
| WO2000018763A2 (en) | 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| BE865110A (nl) | Nieuwe 5- (4-(diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl) benzimidazoolderivaten, alsmede therapeutische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten | |
| PL63007B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |