CS202550B2 - Method of preparing novel derivatives of 1-/benzazolylalkyl/piperidine - Google Patents

Description

Vynález se týká skupiny derivátů 1-(benzazolylalkyl)piperidinu, které jsou použitelné jako činidla proti zvracení.

Z literatury je známa celá řada benzazolylalkylem a indolylalkylem substituovaných derivátů piperidinu a řada aminoalkylem substituovaných benzazolů, z nichž některé mají farmakologický, například antidepresivní, ppotikřečový, antihistaminový nebo entispasmogenní účinek.

Kromě jiných rozdílů, sloučeniny podle předloženého vynálezu se odlišují od těchto známých sloučenin bud benzazolovou a/nebo substituovanou piperidinovou částí molekuly*

Z řady výše zmíněné literatury je možno uirést následující odkazy:

Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), p. 214, ₍ C.A., 64, 2093b (1966),

C.A., 22, 111466 (1970), . C.A., 81, 120632b (1970), .

Fr. Pat. č. 2 042 321 (Derw. Fr. Week S 16, Pharm. p. 12), a Belg. pat. č. 753 472.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových derivátů l-(benzazolylalkyl)piperidinu obecného vzorce I (I)

a ' jejich farmaceuticky. vhodných solí, kde,

R, - a R, jsou na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, ' methyl a trifloo^ethyl, * . 0 S O0 n Mt II»

B je vybrané ze skupiny ztíhrnUící dvojvazně zbytky -N.(L)-C-, -NH-C-, -S-C-, -0-C-,

-N=N- a N’CH-<, kde L je atom vodíku,' me^hTl, acetyl, 2-propenyl a l-meethlethenyl a tyto dvojvazné zbytky jsou připojené k benzenovému jádru heteroaoomem, rJ -je atom vodíku nebo mee^l, man ''jsou celá ěísfa 1 nebo 2 a .

zbytek j® vybraný ze skupiny zOhrnuící: ’ .

a) zbyyek vzzrce A

^kde ^r4 je atom vodíku neto metltyl a · a ^r6 jsou na so^bě nezávisle atom vod^u, atom ^halogenu^, mmttyl neto ^^^ого^^!»

b) zbbyek vzorce В

(B) β

kde R' a R° jsou na - sobě nezávisle atom vodíku, at<m halogenu, nebo ^Пдого®^!)

Ϊ e ttomn lyslíu nebo аЮш síry,

M e Boom-vodU, alkyl s , až 4 aoomy ihlkUi , acetyl a přerušovaná čára udává, že dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 3 a 4 piperidinového jádra je volitelná, přičemž jestliže Ϊ je atom síry, je me2i uhlíkovými atomy 3 a 4 píperidinového jádra jednoduchá vazba a M je· pak atom vodíku,

c) zbytek vzorce C

(C)

8· kde R a R jsou na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, methyl a trifluormethyl a alkyl má 1 až 5 atomů uhlíku a

d) zbytek vzorce D

(D)

Q 1 0 * kde R je atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a R je atom vodíku nebo atom halogenu, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce

(II) kde B¹ má stejný význam jako В uvedené výše kromě -NH-C(S)-, X je příslušná reaktivní esterová funkční skupina odvozená od odpovídajícího alkoholu a Rp Rg» ^3» ^{m a n} mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III kde A má význam uvedený výše, v organickém rozpouštědle a popřípadě se připraví farmaceuticky vhodné soli.

(III)

4Kondenzační reakce ae β výhodou provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například v nižším alkanolů, například methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu apod., alkoholu, aromatickém uhlovodíku, například benzenu, methylbenzenu, dimethylbenzenu apod., ketonu, například 4-methyl-2-pentanomju,. etheru, např. 1,4-dioxanu, ΤΠ '-oxybisethanu apod., Ν,Ν-dimethylformamidu, nitrobenzenu apod. Přidáváním vhodné báze, jako například uhličitanu nebo kyselého uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy se může vázat kyselina uvolňující se během reakce. Pro nastartování reakce se může přidávat malé množství příslušného -jedidu kovu, například^jjodidu sodného nebo jodidu draselného, zejména jestliže se jako reaktivní es|er vzoree_JLI používá chlorid· Poněkud zvýšená teplota je vhodná pro zvýšení rychlosti reakce a s výhodou se reakce provádí-při bodu varu reakční směsi. V tomto a následujících postupech se reakční.produkt odděluje od reakčního média a popřípadě sé dále čistí použitím běžně známých-metod.

Výchozí materiály použité při*postupu podle předloženého vynálezu se mohou získat postupy uvedenými dála-. · Reaktivní estery vzorce· II, které mohou býl ^representovány vzorcem Ila

¹ 2 2 kde R R , R , m, n, B a X mají význam uvedený výše, se mohou připravit následujícím způsobem:

Příslušně substituovaný 2-chlornitrobenzen vzorce VIII se nechá reagovat s vhodným aminoálkanolem (XX) ve vhodném vůči reakci inertním rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, např. ethanol, 2-propanol, butanol apod., za vzniku [’(2-nitrofenyl)aminoJ alkanolů vzorce X, ve kterém sé pak nitroskupina redukuje na aminoskupinu, například katalytickou hydrogenací, použitím Raneyova niklu jako katalyzátoru. Takto získaný f(2-aminbfenyl)amino]alkanol vzorce XX se pak nechá reagovat s příslušným cyklizačním činidlem,popsaným výše, pro přípravu sloučenin vzorce Ic ze sloučenin V_} a takto získaný alkohol vzorce XII se pak převede na požadovaný neaktivní ester (Ila) běžně známým způsobem.

Halogenidy se~výhodou připravují reakcí sloučenin vzorce XII s příslušným halogenačním Činidlem, jako je například suífinylchlorid, sulfurylchlorid, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, fosforylchlorid apod. Jestliže reaktivním esterem je jodid, odvozuje se 8 výhodou od odpovídajícího chloridu nebo bromidu náhradou atomu halogenu za jod. Ostatní reaktivní estery, jako jsou méthansulfonáty a 4-methylbenzensulfonáty, se získájí,reakcí alkoholu s příslušným eulfonylhalogenidem, jako jé například methansulfonylchlorid a

4-methýlbenzensulfonylchlorid.

Předcházející reakce jsou znázorněny v následujícím schéma:

+ H₂H-(CH₂)_a-CH-(CH₂)_n-OH---------->

(IX) .

(VIII)

202550. .

R³ °²^ ,^NH—‘l^CH2)m~C^H~(^cH₂)_n—OH Hg/RaNi

R¹ R² (X) ‘ v

cyklizace -------->

(XII)

tvorba reak---------‘-----* (Ha) tivního esteru.

Meziprodukty vzorce II representované vzorcem lib

(lib) v 1 o o kde R , R , R^J, m, n а X mají význam uvedený výše а В je skupina vzorce -S-C(O)-, -0-0(0)-, N=N-, -N=CH-, nebo -N(L¹)-0(0)-, kde L¹ je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkylkarbonyl se mohou také připravit zavedením reaktivního postranního řetězce do výchozího materiálu vzorce XIII . *

(XIII) běžně známým způsobem. Například nejprve se může zavést hydroxyalkylový řetězec N-alkylací . sloučeniny vzorce XIII vhodným halogenalkanolem vzorce XIV běžným N-alkylačním postupem za vzniku alkoholu vzorce XV, přičemž hydroxylová skupina se pak převede na reaktivní skupinu postupem popsaným výše. Místo halogenalkanolu (XIV) se mohou také použít deriváty tetrahydro-2H-pyran-2-yletheru, přičemž se. získá odppvVddjící .derivát etheru (XV) a etherová funkční skupina se otevírá kyselou - hydrolýzouynapříklad mícháním a zahříváním etheru ve zředěné kyselině chlorovodíkové.

Jestliže reaktivním -esterem (Il-b) je halogenid (II-b-1), může sé alternativně připravit reakcí sloučeniny vzorce - XIII s ekvivaleneem odpoovádjícího dihalogénalkanu (XVI) v přítomno ti přísluSné silné báze, - jako je například methannodt sodný nebo postupem podle - Maakksza, použitím vodného alkalického a kvarter^ho amoniového ka^^adto^/jako je například NjNjNptreetlylbnnenraiethanaminiumchlorid a získá se požadovaný meelprodukt - . (II-b-1). .

Pře^c^l^h^z^zeiící postup se může znázoonnt následujícím schématem:

^r3 (XIII) + hnlvgen-(CH₂)_mpCH-(CH₂)_npOH М-пИсг^сс (XIV) ‘

R³

—CH—(CH₂)_n—OH tvorba reaktivního — ¹ ------------> (Il-b) esteru (XV)

B³ (XIII) + hnlvgen-(CH₂)_IBpCH-(CH₂)_nphalogen

R^{3 (}CH2^)m—CH—(CH2)ⁿ—halogen

Rl ^R² báze

----------:-------_> (II-b-1)

Meelprodukty vzorce-

(II-c) kde B , R- , B- , m, n, a X maaí význam uvedený výše, se mohou připravit zavedením reaktivního esterového postranního řetězce do výchozího maaeeiálu vzorce X7II

(XVII) kde P je vhodná chránící skupina, definovaná výše a.pak eliminací chránící skupiny v takto získané sloučenině vzorce · XIX běžně známým způsobem popsaným výše. Zavedení reaktivního postranního řetězce·se může provádět obdobným postupem popsarýfa výše pro zavedení postranního řetězce do výchozích mattriálů vzorce XIII. Přesněji se nejprve zavádí hydroxyalkylový řetězec , načež se h/droxylová skupina ' takto získaného meziproduktu (XIII) převede na reaktivní esterovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce XIX nebo jestliže je reaktivním esterem halogenid ·(XIXa), pak se tento halogenid může získat přfoo reakcí sloučeniny (XII) s odpovídajícím dihalogenalkanfem. Jestliže chránící skupina P je skupina, která se podrobí alkalické hydrolýže, · jako je například nižší alkyloxykarbonnl, meehtrnssu.fonyl nebo 4-methylbenzensulfonylskupina, pak se N-alkylaČní reakce pro · zavádění hydroxyalkylového nebo halogenalkylového řetězce musí provádět za nehydrolytických podmínek · za použžtí například příslušiých kovových bází, jako je například hydrid sodný nebo meehfan>oát sodný v · příslušném aprotickém organickém rozpouHědle, jako je například N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetmid nebo' hexa^eeth^ítri^í^:iď kyseliny fosforečné.

Předchhzzeicí reakce se mohou znázoonšt · na · následujícím schématu:

(XVII) + (XIV) ^alkylace + (XVI) v '

(XIII)

tvorba reaktivního

(II-c-1) esteru

(XIX) eliminace P (II-c)

Meziprodukty vzorce II-d

(H-d)

3 2 kde R , R , R · a X mají význam uvedený výSe 'a L .je nižší alkyl . nebo nižší alkenyl, přičemž nižší alkenyl má dvojnou vazbu v polohách beta, gema nebo delta,se může také připravit následujícím způsobem:

Meeíprodukt vzorce II-c, · kde man jsou 1 (II-c-2), se nechá reagovat s kovovým sodíkem v absolutním ethanolu, přičemž vzniká cyklický ether· vzorce. XX. Tato sloučenina se pak ne2 2 chá reagovat s přísluným reaktivním esterem L X (XXI) , kde L a X ma^í význam uvedený výše, například zahříváním reakčních . složek· v přisáném organickém rozpou^i-Sáde, například v 2-propanonu, přičemž se získá požadovaný meeiprodukt (H-d).

(II-c-2)

. -(XXI) (II-d)

Sloučeniny vzorce IV, použité jako meeiprodukty při přípravě sloučenin vzorce I-b,se mohou obecně připravit kondenzací meziproduktu vzorce XIX s přísuunýým meziproduktem vzor ce III za podmínek · popsaných výše pro přípravu sloučenin (I^a) ze sloučenin II a III.

(XIX) + (III) --------------(IV)

a které jsou uváděné jako IV~b_;se mohou také připravit ·kondenzací příslušného reaktivního i esteru vzorce (XIX) s přísuunýým N-(2-nitrofexyrl)-4-pieerddiáaminem vzorce XXH, následující redukcí nitroskupiny takto vzniklé sloučeniny vzorce XXII., běžným způsobem používaným pro redukci nitroskupiny na aminoskupinu, to je například reakcí nitrosloučeniny s vo/ · 202550 díkem ve stavu zrodu nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raney nikl¹ a cyklizací vzniklého benzendiaminu (XXIV) cyklizačním činidlem popsaným výše.

Předcházející reakce se mohou znázornit následujícím schématem:

. (XXIII) na aminoskupinu redukce nitroskupiny

(XXIV) cyklizace • v (IV-b)

Výchozí materiály vzorce XXII se mohou připravit postupy podle USA patentu č.

9Ю 930.

Meziprodukty vzorce (V) se získají kondenzací příslušných reaktivních esterů vzorce XXV s odpovídajícím derivátem piperidinu vzorce III a pak redukcí nitroskupiny v takto získaném meziproduktu (XXVI) na aminoskupinu postupem běžně používaným pro standardní postupy redukce nitroskupiny na aminoskupiny.

I

202550 ' 10

redukce nitroskupiny ------------:------------------> (V) na aminoskupinu (XXVI)

Reaktivní estery vzorce XXV, použité jako výchozí materiály, se snadno připraví z alkoholu vzorce X převedením hydroxylové funkční skupiny na reaktivní esterovou skupinu běžná známým způsobem.*. - <·-;;·.< . .... ...... .... .

Meziprodukty vzorce VI se obecně připravují kondenzací příslušných reaktivních esterů vzorce II s vhodným N-(2-nitrofenyl)-4-piperidinaminem vzorce XXII a následující redukcí nitroskupiny na aminoskupinu za vzniku sloučeniny vzorce XXVII_;postupem běžně používaným pro redukce nitroskupiny na aminoskupinu,jak je popsáno výše.

• и

Je třeba uvést, že ^ případě, kdy se redukce nitroskupiny na aminoskupinu provádí katalytickou hydrogenací použitím palladia na uhlí jako katalyzátoru, může v případě přítomnosti atomu halogenu vázaného na aromatické jádro proběhnout dehalogenace.

(II) + (XXII)

(XXVII) redukce nitroskupiny

--------:---—--> (VI) na aminoskupinu

Meziprodukty vzorce VII se mohou obdobně připravit kondenzací reaktivního esteru vzorce XXV a derivátem piperidinu vzorce XXII a pak redukcí obou nitroskupiri у takto získané sloučenině vzorce XXVIII postupy uvedenými výše.

J 202550 (XXV) + (XXII)

redukce nitroskupiny -----------------:--------------> na aminoskupinu (VII)

Výchozí materiály vzorce III representované vzorci IlI-a, ΙΙΙ-b a IXI-c

(IlI-a)

c)

(III-c) a způsoby jejich přípravy jsou popsané v následujících patentech:

a) USA pat. č. 3 238'216,

b) USA pat. č. 3 161 645, belgický patent č. 830 403, . c) USA pat. č.’ 3 518 276 a .

USA pat. č. 3 575 990.

Výchozí materiály vzorce III vzorců IlI-d a IlI-e

(IlI-e)

202550 - . ' ’ . -’ 12 ’ se mohou· obecně připravit z přísluáiý.ch. N-(2-aminofenyl)-4-piperidinaminu vzorce XXIX:

(XXIX) . .

Výchozí materiály (ΙΙΙ-d) se s výhodou připravují cyklizací sloučeniny XXIX s vhodným cyklizačním činidlem, například sirouhlíkem t následujícím odštěpením nižší.tlkyloxiktrbonylskupiny v takto získaná sloučenině vzorce XXX alkalickou hydrolýzou. ,

Výchozí maaeriály (III-e) se mohou připravit S-alkylac^ sloučeniny vzorce XX^jak bylo popsánd . výše, a pak eliminací nižší tlkoχykarbonylskupiol ve vzniklé sloučenině vzorce XXXI.

N-(2-aminoOennl)-4-pipnr,idOnадiny vzorce HX^z nichž celá řada je^nnifoa, se mohou připravit postupy podle USA .patentu č. 3 910 930 a belgického patentu. č. 830 403.

¹ Předcházee^c! . postupy jsou znázorněné na následujícím schématu:

(?XIX) (nižší alkyl)—O-C-N

cyklizace v

OH“ .

--->dIid)d)

I

OH“ (Ille) (XXXI) . 13 ‘ 202550

Poslední výchozí materiály ve všech předcházejících přípravách jsou obecně známé nebo se mohou připravovat běžně známým způsobem pro přípravu' obdobných sloučenin. *

Naapíklad výhodné výchozí materiály vzorce XII, kde ' P je příslušně substituovaná eehenylskupina (XII-a), .z nichž převážná část jsou známé sloučeniny, se mohou připravit známým způsobem popsaným v ’ J. Chem. Soc. 1960, str. 308 a 314.

Přesněji se ' tyto sloučeniny připravuj reakcí příslušného esteru vzorce НИ, kde R a R ' mají význam uvedený výše s odpovídajícím benzendiaminem vzorce ШИ. Tyto reakce se s výhodou provádějí mícháním a zahříváním k varu reakčních složek ve vhodném inertním organickém rozpouštědle za azeotropickéhoodděetilovávZní vody. Vhodnými inertními organickými rozpouštědly pro tyto účely jsou aromatické uhlovodíky, jako je benzen, metltylbenzen, dimethylbenzen apod.

(XXXII) ₁₂ c

R-CH-C-O-Cíiížší íakyl)

C=0

I··

. (III-a)

Meezprodukty vzorců I, II a III jsou nové a jako meezprodukty pro přípravu požadovaných sloučenin vzorce I tvoří další rys vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na terapeuticky vhodné soli s .kyselinami reakcí s příslušnou kyselinou, například anorganickou kyselinou, ' jako je halogenovodíková kyselina, např. chlorovodíková kyselina, bromovodíková -kyselina apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organickou kyselinou, jako je například ' kyselena octová, kyselina propionová, kyselina h^c^iroK^c^c^cto^iZ, kyselina 2chydro.κypropioiová, tyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina mmleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, S-hydro^-C^ ,3-propantřikarboxylová kyselina, kyselina benzoová, kyselina S-fenyl-S-propenová, alfa-!ydl^roxybenzenoctová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, beizeisulfoiová kyselina, 4-metthrlbenzzniuUfonová kyselina, cyklohexansulfmevá kyselina, S-hydr^oKybenzoová kyselina, 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina apod. Opačně se soli mohou převést na volné báze reakcí s alkáliemL.

Sloučeniny vzorce I a jejich terapeuticky účinné sol! s kyselinami mBají silný účinek · zabraniuicí zvracení, jak bylo prokázáno jejich schopnnotí zabraňovat zvracení u psů indukované moofinem.

Způsob testování byl popsán v práci: P. A. J. Jansen a C. J. E. Niemegeers v cForsch. (Drug Ree.), j?, 765-767 (1959).

Sloučeniny uvedené níže byly aplikovány podkožněpsCm v různých dávkách a po jedné hodině se podávala podkožně standardní dávka 0,31 apomoofinu.

V tabulkách uvedených níže jsou hodnoty řady sloučenin. Hodnoty Εϋ^θ uváděěí dávku, která chrání 50.% živočichů před zvracením. .

Rozumí se, že sloučeniny uvedené v tabulce neomez j žádným způsobem předložený vynález, ale pouze jsou příklady účinnooti proti zvracení u sloučenin sp^(^e^a:£cích do rozsahu vzorce I.

Tabulka I

. . L .	R1	: R4	R5	mg^kg s.c.
H	H	H	H	0,03
H	5-C1 .	H	H	0,05
H	5-CH3	H	H.	0,06
CH3	H	. H	H ·	0,08
CH2=CH-CH2	H	H	H	0,25
H	' H	H,	. 4-F	0,04
H	5-C1	и'	4-F	0,015
H	H	H	3-CF3	0,025
. H	H	СН3	H	.0,015

TabixLka II

L	R1	R2	r'3	O	R?	soli a solváty	ED50 mg/kg
H	H	H	H	Ό	H	-	0,02
• H	5-C1	H	H	Ό	H	- ’	0,10
H	5-CH3	6-CH3	H	Ό	H	C^-CHOH-C^- -	' 0,45
H	H	H	СН3	O	5-C1		' 0,06
H	H	H	H	Ό	5-C1	- ,	0,01
H	5-C1	H	H	Ό	5-C1	' -	. 0,12
СН3	H	H	H	O	5-C1	- .	0,16
ch2=ch-ch2	H	H	H	O	5-C1	' -	0,12
H ·	H	‘ H	H	O	H	- ’	0,04

EDjO

L	r1	R2	r3	Ό	r?	soli a solváty	mg/kg s.c
H '	5-F	H	H	'5-C1	HC1 h20	0,004
H	5-CH3	H	H	O	5-C1	HC1 h20	0,12
C(CH3)=ČH2	H	H .	H	O	5-C1 .	' -	0,20
H	5-CH3	H	H	Ό	H	' HC1 HgO	0,20

Tabulka III

EL

mg/kg s.c.

H 4-C1H

CH₂=CH-CH₂ 4-C1 ‘H

H . 4-C13-CF

0,06

0,50

0,015

Tabulka IV sloučenina

ED50 mg/kg· s.c.

O

0,25

0,001

0,03

ED₅₀ mg/kg s.c. .

>025.50 .

Tabulka IV - pokračování sloučenina s

Cl

0,004

0,06

o

0,025

0,004

Vzhledem k použitennému účinku proti zvracení se mohou sloučeniny podle vynálezu upravovat na různé farmaceutické formy vhodné pro aplikace. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné mnoostvi určité sloučeniny ve formě báze nebo soli s kyselinou zabraňující zvracení smísí dokonale s farmaceutickým nosičem, přičemž nosič může být různý v závislosti na formě . preparátu požadovaném pro aplikaci. Tyto farmaceutické směsi jsou s Výhodou v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, rektální aplikaci nebo pro injekce. Naapíklad. při přípravě směsí v orální dávkové formě se může použít jakékoli běžné farmaceutické médium,jaCo jsou například voda, glykoly, oleje, plkoholy apod.; v případě orálních kapalných preparátů, jako j^ou např. suspenze, sirupy, elixíry a roztoky nebo pevné .nosiče, jako jsou Škroby, cukry,, kaolin, mazadla., pojidla, desintegrační činidla apod., v případě přípravy prášků, pilulek, kapplí a tabletek. Vzhledem C snadné aplikaci tvoří tablety a kapsle nejvýhodnnjší jednotkovou'dávkovou formu, u které se použžvají pevné farmaceutické nosiče. Pro paren0eráloí směsi nosič obvykle obsahuje ste17 rilní vodu, alespoň jako hlavní složku,i když se mohou také použít ostatní složky, například se mohou připravit preparáty, kde nosičem je solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného roztóku a roztoku glukózy. Injikovatelné suspenze se mohou rovněž připravit, přičemž se může použít kapalný nosič, suspendační činidlo apod. Soli s kyselinami vzorce I vzhledem к jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti volným bázím jsou samozřejmě vhodnější pro přípravu vodných směsí.

Zejména je výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické směsi v jednotkové dávkové formě pro snadnou aplikaci stejnoměrných dávek. Jednotková dávková forma, jak je použito v popisu a v předmětu vynálezu, znamená určitou dávku vhodnou pro jednotlivé dávky, z nichž / každá obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, vypočtené pro přípravu požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně tablet s naznačeným dělením nebo povlečených tablet), kapsle, pilulky, práškové balíčky, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze apod.

Množství aktivní složky na dávkovou jednotku je od asi 0,25 do asi 100 mg a s výhodou od 1 do 50 mg.

Následující preparáty jsou příklady farmaceutických směsí podle vynálezu používaných proti zvracení v jednotkových dávkových formách vhodných pro systemické aplikace živočichům a lidem.

Orální kapky:

Z následujících složek se připraví 50 litrů roztoku orálních, kapek, které obsahují 10 mg 5-chlor-1-{_1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-l-yl)propylJ-4-piperidinyl^-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, jako aktivní složku na 1 ml.

aktivní složka	500 g
2-hydroxypropanová kyselina	0,5 litru
sacharin sodná sůl	1 750 g
kakaová příchuť	2,5 litru
čištěná voda	2,5 litru
polyethylenglykol	doplnit do 50,0 litrů

Aktivní ingredient se rozpustí v 2-hydroxypropionové kyselině a 1,5 litru polyefhylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 litrů polyethylengly-kolů a směs se dobře promíchá. Pak se přidá roztok sodné soli sacharinu v 2,5 litrech čištěné vody a za míchání se přidá kakaová příchuť a polyethylenglykol do požadovaného objemu. Vzniklý roztok se naplní do vhodných zásobníků.

Injikovatelný roztok»

Z následujících složek se připraví, 20 litrů parenterálního roztoku obsahujícího 2 mg

5-chlor-1-{j- [3-(2,3-dihydro-2-oxó-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl| -1,3-dihydro- . -2H-benzimidazol-2-onu aktivní složku na 1 ml.

aktivní složka	40 g
.kyselina vinná	20 g
methyl 4-hydroxybenzoát	36 g
propyl 4-hydroxybenzoát	4 g
voda pro injekce	do 20 litrů

Methyl a propyl 4-hydroxybenzoáty se rozpustí v asi 10 litrech vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se za míchání přidá kyselina vinná a pak aktivní složka. Roztok

202550' se ochladí na teplotu .místnosti . a do požadovaného objemu se doppní νοάομ pro injekce. Roztok se tteriltsuje filtrací (U.S.P. XII, ttr. 811) a plni do sterilních lékovek.

Orální roztok: · ‘ *

Z následujících složek se připraví 20 litrů orálního roztoku obsaahUícího 5 mg 5-chhoo-1 -£ -^3-( 2 ,3-d^ihydro-2-sxos i ^b^nzim idazz^1 -^yl) -^pro^pylj -4-^piperidinylj -¹,3-dihydro-2H-benzimidszol-2-cnu jako aktivní složku na kávovou lžičku (5 ml).

aktivní složka	20 -g
kysseina vinná	10 g
sachaain ' sodná sůl	40 g
1,2,3-prrpaatriol	12 litaů
torbitrl 70% roztok	3 litry
mm ethyl 4-hydroxyietzrát	9 g
propyl 4-hydroxyieterát	1 g
mmainová - esence '	2 ml
angreštová esence	2 ml
čištěná voda	do 20 litrů

Met^l- a propyl 4-hydroxybenzoáty se rozpučí v 4 1 vroucí čištěné vody. V 3 1 tohoto roztoku se nejprve rozpustí kyselina vinná a pak aktivní složka. Poslední roztok se smísí se zbylou částí předchhzeeícího roztoku a přidá se roztok 1,2,3-prrpantririu a ' sorbitolu. Sodná sůl sachiarinu se rozpustí v 0,5 1 ·vody a ' přidá se malinová a angreštová esence. Posledně uvedený roztok se přidá k předcházejícímu roztoku, přidá se voda do'požadovaného objemu a vzniklý roztok Se na^plní do vhodných lékovek.

Tablety.potažené fiheemj .

000 . l^ovaných ' tablet, každá obj^sa^hui^í^:. po . 10 mg aktivní složky 5-chhor-1-{J-C3-⁽2 З^ДОг^-юо-^{1 H}-ⁱenn^eI^mddaz^ol¹ -^yl⁾ -^prr^py^yi] -4-^pi^peridiny^yl^{— ,} 3“^dih^ydro-2H-ienz imidazol^-onu se připrav! z následnících složek:

Jádra tablet: . .

aktivní složka 100 g laktóza 570 g škrob 200 g pólyvinylpyrrriidon (Kollidon K90) 10 g mikkokkyysa^yická celulóza (Avicel) 100 g dooeeyyluufát sodný 5 g hydrogenovaný jedlý olej (Sterotex) 15 g

Povlak:

meethycelulóza (Methocel '60 HQ) . - 10 g ethylcelulóza (Ethoce^y 22 cps)5 g ,2,3-prrpιalnerirl 2,5 ml polyethylengl.ykol 6 00010 g koncentrovaná suspenze barviva .30 ml (Opaspray K-1-21,09).

polyvinylpyrrrlidrn (Povidme)5 oktadekanoát hořečnatý2,5 g

20255Ó

Příprava jader tablet:

Směs aktivní složky, laktózy a škrobu se dokonale smísí a pak ovlhčí roztokem dodecylsulfátu sodného a přidá se polyvinylpyrrolidon v asi 200 ml vody. Vlhká práškovaná směs se přeseje, vysuší a znovu přeseje.. Pak se přidá mikrokrystalieká celulóza, a hydrogenovaný jedlý olej. Směs se dokonale promísí a lisuje se na tablety.

Povlak:

К roztoku methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu sé přidá roztok ethylcelulózy v 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 7^ ml dichlormethanu a 1,2,3-propandiolu. Polyethylenglykol se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se přidá к prvému a pak se přidá oktadekanoát horečnatý, polyvinylpyrrolidon, koncentrát suspenze barviva a směs se homogenizuje.

Jádra tablet se povléknou takto připravenou směsí v zařízení pro povlékání.

Čípky;

100 čípků, z nichž každý obsahuje 30 mg 5-chlor-1-{l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1Ií-benzimidazol-1-yl)-propylj -4-piperidinyl^-1,3-ďihydro-2H-benzimidazol-2-onu jako aktivní složku,se připraví z následujících složek:

aktivní složka	/	3	ε
kyselina vinná		3	ε
polyethylenglykol	400	25	ml
povrchově aktivní	látka.(Spán)	12	g
triglyceridy. (Wit<	epsol 555)	až do 300	g

Aktivní složka se rozpustí v roztoku kyseliny vinné v polyethylenglykolu 400. Povrchová aktivní složka a triglyceridy se spolu roztaví. Posledně uvedená směs se dobře smísí s předcházejícím roztokem. Takto získaná směs se naleje ;do forem při teplotě 37 až 38 °C a vytvoří se čípky.

Z hlediska účinku sloučenin podle vynálezu proti zvracení je patrné, že vynález se týká způsobu inhibice zvracení u teplokrevnýčh Živočichů systemickou aplikací účinného množství sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí ve směsi s farmaceutickým nosičem.

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly. Pokud není jinak uvedeno, jsou veškeré díly díly váhové.

Přikladl v .

Směs 100 dílů l-chlor-2'-nitro-4-(trifluormethyl)benzenu, 90 dílů 3-amino-1-propanolu a 200 dílů butanolu se míchá a zahřívá к varu. V míchání к bodu varu se pokračuje přes noc. Reakční směs se ochladí a odpaří. Ke zbytku se přidá voda a směs se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Pevný podíl se překrystaluje z petroletheru. Produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 141 dílů (100%) 3-^£2-nitro-4-( trifluormethyl)feny 1] aminoj^-1-propanolu.

Příklad2

Postupem podle příkladu 1 a použitím ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se připraví:

3-[(4-iee^hl-2~nitrlfenyl) aminc)l-1-prlpanol· ve formě . odparku,

3-[(4,54dichllr)-2-nitlofnyrl)minl])1).p_Γlpanol, t. t. 97 °C, .a

3-[(2-chllr-б-οitrfferll)aminlj-1-proianll ve formě odparku.

P P'íkla d 3 Směs 70 dílů 3- £(4--mehhll22п0trofenyl)-minoJ- 1-ir·oρaοlll a 400 dílů mmthanolu · se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě mís-tnoHi s 10 díly 10% palladia na Hí. · Po spotřebě vypočteného mnnoství vodíku . se katalyzátor.odfiltruje, filtrát se odpaří.a získá · ' se 54 dílů (91 · %) 3- 3²aminοo4-miehhlfenyl) aminοl~1-propanolu ve formě odparku.

Příklad 4 . , ^Směs ^{141 dílů} 3-j[2-nl.Ιπ-^Ιγ^^-^ζΙ¹¹^-^!¹!] -aminol-^proparnom a ^{1 200 d}í^lů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě mstnooti s 15 díly RÉ^Ίny-nikll.

. Po spotřebě vypočteného mnnossví vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odppaí. Odparek · se . krystaluje z 2,2--0panu a získá se 110 dílů (100 %) 3-{£22)amni-4-(triflnrmetthri)fenylj aminοl-1-prlpanoll.

Příkldd · 5

Postupem podle příkladu 4 a použitím ekrivalentních ϋ^Ινί příslušných výchozích maatriálů se připravv:

3-[(2-amino--,5-ddchlorfenУl·)aminlj -1-propanol ЦгосЬ!:!^, t. t. 1185 °C, 3-[(24aidno-б-chlorfenyl)amdnol-1-irlianll ve formě odparku,

3- [(2-aidnol4-chlorfenyl)εminol-14prlianll ve formě ·o^ovitého zbytku.

Příklad 6 '

K míchanému a ochlazenému roztoku 54 dílů · 3-£(2-amino-4-metlhУ.fenyl)!mino4 14prlianllu v 30 dílech 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 dílech vody se přikape roztok 28 dílů kyanátu draselného v 50 dílech vody při teplotě pod 10 °C. Po dok«^i^<^<^i^:í · se v míchání pokra-r čuje nejprve 1 hodinu při teplotě místnosti a pak 24 hodin při bodu varu. Po ochlazení na teplotu místnooti se produkt *extrahuje hгClhlrгmelhanem. Extrakt se promyje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkově, přefiltruje se a pak odpaří. Odparek se překrystaluje · z *4-ieehyl-24penhanonu a získá se 19,5 dílů (31 %) 1,3-dilydrl41-(з-lyгdroxyproiyl)-5-iethyl22H-brnziii4 dazol42-lnu, t. t. 114,1 °C. . .

P Píkla d * 7 ·

Postupem podle příkladu 6 a použitím ekvivalentních ^ηο^^ί příslušiých výchozích materiálů se připraví:

, 3-Hhydro-1 -(l-hydroxypropyl )-5-( triflюriethyl) -2H-bbnnimiddzzO-2-ln, 5,б4^dic^llor-1.,4dd^lh^ddl--⁾-(4l^ydrloxyρropyl⁾22H-^brοzⁱmi^dazol-²-lο, t.t. ^4,7 ^ÓC, é-chlor-! ,3-^dily^dro-34(3-hydrlxyproiyl)-2H-benziIni^dazoO-2-on,· a 5-chlor-1,3-^dllyddro-1-í-lУd^¢rroxlirlill)-2H-beοziii^daz₍oO~2-oο, t. t. 1.48,8 °C.

Příklad. * 8 · ’

K míchanému.roztoku 18,5 dílu 1,34dilydrl-1-(з-ly^drlxyproiyl)-54methyl-'2H-brnzimida- . zll42-onu a 325 dílů dichlormehhaοu se přidá 11,9 dílu Ν,Ν4diethylelhοnιmiοu. . Pak se .pomalu přikape 11,5 dílu merthaοsUfonοlchloridl..Poskončení se reakční směs míchá jednu hodinu při bodu.varu. Po ochlazení se směs promyje vodou, vysu!í, přefiltruje a K^ppaí. Pevný poddl se krystaluje z . 4-meet:hl-24peοhanoοu a získá se 15 dílů (58 %) 1,3-dihldrl-14(з-lldrl4 Xlpropyl)45-metlyl-2H-brnziiidazol42-on merthmiulfonátl, t. t. 125 °C. .

21.

Příklad 9 , _v

Postupem podle příkladu 8 a použitím ekvivalentních možství příslušrých výchozích materiálů se připraví: '

3-(5,6-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimiddaoli1-yl)-propyl meehanouUfonát ve forměolejovitého obytku,

3-(7-^1^-2,3-dihydrl-2-lxo-1 H-bbnoOmiidtoo-1 -yl)-propyl met 3-(5-chllr-2,3-diiydro-2-lxor1H-bbnoOmiddaoO-1-yУ)-propyl meehřtsuUfonOt, t. t. 1.140 °C.

PPíklad o . , .

Smět 30 dílů 1H-beeioOmiidžslu, 49 dílů 2-(4-chlorbutsxy)teraadydlo-2H-pyranu, 21 dílů hydroxidu draselného a 200 dílů ethanolu'ue míchá a oahřívá pres noc k varu. Reakční umět ue ochladí na teplotu místnc^si, přeeiltruje se a filtrát se odpeTí. Odparek se míchá ve vodě a odyseí .se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. S^ěs se míchá a zahřívá 30 minut ve vodní lázni. Po ochlazení na teplotu místno^i se produkt extrahuje toluenem. Vodná fáoe se oddělí, oalkaliouje hydroxidem amonným. . Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odppaí. Ve formě olejovitého obytku se oíská 50 dílů 1H-benzimidazoo-1-butanolu.

p Pík ia ali .

K míchané sí^í^í 23 dílů 1,3-dihydro-1-(3-hydroxyprlpyl)-5-(trifjlrrmethyl-22H-btnoimi- daoll-2-oou v 150 dílech trichoormet.haou se přikape 32 dílů uulfioylcillridu. Po skončeném přikapávání se reakční směs oaJ^fřeje k varu pod opětným chladičem a oa varu pod opětným chladičem se jednu hodinu .míchá. Po lchltoení se reakční směs odpaří a obytek se krystaluje o 2,2 '-otybispropanu, číms se oíská 14 dílů (56%) 1-(3-Οί1ογργο[^1-l13-diih^rddro5-(trifluormethyl)-2H-benoimidtool-2-lou. .

. Příklad 12 * ·

- Postupem podle příkladu 11 a použitím ekvivalentních množU! příslušrých hydroksloučenin jako výchozího maateiálu se připraví následující chloridy:

5- chlir-1-(3-chllrprlpyl)-1 ,3-iihddro-2H-benzimiddtoO-2-on,

6- cillr-1-(3-chlopplopyl--1,Зididyrl-22H-benoimidtoll-2-oo, t. t. 122 °C, a

1-(4-cillrbutdl--1H-beooimidtoll ve formě olejov^ého . obytku. .

Příklad 13 .

K míchané vroucí směsi 35 dílů 4-fljor-1,2-beooeniitmiou v 270 dílech dimethylbenoenu se. přikape během 2 hodin rootok 57 dílů ethyl tlft-dcttyl·btootoacetátu v 90 dílech dimethylbeooeou, přičemž vzn0kktící voda a ethanul se ldditUillvávatí (odlučovač vody).’Reakčoí směs se κ!ρ&Π. a odparek se krystaluje o 2-propanolu. Produkt se oddiltruje a čistí chromaaolrrtií na koloně siliktgtlu použitím směsi chloroformu a methanoXu (98:2 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluáť se odppaí. Získá se .tak 11 dílů ó-fluor-1,3-diiydrl-1-(1-metiyl-2-fenylethenyl-22H-benoimiitoll-2-onu, t. t. 190 °C.

Píklacll4 . · . K míchanému rootoku 8,5 dílu 1,3-ϋ1^Μ-1-( 1-metiylethenyl)-2H-benoimiitoll-2-onu v 45 dílech N/N-dimethylformamidu se přikape 1,7 dílu hydridu sodného (78% disperoe).' Po jednlhldinovém míchání při teplotě'místnosti se reakční směs . ochladí na 0 až 5’°C a pomalu se přikape 8,65 dílu 1-brom-3-chlorproptnu. Po dokončeni se v míchání polkračujetři hodiny při teplotl miítnossi. Reakční směs se oaleje do drceného ledu a produkt se extrahuje tolu202550 enem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z 2-propanolu a získá se 5,5 dílu (44 %) l-d-ohlorproopD-^J-dihydro-l-CI-meethlethenyl)-2H-benzimidpaoO-2-onu, t. t. 115 °C. '

Příklap 1 5‘.

' K míchané a horké (55 °C) 22,2 dílu 1 ,3-Ρ1^<Ρ·°-5,6-Pimeetihl-3-(1-meehhli^fenylethenil)-2H-benoimidaool-2-onu, 3 dílů Ν,Ν,Ν-trietlyl·benzeшeetřařmlinUlm chloridu a

112.5 dílu 60% roztoku hydroxidu sodného se-přikape 15,8 dílu 1-brom-3-chlorpropanu (mírné exothermni reakce). Po dokončení se přidá voda a olejovitý produkt se extrahuje toluenem. Extrakt se vysuší a odwaaí. Odpprek se krystaluje z 2,'2-ooxibispropanu a po vysušení se získá 25 dílů (88,5 %) 1-(3-chlorproppl-l-1,3-Ρihydro-5₎6“diieehhl-3-(1-ieel'hl-2-felnfletheniO-^H-benzimidazol^-onu, t. t. 98 °C.

Příklad 16

Postupem podle příkladu 15 a .použitím ekvivalentních mnoossví výchozích mtt^e^r^.álů se připraví:‘

1-(3-chlorpropyl)-1,3-ΡihlΡro-3-(2-propeoll)-2H-beooiiidazol-2-oo ve formě odparku, 1·-(3-chlor-2-ietlhУlpгopall-1,3-ΡihlΡro-3-( 1-methhleehenol)-2H-benzimidazol-2-on ve formě odparku,.

l-(3-chlorpropyl)-5-fluor-1 ,3-dihydro-3-( 1-rlithhl---fenolethenyl)-2H-benzimidazoO-2-oo ve formě olejovitého zbytku..

Př.íkla d . 17

Roztok 13 dílů 1-(3-chloraropyl)-1,3-Ρihydro-3-·( 1-miethlethenyl)-2H-beozimidazol-2-oou v 6 dílech roztoku kyseliny chlorovodíkové a 40.dílech ethanolu se míchá 2 hodiny při teplotě místnooti. Reakční směs se odpaří a pevný odparek se’krystaluje z 2-aoopanolu a získá se

9.5 dílů (90 %) 1-(3-chloraroall·)-‘1_>Зpdilydoo-2H-beooiiidazol-2-ouu, t. t. 115 °C. χ ** .

Přikladla' ' .

Směs 25 dílů 1-(3-chloraropyl)-1,3-Ρihydro-5,6-diieehyl-3-(1-ieehyl-2-fenylethenyl)^H-benzimidazol-^-onu, 165 dílů 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 160 dílů ethanolu se míchá a ó hodin zahřívá k varu. Reakční·směs se odpaří a odparek se rozpuutí ‘v trichlormethanu. Roztok se vysuuí, paefiltruje a odppaí. Odparek se paetaryslaiůje ze sm^s^i 2,2*-oxibitaroptou a 2-aroaaoolu a po . sušení se 2Íská 16 dílů (94,7 %) 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-Ρiiethyl-2H-beoziiidazol-2-oou, t. t. 140 °C. '

Příklad 19 > Roztok 18^{0 dí}lů 3-[(2-юⁱtrofenyl)tilinoJ·-¹~pro^ptoolu v ^{200 dí}^ec^h methanolu a ^{100 d}ílech 10 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě 50 °C v paítomnooti 5 dílů 10% palladia na uhhí. Po spotřebě ·vypočteného mnnossví vodíku (3 moly) · se hydrogenace přeruší. Kaaalyzátor se oddiltruje a filtrát se odpíaří. Odparek (převážně 3-[(2-aminófenyl)-amioo) ^-propano! h^<^^I^^<^<^C^h_<^I^:iΡ) se rozpučí v 500 dílech vody. K tomuto roztoku se .přidá roztok 88,8 dílu isokyanétu draselného v 150 dílech vody a celá směs se míchá a zahřívá 15 hodin k varu. Reakční směs se ochladí a produkt se extrahuje Extrakt se vysuší á odppaí. Odparek se rozpuutí v 250 .dílech vroucí vody, zpracuje se aktivním uhlím a.překry!taluje při teplotě ^^псю^. Sraženina se oddiltruje a krystaluje z 400 dílů vody a následující krysttliotcí z . ethylacetátu se získá. 58 dílů . 1,3-dihydro-1-(ldOotlOxyprl>py2)-2H-beniiptdozoloO-onu hydrátu, t. t. 48 aS 65 °C. .

K roztoku 52,5 dílu l^-di-hydro- 1-(3-lyydroxryroyyl)-2Hpbennimidazolp2pon hydrátu ve 200 dílech pyridinu se přikape 63 dílů meehannulfoI¾rr chloridu.- Směs se míchá a chladí vzduchem 2 hodiny. pyridin - se odpaří - a ke zbytku se přidá 500 díl_ů vody a vzniklá sraíenina se odfiltruje. Rozpet^se v 350 dílech a tento roztok se vysuší síranem hořečnaýfa a oappaí. Odparek se překrystaluje z 40 dílů toluenu a získá se 25,5 dílu 1,3pdlhydrvp1-(Зt}rrč^_roxryropyl)-2H-benzlmidazolp2pvnu meeharinulfónát, t. - t. 118 aí 120 °C.

/ . . '

K roztoku 0,5 dílu sodíku ve 40 dílech absolutního -ethanolu se za studená přidá 5,4 dílu 1 ,3pdlhydrop1-(3“hydrvxyyroyyl)-2Hpbennimidazolp2pvn meehannulfvnátu. Směs se míchá, aí veškeré pevné podíly přejdou do roztoku. Roztok se dále míchá a zahřívá 2 hodiny k varu. Po ochlazení se reakční směs -odfίltruje od anorganického podílu a filtrát se odpaaí. Odparek se rozpustí v 80 dílech - toluenu, povaří se s aktivním uhlím, přefiltruje a filtrát - se znovu odypaí. Pevný poddl se promyje studerým toluenem a krystaluje se z 16 dílů toluenu. Získá se tak 2,6 dílu 3,4pdi^rrdvp2 2H-[1 ,зJvxazinofз,2-jJ-bennimiíazoV,. t. t. 115,5 aí 118,5 °C. .

K roztoku 5,7 - dílu 3,4-dihyírVp2H-[j ,.З3^o2Xj^ziⁿo-£з,2-nJbenzlmidazvll v 80 dílech 2-propanonu - se paidá 5,7 dílu jodmethanu a reakční směs se míchá a zahaívá dvě hodiny 50 minut. Pak se přidá druhý díl jodmethanu a reakční směs se míchá další 2 hodiny 50 minut. Rozpouutědlo se odpí^í a ve formě olejov^ého zbytku se získá - 1,3·pdihrdrv-1p((-jvdyrvpyr)-3pmethylp2H-benzimidazz0p2-vn. .

Příklad 20 . '

Směs 84 - dílů ethyl 4-£(4-chlvrp2-nltrfeenyl)mino]-1pplperiíinknrbvxylátl, 750 dílů 48% kyseliny bromovodíkové ve vodě se míchá a 4 hodiny zahřívá k varu. Vysráíený- produkt se od^ltn^e, promyje vodou a petrol^e?U^(reem a vysušením se získá 71 dílů (81 %) N-(4pctlvr-2-nitrvienyl)-4-piperidnnmln hydrobromidu, t. t. 275 °C. .

Směs 105 dílů 1~(3pctlvryrvyrl·)-1(ЗídtrydroзЗ-11-mettrletherrϊ-22H-bennimiínnvlp2-vnl, 71 dílů N-(4-chtoo-2-nitrvf enrI)-4-ρiperídnamln hydrobromidu, 53 dílů uhličitanu sodného-, 0,2 dílu jodidu draselného a 320 dílů 4-methylp2-pentanonu se míchá a.24 hodin ^ahaívá k varu za poušítí odlučovače vody. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a vrstvy se oddělí. Orgeaiická - fáze se vysuší, preeiltruje a vdpaní. Získá se 98,5 dílu (100 %) 1-(3-^4- 2(4-01310^2-^ trofenyl) пш1по^1 ppipeřiílnrlj propylj -1 ,3píihrdro-3-( 1 -methyl ethenyl) -2^*pbenzlmidazolp2-onu.

Roztok 98,5 dílu 1-pЗ“44E(4“Chlor22-nttofeeryl)mlnoV-1-piyeriíinylIyrovyr-1,3'·dihrddOvЗ-( 1-methrlethenyl)-2Hpbenzlmidanol-2pvnu v 360 dílech toluenu se odyseí nasyceiým rozookem plynného chlorovodíku v 2-prvpanoll. Po zalhátí k varu se vyloučí olej. Supernatant se dekirntuje a zbylý olej se suspenduje ve vodě. Suspenze se nlkaliulje koncentrovaným rozookem hydroxidu amorného a produkt - se extrahuje toluenem. Extrakt se vysuuí, přefiltruje a odppaí. Oddprek - se krystaluje z 4-meehyr-2ppentanvnu. Produkt se od^l^uje a vysuší a získá se 68 dílů (75,5 %) 1-23“44^-E⁽‘4*'Chtov-2pnitrvfenyr)nInin<0-¹pylyerlíinrl}-yrvpylrp1,3pdlhydrv-2H-bennimidazolp2ponu.

Směs 21,5 dílu 1-43-^4-2( 4-chtov-2-nitrvf enyl)amino-1-ylpériíinrl] prop^y^-1 ,,3-dihydrop2H-benzimidazol-2ponl a 240 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti s 5 díly Ranneyniklu. Jakmile se spotřebuje vypočtené mnoísví vodíku, katalyzátor se vdíiltrlje a filtrát se odpaří a získá se 20 dílů (100 %) 1-43-^4-.4( 2-пш1no-⁴-chlvr^fenyl⁾nminnVJ^p-p^yPθгi^íinrl]-prv^pr^lJ-^{1 ,3}p^dl^^tl^ydI'v^²^Hp^benn^lrai^dano^l^².ponl ve form^ě odparku.

PMkla d 2 1 .

Směs 21,5 dílu 1“(3-£4-^[(4-chlor-2-nltrofenyDtminoJ-!-piperidinylj.propylj-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu a 240 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního, tlaku při teplotě místnosti s 10 díly 10% palladia na Uhí. Jakmile se spotřebuje vypočtené'mmeoství vodíku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a získá se 18,5 dílu (100 %) 1-^3-(.4-

odparku. _ч

P ř í к 1 a d 2 2

K míchané směsi . 39,2 dílu 3-(2-nitrofeny))amiino-1-propanolu . a 225 * dílů trichlormethanu se přikape 35,7 dílu *sulOinylchlpridu (exotermní reakce, teplota vystoupí. na 45 °C). Po skončení se v míchání pokračuje 6 hodin při. teplotě bodu varu. Reakční směs se odpaří a získá se 43 dílů (100 %) N-(3-chlorpropy^-2-eirrobenzιmleu ve formě odparku.

Směs 43 dílů N-(3^ehlorpropyl)-2-ntrrefeneenamlou, 47,8 dílů 5-chlor-1,3-dihydro-1-(4-pipfrfdenyl)-HH-bθnzieiftzol-2-oou, 30,3 dílů* N^-dlethylethansminu a 180 dílů N,N-dimeethylacetamidu se míchá a zahřívá 6 hodin na 100 °C. Reakční směs se ochladí a -aleje do 1 500 dílů vody. VysráSeoý produkt se oddoltruje, promyje vodou a 2,2'-oxybispoopanem a vysuší. Získá se 64 dílů (78,3 %) 5-chlor-1,3-dihydro-1-(1-33“(2enttrofeyyamlieo)propllJ-4-plperidenylj-HH-beezimidazol-2-onu, t. t. 220 °C.

^Směs 64 dí^lů 5-chlor-^1,3-^dih^ydro-¹-^¹ )[3-(2-eitrofee^ylεmino)propyl]-4-piperi^dieylJ-2H-benzimidazol-2-onu ve 200 dílech .methanolu a 225 dílech tetralydroOuranu se hydrogeouje za normálního tlaku při.teplotě místnosti s 10 díly. katalyzátoru Retlof1neklu. Jakmile se spotřebuje vypočtené mužství vodíku, katalyzátor se odfiltruje přes hyllo-křemelinu a filtrát se odppří. Odf^£urfk se krystaluje ze směsi 2-propanolu a ethanolu. Produkt se od^ltruje a vysuší a ztok^á se 4^{2 d}í^lů (70,5 %^{) 1}·)'^j1-³3-^N--⁽²-aminofex^ny.⁾amino⁰-propy¹|-4-plperi^dinyJJ)5-cch0rr-1,3-dildro-2 2H-beezimldazol-2-onu, t. t. 196 °C.

Příklad 23

Směs 4,6 dílů 1-(3-chlorpropyl)-1зЗfdiУfdro22H-beezlmldázol-2-onu, 5. dílů 1-(p-OluorOfoyl)-1,3,8-triaotspiro 4,5 dekan-4-onu, 10 dílů uhičitamu. sodného, 0,2 dílu jodidu draselného a 80 dílů.4-meethy.-2-pentanonu se míchá a zahřívá přes noc. Po ochlazení se vysráSený produkt oddOltruje a dvakrát rozmělní nejprve ve vroucí směsi 4-metthrl-2-peotanonu a

2-propanolu a pak ve vroucím methanolu. Po filtraci a .krystalizaci ze směsi N ^-ddrneethlOormamidu a vody se získá 4,5 dílu 8-([3-(1,3-flhydro-2-oxo-2H-bef e0midfazll)-y1).propyl]-1 -(4-OluorOfeyl)-1,3,8-triazasplro34,5jdekan-4-onu, t. t. 215,4 °C.

Příklad 24 ' : Postupem podle příkladu.23 a použitím ekvivalentních mnooství výchozích matteiálů se · připraví následující sloučeniny: ⁸-(3-(⁶-chlor-^2,3-^^()-2^0-¹ ^benei.mtod ^{1 ) p}ro^pyl^j - -⁽ - ⁸-triazaзplro£4.,5]fekan-4-on-hfmiit^rlfát, t. t. 233 °C, * ¹ )(^Oluorfe^-1!) -⁸-[3- (² ^3^ihydro-5 ^, ^dimeth^yl-²-oxo-¹ H-benzirnidd azl-¹ -yl⁾ -^3^-trazzas^pioo4h j^kkan-á-oo, t. t. 245,2 °C,

8-(3- p^, 3-^dihýdro-²-oxo-3-⁽^р^опу¹⁾ -¹ ^beneí-micta az^o-¹ -ylj -^pгopy¹l -¹ -^oy].- ¹ ^triazasplro£4,5]dektn-4-oo, t.. t. 114 °C, 8-[3-(2,3-flhyfro-2-oxo-1H-bene0Ieiddaz0l1 -yD-pro pyl] -1-£3-(trffluoreeth1l)Ofoyl]-1,3,8-traoaa8^pirq44,5f^dekto-4-oo, t. t. 198,2 °C,

8- O3-( 2,3-dlh1fro-2-oxo-1 H-bee e0mi^ddtzl-1 -yL)-.propy1j-1 -Oeoy 1-1 ,3,8-traazaspiro'[4,5j dekan-4-oo, t. t. 228 °C, ' ' - 202550

8-j3-(5-chlor-2,3-clihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propy]J -1-( 4-fluorfenyI)-1. ,3.,8-triaza^-' spiro [4,5*]de1cm-4-in, t. t. 171,7 °C,

8- p-(6-c]hLor-2,3-dihydró-2-oxo-1 H-benzimidazo0-1 -yl) propylj -1 -fenyy-1,3,8- třiioispiiljs,5j dekan-4-on, , V. t. 255 až 256 °C, , .'

1o(4-f]^u^orfeⁿ^].⁾o⁸o£3oQ2^,3o^di^hy^]^i^-2-o]^(^-^⁰^-^⁰-^trⁱ^:f^uoDrae^t^^hyl⁾-^1 ^H-bbez^omiddzol-1-^oy}-propyljo -1,3,8-triazaspioo44,jddekan-4-on, t. t. 259,7 °C,«

8-(3-(2,3odihydroo2ooooo1H-bbez0miidiooi1-yl)propyl]-3-methyl-1-fenyl-1,3,8-triioispirlζ4 ,5]^de^kal-⁴-on^, t. t,. 1Θ⁶ °C, ‘.

-(4-^1^-3-^ tíh! feny i)-8-(3-(2,3-dihydro-2-ooo-1 H-^t^e^e^n^Oi^ič^dioo-1 -yl )propylj -1,3 ,8-triioas^piro.(4,5j^de^kino4^-on, ^t. ^t. ^208,6 °C^a.

8-(3-( 1.H--bnZimida2o0-1-yl))prlpУ]-1-fenyl-1 ,3,8-trioiappřoo44,5jdekino4-on,. , t. ,t. .191 °C.

Příklad 25

Směs 4,2 dílu 4-chlor-1,3-di]lyrdro-Зo(--Уydlo:ιqφropyl)22HobezoiiidiZol-2oon methansulfonátu, 2,5 dílu 1--fenyy—l ,3,8otrioiaspioo44,5jeekÉm-4-onu, 10 dílů uhličitanu sodného a 80 dílů 4-ieehylo2-sezťanlzu · se míchá a oalhřívá přes noc k varu. Reakční směs se ochladí a přidá se · voda. Vy srážený produkt se odfiltruje a dvakrát oe směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a vody. Získá se 0,8 dílu (17 %) 8-{3-(7-chlor-1,3ddiyydoo2Oooxo-2Hobenoo iridazol-1-yl)prlpylJo1-fezyl-1 ,3,⁸-triaoissirl 04,5JdekiZo4olnu, t. t. 258,4 °C.

Příklad 2 6 'Postupem · podle příkladu 25 a provedením reakce v Ν,Ν-dimethylformamidu jako,rlosluštědle se o příslušných výchozích mmaeriálů připraví následující sloučeniny:....

8-[з-(5-chlor-2,3-dilyrdro-2-oxo-1 H-benzimíddi;oO-1-ylL)opropylJ o1-fezyl-1 ,3._J8-tiiiOissiil04,5^jldekino4ooz, t. t. 233^,7 °C a ''

8-03“(2,3odiiydroo5ometiylo2oOoOo1H-bbnz0middioO-l-yl)propyl] o1-fezyl-1 ,3.^,8-tiiižissiil— 04,5j|dekino4ooz, t. t. 255,5 °C.

Příklad · 2 · 7·

Směs 5 dílů 1,3odiiydroo1o(3~lodprosylO-O-methyl2²Hobenoimidaool-2-onu, ·. 3,4 dílu· 1-fezyl-1,3,8-triaoissiil U^^dekanO^-onu, 2,65 dílu uhličitanu sodného a 22,5 dílu N,N-dimet^byl^^^írm^a^^idu se míchá ·a oahřívá dvě hodiny při 70 °C. Reakční · směs se ochladí , ,a naleje do vody a vyloučený Hej se oddděí. S^praata^, vodná fáoe se dekwntuje a , obj^y^l^^olej se .roopustí v chloroformu. Roztok se vysuší, přefiltruje a odppaí. Odpsiiek se · čistí· ·chromálografií na koloně silikigels použitím ·směsi trichoormethanu a 5 % metanolu, · jako ^opcn^ědl^ Čisté frakce ·se oddělí a eluát se o^j^p^í^jí. Získá se 1 díl 8-03-(1,3odihydroo3ometlillo2-.oχoo -2H-benz0mi^ddioOl1oll)silSpll-1-fenyy-1,3,8-triazaspiro(á,5_Jddekaaoě-oas, t. ·t. 164,4 °C.

Příklad · 28

Směs 8 dílů 5,6oPící1oí-1,3opihydil-1-(ЗihydrOJysгosyl)-2H-beaoimidiool-2-la methansulflaáts, 9,2 dílu 1-feayl-1,3,8otrioiaspioo(4,5deekaa-4-onu, 90 dílů Ν,Ν-dimethylf omiamidu se míchá a oahřívá jednu hodinu při 60 °C. Reakční směs se odpaří a ke obytku se· přidá voda. Směs ·, se oalkaliouje hydrooidem amonným a produkt se eotrahuje chloroformem.· Extrakt se vysuší, přefiltruje · a odp&aX· Odparek se čistí ciromiitlrrafí na koloně silikigelu použitím směsi chloroformu a 10 % methanolu. Čisté frakce se· spojí a eluát· se odppai.· Pevný podíl se ldPiltiuje a · vysuší a oískají se 2 díly 8-03-(5,6-dichlor-1_J3-PiiyPil-2-loo-2H- > . obenoiri^ddaoO-1oyl)silpyll]-1-f9^1-1 ,3,8o·triazassiro44,5pdekaa-4-lau, t.. t. · 275.,2 ·°C. ·

Směs - 2,3 díla 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, '2,5- dílu “-chlor' -1,3-dihhdro-1-^-piperddnrhlD-HH-ennzimidazol-a-onu, 3,2 dílu Uhličitanu so&ného, 0,1 dílu jodidu draselného a 80 dílů 4-me thyl-2-pen tím onu se míchá a zalh-ívá 24 hodin k varu. Reakční směs se · -ochladí na teplotu místnosti a-přidá se voda. Nerozpuštěný produkt se odfiltruje a čistí chraulogriaií na 'koloně silkksgelu použitm směai chloroformu a 10 ' % methanolu jako elučního činidla, čisté irakce se spojí a rozpouštědlo se odppří. Odparek se krystaluje z 4-methpl-2-pentíШ-nu. Produkt se oodiltruje· a p-el^i^;^í^l^4^3Lu<3e ze síísí N,N-dimethytornamidu a vody a získá se 1,3 -dílu (30 %) 5-chljг-1-£1-[3^“(1,3-dihydjo-2jOχj-2H-benzimidaaol-1-yl)Orop^ph]-⁴-p^opoe^rdin^y}-¹ ,³-di^hydr j-2H-benzimidazoj-2-jnu, t. t. 24^2,5 °C.

P ř í · k · 1- a d 3 0

Postupem podle příkladu 29 a použitím ekvivalentních mmoossví přísuušrých výchozích materiálů Se připraví následnici sloučeniny:

5- chlor-1- [1 -{3- [2,3^^уаго~3-( 1 -me thhlethorii)-2-o^oolH-beenimidazol-1-yhJ-2-methhloгj0yl}-4-piperid0nyl]-1 ,a-illdrdro-2bl-eonziriaaijlb2-jO 've formě; olejjviééij zbytku,

6- chlor-1-(3-(4-(“-chlor-2,3-diihdro-2-jχoo1H-eenzimidazol-l -yl)-1bOioediaioУLj propyl}-1,3- baiiydrOb·2Hbeeoiimiaazol-2-oo hydrát, t. t. 179,6 °C, — (3-E4- ⁽ 2,3·b^dii^harj-2-jχo-^{1 H}-^eenoimidaaz^--1 -y.⁾ -¹ b^oi^oeriaioplj-^orj^opl- -^{1 ,} 3-^.^8γο-5 »6-<Ηmetthrl-2H-eenoiLmradaiO-2-on-²-orjpí^loját, t. t. 159 °C,

6-chlo o-¹ , ¹ - {3- [4-⁽2, ^^^áro^-oxo-^{1 H}-^eeno^zmiaaai^-- 1 -^yl⁾ -¹ -^^ri^opj ^pro pyj -2H-etn2imi.dazzj--2-jo, t. t. 273 °C,

- ¹--£3-E4-⁽2^,3-^ai^ihaгj-2-jχo-1H-benz^oii^raaal-1^b-l.)-1-p^opoei^ain^pЦ-^orj^opl) -¹ imidazol-2-οη, t. t. 225 °C,

1, 3-^1^^0-1 - {3-E4- (2,3baiihdrj-2-jχo -1 H-eenoimiddaz0-1 -у1) - 1 b0^z0triaioylj pro до!}“-“ - triiluormethyl)-2H-etOiimiaazoO-2-jn, t. t. ' 263,4 °C, “-оМ.»-! - {3- £4- (2,3^^^-2^0-11Hbenz0miraaal-1 -1-)-)1-bOpotraanol] or-POl}-1,3-411^™-2H-eenzimidaazj-2-jo, t. t.- 253 aS 255 °C,

-cMo o-1 - Cl-{3-C2 >3-^aii^pddo-2-jχo o3- (2-ρr-peIoh.) -1 H-benoiimi^aaaiOl 1 -Ц oropo1}-44p0potrdib •^l]-¹ ,Зadⁱh^dd1ϋ2^HH-b^tOiiridazol-2-jn^, t. t. ^ЗЛ °C, '

-{3-C3,6-dihidro-4-( 2,3-aiiyaro-2-jχo-1 H--etoimiraaaZj o -1- )-1-12]H-pp1iainhL;J pro jo1}-1,3b -^die^hdrOb·2^H-^etnzimi^daai¹-2-on, t. Ί. 206,⁶ °C, 5-chl-r-1b £l-{3- [2,3-4^ζ1ρ8ιό-3-(1-τ ti^pltthtn^p1)-2-·-xo-1H-eenoimiadaz--1-hlJor-pp1}b4-0)·Otг^оУ]-¹ ,3-dii^har--2^H-etožiriad2o^-r2--n, t.t· ¹⁶5,² a .1-{ΐ-{4-( 1 H-benoZmi^aazoi-1-^p1--eutthLJb4-oiotridin^plJ -1,3-diihdr--2H-eenzimidaaz--2--n, t. t. - 157,1 °C.

Příklad 31 > - .

Směs 5,3 dílu 1-(3bCil-dpd-pp1)-1,3-diihadj-5-rethil-b-11-reth^plethelorl)1^{^}2H-eeozirida^1-2-^, 4,3 dílu 1,3-diihdd-—1·b(4-oioeradOrhll)-Hbeeenzimidazjl1-2--ou, 6,4 dílu uhlčitanu sodného a 200 dílů 4-rrttyl-2-pentím-nu se míchá a, zahřívá přes, noc za popustí odlučovače vody. Po ochlazení se při^dá voda a vrstvy se eddděí. 4-meth1l-2-penaancn-vá fáze se vysuší, ofr®tiltdujt a ^ppíí. Olejo/itý zbytek se čistí ciromrto-rafií na - -k-l-oě silikagelu použitím směsi chloroformu a m^1th^<^lu (90:10 objemově) jako lučního - činidla. - Čisté- fáze se - jímají, eluát se odpaří - a získá se 6 dílů (67 %) 1-{3-t4-(2зЗadihyddo-2-oxo-^H-etoiimib aařijl1-pl)b1b0ioeriaioplj o^г-PPl-”1,3“a)i^IУ^гdr j-51-methyl-3-l1-rttihlttieoyl)2HH-etozimiaazo--2-onu ve formě oleje. · >

- P ř í k 1 - a d 3 2

Postupem podle příkladu 31 - a pouštím ekvivalentních m-sSví pří sluších - výchozích materiálů se připraví oásleduuící sloučeniny:

¹ “£3-74- (5-chlor-'2·, 3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl )-1-piperidinyl] propylj -1,3-dihydro-5-methyl-3-('1-methylethenyl)-2H-benzimid8zol-2-on vn formě olnjovdtého zbytku,·

3-{3-[4-(5-ch1or-2,3“dhhyd:oo-2ooxo--1H-bnyiimidezi>o-1 -yl-)-1 -eienridinyl) propyl} -1 ,3-dihydro-5-methyl-1-(l-methhlethnyyl)-2H-bnyzimidozol-2-oy vn formě olejovitého zbytku, ¹ - {1 - £3- (¹ Н-Ьен^-тИ^ ozo- 1 -yl) iroeylj -4-pdirrifdУllj -5-chlor-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-oy, t. t. 224 °C, o<

5-chloo-1 - (i-£3-( 2-oxo-3 (2H)-bennzxa'ozoyl) iropell-4-pieeridiyylJ -1 , 3-ddhlfrs-2H-bnУldmifazol-2-oy, t. t. 212,3 °C.·

Příklad 33

Směs 5,4 dílu 3-(3-brompyopyl)-2(3H)-beyzotbdaio1onu, 4,5 dílu 5-chlor-1,3-dihy'dro-1-(4-iiperidi]y11)22H-benzimidolo1-2-oyu, 5,3 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílujodidu draselného a 200 dílu 4-meehyy-2-ientononu.sn míchá a 3 .hodiny zahřívá k . voru za použití odlučovače vody. Po ochlazení. sn přidá voda a vrstvy sn oddálí. Organická fáze sn vysuší, filtruje a odpeaí. Odpeurnk se krystaluje zn směsi 4-methyl-2-yentanoyu a 2-propayonu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,5 . dílu (31 %) 5-chlor-1,3-diyydoo1l-{1-£3-(2-oxo-3(2H)-beyzothiololyl)iropylЗ-4-pipedidil11l-22H-benzimddalol-2-oyu, 't. t. 184,1 °C.

Příklad 34

Postupem pzdln příkladu 33 se připraví 1-{1-1--(11-H-beolriazol-11yl1-propplJ-4-pipe:1^п11}-5-сЬ^г-1 ,3-fdhldro-2H“benzimidaool-3-oy, . t. t. 203,4 ^rekkěí 1-(3-brompropyD-1H-benzzttialolu s 5-chlor-1,3-diildro-1-(4-pipeгfdiУ1l(-2H-nendimfdazol2-oonem.

Příklad 35 ,

Směs 5 dílů 1,3-dihydrs-1-(3-Sodprzpyl)---Πlethyl2 2H-benldmidalol-2-onu,'3,75 dílu 5-chlor-1 ,3-fdhydro-1-(4-pdperfdCnyl)22H-benzimifols1-2-snu, 2,65 dílu uhličtténu sodného a 22,5 dílu Ν_JΝ-dimethylformemifu sn míchá dvě hodiny při 70 ai 80 °C. Reakční směs sn .ochladí, nalnje do vody a vysrážený produkt sé oddi-l^uje. ' Reakční směs se roliUžtí v . chloroformu, roztok se vysuuí, přefiltruje a odppaí. Odparek se · krystaluje z 4-methyl-2-pnntanonu, získají se 3 díly (43 %) 5-chlor-1-{J-[3-(1,3-ddhldiO-3-methyl-2ooχo-2H-benldmdfalo1-1-yl)iro'ppl1-4-pipieiddnyl1'-1,3-ddhldro-2H-bryzimidazol-2-onu, t. t. 166,5 °C.

Příklad 3 ó . · .

Směs 7,ó dílu 5-chlor-l,3-di·hydrz-1-(-ilfdoz2yгpropyl)22H-benlimdfazzl-2-on methansulfonátu, 5,5 dílu 5-chlsr-1,3-fdhyfis-1-(4-ylyeiidiУll)-2H-bryldmifazol-2-onu, 5 dílů uhličitanu sodného a 63 dílů Ν,Ν-ddшrthllOirmemifu se a zadívají dvě hodiny na olejové lázni na 50 ai 60 °C. Reakční směs se nelnje do' vody. Vpsráinnh produkt se odfiltiujr, vysuší a . čistí ciгomaetoгiOií na koloně вИЛке^^ za pobití směsi chloroformu a 10 % methanolu jako.elučního . činidlo. Čisté frakce sn jímají a eluát' se odppOí. Pevný poddl sn krystaluje z 4-merhyl-2-peytaУsyu. Produkt se odf^ltruje-o př^^stal^e zn směsi N,N-dimeethrlformamidu a vody. Produkt se znovu -sdfiltižjr.o rozpětí vn .smmsi 4-meéhyl-2-pnntanonu a přidá se malé mnnoitví N,N-dimmthylformamidu. Roztok sn filtrací vyčeří a.filtrát sn zahustí na objem osi 10 -dílů. Kzocenttát se roz^miy! v meehanolu. Vysráinnh produkt sn odfiltruje, vysuší a získá se 1,27 dílu 5-chlor-1-{3-C4-(5-ehlor11,-fdildrr----oxo-2H-brnzimidfell1'l--l)-12iiirrdfinl1j propyll-1,3-dihyfro-2H-benzimidazol-2-onu, t. t. 229 ai 236 °C.

P říkled3 7

Směs 7 dílů 1-(3-ehlorproopl1-55fluor-1,3-fihldfΌo--(1-mettiyl-2-fenl1nthenyl)-2H-bnУlimidazol-2-oyu, 5 dílů 5-eiloi-1,3-fihydio-l-(4-piprrfdCyyl)22H-benzimifalol-2-snu, 4,25 dílu uhličitanu sodného, 0,1 . dílu jodidu . draselného a 200 dílů ^^mee^t^2^)l-2-pent^e^^oyu se míchá a zahřívá k varu pres noc. Směs se ochladí na teplotu míítnosti, přidá se voda a fázn se od202550 dělí. Organická fáze -se vysuší, přefiltruje a odpeaí. Odparek se míchá a zahřívá přes noc s roztokem 55 dílů 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 40 dílech ethanolu. RozpooUtědlose odpojí a odparek se rozpuutí ve vodě. Směs se zalkalizuje hydroxidem amonným a produkt ' se extrahuje chloi^c^fom^em. Extrakt se vysuuí, přefiltruje a odpoří. Odparek se čistí chromattgrraií- na koloně ' silikage-lu použitím směsi chloroformu a methanolu (95:5 obj.) jako elučního činidla. Čisté·frakce se spojí a eluát se odppaí. Odpárek se převede na hydrochlorid v 2-propanólu. Sůl se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,2 dílu 1- (3-E4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzzmiddazoll-yl)-1-piperidinylj propylj -5-iluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid hydrátu, t. t. 250 °C.

Příklad 38 . .

Postupem podle příkladu 37 sé připraví: ⁴ .

5-chlor-1 - (1 - [4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-bennzmiddazo-1 -yl) -eutylj ^-p^ridiny!} -1 , 3-dih^i^ro-2H-benzimidazol-2-on herniihydrt, t. t. 258 °<Creakcí 1-(4-chloreutyl)-1_J3-dihyfro-3-(1-mitlhylethenll)-2H-eenzinidřzol-2-onu s 5-chlor-1 ,3-fihyfro-1-(4-pipeřidirψl)2 2H-eenzimidazol-2-onem, a .

1‘{1-[^^-^^2,3-dihy^ro-2“ox(^-1H^-^e^i^2^zi^id^8^2^a^ol-1-yl)-^p^]^opylJ -4-piperidinyl) -1 ^-^hydro-l-C 1 -methyle'thyl)-2H-eenzimidazoo-2-on, t. t. 174,3 °C, reakcí 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1 -methhye thenyl )-2H-benzimidazol-2-onu s 1 -(1 -mm thylethyl) -3- (^pipeT^im!) -2H-eenzimidazol-2-onem. ‘

Příklad · 39

Směs 6 dílů j-{3-[4-(2,3-dihyfro-2-oxo-1H-betnimiddřo0-1-yl)-1-pípti^^!} propyl} -1,3-fihydro-5-mitthl---(1-met]hylethenll)-2H-eenzimifazol-2-onu, 12 dílů roztoku kyseliny chlorovodíkové, 30 dílů vody a 40 dílů ethanolu še míchá nejprve krátkou dobu při 50.°C a pak jednu hodinu ·při teplotě místnosti. Reakějnf směs se odpaří a odparek se krystaluje· ze směsi 4-meelhl.-2-ptntanonu a 2-oropřnolu. Produkt se sd8iltIujt a vysuSf. Získá se 3,7 dílu (40 %) 1-{3-C4-(2,3-fihydro-2-oxo-1 H--ennimima8cιls1-yl)-1--ppperidinylJpropyl)-1 ,3-8íhydro-5-methyl-2H-eenzimidazol-2-sn hydrochlorid hydrátu, t. t. 251,4 °C.

Příklad · 40· . '

Postupem podle příkladu 39 se náslt8uUící sloučeniny odvodí z následujících (1-methylethenyl)-tuestiUuováných analogů:

5-c hho o-1 - ti - Γ3-(2,3-dihydro-5-me thyl-2-oxs-1H-betnimiddřoO-1 -ll)pIspyЦ-4-pipefi8inyl} -1,3-fihyfro-2H-eenzimidazol-2-sn hydrochlsrif hyďdát, t. t. 213,3 °C,

5-chhoo-1-(1-(3-(2,3-’8ihydro-б-Inetthl-2-oooo1H^b-etnmima8ol-ϊ-y-)p)·ρpoPl--4-pppeId8nnlJ -1,3-dihydro-2H-eenzimidazol-2-on hernihhUdrt, t. t. 195,4 °C, a

5-chhos-1-{1-(3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-bennimiddřzO-1-yl)-2-mtthylpropylJ-4-piperi8inyl}-1,3-fihydro-2H-eenzimidazol-2-on, t. t. 244 °C.

Příklad 41

Směs 38 dílů sirouhlíku, 6 dílů 1-(1-(--(1--(^^1^^^1 )amino] p^py^-4-piperidinyl -5-chlor-1,-ddhУydr-22H-eenzimidřzsl-2-snu a 32 dílů ethanolu se míchá a zahřívá 24 hodin k varu. Reakční · tm^,t se a · odparek se krystaluje z ethanolu. Produkt se sd8iΊtr'ujt a překrystaluje ze směsi RN-dimethylformamidu a vody a získají se 3 díly (45,5 %)·'^-cHoo-l -(1-(3-(2,3-dihydrs-2-thioxo-1H-benzimidfřo0l1lyl)pгspyll-4-pipeti8inylJ-1^-di-hydro^c-eenzimidazol^-onu, t. t. 266,6 °C.· .

Příklad · · 42

Směs 4 dílů 1-(1-(3- N-(2-шninσo---hhorritnll)řninnSpr(Isyll--4-PpptIdinylJ-1,3-fihydro^H-benzimidazol^-onu, 6 dílů koncentrované tyseliny chlorovodíkové a 30 dílů · kyseliny mravenčí se míchá a zahřívá k varu přes noc. Reakční směs,’ se. odppaí s ke zbytku se přidá voda. Směs se zalkalizuje zředěiým .rozOokem hydroxidU'monného a produkt, se extrahuje chloroformem. . Extrakt se v/suší, ’ přefiltruje a odppaí. Olpearek se krystaluje z 4-metlh^l-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje· a překrystaluje z 2-propanolu a získá se 1,1 dílu (27 %) 1 -{1 - [3-( 6-c1lor-1 H-benzimidazol-1 -yDpropylj -^-piperidinylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol- . -2-onu, t. t. 214,9 °C. ' _ Příklad · 43

Směs 20 dílů 1-Í3-{4-[(2-^e^j^i^(^-^-^-^(^l^l.oi^:Íen;^l.)a^ii^oo“1-i^iI^e^e^:Ldin^:Ljprop^lU-1,3-di^hyďror -2H-benzimidazol-2-onu, . 52 dílů sirouhlíku · a · 120 dílů ethanolu se míchá a zahřívá 24 hodin k varu. Reakční směs se·po ochlazení. filtruje a filtrát se odpstff. Odparek se krystaluje z 2-aropanolu. Produkt se oddiltruje a překrystaluje z ethanolu a po vysušení se získá 7,5 dílu (34 %)-1-{3-£4-(4-chlor-2,3-dihydro-2-thioxo-1 H-bbnoiIiiiafolo1-yl)-)11papp_Γrdfnyl]-proayl)-1,3-di1ydro-2H-benzirida^zol-2-oou, t. t. 25-4,3 °4.

Příklad . ’ 44 - ,

Postupem podle příkladu 43 se připraví· 1-[3-E4-(2,3-dihydro-2-thOox011H-benziiidazol-1-ll)-1-paperfdOyylapoPlyl-11 ,3·dihfroo22H-benziiidazol-2-oo, t. t. 2418,5 ^eeakcí 1-CЗз{44£(22_aminoOennl)-á^noJ-1 -pipe^^ny!} propylj-1 ^-dihidro-^H-benzimidazol^-onu se sirouhlíkem.

x Příklad · 45

Směs 2,21 . dílu 1-{3“[44-55-h1lo-2,3-dillddo-2-tlioxo-1H-benoimiiafřlo1-1-)ι)11pappгrdfnyljpropylj _1,3-di1ydro-2н-benziiidazol-2-oou, 0,71 dílu jodm^tlanu, 0,28 dílu methírnolátu sodného a 40 dílů mmthanolu ·Se míchá přes noc při ’ teplotě mít^r^c^otiL. Reakční směs se . odpaří. Odparek se míchá s vodou a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší) filtruje a • odppaí. Odpíarek se krystaluje z 4-ietthгl-2-аentaooou.. Produkt se odfiltruje a vysuší a získá se 1,1 . dílu ’ 1-[3-{4-£5-cllor-2-(ietlyltlio)-1H-benzimiddřoO·ι‘|1yllI-1-piperidioylj propyyj-1,3-di1lldro-2H-benziiidazol-2-onu, t. t. ’ 196,1 °4. ·

Příklel46 ,

Směs 5 dílů 5“C1lor-1-£1-33-(2--fd1lddoo22ooxo-1H-benoZIQiddřol-11yll)ppopall-4--aparifioylj-1--fdlУydo022H-beoziiifαzol-2-onu, 10’dílů ankydridu kyseliny octové a 90 dílů toluenu se míchá a zahřívá k varu přes noc. Reakční směs ’se zalkalizuje zředěiým roztokem uhličitanu sodného. Fáze se odddlí a organická Oáze se vysuuí, přefiltruje a - odppaí. Zbytek se překrystaluje z toluenu. Produkt se odiltruje’a překrystaluje . znovu z ’ toluenu. Získá se 4,5 dílu 3-řcetyl-5-cllLor-1-£1-3-5--řCcelyl-3,d-ll]dydro-0-oxo-1H-benziiidřzol-1-^ll)pro^pyl]-4-piper^fd⁰yyl--^-,f-^lldy⁰r2-2Hbbonziií^dřzo^l-²·-oou, t. t. 185,3’ °⁴· .

Příklad' 47 .

K míchanému roztoku 1 dílu 5-cllor-1-{l-E3-11-Зddllydro22ooχo-2H-benziiiddřzO-1-yl)propylj^-pipe^^ny^ -1,3-dilydro-2H-benziiidazol-2-onu v 32 dílech ethanolu se přidá roztok 0,35 dílu (i) vinné kyseliny v 8 dílech ethanolu. Reakční směs se’za míchání . nechá vykrystalovat. Produkt ’ se oddiltruje a v/suší a získá se ethano^t soli (Í')-5-c1lor-1-£l43~ --1,3-dilydro-220xo-2H-benziiidαzol-1-yl)-proallj-4-piaerifiollJ-1,3-dilldro-2H-benziiidαzol-2-onu s kyselinou vinnou, t.’t. 153,5 °4.

P ’ ř í k 1 a ’ d ’ 4 8 _t

Míchaný .roztok 1 dílu . 5-cllor-1-^11-33-11--ddlУfdoo2-ooχo22H-bbnoZmiddřzl-11ýl)аropylЗ-4-piperidinlj---,f-1l}f'dro-2HbeonziiidřZol.-2-oou ve 20 dílech ethanolu se nasytí plynným , 202550 30 .

chlorovodíkem. Vzniklý hydrochlorid za míchání vylkyšteluje. Produkt'še odtfiltrujea vysuší a získá se 0,6 dílu (53 %) 5-chlor-1-{li[3-(1,3-dilydro-2-oxo-2H-benzZmidazoTliyl)-propyl]-4-piperidiry’l}i1,3diiydroo2 2H-benzimidazol-2-on lydrocCilorid hydrátu, t. t. 195,7 °C.

’ . ' ' z

Příkl ad 4 9 .

· Roztok 1 dílu 5ochlor-1-(1 -1)-( 1 ,3odi^lydr(^-^í^-^<^3^c^o0^2^Hobiz:^rimí^z^cjZ^oi.^1^:i)p^pr^oplJ-4op:ipeo ridinil]o1,3odlhydlro-2H-benzimidazolo2o.onu ve 40 dílech ethanolu se okysslí roztokem plynného chlorovodíku v 2-propanolu. Za chlazení se vyloučílydrochlorid1 který se nechá vykryo stalovat. Získá se 1 díl (83 %) 5-cllor-1-{₍1-l3o(1,3-dlh^yPro-2-oxa-2H-benzZmiidtzO-11^yl)propyl)]-4opiperi(liyyly11,3-dilyro022H-benzimidazolo2oon ethanolátu, X. t.

213,7 °C. . ·

P ř í k 1 a d 5 0 .

10,2 dílu 5-chlor-1..£).c3-(213-dilydro-2-oχo-1H-OenzZπlidazoZo)-yl))proplJl44oiperidio nylj-113odi^ydro-2Hobenzimidazolo2-onu se převede· na sůl. s ( + )ovinnou kyselinou ve 100 dílech .. vody při bodu varu. Roztok se zpracuje 10 minut se sm^s^:í 0,5 dílů aktivního uhlí a 0,2 díly křemeliny HhHo. Směs se pak filtruje přes křemelinu Hyflo, filtrát se ocHLadí a .získá se olejovitá sraženina. Olejovitý produkt zahřátím ztuhne. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnooti a reakční směs se míchá tři hodiny při této teplotě. Produkt se oddfltruje, pro^je vodou a suší ve vakuu 18 . hodin při 60 °C. Získá se 10,24 dílu (85,3 %) 5-chloro1o . VoCЗ’-(213-dihldro-2-oxo-1H-benzimiddzzO-1 -yl)propylj ^opiperidinyl} o 1 , 3-dihydró*-2H-beňzo imidazolo2oonu polo-CR-R*, R*)l ( + )o213-dihldroclbutandioát hydrátu, t. t. 184,1 °C, = = +5,13° (c = 1 % CH30H). , > .

Příklad 51

Směs 6,7 dílu 5-cllor-1,3-dlУ^ydr011-(3-lprrcl^ypóóp^yl)-2HbbenziaiPtzol-2-on meehansulo fonátu, 4,2 dílu 4-(4-cllorferyl)-4-pipeгidinolU1 3,2 dílu uhličitanu sodného a'32 dílů . ^meethrl^opentanonu se míchá a zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 50 až 60 °C. Reakční směs se naíeje do lázně s ledem. Vysrážený produkt se oddfltruje a rozpuutí v chloroformu. Roztok Se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odppří. Pevný zbytek se člftí chromattorraií na koloně silikagelu použitím chloroformu a 10 % methianoiu jako eluačního činidla. čisté frakce se sppoí e rozpouštědlo se oPpstfí. Pevný odparek se míchá v malém moožtví trichlormethanu. Produkt se oPdiltruje a krystaluje z 4-aee^h7l-2-penttnL-nu. se 2 díly ⁽²⁴ %^{) 5o}C^llor“ ¹-'33-f¹-^;(4“C^ll-r^fen^yl⁾-4-^lydr-χy-¹-piper^inyl)] pro^pyl^}-¹ .iai^dázolo2oonu1 t. t. 190,8 °C.

Příkli^ d 52 '

Směs 3,58 dílu 1-(3~chlorpropyl)o1,3-.dl^yrdro-5,6ddamelll)l-2H-benziaidtzol-2oonu1 3,17 dílu 4-(4-chl-rfenyl)o4-piperidin-lu1 5,3 dílu uM.ičitanu sodného, 0,2dílu jodidu draselného a 160 dílů 4oaeth^ylo2-·pentanonu- se míchá a zahřívá 24 hodin za pouuití odlučovače .vody. Po ochlazení se přidá voda a fáze se oPPdH. Orgirnická fáze se vysuší, přefiltruje a odppaí. Odpprek se převede na ^РросИо^Р^ methpnolu a 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a vysuš-í. a získá se 1,7 dílu 1-{3-Γ4-(4-chlorfen^yl)-4-lldroc^yl1lpPperidin^yl)]pr-p^yll-l13-dilydr--516oŮimeetlrlo2H-benzimidPZolo2oon hydrochloridu,t. t. 260,8 °C. . , ‘

P ř í k 1 a d , 5 3

Směs 2,3 dílu 1-(3ochlorpr-pyl)-1,3-dlУy^doo-2H-benziaidtzolo2-onu12,12 dílu 4-(4o -cll-rfen^yl)o4opiperidinolu.1 3,2 dílu uh-ičitírnu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 80 dílů 4-aeth^yl-2opentamonu se míchá a zahřívá 36 hodin k bodu varu. Po ochlazení na teplotu místnooti se přidá voda a fáze ee oddděí. Ogmická fáze se vysuuí, přefiltruje a odpaaří. Odparek se čistí Clromatoogrtií na koloně silikagelu použitím smási chloroformu. a 10 % methanolu jako eluačního činidla. Čisté frakce se jímají a eluát se odpaří. Odparek se krystaluj© z toluenu a získá se 1 díl (26 %) 1-(3-P—( 4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidiny]Jpropyl}-! ,3-dihydro-2ÍH-benzisaidazol-2-onu, t, t. 134,2 °C.

Příklad 54

Postupem podle příkladu 53 a použitím ekvivalentních množství příslušných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:

6-chlor-1—£3— £4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidinylj propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t. t. 180,6 °C, —£3-{4-£4-chlor-3-(trifluormethyl)feny 1J -4-hydroxy-1-piperidiny1}propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t. t. 189,2 °C, ₍

1-{3-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl] propylj-1,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on, t. t. 141,3 °C,

1-{4-£4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidiny1] butylj-1,3-dihydro~2H-benzimidazol-2-on, t. t. 160,6 °G, a

1-£3-(1H-benzimidazol-1-yl)propylJ-4-(4-chlorfenyl)-4^piperidinol, t. t. 160 °G.

Příklad.55.’.

Směs 5 dílů i-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-onu, 3,9 dílu 4-(4-fluorfenyl)-4-piperidinolu, 5,3 dílu uhličitanu sodného a 80 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá 48 hodin к varu za použití odlučovače vody. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se zalkalizuje přidáním 15 dílů 60$ roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikágelu použitím směsi chloroformu a 10 % methanolu jako eluačního činidla. Čisté frakce se spojí a eluát se odpaří. Olejový zbytek se rozpustí v 2-propanonu. Roztok se okyselí 2-propanolem nasyceným plynným chlorovodíkem a reakční směs se míchá 15 minut a zahřívá к varu. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý hydrochlorid se rozpustí ve vodě. Volná báze se uvolní běžným způsobem zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt· se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se vysuší,' přefiltruje a odpaří. Odparek se krystaluje z toluenu. Produkt se odfiltruje a vysuší a získá se 2,5 dílu 1-{3-£4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidiny 1J propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, t. t. 13?,4 °C.

Příklad 56

Postupem podle příkladu 23 a použitím ekvivalentních množství výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:

,o-dichlor-l -£1 -£3-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yDpropyl] -4-piperidinylJ-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, t. t. 263,1 °C, výtěžek 13%;

5-brот-1 -£l-C3-(2,3-dihýdro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinylJ-1,3-dihydro-2h’-benzimidazol-2-on monohydrochlorid monohydrát, t. t. 292,3 °C, výtěžek 9 %;

8-£3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj-1-(3-fluorfenyl)-1, 3,8-triazaspiro- , £4,5jdekan-4-on, t. t. 237 až 244 °C, výtěžek 74 %;

8-£3-( 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yDpropyl J-1 -(4-fluor-3-me thylf enyl )-1 ,3.,8-triezaspiroC4,5jdekan-4-on monohydrát, t. t. 167,6 °C, výtěžek 59 %;

8-L3-(2,3-dihydró-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj -1 -(3,4-dimethylfenyl)-1,3,8-triazaspirotě,5jdekan-4-on hemihydrát, t. t. 185,9 °C, výtěžek 55 %;

1-(4-bromfenyl)-8-^3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj-1,3,8-triazaspiro£4,p^dekan-rě-on, monohydrát, t. t. 197,4 °C, výtěžek 68 %;

5-chlor-3- {i - £3-( 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj -4-piperidinylj-1,3-dihydro-4-methyl-2H-benzimidazol-2~on monohydrochlorid monohydrát, t. t. 298,4 °C, výtěžek 20 %; , ¹ -í»-C3-(2,3-dihydrc-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -yDpropyl] -4-piperidinyl]-1,3-dihydro-5-(trifluormethy])-2H-benzimidazol-2-on monohydrochlorid, t. t. 223 °C, výtěžek 10%; ⁴

4- chlor-3- £1 - [3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj -4-piperidinylJ-1,3-dihydro-2H-benzimidjazol-2-on monohydrochlorid dihydrát, t. t. 227,4 °C, výtěžek 11%;

1- £l Ϊ3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj -4-piperidinylj -5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2r-en, t. t. 234 °C, výtěžek 37%;

5- chlor-1-{3-£4-(5-fluor-2,3-dihydrο-2-οχό-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinylj propylj -1,3-dihydrp-2H-benzimidazol-2-on hemihydrát, t. t. 219,1 °C, výtěžek 12 %;

6- chlor-1-{1 - [3-(2,3-dihýdro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj-4-piperidiny1$-1,3-dihydro-2H-benzimÍdazol-2-on monohydrochlorid hemihydrát 2-propanolát, (2:1), t. t. 256,2 °C, výtěžek 51 %;

5-fluor-1- {3- Q4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinylj propylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on monohydrochlorid 2-propanolát (2:1), t. t. 243,7 °C, výtěžek 31 %;

1- {1 -[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylj -4-piperidinylj -1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on, t. t. > 300 °C, výtěžek 48 %.,

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy nových derivátů 1-(benzazolylalkyl)pipéridinu obecného vzorce I

R³ (I) a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, kde

R a R jsou na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, methyl a trifluormethyl

O O

II и

-S-C-, -O-C-,

В je vybrané ze skupiny zahrnující dvojvazné zbytky -N(L)-Č-, -NH-Č-, -S-Č-, -O-C-, №N- a -N=CH-, ₄ kde L je atom vodíku, methyl, асеtyl, 2-propenyl a 1-methylethenyl a tyto dvojvazné zbytky jsou připojené к benzenovému jádru heteroatomem, je atom vodíku nebo methyl, m' a n jsou celá Čísla 1 nebo 2, a zbytek -N A je vybraný ze skupiny zahrnující:

a) zbytek vzorce A (A) . 33 , . . 202550 kde I?⁴ je atom vodíku nebo mmthy1 a ^R a R^ jsou na so^bě . nezávisle atom vodíky atom halogenu, melty! nebo erefluormethylj

b) zbytek vzorce . B (B)

7 Я kde R^ř a R® jsou na sobě nezávisle atom vodíku, atom, -halogenu, methyl nebo . trefluormethyl, Y. je . aomm kysUu nebo aomm síry,

M je aomm vodila,, alkyl s - až 4 aommy uhlidn, tentll a p>^eluUov10lá čára udává, že dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 3 a.4 piperidnnového jádra.je volitelná, přičemž jestliže Y je atom síry, je mezi uhlíkovými atomy 3 a 4 .piperidinového jádra jednoduchá vazbaja .

M je pak atom vodíku, .

c) zbytek vzorce C (C)

7 8 kde R- a R° jsou na sobě nezávisle atom alkyl obsahuje'1 až 5 atomů vodíku, atom halogenu, ^€^П^1^^1-, trefloormnehyl a uhlíku,

d) zbytek vzorce D kde

Q

RR^ je atom vodí^ku^, atom ^log^u nebo tr^ef^luorme^ehyl^, a (D) ^r'® je atom vod^u nebo . atom ^logenu, vyznačený tím, . že se - nechá- reagovat sloučenina - obecného vzorce. II —(CH

R³

2U-^CH~<CH₂)_n-X (II)

202550 34 · .

kde в' má stejný význam jáků B . uvedené výše, kromě -HH-C,(S)-, X je příslušná reaktivní esterová funkční skupina odvozená od odppoídajícího alkoholu a R], . R>, Rj m a.n mmjí význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III ' (III) kde'A má ' význam uvedený výše, v organickém rozpouštědle, a popřípadě se připraví farmaceuticky -vhodné soli.

2. Způsob podle - bodu 11 píro přípravu 1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu obecného vzorce IV' . .

(IV) á jejich farmaceuticky vhodných solí, kde.

L je atom vodíku, methyl» '2-propenyl nebo 1-meehylethenyl,

R a R jsou na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo taifloomethyl, R -¹ je atom vodíku nebo methyl, a.

zbytek je vybraný . ze skupiny zaíhrnnjící:'

a) zbytekOSecného vzorce A' (A*) ^kde R⁴ je ato^;m vodí^ku ne^bo metlh^·,

K

R. je atom vodíku, . atom.halogenu nebo trilšuormethyl a R⁶ . je atom vodíku .ne^bo trif^šύomet^hyl^,

b) - zbytek obecného vzorce B' (B')

7 ' 8 kde R ' a 'R jsou na*sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nebo trifluormethyl a přerušovaná čára udává, že dvojná vazba mezi ' uhlíkovými atomy 3 a 4 piperidinového jádra je volitelná a « c) zbytek obecného vzorce C' (C') kde je atom vodíku nebo halogenu, r!^ je ' atom vodíku nebo triHoormethyl, vyznačený ' tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V (V) kde X já přistáná- reaktivní est^ei^ov^á význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III s^ku^pina odvozen^á od alkoholu a ^r1 , R², R ' a L mají

HN (III) kde A má. význam uvedený výše^ve .vhodném organickém ' rozpouštědle. < ·

3. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 5-chlur-1-'11-£3-(1₎Зddildduo--ooxo-2H-beozimidazol-1-yl)-propplJ-4-pippeidinyl] -1 ,3-díhydro-2H-benzímidazol---oou a jeho' farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat 1-(3-01110^^^1)-1.13-(^hydro--H-benzimidazol---uo s.5-chlor-1 ,3-dihjydro-1-(4-piperidínyl)-2H-eenziniLdazol-2oonein a případně' se připraví farmaceuticky vhodná sůl's kyselinou.

, 4. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 8-[3-(1,3-dihydru---uxu--H-beeoimiddzoU-1-yl)prupy1Ί-1-(4-fllurfenУ·)-1_>3,8-triazaspiruΓ4,5Jdekao-4-oou a jeho farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím,'že se nechá reagovat l-(3-chlurprupyl)-1)3-dihydru--H-benziшidazol---on s 1-(p-fllurfeoy1)-1,3,8-triazasp.iru£4,5]dekao-4-onem a případně se připraví farmaceuticky vhodná sůl s kyselinou.

Srvrrop^afta., m p.. úvod 7. Most

I