SE435621B - Analogiforfarande for framstellning av 1-(bensimidazolylalkyl)piperidiner - Google Patents

Description

15 20 soosv1z-3 2 R3 /'"\. I och farmaoeutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R1 och R2 var för sig betecknar väte, halo, lågalkyl eller trifluoro- metyl; 0 7 B betecknar en tvåvärd grupp som utgöres av -N(L)-Ö- eller -N=CH, vari L utgöres av väte, lâgalkyl, lågalkylkarbonyl eller lågalkenyl, och de tvåvärda grupperna är bundna till bensenkärnan via hetero- atomen; 4 R3 betecknar väte eller metyl§' m och n vardera betecknar ett tal från 1 till 2; och f\\ gruppen -Q;_/ß utgöres av en grupp med formeln O o vari Ra betecknar väte eller lågalkyl; och RS och R6 var för sig betecknar väte, halo, lågalkyl eller trifluorometyl, Med “lågalkylfi avses här en grupp med rak eller grenad kedja och med från 1 till 5 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, l-metyl~ etyl, butyl, pentyl; med “lâgalkenyl" en rak eller grenad alkenylgrupp med från 2 till 5 kolatomer, såsom l-metyletenyl, 2-propenyl, 2-buten- “yl,'3~butenyl, 2-pentenyl; och med "halo" halogener med en atomvikt lägre än 127, dvs. fluor, klor, brom och jod.

Föreningarna med formeln (I) framställes enligt uppfinningen genom att a) en förening med formeln 8008713-3 /“\ “3 | :i /v-(LWIZJIH-crf-(cllfin-x f.

RV (Il) m R2 - vari X är en lämplig reaktiv esterfunktion härledd från mot- svarande alkohol, bringas att reagera med en förening med formeln ' HNÖA (111) \J i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, för framställning av en förening med formeln l /\ Rs ß y-(cu j -ÉH-(cn ) -rm (I-a) 2 Ill , 2 II V eller b) skyddsgruppen P avlägsnas enligt kända metoder från en förening med formeln S? Rß /C\ à /”\\ P- N-(cflfm- H-(cflzyn-NU (iv) 1 2 R R för framställning av en förening med formeln I se? 53 /\ HN/ \N-(cH2)m-cH-(CH2)n-U (I-b) 1 2 R R eller c) en förening med formeln 10 15 20 25 8008713-3 R3 g v 1 l i ^\ 113m »__ JNH- (LHZJN-cu- (Luzln-N JA (v) ffí \> /E -- ;\ ringslutes med ett lämpligt cykliseringsmedel enligt kända me* toder för framstä1lníng,av en förening med formeln 3 f* ß i B N-(CHz)m-CH-(CH2)n-N A (I-C) RV R vari BZ betecknar -NH-CEO)- eller -N=CH-, och, om så önskas, framställes farmaceutískt godtagbara syraadditionssalt av pro- dukterna från stegen (I-a) till (I-c).

I estern med formeln (II) som användes i kondensationsreak- tionen a) kan X tex. beteckna halo, metansulfonyl eller Ä-metyl- bensensulfonyl. Exempel på lämpliga lösningsmedel för reaktionen är en lågalkanol, t.ex. metanol, etanol, propanol, butanol; ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, metylbensen, dimetylbensen; en keton, t.ex. 4-metyl-2-pentanon; en eter, t.ex. 1,H-dioxan, 1,1'- oxibisetan; N,N-dimetylformamid; nitrobensen; och liknande. En _ lämplig bas, såsom ett alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat Å eller -vätekarbonat, kan tillsättas för att ta upp den syra som I frigöres under reaktionsförloppet. En liten mängd av en lämplig metalljodíd, t.ex. natrium- eller kaliumjodid, kan tillsättas som reaktionsaccelerator, speciellt då den reaktiva estern med formeln (II) är en kloríd. En något höjd temperatur är lämplig för att öka reaktionshastigheten och reaktionen utföres lämpligen vid återflö- destemperaturen för reaktionsblandningen. Vid detta och följande förfaranden, separeras reaktionsprodukterna från mediet och renas, om så erfordras, ytterligare genom användning av känd teknik.

Exempel på i reaktion b) användbara skyddsgrupper är bland andra lågalkyloxikarbonyl, 4-metylbensensulfonyl, metansulfonyl och lämpligen en substituerad etylengrupp med formeln: 10 15 20 25 8008713~3 a12-cH=c- Rll vari Rll och B12 kan beteckna olika grupper men vari Rll lämpligen betecknar lågalkyl och B12 lämpligen väte, låg- alkyl eller fenyl.

Då skyddsgruppen är lâgalkyloxikarbonyl, N-metylbensensulfonyl eller metansulfonyl kan den lätt avlägsnas genom alkalisk hydrolys, och då skyddsgruppen är en substituerad etenylgrupp avlägsnas den lämpligen genom att motsvarande mellanprodukt (IV) utsättes för sur hydrolys. vid utförande av den sura hydrolysen för att avlägsna den substituera- de etenylgruppen från (IV) kan_en stor mängd protonsyror användas inklusive mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, sal- petersyra och fosforsyra, och organiska syror såsom ättiksyra, propan- syra och liknande. Vidare kan reaktionen utföras i under reaktionen inerta organiska lösningsmedel som vanligen användes vid sådana hydro- lytiska reaktioner, såsomfmetanol, etanol, 2-propanon och liknande.

Cykliseringsreaktion c) kan utföras enligt kända förfaranden för framställning av 1H-bensimidazoler och 1,3-dihydro-2H-bensimidazol- 2-oner från 1,2-bensendiaminer. Lämpliga cykliseringsmedel som är för~ delaktiga att använda för framställning av föreningarna (I-o) vari B betecknar -NH-C(O)- omfattar exempelvis karbamid, karbonyldiklorid och alkalimetallísocyanat, och cykliseringsreaktionen kan utföras enligt metoder som är allmänt kända inom tekniken. Exempelvis er- hålles då karbamid användes som cykliserande medel de önskade före- ningarna lätt genom omröring och upphettning av reaktionskomponenterna tillsammans i frånvaro av lösningsmedel.

De utgångsmaterial som användes vid ovanstående förfaranden kan erhållas enligt nedan angivna metoder.

Reaktiva estrar med formeln (II) som kan betecknas med formeln: R3 ñf\\ I _ ' N-(cxaâm-cn-lcrxzlgx _(II-a) . '* ' - - 1 . . vari RI, R2, R3, m och X har ovan angiven betydelse, och B beteckna: -NA-C(0)- eller -N=CH- kan framställas enligt följande. 10 15 20 sousvwz-3 6 En lämpligt substituerad 2-kloronitrobensen med formeln (VIII) bringas att reagera med en lämplig aminoalkanol (IX) genom att reak- tionskomponenterna återloppskokas tillsammans i ett lämpligt vid reak- tionen inert organiskt lösningsmedel såsom en lågalkanol, t.ex. etanol, 2-propanol, butanol och liknande, varvid en {(2-nitrofenyl)amino}alkan- ol med formeln (X) erhålles, som i sin tur utsattes för en reduktion nitro¥till~amin, t,ex. genom katalytisk hydrering med hjälp av en Raneyënickelkatalysator. Den så erhållna {(2-aminofenyl)aminolalkanolen med formeln (XI) bringas därefter att reagera med ett lämpligt cykli- seringsmedel som beskrivits ovan för framställning av föreningar (I-c) från (V), och den så erhållna alkoholen (XII) överföres därefter till önskad reaktív ester (II-a) genom användning av metoder kända inom tekniken. " _ Halider-framställes lämpligen genom reaktion mellan (XII) och ett lämpligt halogeneringsmedel såsom sulfinylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpentäbromid, fosforylklorid och liknande. Då den reaktiva estern.är en.jodid erhålles denna lämpligen från motsva~ randeïklorid eller bromid;genom att denna halogen ersättas med jodv Andra reaktiva estrar såsom metansulfonat och Ä-metylbensensulfonat erhålles genom att alkohQlen:bringas att reagera med en lämplig sul- fonylhalid såsom metansulfonylklorid respektive ß-metylbensensulfonyl- klonid. f Ovanstående reaktioner åskådliggöres tydligare genom följande schematiska framställning. . - 3 OZN. cl I? _ + -H¿N-(<:H2)m+cza-(cH2)n-oI-I à Ix 31 Rz ( ) (vm) llšs QZN /NH-(cnzhá-CH-(cafin-OH :ia/Ram .______________4> Rl Ra ' (X) 8008713-3 §3 HZN NH_(CHZ)n-fCH'(CHZ)n'OH ringslutning _ RI R2 (X1) R3 /š\\ ' bildnin ' _ _ _ » g av reaktiv esterk ;¿_¿ s N-(cnâm om (cnz)n on / ( ) 1 z .

R R (xxx) f Mellanprodukter med formeln (II) som kan åskâdliggöras genom formeln x R3 l ß -(cx-xz)xxx-cn-(crxa)n-x (u-b) vari R1, R2, R3, m, n och X har ovan angiven betydelse och B2 utgöres av -N=CH- eller -N(L1)fC(O)- vari L1 betecknar lågalkyl, lågalkenyl eller lågalkylkarbonyl, kan också lätt framställas genom införing av en reaktiv ester-sidokedja i ett utgångsmaterial med formeln p B NH (xm) enligt kända förfaranden. Exempelvis kan först en hydroxialkylkedja införas genom N-alkylering av (XIII) med en lämplig haloalkanol med formeln (XIV) enligt brukliga N-alkyleringsförfaranden för framställ- 8008713-3 ning av en alkohol med formeln (XV), vars hydroxylgrupp därefter över- föres till en reaktiv estergrupp enligt tidigare beskrivna konventio- nella förfaranden. I stället för en haloalkanol (XIV) kan fan också använda ett tetrahydro-2H-pyran-2-yleterderivat därav, varvid motsva- rande eterderivat av (KV) erhålles, vars eterfunktion spjälkas genom sur hydrolys, t.ex. genom omröring och upphettning av eterföreningen i utspädd saltsyra.

Då den reaktiva estern (II-b) är en halid, (II-b-1), kan den alternativt framtällas genom reaktion mellan (XIII) och en ekvivalent 10 av en lämplig dihaloalkan (XVI) i närvaro av en lämplig stark bas så- som natriummetanolat, eller enligt ett förfarande enligt Nackosza med hjälp av vattenhaltig alkali och en kvaternär ammoniumkatalysator, t.ex. N,N,N-trietylbensenmetanaminiumklorid, varvid önskad mellanpro- dukt (II-b-1) erhålles.

U- 15 Föregående förfarande kan âskâdliggöras på följande sätt: i ~ 1:3 - *(X1n) + haxo-(cnßm-CH-(Cïïgn-OH i (xlv) @,\\ bildning av reaktiv esteš (H_b) l .

B 7\n(cfz_,_)m-cH-(cs¿)n-OH 1 z - Rs 1 'f-'f halo bas (xm) + halo-(cHym-CH-(Cbfin- ------e Ra /'\ ' . ß N-(cHgm-ch-(cHfin-halo (n-b-l ) 8008713-3 Q Mellanprodukter med formeln: O 3 u I; /C\ _ HN N-(CI1z)rn-CPI-(CPIZ)n-X / \ RI R2 (H-c) vari Bl, R2, R3, m,en och X har ovan angiven betydelse kan också framställas genom att den reaktiva estersidokedjan införas i ett ut- gångsmaterial med formeln (XVII) (xvn) 5 _vari P betecknar en lämplig skyddsgrupp som definierats ovan, varefter skyddsgruppen avlägsnas från så erhållen (XIX) enligt kända förfaran- den som beskrivits ovan. Den reaktiva estersidokedjan kan införas en- ligt förfaranden liknande de som beskrivits ovan för införing av denna . kedja i utgångsmaterial med formeln (XIII). Speciellt kan först infö- 10 ras en hydroxialkylkedja, varefter hydroxylgruppen i den så erhållna mellanprodukten (XVIII) överföras till en reaktiv estergrupp för fram- ställning av (XIXL eller, då den reaktiva estern är en halid, (XIX-a), kan denna halid erhållas direkt genom reaktion mellan (XVII) och en lämplig dihaloalkan. Då skyddsgruppen P kan underkastas alkalisk hyd- 15 rolys, t.ex. en lågalkyloxikarbonyl-, metansulfonyl- eller H-metylben- sensulfonylgrupp, bör N-alkyleringsreaktionen för att införa hydroxi- alkyl- eller haloalkylkedjan utföras under icke-hydrolytiska betingel- ser, exempelvis under användning av en lämplig metallbas såsom natrium- hydrid eller natriummetanolat i ett lämpligt aprotiskt organiskt lös- 20 ningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller hexa- metylfosfortriamid.

Ovanstående reaktioner åskådliggöres tydligare med hjälp av följande schematiska framställning: '8008713-3 '10 O 3 .-:.. \ _ 'T x _ N -lkvlerin E ? (xvn) + (xïv) fP-N' N-(cx~:¿;m-c:~1-(c:~f2)q-0a / \ .Q (xvL) ' R* Rz V (XVIII) bildning av lreaktiv ester _ 1:3 8 #3 N-(CHQm-'cz-z-(cz-:zäl-hau; P-*rfcfN-(cnflm-cz-r-(cszz)n-x ?R2 . R! R2 (XIX-a) (XIX) elzmlnerlng av{P eliminering av P O . 3 ¶n_ R I _ 4 _ I ”nu” *w--tcaám-cz-x-(CHZÄI--haro .(:1r!-==-'1')_ Mellanprodukterzmed.formeln O 3 n R 2.

.RI ifz ( n-u ) 1 \_ I L; -N'° Jw-cfiz-cx-q-cuz-x (II-c) vari R , Rg, R3 och X har ovan angiven betydelse och L2 betecknar låg- alkyl eller ïlågalkenyl, varvid lågalke-nyl haz-“omättnaden i ställningen B,¶r eller 6, kan också framställas enligt följande. -,.,,.=,.f.-:n-;.,,.,_.u.4.14..;,-.-.,-.,...-.,..~........_..... .. . 8008713-3 11 En lämplig mellanprodukt med formeln (II-c), vari m och n var- dera är l, (II-c-2), behandlas med natriummetall i absolut etanol vari~ genom en cyklisk eter med formeln (XX) bildas. Den sistnämnda bringas därefter att reagera med en lämplig reaktiv ester L2X (XXI), vari L2 5 och X har ovan angiven betydelse, t.ex. genom återloppskokning av reak- tionskomponenterna tillsammans i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom 2-propanon, varigenom den önskade mellanprodukten (II-d) erhålles. o s RI ”' - ë\ R Na I ;?\T/ šä/ HN' w-cHz-GH-CHZX _____..____+ Rß \ L___N\/R3 absolut etanol (XX) RI R2 I (II-c-2) _ 2 ' . i LX ; (n-a) (XXI) Föreningar med formeln (IV), som användes som mellanprodukter för framställning av föreningarna (I-b), kan allmänt erhållas genom en 10 kondensationsreaktion mellan en mellanprodukt med formeln (XIX) och en lämplig mellanprodukt med formeln (III) under liknande förhållanden som de som beskrivits ovan för framställning av föreningarna (I-a) från (II) och (III)L (XIX) + (III) ------*ä (IV) Mellanprodukter med formeln (V) erhålles genom kondensation av 15 en lämplig reaktiv ester med formeln (XXV) med ett lämpligt píperidin- derivat med formeln (III), följd av reduktion av nitrogruppen i den så erhållna mellanprodukten (XXVI) till en aminogrupp enligt standardför- faranden för reduktion av nitro till amin, 3 n OZN Nu-(cxrz)m.trl-(cnz)n-X + (111) .___.__..__i_;. 800-8713-3 1? RS 4 . /”*\ reduktion e OZN NH_(ç1-;z)m-CH-(CH2_)n-N\_/A nitro-till-amin (V) (xxvzp De reaktiva estrar med formeln (XXV) som här användes som utgångsma- terial framställes lätt av en alkohol med formeln (X) genom överföring av hydroxylgruppen däri till en reaktiv estergrupp enligt standardför- faranden som tidigare beskrivits här. 5 Utgångsmaterial med formeln (III) kan också betecknas med formeln: (III-a) och metoder för framställning därav finns angivna i följande referen- ser: a) USA-patentskrircen 3 238 216; b) USA-patentskriften 3 161 6ü5 och den belgiska patentskrif- ten 830 H03; respektive c) USA-patentskrifterna 3 518 276 och 3 575 990. 10 De ursprungliga utgângsmaterialen vid samtliga föregående för» faranden är allmänt kända eller också kan de framställas enligt inom 15 tekniken kända förfaranden för framställning av liknande föreningar.

Exempelvis kan föredragna utgângsmaterial med formeln (XVII) vari P betecknar en lämpligt substituerad etenylgrupp, (XVII-a), varav ett avsevärt antal utgör kända föreningar, framställas enligt de för- faranden som anges i J.Chem.Soc., 1960, s. 308 och 314. Speciellt är 20 det lämpligt att framställa sådana föreningar genom reaktion mellan en lämplig ester med formeln (XXXII) vari H11 och Rlz har ovan angiven betydelse, och en lämplig bensentiamin med formeln (XXXIII). Denna 8008713-3 1% reaktion utföres lämpligen genom omröring och återloppskokning av reaktionskomponenterna tillsammans í ett lämpligt vid reaktionen inert organiskt lösningsmedel med azeotrop borttagning av vatten. Lämpliga vid reaktionen inerta organiska lösningsmedel för detta ändamål omfat- 'tar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, metylbensen, dimetyl- bensen och liknande. \_v- o H R n -oH -c-o-(iågalkyl) + HZN NHZ E c=o | R 1 1 RI Rz (xxxn ) (xxxm ) (XVII-a.) Föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till terapeu- tiskt användbara syraadditionssalter genom behandling med en lämplig syra såsom en oorganisk syra såsom en halogenvätesyra, t.ex. klorväte- 10 syra, bromvätesyra och liknande;-och svavelsyra, salpetersyra; fos- forsyra och liknande; eller en organisk syra såsom ättiksyra, propion- syra, nydroxiättiksyra, 2-hydroxipropansyra, 2-oxopropansyra, propan- disyra, butandisyra, (Z)-2-butendisyra, (E)-2-butendisyra, 2-hydroxi- butandisyra, 2,3-dihydroxibutandisyra, 2-hydroxi~l,2,}-propantrikar- 1G boxylsyra, bensoesyra, 3-fenyl-2-propensyra, a-hydroxibensenättíksyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, ü-metylbensensulfon- syra, cyklohexansulfaminsyra, 2-hydroxibensoesyra, H-amino-2-hydroxi- bensoesyra och liknande. Omvänt kan saltrormen överföras till fri bas genom behandling med alkali. 10 15 8008713-3 1h Föreningarna med formeln (I) och terapeutiskt aktiva syraad~ ditionssalter därav har visat sig ha kraftig antemetisk aktivitet vil- ket framgår av deras förmåga att hindra apomorfininducerade kräkningar hos hundar. Den metod som användes har tidigare beskrivits av P.A.J. Janssen och C.J.E. Niemegeers i: Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 2» 765-767 (l959)- ' De föreningar som anges nedan administrerades subkutant till beagle-hundar i olika doser och djuren prövades 1 timme därefter med en standarddos på 0,31 mg/kg (subkutant) apomorfin.

Nedanstående tabeller ger ED50-värdet för ett antal föreningar som undersökts. Här visar ED50-värdet den dos som skyddar 50 % av dju- ren från emesi.

Det skall förstås att de föreningar som anges i tabellerna ej syftar till att begränsa uppfinningen därtill, utan endast exemplifie- rar de enastående antemetiska egenskaperna hos samtliga föreningar som omfattas av formeln (I). 0008713-3 Tabell I 0 o H 41 /C\ _ Nm* L-N N-CH -czn -CH -N z z z N ' s RI u “ ED L R1 R-æ Rs su mg/kg s. c.

H H H H 0,03 H» 5-01 H H 0,05 Il H s-cH3 H H 0,06 cH3 H H H ø,os cH¿=cH-cH2 H H H o,2s H H H 4-1* 0,04 H s-cl H 21-1? o,ø1s H H H s-cr3 o,o2s H H cH3_ H- 0,015 11 Förening ICDSO mg/lng a. c. i o /\ NU N” :NCH ) -N 0,25 z 3 N /' l ' \ I 10 15 20 25 30 8008713-3 16 På grund av deras användbara antemetiska aktivitet Lan före- liggande föreningar beredas i olika farmaceutiska former för att ad- ministreras. För framställning av en farmaceutisk komposition kombi- neras en effektiv antemetisk mängd av den speciella föreningen, i form av bas eller syraadditionssalt, som aktiv beståndsdel i intim blandning med en farmaceutiskt godtagbar bärare, vilken bärare kan anta en stor mängd olika former beroende på typen av preparat som man önskar admi- nistrera; Det är lämpligt att framställa dessa farmaceutiska komposi- tioner i en enhetsdos lämpad för oral eller rektal administration el- ler för parenteral injicering. För framställning av kompositionerna i oral dosform kan exempelvis något brukligt farmaceutiskt medium använ- das, sâsom vatten, glykoler, oljor, alkoholer och liknande för orala flytande preparat såsom suspensioner, sirap, elixir och lösningar; el- ler fasta bärare såsom stärkelse, socker, kaolin, smörjmedel, bindeme- del, upplösande medel och liknande för pulver, piller, kapslar och tab- letter. På-grund av den bekväma administrationen utgör tabletter och kapslar den mest fördelaköiga orala dosenhetsformen, varvid fasta far- maceutiska bärare uppenbarligen användes. För parenterala kompositio- ner utgöres bäraren vanligen av sterilt vatten, åtminstone till en_ del, även om andra beståndsdelar kan framställas vari bäraren utgöres av salinlösning, glukoslösning eller en blandning av salin- och glu- koslösning. Injicerbara suspensioner kan också framställas varvid lämpliga flytande bärare, suspensionsmedel och liknande kan användas.

Sura additionssalter av (I) är, på grund av den ökade vattenlöslighe- ten jämfört med motsvarande basform, uppenbarligen mer lämpade för framställning av vattenhaltiga kompositioner. p Det är speciellt fördelaktigt att bereda angivna farmaceutiska kompositioner i dosenhetsform på grund av en bekväm administration och en likformig dos. Dosenhetsform.avser här fysiskt diskreta enheter plämpade som en enhetlig dos, varvid varje enhet innehåller en förbe- stämd mängd aktiv beståndsdel som beräknats ge den önskade terapeutis- ka effekten tillsammans med den erfordrade farmaceutiska bäraren.

Exempel pâ sådana dosenhetsformer är tabletter (inklusive skårade el- ler belagda tabletter), kapslar, piller, pulverförpackningar, oblater, injicerbara lösningar eller suspensioner, en full tesked, matsked och liknande, samt delade multipler därav. ' Mängden aktiv beståndsdel per dosenhet är från omkring 0,25 mg till omkring 100 mg, lämpligen från omkring l till omkring 50 mg. 10 15 20 25 30 H0 8008713-3 17 Uppfinningen belyses närmare genom följande-exempel. Hed delar avses viktdelar om ej annat anges.

Exempel I.

En blandning av 100 delar l-kloro-2-nitro-H-(trifluorometyl)~ bensen, 90 delar 3-amino-l-propanol och 200 delar butanol omröres och upphettas till âterflöde. Omröring under återflöde fortsättes över nat- ten. Reaktionsblandningen kyles och indunstas. Vatten sättes till åter- stoden och det hela surgöres med en saltsyralösning. Produkten extra- heras med metylbensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Den fasta återstoden kristalliseras ur petroleumeter. Produkten avfiltre- ras och torkas och ger 141 delar (100 %) 3-{[É~nitro-Ä-(trífluorometyl)- fenyi7amino)-l-propanol.

Ekemnel_l§.

Enligt förfarandet i,exempel I och med hjälp av ekvivalenta mängder utgângsmateríal framställes: 3-[IH-metyl-2-nitrofenyl)amino7-l-propanol som en återstod; 3-[KH,5-dikloro-2-nitrofenyl)amín§]-l-propanol; smp. 9700; och É-[I2-kloro-6-nitrofenyl)amino]rl-propanol som en återstod.

Exemnei III. ' En blandning av 70 delar 3-[IH-metyl-2-nitrofenyl)amín§7-l- -propanol och H00 delar metanol hydreras vid normalt tryck och rums- temperatur med 10 delar 10-procentig palladium~pâ-kol-katalysator. Ef- ter det att den beräknade mängden väte upptagits avfiltreras katalysa- torn och filtratet indunstas och ger 54 delar (91 %) 3'ÄK2-amino-H- -metylfenyl)amin§7-l-propanol som en återstod.

Exempel IV} .

En blandning av lül delar 3-{¿É-nitro-U-(trifluorometyl)fenyi]- amino}-l-propanol och 1200 delar metanol hydreras vid normalt tryck och rumstemperatur med 15 delar Raney~nickel som katalysator. Efter det att den beräknade mängden väte upptagits avfiltreras katalysatorn och fíltratet indunstas. återstoden kristallíseras ur 2,2'-oxibispro- pan och ger 110 delar (100 %) 5~{ÄÉ-amino-U-(trifluorometyl)fenylj- amino}-l-propanol. 0 Exempel V.

Enligt förfarandet i exempel IV och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställes: I 3-ÄT2-amino-4,5-diklorofenyl)aminQ7-1-propanol-hydroklorid; smp. I l85°C; ' 3-[(2-amino-6-klorofenyl)aminQ7-l-propanol som en återstod; och 3-LK2-amino-Ä-klorofenyl)aminQ1-1-propanol som en oljig återstod. 15 20 25 30 35 H0 p aooa?1z-3 Exempel VI.

Till en omrörd och kyld lösning av 54 delar 3-¿K2-amino-U~metyl- fenyl)amínq]-l-propanol i 50 delar 10-procentig saltsyralösning och 200 delar vatten sättes droppvis en lösning av 28 delar kaliumcyanat i 50 delar vatten vid en temperatur under l0°C. Då tillsatsen avslu- tats fortsättes omröringen först i 1 timme vid rumstemperatur och där- efter i Zü timmar vid återflödestemperatur. Efter kylning till rums- temperatur extraheras produkten med triklorometan. Extraktet tvättas med en 5-procentig saltsyralösning, torkas, filtreras och indunstas. terstoden kristalliseras ur Ä-metyl~2-pentanon och ger 19,5 delar (31 5) 1,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-5-metyl-2H-bensimidazol-2~on; šmäiupunkc 114,1°c.

Exempel VII.

Enligt förfarandet i exempel VI och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställdes: U 1,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-5-(trifluorometyl)-2H-bensimidazol-2-on 5,6~dik1oro-l,3-díhydro-l1(3-hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-on; smp. 174,7°c; A 4-kloro-l,§-dihydro-3-(3-hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-on; och 5-kloro-1,3-dihydro-l-(3~hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-on; smp. lü8,8°". I Exempel VIII.

Till en omrörd lösning av 18,5 delar 1,3-dihydro-l-(5-hydroxi- propyl)-5-metyl-2H-bensimidazol-2-on i 325 delar diklorometan sättas 11,9 delar N,N-dietyletanamin. Därefter tillsättes droppvis (långsamt) 11,5 delar metansulfonylklorid. Då tillsatsen avslutats fortsättes omröringen i l timme vid återflödestemperatur. Efter kylning tvättas reaktionsblandningen med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Den fasta återstoden kristalliseras ur H-metyl-2-pentanon och ger 15 delar (58 %) l,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-5=metyl-2H-bensimidazol-2-on- metansulfonat; smältpunkt l25°C.

Exempel IX.

Enligt förfarandet i exempel VIII och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställdes: 3-(5,6-dikloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-1-yl)propylmetansul- fonat som en oljig återstod; 3-(7-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-1-yl)propylmetansulfonat; och 1 ' 3-(5-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-1-yl)propy1metansulfonat; smp. 1 iü0°C. s 10 15 20 25 30 35 HO 19 8008713-3 Exempel X.

En blandning av 30 delar lH-bensimidazol, H9 delar 2-(H~kloro- butoxi)tetrahydro-2H-pyran, 21 delar kaliumhydroxid och 200 delar etanol omröres och återloppskokas över natten. Reaktionsblandningcn kyles till rumstemperatur, filtreras och filtratet indunstas. Återsto- den omröres i vatten och surgöres med utspädd saltsyralösning. Det he- la omröres och upphettas i 30 minuter i vattenbad. Efter kylning till rumstemperatur extraheras produkten med metylbensen. Vattenfasen sepa- reras och göres alkalisk med ammoniumhydroxid. Produkten extraheras med diklorometan. Extraktet torkas, filtreras och indunstas, och ger 50 delar lH-bensimidazol-l-butanol som en oljig återstod. Éšäfßållä- Till en omrörd blandning av 23 delar l,3-dihydro-l-(3-hydroxi- propyl)-5-(trifluorometyl)-2H-bensimidazol-2-on i 150 delar trikloro- metan sättes droppvis 32 delar sulfinylkloríd. Efter avslutad till- sats upphettas det hela till återflöde och omröringen fortsättes i 1 timme vid âterloppstemperatur. Efter kylning indunstas reaktions- blandningen och återstoden kristalliseras ur 2,2'-oxibispropan, och ger lü delar (S6 %) l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-5-(trifluorometyl)- -2H-bensimidazol-2-on.

Exempel XII.

Enligt förfarandet i exempel XI och med hjälp av en ekvivalent mängd.av en lämplig hydroxiförening som utgångsmaterial framställes följande klorider: 5-kloro-l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on; 6-k1oro-l-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on; smp. l22°C; och 1-(4-klorobutyl)-lH-bensimidazol som en oljig återstod.

Exempel XIII.

Till en omrörd och âterloppskokande blandning av 35 delar U-fluoro-l,2-bensendiamin i 270 delar dimetylbensen sättes droppvis under en period av 2 timmar en lösning av 57 delar etyl-a-acetylben- senacetat i 90 delar dimetylbensen under det att bildat vatten och etanol avdestilleras_(vattenseparator). Reaktionsblandníngen induns- tas och återstoden kristalliseras ur 2-propanol. Produkten avfiltre- ras och renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 med avseende på vo- lymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elue- ringsmedlet avdunstas och ger ll delar 6-fluoro-1,3-dihydro-l-(1-met- yi-2-renyiecenyi)-au-bensimidazoi-2-on; smaitpunkt 19o°c. 10 20 25 30 H0 8008713-3 20 Exempel XIV.

I Till en omrörd lösning av 3,5 delar l,3-dihydro~l-(l-metyl- etenyl)-25-bensimidazol-2-on i H5 delar N,N-dimetylformamíd sättas portionsvis 1,7 delar av en 78-procentig natriumhydriddispersíon. Ef- ter omröring i l timme vid rumstemperatur kyles det hela till O-5°C och 8,65 delar l-bromo-3-kloropropan tillsättes droppvis (långsamt).

Därefter fortsättes omröringen i 3 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen hälles på krossad is och produkten extraheras med metylbensen. Extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras och in- dunstas. återstoden kristalliseras ur 2-propanol och ger 5,5 delar (ÄH å) l-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H¿hensimidazol- 42-on; smältpunkt ll5°C.

Exempel XV.

Till en omrörd och varm (55°C) blandning av 22,2 delar l,3-di- hydro-5,6-dimetyl-3-(1-metyl-2-fenyletenyl)-2H-bensimidazol-2-on, 3 delar H,N,}-trietylbensenmetanaminiumklorid och ll2,5 delar av en 60-procentig natriumhydroxídlösning sättes droppvis 15,8 delar l-bro- mo-3-kloropropan (lätt exoterm reaktion). Efter avslutad tillsats fortsättes omröringen i 5 timmar vid 55°C. Efter kylning tillsättes vatten och den oljiga produkten extraheras med metylbensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristallíseras ur 2,2'-oxi- bispropan och ger efter torkning 25 delar (88,5 %) l-(3-kloropropyl)- -1,3-dihydro-5,6-dimetyl-3-(l-metyl-2~fenyletenyl)-2H-bensimidazol-2- -on; smältpunkt 98°C.

Exemoel XVI.

Enligt förfarandet i exempel XV och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställes: l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H~bensimidazol~2~on som en återstod; l-(3-kloro-2-metylpropyl)-1,3-díhydro-3-(l-metyletenyl)-2H-bensímí- dazol-2-on som en återstod; och l-(3-kloropropyl)-5-fluoro-1,3-dihydro-3-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H- -bensimidazol-2-on som en oljig återstod.

Exemnel XVII.

En lösning av 15 delar 1-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-3-(1-met- yletenyl)-2H-bensimídazol-2-on i 6 delar av en saltsyralösning och H0 delar etanol omröres i 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen indunstas och den fasta återstoden kristalliseras ur 2-propanol och ger 9,5 delar (90 %) l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-2H-bensímídazol- -2-on; smälupunkc 115°c.

JU 15 20 25 BO 3” NO 8008713-3 21 §šSE22l_šXlíš- En blandning av 25 delar l-(5-kloropropyl)-1,5-dihyiro-3,6-¿l~ metyl-5-(l-metyl-2-fcnyletenyl)-EH-bensimidazol-2-on, 155 delar av en GN saltsyralösning ash 160 delar etanol omröres och âterloppskokac i 6 timmar. Reaktionsblandningen indunstas och återstoden löses i tri- klorometan. Denna lösning torkas, filtreras och índunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 2,2'-oxibispropan och 2-propanol och ger efter torkning 16 delar (94,7 %) l'(3'Kl0F0PP0Pyl)'l,3~díhyd- ro-5,6-dimetyl-2H-bensimidazol-2~on; smältpunkt l40°C.

Exemgel XIX.

En lösning av 180 delar 3~[I2-nitrofenyl)aminQ7-l-propanol i 200 delar metanol och 100 delar l0N saltsyralösning hydreras vid nor~ malt tryck och en temperatur av 50°C i närvaro av 5 delar l0-procen- tig palladium-på-kol-katalysator. Efter det att den beräknade mängden väte (3 mol) upptagits, stoppas hydreringen. Katalysatorn avfiltreras och filtratet índunstas. Återstoden (huvudsakligen 5-[IE-aminofenyl)~ amin§7-l-propanolhydroklorid) löses i 500 delar vatten. Till denna lösning sättes en lösning av 88,8 delar kaliumisocyanat i 150 delar vatten och det hela omröres och âterloppskokas i 15 timmar. Reaktions- blandningen kyles och produkten extraheras med triklorometan. Extrak- tet torkas och indunstas. återstoden löses i 250 delar kokande vatten, behandlas med aktivt kol och kristalliseras vid rumstemperatur. Fäll- ningen avfiltreras och omkristalliseras ur H00 delar vatten, varefter omkrístalliseras ur etylacetat och erhålles 58 delar l,3~dihydro-l- (3-hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-onhydrat; smältpunkt H8-65°C.

Till en lösning av 52,5 delar 1,3-dihydro-l-(3-hydrcxipropyl)~ -2H-bensimidazol-2-onhydrat i 200 delar pyridin sättes droppvis 65 de- lar metansulfonylklorid. Blandningen omröres och kyles i luft i 2 timmar. Pyridin avdunstas. Till återstoden sättes 500 delar vatten och den bildade fällningen avfiltreras. Den löses i 350 delar tríklo- rometan. Denna lösning torkas över magnesiumsulfat och indunstas. återstoden krístalliseras ur RO delar metylbensen och ger 25,5 delar l,3-díhydro-l-(3-hydroxipropyl)-2H-bensímidazol-2-onmetansulfonat3 smäitpunkt 118-12o°c.

Till en lösning av 0,5 delar natrium i H0 delar absolut etanol sättes i kyla 5,U delar 1,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-2H-bensímidazol -2-onmetansulfonat. Det hela omröres tills all fast substans gått i lösning. Lösningen omröres vidare och återloppskokas i 2 timmar. Efter kylning bortfiltreras oorganiskt material från reaktionsblandningen och filtratet indunstas. Återstoden löses i 80 delar metylbensen, ko- 10 15 20 25 30 NU 8008713-3 kas med aktivt kol, filtreras och filtratet indunstas ånyo. Den fasta återstoden tvättas med kall metylbensen och kristalliseras ur 16 agïgp metylbensen varvid erhålles 2,6 delar 5,U-dihydro-ZH-¿i,§?oxa¿inO_ [3,2-a/bensimidazolg smältpunkt ll6,5-ll8,5°C- Till en lösning av 5,7 delar 3,u-ainydro-zu-/i,;/°xazíno_ /3,2~a]bensimidazol i 80 delar 2-propanon sättes 5,7 delar jodometan och det hela omröres och återloppskokas i 2,5 timmar. Därefter tillsät- tes en andra portion av 5,7 delar jodometan och det hela omröres vida- re och återloppskokas i 2 h 50 min. Lösningsmedlet avdunstas och ger 1,3-dihydro-1-(3-jodopropyl)~34metyl-2H*bensimídazol-2-on som en oljig återstod. Éxempel XX.

En blandning av 8U delar etyl-U-[fä-kloro-2-nitrofenyl)amin§7- -1-piperidinkarboxylat och ¶50 delar av en Ä8-procentig bromvätesyra i vatten omröres och âterloppskokas i 4 timmar. Den utfällda produkten avfiltreras, tvättas med vatten och petroleumeter och torkas och ger 71 delar (81 %) N-(H-kloroÅ2-nitrofenyl)-Ä-piperidinaminvätebromid; smältpunkt 27500.

En blandning av 105 delar l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-3-(l- -metyletenyl)-2H-bensimidazol-2-on, 71 delar N-(H-kloro-2-nitrofenyl)- -H-pioeridinaminvätebromid, 53 delar natríumkarbonat, 0,2 delar kalium- jodid och 320 delar H-metyl-2-pentanon omröres och återloppskokas i 2H timmar med vattenseparator. Reaktionsblandningen kyles, vatten till- sättes och skikten separeras. Den organiska fasen torkas, filtreras och indunstas och ger 98,5 delar (100 %) 1-få-{H-[I4-kloro-2-nitro- fenyl)amin§7-l-piperidinyl}propyl:-I;3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H- -bensimidazol-2-on som en återstod.

En lösning av 98,5 delar 1-Äß-{Ä-[@-klorrê-nitrofenyl)amin§]~l~ -piperidínyl}propy1f-1,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H-bensimídazol-2- -on i 360 delar metylbensen surgöres med 2-propanol, tidigare mättad med gasformigt klorväte. Efter kokning ett tag utfaller en olja. Den överstående fasen dekanteras och den återstående oljan suspenderas i vatten. Suspensionen göres alkalisk med en koncentrerad ammoniumhyd- roxidlösning. Produkten extraheras med metylbensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristalliseras ur U-metyl-2-penta- non: Produkten avfiltreras och torkas och ger 68 delar (7S,5 %) l-f3-(U-/IU-kloro-2-nitrofenyl)amin§7-l-piperidinyl}propyl?-l,3-dihyd- ro:ÉH-bensimidazol-2-on. _ d En blandning av 2l,5 delar 1-LB-{U-[fä-kloro-2-nítrofenyl)ami- ng?-l-piperidinyl}propyl[-1,3-dihydro~2H-bensimidazol-2-on och ZNO de- _... 10 15 20 25 50 H0 fl008?13~3 23 lar metanol hydreras vid nrrmalt tryck och vid rumstemperatur med 5 delar ñaney-nickel som katalysator. Efter det att den beräknade mäng- den väte upptagíts avfiltreras katalysatorn och filtratet indunïtas och ger 20 delar (100 Z) l-/j-{N-/f2~amino-H-klorofcnyl)amino/-l-plpe- ridinyl}propyl5-l,5-dihydro-2H-bensímidazol-2-on som en återstod. gšgmpel xxx. " ru En blandning av 21,5 delar l~/3-{Ä-[fä-kloro-2-nítrofenyl)ami- no/-l-piperidinyl}propyl?-l,3-dihydroÄ2H-bensimidazol-2-on och 2U0 de- lar metanol hydreras vid:normalt tryck och vid rumstemperatur med l0 delar 10-procentíg palladium-på-kol-katalysator. Efter det att den beräknade mängden väte upptagits avfiltreras_katalysatorn och filtre- tet indunstas och ger 18,5 delar (l00 %) l-éñ-{ü~[f2-aminofenyl)amí- nQ7'l-piperidinyl}propvly-1,3-dihydro~2H-benaímidazol-2-on som en återstod[ Exempel XXII.

Till en omrörd blandning av 39,2 delar 3-(2-nitrofenyl)-amino- -l-propanol-och 225 delar triklorometan sättes droppvís 35,7 delar sulfínylklorid (exoterm reaktion: temperaturen stiger till USOC).

Då tíllsatsen avslutats fortsattes omröringen i 6 timmar vid återflö- destemperatur. Reaktíonsblandningen indunstas och ger H3 delar (100 %) N-(3-kloropropyl)-2-nitrobensenamin som en återstod.

En blandning av 43 delar H-(3-kloropropyl)-2-nitrobensenamin, ü7,8 delar 5-kloro-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-bensimidazol-2-on, 30,3 delar N,N-dietyletanamin och 180 delar N,N-dimetylacetamíd omrö- res och upphettas i 6 timmar vid l00°C. Reaktionsblandningen kyles och hälles på 1500 delar vatten. Den utfällda produkten avfíltreras, tvättas med vatten och med 2,2'-oxibíspropan och torkas och ger 6M de- lar (73,3 %) 5-kloro-1,3-dihydro-l-{l-[§-(2-nitrofenylamino)propyl7- -4~piperidinyl}-2H-bensimidazol-2-on; smältpunkt 220°C.

En blandning av 6M delar 5-kloro-1,3-dihyaro-1-{1-[3-(2~nisr°- fenylamino)propyl7-4-piperidinyl}-2H-bensimidazol-2-on i 200 delar metanol och 225 delar tetrahydrofuran hydreras vid normalt tryck och vid rumstemperatur med 10 delar Raney-níckelkatalysator. Efter det att den beräknade mängden väte upptagíts avfiltreras katalysatorn över hyflo och filtratet indunstas. Återstoden krístalliseras ur en bland- ning av 2-propanol och etanol. Produkten avfíltreras och torkas och ger H2 delar (70,5 %) ljfl-(3-[N~(2-amínofenyl)amino7propyl}-Ä~pipe- ridinyly-5-kloro-l,3-dihydro-25-bensimidazol-2-on5 smältpunkt l96°C.

Exemgel XXIII.

En blandning av U,6 delar l-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-2H- -bensimidazol-2-on, 5 delar l-(p-fluorofenyl)-l,3,8-triazaspiro¿Ü,57- 10 8008713-3 2111 duken-H-on, 10 delar natriumkarbonat, 0,2 delar kalíumjcàid ovh 80 de- lar ä-metyl-3-pentanon omröres och återloppskokas över natten. F”Lwr kylning nvfíïtruras den utfällda produkten och triturera: tvï ~?nv~fi: förs 1 en kokande blandning av Ä-metyl-2-pentanon och 2-propanol ocn därefter i kokande metanol. Den avfiltreras ånyo och kristalliseras ur en blandning av N,N-dímetylformamid och vatten och ger H,5 delar 8-/3-(1,3-dlhydro-2-oxo-Zflrhensimidazol-1-yl)propylY-l-(H-fluorofen- yl)-l,3,8-triazaspiro[Ü,§]dekan-H-on; smältpunkt 2l5,H°C.

Exempel XXIV.

Enligt förfarandet i exempel XXIII och med hjälp av ekvivelenta _ nängder lämpliga utgångsmaterial framställes följande föreningar: 20 25 30 NO 8-[É-(6-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensímidazol-l-yl)propyl7-l-(H~ -fluorofenyl)-l,3,8-tríazaspiro[fi,§7dekan-H-on-hemihydrat; smp. 23300; 1-(N-fluorofenyl)-8-[É-(2,5-dihydro-5,6-dimetyl-2-oxo-lH-bensimidazol- -l-yl)propyl]-l,3,8-triazaspíro[¶,§7dekan-U-on; smp. 2ü5°C; 8-(3-ÅÉ,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propenyl)-lH-bensimidazol-l-yl]-propyl}- -l-fenyl-1,3,8-triazaspiro¿¶,§7dekan-M-on; smp. ll4°C; 8-[É-(2,3-dihydro-2~oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-l-[É-(trifluoro- metyl)fenyl]-l,5,8=triazaspiro¿Ã,§]dekan-4-on; smp. l98,2°C; 8-[É-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-1-fenyl-1,3,8- -triazaspiro[Ü,5]dekan-U-on; smp. 228°C; 8-ÅÉ-KS-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensímídazol-l-yl)propyl?-l-(Ä- -fluorofenyl)-l,3,8-triazaspíro[Û,§7dekan-H-on; smp. l7l,7°C; 8-[É~(6-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7~l-fenyl- -l,3,8-triazaspiro[É,§7dekan-H-on; smp. 255-25600; 1-(H-fluorofenyl)-8-{3-[É,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluorometyl)-lH-bens- imidazol-l-yl?-propyl}-1,3,8-tríazaspíro[¶,§7dekan-4-on; smp. 259,7°C; 8-[É-(2,3-díhydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-3-metyl-l-fenyl- -l,3,8-triazaspirolfi,57dekan-Neon; smp. l86°C; l-(H-kloro-3-metylfenyl)-8-[3~(2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l- -yl)propyl]-l,3,8-triazaspirojfl,5?dekan-H-on; smp. 208,6°C; och 8-13"(lH-bensímidazol-l-yl)propyl7-1-fenyl-l,3,8-triazaspiroÅÜ,57- dekan-U-on; smp. l9l°C.

Exempel XXV.

En blandning av 4,2 delar U-kloro-1,3-dihydro-3-(3-hydroxiprop- yl)-2H-bensimidazol-2-onmetansulfonat, 2,5 delar l-fenyl-l,3§8-triaza- spiro[Ü,§]dekan-U-on, 10 delar natriumkarbonat och 80 delar.ü-metyl- al -2-pentanon omröres och återloppskokas över natten. Reaktionsblandníng- en kyles och vatten tillsättes. Den utfällda produkten avfiltreras och krístallíseras två gånger ur en blandning av N,N-dimetylformamid och vatten och ger 0,8 delar (17 %) 8-[É-(7-kloro-1,3-dihydro-2-oxo-2H- 8008713-3 zí ~bensimidazol-1-yl)propyl/-l-fenyl-l,},8~triazaspiroÅü,5/dekan-H-on; smältpunkt 25S,H°C. 'Éyzezalpe 1 XXVI .

Enligt förfarandet i exempel XXV och genom att reaktionen ut- föres i N,N-dimetylformamid som lösningsmedel framställes följande fö- reningar från lämpliga utgângsmateríal: 8-L5-(5-kloro-2,3-díhydro-2-oxo-lH~bensimidazol4:yl)propylI-l-fenyl- -l,3,8-triazaspíroÅÜ,5]dekan-4-on; smp. 233,7°C; och 8-[É-(2,3-dihydro-5-metyl-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-l-fenyl~ ~l,3,É-triazaspiroflfl,5]dekan-H-on; smp. 255,5°C.

Exemoel XXII. " En blandning av 5 delar l,3-dihydr0-l-(3'J0dopropyl)-3-metyl- -23-bensimidazol-2-on, 3,ü delar l-fenyl-l,3,8-triazaspirojfl,5]dekan- -N-on, 2,65 delar natriumkarbonat och 22,5 delar N,N-dimetylformamid omröres och upphettas i 2 timmar vid 70°C. Reaktionsblandningen kyles och hälles i vatten, varvid en oljig fällning bildas. Den överstående vattenhaltiga fasen dekanteras och den återstående oljan löses i tri- klorometan. Lösningen torkas, filtreras och indunstas. återstoden re- nas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en bland- ning av triklorometan och 5 % metanol som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas varvid erhålles 1 del 8~/j-(1,3-díhydro-3-metyl-2-oxo-2H-bensimigazol-l-yl)propy17- -1-fenyl-1,3,8-tríazaspiro[Ü,§]dekan-H-on; smp. l6ü,U°C.

EXempe1'xxI11.

En blandning av 8 delar 5,6-dikloro-1,3~dihydro-l-(3~hydroxi- propyl)-2H-bensimidazol-2-onmetansulfonat, 9,2 delar l~fenyl-l,3,8- -triazaspiroÅÜ,§Ydekan-Ä-on och 90 delar N,1-dimetylformamid omröres och ugïettas vid 60°C i en timme. Reaktionsblandningen indunstas och vatten sättes till återstoden. Det hela göres alkaliskt med ammonium~ hydroxid och produkten extraheras med triklorometan. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och 10 % metanol som elueríngsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elue- ringsmedlet avdunstas. Den fasta återstoden tritureras i ü-metyl-2-pen- tanon. Produkten avfiltreras och torkas och ger 2 delar 8-[3-(5,6-di- kloro-l,3-díhydro-2-oxo-2H-bensimidazol-1-yl)propyl7-l-fenyl-l,3,8- -triazaspiro[fi,5]dekan-U-on; smältpunkt 275,2°C. 8008713-3 26 'Iz-um 1 III- (a) ' o o - 4 »k N-R L-N N-cflz-cuz-CHZ-N nl Rs 1 4 s I I I? R R R EDSO-Apo-hupd EBS 0-Apo-råtta_ å mg/kg s.c. mg/kg V u u a 0,03 > 40 5-c1 H H 0 , 05 > 40 n 5-cH3 H_ H 0 , 06 > 40 cu3 n H H 0 ,os 10 § cnfcn-cnz H H z; _ 0 , 25 > 10 H 1-1 H 4-1' 0 , 004* > 40 H 5-c1 H 4-F 0 , 015 >10 n _ a H a-cr3 0 , 025 > 10 H H ena H 0 , 015 10 * felaktigt angiveni föreliggande beskrivning såsom 0,04 Tabell III: (b) Förening EDSO-Apo-hmd EDSO-Apo-råtta mg/kg s.c. mg/kg o NH N øN-cuz-cuz-cuz-N I 0 , 25 > 10 N- Ö 8008713-3 rv Tabell IV - - d - ~ z Förening ED5Qn⧧§hg?c. ED5Û mš§Éšåttl O O NH F E-ca -ca -cu -N _ o,ooozs o,o1s 2 2 2 N SPIPERON 8008713-3 P8 ZOMHNHNW 3 32:. . Q 2:3 . _. 1. Nmnïwmunmænïw .a :z o m . _ / _ \ .

. Ewa 3> äüuazhvwfiv z N N ~ 8A 3.2. 28A _! z; mo.. mo.. muå ä Hk m\< u wwcmfimn mn . m u ...www U.m mvQmE. .w cmnm .nïm mvQmE .n ann-N wfififiwhnm wmfiufifiumam annan; mo: Emflcow ._3325 _ mm xwfißsmåuë :N22 cflnoeonï »mwuuön Ei än: > :mama

Claims (2)

m 8008713-3 I?=1.1.9'L.f_l_t:=1~.'

1. Förfurnndo för framställning av en komisk Förening som utgöres av ett I-(hensnzolylnlkyl)piporidinderivat med formeln: ßš B N~(CH2)m-CH-(CHz)n-Q\\d/5 (Ü och farmaceutiskt godtagbara syraadditíonssalter därav, vari 1 Z R och R var för sig betecknar väte, halo, lägalkyl eller trifluorometyl; 0 B betecknar en tvåvärd grupp som utgöres av -N(L)-E-, eller -N=CH-, varvid L betecknar väte, lâgalkyl, lågalkylkarbonyl eller lågalkenyl, och de tvåvärda grupperna är bundna till bensenkärnan via heteroatomen; R3 betecknar väte eller metyl; m och n vardera betecknar ett tal från 1 till 2; och /"'\ ru en -N A ut öres av 8 PP \\J/ 8 en grupp med formeln o N-R4 -N \__. N / Q Rs vari R4 betecknar väte.eI1er làgalkyl; och RS och R sig betecknar väte, halo, làgalkyl eller trifluorometyl; k ä n n e t e c k n a t av att RS 6 var för a) en förening med formeln eoosv1s-3 so :<3 ß\ _N-(cn2)m-c1|-(cuzln-xg ,-áx (ll) 6./ \ 121 112 vaní X är en lämplig reaktiv esterfunktion härledd från mot- svarande alkohol, bringas att reagera med en förening med formeln HNÖA (III) \/ i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, för framställning av en förening med formeln , 3 Ö ë /Üx <1- 1 B y-(CH2)m-CH-(CH2)n-Q\ø/ 3 1 2 R R eller b) skyddsgruppen P avlägsnas enligt kända metoder från en Å gförening med formeln V å) Rs /\ P- / \N-(cH2)m-<':H-(cz-12)n-U (IV) 111 RZ för framställning av en förening med formeln ä Rs /\ HN//.\ -(CH ) -CH-(CH ) -N A (I-b) 2 m 2 n \_// 1 2 R R eller c) en förening med formeln ___... .i fl _--...--l..._ 6008713-3 ål R” l /\ |-|g_,1\= NH-(<:H_,»In-(rrl-(LIHZJH-N A lv) ringslutes med ett lämpligt cyklíseringsmedel enligt kända mc- toder för framställning av en förening med formeln RS 2 ' ' _ _. B\ N-(cnzrïl-cu-(cufinu A (1 t) R1 R2 vari BZ betecknar -NH-C(0)- eller -N=CH-, och, om så önskas, framställes farmaceutïskt godtagbara syraadditionssalt av pro- dukterna från stegen (I-a) till (I-c).

2. Förfarande enligt krav la för framställning av 8-[3-(1,3~díhydro-2-oxo-ZH-bensimídazol-1-yl)propyl]-1-(4-fluo- rofenyl)-I,3,8-triazaspirolfi,§]dekan-4-on och farmaceutiskt god- tagbara syraaddítionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att 1-(3-klorpropyl)-1,3-díhydro-2H-bensimidazol-Z-on bringas att reagera med 1-(p-fluorofenyl)-1,3,8-tríazaspiro¿Ã,Q]dekan- 4-on och, om så önskas, framställes ett farmaceutískt godtag- bart syraaddítionssalt av pródukten därav.