SE435621B - Analogue process for the production of 1-(benzimidazolylalkyl)piperidines - Google Patents

Analogue process for the production of 1-(benzimidazolylalkyl)piperidines

Info

Publication number
SE435621B
SE435621B SE8008713A SE8008713A SE435621B SE 435621 B SE435621 B SE 435621B SE 8008713 A SE8008713 A SE 8008713A SE 8008713 A SE8008713 A SE 8008713A SE 435621 B SE435621 B SE 435621B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
parts
formula
dihydro
compound
benzimidazol
Prior art date
Application number
SE8008713A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8008713L (en
Inventor
J Vandenberk
L E J Kennis
Der Aa M J M C Van
Heertum A A M T Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/687,139 external-priority patent/US4066772A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SE8008713L publication Critical patent/SE8008713L/en
Publication of SE435621B publication Critical patent/SE435621B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Abstract

<IMAGE>is closed in a ring with a suitable cyclisation medium according to current methods for the production of a compound with the formula<IMAGE>where B<2> stands for -NH-C(O)- or -N=CH- , and, if required, produces pharmaceutically acceptable oxygen addition salt from products in stages (I-a) to (I-c).The process according to requirement 1a for production of<IMAGE>and of pharmaceutically acceptable oxygen addition salt thereof, is characterised by<IMAGE>reacting with<IMAGE>and, if required, producing a pharmaceutically acceptable oxygen addition salt thereof.

Description

15 20 soosv1z-3 2 R3 /'"\. I och farmaoeutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R1 och R2 var för sig betecknar väte, halo, lågalkyl eller trifluoro- metyl; 0 7 B betecknar en tvåvärd grupp som utgöres av -N(L)-Ö- eller -N=CH, vari L utgöres av väte, lâgalkyl, lågalkylkarbonyl eller lågalkenyl, och de tvåvärda grupperna är bundna till bensenkärnan via hetero- atomen; 4 R3 betecknar väte eller metyl§' m och n vardera betecknar ett tal från 1 till 2; och f\\ gruppen -Q;_/ß utgöres av en grupp med formeln O o vari Ra betecknar väte eller lågalkyl; och RS och R6 var för sig betecknar väte, halo, lågalkyl eller trifluorometyl, Med “lågalkylfi avses här en grupp med rak eller grenad kedja och med från 1 till 5 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, l-metyl~ etyl, butyl, pentyl; med “lâgalkenyl" en rak eller grenad alkenylgrupp med från 2 till 5 kolatomer, såsom l-metyletenyl, 2-propenyl, 2-buten- “yl,'3~butenyl, 2-pentenyl; och med "halo" halogener med en atomvikt lägre än 127, dvs. fluor, klor, brom och jod. Such as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein R 1 and R 2 each represent hydrogen, halo, lower alkyl or trifluoromethyl; B represents a divalent group consisting of -N ( L) -Ö- or -N = CH, wherein L is hydrogen, lower alkyl, lower alkylcarbonyl or lower alkenyl, and the divalent groups are attached to the benzene nucleus via the heteroatom; numbers from 1 to 2; and the group F -Q; _ / ß consists of a group of the formula O o wherein Ra represents hydrogen or lower alkyl, and R 5 and R 6 each represent hydrogen, halo, lower alkyl or trifluoromethyl, Med lower alkyl fi here refers to a straight or branched chain group having from 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methyl-ethyl, butyl, pentyl; by "lower alkenyl" is a straight or branched alkenyl group having from 2 to 5 carbon atoms , such as 1-methylethenyl, 2-propenyl, 2-butenethyl, 3-butenyl, 2-pentenyl; and with "halo" halogens having an atomic weight lower than 127, ie fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Föreningarna med formeln (I) framställes enligt uppfinningen genom att a) en förening med formeln 8008713-3 /“\ “3 | :i /v-(LWIZJIH-crf-(cllfin-x f.The compounds of formula (I) are prepared according to the invention by a) a compound of formula 8008713-3 / "\" 3 | : i / v- (LWIZJIH-crf- (cll fi n-x f.

RV (Il) m R2 - vari X är en lämplig reaktiv esterfunktion härledd från mot- svarande alkohol, bringas att reagera med en förening med formeln ' HNÖA (111) \J i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, för framställning av en förening med formeln l /\ Rs ß y-(cu j -ÉH-(cn ) -rm (I-a) 2 Ill , 2 II V eller b) skyddsgruppen P avlägsnas enligt kända metoder från en förening med formeln S? Rß /C\ à /”\\ P- N-(cflfm- H-(cflzyn-NU (iv) 1 2 R R för framställning av en förening med formeln I se? 53 /\ HN/ \N-(cH2)m-cH-(CH2)n-U (I-b) 1 2 R R eller c) en förening med formeln 10 15 20 25 8008713-3 R3 g v 1 l i ^\ 113m »__ JNH- (LHZJN-cu- (Luzln-N JA (v) ffí \> /E -- ;\ ringslutes med ett lämpligt cykliseringsmedel enligt kända me* toder för framstä1lníng,av en förening med formeln 3 f* ß i B N-(CHz)m-CH-(CH2)n-N A (I-C) RV R vari BZ betecknar -NH-CEO)- eller -N=CH-, och, om så önskas, framställes farmaceutískt godtagbara syraadditionssalt av pro- dukterna från stegen (I-a) till (I-c).RV (II) m R2 - wherein X is a suitable reactive ester function derived from the corresponding alcohol, is reacted with a compound of the formula 'HNÖA (111) \ J in a suitable organic solvent, to prepare a compound of the formula I / \ Rs ß y- (cu j -ÉH- (cn) -rm (Ia) 2 Ill, 2 II V or b) the protecting group P is removed according to known methods from a compound of formula S? Rß / C \ à / ”\\ P- N- (c fl fm- H- (c fl zyn-NU (iv) 1 2 RR for the preparation of a compound of formula I se? 53 / \ HN / \ N- (cH2) m -cH- (CH2) nU (Ib) 1 2 RR or c) a compound of the formula 8008713-3 R3 gv 1 li ^ \ 113m »__ JNH- (LHZJN-cu- (Luzln-N JA (v ) is cyclized with a suitable cyclizing agent according to known methods of preparation, of a compound of formula 3 f * ß in B N- (CH 2) m -CH- (CH 2) n N A (IC RV R wherein BZ represents -NH-CEO) - or -N = CH-, and, if desired, pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared from the products of steps (Ia) to (Ic).

I estern med formeln (II) som användes i kondensationsreak- tionen a) kan X tex. beteckna halo, metansulfonyl eller Ä-metyl- bensensulfonyl. Exempel på lämpliga lösningsmedel för reaktionen är en lågalkanol, t.ex. metanol, etanol, propanol, butanol; ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, metylbensen, dimetylbensen; en keton, t.ex. 4-metyl-2-pentanon; en eter, t.ex. 1,H-dioxan, 1,1'- oxibisetan; N,N-dimetylformamid; nitrobensen; och liknande. En _ lämplig bas, såsom ett alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat Å eller -vätekarbonat, kan tillsättas för att ta upp den syra som I frigöres under reaktionsförloppet. En liten mängd av en lämplig metalljodíd, t.ex. natrium- eller kaliumjodid, kan tillsättas som reaktionsaccelerator, speciellt då den reaktiva estern med formeln (II) är en kloríd. En något höjd temperatur är lämplig för att öka reaktionshastigheten och reaktionen utföres lämpligen vid återflö- destemperaturen för reaktionsblandningen. Vid detta och följande förfaranden, separeras reaktionsprodukterna från mediet och renas, om så erfordras, ytterligare genom användning av känd teknik.In the ester of formula (II) used in the condensation reaction a) X may e.g. represent halo, methanesulfonyl or Ä-methylbenzenesulfonyl. Examples of suitable solvents for the reaction are a lower alkanol, e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol; an aromatic hydrocarbon, e.g. benzene, methylbenzene, dimethylbenzene; a ketone, e.g. 4-methyl-2-pentanone; an ether, e.g. 1,1-dioxane, 1,1'-oxybisethane; N, N-dimethylformamide; nitrobenzene; and similar. A suitable base, such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate Å or bicarbonate, may be added to take up the acid which is released during the course of the reaction. A small amount of a suitable metal iodide, e.g. sodium or potassium iodide, may be added as a reaction accelerator, especially when the reactive ester of formula (II) is a chloride. A slightly elevated temperature is suitable for increasing the reaction rate and the reaction is conveniently carried out at the reflux temperature of the reaction mixture. In this and subsequent processes, the reaction products are separated from the medium and, if necessary, further purified using known techniques.

Exempel på i reaktion b) användbara skyddsgrupper är bland andra lågalkyloxikarbonyl, 4-metylbensensulfonyl, metansulfonyl och lämpligen en substituerad etylengrupp med formeln: 10 15 20 25 8008713~3 a12-cH=c- Rll vari Rll och B12 kan beteckna olika grupper men vari Rll lämpligen betecknar lågalkyl och B12 lämpligen väte, låg- alkyl eller fenyl.Examples of protecting groups useful in reaction b) include lower alkyloxycarbonyl, 4-methylbenzenesulfonyl, methanesulfonyl and suitably a substituted ethylene group of the formula: wherein R 11 and B 12 may represent different groups but wherein R11 suitably represents lower alkyl and B12 suitably hydrogen, lower alkyl or phenyl.

Då skyddsgruppen är lâgalkyloxikarbonyl, N-metylbensensulfonyl eller metansulfonyl kan den lätt avlägsnas genom alkalisk hydrolys, och då skyddsgruppen är en substituerad etenylgrupp avlägsnas den lämpligen genom att motsvarande mellanprodukt (IV) utsättes för sur hydrolys. vid utförande av den sura hydrolysen för att avlägsna den substituera- de etenylgruppen från (IV) kan_en stor mängd protonsyror användas inklusive mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, sal- petersyra och fosforsyra, och organiska syror såsom ättiksyra, propan- syra och liknande. Vidare kan reaktionen utföras i under reaktionen inerta organiska lösningsmedel som vanligen användes vid sådana hydro- lytiska reaktioner, såsomfmetanol, etanol, 2-propanon och liknande.When the protecting group is lower alkyloxycarbonyl, N-methylbenzenesulfonyl or methanesulfonyl, it can be easily removed by alkaline hydrolysis, and when the protecting group is a substituted ethenyl group, it is conveniently removed by subjecting the corresponding intermediate (IV) to acid hydrolysis. In carrying out the acid hydrolysis to remove the substituted ethenyl group from (IV), a large amount of protic acids can be used including mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, propanoic acid and the like. Furthermore, the reaction can be carried out in inert organic solvents commonly used in such hydrolytic reactions, such as methanol, ethanol, 2-propanone and the like.

Cykliseringsreaktion c) kan utföras enligt kända förfaranden för framställning av 1H-bensimidazoler och 1,3-dihydro-2H-bensimidazol- 2-oner från 1,2-bensendiaminer. Lämpliga cykliseringsmedel som är för~ delaktiga att använda för framställning av föreningarna (I-o) vari B betecknar -NH-C(O)- omfattar exempelvis karbamid, karbonyldiklorid och alkalimetallísocyanat, och cykliseringsreaktionen kan utföras enligt metoder som är allmänt kända inom tekniken. Exempelvis er- hålles då karbamid användes som cykliserande medel de önskade före- ningarna lätt genom omröring och upphettning av reaktionskomponenterna tillsammans i frånvaro av lösningsmedel.Cyclization reaction c) can be carried out according to known methods for the preparation of 1H-benzimidazoles and 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ones from 1,2-benzenediamines. Suitable cyclizing agents which are advantageous to use for the preparation of the compounds (I-o) wherein B represents -NH-C (O) - include, for example, urea, carbonyl dichloride and alkali metal isocyanate, and the cyclization reaction may be carried out according to methods well known in the art. For example, when urea is used as a cyclizing agent, the desired compounds are readily obtained by stirring and heating the reactants together in the absence of solvent.

De utgångsmaterial som användes vid ovanstående förfaranden kan erhållas enligt nedan angivna metoder.The starting materials used in the above processes can be obtained according to the methods given below.

Reaktiva estrar med formeln (II) som kan betecknas med formeln: R3 ñf\\ I _ ' N-(cxaâm-cn-lcrxzlgx _(II-a) . '* ' - - 1 . . vari RI, R2, R3, m och X har ovan angiven betydelse, och B beteckna: -NA-C(0)- eller -N=CH- kan framställas enligt följande. 10 15 20 sousvwz-3 6 En lämpligt substituerad 2-kloronitrobensen med formeln (VIII) bringas att reagera med en lämplig aminoalkanol (IX) genom att reak- tionskomponenterna återloppskokas tillsammans i ett lämpligt vid reak- tionen inert organiskt lösningsmedel såsom en lågalkanol, t.ex. etanol, 2-propanol, butanol och liknande, varvid en {(2-nitrofenyl)amino}alkan- ol med formeln (X) erhålles, som i sin tur utsattes för en reduktion nitro¥till~amin, t,ex. genom katalytisk hydrering med hjälp av en Raneyënickelkatalysator. Den så erhållna {(2-aminofenyl)aminolalkanolen med formeln (XI) bringas därefter att reagera med ett lämpligt cykli- seringsmedel som beskrivits ovan för framställning av föreningar (I-c) från (V), och den så erhållna alkoholen (XII) överföres därefter till önskad reaktív ester (II-a) genom användning av metoder kända inom tekniken. " _ Halider-framställes lämpligen genom reaktion mellan (XII) och ett lämpligt halogeneringsmedel såsom sulfinylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpentäbromid, fosforylklorid och liknande. Då den reaktiva estern.är en.jodid erhålles denna lämpligen från motsva~ randeïklorid eller bromid;genom att denna halogen ersättas med jodv Andra reaktiva estrar såsom metansulfonat och Ä-metylbensensulfonat erhålles genom att alkohQlen:bringas att reagera med en lämplig sul- fonylhalid såsom metansulfonylklorid respektive ß-metylbensensulfonyl- klonid. f Ovanstående reaktioner åskådliggöres tydligare genom följande schematiska framställning. . - 3 OZN. cl I? _ + -H¿N-(<:H2)m+cza-(cH2)n-oI-I à Ix 31 Rz ( ) (vm) llšs QZN /NH-(cnzhá-CH-(cafin-OH :ia/Ram .______________4> Rl Ra ' (X) 8008713-3 §3 HZN NH_(CHZ)n-fCH'(CHZ)n'OH ringslutning _ RI R2 (X1) R3 /š\\ ' bildnin ' _ _ _ » g av reaktiv esterk ;¿_¿ s N-(cnâm om (cnz)n on / ( ) 1 z .Reactive esters of formula (II) which may be represented by the formula: R3 - N- (cxaâm-cn-lcrxzlgx _ (II-a). '*' - - 1.. Wherein R1, R2, R3, m and X have the meaning given above, and B represents: -NA-C (O) - or -N = CH- can be prepared as follows: A suitably substituted 2-chloronitrobenzene of formula (VIII) is brought reacting with an appropriate aminoalkanol (IX) by refluxing the reactants together in a suitable reaction-inert organic solvent such as a lower alkanol, eg ethanol, 2-propanol, butanol and the like, wherein a {(2- nitrophenyl) amino} alkanol of formula (X) is obtained, which in turn is subjected to a reduction of nitro y to -amine, for example by catalytic hydrogenation with the aid of a Raneyene nickel catalyst. The {(2-aminophenyl)) thus obtained the aminol alkanol of formula (XI) is then reacted with a suitable cyclizing agent as described above to prepare compounds (Ic) from (V), and the alcohol thus obtained The oil (XII) is then converted to the desired reactive ester (II-a) using methods known in the art. Halides are conveniently prepared by the reaction of (XII) with a suitable halogenating agent such as sulfinyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphoryl chloride and the like. When the reactive ester is an iodide it is conveniently obtained from the equivalent or bromide chloride; This halogen is replaced by iodine. Other reactive esters such as methanesulfonate and β-methylbenzenesulfonate are obtained by reacting the alcohol with a suitable sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and β-methylbenzenesulfonyl clonide. The above reactions are further illustrated. OZN.cl I? _ + -H¿N - (<: H2) m + cza- (cH2) n-oI-I à Ix 31 Rz () (vm) llšs QZN / NH- (cnzhá-CH- (ca fi n -OH: ia / Ram .______________ 4> Rl Ra '(X) 8008713-3 §3 HZN NH_ (CHZ) n-fCH' (CHZ) n'OH cyclization _ RI R2 (X1) R3 / š \\ 'bildnin' _ _ _ »G of reactive ester; ¿_¿s N- (cnâm om (cnz) n on / () 1 z.

R R (xxx) f Mellanprodukter med formeln (II) som kan åskâdliggöras genom formeln x R3 l ß -(cx-xz)xxx-cn-(crxa)n-x (u-b) vari R1, R2, R3, m, n och X har ovan angiven betydelse och B2 utgöres av -N=CH- eller -N(L1)fC(O)- vari L1 betecknar lågalkyl, lågalkenyl eller lågalkylkarbonyl, kan också lätt framställas genom införing av en reaktiv ester-sidokedja i ett utgångsmaterial med formeln p B NH (xm) enligt kända förfaranden. Exempelvis kan först en hydroxialkylkedja införas genom N-alkylering av (XIII) med en lämplig haloalkanol med formeln (XIV) enligt brukliga N-alkyleringsförfaranden för framställ- 8008713-3 ning av en alkohol med formeln (XV), vars hydroxylgrupp därefter över- föres till en reaktiv estergrupp enligt tidigare beskrivna konventio- nella förfaranden. I stället för en haloalkanol (XIV) kan fan också använda ett tetrahydro-2H-pyran-2-yleterderivat därav, varvid motsva- rande eterderivat av (KV) erhålles, vars eterfunktion spjälkas genom sur hydrolys, t.ex. genom omröring och upphettning av eterföreningen i utspädd saltsyra.RR (xxx) f Intermediates of formula (II) which may be illustrated by the formula x R3 l ß- (cx-xz) xxx-cn- (crxa) nx (ub) wherein R1, R2, R3, m, n and X have the meaning given above and B2 is -N = CH- or -N (L1) fC (O) - wherein L1 represents lower alkyl, lower alkenyl or lower alkylcarbonyl, can also be easily prepared by introducing a reactive ester side chain into a starting material of formula B NH (xm) according to known procedures. For example, a hydroxyalkyl chain may first be introduced by N-alkylation of (XIII) with a suitable haloalkanol of formula (XIV) according to conventional N-alkylation procedures for the preparation of an alcohol of formula (XV), the hydroxyl group of which is then transferred to a reactive ester group according to conventional procedures previously described. Instead of a haloalkanol (XIV), the fan can also use a tetrahydro-2H-pyran-2-yl ether derivative thereof, whereby the corresponding ether derivative of (KV) is obtained, the ether function of which is cleaved by acid hydrolysis, e.g. by stirring and heating the ether compound in dilute hydrochloric acid.

Då den reaktiva estern (II-b) är en halid, (II-b-1), kan den alternativt framtällas genom reaktion mellan (XIII) och en ekvivalent 10 av en lämplig dihaloalkan (XVI) i närvaro av en lämplig stark bas så- som natriummetanolat, eller enligt ett förfarande enligt Nackosza med hjälp av vattenhaltig alkali och en kvaternär ammoniumkatalysator, t.ex. N,N,N-trietylbensenmetanaminiumklorid, varvid önskad mellanpro- dukt (II-b-1) erhålles.Alternatively, when the reactive ester (II-b) is a halide, (II-b-1), it can be prepared by reacting between (XIII) and an equivalent of a suitable dihaloalkane (XVI) in the presence of a suitable strong base so as sodium methanolate, or according to a Nackosza process using aqueous alkali and a quaternary ammonium catalyst, e.g. N, N, N-triethylbenzene methanaminium chloride to give the desired intermediate (II-b-1).

U- 15 Föregående förfarande kan âskâdliggöras på följande sätt: i ~ 1:3 - *(X1n) + haxo-(cnßm-CH-(Cïïgn-OH i (xlv) @,\\ bildning av reaktiv esteš (H_b) l .The foregoing procedure can be illustrated as follows: i ~ 1: 3 - * (X1n) + haxo- (cnßm-CH- (Cïïgn-OH i (xlv) @, \\ formation of reactive esteš (H_b) l.

B 7\n(cfz_,_)m-cH-(cs¿)n-OH 1 z - Rs 1 'f-'f halo bas (xm) + halo-(cHym-CH-(Cbfin- ------e Ra /'\ ' . ß N-(cHgm-ch-(cHfin-halo (n-b-l ) 8008713-3 Q Mellanprodukter med formeln: O 3 u I; /C\ _ HN N-(CI1z)rn-CPI-(CPIZ)n-X / \ RI R2 (H-c) vari Bl, R2, R3, m,en och X har ovan angiven betydelse kan också framställas genom att den reaktiva estersidokedjan införas i ett ut- gångsmaterial med formeln (XVII) (xvn) 5 _vari P betecknar en lämplig skyddsgrupp som definierats ovan, varefter skyddsgruppen avlägsnas från så erhållen (XIX) enligt kända förfaran- den som beskrivits ovan. Den reaktiva estersidokedjan kan införas en- ligt förfaranden liknande de som beskrivits ovan för införing av denna . kedja i utgångsmaterial med formeln (XIII). Speciellt kan först infö- 10 ras en hydroxialkylkedja, varefter hydroxylgruppen i den så erhållna mellanprodukten (XVIII) överföras till en reaktiv estergrupp för fram- ställning av (XIXL eller, då den reaktiva estern är en halid, (XIX-a), kan denna halid erhållas direkt genom reaktion mellan (XVII) och en lämplig dihaloalkan. Då skyddsgruppen P kan underkastas alkalisk hyd- 15 rolys, t.ex. en lågalkyloxikarbonyl-, metansulfonyl- eller H-metylben- sensulfonylgrupp, bör N-alkyleringsreaktionen för att införa hydroxi- alkyl- eller haloalkylkedjan utföras under icke-hydrolytiska betingel- ser, exempelvis under användning av en lämplig metallbas såsom natrium- hydrid eller natriummetanolat i ett lämpligt aprotiskt organiskt lös- 20 ningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller hexa- metylfosfortriamid.B 7 \ n (cfz _, _) m-cH- (cs¿) n-OH 1 z - Rs 1 'f-'f halo bas (xm) + halo- (cHym-CH- (Cb fi n- ---- --e Ra / '\'. ß N- (cHgm-ch- (cH fi n-halo (nbl) 8008713-3 Q Intermediates with the formula: O 3 u I; / C \ _ HN N- (CI1z) rn-CPI - (CPIZ) nX / \ RI R2 (Hc) wherein B1, R2, R3, m, en and X have the meaning given above can also be prepared by introducing the reactive ester side chain into a starting material of formula (XVII) (xvn) Wherein P denotes a suitable protecting group as defined above, after which the protecting group is removed from the one obtained (XIX) according to known procedures as described above.The reactive ester side chain can be introduced according to methods similar to those described above for the introduction of this. In particular, a hydroxyalkyl chain may first be introduced, after which the hydroxyl group of the intermediate (XVIII) thus obtained is converted into a reactive ester group to produce (XIXL or, when the reactive ester is a halide, ( XIX-a), this halide can be obtained directly by reaction between (XVII) and a suitable dihaloalkane. When the protecting group P can be subjected to alkaline hydrolysis, e.g. a lower alkyloxycarbonyl, methanesulfonyl or H-methylbenzenesulfonyl group, the N-alkylation reaction to introduce the hydroxyalkyl or haloalkyl chain should be carried out under non-hydrolytic conditions, for example using a suitable metal base such as sodium hydride or sodium methanolate in a suitable aprotic organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide.

Ovanstående reaktioner åskådliggöres tydligare med hjälp av följande schematiska framställning: '8008713-3 '10 O 3 .-:.. \ _ 'T x _ N -lkvlerin E ? (xvn) + (xïv) fP-N' N-(cx~:¿;m-c:~1-(c:~f2)q-0a / \ .Q (xvL) ' R* Rz V (XVIII) bildning av lreaktiv ester _ 1:3 8 #3 N-(CHQm-'cz-z-(cz-:zäl-hau; P-*rfcfN-(cnflm-cz-r-(cszz)n-x ?R2 . R! R2 (XIX-a) (XIX) elzmlnerlng av{P eliminering av P O . 3 ¶n_ R I _ 4 _ I ”nu” *w--tcaám-cz-x-(CHZÄI--haro .(:1r!-==-'1')_ Mellanprodukterzmed.formeln O 3 n R 2.The above reactions are more clearly illustrated by the following schematic representation: '8008713-3 '10 O 3 .-: .. \ _' T x _ N -lkvlerin E? (xvn) + (xïv) fP-N 'N- (cx ~: ¿; mc: ~ 1- (c: ~ f2) q-0a / \ .Q (xvL)' R * Rz V (XVIII) formation of reactive ester _ 1: 3 8 # 3 N- (CHQm-'cz-z- (cz-: zäl-hau; P- * rfcfN- (cn fl m-cz-r- (cszz) nx? R2. R! R2 ( XIX-a) (XIX) elzmlnerlng av {P elimination av PO. 3 ¶n_ RI _ 4 _ I “nu” * w - tcaám-cz-x- (CHZÄI - haro. (: 1r! - == - '1') _ Intermediate products with the formula O 3 n R 2.

.RI ifz ( n-u ) 1 \_ I L; -N'° Jw-cfiz-cx-q-cuz-x (II-c) vari R , Rg, R3 och X har ovan angiven betydelse och L2 betecknar låg- alkyl eller ïlågalkenyl, varvid lågalke-nyl haz-“omättnaden i ställningen B,¶r eller 6, kan också framställas enligt följande. -,.,,.=,.f.-:n-;.,,.,_.u.4.14..;,-.-.,-.,...-.,..~........_..... .. . 8008713-3 11 En lämplig mellanprodukt med formeln (II-c), vari m och n var- dera är l, (II-c-2), behandlas med natriummetall i absolut etanol vari~ genom en cyklisk eter med formeln (XX) bildas. Den sistnämnda bringas därefter att reagera med en lämplig reaktiv ester L2X (XXI), vari L2 5 och X har ovan angiven betydelse, t.ex. genom återloppskokning av reak- tionskomponenterna tillsammans i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom 2-propanon, varigenom den önskade mellanprodukten (II-d) erhålles. o s RI ”' - ë\ R Na I ;?\T/ šä/ HN' w-cHz-GH-CHZX _____..____+ Rß \ L___N\/R3 absolut etanol (XX) RI R2 I (II-c-2) _ 2 ' . i LX ; (n-a) (XXI) Föreningar med formeln (IV), som användes som mellanprodukter för framställning av föreningarna (I-b), kan allmänt erhållas genom en 10 kondensationsreaktion mellan en mellanprodukt med formeln (XIX) och en lämplig mellanprodukt med formeln (III) under liknande förhållanden som de som beskrivits ovan för framställning av föreningarna (I-a) från (II) och (III)L (XIX) + (III) ------*ä (IV) Mellanprodukter med formeln (V) erhålles genom kondensation av 15 en lämplig reaktiv ester med formeln (XXV) med ett lämpligt píperidin- derivat med formeln (III), följd av reduktion av nitrogruppen i den så erhållna mellanprodukten (XXVI) till en aminogrupp enligt standardför- faranden för reduktion av nitro till amin, 3 n OZN Nu-(cxrz)m.trl-(cnz)n-X + (111) .___.__..__i_;. 800-8713-3 1? RS 4 . /”*\ reduktion e OZN NH_(ç1-;z)m-CH-(CH2_)n-N\_/A nitro-till-amin (V) (xxvzp De reaktiva estrar med formeln (XXV) som här användes som utgångsma- terial framställes lätt av en alkohol med formeln (X) genom överföring av hydroxylgruppen däri till en reaktiv estergrupp enligt standardför- faranden som tidigare beskrivits här. 5 Utgångsmaterial med formeln (III) kan också betecknas med formeln: (III-a) och metoder för framställning därav finns angivna i följande referen- ser: a) USA-patentskrircen 3 238 216; b) USA-patentskriften 3 161 6ü5 och den belgiska patentskrif- ten 830 H03; respektive c) USA-patentskrifterna 3 518 276 och 3 575 990. 10 De ursprungliga utgângsmaterialen vid samtliga föregående för» faranden är allmänt kända eller också kan de framställas enligt inom 15 tekniken kända förfaranden för framställning av liknande föreningar..RI ifz (n-u) 1 \ _ I L; -N '° Jw-c fi z-cx-q-cuz-x (II-c) wherein R, Rg, R3 and X have the meaning given above and L2 represents lower alkyl or lower galkenyl, whereby lower alkene has the unsaturation in position B, ¶r or 6, can also be prepared as follows. -,. ,,. = ,. f .-: n -;. ,,., _. u.4.14 ..;, -.-., -., ...-., .. ~ ... ....._..... ... A suitable intermediate of formula (II-c), wherein m and n are each 1, (II-c-2), is treated with sodium metal in absolute ethanol wherein ~ by a cyclic ether of formula (XX) formed. The latter is then reacted with a suitable reactive ester L2X (XXI), wherein L2 and X have the meaning given above, e.g. by refluxing the reactants together in a suitable organic solvent such as 2-propanone, whereby the desired intermediate (II-d) is obtained. os RI ”'- ë \ R Na I;? \ T / šä / HN' w-cHz-GH-CHZX _____..____ + Rß \ L ___ N \ / R3 absolut ethanol (XX) RI R2 I (II-c- 2) _ 2 '. and LX; (na) (XXI) Compounds of formula (IV) used as intermediates for the preparation of the compounds (Ib) can generally be obtained by a condensation reaction between an intermediate of formula (XIX) and a suitable intermediate of formula (III) under similar conditions as those described above for the preparation of compounds (Ia) from (II) and (III) L (XIX) + (III) ------ * ä (IV) Intermediates of formula (V) are obtained by condensation of a suitable reactive ester of formula (XXV) with a suitable piperidine derivative of formula (III), followed by reduction of the nitro group in the intermediate (XXVI) thus obtained to an amino group according to standard procedures for reduction of nitro to amine, 3 n OZN Nu- (cxrz) m.trl- (cnz) nX + (111) .___.__..__ i_ ;. 800-8713-3 1? RS 4. The nitro-to-amine (V) (xxvzp) The reactive esters of the formula (XXV) used herein as starting materials are not reduced by the OZN NH- (β1-; z) m-CH- (CH2_) nN material is readily prepared from an alcohol of formula (X) by conversion of the hydroxyl group therein to a reactive ester group according to standard procedures previously described herein. Starting materials of formula (III) may also be represented by the formula: (III-a) and methods for preparation thereof are set forth in the following references: a) U.S. Pat. No. 3,238,216; (b) U.S. Pat. No. 3,161,65 and Belgian Pat. No. 830 H03; and (c) U.S. Patent Nos. 3,518,276 and 3,575,990, respectively. The original starting materials in all of the foregoing processes are well known or may be prepared according to methods known in the art for the preparation of similar compounds.

Exempelvis kan föredragna utgângsmaterial med formeln (XVII) vari P betecknar en lämpligt substituerad etenylgrupp, (XVII-a), varav ett avsevärt antal utgör kända föreningar, framställas enligt de för- faranden som anges i J.Chem.Soc., 1960, s. 308 och 314. Speciellt är 20 det lämpligt att framställa sådana föreningar genom reaktion mellan en lämplig ester med formeln (XXXII) vari H11 och Rlz har ovan angiven betydelse, och en lämplig bensentiamin med formeln (XXXIII). Denna 8008713-3 1% reaktion utföres lämpligen genom omröring och återloppskokning av reaktionskomponenterna tillsammans í ett lämpligt vid reaktionen inert organiskt lösningsmedel med azeotrop borttagning av vatten. Lämpliga vid reaktionen inerta organiska lösningsmedel för detta ändamål omfat- 'tar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, metylbensen, dimetyl- bensen och liknande. \_v- o H R n -oH -c-o-(iågalkyl) + HZN NHZ E c=o | R 1 1 RI Rz (xxxn ) (xxxm ) (XVII-a.) Föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till terapeu- tiskt användbara syraadditionssalter genom behandling med en lämplig syra såsom en oorganisk syra såsom en halogenvätesyra, t.ex. klorväte- 10 syra, bromvätesyra och liknande;-och svavelsyra, salpetersyra; fos- forsyra och liknande; eller en organisk syra såsom ättiksyra, propion- syra, nydroxiättiksyra, 2-hydroxipropansyra, 2-oxopropansyra, propan- disyra, butandisyra, (Z)-2-butendisyra, (E)-2-butendisyra, 2-hydroxi- butandisyra, 2,3-dihydroxibutandisyra, 2-hydroxi~l,2,}-propantrikar- 1G boxylsyra, bensoesyra, 3-fenyl-2-propensyra, a-hydroxibensenättíksyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, ü-metylbensensulfon- syra, cyklohexansulfaminsyra, 2-hydroxibensoesyra, H-amino-2-hydroxi- bensoesyra och liknande. Omvänt kan saltrormen överföras till fri bas genom behandling med alkali. 10 15 8008713-3 1h Föreningarna med formeln (I) och terapeutiskt aktiva syraad~ ditionssalter därav har visat sig ha kraftig antemetisk aktivitet vil- ket framgår av deras förmåga att hindra apomorfininducerade kräkningar hos hundar. Den metod som användes har tidigare beskrivits av P.A.J. Janssen och C.J.E. Niemegeers i: Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 2» 765-767 (l959)- ' De föreningar som anges nedan administrerades subkutant till beagle-hundar i olika doser och djuren prövades 1 timme därefter med en standarddos på 0,31 mg/kg (subkutant) apomorfin.For example, preferred starting materials of formula (XVII) wherein P represents an appropriately substituted ethenyl group, (XVII-a), a substantial number of which are known compounds, may be prepared according to the procedures set forth in J. Chem. Soc., 1960, p. 308 and 314. In particular, it is convenient to prepare such compounds by reaction between a suitable ester of formula (XXXII) wherein H11 and R1z are as defined above, and a suitable benzentiamine of formula (XXXIII). This 800% reaction is conveniently carried out by stirring and refluxing the reactants together in a suitable reaction-inert organic solvent with azeotropic removal of water. Suitable reaction inert organic solvents for this purpose include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like. \ _v- o H R n -oH -c-o- (lower alkyl) + HZN NHZ E c = o | The compounds of the invention may be converted into therapeutically useful acid addition salts by treatment with a suitable acid such as an inorganic acid such as a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like; and sulfuric acid, nitric acid; phosphoric acid and the like; or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropanoic acid, 2-oxopropanoic acid, propanedioic acid, butanedioic acid, (Z) -2-butenedioic acid, (E) -2-butenedioic acid, 2-hydroxybutanedioic acid, 2 , 3-dihydroxybutanedioic acid, 2-hydroxy-1,2,} -propanthricar-1G boxylic acid, benzoic acid, 3-phenyl-2-propenoic acid, α-hydroxybenzeneacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, β-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexane hydroxybenzoic acid, H-amino-2-hydroxybenzoic acid and the like. Conversely, the salt worm can be transferred to a free base by treatment with alkali. The compounds of formula (I) and therapeutically active acid addition salts thereof have been shown to have potent antemetic activity as evidenced by their ability to prevent apomorphine-induced vomiting in dogs. The method used has been previously described by P.A.J. Janssen and C.J.E. Niemegeers i: Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 2 »765-767 (l959) - The compounds listed below were administered subcutaneously to beagle dogs in different doses and the animals were tested 1 hour later with a standard dose of 0.31 mg / kg (subcutaneous) apomorphine. .

Nedanstående tabeller ger ED50-värdet för ett antal föreningar som undersökts. Här visar ED50-värdet den dos som skyddar 50 % av dju- ren från emesi.The tables below give the ED50 value for a number of compounds examined. Here, the ED50 value shows the dose that protects 50% of the animals from emesis.

Det skall förstås att de föreningar som anges i tabellerna ej syftar till att begränsa uppfinningen därtill, utan endast exemplifie- rar de enastående antemetiska egenskaperna hos samtliga föreningar som omfattas av formeln (I). 0008713-3 Tabell I 0 o H 41 /C\ _ Nm* L-N N-CH -czn -CH -N z z z N ' s RI u “ ED L R1 R-æ Rs su mg/kg s. c.It is to be understood that the compounds listed in the tables are not intended to limit the invention thereto, but merely exemplify the outstanding antemetic properties of all the compounds encompassed by formula (I). 0008713-3 Table I 0 o H 41 / C \ _ Nm * L-N N-CH -czn -CH -N z z z N's RI u “ED L R1 R-æ Rs su mg / kg s. C.

H H H H 0,03 H» 5-01 H H 0,05 Il H s-cH3 H H 0,06 cH3 H H H ø,os cH¿=cH-cH2 H H H o,2s H H H 4-1* 0,04 H s-cl H 21-1? o,ø1s H H H s-cr3 o,o2s H H cH3_ H- 0,015 11 Förening ICDSO mg/lng a. c. i o /\ NU N” :NCH ) -N 0,25 z 3 N /' l ' \ I 10 15 20 25 30 8008713-3 16 På grund av deras användbara antemetiska aktivitet Lan före- liggande föreningar beredas i olika farmaceutiska former för att ad- ministreras. För framställning av en farmaceutisk komposition kombi- neras en effektiv antemetisk mängd av den speciella föreningen, i form av bas eller syraadditionssalt, som aktiv beståndsdel i intim blandning med en farmaceutiskt godtagbar bärare, vilken bärare kan anta en stor mängd olika former beroende på typen av preparat som man önskar admi- nistrera; Det är lämpligt att framställa dessa farmaceutiska komposi- tioner i en enhetsdos lämpad för oral eller rektal administration el- ler för parenteral injicering. För framställning av kompositionerna i oral dosform kan exempelvis något brukligt farmaceutiskt medium använ- das, sâsom vatten, glykoler, oljor, alkoholer och liknande för orala flytande preparat såsom suspensioner, sirap, elixir och lösningar; el- ler fasta bärare såsom stärkelse, socker, kaolin, smörjmedel, bindeme- del, upplösande medel och liknande för pulver, piller, kapslar och tab- letter. På-grund av den bekväma administrationen utgör tabletter och kapslar den mest fördelaköiga orala dosenhetsformen, varvid fasta far- maceutiska bärare uppenbarligen användes. För parenterala kompositio- ner utgöres bäraren vanligen av sterilt vatten, åtminstone till en_ del, även om andra beståndsdelar kan framställas vari bäraren utgöres av salinlösning, glukoslösning eller en blandning av salin- och glu- koslösning. Injicerbara suspensioner kan också framställas varvid lämpliga flytande bärare, suspensionsmedel och liknande kan användas.HHHH 0.03 H »5-01 HH 0.05 μL H s-cH3 HH 0.06 cH3 HHH ø, os cH¿ = cH-cH2 HHH 0.2s HHH 4-1 * 0.04 H s-cl H 21-1? o, ø1s HHH s-cr3 o, o2s HH cH3_ H- 0.015 11 Compound ICDSO mg / lng ac io / \ NU N ”: NCH) -N 0.25 z 3 N / 'l' \ I 10 15 20 25 30 8008713-3 16 Due to their useful antemetic activity, the present compounds are formulated in various pharmaceutical forms for administration. To prepare a pharmaceutical composition, an effective antemetic amount of the particular compound, in the form of base or acid addition salt, is combined as an active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, which carrier can take a wide variety of forms depending on the type of preparations which one wishes to administer; It is convenient to prepare these pharmaceutical compositions in a unit dose suitable for oral or rectal administration or for parenteral injection. For the preparation of the compositions in oral dosage form, for example, any conventional pharmaceutical medium may be used, such as water, glycols, oils, alcohols and the like for oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions; or solid carriers such as starch, sugar, kaolin, lubricants, binders, solvents and the like for powders, pills, capsules and tablets. Due to the convenient administration, tablets and capsules constitute the most advantageous oral dosage unit form, obviously using solid pharmaceutical carriers. For parenteral compositions, the carrier is usually sterile water, at least in part, although other ingredients may be prepared wherein the carrier is saline, glucose or a mixture of saline and glucose. Injectable suspensions may also be prepared in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and the like may be employed.

Sura additionssalter av (I) är, på grund av den ökade vattenlöslighe- ten jämfört med motsvarande basform, uppenbarligen mer lämpade för framställning av vattenhaltiga kompositioner. p Det är speciellt fördelaktigt att bereda angivna farmaceutiska kompositioner i dosenhetsform på grund av en bekväm administration och en likformig dos. Dosenhetsform.avser här fysiskt diskreta enheter plämpade som en enhetlig dos, varvid varje enhet innehåller en förbe- stämd mängd aktiv beståndsdel som beräknats ge den önskade terapeutis- ka effekten tillsammans med den erfordrade farmaceutiska bäraren.Acid addition salts of (I) are, due to the increased water solubility compared to the corresponding base form, obviously more suitable for the preparation of aqueous compositions. It is especially advantageous to prepare the indicated pharmaceutical compositions in dosage unit form for convenient administration and uniform dosage. Dosage unit form herein refers to physically discrete units packaged as a single dose, each unit containing a predetermined amount of active ingredient which is intended to provide the desired therapeutic effect together with the required pharmaceutical carrier.

Exempel pâ sådana dosenhetsformer är tabletter (inklusive skårade el- ler belagda tabletter), kapslar, piller, pulverförpackningar, oblater, injicerbara lösningar eller suspensioner, en full tesked, matsked och liknande, samt delade multipler därav. ' Mängden aktiv beståndsdel per dosenhet är från omkring 0,25 mg till omkring 100 mg, lämpligen från omkring l till omkring 50 mg. 10 15 20 25 30 H0 8008713-3 17 Uppfinningen belyses närmare genom följande-exempel. Hed delar avses viktdelar om ej annat anges.Examples of such dosage unit forms are tablets (including scored or coated tablets), capsules, pills, powder packets, wafers, injectable solutions or suspensions, one full teaspoon, tablespoon and the like, and divided multiples thereof. The amount of active ingredient per dosage unit is from about 0.25 mg to about 100 mg, preferably from about 1 to about 50 mg. 10 15 20 25 30 H0 8008713-3 17 The invention is further illustrated by the following examples. Hed parts are weight parts unless otherwise stated.

Exempel I.Example I.

En blandning av 100 delar l-kloro-2-nitro-H-(trifluorometyl)~ bensen, 90 delar 3-amino-l-propanol och 200 delar butanol omröres och upphettas till âterflöde. Omröring under återflöde fortsättes över nat- ten. Reaktionsblandningen kyles och indunstas. Vatten sättes till åter- stoden och det hela surgöres med en saltsyralösning. Produkten extra- heras med metylbensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Den fasta återstoden kristalliseras ur petroleumeter. Produkten avfiltre- ras och torkas och ger 141 delar (100 %) 3-{[É~nitro-Ä-(trífluorometyl)- fenyi7amino)-l-propanol.A mixture of 100 parts of 1-chloro-2-nitro-H- (trifluoromethyl) benzene, 90 parts of 3-amino-1-propanol and 200 parts of butanol is stirred and heated to reflux. Stirring under reflux is continued overnight. The reaction mixture is cooled and evaporated. Water is added to the residue and the whole is acidified with a hydrochloric acid solution. The product is extracted with methylbenzene. The extract is dried, filtered and evaporated. The solid residue is crystallized from petroleum ether. The product is filtered off and dried, yielding 141 parts (100%) of 3 - {[N-nitro-N- (trifluoromethyl) -phenylamino) -1-propanol.

Ekemnel_l§.Ekemnel_l§.

Enligt förfarandet i,exempel I och med hjälp av ekvivalenta mängder utgângsmateríal framställes: 3-[IH-metyl-2-nitrofenyl)amino7-l-propanol som en återstod; 3-[KH,5-dikloro-2-nitrofenyl)amín§]-l-propanol; smp. 9700; och É-[I2-kloro-6-nitrofenyl)amino]rl-propanol som en återstod.Following the procedure of Example I, using equivalent amounts of starting material, the following are prepared: 3- [1H-methyl-2-nitrophenyl) amino7-1-propanol as a residue; 3- [KH, 5-dichloro-2-nitrophenyl) amino] -1-propanol; m.p. 9700; and C 1- [1,2-chloro-6-nitrophenyl) amino] -1-propanol as a residue.

Exemnei III. ' En blandning av 70 delar 3-[IH-metyl-2-nitrofenyl)amín§7-l- -propanol och H00 delar metanol hydreras vid normalt tryck och rums- temperatur med 10 delar 10-procentig palladium~pâ-kol-katalysator. Ef- ter det att den beräknade mängden väte upptagits avfiltreras katalysa- torn och filtratet indunstas och ger 54 delar (91 %) 3'ÄK2-amino-H- -metylfenyl)amin§7-l-propanol som en återstod.Exemnei III. A mixture of 70 parts of 3- [1H-methyl-2-nitrophenyl) amino] 7-1-propanol and 100 parts of methanol is hydrogenated at normal pressure and room temperature with 10 parts of 10% palladium-on-carbon catalyst. . After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to give 54 parts (91%) of 3'-EK2-amino-H- -methylphenyl) amine §7-1-propanol as a residue.

Exempel IV} .Example IV}.

En blandning av lül delar 3-{¿É-nitro-U-(trifluorometyl)fenyi]- amino}-l-propanol och 1200 delar metanol hydreras vid normalt tryck och rumstemperatur med 15 delar Raney~nickel som katalysator. Efter det att den beräknade mängden väte upptagits avfiltreras katalysatorn och fíltratet indunstas. återstoden kristallíseras ur 2,2'-oxibispro- pan och ger 110 delar (100 %) 5~{ÄÉ-amino-U-(trifluorometyl)fenylj- amino}-l-propanol. 0 Exempel V.A mixture of 11 parts of 3- {ε-nitro-U- (trifluoromethyl) phenyl] -amino} -1-propanol and 1200 parts of methanol is hydrogenated at normal pressure and room temperature with 15 parts of Raney nickel as catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. the residue is crystallized from 2,2'-oxybispropane to give 110 parts (100%) of 5 - {N-amino-U- (trifluoromethyl) phenyl] amino} -1-propanol. Example V.

Enligt förfarandet i exempel IV och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställes: I 3-ÄT2-amino-4,5-diklorofenyl)aminQ7-1-propanol-hydroklorid; smp. I l85°C; ' 3-[(2-amino-6-klorofenyl)aminQ7-l-propanol som en återstod; och 3-LK2-amino-Ä-klorofenyl)aminQ1-1-propanol som en oljig återstod. 15 20 25 30 35 H0 p aooa?1z-3 Exempel VI.Following the procedure of Example IV and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following are prepared: (3-(2-Amino-4,5-dichlorophenyl) amine Q7-1-propanol hydrochloride; m.p. I 185 ° C; 3 - [(2-amino-6-chlorophenyl) amine Q7-1-propanol as a residue; and 3-LK2-amino-Ä-chlorophenyl) amine Q1-1-propanol as an oily residue. 15 20 25 30 35 H0 p aooa? 1z-3 Example VI.

Till en omrörd och kyld lösning av 54 delar 3-¿K2-amino-U~metyl- fenyl)amínq]-l-propanol i 50 delar 10-procentig saltsyralösning och 200 delar vatten sättes droppvis en lösning av 28 delar kaliumcyanat i 50 delar vatten vid en temperatur under l0°C. Då tillsatsen avslu- tats fortsättes omröringen först i 1 timme vid rumstemperatur och där- efter i Zü timmar vid återflödestemperatur. Efter kylning till rums- temperatur extraheras produkten med triklorometan. Extraktet tvättas med en 5-procentig saltsyralösning, torkas, filtreras och indunstas. terstoden kristalliseras ur Ä-metyl~2-pentanon och ger 19,5 delar (31 5) 1,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-5-metyl-2H-bensimidazol-2~on; šmäiupunkc 114,1°c.To a stirred and cooled solution of 54 parts of 3-(2-amino-1-methyl-phenyl) -amino] -1-propanol in 50 parts of 10% hydrochloric acid solution and 200 parts of water is added dropwise a solution of 28 parts of potassium cyanate in 50 parts. water at a temperature below 10 ° C. When the addition is complete, stirring is continued first for 1 hour at room temperature and then for Zü hours at reflux temperature. After cooling to room temperature, the product is extracted with trichloromethane. The extract is washed with a 5% hydrochloric acid solution, dried, filtered and evaporated. the residue is crystallized from α-methyl-2-pentanone to give 19.5 parts (31 5) of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-2H-benzimidazol-2-one; melting point 114.1 ° C.

Exempel VII.Example VII.

Enligt förfarandet i exempel VI och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställdes: U 1,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-5-(trifluorometyl)-2H-bensimidazol-2-on 5,6~dik1oro-l,3-díhydro-l1(3-hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-on; smp. 174,7°c; A 4-kloro-l,§-dihydro-3-(3-hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-on; och 5-kloro-1,3-dihydro-l-(3~hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-on; smp. lü8,8°". I Exempel VIII.Following the procedure of Example VI and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following were prepared: U 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-benzimidazol-2-one 5,6-dichloro-1 , 3-dihydro-11 (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one; m.p. 174.7 ° C; A 4-chloro-1,1-dihydro-3- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one; and 5-chloro-1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one; m.p. lü8,8 ° ". In Example VIII.

Till en omrörd lösning av 18,5 delar 1,3-dihydro-l-(5-hydroxi- propyl)-5-metyl-2H-bensimidazol-2-on i 325 delar diklorometan sättas 11,9 delar N,N-dietyletanamin. Därefter tillsättes droppvis (långsamt) 11,5 delar metansulfonylklorid. Då tillsatsen avslutats fortsättes omröringen i l timme vid återflödestemperatur. Efter kylning tvättas reaktionsblandningen med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Den fasta återstoden kristalliseras ur H-metyl-2-pentanon och ger 15 delar (58 %) l,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-5=metyl-2H-bensimidazol-2-on- metansulfonat; smältpunkt l25°C.To a stirred solution of 18.5 parts of 1,3-dihydro-1- (5-hydroxypropyl) -5-methyl-2H-benzimidazol-2-one in 325 parts of dichloromethane is added 11.9 parts of N, N-diethylethanamine . Then 11.5 parts of methanesulfonyl chloride are added dropwise (slowly). When the addition is complete, stirring is continued for 1 hour at reflux temperature. After cooling, the reaction mixture is washed with water, dried, filtered and evaporated. The solid residue is crystallized from H-methyl-2-pentanone to give 15 parts (58%) of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -5 = methyl-2H-benzimidazol-2-one methanesulfonate; melting point 125 ° C.

Exempel IX.Example IX.

Enligt förfarandet i exempel VIII och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställdes: 3-(5,6-dikloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-1-yl)propylmetansul- fonat som en oljig återstod; 3-(7-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-1-yl)propylmetansulfonat; och 1 ' 3-(5-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-1-yl)propy1metansulfonat; smp. 1 iü0°C. s 10 15 20 25 30 35 HO 19 8008713-3 Exempel X.Following the procedure of Example VIII and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following were prepared: 3- (5,6-dichloro-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl methanesulfonate as an oily residue; 3- (7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl methanesulfonate; and 1 '3- (5-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl methanesulfonate; m.p. 1 ° C. s 10 15 20 25 30 35 HO 19 8008713-3 Example X.

En blandning av 30 delar lH-bensimidazol, H9 delar 2-(H~kloro- butoxi)tetrahydro-2H-pyran, 21 delar kaliumhydroxid och 200 delar etanol omröres och återloppskokas över natten. Reaktionsblandningcn kyles till rumstemperatur, filtreras och filtratet indunstas. Återsto- den omröres i vatten och surgöres med utspädd saltsyralösning. Det he- la omröres och upphettas i 30 minuter i vattenbad. Efter kylning till rumstemperatur extraheras produkten med metylbensen. Vattenfasen sepa- reras och göres alkalisk med ammoniumhydroxid. Produkten extraheras med diklorometan. Extraktet torkas, filtreras och indunstas, och ger 50 delar lH-bensimidazol-l-butanol som en oljig återstod. Éšäfßållä- Till en omrörd blandning av 23 delar l,3-dihydro-l-(3-hydroxi- propyl)-5-(trifluorometyl)-2H-bensimidazol-2-on i 150 delar trikloro- metan sättes droppvis 32 delar sulfinylkloríd. Efter avslutad till- sats upphettas det hela till återflöde och omröringen fortsättes i 1 timme vid âterloppstemperatur. Efter kylning indunstas reaktions- blandningen och återstoden kristalliseras ur 2,2'-oxibispropan, och ger lü delar (S6 %) l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-5-(trifluorometyl)- -2H-bensimidazol-2-on.A mixture of 30 parts of 1H-benzimidazole, H9 parts of 2- (H-chlorobutoxy) tetrahydro-2H-pyran, 21 parts of potassium hydroxide and 200 parts of ethanol is stirred and refluxed overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is stirred in water and acidified with dilute hydrochloric acid solution. The whole is stirred and heated for 30 minutes in a water bath. After cooling to room temperature, the product is extracted with methylbenzene. The aqueous phase is separated and made alkaline with ammonium hydroxide. The product is extracted with dichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated to give 50 parts of 1H-benzimidazole-1-butanol as an oily residue. To a stirred mixture of 23 parts of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -5- (trifluoromethyl) -2H-benzimidazol-2-one in 150 parts of trichloromethane is added dropwise 32 parts of sulfinyl chloride. After the addition is complete, the whole is heated to reflux and stirring is continued for 1 hour at reflux temperature. After cooling, the reaction mixture is evaporated and the residue is crystallized from 2,2'-oxybispropane to give 11 parts (S6%) of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-5- (trifluoromethyl) -2H-benzimidazole. 2-on.

Exempel XII.Example XII

Enligt förfarandet i exempel XI och med hjälp av en ekvivalent mängd.av en lämplig hydroxiförening som utgångsmaterial framställes följande klorider: 5-kloro-l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on; 6-k1oro-l-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on; smp. l22°C; och 1-(4-klorobutyl)-lH-bensimidazol som en oljig återstod.Following the procedure of Example XI and using an equivalent amount of a suitable hydroxy compound as a starting material, the following chlorides are prepared: 5-chloro-1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one; 6-chloro-1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one; m.p. 122 ° C; and 1- (4-chlorobutyl) -1H-benzimidazole as an oily residue.

Exempel XIII.Example XIII.

Till en omrörd och âterloppskokande blandning av 35 delar U-fluoro-l,2-bensendiamin i 270 delar dimetylbensen sättes droppvis under en period av 2 timmar en lösning av 57 delar etyl-a-acetylben- senacetat i 90 delar dimetylbensen under det att bildat vatten och etanol avdestilleras_(vattenseparator). Reaktionsblandníngen induns- tas och återstoden kristalliseras ur 2-propanol. Produkten avfiltre- ras och renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 med avseende på vo- lymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elue- ringsmedlet avdunstas och ger ll delar 6-fluoro-1,3-dihydro-l-(1-met- yi-2-renyiecenyi)-au-bensimidazoi-2-on; smaitpunkt 19o°c. 10 20 25 30 H0 8008713-3 20 Exempel XIV.To a stirred and refluxing mixture of 35 parts of U-fluoro-1,2-benzenediamine in 270 parts of dimethylbenzene is added dropwise over a period of 2 hours a solution of 57 parts of ethyl α-acetylbenzene acetate in 90 parts of dimethylbenzene while forming water and ethanol are distilled off (water separator). The reaction mixture is evaporated and the residue is crystallized from 2-propanol. The product is filtered off and purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated to give 11 parts of 6-fluoro-1,3-dihydro-1- (1-methyl-2-renylecenyl) -au-benzimidazol-2-one; melting point 19 ° C. Example 20 XIV.

I Till en omrörd lösning av 3,5 delar l,3-dihydro~l-(l-metyl- etenyl)-25-bensimidazol-2-on i H5 delar N,N-dimetylformamíd sättas portionsvis 1,7 delar av en 78-procentig natriumhydriddispersíon. Ef- ter omröring i l timme vid rumstemperatur kyles det hela till O-5°C och 8,65 delar l-bromo-3-kloropropan tillsättes droppvis (långsamt).To a stirred solution of 3.5 parts of 1,3-dihydro-1- (1-methylethenyl) -25-benzimidazol-2-one in H5 parts of N, N-dimethylformamide is added portionwise 1.7 parts of a 78 -percentric sodium hydride dispersion. After stirring for 1 hour at room temperature, the whole is cooled to 0 DEG-5 DEG C. and 8.65 parts of 1-bromo-3-chloropropane are added dropwise (slowly).

Därefter fortsättes omröringen i 3 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen hälles på krossad is och produkten extraheras med metylbensen. Extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras och in- dunstas. återstoden kristalliseras ur 2-propanol och ger 5,5 delar (ÄH å) l-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H¿hensimidazol- 42-on; smältpunkt ll5°C.Stirring is then continued for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto crushed ice and the product is extracted with methylbenzene. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. the residue is crystallized from 2-propanol to give 5.5 parts of (RH) 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-3- (1-methylethenyl) -2H-simimazazol-42-one; melting point 115 ° C.

Exempel XV.Example XV

Till en omrörd och varm (55°C) blandning av 22,2 delar l,3-di- hydro-5,6-dimetyl-3-(1-metyl-2-fenyletenyl)-2H-bensimidazol-2-on, 3 delar H,N,}-trietylbensenmetanaminiumklorid och ll2,5 delar av en 60-procentig natriumhydroxídlösning sättes droppvis 15,8 delar l-bro- mo-3-kloropropan (lätt exoterm reaktion). Efter avslutad tillsats fortsättes omröringen i 5 timmar vid 55°C. Efter kylning tillsättes vatten och den oljiga produkten extraheras med metylbensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristallíseras ur 2,2'-oxi- bispropan och ger efter torkning 25 delar (88,5 %) l-(3-kloropropyl)- -1,3-dihydro-5,6-dimetyl-3-(l-metyl-2~fenyletenyl)-2H-bensimidazol-2- -on; smältpunkt 98°C.To a stirred and warm (55 ° C) mixture of 22.2 parts of 1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3- (1-methyl-2-phenylethenyl) -2H-benzimidazol-2-one, 3 parts of H, N, N-triethylbenzene-methanaminium chloride and 112.5 parts of a 60% sodium hydroxide solution are added dropwise to 15.8 parts of 1-bromo-3-chloropropane (slight exothermic reaction). After the addition is complete, stirring is continued for 5 hours at 55 ° C. After cooling, water is added and the oily product is extracted with methylbenzene. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from 2,2'-oxy-bispropane to give 25 parts (88.5%) of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3- (1-methyl) after drying. -2-phenylethenyl) -2H-benzimidazol-2-one; melting point 98 ° C.

Exemoel XVI.Example XVI

Enligt förfarandet i exempel XV och med hjälp av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställes: l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H~bensimidazol~2~on som en återstod; l-(3-kloro-2-metylpropyl)-1,3-díhydro-3-(l-metyletenyl)-2H-bensímí- dazol-2-on som en återstod; och l-(3-kloropropyl)-5-fluoro-1,3-dihydro-3-(l-metyl-2-fenyletenyl)-2H- -bensimidazol-2-on som en oljig återstod.Following the procedure of Example XV and using equivalent amounts of suitable starting materials, there is prepared: 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-3- (2-propenyl) -2H-benzimidazol-2-one as a residue; 1- (3-chloro-2-methylpropyl) -1,3-dihydro-3- (1-methylethenyl) -2H-benzimidazol-2-one as a residue; and 1- (3-chloropropyl) -5-fluoro-1,3-dihydro-3- (1-methyl-2-phenylethenyl) -2H-benzimidazol-2-one as an oily residue.

Exemnel XVII.Example XVII.

En lösning av 15 delar 1-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-3-(1-met- yletenyl)-2H-bensimídazol-2-on i 6 delar av en saltsyralösning och H0 delar etanol omröres i 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen indunstas och den fasta återstoden kristalliseras ur 2-propanol och ger 9,5 delar (90 %) l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-2H-bensímídazol- -2-on; smälupunkc 115°c.A solution of 15 parts of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-3- (1-methylethylenyl) -2H-benzimidazol-2-one in 6 parts of a hydrochloric acid solution and H0 parts of ethanol is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated and the solid residue is crystallized from 2-propanol to give 9.5 parts (90%) of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one; melting point 115 ° C.

JU 15 20 25 BO 3” NO 8008713-3 21 §šSE22l_šXlíš- En blandning av 25 delar l-(5-kloropropyl)-1,5-dihyiro-3,6-¿l~ metyl-5-(l-metyl-2-fcnyletenyl)-EH-bensimidazol-2-on, 155 delar av en GN saltsyralösning ash 160 delar etanol omröres och âterloppskokac i 6 timmar. Reaktionsblandningen indunstas och återstoden löses i tri- klorometan. Denna lösning torkas, filtreras och índunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 2,2'-oxibispropan och 2-propanol och ger efter torkning 16 delar (94,7 %) l'(3'Kl0F0PP0Pyl)'l,3~díhyd- ro-5,6-dimetyl-2H-bensimidazol-2~on; smältpunkt l40°C.JU 15 20 25 BO 3 ”NO 8008713-3 21 §šSE22l_šXlíš- A mixture of 25 parts 1- (5-chloropropyl) -1,5-dihydro-3,6-β-methyl-5- (1-methyl- 2-phenylethenyl) -EH-benzimidazol-2-one, 155 parts of a GN hydrochloric acid solution and 160 parts of ethanol are stirred and refluxed for 6 hours. The reaction mixture is evaporated and the residue is dissolved in trichloromethane. This solution is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 2,2'-oxybispropane and 2-propanol to give, after drying, 16 parts (94.7%) of 1 '(3'K10F0POPOpyl) -1,3-dihydro-5,6-dimethyl- 2H-benzimidazol-2-one; melting point 140 ° C.

Exemgel XIX.Example XIX.

En lösning av 180 delar 3~[I2-nitrofenyl)aminQ7-l-propanol i 200 delar metanol och 100 delar l0N saltsyralösning hydreras vid nor~ malt tryck och en temperatur av 50°C i närvaro av 5 delar l0-procen- tig palladium-på-kol-katalysator. Efter det att den beräknade mängden väte (3 mol) upptagits, stoppas hydreringen. Katalysatorn avfiltreras och filtratet índunstas. Återstoden (huvudsakligen 5-[IE-aminofenyl)~ amin§7-l-propanolhydroklorid) löses i 500 delar vatten. Till denna lösning sättes en lösning av 88,8 delar kaliumisocyanat i 150 delar vatten och det hela omröres och âterloppskokas i 15 timmar. Reaktions- blandningen kyles och produkten extraheras med triklorometan. Extrak- tet torkas och indunstas. återstoden löses i 250 delar kokande vatten, behandlas med aktivt kol och kristalliseras vid rumstemperatur. Fäll- ningen avfiltreras och omkristalliseras ur H00 delar vatten, varefter omkrístalliseras ur etylacetat och erhålles 58 delar l,3~dihydro-l- (3-hydroxipropyl)-2H-bensimidazol-2-onhydrat; smältpunkt H8-65°C.A solution of 180 parts of 3- [1,2-nitrophenyl) amine Q7-1-propanol in 200 parts of methanol and 100 parts of 10N hydrochloric acid solution is hydrogenated at normal pressure and a temperature of 50 ° C in the presence of 5 parts of 10% palladium. -on-carbon catalyst. After the calculated amount of hydrogen (3 moles) has been taken up, the hydrogenation is stopped. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue (mainly 5- [1E-aminophenyl) -amine-7-1-propanol hydrochloride) is dissolved in 500 parts of water. To this solution is added a solution of 88.8 parts of potassium isocyanate in 150 parts of water and the whole is stirred and refluxed for 15 hours. The reaction mixture is cooled and the product is extracted with trichloromethane. The extract is dried and evaporated. the residue is dissolved in 250 parts of boiling water, treated with activated carbon and crystallized at room temperature. The precipitate is filtered off and recrystallized from 100 parts of water, then recrystallized from ethyl acetate to give 58 parts of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one hydrate; melting point H8-65 ° C.

Till en lösning av 52,5 delar 1,3-dihydro-l-(3-hydrcxipropyl)~ -2H-bensimidazol-2-onhydrat i 200 delar pyridin sättes droppvis 65 de- lar metansulfonylklorid. Blandningen omröres och kyles i luft i 2 timmar. Pyridin avdunstas. Till återstoden sättes 500 delar vatten och den bildade fällningen avfiltreras. Den löses i 350 delar tríklo- rometan. Denna lösning torkas över magnesiumsulfat och indunstas. återstoden krístalliseras ur RO delar metylbensen och ger 25,5 delar l,3-díhydro-l-(3-hydroxipropyl)-2H-bensímidazol-2-onmetansulfonat3 smäitpunkt 118-12o°c.To a solution of 52.5 parts of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one hydrate in 200 parts of pyridine is added dropwise 65 parts of methanesulfonyl chloride. The mixture is stirred and cooled in air for 2 hours. The pyridine is evaporated. To the residue is added 500 parts of water and the precipitate formed is filtered off. It is dissolved in 350 parts of trichloromethane. This solution is dried over magnesium sulphate and evaporated. the residue is crystallized from RO parts of methylbenzene to give 25.5 parts of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one methanesulfonate, m.p. 118 DEG-120 DEG.

Till en lösning av 0,5 delar natrium i H0 delar absolut etanol sättes i kyla 5,U delar 1,3-dihydro-l-(3-hydroxipropyl)-2H-bensímidazol -2-onmetansulfonat. Det hela omröres tills all fast substans gått i lösning. Lösningen omröres vidare och återloppskokas i 2 timmar. Efter kylning bortfiltreras oorganiskt material från reaktionsblandningen och filtratet indunstas. Återstoden löses i 80 delar metylbensen, ko- 10 15 20 25 30 NU 8008713-3 kas med aktivt kol, filtreras och filtratet indunstas ånyo. Den fasta återstoden tvättas med kall metylbensen och kristalliseras ur 16 agïgp metylbensen varvid erhålles 2,6 delar 5,U-dihydro-ZH-¿i,§?oxa¿inO_ [3,2-a/bensimidazolg smältpunkt ll6,5-ll8,5°C- Till en lösning av 5,7 delar 3,u-ainydro-zu-/i,;/°xazíno_ /3,2~a]bensimidazol i 80 delar 2-propanon sättes 5,7 delar jodometan och det hela omröres och återloppskokas i 2,5 timmar. Därefter tillsät- tes en andra portion av 5,7 delar jodometan och det hela omröres vida- re och återloppskokas i 2 h 50 min. Lösningsmedlet avdunstas och ger 1,3-dihydro-1-(3-jodopropyl)~34metyl-2H*bensimídazol-2-on som en oljig återstod. Éxempel XX.To a solution of 0.5 parts of sodium in H0 parts of absolute ethanol is added in cooling 5. U parts of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one methanesulfonate. The whole is stirred until all the solid has dissolved. The solution is further stirred and refluxed for 2 hours. After cooling, inorganic material is filtered off from the reaction mixture and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 80 parts of methylbenzene, boiled with activated carbon, filtered and the filtrate is evaporated again. The solid residue is washed with cold methylbenzene and crystallized from 16 g of methylbenzene to give 2.6 parts of 5, U-dihydro-ZH-β, β-oxaindino [3,2-a] benzimidazole, m.p. 5 ° C- To a solution of 5.7 parts of 3, u-ainydro-zu- / i, / ° xazino- / 3,2-a] benzimidazole in 80 parts of 2-propanone is added 5.7 parts of iodomethane and the whole stir and reflux for 2.5 hours. Then a second portion of 5.7 parts of iodomethane is added and the whole is further stirred and refluxed for 2 hours 50 minutes. The solvent is evaporated to give 1,3-dihydro-1- (3-iodopropyl) -34-methyl-2H * benzimidazol-2-one as an oily residue. Example XX.

En blandning av 8U delar etyl-U-[fä-kloro-2-nitrofenyl)amin§7- -1-piperidinkarboxylat och ¶50 delar av en Ä8-procentig bromvätesyra i vatten omröres och âterloppskokas i 4 timmar. Den utfällda produkten avfiltreras, tvättas med vatten och petroleumeter och torkas och ger 71 delar (81 %) N-(H-kloroÅ2-nitrofenyl)-Ä-piperidinaminvätebromid; smältpunkt 27500.A mixture of 8U parts of ethyl U- [b-chloro-2-nitrophenyl) amine-7--1-piperidinecarboxylate and 5050 parts of an 88% hydrobromic acid in water is stirred and refluxed for 4 hours. The precipitated product is filtered off, washed with water and petroleum ether and dried to give 71 parts (81%) of N- (H-chloro-2-nitrophenyl) -β-piperidinamine hydrobromide; melting point 27500.

En blandning av 105 delar l-(3-kloropropyl)-l,3-dihydro-3-(l- -metyletenyl)-2H-bensimidazol-2-on, 71 delar N-(H-kloro-2-nitrofenyl)- -H-pioeridinaminvätebromid, 53 delar natríumkarbonat, 0,2 delar kalium- jodid och 320 delar H-metyl-2-pentanon omröres och återloppskokas i 2H timmar med vattenseparator. Reaktionsblandningen kyles, vatten till- sättes och skikten separeras. Den organiska fasen torkas, filtreras och indunstas och ger 98,5 delar (100 %) 1-få-{H-[I4-kloro-2-nitro- fenyl)amin§7-l-piperidinyl}propyl:-I;3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H- -bensimidazol-2-on som en återstod.A mixture of 105 parts of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-3- (1-methylethylene) -2H-benzimidazol-2-one, 71 parts of N- (H-chloro-2-nitrophenyl) - -H-pyeridinamine hydrogen bromide, 53 parts of sodium carbonate, 0.2 parts of potassium iodide and 320 parts of H-methyl-2-pentanone are stirred and refluxed for 2 hours with a water separator. The reaction mixture is cooled, water is added and the layers are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated to give 98.5 parts (100%) of 1-poly- {H- [14-chloro-2-nitrophenyl) amine-7-1-piperidinyl} propyl: -I; -dihydro-3- (1-methylethenyl) -2H- -benzimidazol-2-one as a residue.

En lösning av 98,5 delar 1-Äß-{Ä-[@-klorrê-nitrofenyl)amin§]~l~ -piperidínyl}propy1f-1,3-dihydro-3-(l-metyletenyl)-2H-bensimídazol-2- -on i 360 delar metylbensen surgöres med 2-propanol, tidigare mättad med gasformigt klorväte. Efter kokning ett tag utfaller en olja. Den överstående fasen dekanteras och den återstående oljan suspenderas i vatten. Suspensionen göres alkalisk med en koncentrerad ammoniumhyd- roxidlösning. Produkten extraheras med metylbensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristalliseras ur U-metyl-2-penta- non: Produkten avfiltreras och torkas och ger 68 delar (7S,5 %) l-f3-(U-/IU-kloro-2-nitrofenyl)amin§7-l-piperidinyl}propyl?-l,3-dihyd- ro:ÉH-bensimidazol-2-on. _ d En blandning av 2l,5 delar 1-LB-{U-[fä-kloro-2-nítrofenyl)ami- ng?-l-piperidinyl}propyl[-1,3-dihydro~2H-bensimidazol-2-on och ZNO de- _... 10 15 20 25 50 H0 fl008?13~3 23 lar metanol hydreras vid nrrmalt tryck och vid rumstemperatur med 5 delar ñaney-nickel som katalysator. Efter det att den beräknade mäng- den väte upptagíts avfiltreras katalysatorn och filtratet indunïtas och ger 20 delar (100 Z) l-/j-{N-/f2~amino-H-klorofcnyl)amino/-l-plpe- ridinyl}propyl5-l,5-dihydro-2H-bensímidazol-2-on som en återstod. gšgmpel xxx. " ru En blandning av 21,5 delar l~/3-{Ä-[fä-kloro-2-nítrofenyl)ami- no/-l-piperidinyl}propyl?-l,3-dihydroÄ2H-bensimidazol-2-on och 2U0 de- lar metanol hydreras vid:normalt tryck och vid rumstemperatur med l0 delar 10-procentíg palladium-på-kol-katalysator. Efter det att den beräknade mängden väte upptagits avfiltreras_katalysatorn och filtre- tet indunstas och ger 18,5 delar (l00 %) l-éñ-{ü~[f2-aminofenyl)amí- nQ7'l-piperidinyl}propvly-1,3-dihydro~2H-benaímidazol-2-on som en återstod[ Exempel XXII.A solution of 98.5 parts of 1-β- {α - [(- chloro-nitrophenyl) amines] -1-piperidinyl} propyl-1,3-dihydro-3- (1-methylethenyl) -2H-benzimidazole 2 -one in 360 parts of methylbenzene is acidified with 2-propanol, previously saturated with gaseous hydrogen chloride. After boiling for a while, an oil precipitates. The supernatant phase is decanted and the remaining oil is suspended in water. The suspension is made alkaline with a concentrated ammonium hydroxide solution. The product is extracted with methylbenzene. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from U-methyl-2-pentanone: The product is filtered off and dried to give 68 parts (7S, 5%) of 1- [3- (I- / IU-chloro-2-nitrophenyl) amine] -1-piperidinyl } propyl] -1,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one. A mixture of 21,5 parts of 1-LB- {U- [b-chloro-2-nitrophenyl) aminyl] -1-piperidinyl} propyl [-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one and ZNO de- _... 10 15 20 25 50 H0 8008? 13 ~ 3 23 let methanol is hydrogenated at normal pressure and at room temperature with 5 parts of ñaney nickel as catalyst. After the calculated amount of hydrogen is taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is filtered to give 20 parts (100 Z) 1- [j- (N- (f2-amino-H-chlorophenyl) amino] -1-pleperidinyl} propyl -1,5-dihydro-2H-benzimidazol-2-one as a residue. gšgmpel xxx. A mixture of 21.5 parts of 1- [3- {N- [b-chloro-2-nitrophenyl) amino] -1-piperidinyl} propyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one and 2U0 parts of methanol are hydrogenated at: normal pressure and at room temperature with 10 parts of 10% palladium-on-carbon catalyst.After the calculated amount of hydrogen is taken up, the catalyst is filtered off and the filter is evaporated to give 18.5 parts (100% 1 - [- [([(2-aminophenyl) amine] -7-piperidinyl} propyl] -1,3-dihydro-2H-benimidazol-2-one as a residue [Example XXII).

Till en omrörd blandning av 39,2 delar 3-(2-nitrofenyl)-amino- -l-propanol-och 225 delar triklorometan sättes droppvís 35,7 delar sulfínylklorid (exoterm reaktion: temperaturen stiger till USOC).To a stirred mixture of 39.2 parts of 3- (2-nitrophenyl) -amino-1-propanol and 225 parts of trichloromethane is added dropwise 35.7 parts of sulfinyl chloride (exothermic reaction: the temperature rises to USOC).

Då tíllsatsen avslutats fortsattes omröringen i 6 timmar vid återflö- destemperatur. Reaktíonsblandningen indunstas och ger H3 delar (100 %) N-(3-kloropropyl)-2-nitrobensenamin som en återstod.When the addition was complete, stirring was continued for 6 hours at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated to give H3 parts (100%) of N- (3-chloropropyl) -2-nitrobenzenamine as a residue.

En blandning av 43 delar H-(3-kloropropyl)-2-nitrobensenamin, ü7,8 delar 5-kloro-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-bensimidazol-2-on, 30,3 delar N,N-dietyletanamin och 180 delar N,N-dimetylacetamíd omrö- res och upphettas i 6 timmar vid l00°C. Reaktionsblandningen kyles och hälles på 1500 delar vatten. Den utfällda produkten avfíltreras, tvättas med vatten och med 2,2'-oxibíspropan och torkas och ger 6M de- lar (73,3 %) 5-kloro-1,3-dihydro-l-{l-[§-(2-nitrofenylamino)propyl7- -4~piperidinyl}-2H-bensimidazol-2-on; smältpunkt 220°C.A mixture of 43 parts of H- (3-chloropropyl) -2-nitrobenzenamine, 7.8 parts of 5-chloro-1,3-dihydro-1- (4-piperidinyl) -2H-benzimidazol-2-one, 30.3 parts N, N-diethylethanamine and 180 parts N, N-dimethylacetamide are stirred and heated for 6 hours at 100 ° C. The reaction mixture is cooled and poured onto 1500 parts of water. The precipitated product is filtered off, washed with water and with 2,2'-oxybispropane and dried to give 6M parts (73.3%) of 5-chloro-1,3-dihydro-1- {1- [§- (2 -nitrophenylamino) propyl7- -4-piperidinyl} -2H-benzimidazol-2-one; melting point 220 ° C.

En blandning av 6M delar 5-kloro-1,3-dihyaro-1-{1-[3-(2~nisr°- fenylamino)propyl7-4-piperidinyl}-2H-bensimidazol-2-on i 200 delar metanol och 225 delar tetrahydrofuran hydreras vid normalt tryck och vid rumstemperatur med 10 delar Raney-níckelkatalysator. Efter det att den beräknade mängden väte upptagíts avfiltreras katalysatorn över hyflo och filtratet indunstas. Återstoden krístalliseras ur en bland- ning av 2-propanol och etanol. Produkten avfíltreras och torkas och ger H2 delar (70,5 %) ljfl-(3-[N~(2-amínofenyl)amino7propyl}-Ä~pipe- ridinyly-5-kloro-l,3-dihydro-25-bensimidazol-2-on5 smältpunkt l96°C.A mixture of 6M parts of 5-chloro-1,3-dihyaro-1- {1- [3- (2-nisr ° - phenylamino) propyl] -4-piperidinyl} -2H-benzimidazol-2-one in 200 parts of methanol and 225 parts of tetrahydrofuran are hydrogenated at normal pressure and at room temperature with 10 parts of Raney key catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off over hyflo and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 2-propanol and ethanol. The product is filtered off and dried, yielding H2 parts (70.5%) of [.alpha. 2-on5 melting point l96 ° C.

Exemgel XXIII.Example XXIII.

En blandning av U,6 delar l-(3-kloropropyl)-1,3-dihydro-2H- -bensimidazol-2-on, 5 delar l-(p-fluorofenyl)-l,3,8-triazaspiro¿Ü,57- 10 8008713-3 2111 duken-H-on, 10 delar natriumkarbonat, 0,2 delar kalíumjcàid ovh 80 de- lar ä-metyl-3-pentanon omröres och återloppskokas över natten. F”Lwr kylning nvfíïtruras den utfällda produkten och triturera: tvï ~?nv~fi: förs 1 en kokande blandning av Ä-metyl-2-pentanon och 2-propanol ocn därefter i kokande metanol. Den avfiltreras ånyo och kristalliseras ur en blandning av N,N-dímetylformamid och vatten och ger H,5 delar 8-/3-(1,3-dlhydro-2-oxo-Zflrhensimidazol-1-yl)propylY-l-(H-fluorofen- yl)-l,3,8-triazaspiro[Ü,§]dekan-H-on; smältpunkt 2l5,H°C.A mixture of 0.6 parts of 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5 parts of 1- (p-fluorophenyl) -1,3,8-triazaspiroβ, 57-10008713-3 2111 Cloth-H-one, 10 parts of sodium carbonate, 0.2 parts of potassium oxide and 80 parts of α-methyl-3-pentanone are stirred and refluxed overnight. After cooling, the precipitated product is nitrified and triturated: doubled in a boiling mixture of β-methyl-2-pentanone and 2-propanol and then in boiling methanol. It is filtered off again and crystallized from a mixture of N, N-dimethylformamide and water to give H, 5 parts of 8- [3- (1,3-dihydro-2-oxo-Z-rhensimidazol-1-yl) propyl] -1- (H -fluorophenyl) -1,3,8-triazaspiro [Ü, §] decan-H-one; melting point 215, H ° C.

Exempel XXIV.Example XXIV.

Enligt förfarandet i exempel XXIII och med hjälp av ekvivelenta _ nängder lämpliga utgångsmaterial framställes följande föreningar: 20 25 30 NO 8-[É-(6-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensímidazol-l-yl)propyl7-l-(H~ -fluorofenyl)-l,3,8-tríazaspiro[fi,§7dekan-H-on-hemihydrat; smp. 23300; 1-(N-fluorofenyl)-8-[É-(2,5-dihydro-5,6-dimetyl-2-oxo-lH-bensimidazol- -l-yl)propyl]-l,3,8-triazaspíro[¶,§7dekan-U-on; smp. 2ü5°C; 8-(3-ÅÉ,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propenyl)-lH-bensimidazol-l-yl]-propyl}- -l-fenyl-1,3,8-triazaspiro¿¶,§7dekan-M-on; smp. ll4°C; 8-[É-(2,3-dihydro-2~oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-l-[É-(trifluoro- metyl)fenyl]-l,5,8=triazaspiro¿Ã,§]dekan-4-on; smp. l98,2°C; 8-[É-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-1-fenyl-1,3,8- -triazaspiro[Ü,5]dekan-U-on; smp. 228°C; 8-ÅÉ-KS-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensímídazol-l-yl)propyl?-l-(Ä- -fluorofenyl)-l,3,8-triazaspíro[Û,§7dekan-H-on; smp. l7l,7°C; 8-[É~(6-kloro-2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7~l-fenyl- -l,3,8-triazaspiro[É,§7dekan-H-on; smp. 255-25600; 1-(H-fluorofenyl)-8-{3-[É,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluorometyl)-lH-bens- imidazol-l-yl?-propyl}-1,3,8-tríazaspíro[¶,§7dekan-4-on; smp. 259,7°C; 8-[É-(2,3-díhydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-3-metyl-l-fenyl- -l,3,8-triazaspirolfi,57dekan-Neon; smp. l86°C; l-(H-kloro-3-metylfenyl)-8-[3~(2,3-dihydro-2-oxo-lH-bensimidazol-l- -yl)propyl]-l,3,8-triazaspirojfl,5?dekan-H-on; smp. 208,6°C; och 8-13"(lH-bensímidazol-l-yl)propyl7-1-fenyl-l,3,8-triazaspiroÅÜ,57- dekan-U-on; smp. l9l°C.According to the procedure of Example XXIII and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following compounds are prepared: NO 8- [E- (6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl 7-1- (H - -fluorophenyl) -1,3,8-triazaspiro [fi, §7 decane-H-one hemihydrate; m.p. 23300; 1- (N-fluorophenyl) -8- [E- (2,5-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1,3,8-triazaspiro [ ¶, §7dekan-U-on; m.p. 2.5 ° C; 8- (3-ÅE, 3-dihydro-2-oxo-3- (2-propenyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -propyl} -1-phenyl-1,3,8-triazaspiro, §7decan-M-one; mp 14 ° C; 8- [E- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1- [E- (trifluoromethyl) phenyl ] -1,5,8 = triazaspiro, §] decan-4-one, mp 1098.2 ° C; 8- [E- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazole-1- yl) propyl 7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [,, 5] decan-U-one, mp 228 ° C, 8-ÅE-KS-chloro-2,3-dihydro-2-oxo -1H-benzimidazol-1-yl) propyl-1- (α-fluorophenyl) -1,3,8-triazaspiro [Û, β-decane-H-one; m.p. 171.7 ° C; 8- [E- (6-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [E, §7 decane-H- on; m.p. 255-25600; 1- (H-fluorophenyl) -8- {3- [1,3-dihydro-2-oxo-5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -propyl} -1,3,8- triazaspiro [¶, §7dekan-4-on; m.p. 259.7 ° C; 8- [E- (2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspirol fi, 57 decane-Neon; m.p. 186 ° C; 1- (H-chloro-3-methylphenyl) -8- [3- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1,3,8-triazaspiro [1,5] dean-H-one; m.p. 208.6 ° C; and 8-13 "(1H-benzimidazol-1-yl) propyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [57,5-decan-U-one; mp 191 ° C.

Exempel XXV.Example XXV.

En blandning av 4,2 delar U-kloro-1,3-dihydro-3-(3-hydroxiprop- yl)-2H-bensimidazol-2-onmetansulfonat, 2,5 delar l-fenyl-l,3§8-triaza- spiro[Ü,§]dekan-U-on, 10 delar natriumkarbonat och 80 delar.ü-metyl- al -2-pentanon omröres och återloppskokas över natten. Reaktionsblandníng- en kyles och vatten tillsättes. Den utfällda produkten avfiltreras och krístallíseras två gånger ur en blandning av N,N-dimetylformamid och vatten och ger 0,8 delar (17 %) 8-[É-(7-kloro-1,3-dihydro-2-oxo-2H- 8008713-3 zí ~bensimidazol-1-yl)propyl/-l-fenyl-l,},8~triazaspiroÅü,5/dekan-H-on; smältpunkt 25S,H°C. 'Éyzezalpe 1 XXVI .A mixture of 4.2 parts of U-chloro-1,3-dihydro-3- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one methanesulfonate, 2.5 parts of 1-phenyl-1,3,4-triaza spiro [Ü, §] decan-U-one, 10 parts sodium carbonate and 80 parts.ü-methyl-al-2-pentanone are stirred and refluxed overnight. The reaction mixture is cooled and water is added. The precipitated product is filtered off and crystallized twice from a mixture of N, N-dimethylformamide and water to give 0.8 parts (17%) of 8- [E- (7-chloro-1,3-dihydro-2-oxo-2H - 8008713-3 zibenzimidazol-1-yl) propyl [-1-phenyl-1,1,8-triazaspiro [5,5] decan-H-one; melting point 25S, H ° C. 'Éyzezalpe 1 XXVI.

Enligt förfarandet i exempel XXV och genom att reaktionen ut- föres i N,N-dimetylformamid som lösningsmedel framställes följande fö- reningar från lämpliga utgângsmateríal: 8-L5-(5-kloro-2,3-díhydro-2-oxo-lH~bensimidazol4:yl)propylI-l-fenyl- -l,3,8-triazaspíroÅÜ,5]dekan-4-on; smp. 233,7°C; och 8-[É-(2,3-dihydro-5-metyl-2-oxo-lH-bensimidazol-l-yl)propyl7-l-fenyl~ ~l,3,É-triazaspiroflfl,5]dekan-H-on; smp. 255,5°C.According to the procedure of Example XXV and by carrying out the reaction in N, N-dimethylformamide as solvent, the following compounds are prepared from suitable starting materials: 8-L5- (5-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-1H benzimidazol-4-yl) propyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspirool-5, decan-4-one; m.p. 233.7 ° C; and 8- [E- (2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1-phenyl-1,3,3-triazaspiro [5] decane-H- on; m.p. 255.5 ° C.

Exemoel XXII. " En blandning av 5 delar l,3-dihydr0-l-(3'J0dopropyl)-3-metyl- -23-bensimidazol-2-on, 3,ü delar l-fenyl-l,3,8-triazaspirojfl,5]dekan- -N-on, 2,65 delar natriumkarbonat och 22,5 delar N,N-dimetylformamid omröres och upphettas i 2 timmar vid 70°C. Reaktionsblandningen kyles och hälles i vatten, varvid en oljig fällning bildas. Den överstående vattenhaltiga fasen dekanteras och den återstående oljan löses i tri- klorometan. Lösningen torkas, filtreras och indunstas. återstoden re- nas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en bland- ning av triklorometan och 5 % metanol som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas varvid erhålles 1 del 8~/j-(1,3-díhydro-3-metyl-2-oxo-2H-bensimigazol-l-yl)propy17- -1-fenyl-1,3,8-tríazaspiro[Ü,§]dekan-H-on; smp. l6ü,U°C.Example XXII. "A mixture of 5 parts of 1,3-dihydro-1- (3'-iodopropyl) -3-methyl-23-benzimidazol-2-one, 3,3 parts of 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [3,5 ] decane--N-one, 2.65 parts of sodium carbonate and 22.5 parts of N, N-dimethylformamide are stirred and heated for 2 hours at 70 DEG C. The reaction mixture is cooled and poured into water to form an oily precipitate. the phase is decanted and the residual oil is dissolved in trichloromethane, the solution is dried, filtered and evaporated, the residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and 5% methanol as eluent, the pure fractions are collected and the eluent is evaporated to give 1 part of 8-[(1,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benzimigazol-1-yl) propyl] -1-phenyl-1,3,8-triazaspiro [Ü, § ] decane-H-one, mp 16 °, U ° C.

EXempe1'xxI11.EXempe1'xxI11.

En blandning av 8 delar 5,6-dikloro-1,3~dihydro-l-(3~hydroxi- propyl)-2H-bensimidazol-2-onmetansulfonat, 9,2 delar l~fenyl-l,3,8- -triazaspiroÅÜ,§Ydekan-Ä-on och 90 delar N,1-dimetylformamid omröres och ugïettas vid 60°C i en timme. Reaktionsblandningen indunstas och vatten sättes till återstoden. Det hela göres alkaliskt med ammonium~ hydroxid och produkten extraheras med triklorometan. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och 10 % metanol som elueríngsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elue- ringsmedlet avdunstas. Den fasta återstoden tritureras i ü-metyl-2-pen- tanon. Produkten avfiltreras och torkas och ger 2 delar 8-[3-(5,6-di- kloro-l,3-díhydro-2-oxo-2H-bensimidazol-1-yl)propyl7-l-fenyl-l,3,8- -triazaspiro[fi,5]dekan-U-on; smältpunkt 275,2°C. 8008713-3 26 'Iz-um 1 III- (a) ' o o - 4 »k N-R L-N N-cflz-cuz-CHZ-N nl Rs 1 4 s I I I? R R R EDSO-Apo-hupd EBS 0-Apo-råtta_ å mg/kg s.c. mg/kg V u u a 0,03 > 40 5-c1 H H 0 , 05 > 40 n 5-cH3 H_ H 0 , 06 > 40 cu3 n H H 0 ,os 10 § cnfcn-cnz H H z; _ 0 , 25 > 10 H 1-1 H 4-1' 0 , 004* > 40 H 5-c1 H 4-F 0 , 015 >10 n _ a H a-cr3 0 , 025 > 10 H H ena H 0 , 015 10 * felaktigt angiveni föreliggande beskrivning såsom 0,04 Tabell III: (b) Förening EDSO-Apo-hmd EDSO-Apo-råtta mg/kg s.c. mg/kg o NH N øN-cuz-cuz-cuz-N I 0 , 25 > 10 N- Ö 8008713-3 rv Tabell IV - - d - ~ z Förening ED5Qn⧧§hg?c. ED5Û mš§Éšåttl O O NH F E-ca -ca -cu -N _ o,ooozs o,o1s 2 2 2 N SPIPERON 8008713-3 P8 ZOMHNHNW 3 32:. . Q 2:3 . _. 1. Nmnïwmunmænïw .a :z o m . _ / _ \ .A mixture of 8 parts of 5,6-dichloro-1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one methanesulfonate, 9.2 parts of 1-phenyl-1,3,8- triazaspiro®, §Ydekan-Ä-one and 90 parts of N, 1-dimethylformamide are stirred and ugetted at 60 ° C for one hour. The reaction mixture is evaporated and water is added to the residue. The whole is made alkaline with ammonium hydroxide and the product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. the residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and 10% methanol as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The solid residue is triturated in β-methyl-2-pentanone. The product is filtered off and dried, yielding 2 parts of 8- [3- (5,6-dichloro-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1-phenyl-1,3, 8- -triazaspiro [fi, 5] dean-U-one; melting point 275.2 ° C. 8008713-3 26 'Iz-um 1 III- (a)' o o - 4 »k N-R L-N N-c fl z-cuz-CHZ-N nl Rs 1 4 s I I I? R R R EDSO-Apo-hupd EBS 0-Apo-rat_y mg / kg s.c. mg / kg V u u a 0.03> 40 5-c1 H H 0, 05> 40 n 5-cH3 H_ H 0, 06> 40 cu3 n H H 0, os 10 § cnfcn-cnz H H z; _ 0, 25> 10 H 1-1 H 4-1 '0, 004 *> 40 H 5-c1 H 4-F 0, 015> 10 n _ a H a-cr3 0, 025> 10 HH ena H 0 , 015 10 * incorrectly stated in the present description as 0.04 Table III: (b) Compound EDSO-Apo-hmd EDSO-Apo-rat mg / kg sc mg / kg o NH N øN-cuz-cuz-cuz-N I 0, 25> 10 N- Ö 8008713-3 rv Table IV - - d - ~ z Compound ED5Qn⧧§hg? c. ED5Û mš§Éšåttl O O NH F E-ca -ca -cu -N _ o, ooozs o, o1s 2 2 2 N SPIPERON 8008713-3 P8 ZOMHNHNW 3 32 :. . Q 2: 3. _. 1. Nmnïwmunmænïw .a: z o m. _ / _ \.

. Ewa 3> äüuazhvwfiv z N N ~ 8A 3.2. 28A _! z; mo.. mo.. muå ä Hk m\< u wwcmfimn mn . m u ...www U.m mvQmE. .w cmnm .nïm mvQmE .n ann-N wfififiwhnm wmfiufifiumam annan; mo: Emflcow ._3325 _ mm xwfißsmåuë :N22 cflnoeonï »mwuuön Ei än: > :mama. Ewa 3> äüuazhvw fi v z N N ~ 8A 3.2. 28A _! z; mo .. mo .. muå ä Hk m \ <u wwcm fi mn mn. m u ... www U.m mvQmE. .w cmnm .nïm mvQmE .n ann-N w fififi whnm wm fi u fifi umam annan; mo: Em fl cow ._3325 _ mm xw fi ßsmåuë: N22 c fl noeonï »mwuuön Ei än:>: mama

Claims (2)

m 8008713-3 I?=1.1.9'L.f_l_t:=1~.'m 8008713-3 I? = 1.1.9'L.f_l_t: = 1 ~. ' 1. Förfurnndo för framställning av en komisk Förening som utgöres av ett I-(hensnzolylnlkyl)piporidinderivat med formeln: ßš B N~(CH2)m-CH-(CHz)n-Q\\d/5 (Ü och farmaceutiskt godtagbara syraadditíonssalter därav, vari 1 Z R och R var för sig betecknar väte, halo, lägalkyl eller trifluorometyl; 0 B betecknar en tvåvärd grupp som utgöres av -N(L)-E-, eller -N=CH-, varvid L betecknar väte, lâgalkyl, lågalkylkarbonyl eller lågalkenyl, och de tvåvärda grupperna är bundna till bensenkärnan via heteroatomen; R3 betecknar väte eller metyl; m och n vardera betecknar ett tal från 1 till 2; och /"'\ ru en -N A ut öres av 8 PP \\J/ 8 en grupp med formeln o N-R4 -N \__. N / Q Rs vari R4 betecknar väte.eI1er làgalkyl; och RS och R sig betecknar väte, halo, làgalkyl eller trifluorometyl; k ä n n e t e c k n a t av att RS 6 var för a) en förening med formeln eoosv1s-3 so :<3 ß\ _N-(cn2)m-c1|-(cuzln-xg ,-áx (ll) 6./ \ 121 112 vaní X är en lämplig reaktiv esterfunktion härledd från mot- svarande alkohol, bringas att reagera med en förening med formeln HNÖA (III) \/ i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, för framställning av en förening med formeln , 3 Ö ë /Üx <1- 1 B y-(CH2)m-CH-(CH2)n-Q\ø/ 3 1 2 R R eller b) skyddsgruppen P avlägsnas enligt kända metoder från en Å gförening med formeln V å) Rs /\ P- / \N-(cH2)m-<':H-(cz-12)n-U (IV) 111 RZ för framställning av en förening med formeln ä Rs /\ HN//.\ -(CH ) -CH-(CH ) -N A (I-b) 2 m 2 n \_// 1 2 R R eller c) en förening med formeln ___... .i fl _--...--l..._ 6008713-3 ål R” l /\ |-|g_,1\= NH-(<:H_,»In-(rrl-(LIHZJH-N A lv) ringslutes med ett lämpligt cyklíseringsmedel enligt kända mc- toder för framställning av en förening med formeln RS 2 ' ' _ _. B\ N-(cnzrïl-cu-(cufinu A (1 t) R1 R2 vari BZ betecknar -NH-C(0)- eller -N=CH-, och, om så önskas, framställes farmaceutïskt godtagbara syraadditionssalt av pro- dukterna från stegen (I-a) till (I-c).A compound for the preparation of a comic compound consisting of an I- (benzylolylalkyl) piporidine derivative of the formula: β6 BN- (CH Z 1 and R 2 each represent hydrogen, halo, lower alkyl or trifluoromethyl; B represents a divalent group consisting of -N (L) -E-, or -N = CH-, where L represents hydrogen, lower alkyl, lower alkylcarbonyl or lower alkenyl, and the divalent groups are attached to the benzene nucleus via the heteroatom; R3 represents hydrogen or methyl; m and n each represent a number from 1 to 2; and / "'\ ru a -NA out of 8 PP a group of the formula o N-R 4 -N \ __. N / Q R 5 wherein R 4 represents hydrogen or lower alkyl; and R 5 and R 6 represent hydrogen, halo, lower alkyl or trifluoromethyl; characterized in that R 6 was for a) a compound of the formula eoosv1s-3 so: <3 ß \ _N- (cn2) m-c1 | - (cuzln-xg, -áx (ll) 6. / \ 121 112 corresponding alcohol, reacted with a compound of the formula HNÖA (III) \ / in a suitable organic solvent, to prepare a compound of the formula, 3 Ö ë / Üx <1- 1 B y- (CH2) m-CH- (CH2) nR \ ø / 3 1 2 RR or b) the protecting group P is removed according to known methods from an Å g compound of the formula V å) Rs / \ P- / \ N- (cH2) m - <': H- (cz-12) nU (IV) 111 RZ for the preparation of a compound of the formula ä Rs / \ HN //. \ - (CH) -CH- (CH) -NA (Ib) 2 m 2 n \ _ // 1 2 RR or c ) a compound of the formula ___... .i fl _ - ...-- l ..._ 6008713-3 ål R "l / \ | - | g_, 1 \ = NH - (<: H_,» In- (rrl- (LIHZJH-N A lv) is cyclized with a suitable cyclizing agent according to known methods to prepare a compound of formula RS 2 '' _ _. B \ N- (C from steps (Ia) to (Ic). 2. Förfarande enligt krav la för framställning av 8-[3-(1,3~díhydro-2-oxo-ZH-bensimídazol-1-yl)propyl]-1-(4-fluo- rofenyl)-I,3,8-triazaspirolfi,§]dekan-4-on och farmaceutiskt god- tagbara syraaddítionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att 1-(3-klorpropyl)-1,3-díhydro-2H-bensimidazol-Z-on bringas att reagera med 1-(p-fluorofenyl)-1,3,8-tríazaspiro¿Ã,Q]dekan- 4-on och, om så önskas, framställes ett farmaceutískt godtag- bart syraaddítionssalt av pródukten därav.A process according to claim 1a for the preparation of 8- [3- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3,3 8-triazaspirol fi, §] decan-4-one and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that 1- (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-Z-one is reacted with 1 (p-fluorophenyl) -1,3,8-triazaspiro [Q] decan-4-one and, if desired, a pharmaceutically acceptable acid addition salt is prepared from the product thereof.
SE8008713A 1975-07-21 1980-12-11 Analogue process for the production of 1-(benzimidazolylalkyl)piperidines SE435621B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59779375A 1975-07-21 1975-07-21
US05/687,139 US4066772A (en) 1975-07-21 1976-05-17 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
KR7601697A KR810000334B1 (en) 1975-07-21 1976-07-12 Process for preparation 1-(benzazolylalkyl)-piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8008713L SE8008713L (en) 1980-12-11
SE435621B true SE435621B (en) 1984-10-08

Family

ID=27348142

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7608265A SE426490B (en) 1975-07-21 1976-07-20 ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARATION OF 1- (BENSAZOLYLALKYL) PIPERIDINES
SE8008713A SE435621B (en) 1975-07-21 1980-12-11 Analogue process for the production of 1-(benzimidazolylalkyl)piperidines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7608265A SE426490B (en) 1975-07-21 1976-07-20 ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARATION OF 1- (BENSAZOLYLALKYL) PIPERIDINES

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS5217475A (en)
AT (1) AT364358B (en)
AU (1) AU511027B2 (en)
BG (1) BG26526A3 (en)
CA (1) CA1085852A (en)
CH (1) CH623820A5 (en)
CS (1) CS202550B2 (en)
DE (1) DE2632870A1 (en)
DK (1) DK154950C (en)
ES (3) ES449740A1 (en)
FI (1) FI62667C (en)
GB (1) GB1542514A (en)
HK (1) HK14180A (en)
IE (1) IE43496B1 (en)
IT (1) IT1062614B (en)
KE (1) KE3215A (en)
LU (1) LU75354A1 (en)
MY (1) MY8100017A (en)
NL (1) NL187442C (en)
NZ (1) NZ181256A (en)
PH (1) PH13710A (en)
PT (1) PT65387B (en)
RO (1) RO70566A (en)
SE (2) SE426490B (en)
YU (1) YU39969B (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501749A (en) * 1983-10-31 1985-02-26 Merck & Co., Inc. Peripherally selective dopamine antagonists in the treatment of ocular hypertension
JPS6248684A (en) * 1985-08-26 1987-03-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel iodobutyrophenone derivative and production thereof
JPS62251313A (en) * 1986-04-25 1987-11-02 信越ポリマー株式会社 Bundling device
FR2723091B1 (en) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr TETRAHYDROPYRIDINE- (6,4-HYDROXYPIPERIDINE) ALKYLAZOLES
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
EA013904B1 (en) 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
NI200700147A (en) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv QUINAZOLINE DERIVATIVES KINE INHIBITORS TARGETING MULTIP
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
EP1997805A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Compounds with antiparasitic activity, applications thereof to the treatment of infectious diseases caused by apicomplexans
JP5536647B2 (en) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Pyrrolopyrimidine
TWI448289B (en) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp Substituted-quinoxaline-type piperidine compounds and the uses thereof
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
WO2017136617A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Cinrx Pharma, Llc Deuterated domperidone compositions and methods for therapy of disorders
US11364226B2 (en) 2017-06-30 2022-06-21 Cinrx Pharma, Llc Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (en) * 1962-06-13
BE633914A (en) * 1962-06-22
US3629267A (en) * 1968-10-28 1971-12-21 Smith Kline French Lab Benzoheterocyclicalkyl derivatives of 4-(2-keto -1-benzimidazolinyl)-piperidine 4-(2-keto - 1 - benzimidazolinyl) -1 2 3 6 tetrahydropyridine 1 - phenyl - 1 3 8-triazaspiro(4 5)decan - 4 - one and 2 4 9-triazaspiro(5 5)undecan-1 3 5-trione
AU4698672A (en) * 1972-09-22 1972-11-09 Ciba-Geigy Ag Azacycloaliphatic compounds, process for their manufacture and compositions containing them
FR2218100A1 (en) * 1973-02-20 1974-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Neuroleptic tricyclic derivs. - of benzimidazolinones and triazaspiro-4,5-decan-4-ones
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB1542514A (en) 1979-03-21
DK327576A (en) 1977-01-22
PT65387B (en) 1978-06-09
IT1062614B (en) 1984-10-20
JPS5217475A (en) 1977-02-09
RO70566A (en) 1982-10-11
DK154950C (en) 1989-05-29
JPS6131109B2 (en) 1986-07-17
NL187442C (en) 1991-10-01
IE43496B1 (en) 1981-03-11
AU511027B2 (en) 1980-07-24
DE2632870C2 (en) 1989-02-16
DE2632870A1 (en) 1977-02-10
KE3215A (en) 1982-07-09
LU75354A1 (en) 1977-02-28
SE8008713L (en) 1980-12-11
NL187442B (en) 1991-05-01
MY8100017A (en) 1981-12-31
SE7608265L (en) 1977-01-22
YU179476A (en) 1983-01-21
FI62667C (en) 1983-02-10
PH13710A (en) 1980-09-09
FI62667B (en) 1982-10-29
PT65387A (en) 1976-08-01
ES449740A1 (en) 1978-02-16
DK154950B (en) 1989-01-09
FI762086A (en) 1977-01-22
HK14180A (en) 1980-03-28
ES461630A1 (en) 1978-06-16
YU39969B (en) 1985-06-30
CA1085852A (en) 1980-09-16
NL7608023A (en) 1977-01-25
BG26526A3 (en) 1979-04-12
CS202550B2 (en) 1981-01-30
CH623820A5 (en) 1981-06-30
NZ181256A (en) 1978-04-28
AT364358B (en) 1981-10-12
ATA534776A (en) 1981-03-15
ES461631A1 (en) 1978-12-01
SE426490B (en) 1983-01-24
AU1596476A (en) 1978-01-19
IE43496L (en) 1977-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4066772A (en) 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
US4200641A (en) 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
SE435621B (en) Analogue process for the production of 1-(benzimidazolylalkyl)piperidines
EP0005318B1 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them, intermediates therefor, and method for the preparation of the intermediates
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
EP0544765B1 (en) Piperazinyl derivatives with affinity for 5-HT receptors
NZ209642A (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamine derivatives and pharmaceutical compositions
US4126688A (en) Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives
JPH0786099B2 (en) Novel aminomethylpiperidine derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same
AU672182B2 (en) Piperidine derivatives and their use in treating psychosis
HU205350B (en) Process for producing new tetrahydro benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
IE46507B1 (en) 5-(4-(diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl) benzimidazole derivatives
FI63228B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 1-BENSAZOLYL-4-SUBSTITUERADE PIPERIDINER ANVAENDBARA SAOSOM NEUROLEPTKAKA MEDEL
FI83220B (en) PROCEDURE FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 1,3-DIMETHYL-1H-PURIN-2,6-DIONDERIVAT.
US5478845A (en) Piperidine derivatives
US4377578A (en) Piperazine derivatives
US4175129A (en) Antiemetic 1-(benzoxazolylalkyl)-piperidine derivatives
US5378714A (en) Antipsychotic piperidine derivatives
FI65249B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR 1-ENYL-8-BENZIMIDAZOLE-1-YLPROPYL-1,3,8-TRIAZASPIRO (4,5) -DEC AN4-ONDERIVAT
NO145472B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 1- (BENZAZOLYLALKYL) PIPERIDINE DERIVATIVES
KR800000491B1 (en) Process for preparing 1-benzazolylalyl-4-substituted-piperidines
KR910000437B1 (en) Process for preparing 1,2 benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisohiazol-3-yl derivatives
KR810001715B1 (en) Process for preparing 5-4-(diarymethyl)-1-piperazinealkyl benaimidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8008713-3

Effective date: 19930204

Format of ref document f/p: F