FI59589C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat Download PDF

Info

Publication number
FI59589C
FI59589C FI751462A FI751462A FI59589C FI 59589 C FI59589 C FI 59589C FI 751462 A FI751462 A FI 751462A FI 751462 A FI751462 A FI 751462A FI 59589 C FI59589 C FI 59589C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
group
methyl
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
FI751462A
Other languages
English (en)
Other versions
FI59589B (fi
FI751462A (fi
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Heertum Albert H M Th Van
Jan Vandenberk
Der Aa Marcel J M C Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI751462A publication Critical patent/FI751462A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59589B publication Critical patent/FI59589B/fi
Publication of FI59589C publication Critical patent/FI59589C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • G01N21/766—Chemiluminescence; Bioluminescence of gases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/10—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using catalysis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/173845—Amine and quaternary ammonium
    • Y10T436/175383—Ammonia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/177692—Oxides of nitrogen
    • Y10T436/178459—Only nitrogen dioxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

Ε25τ*1 ΓβΙ /^kw^lutusjulkaisu cocoa
MA IBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT
C ^4SJ Fatcntti myönnetty 10 09 1901 ' Patent ocidc-lat ^ (51) Kv.ik?/i«.ci.1 c 07 D 401/04 // C 07 D 235/26 SUOMI — FINLAND (21) P»Mnttlh«k*mu* — P*t*ntan*eknlng 751*+62 (22) Htkemlipllvl - Afts6knln|tdaf 19.05.75 ' ' (23) Alkupllvt—GiltlghMsdai 19.05.75 (41) Tullut luikituksi — Wlvlt offtntllg 22.12.75
Patentti· ia rekisterihallitut .... .... ...........
„ . (44) NlhUvtlulpunon Ja kuuLJulktteun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' 7 Antekan uttagd och utUkriftm publictrad 29.05.8l (32)(33)(31) Pyydttty »tuolkeu*—B«|IH prloritat 21.06.7¾ USA(US) ^8159^ Toteennäytetty-Styrkt (71) Janssen Pharraaceutica Naaraloze Vennootachap, Turnhoutsebaan 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Paul Adriaan Jan Janssen, Voseelaar, Albert H.M.Th. Van Heertum,
Vosselaar, Jan Vandenberk, Beeree, Marcel J.M.C. Van der Aa,
Vosselaar, Belgia-Belgien(BE) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsimidatsolinoni-johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva beneimidazolinonderivat Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten bentsimidatsolinonijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , R3
O
rt\f li
Ar-CH-CH2-CH^-CH2-N X /c\
I “ N-' N N-L
& R2 r1 jossa kaavassa Ar on 4-fluorifenyyliryhmä; on halogeeniatomi, 2 alempi alkyyliryhmä tai trifluorimetyyliryhmä; R on vetyatomi, 3 halogeeniatomi tai alempi alkyyliryhmä; P. on vetyatomi tai metyyli- ryhmä edellyttäen, että mainitun R ollessa metyyliryhmä, silloin 2 59589 tämä ryhmä on piperidiinirungon 2- tai 3-asemassa; ja L on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkyylioksikarbonyyli-alempi alkyyli-ryhmä, alempi alkyylikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmä.
Tässä käytettynä "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta 1-5 hiiliatomia sisältävää hiilivetyketjua, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja vastaavat alkyyliryhmät. "Halogeeni"-nimitystä käytetään yleisnimenä halogeeniatomeille, joiden atomipaino on pienempi kuin 127, so. fluori-, kloori-, bromi- ja jodi-atomit. Keksinnön kohteena olevat yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti hyödyllisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esimerkiksi halogeenivety-hapolla, kuten kloorivety- tai bromivetyhapolla tai vastaavilla, tai rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavilla; tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propioni-, glykoli, maito-, palo-rypäle-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni-, etaanisulfo-ni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, sykloheksaanisulfaarni-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihapolla tai vastaavilla hapoilla.
Päinvastoin voidaan suolamuoto muuttaa emäskäsittelyllä vapaaksi emäsmuodoksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan solvaatteja veden ja vedettömien liuottimien, kuten alkoholien, esim. 2-propano-lin kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan, siten että kaavan (II) mukainen yhdiste
Ar - CH - CH2-CH2-CH2 - X (II)
Ar jossa X on vastaavasta alkoholista johdettu reaktiivinen esteri, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, R3 rl-y1 ϊ h-n_X /Cn
N N-L
\-/ (III) R2 R1 3 59589 edullisesti palautusjäähdytysolosuhteissa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, tai i) sijoitetaan mainittu substituentti L (sen olessa muu kuin vetyatomi) tunnetuilla alkylointimenetelmillä kaavan (I-a) mukaiseen yhdisteeseen R3 0
Ar-CH-CH2-CH7-CH2-N Y /C\ I " N-/ N N-H (ia)
M
RÄ r1 tai ii) saatetaan mainittu yhdiste (I-a) reagoimaan kaavan (V) mukaisen alempi alkyyli-2-propenoaatin kanssa 0
II
CH2=CH-C-0-alempialkyyli (V) yhdisteen I valmistamiseksi, jossa L on alempi alkoksikarbonyyli-etyyliryhmäj minkä jälkeen haluttaessa valmistetaan yllämainittujen tuotteiden terapeuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Esterifunktio X voi olla halogeeni, mesylaatti, tosylaatti ja vastaava, edullisesti halogeeni. Reaktiossa käytetty orgaaninen liuotin voi olla alempi alkoholi, esim. metanoli, etanoli, propanoli, n-butanoli ja vastaava; aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaava; ketoni, esim. 4-metyyli-2-Dentanoni; eetteri, esim. dioksaani, dietyylieetteri ja vastaava; dimetyyli-formamidi (DMF); nitrobentseeni tai vastaavissa. Sopivan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, lisäystä voidaan käyttää sitomaan reaktion kestäessä vapautuva happo. Pieni määrä sopivaa jodidia, esim. natrium- tai kaliumjodidia, voidaan lisätä edistämään reaktiota. Täten saadut uhdisteet (I) voidaan puhdistaa edelleen käyttämällä yleisesti tunnettuja puhdistusmenetelmiä.
i 4 59589 t*.
R3 0 /+\7 I*
Ar-CH-CH0-CH2-CH2-X + H-N X /C \ -> (I)
I " A N-' N N-L
Ä R R1 (III) ’ Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on alempi alkyyli, alempi alkyylikarbonyyli-alempi alkyyli-, alempialkyylioksikarbonyyli-alempi alkyyli- tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä (I - b) voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa lähtien kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa L on vetyatomi (I - a) sijoittamalla L tunnetuilla alkylointimenetel-millä, esimerkiksi saattamalla (I - a) reagoimaan sopivan reaktiivisen esterin XL (IV) kanssa, jossa X on edellä määritelty ja L on alempi alkyyli-, alempi alkyylikarbonyyli-alempi alkyyli-, alempi alkyylioksikarbonyyli- alempi alkyyli- tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä .
R3 0
7t\? H
Ar-CH-CH2-CH2-CH2-N X + xl -> (I-b)
| N-' N N-H
w (I-a) R2 R1
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa L on alempi alkyyli- * oksikarbonyylietyyliradikaali (I - c), saadaan mukavasti saattamalla (I-a) reagoimaan kaavan (V) mukaisen alempi alkyyli-2-pro-penoaatin kanssa. Mainittu kondensaatioreaktio suoritetaan sopivassa inerissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa - hiilivedyssä, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja ? vastaavat; eetterissä kuten dimetyylieetteri, dietyylieetteri, * \ k 5 5 9589 di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat: tai halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformi, metyleenikloridi, ja vastaavat. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivan kvaternääri-sen amiinihydroksidin läsnäollessa, kuten Ν,Ν,Ν-trimetyylibentseeni-metaaniamiinihydroksidi.
f (I-a) + CH2=CH-C-0-alempi alkyyli -^ (I"c) (V)
Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joista osa on tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten U.S. patenttijulkaisussa 3 161 645 ja U.S. patenttihakemuksessa 417 702 esitetyillä tavoilla.
Kaavan (III) mukaiset 1,3-dihydro-1-(4-piperidinyyli)-2H-bent-simidatsol-2-onit, joissa L on vetyatomi (Ill-a) voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavasti: 4-piperidoni (VIII), jossa on sopiva suojaryhmä, kuten alempi alkoksikarbonyyli- tai fenyylimetyyliryhmä piperidiinitypessä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan vastaava oksiimi (IX), joka katalyyttisesti hydrattaessa, esimerkiksi Raney-nikkeli-katalysaattorilla, tuottaa kaavan (X) mukaisen 4-aminopiperi-diinijohdannaisen . Kaavan (X) mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan sopivan, kaavan (XI) mukaisen o-nitrohalogeenibentseenin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi sykloheksano-lissa, happoakseptorin länsäollessa, kuten metallikarbonaatin tai -bikarbonaatin. Reaktioita voidaan edistää lisäämällä pieni määrä jodidia, edullisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetailijodidia.
Saadun 4-aniliinipiperidiinin (XII) nitroryhmä pelkistetään sitten aminoryhmäksi esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla, esimerkiksi Raney-nikkeli-katalysaattorilla. Saadulle tuotteelle (XIII) suoritetaan sitten renkaan sulkeminen kuumentamalla sopivan syklisoivan aineen, esimerkiksi urean, kaliumisosyanaatin, fosgeenin ja vastaavien, kanssa. Vastaavat kaavat (Ill-a) mukaiset välituotteet saadaan, kun suojaryhmä (XIV):stä on poistettu tavallisilla tavoilla, kuten katalyyttisella debentsyloinnilla tai emäksisellä hydrolyysil-lä suojaryhmän ollessa alempialkoksikarbonyyliryhmä. Edellä mainittuja reaktioita kuvataan seuraavassa kaaviossa, jossa alenpi alkoksikarbonyy1i-ryhmä on suojaryhmänä: 59589 e R3
, H /T\ Na CO
(alenpi alkoksiJ-C-^ )=0 + H^NOH . HC1 --->- vesi (VIII) R3 M /T\ H /RaNi (alenpi alkaksi)- C-N X=NOH --- '—' 2 - propanoli (IX) halogeeni ;u /tv1 Na2co3 (alenpi aikoksi)-C-N X + \/ \) -^
N—/nh2 X=X KI
/l r, 1 sykloheksanoli
(X) R R
(xi) R3 , 3 /TVH H2 RaNi (alenpi cdkoksi) - C-N X ->-
'-' TJH NOz THF
\/ absol. etanoli (XII) R2 Rl R3 O___ . Π / i\/H syklisoiva aine (alenpi alkoksi)- C-N X 1 - - 1 > N-* NH NH2 R2 R1 7 59589 R3 R3 O y-l-N O QJJ- -L o
(alempi altoksi)-ij-N " > H-N
V-'Yf NH '-/λΝ NH
(XIV) ^=\, -f=X
RZ R R2 R1 (HI-·)
Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan (X) mukaisen 4-piporidiiniamii-nin valmistamiseksi saatetaan (Vili) reagoimaan bentsyyliamiinin (XV) kanssa sopivassa liuottiaessa, esimerkiksi alemmassa alkanollssa, kuten metanoli, sopivan vahvan hapon, kuten 4-motyylibentseenieulfonihappo, läsnäollessa, jota seuraa katalyyttinen hydraus, jossa käytetään esimerkiksi palladium-hiilikatalysaattoria. Edellä esitettyä menettelyä kuvataan seuraavasti: ' 4’metyylibentseenisulfonihappo / metanoli (xv)
H,/Pd-C
—1-(X)
Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa L on alempi alkyyli-, alempi alkyylioksikarbonyyli-alempi alkyyli-, alempi alkyylikarbonyyli-alempi alkyyli- tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä (ill-b), valmistetaan mukavasti liittämällä mainittu L kaavan (XIV) mukaiseen yhdisteeseen, (XVl):n saamiseksi, jossa Ltllä on sama merkitys kuin edellä on määritelty (Ill-b):lle, ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmä tavallisilla tavoilla. L:n liittäminen (XlV)shen voidaan suorittaa tunnetuilla tavoillA, kuten edellä on kuvattu mainitun substituentin liittämisestä (i-a)than. Edellä mainittu menettely voidaan kaavamaisesti esittää seuraavasti: 59589 R3 o o (XIV) ->-( alempi alkokalKc.!^»^ (xvi) R2 R1 oh" -(ill-b)
On ymmärrettävä, että edellä mainituissa synteettisissä teissä alempi alkoksikarbonyyliryhmä piperidiinitypessä voidaan korvata muulla sopivalla suojaryhmällä, kuten bentsyyliryhmä, jossa tapauksessa vastaavat yhdisteet (lii) saadaan, kun mainittu suojaryhmä on poistettu tavallisilla tavoilla, kuten katalyyttisellä debentsybinnilla. Otaksutaan, että kaavan (lii) välituotteilla, joissa R on trifluorimetyyliryhmä ja 2 5 R , ja L:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), ovat uusia ja hyödyllisiä välituotteina .
Kaavan (Vili) mukaiset piperidinonijohdannaiset, joissa Ritilä on merkitys vetyatomi (VTII-a) tai metyyliryhmä piperidiinirenkaan 3~&8emas-sa (VIII-b) ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan valmistaa yleisesti tunnetuilla tavoilla. Ne kaavan (Vili) mukaiset esituotteet, joissa on metyy-liryhmä piperidiinirenkaan 2-asemaesa, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä.
Kaavan (XVII) mukainen alempi alkyyli-3~[(fenyylimetyyli)amino]buta-noaatti saatetaan reagoimaan kaavan (XVIII) mukaisen alempi alkyylipro-penoaatin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alempi alkanoli, esimerkiksi etanoli, pystyjäähdytyksessä usean tunnin ajaksi. Kun reaktio on päättynyt, liuotin haihdutetaan ja saadaan seos alempi alkyyli-N-[2-(alempi alkokeikarbonyyli)-l-metyylietyyli]-N-(fenyylimetyyli)^-alanii-nia (XIX) ja alempi alkyyli-N-[2-(alempi alkoksikarbonyyli)etyyli]-N-(fenyylimetyyli)-P-alaniinia (XX).
Ensimmäisen yhdisteen erottamiseksi jälkimmäisestä jäännös käsitellään alempi alkyyliklooriformiaatilla sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaani, trikloorl-metaani, tetrakloorimetaani ja vastaavat, sopivan emäksen, kuten alkali- 9 59589 tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, läsnäollessa.
Näissä olosuhteissa fenyylimetyyliryhmä (XX) korvataan alempi alkoksikarbonyyliryhmällä, jolloin tuloksena on kaavan (XXI) mukainen yhdiste, kun taas (XIX) pysyy muuttumattomana. Koska (XIX) on emäksisempi kuin (XXI), voidaan ensimmäinen yhdiste eristää seoksesta uuttamalla laimealla happoliuokeella, esimerkiksi kloorivetyhapolla, jonka jälkeen vapaa emäsmuoto (XIX) vapautuu emäskäsittelyllä. (XIX):n fenyylimetyyli-funktio poistetaan sitten katalyyttisellä hydrauksella käyttämällä pal-ladium-hiilikatalysaattoria ja siten saatu yhdiste (XXII) muutetaan vastaavaksi kaavan (XXII) mukaiseksi N-alempi alkoksikarbonyylijohdannaiseksi tavallisella tavalla käsittelemällä alempi alkyyliklooriformiaatilla sopivassa liuottimessa, esimerkiksi trikloorimetaanissa, happoakseptorin läsnäollessa, kuten N,N-dietyylietaaniamiini.
Kaavan (XXIV) mukainen piperidinonijohdannainen saadaan sitten käsittelemällä (XXIII) sopivalla vahvalla emäksellä, kuten natriummetanolaat-ti, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat. Yhdistettä (XXIV) kuumennetaan sitten happamassa ympäristössä, esimerkiksi (C00H)2:n vesiliuoksessa, jonka jälkeen saadaan haluttu kaavan (VIII-c) mukainen välituote.
Edellä mainittua menettelyä kuvaa seuraava kaavamainen esitys: 10 59589· 4---a a * _ - *H Ή
/ \ Ή Η ·Η H
t$ ιέ -, I—I rH H H H / Ο (β (0 cd rt S ^ ---
CO -H I Ή I I
+1 Ή iH *rl ιΗ Λ Λ
® V V
• 5 § i? 0=0 0=0
rl H H H II
cd <d o) cd fvj Y γ » Ä
9 9 VV
o 0=0 0=0 X* X* Ή II 17 rt r| h jm rvj O L) s£ δ S g 3 x=? g « *n n S | °=w * "Γ a o o 3 jo o
? > 'af ' Ö A
°~9 * V, | u - O O £ 3 I! V o « Γ il O o *h o o £ g
M M M
O 3
V
+ +_ --> + Λ
H H
s I
•H H rt •H H rt & h Tl SS -HO.
0 M AS
rtH S Φ
rt rt Φ iH
n—* I—i rt 1 rt — 9 i 6 0=9 cr -· ύ=ο rr
? °=V V, S
υ * sf g S
ji u 9 g 9—u KKK * i
I I
<M «M V t X x \-f
O O
O o N__/ U 59589 [(XIX) + (XXI)/ ^°.η*-^ ;Η3 ο H-CH_-t-0- (alempi al^li) \:Η, - CH, - C- O- (alempi Z L g alkyyli) (XXII)
n CH3 O
O I J II
n .. ,Λ Λ1Ιη O CH-CH--C-0- (alempi (alempi alkyyli) -O-C-Cl Tl / 2 alkvvli) -:-^ (alempi alkyyli)- O- C - f/ alkyyli; N, N-dietyylietaaniamiini XH?-CH_-C-0-(alempi CHClj iJ alkyyli) . (XX1U)
O
CH3 Ö-0-(alempi alkyyli)
NaOCH3 9 /—C
— ' ’' ---► (alempi alkyyli)-0-C-N )=0 dimetyylibenteeeni \_/ (XXIV) CH3 (cooh) 9 y\ -:-—->~(alempi alkyyli)-O-C-N )=0 vesi · \—/ - (VUI-c) i2 5 95 8 9
Kaavan (i) mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita neuroleptisiä aineita, joilla on erittäin pitkä vaikutusaika. Tällainen vaikutus määritettiin seuraavasti:
Kaikkien vaikuttavien ja nimenomaisten neuroleptisten lääkkeiden tiedetään estävän apomorfiinin aiheuttaman oksentamisen koirilla. Käytetyn menetelmän on aikaisemmin kuvannut P.A.J. Jnssen ja C.J.E. Niemegeers Arzneim.-Forsch. (Drug Res. ), 9» 765 - 767 (1959). Alla luetellut yhdisteet annettiin suun kautta vähintään kolmen Englannin pienen jäniskoiran ryhmälle 0,04 mg/kg ruumiin painoa kokoisina vakioannoksina. Eläimiin kokeiltiin sen jälkeen erilaisin väliajoin 0,31 mg/kg apomorfiinia vakioan-noksena, so. 4 tunnin kuluttua, 16 tunnin kuluttua, 24 tunnin kuluttua ja edelleen joka päivä, kunnes jokainen käsitelty koira oksensi.
Taulukko alla antaa yhden 0,04 mg/kg suuruisen tutkittavan lääkeannoksen vaikutueajan suun kautta annettuna. Ensimmäinen yhdiste on vertai-lulääke 1-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli-l,3-dihydro-2H-benteimidatsol-2-oni, joka on kuvattu U.S. patentissa no: 3,196,137 ja» jonka geneerinen nimi on pimotsidi.
On ymmärrettävä, että taulukossa esitetyt yhdisteet ovat vain esimerkkeinä kaikkien kaavan (i) piiriin kuuluvien yhdisteiden huomattavista neuro-leptisistä ominaisuuksista.
13 59589 R3 τ M*' r2 R1 T pl n2 3 Yhden 0,04 mg/kg λ , xv K annoksen vaikutusaika suun kautta annettuna H H H 16 tuntia H 5-Cl H 216 tuntia H 5-F H 48 tuntia H 5-Me H 24 - 32 tuntia H 6-Cl H 48 tuntia H 5,6-(Cl)2 H 120 tuntia H 5-CFy 6-Cl H 24 - 32 tuntia H 5-Cl 3-Me 96 tuntia H 5-Br H 168 tuntia H 5-Cl 2-Me 24 - 32 tuntia - CH^-CI^-COOMe 5-Cl H 192 tuntia CH3 5-Cl H 48 tuntia 14 59589
Kuten taulukon tietojen perusteella on ilmeistä, on esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä paljon pitempi vaikutusaika kuin ver- tailulääkkeellä pimotsidilla samalla annosmäärällä. Tällainen parannus 1 2 neuroleptiseen aktiivisuuteen tuloksena substituenttien R ja R sijoittamisesta bentsimidatsolinoniryhmään oli täysin odottamaton.
On ilmeistä, että pitkävaikutteisten neuroleptisten aineiden löytäminen on erittäin haluttava kohde, koska niiden ansiosta potilaiden lää-kityskertoja voidaan vähentää. Tämä on erikoisen tärkeää, kun tarvitaan käsittelyä pitkänä ajanjaksona.
Kaavan (i) perusteella on ilmeistä, että useiesa keksinnön kohteena olevista yhdisteistä on yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeita rakenteessaan, ja tämän johdosta ne ovat olemassa erilaisina stereokemialli- sina optisina isomeerisinä muotoina.
x 3
Erikoisesti, kun R' on metyyliryhmä, ovat se hiiliatomi, johon R
on kiinnittynyt ja se hiiliatomi, joka on piperidiinirungon 4-aeemasea, asymmetrisiä.
Kaavan (l) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisten optisten isomeeri sten muotojen katsotaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin. Seuraavat esimerkit kuuvaavat keksintöä.
Ellei toisin ole mainittu, ovat kaikki osat paino-osia.
A Kaavan (III) edeltäjien valmistus
Esimerkki I
43 osaa etyyli-4-amino-l-piperidiinikarboksylaattia, 67,6 osaa 4-kloori-a,a,a-trifluori-3-nitrotolueenia, }2 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 173 osaa sykloheksanolia sisältävää eeosta sekoitetaan ja kuumennetaan l60°C:ssa 48 tunnin ajan veden eroittimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään ja saatuun kiinteään massaan lisätään tolueenia ja vettä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään di-ieopropyylieetteristä. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan etyyli-4-oc,a,a-trifluori-2-nitro-p-toluidino)-l-piperi-diinikarboksylaattia; sp. 126,6°C.
70 odaa etyyli-4-(a,<x,a-trifluori-2-nitro-p-toluidino)-l-piperidii-nikarboksylaattia, 120 osaa etanolia ja 270 osaa tetrahydrofuraania sisältävä seos hydrataan normaalipaineessa ja 40 - 45°C»ssa 20 osalla Raney-nikkelikatalysaattoria. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan poie hyflolla ja suodos haihdutetaan. Jäännös jauhetaan kuiviin 2,2'-oksibiepropaanissa. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 38 osaa etyyli-4-[2-amino-4-(trifluorimetyyli)fenyyli-amino J-l-piperidiinikarboksylaattia.
i5 5 9589 56,27 osaa etyyli-4-[2-amino-4-(trifluorimetyyli)-fenyyliaminoJ-l-piperldiinikarbokeylaattia ja 15»6 osaa ureaa sekoitetaan perin pohjin huhmaressa. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan Öljyhauteella 170 - 180°Cissa 3 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 100°C:een ja tuote uutetaan metyy-libentseenillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 4-[l,3“dihydro-2-oksi-5-(trifluorime-tyyli)-2H-bentsimidatsol-l-yyli]-l-piperidiinikarboksylaattia.
26 osaa etyyli-4-[l»3”dihydro-2-oksi-5-(trifluorimetyyli)-2H-bente-imidatsol-l-yyli]-l-piperidiinikarboksylaattia, 30 osaa kaliumhydroksidia, 176 osaa 2-propanolia ja 4 osaa vettä sisältävää liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 20 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen, tehdään happamaksi väkevällä kloori-vetyhappoliuoksella jäähtyessään ja tehdään emäksiseksi väkevällä ammo-niumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja 2-propanolin seoksesta. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-5-(trifluori-metyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oniaj sp. 198°C.
Toistamalla esimerkin I menettely ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivasti substituoitua 2-nitro-klooribentseeniä siinä käytetyn 4-kloori-a,a,a-trifluori-3-nitrotolueenin asemesta saatiin seuraavat kaavan (III) välituotteet: 5,6-dikloori-l,3-dihydro-l-(4”Piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 250 - 25I,8°C} 6-kloori-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-l-oni| sp. 205°C; 6-kloori-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bents-imidatsol-2-oni| sp. 260°C$ 5- bromi-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onij sp.
221,8°Cj 6- kloori-l,3-dihydro-7-metyyli-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onij sp. 229,6°C; 7- kloori-l,3-dihydro-l-(4-plperidinyyli)-2H-bent8imidatsol-2-oni| sp.
268,4°C} ja
1,3-dihydro-5-jodi-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni; sp. 260°C. Esimerkki II
1,9 osaa natriumhydridldiepersiota 78 i» ja 100 osaa heksametyyli-foeforitriamidia sisältävään sekoitettuun seokseen lisätään annoksittain 16,2 osaa etyyli-4-(5-hloori-2-oksi-l-bentsimidatsolinyyli)-l-plperidiini- 16 59589 karboksylaattia (eksoterminen reaktio» lämpötila nousee 40°C»een). Kun on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa» lisätään tipoittain 10,6 osaa jodimetaania (lämpötila nousee 40°C»een). Lisäyksen loputtua sekoittamista jatketaan yli yön 60°C:ssa· Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jää-veeiseokselle ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös jauhetaan kuiviin 2,2'-oksibispropaanin kanssa. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan etyyli-4-(5-kloori-l,3-dihydro-3-metyyli-2-okei-2H-bentsimidatsol-l-yyli)- 1- piperidiinikarboksilaattia; sp. 121,9°C.
12,0 osaa etyyli-4-(5-kloori-l,3-dihydro-3-metyyli-2-oksi-2H-bente-imidatsol-l-yyli)-l-piperidiinikarboksilaattia, 20 osaa kaliumhydroksidia, 128 osaa 2-propanolia ja 2,5 osaa vettä sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pyetyjäähdyttimen alla yli yön. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan. Vettä lisätään jäännökseen ja tuote uutetaan trikloorime-taanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jauhetaan kuiviin 2,2'-oksibispropaanin kanssa. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5-kloori-l,3-dihydro-3-metyyli-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp. 200,9°C.
Esimerkin II menettely toistettiin korvaten siinä käytetty jodimetaa-ni ekvivalentilla määrällä (bromimetyyli)bentseeniä, jolloin saatiin 5-kloori-1,3-dihydro-3-(fenyylimetyyli)-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimi-datsol-2-oniaf sp. 128°C.
Esimerkki III
1,5 osaa natriumhydrididispersiota 75 i° 100 osassa heksametyylifos-foritriamidia sisältävään sekoitettuun liuokseen lisätään annoksittain 16,2 osaa etyyli-4-(5-kloori-2-oksi-l-bentsimidatsolinyyli)-l-piperidiini-karboksilaattia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee 40°C:een). Kun on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittain 8,9 osaa 3-bromi-2-propyyniä (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee noin 40°C:een). Lisäyksen loputtua sekoittamista jatketaan yli yöns 60°C:ssa. Reaktio-seos jäähdytetään, kaadetaan jää-vesi-seokselle ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös jauhetaan hienoksi 2,2'-ok8ibispropaanin kanssa. Kiinteä tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan etyyli-4-[5-kloori-l,3-dihydro- 2- oksi-3“(2-propynyyli)-2H-bentsimidatsol-l-yyli]-l-piperidiinikarboksi-laattia; sp. 126,1 C.
14 osaa etyyli-4-[5-kloori-l,3-dihydro-2-oksi-3-(2-propynyyli)-2H-bentsimidatsol-l-yylij-l-piperidiinikarboksylaattia, 20 osaa kaliumhydrok-sidia, 128 osaa 2-propanolia ja 2,5 osaa vettä sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pyetyjäähdyttimen alla yli yön. Liuoksen jäähdyttyä i7 5 95 8 9
Liuotin haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Tuote uutetaan metyy-libentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridisuolakseen 2,2,-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 5-kloori-l,5-dihydro-3-(2-oksipropyyli)-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onihydrokloridia.
Esimerkki IV
A. 85,6 osaa metyyli-3-metyyli-4-oksi-l-piperidiinikarboksylaattia ja 240 osaa metanolia sisältävään sekoitettuun liuokseen lisätään 54»6 osaa benteeenimetaaniamiinia (eksoterminen reaktio). Kun on sekoitettu 5 minuuttia, lisätään 0,2 osaa 4-metyylibentseenlsulfonihappoa ja seos hydrataan normaali paineessa ja normaalilämpötilassa 10 osalla palladium-hiilikatalysaattoria 10 $. Kun on käytetty laskettu määrä vetyä (noin 20 tuntia kuluu), katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan metyyli-4-amino-3-metyyli-l-piperidii-nikarboksylaattia; kp. 136 - 140°C. (vesisuihku).
B. 43 osaa metyyli-4-amino-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia, 57»6 osaa l,4-dikloori-2-nitrobentseeniä, 32 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 16 osaa sykloheksanolia sisältävää liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla (160 - l63°C) 20 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Heaktioseos haihdutetaan* Vettä lisätään ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan py1väskromatografisosti käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaania ja 5 $ metanolia sisältävää seosta. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan pois. Metyylibentseeniä lisätään öljymäiseen jäännökseen ja seos pestään laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Suodatettuna yli hytlon kerrokset erotetaan. Metyylibentseenifaasi käsitellään aktivoidulla hiilellä. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja suodos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan metyyli-4-(4-kloori-2-nitrofenyyliamino)-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä.
51 osaa metyyli-4-(4-kloori-2-nitrofenyyliamino)-3-metyyli-l-piperi-diinikarboksylaattia, 270 osaa tetrahydrofuraania ja 96 osaa metanolia sisältävä seos hydrataan normaalipaineessa ja normaalilämpötilassa 15 osalla Raney-nikkelikatalysaattoria. Kun on käytetty laskettu määrä vetyä (6 tuntia), katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös jauhetaan hienoksi lämpimässä 2,2'-okeibispropaanissa. Jäähdytettynä tuote suodatetaan, hienonnetaan huhmaressa ja jauhetaan hienoksi jälleen 2,2'-ok8ibispropaani88a. Tuote suodatetaan pois ja kuiva- 16 59589 taan, Jolloin saadaan metyyli-4-(2-amino-4-kloorifenyyliamino)-3-metyyli-1-piperidiinikarbokeylaat tia.
30 osaa metyyli-4-(2-amino-4-kloorifenyyliamino)-3-metyyli-l-pipe-ridiinikarboksylaattia ja 10 osaa ureaa sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 160 - 180°C:sea (öljyhaude) 3 t }0 min. Reaktioseos jäähdytetään ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään peräkkäin vedellä, laimealla kloorivetyhappoliuoksella ja jälleen vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään lämpimästä 2,2,-oksibispropaanin ja pienen määrän 2-propanolia sisältävästä seoksesta. Jäähdytettynä tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-4-(5-kloori-l,3-dihydro-2-oksi-2H-bentsimidatsol-l-yyli)-3-metyy-li-l-piperidiinikarboksylaattiaj sp. 196,2°C.
26 osaa metyyli-4-(5-kloori-l,3-dihydro-2-oksi-2H-bentsimidatsol-l-yyli)-3-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia, 36 osaa kaliumhydroksidia, 200 osaa 2-propanolia ja 6 osaa vettä sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 18 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Seos tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhappoliuoksella jäähtyessään. Yapaa emäs vapautetaan tavallisella tavalla ja sitä sekoitetaan trikloorimetaanin kanssa 30 minuutin ajan. Kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan trikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiinteytyy jauhettaessa hienoksi 2,2'-oksibispropaanin ja pienen määrän 2-propanolia sisältävän seoksen kanssa. Tuote suodatetaan pois ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5-kloori- 1,3-dihydro-l-(3-metyyli-4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp. 198,9°C.
Esimerkki V
A. 403 osaa etyyli-3-[(fenyylimetyyli)aminojbutanoaattia ja 160 osaa etanolia sisältävään sekoitettuun ja pystyjäähdyttimen alla kuumennettuun seokseen lisätään tipoittain 100 osaa etyyli-2-propenoaattia. Kun on sekoitettu yli yön pystyjäähdytyslämpötilaesa, lisätään tipoittain toinen annos 100 osaa etyyli-2-propenoaattia. Lisäyksen loputtua sekoittamista jatketaan pystyjäähdyttimen alla 48 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan seos etyyli-N-[2-(etoksikarbonyyli)-l-metyylietyyli]-N-(fenyylimetyyli)-P-alaniinia ja etyyli-N-[2-(etoksikarbonyyli)etyyli]-R-(fenyylimetyyli)-P-alaniinia öljymäisenä jäännöksenä. Jälkimmäistä sekoitetaan huoneen lämpötilassa yhteen 17 osan kanssa natriumkarbonaattia 900 osassa trikloorimetaania. Sitten lisätään tipoittain 217 osaa etyy-liklooriformiaattia. Lisäykseen loputtua sekoittamista jatketaan yli yön.
W 59589
Seos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös uutetaan laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Hapan veeifaasi pestään 2,2'-oksibispropaanilla. Vapaa emäs vapautetaan ammoniumhydroksidilla ja uutetaan 2,2'-oksibiepropaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-N-[2-(etoksikarbo-nyyli)-l-metyylietyyli]-N-(fenyylimetyyli)-P-alaniinia jäännöksenä.
192,8 osaa etyyli-N-[2—(etokeikarbonyyli)-etyyli]-N-(fenyylimetyy-li)-3-alaniinia ja 280 osaa absoluuttista etanolia sisältävää liuosta sekoitetaan hydraueastiässä. Sitten lisätään 45 osaa kloorivetyhappo-liuosta. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 10 osaa palladium-hiilikata-lysaattoria 5 ^ ja seosta ravistellaan huoneen lämpötilassa, kunnes yksi ekvivalentti vetyä on käytetty. Katalysaattori suodatetaan pois ja euodos haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-N-[2-(etokeikarbonyyli)etyyli ]-3-alaniinihydrokloridia öljymäisenä jäännöksenä.
150 osaa etyyli-N-[2-(etokeikarbonyyli)etyyli]-p-alaniinihydroklori-dia 1800 osassa trikloorimetaania sisältävään sekoitettuun liuokseen lisätään 190 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia liuoksen jäähtyessä. Sitten lisätään tipoittain 68 osaa metyyliklooriformiaattia. Lisäyksen loputtua sekoittamista jatketaan yli yön huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatetaan ja suodatinmassa pestään metyylibentseenillä. Suodos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan etyyli-N-[2-(etoksikarbo-nyyli)etyyli]-N-(metoksikarbonyyli)-P-alaniiniaj kp. 157 - 140°C 0,2 mm paineessa.
100 osaa natriummetoksidiliuosta 30 $ metanolissa sekoitetaan ja kuumennetaan 117 osan kanssa dimetyylibentseeniä. Metanoli tislataan pois ja lisätään tipoittain 111 osaa etyyli-N-[2-(etokeikarbonyyli)-l-me-tyylietyyli]-N-(metoksikarbonyyli)-p-alaniinia 90 osassa dimetyylibentseeniä sisältävä liuos. Lisäyksen loputtua metanoli tislataan jälleen pois. Reaktioseos jäähdytetään ja hajotetaan lisäämällä jääetikkaa ja vettä (l:l tilavuuksina) sisältävä seos. Hapan veeifaasi uutetaan kahdesti dimetyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-l-(metoksikarbonyyli)-2-metyyli-4-okei-3-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä.
76 osaa etyyli-l-(metoksikarbonyyli)-2-metyyli-oksi-3-piperidiini-karboksylaattia hydrolysoidaan 600 osan kanssa (COOH^-hapon 14 $ vesi-liuosta ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 40 tunnin ajan. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suoda- 20 59589 tetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan metyyli-2-metyy-li-4-oksi-l-piperidiinikarboksylaattia; kp. 96 - 99°C 0,2 - 0,3 mm paineessa.
56 osaa metyyli-2-metyyli-4-oksi-l-piperidiinikarboksilaattia, 35*4 osaa bentseenimetaaniamiinia, 0,1 osaa 4-metyylibentseenisulfonihap-poa ja 240 osaa etanolia sisältävää liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Seos hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 7 osalla palladium-hiilikatalysaattoria 10 96. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös tislataan, jolloin saadaan metyyli-4-amino-2-metyyli-l-piperidiinikarboksilaattiaf kp. 99 - 102°C 0,2 mm paineessa* B. 44 osaa metyyli-4-amino-2-metyyli-l-piperidiinikarboksilaattia, 57>6 osaa l,4-dikloori-2-nitrobentseeniä, 32 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 16 osaa sykloheksanolia sisältävää seosta sekoitetaan 10 tunnin ajan l60°Ctssa. Jäähtynyt reaktioseos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään peräkkäin kahdesti vedellä ja kahdesti laimealla kloorivetyhappo-liuoksella. Edellinen sakka suodatetaan hyflolla. Suodos pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispropaaniin aktiivihiilen kanssa. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja kirkas suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografiällä silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan metyyli-4-(4-kloori-2-nitrofenyyliamino)-2-metyyli-l-piperidiini-karbokeylaattia öljymäisenä jäännöksenä* 39.6 osaa metyyli-4-(4-kloori-2-nitrofenyyliamino)-2-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia ja 450 osaa tetrahydrofuraania sisältävä seos hydrataan 2,8 kp/cm paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla Raney-nikkelikatalysaattoria. Kun laskettu määrä vetyä on käytetty, katalysaattori suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan metyyli-4-(2-amino-4-kloorifenyyliamino)-2-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä.
36 osaa metyyli-4-(2-amino-4-kloorifenyyliamino)-2-metyyli-l-pipe-ridiinikarboksylaattia ja 14 osaa ureaa sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan öljyhauteella l60°C*ssa 4 tunnin ajan. Jäähtynyt reaktio-seos liuotetaan metyylibentseeniin. Liuos pestään peräkkäin kolmesti vedellä, kahdesti laimealla kloorlvetyhappoliuoksella ja jälleen kolmasti 21 59589 vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öjymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaa-nia eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään talteen ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan metyyli-4-(5**kloori-l,5-dihydro-2-oksi-2H-bentsimid- atsol-l-yyli)-2-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä.
20 o saa metyyli-4-(5-kloori-l,5-dihydro-2-oksi-2H-bentsimidatsol-l-yyli)-2-metyyli-l-piperidiinikarboksylaattia, 20 osaa kaliumhydroksidia, l60 osaa 2-propanolia ja 3 osaa vettä sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 36 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja vettä lisätään jäännökseen. Seos tehdään happamaksi kloorivety-happoliuoksella. Sitten se tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa.
Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5-kloori-l,3-dihydro-l-(2-metyyli-4-piperidinyyli)-2H-bentsimidateol-2-onihydrokloridia.
B, Kaavan (i) mukaisten lopullisten tuotteiden valmistus
Esimerkki VI
5 osaa l-kloori-4,4-bis(p-fluorifenyyli)butaania, 3*8 osaa 5-kloori-l-(4-piperidyyli)-2-bentsimidatsolinonia, 1,4 osaa natriumbikarbonaattia ja 80 osaa absoluuttista etanolia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan. Vettä ja tolueenia lisätään jäännökseen ja seosta ravistellaan voimakkaasti. Kerrokset erotetaan ja tolueenikerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen kloroformin ja 5 ^ metanolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös jauhetaan hienoksi di-isopropyylleettsrissä. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5-kloori-1- ^l-[4,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidyyli^ -2-bentsimidatso-linonia; sp. 185,8°C.
Esimerkki VIT
7 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorifenyyli)butaania, 5,75 osaa 5,6-dikloori-1,3-dihydro-l-(4-plperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 8 osaa natriumkarbonaattia ja 100 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 12 tunnin ajan veden 22 595 8 9 erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetäin huoneen lämpötilaan ja vettä lisätään. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväekromatografialla si-likageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 10 ^ metanolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan.
Kiinteä jäännös kiteytetään sen jälkeen, kerran 4-metyyli-2-pentanonista ja kahdesti 2-propanolista, jolloin saadaan 5,6-dikloori-l- ^1-[4,4-Mb(4-fluorifenyyli)butyylij-4-piperidinyylij-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-2-propanolaattia; sp. 182,5 - 184,2°C.
Esimerkki VIII
5,7 osaa 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-bentB-imidatsol-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta tislataan atseotrooppi-sesti tunnin ajan. Jäähdytettynä lisätään 7 osaa l-kloori-4,4-his(4-fluorifenyyli)butaania ja seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pyetyjääh-dyttimen alla yli yön, Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1- ^l-[4,4**bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli^-1,3-dihydro-5-(trifluorimetyylifenyyli)-2H-bentsimidatsol- 2-onia; sp. 189,9°C.
Esimerkki IX
5 osaa 6-kloori-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol- 2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 30 minuutin ajan veden erottimella varustettuna. Jäähdytettynä jonkin aikaa lisätään 7 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluori-fenyyli)butaania ja sekoittamista pystyjäähdytyksessä jatketaan 20 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Kun seosta on sekoitettu perusteellisesti tolueenin kanssa, jälkimmäinen kaadetaan pois ja hävitetään. Hapan vesifaasi yhdessä öljymäisen jäännöksen kanssa 33 59589 tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutetaan tolueenilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 6-kloori-l- ^l-[4»4-bis(4-fluorife-nyyli)butyyli j-4-piperidinyyliJ-l,3-dihydro-2H-bentsimiöatsol-2-oni-2-propanolaattia; sp. 174»6°C.
Esimerkki X
2,35 osaa 5-fluori-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidat-sol-2-onia, 4,5 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta tislataan atseotrooppisesti tunnin ajan. Jäähdytettynä lisätään 4,5 osaa l-kloori-4»4-bis(4-fluori-fenyyli)butaania ja seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan pystyjäähdytysolo-suhteissa. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä,.kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5-fluori-l- ^l-[4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli]- 4-piperidinyyli|-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia| sp. 201,4°C.
Esimerkki XI
7 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorlfenyyli)butaania, 5*9 osaa 5-bromi-1,5-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 08½ kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyt-timen alla yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään kahdesti: ensin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaa-nin seoksesta ja sitten etanolista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 5-bromi-l- £l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperi-dinyyliJ-4,5-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oniaj sp. 182°C.
Esimerkki XII
7 osaa l«*kloori-4,4-bis(4-fluorifenyyll)butaania, 6,84 osaa 1,3-di-hydro-5-jodi-l-(4“Piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-penta-nonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Kun seos on jäähdytetty, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, 24 59589 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 5 ^ metanolin seosta elu-enttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2*-oksibispropaanin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 1- ^l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli^-1,3-dihydro-5-jodi-2H-bentsimidatsol-2-onia| sp. 179,3°C.
Esimerkki XIII
7.4 osaa 1,l-bis(4-fluorifenyyli)-4-jodibutaania, 5 osaa 7-hloori- 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja 36 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla yli yön. Kun reak-tioseos on jäähtynyt, se kaadetaan veteen. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja väkevöitetään puoleen tilavuudestaan. Jäännöksestä annetaan tuotteen kiteytyä. Tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 7-kloori-1- £1-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyylJ^ -1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia$ sp. 215,4°C.
Esimerkki XIV
7,6 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorifenyyli)butaania, 4,6 osaa 1,3-dihydro-5-metyyli-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimldatsol-2-onia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pen-tanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla yli yön. Beaktioseoe jäähdytetään ja kaadetaan veteen, jolloin tuote saostuu. Se suodatetaan, keitetään 2-propanoliin ja käsitellään aktiivi-hiilellä. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja tuotteen annetaan kiteytyä suodoksesta, jolloin saadaan 1- |l-[4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli]-5-piperidinyylij-1,3-dihydro-5-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-oni-2-propanolaat-tia; sp. 190°C.
Esimerkki XV
3.5 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorifenyyli)butaania, 2,5 osaa 6-kloori-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyyli)-5-(trifluorimetyyli)-2H-benteimid-atsol-2-onia, 2,65 osaa natriumkarbonaattia ja 100 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdytti-men alla yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja vettä lisätään. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 5 % metanolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluenttitt haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 6-kloo-ri-1- |^1—[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-butyyli J-4-piperidinyyli| -1,3-dihydro- 25 5 9589 5-(trifluorimetyyli)-2H-bentsimidatsol-2-oni-2-propanolaattia| βρ. 200°C.
Esimerkki XVI
3,5 osaa l,l-bie(4-fluorifenyyli)-4-lclooributaania, 3,65 osaa 6-kloori-l,3-dihydro-7-metyyli-l-(4-piperidinyyli)-2H-benteimidatsol-2-onia, 2,65 osaan natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 100 osaa 4-mstyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pysty-jäähdyt t imen alla 36 tunnin ajan. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi metyyli-bentseenissä. Vesi- ja metyylibentseenifaasit kaadetaan pois ja hävitetään. Jäljelle jääneestä tahmeasta suolasta vapautetaan vapaa emäs tavallisella tavalla ja uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonieta, jolloin saadaan 6-kloori-l- ^l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyylij'- 1.3- dihydro-7-metyyli-2H-bentsimidateol-2-oni; 171,9°C.
Esimerkki xvii 4,7 osaa 4-kloori-l,l'-butylideeni-bis[4-klooribentseeniä], 5 osaa 5-kloori-l-(4-piperidyyli)-2-bent8imidatsolinonia, 3,7 osaa natriumkarbonaattia ja 100 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuiunennetaan pystyjäähdyttimen alla yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelin läpi käyttäen trikloorime-taanin ja 5 $ metanolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 5-kloori-l- £l-[4,4-bis (4-kloorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli^ -1,3-dihydro-2H-bentsimidateol-2-onia; sp. 165,4°C.
Esimerkki XVIII
7,35 osaa l-kloori-4,4-difenyylibutaania, 6,3 osaa 5pkloori-l-(4-piperidyyli)-2-bentsimidatsolinonia, 6,35 osaa natriumkarbonaattia 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 48 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja vettä lisätään. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään kahdesti: ensin 2-propanolista ja sitten 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5-kloori-l,3-dihydro- 1.3- dihydro-l-[l-(4,4-difenyylibutyyli)-4-piperidinyyli]-2H-benteimidat-sol-2-onia; sp. 164,7°C.
26 59589
Esimerkki XIX
7,85 osaa l-kloori-4-(4-fluorifenyyli)-4-fenyylibutaania, 6,3 osaa 5-kloori-l-(4-piperidyyli)-2-bentsimidatsolinonia, 6,35 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4~metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 48 tunnin ajan veden erottimella varustettuna· Heaktioseoe jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja vettä lisätään. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5-kloori-l- ^l-[4-(4“i‘luorifenyyli)-4-fenyy-libutyyli]-4-piperidyyli|-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia} sp. 182,9°C.
Esimerkki XX
9,35 osaa l-kloori-4-fenyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)butaania, 6.3 osaa 5—kloori-l-(4-piperidyyli)-2-bentsimidatsolinonia, 6,35 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pen-tanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla yli yön veden erottimella varustettuna. Kun seos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisätään vettä, ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 5 ^ metanolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 5-kloori-l,3-dihydro-l-[l- ^4-fenyyli-4-[3-(trifluorimetyyli) fenyyli]butyyli|4-piperidinyyli]-2H-bentsimidatsol-2-onihydraattia; sp.
114,9°C.
Esimerkki XXI
7-osaa l-kloori-4*4-bis(4-fluorifenyyli)butaania, 5,5 osaa 5-kloo-ri-1,3-dihydro-l-(2-metyyli-4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 6.4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyy-li-2-pentanonia sisältävää liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 36 tunnin ajan. Kun seos on jäähtynyt, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja 2,2,-oksibispropaani8sa. Suola suodatetaan pois. Vapaa emäs vapautetaan tavallisella tavalla ja uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 5 $ metanolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytetään 2-propanolista, Jolloin saadaan 5-kloori-l- 27 59589 £ l-[4,4-bis(4-flviorifenyyli)butyyli]-2-metyyli-4-piperidinyylij-l,5-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia| sp# 171,1°C.
Esimerkki XXII
5,3 osaa 5-kloori-l,3-dihydro-l-(3-mβtyyli-4·*piperidinyyli)-2H-bent8imidatsol-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0e2 osaa kaliumjo-didia ja 200 osaa 4-nietyyli-2-pentanenia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 30 minuutin ajan veden erottimella varustettuna. Kun seos on jäähtynyt, siihen lisätään 7 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorifenyyli)butaania ja sekoittamista pystyjäähdytyelämpötilasea jatketaan 1Θ tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Hetyylibentseeniä lisätään öljymäiseen jäännökseen ja seos tehdään happamaksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Kun seoeta on sekoitettu perusteellisesti, metyylibentseenifaasi kaadetaan pois ja hävitetään. Hapan vesifaasi yhdessä jäljelle jääneen öljyn kanssa tehdään emäksiseksi ammo-niumhydroksidilla ja tuote uutetaan jälleen metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskro-matografiällä silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 5 ^ meta-nolin seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja pinen määrän 2-propanolia seoksesta, jolloin saadaan 5-kloori-l-^l-[4,4-bi8(4-fluori-fenyyli)butyyli]-3-metyyli-4-piperidinyyli^-1,3“dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia} sp. 141,7°C.
Esimerkki XXIII
8,8 osaa 5-kloori-l- ^l-[4*4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperi-dyyliJ-2-bentsimidatsolinonia, 1 osan Ν,Ν,Ν-trimetyylibentseenimetaani-amiinihydroksidiliuosta 40 $ metanoiissa ja 135 osaa tetrahydrofuraania sisältävään sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain 8,6 osaa metyyli-2-propenoaattia 45 osassa tetrahydrofuraania sisältävä liuos 45°C:sea.
Kun lisäys on lopussa jatketaan sekoittamista yli yön 50°C:ssa. Reaktio-seos haihdutetaan. Vettä lisätään jäännökseen ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja 5 ^ metanolln seoeta eluenttina. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluentti haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytetään 2,2'-okeibiepropaanin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan metyyli-5-kloori-1 \ l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli| -1,3-dihyd-ro-2-oksi-2H-bentsimidatsoli-2-propanoaattia; sp. 186,2°C.
28 59589
Esimerkki XXIV
7 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorifenyyli)butaania, 5 osaa 5-kloori- 1.3- dihydro-3-(2-oksipropyyli)-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 6t4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kalium;)odidia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyJäähdy11imen alla 24 tunnin ajan* Kun seos on jäähtynyt, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan* Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös lämmitetään sekoittaen 2,2,-oksibis-propaaniesa. Samea seos suodatetaan kuumana hyflolla ja kirkkaan suodoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan sekoittaen. Kiteytynyt tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista, jolloin saadaan 5-kloori-1- il-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli|-lj3-dihydro-3-C2-oksipropyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia| sp. 175i3*C<
Esimerkki XXV
6,8 osaa 5-kloori-l,3-dihydro-3-(fenyylimetyyli)-l-(4-piperidinyyli)-2H-bent8imidateol-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kalium-jodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seoeta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 30 minuutin ajan veden erottimella varustettuna. Kun seos on jäähtynyt, lisätään 7 osaa l-kloori-4,4-bis(4-fluorifsnyyli)butaania ja sekoittamista pystyjäähdytyslämpötilassa jatketaan yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään kahdesti: ensin 2,2'-oksibispropaanista ja sitten 2-propanolista, jolloin saadaan 5-kloori-l- ^l-[4,4-bis(4-fluori- fenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli\ -1,3-dihydro-3-(fenyylimetyyli)-2H-bents-
O
imidatsol-2-onia; sp. 141,5 0.
Esimerkki XXVI
5,3 osaa 5-kloori-l,3-dihydro-3-metyyli-l-(4-piperidinyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjo-didia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia sisältävää seosta sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 30 minuutin ajan veden erottimella varustettuna. Kun seos on jäähtynyt, siihen lisätään 7 osaa 1-kloori- 4.4- bis(4-fluorifenyyli)butaania ja sekoittamista pystyjäähdytyslämpö-tilaesa jatketaan yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen jäännös jauhetaan hienoksi 2,2'-okeiblspropaanis8a·
Tuote suodatetaan pois, kuivataan ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 5-kloori-l- £l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli]-4-piperidinyyli]r- l,3-dihydro-3-metyyli-2H-bentsimidateol-2-onia| sp. 155,8°C.

Claims (1)

  1. 29 59589 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten bentsimidatsolinonijohdannaisten tai niiden terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R3 0 /TVH II Ar-CH-CH2-CH2-CH2-N X /c \ (I) I X-' N N-L Ar R2 Ru jossa kaavassa Ar on 4-fluorifenyyliryhmä; R^ on halogeeniatomi, 2 alempi alkyyliryhmä tai trifluorimetyyliryhmä; R on vetyatomi, 3 halogeeniatomi tai alempi alkyyliryhmä; R on vetyatomi tai metyyli- 3 ryhmä edellyttäen, että mainitun R ollessa metyyliryhmä, silloin tämä ryhmä, on piperidiinirungon 2- tai 3-asemassa; ja L on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkyylioksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä, alempi alkyylikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi-alkyyliryhmä; tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste Ar-CH - CH2-CH2-CH2 - χ (II) Ar jossa X on vastaavasta alkoholista johdettu reaktiivinen esteri, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, R3 Η-(ίχ λ \ N N-L & 2/ N 1 30 59589 edullisesti palautusjäähdytysolosuhteissa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, tai i) sijoitetaan mainittu substituentti L (sen ollessa muu kuin vetyatomi) tunnetuilla alkylointimenetelmillä kaavan (I-a) mukaiseen yhdisteeseen R3 0 /T\p II Ar-CH-CHn-CH2-CH2-N X 1 ' # ~ R R1 tai ii) saatetaan mainittu yhdiste (I-a) reagoimaan kaavan (V) mukaisen alempi alkyyli-2-propenoaatin kanssa O II CH2=CH-C-0-alempialkyyli (V) yhdisteen I valmistamiseksi, jossa L on alempi alkoksikarbonyvli-etyyliryhmä; minkä jälkeen haluttaessa valmistetaan yllämainittujen tuotteiden terapeuttisesti hyväksyttäviä hapnoadditiosuoloja. 59589 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat med formeln (I) R3 0 /T\h II Ar-CH-CH2-CH2-CH2-N X/C\ I X N N-L (I) M R2 R1 eller terapeutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, varvid Ar är en 4-fluorfenylgrupp; är en halogenatom, en lägre alkylgrupp o eller en trifluormetylgrupp; R är en väteatom, en halogenatom eller 3 en lägre alkylgrupp; R är en väteatom eller en metylgrupp, under förutsättning att dä nämnda R är en metylgrupp, ligger denna grupp i 2- eller 3-ställning av piperidinringen; och L är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkyloxikarbonyl-lägre-alkylgrupp, en lägre alkylkarbonyl-lägre-alkylgrupp eller en fenyl-lägre-alkyl-grupp, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln (II) Ar-CH-CH_-CH -CH - X (II) | * 2 2 Ar väri X är en reaktiv estergrupp deriverad frän motsvarande alkohol, med en förening med formeln (III) 3 R H-Nd>TA N N-L Ä R2 R1
FI751462A 1974-06-21 1975-05-19 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat FI59589C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48159474 1974-06-21
US05/481,594 US3989707A (en) 1974-06-21 1974-06-21 Benzimidazolinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751462A FI751462A (fi) 1975-12-22
FI59589B FI59589B (fi) 1981-05-29
FI59589C true FI59589C (fi) 1981-09-10

Family

ID=23912586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751462A FI59589C (fi) 1974-06-21 1975-05-19 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3989707A (fi)
JP (1) JPS5840553B2 (fi)
AT (1) AT345833B (fi)
AU (1) AU500910B2 (fi)
BE (1) BE830403A (fi)
CA (1) CA1053235A (fi)
CH (1) CH615173A5 (fi)
CS (1) CS190480B2 (fi)
DE (1) DE2527261C2 (fi)
DK (1) DK141751B (fi)
ES (1) ES438714A1 (fi)
FI (1) FI59589C (fi)
FR (1) FR2275210A1 (fi)
GB (1) GB1505173A (fi)
HU (1) HU170435B (fi)
IE (1) IE41383B1 (fi)
IL (1) IL47529A (fi)
NL (1) NL180587C (fi)
NO (1) NO142400C (fi)
PH (1) PH13604A (fi)
PL (1) PL98220B1 (fi)
SE (2) SE416298B (fi)
SU (1) SU585811A3 (fi)
YU (1) YU159475A (fi)
ZA (1) ZA753968B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
NZ181256A (en) * 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4777265A (en) * 1986-03-11 1988-10-11 Basf Aktiengesellschaft Preparation of acrylates and methacrylates
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1997040035A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
WO1998054168A1 (fr) * 1997-05-30 1998-12-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-0xoimidazole
WO2000031061A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-oxo-imidazole
MXPA02000340A (es) 1999-07-21 2002-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de benzimidazolona y su uso como inhibidores fosfodiesterasa.
US7244744B2 (en) * 2001-11-01 2007-07-17 Icagen, Inc. Piperidines
US8288412B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
DE602006019119D1 (de) * 2005-09-30 2011-02-03 Glaxo Group Ltd Verbindungen mit aktivität am m1-rezeptor und ihre verwendung in der medizin
JP5209479B2 (ja) * 2005-09-30 2013-06-12 グラクソ グループ リミテッド Ｍ１受容体にて活性を有するベンゾイミダゾロン類
GB0605784D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1997381A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Use of a compound having a monogalactosyldiacylglycerol synthase inhibitory activity as herbicide or algaecide, herbicide and algaecide compositions
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20120062752A (ko) * 2009-08-12 2012-06-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 카텝신 ｓ 억제제의 제조 방법
WO2022260016A1 (ja) * 2021-06-07 2022-12-15 学校法人近畿大学 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (fi) * 1962-06-13
US3161645A (en) * 1962-12-18 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds
BE659364A (fi) * 1964-02-05
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones
JPS5511671B2 (fi) * 1971-08-26 1980-03-26

Also Published As

Publication number Publication date
GB1505173A (en) 1978-03-30
CA1053235A (en) 1979-04-24
DK141751C (fi) 1980-11-03
DK141751B (da) 1980-06-09
FR2275210B1 (fi) 1978-12-22
NL7507368A (nl) 1975-12-23
PL98220B1 (pl) 1978-04-29
SE7507026L (sv) 1975-12-22
IL47529A (en) 1978-10-31
PH13604A (en) 1980-08-05
NO751735L (fi) 1975-12-23
YU159475A (en) 1982-02-28
DE2527261C2 (de) 1986-09-04
IE41383B1 (en) 1979-12-19
FI59589B (fi) 1981-05-29
ATA476175A (de) 1978-02-15
BE830403A (nl) 1975-12-19
AU8113875A (en) 1976-11-18
CH615173A5 (fi) 1980-01-15
SE415298B (sv) 1980-09-22
NO142400B (no) 1980-05-05
JPS5113780A (fi) 1976-02-03
IL47529A0 (en) 1975-08-31
NL180587B (nl) 1986-10-16
HU170435B (fi) 1977-06-28
ES438714A1 (es) 1977-07-01
NL180587C (nl) 1987-03-16
JPS5840553B2 (ja) 1983-09-06
CS190480B2 (en) 1979-05-31
DE2527261A1 (de) 1976-01-08
US3989707A (en) 1976-11-02
ZA753968B (en) 1977-01-26
FR2275210A1 (fr) 1976-01-16
AU500910B2 (en) 1979-06-07
DK281975A (fi) 1975-12-22
FI751462A (fi) 1975-12-22
SE7601636L (sv) 1976-02-13
NO142400C (no) 1980-08-13
SU585811A3 (ru) 1977-12-25
AT345833B (de) 1978-10-10
IE41383L (en) 1975-12-21
SE416298B (sv) 1980-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59589C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat
AU675055B2 (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2652852A1 (fr) Derives d&#39;urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6193183A (ja) ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体
JPH0699388B2 (ja) ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類
EP0037713B1 (en) Novel 1,3-dihydro-1-((1-piperidinyl)alkyl)-2h-benzimidazol-2-one derivatives
RU2415138C2 (ru) Производные бензимидазола и индола в качестве селективных антагонистов 5-нт6 и/или 5-нт2а рецепторов
JPH02292279A (ja) Ｎ―アリル―ｎ―〔４―（１―ヘテロサイクリックアルキル）ピペリジニル〕アミド類及び医薬用組成物及びそれらの化合物を使用する方法
FI62667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat
CS225101B2 (en) The preparation of new 1-benzazolylalkyl-4-substituded piperidine
PL183291B1 (pl) Nowe pochodne 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny o działaniu antypsychotycznym, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowej pochodnej 4-(1H-indol-1-ilo)-1-podstawionej piperydyny
FI73673C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar.
CZ291403B6 (cs) Fenylindolové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický prostředek
US5698573A (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
DE2623717A1 (de) 2-geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1h- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl- und -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl eckige klammer zu-alkyl geschweifte klammer zu -1h-benz-eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3(2h)-dione
KR790001526B1 (ko) 벤즈이미다조리논 유도체의 제조방법
SU701534A3 (ru) Способ получени производных 1-(бензазолилалкил)пиперидина или их солей
SI9010198A (sl) Derivati tetrahidrobenzimidazola in postopek za njihovo pripravo
DE2150091A1 (de) Benzodiazepine,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.