DK141751B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolinonderivater eller salte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolinonderivater eller salte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141751B
DK141751B DK281975AA DK281975A DK141751B DK 141751 B DK141751 B DK 141751B DK 281975A A DK281975A A DK 281975AA DK 281975 A DK281975 A DK 281975A DK 141751 B DK141751 B DK 141751B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
methyl
chloro
filtered
evaporated
Prior art date
Application number
DK281975AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141751C (da
DK281975A (da
Inventor
Jan Vandenberk
Paul Adriaan Jan Janssen
Albert H M Th Van Heertum
Marcel J M C Van Der Aa
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK281975A publication Critical patent/DK281975A/da
Publication of DK141751B publication Critical patent/DK141751B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141751C publication Critical patent/DK141751C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • G01N21/766—Chemiluminescence; Bioluminescence of gases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/10—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using catalysis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/173845—Amine and quaternary ammonium
    • Y10T436/175383—Ammonia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/177692—Oxides of nitrogen
    • Y10T436/178459—Only nitrogen dioxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 U 1 75 1 DANMARK <«> intci.s c 07 d <oim §(21) Ansøgning nr. 2819/75 (22) Indleveret døn 20. juΠ. 1975 (23) Løbedag 20. Juli. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og ftemtaggebesskriftet offentliggjort den 9* Jun* 1 980
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
21. jun. 1974, 481594, US
(71) JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutsebaan 50, Beerse, BE.
(72) Opfinder: Paul Adriaan Jan Jane s en, Antyierpsesteenweg 51# Voeøelaar, BE: Albert H.M.Th. van Heertum, Albertetraat 10, Voeselaar, BE: Jan Van= denberk, Kempenlaan 15# Beerse, BE: Marcel J.M.C. van der Aa, Merellaan 46, Vosselaar, Bl.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Th. Ostenfeld Patentbureau A/s.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzlmidazolinonderivater eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzimidazolinonderivater og terapeutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som langtidsvirkende neuroleptiske stoffer.
De omhandlede forbindelser har den almene formel: R3 H 0
Ar1-f-CH2-CH2-CH2-*([)( (I)
L2 »y>-L
*o 141751 2 eller er terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: 1 2
Ar og Ar , som kan være ens eller forskellige, betegner phenyl, halogenphenyl eller trifluormethylphenyl, R^· betegner halogen, alkyl eller trifluormethyl, 2 R betegner hydrogen, halogen, C-^ alkyl eller trifluormethyl, 3 3 R betegner hydrogen eller methyl idet R -gruppen, når den betegner methyl, er i piperidinkernens 2- eller 3-stilling, og L betegner hydrogen, C1-5 alkyl, C1-5 alkyloxycarbonyl-C^_5 alkyl, alkylcarbonyl-C1_5 alkyl eller phenyl-
Cl-5 alk71·
Udtrykket "C^_g alkyl" betegner i den foreliggende sammenhæng en ligekædet eller forgrenet carbonhydridkæde med fra 1 til 5 carbonatomer som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl. Udtrykket "halogen" er fællesbetegnelse for halogener med en atomvægt på mindre end 127, d.v.s. fluor, chlor, brom og iod.
Den frie baseform af forbindelserne kan omdannes til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte deraf ved behandling med en passende syre som f.eks. en uorganisk syre såsom en hydrohalogenidsyre f.eks. hydrochloridsyre eller hydrobromidsyre, eller svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller en organisk syre som f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodrue-syre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyclohexan-sulfamsyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre.
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med base.
Endvidere kan forbindelserne med formel (I) danne solvater med vand og ikke-vandige opløsningsmidler som f.eks. alkoholer, som f.eks. 2-propanol. Sådanne solvater falder selvsagt inden for opfindelsens rammer.
De omhandlede forbindelser afviger blandt andet væsentligt fra kendte forbindelser ved tilstedeværelsen af substituenter på 3 141751 den aromatiske del af benzimidazolinongruppen. Sådanne kendte for-bendelser er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.196.157.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Således fremstilles de omhandlede forbindelser med formel I efter fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen ved omsætning af en reaktionsdygtig ester med 12 formel II hvori Ar og Ar har den ovenfor anførte betydning og X betegner en reaktionsdygtig esterfunktion afledt af den tilsvarende alkohol som f.eks. halogen, mesylat eller tosylat, fortrinsvis halogen, med et passende piperidin-derivat med formel 12 3 III, hvori R , R , R og L har den ovenfor anførte betydning.
Denne omsætning udføres fortrinsvis under tilbagesvalingsbetingelser i et passende organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller n-butanol, et aromatisk carbonhydrid f.eks. benzen, toluen eller xylen, en keton f.eks. 4-methyl-2-pentanon; en ether f.eks dioxan eller diethylether, dimethylformamid (DMF) eller nitrobenzen. Tilsætning af en passende base som f.eks. et alkalimetal-carbonat eller -bicarbonat kan anvendes til opsamling af syren som frigøres under reaktionsforløbet. En lille smule af et passende iodid f.eks. natrium- eller kaliumiodid kan tilsættes som reaktionsfremmende middel. De således opnåede forbindelser I kan renses yderligere ved hjælp af almindeligt kendte rensningsmetoder.
R3 ^-CH-CHj-CHj-CHj-X + tt R* R1 (III) (II) 141751 4
Forbindelserne (I-b) med formel I hvori L er forskellig fra hydrogen fremstilles efter fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen ved alkylering af en forbindelse med formlen (I-a) f.eks. ved omsætning af (I-a) med en passende reaktionsdygtig ester XL' (IV) hvori X har den foran anførte betydning og L·1 betegner C^_5 alkyl, alkylcarbonyl-C^__jj alkyl, C^_5 alkyloxycarbonyl-C^g alkyl eller phenyl-C^_,- alkyl, ved hjælp af i og for sig kendte metoder.
R3 H C.
h + -> ll-b) (I-a) R2 R1
Forbindelserne med formel I hvori L betegner en C-^_g alkyl-oxycarbonyl-ethylgruppe (I-c) fremstilles efter fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen ved omsætning af (I-a) med et alkyl-2- propenoat med formel V. Denne kondensationsreaktion udføres i et passende opløsningsmiddel der er inert for reaktionen som f.eks. et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen eller xylen, en ether såsom dimethylether, diethylether, diisopropylether, tetrahydro-furan eller dioxan, eller et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform eller methylenchlorid. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et passende kvaternært aminiumhydroxid såsom Ν,Ν,Ν-trimethylbenzen-methanaminiumhydroxid.
Ϊ , .
(I-a) + CH2=CH-C-0- alkyl ->· (I-c) (V) 141751 5
Forbindelser med formel I hvori L betegner alkylcarbo- nylmethyl (I-d) fremstilles efter fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen ved omsætning af (I-a) med en reaktionsdygtig ester med formel VI, hvori X har den foran anførte betydning og n er et helt tal fra 1 til 4 inklusive efterfulgt af behandling af den således opnåede . forbindelse med formel VII med base hvorved keton-derivatet med formel I-d opnås. Det foran omtalte reaktionsforløb er belyst i det følgende skema: (I-a) + X-CH^C^C-C^H^ -» (VI) R3 i /ry n oh ~
Ar -CH-CH _ -CH 9 -CH 9 -Η Λ / CX s.
[ 2 ^ 2-ce=sc-Cn-lH2n-1
A
(VII) / \ BT R1 i R3 0 ____ h
A
R R
6 U1TS1 «.a.
I , - , , ,. „ Γ -* *« fremstilles pa i og £of £1$ JCQtldt Bådem
Mellemprodukterne med formel III blandt hvilke en del er kendte forbindelser kan fremstilles i overensstemmelse med kendte principper som f. eks. beskrevet i USA patentskrift nr. 3.161.645.
1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-onerne med formel III hvori L betegner hydrogen Ill-a kan for eksempel fremstilles på følgende måder
En 4-piperidon (VIII) med en passende beskyttende gruppe såsom lavere alkoxycarbonyl eller phenylmethyl på piperidin-nitrogen-atomet omsættes med hydroxylamin hvorved det tilsvarende oxim (IX) opnås, hvilket ved katalytisk hydrogenering, f. eks. på Raney-nikkelka-talysator danner 4-aminopiperidin-derivatet med formel (X). Forbindelsen med formel (X) omsættes dernæst med en passende o-nitro-halogenbenzen med formel (XI) i et passende organisk opløsningsmiddel f. eks. cyclohexanol, i nærværelse af en syreacceptor som f. eks. et metalcarbonat eller -bicarbonat. Omsætningen kan fremmes ved tilsætning af en lille smule af et iodid, fortrinsvis et alkalimetal- eller jordalkalimetaliodid. Nitrofunktionen i den resulterende 4-anilinopiperidin (XII) reduceres dernæst til en aminofunktion f. eks. ved katalytisk hydrogenering, f. eks. over Raney-nikkelkatalysator. Den resulterende forbindelse (XIII) underkastes dernæst ringslutning ved opvarmning med et passende • ringslutningsmiddel såsom urinstof, kaliumisocyanat.eller phosgen. De tilsvarende mellemprodukter med formel (Ill-a) opnås efter fjernelse af den beskyttende gruppe (XIV) ved hjælp af konventionelle midler såsom katalytisk debenzylering, eller alkalisk hydrolyse når den beskyttende gruppe er lavere alkoxycarbonyl. De foran omtalte omsætninger er belyst i det følgende skema, hvor lavere alkoxycarbonyl er den beskyttende gruppe: R3 0
II /T\ . Na CO
(lavere alkoxy)-C-M >=0 + H„NOH HC1 --—-- \—/ vand (VIII) 7 141751 R3 ? /TV H /RaNi (lavere alkoxy)-C-Nk NOH --^ '—<· 2-propanol (ix) R3 . , halo N02 ί /"K/H VY Na-CO, (lavere alkoxy)-C-l/ Y + · \/ \v -----^ \ /nnh2 X=X Kl / \ cyclohexanol (X) R^ R1 (XI) R3
0 H
(lavere alkoxy)-S-t/ Y . .
λ_/XNH N0o H2/RaNi \J 2 -;->
ff \ THP
(XII) vv absolut ethanol r\
R R
R3 (lavera allcoxy) Xl/T rlngslutnlngsiniaael^ \_/nh NH2 8 141751 R3 R3 0 1 (lavere MfX/i
(xiv) x)l y~S
R2 R1 R2 R1 (III-a)
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af 4-piperidin-aminen med formel (X) består i omsætning af (XIII) med benzylamin (XV) i et passende opløsningsmiddel, f. eks. en lavere alkanol såsom methanol, i nærværelse af en passende stærk syre såsom 4-methyl-benzensulfonsyre efterfulgt af katalytisk hydrogenering under anvendelse af f. eks. palladium-på-trækul katalysator.
Den forannævnte procedure er belyst nedenfor: (VIII) + H N-CH 4-methylbenzensulfonsyre , , methanol (XV)
H_/Pd-C
-i-> (X)
Mellemprodukterne med formel (III) hvori L betegner C. c alkyl, C^_j- alkyloxycarbonyl- alkyl, C^_,- alkylcarbonyl- alkyl eller phenyl-C^,. alkyl (Ill-b) fremstilles hensigtsmæssigt ved indføring af gruppen L i en forbindelse med formel (XIV) til opnåelse af (XVI) hvori L har samme betydning som i (Ill-b) og påfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe ved hjælp af konventionelle metoder. Indføringen af L i (XIV) kan udføres ved hjælp af kendte metoder som beskrevet ovenfor til 141751 9 indføring af substituenten i (I-a). Den foran omtalte procedure kan belyses skematisk som nedenfor: R3 0 (XIV) — .. (lavere alkoxy) (XVI) / \
A
_0H...........> (III-b)
Det må forstås at den lavere alkoxycarbonylgruppe på piperi-din-nitrogenatomet i de foran nævnte synteser kan erstattes af en anden passende beskyttende gruppe såsom benzyl, i hvilket tilfælde de tilsvarende forbindelser (III) opnås efter fjernelse af den beskyttende gruppe ved hjælp af konventionelle metoder såsom katalytisk debenzylering.
3
Piperidinon-derivaterne med formel (VIII) hvori R har betydningen hydrogen (VIII-a) eller en methylgruppe i piperidinringens 3-stilling (VIII-b) er almindeligt kendte og kan fremstilles ved 3 hjælp af kendte metoder. Forstadierne for formel (VIII) hvori R er en methylgruppe i 2-stillingen af piperidinringen kan f. eks.
141751 ίο fremstilles ved hjælp af følgende metode:
Et lavere alkyl 3-[(phenylmethyl)amino]butanoat med formlen (XVII) omsættes med et lavere alkylpropenoat med formlen (XVIII) i et passende opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol f. eks. ethanol under tilbagesvaling i adskillige timer. Når reaktionen er tilendebragt, opdampes opløsningsmidlet og der opnås en blanding af en lavere alkyl N-[2-(lavere alkoxycarbonyl)-1-methyl-ethyl]-N-(phenylmethyl)-β-alanin (XIX) og en lavere alkyl N-[2- (lavere alkoxycarbonyl) ethyl] -N- (phenylmethyl) -(3-alanin (XX).
Til adskillelse af den første forbindelse fra den sidste behandles remanensen med et lavere alkyl chlorformiat i et passende organisk opløsningsmiddel, f. eks. et halogeneret carbon-hydrid såsom dichlormethan, trichlormethan eller tetrachlor-methan i nærværelse af en passende base såsom et alkalimetal-eller jordalkalimetalcarbonat eller -bicarbonat.
Under disse betingelser erstattes phenylmethylgruppen i (XX) af en lavere alkoxycarbonylgruppe, hvilket resulterer i en forbindelse med formel (XXI), mens (XIX) forbliver uforandret. Da (XIX) er mere basisk end (XXI) kan den første forbindelse isoleres fra blandingen ved ekstraktion med en fortyndet syre f. eks. saltsyre, hvorefter den frie baseform af (XIX) frigøres ved behandling med base.
Phenylmethylfunktionen i (XIX) fjernes dernæst ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium-på-trækulkatalysator og den således opnåede forbindelse (XXII) omdannes til det tilsvarende N-lavere alkoxycarbonyl-derivat med formel (XXIII) på sædvanlig måde ved behandling med et lavere alkylchlorformiat i et passende opløsningsmiddel f. eks. trichlormethan i nærværelse af en syreacceptor som f. eks. N,N-diethylethanamin.
Piperidinon-derivatet med formlen (XXIV) opnås dernæst ved behandling af (XXIII) med en passende stærk base såsom natrium-methanolat for eksempel i et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, methylbenzen,eller diroethylbenzen. Forbindelsen (XXIV) opvarmes dernæst i et surt medium, f. eks. en opløsning af ethan-dionsyre i vand, hvorefter det ønskede mellemprodukt (VIII-c) opnås.
Den foran omtalte procedure er belyst i det følgende skema: 141751 11 / \ / ^ Η Η >1 >1 y---\ x
3 / S Η H
a « *
5 „ „ <D CD
jj rH ι—ΐ Μ M
a) >1 >i 2 2! MX > > ι-l r-t (0 (0 ίο (d Ci C· <d a) Λ Λ
MM O O
m φ II
> > 0=0 0=0
(d (d II
- HH JT* J* , ^ w EC eg d, II o o
x o O II
Η II_ « ™ (ΰ 0=0 0=0 w « * '« '« "N^" S SS C o-y
> H II >1 I
Λ H w" «" - Η ? H
r % g * h g ? ^ 'οι μ η x
0=0 K ® o H
I O > EC Ό
ec I « O
ii r ^ g cn L ϋ o o >
{XJ o O (O
0 y ^ d H nj w U !3 1 + --* + i—l >1 x n H --1 (O λ >1 h
φ >i H
Μ X «
A) H
> cd <u
(O M
H —- <D <D
Η ME» —
I H 0) (d SC
0 r> > η h —
ix <9 ^ x X
°=o — dl— H
1 I O X
CM O I ~ EB I 0=0
0 0=0 I
1 ro I CM
EB EC cm EG
0—0 EC O
I O I
EC ro 1 CM
3 EC EC EB
I o-o., ^o (N CZT \____ EC cm -
o EC
0 O
S_X
12 141751 r* "7 ekstraktion med syre / (XIX) + (XXI) / -> CH, 0
I 3 II
H /Pd-C CH-CHj-C-O-(lavere alkyl)
(XIX) ---> H-N
CH--CH„-C-0-(lavere alkyl) 2 2 β
O
(XXII) O CH3 0 (lavere alkyl)-0-C-C1 i? CH-CH2-C-0-(lavere alkyl)
---^ (lavere alkyl)-O-C-N
Ν,Ν-diethylethanamin 'CH,-CH,-C-0-(lavere alkyl)
2 2 II
chc13 8 (XXIII) ff CH-, C-0-(lavere alkyl)
O
NaOCH, j| / \ -^ (lavere alkyl)-O-C-Nv )—0 dimethylbenzen \—/ (XXIV) CH3
(COOH) 2 [l )-V
-)> (lavere alkyl)-O-C-N \=- O
vand \ / (VIII-c) 141751 13
Forbindelserne med formel I er kraftige neuroleptiske stoffer med en meget langvarig virkning. Denne aktivitetstype bestemtes på følgende måde:
Alle kraftige og specifikke neuroleptiske lægemidler vides at hæmme emesis induceret ved hjælp af apomorphin i hunde. Den anvendte metode er tidligere beskrevet af P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767, (1959) .
De nedenfor anførte forbindelser blev administreret oralt til i det mindste en gruppe af tre beagle hunde ved en standarddosis på 0.04mg/kg legemsvægt. Dyrene udsattes til forskellige tidspunkter derefter for en standarddosis på 0.31 mg/kg apomorphin, nemlig efter 4 timer, 16 timer, 24 timer og yderligere hver dag til vomitering forekom hos alle behandlede hunde.
Den følgende tabel angiver virkningsvarigheden af en enkelt oral dosis på 0.04 mg/kg af forbindelsen som undersøges. Den første forbindelse i tabellen er referenceforbindelsen l-[4,4-bis (4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, som er beskrevet i OSA patentskrift nr. 3.196.157 og som generisk betegnes pimozid.
Det bemærkes, at de i tabellen anførte forbindelser alene skal opfattes som illustrative for de fremragende neuroleptiske egenskaber af alle forbindelserne irød formel I.
R3
F ^JV“-CH2-CH2-CH2- O A L
$ X, R . R1 U1751 14 , 2 3 Virkningsvarighed L Γ, Γ RJ af en enkelt oral dosis på 0.04 mg/fcg Η Η H 16 timer H 5.Cl H 216 timer H 5-F H 48 timer H 5-Me H 24 til 32 timer H 6-C1 H 48 timer H 5,6-(Cl)2 H 120 timer H 5-CE3' 6“c1 h 24 ti;L 32 timer H 5-Cl 3-Me 96 timer H 5-Br H 168 timer H 5-C1 2-Me 24 til 32 timer -CH2-CH2-COOMe 5-C1 H 192 timer CH3 5-Cl H 48 timer
Som det fremgår af tabellens data udviser de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser en meget længere virkningsvarighed end referenceforbindelsen pimozid, indgivet i samme doser.
En sådan forbedring af neuroleptisk aktivitet som følge af indfø- 1 2 ring af substituenterne R og R i benzimidazolinondelen var helt uventet.
Det er klart at opdagelsen af neuroleptiske midler med en meget lang virkningsvarighed er særdeles attraktiv, idet det mulig 141751 15 gør, at patienter kan behandles med færre lægemiddelindgivelser. Dette er især vigtigt, når der er behov for behandling over et længere tidsrum.
Det vil let ses af formlen (I), at adskillige af de omhandlede forbindelser har et eller flere asymmetriske carbonatomer, og de kan derfor eksistere i forskellige stereokemiske, optiske isomere former.
3
Mere specielt vil, når R er en methylgruppe, det carbonatom 3 hvortil R er knyttet og carbonatomet i piperidinkernens 4-stilling 12 være asymmetriske. Når Ar og Ar betegner forskellige aromatiske grupper, vil det carbonatom, hvortil de er knyttede, også være asymmetriske.
Fremstillingen af stereokemiske optiske isomere former af de omhandlede forbindelser med formel (I) falder indenfor opfindelsens rammer.
Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved eksempler, hvor alle dele er vægtdele medmindre andet er anført.
A. FREMSTILLING AF MELLEMPRODUKTER MED FORMLEN (III)
Eksempel 1.
En blanding af 43 dele ethyl 4-amino-l-piperidin-carboxylat, 67,6 dele 4-chlor-a,a,a-trifluor-3-nitrotoluen, 32 dele natriumcar-bonat, 0.2 dele kaliumiodid og 175 dele cyclohexanol omrøres og opvarmes ved 160°C i 48 timer med vand-separator. Reaktionsblandingén afkøles, og til den resulterende faste masse sættes toluen og vand. Lagene skilles og det organiske lag udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra diisopropyl-ether. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af ethyl 4-(α,α,α-trifluor-2-nitro-p-toluidino)-1-piperidinc arboxylat, smeltepunkt 126.6°C.
En blanding af 70 dele ethyl 4-(a,a,a-trifluor-2-nitro-£-tolui-dino)-l-piperidincarboxylat, 120 dele ethanol og 270 dele tetrahy-drofuran hydrogeneres ved normalt tryk og ved 40-45°C med 20 dele Raney-nikkelkatalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren over "hyflo" og filtratet af-dampes. Remanensen tritureres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres og giver 58 dele ethyl 4-[2-amino-4-(trifluor- 16 U1751 methyl)phenylamino]-1-piperidincarboxylat.
56.27 dele ethyl 4-[2-amino-4-(trifluormethyl)-phenylamino]- 1.piperidincarboxylat og 15.6 dele urinstof blandes grundigt i en mortar. Blandingen omrøres og opvarmes på et oliebad ved 170-180°C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 100°C og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra 2,2'-oxy-bispropane. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver ethyl 4- [l,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-l-yll -1-piperidincarboxylat.
En blanding af 26 dele ethyl 4-[l,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl) -2H-benzimidazol-l-yl]-l-piperidincarboxylat, 30 dele kaliumhydroxid, 176 dele 2-propanol og 4 dele vand omrøres og tilbagesvales i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen opløses i vand, gøres sur med koncentreret saltsyre under afkøling og gøres basisk med koncentreret ammoniakvand. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl) -2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 198°C.
Ved gentagelse af fremgangsmåden i eksempel 1 og anvendelsen af en ekvivalent mængde af en passende substitueret 2-nitro-chlor-benzen i stedet for den der anvendte 4-chlor-a,a,a-trifluor-3-nitrotoluen opnåedes følgende mellemprodukter med formel III: 5,6-dichlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on; smeltepunkt 250-251.8°Cj 6-chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-l-on; smeltepunkt 205°C; 5- fluor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on; 1,3-dihydro-5-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on; 6- chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 260°C; 141751 17 5- brom-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-onf smeltepunkt 221,8°C; 6- chlor-l,3-dihydro-7-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 229.6°C? 7- chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 268.4°C og l,3-dihydro-5-iod-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 260°C.
Eksempel 2.
Til en omrørt blanding af 1.9 dele 78% natriumhydrid-disper-sion og 100 dele hexamethylphosphorsyretriamid sættes portionsvis 16,2 dele ethyl 4-(5-chlor-2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidin-carboxylat(exotherm reaktion: temperaturen stiger til 40°C). Efter omrøring i en time ved stuetemperatur tilsættes dråbevis 10.6 dele iodmethan (temperaturen stiger til 40°). Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen natten over ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøles, hældes på isvand og produktet ekstraheres med methyl-benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og Inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver ethyl 4-(5-chlor-l,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 121.9°C.
En blanding af 12.8 dele ethyl 4-(5chlor-i,3-dihydro-3-methyl -2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-1-piperidincarboxylat, 20 dele kaliumhydroxid, 128 dele 2-propanol og 2.5 dele vand omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles og inddampes. Vand sættes til remanensen, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen tritureres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 5-chlor-l,3-dihydro-3-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimida-zol-2-on, smeltepunkt 200.9°C.
Fremgangsmåden i eksempel 2 gentoges med den undtagelse at iodmethanen erstattedes af en ekvivalent mængde (broramethyl)benzen til opnåelse af 5-chlor-l,3-dihydro-3-(phenylmethyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 128°C.
18 141751
Eksempel 3»
Til en omrørt opløsning af 1.9 dele 75% natriumhydrid-dispersion i 100 dele hexamethylphosphorsyretriamid sættes portionsvis 16.2 dele ethyl 4-(5-chlor-2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidincarboxylat ( exotherm reaktion: temperaturen stiger til 40°C).Efter omrøring i en time ved stuetemperatur tilsættes dråbevis 8.9 dele 2-brom-2-propyn (exotherm reaktion: temperaturen stiger til ca. 40°C). Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen natten over ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøles, hældes på isvand og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver ethyl 4-[5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol- 1- yl]-l-piperidincarboxylat, smeltepunkt 126.1°C.
En blanding af 14 dele ethyl 4-[5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol-l-yl]-1-piperidincarboxylat, 20 dele kaliumhydroxid, 128 dele 2-propanol og 2.5 dele vand omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles og inddampes. Vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsalt i 2,2' -oxybispropan og 2-propanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra ethanol , hvilket giver 5-chlor-1,3-dihydro-3-(2-oxopropyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol- 2- on hydrochlorid.
Eksempel 4.
A. Til en omrørt blanding af 85.6 dele methyl 3-methyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat og 240 dele methanol sættes 54.6 dele benzen-methanamin (exotherm reaktion). Efter omrøring i 5 minutter tilsættes 0.2 dele 4-methylbenzen-sulfonsyre og det hele hydrogeneres ved normalt tryk og normal temperatur med 10 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede hydrogenmængde er optaget (ca. 20 timer), frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Remanensen destilleres, hvilket giver methyl 4-amino- 3- methyl-l-piperidincarboxylat; kogepunkt 136-140°C. (vand-stråle).
B. En blanding af 43 dele methyl -4-amino-3-methyl-l-piperi-dincarboxylat, 57.6 dele l,4-dichlor-2-nitrobenzen, 32 dele natri-umcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 160 dele cyclohexanol omrøres 141751 19 og tilbagesvales (160-163°C) i 20 timer med vand-separator. Reaktionsblandingen inddampes. Vand tilsættes og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Methylbenzen sættes til den olieagtige remanens og det hele udvaskes med fortyndet saltsyre. Efter filtrering over "hyflo" skilles lagene. Methylbenzenfasen behandles med aktiveret trækul. Dette sidstnævnte frafiltreres, og filtratet tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver methyl 4-(4-chlor-2-nitrophenylamino)-3-methyl-l-piperidin-carboxylat som en olieagtig remanens.
En blanding af 51 dele methyl 4-(4-chlor-2-nitro-phenylamino) -3-methyl-l-piperidincarboxylat, 270 dele tetrahydrofuran og 96 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og normal temperatur med 15 dele Raney-nikkel katalysator. Efter at den kalkulerede hydrogenmængde er optaget (6 timer), frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i varm 2,2'-oxybispropan. Efter afkøling frafiltreres produktet, pulveriseres i en morter og tritureres igen i 2,2'-oxybispropan. Produktet fra-filtreres og tørres, hvilket giver methyl 4-(2-amino-4-chlorphenyl-amino)-3-methyl-l-piperidincarboxylat.
En blanding af 30 dele methyl 4-(2-amino-4-chlor-phenylamino) -3-methyl-l-piperidincarboxylat og 10 dele urinstof omrøres og opvarmes ved 160-180°C (oliebad) i 3 1/2 timer. Reaktionsblandingen afkøles og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten udvaskes i rækkefølge med vand, fortyndet saltsyre og igen med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra en varm blanding af 2,2'-oxybispropan og en lille smule 2-propanol. Efter afkøling frafiltreres produktet og tørres, hvilket giver methyl 4-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-3-methyl-l-piperidincarboxylat; smeltepunkt 196.2°C.
En blanding af 26 dele methyl 4-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-3-methyl-l-piperidincarboxylat, 36 dele kaliumhydroxid, 200 dele 2-propanol og 6 dele vand omrøres og tilbagesvales i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes og vand sættes til rema- 141751 20 nensen. Det hele gøres surt med koncentreret saltsyre, under afkøling. Den frie base frigøres på konventionel måde og omrøres med trichlormethan i 30 minutter. Lagene skilles og det vandige lag ekstraheres med trichlormethan. De forenede organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved tri-turering i en blanding af 2,2'-oxybispropan og en lille smule 2-. propanol. Produktet frafiltreres og udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 5-chlor-l,3-dihydro-l-(3-methyl-4-pipe-ridinyl)-2H-benzimidazol-2-on; smeltepunkt 19 8.9°C.
Eksempel 5.
Til en omrørt og tilbagesvalet blanding af 403 dele ethyl 3[(phenylmethyl)amino]butanoat og 160 dele ethanol tilsættes dråbevis 100 dele ethyl 2-propenoat. Efter omrøring natten over ved tilbagesvalingstemperatur tilsættes dråbevis en anden portion af 100 dele ethyl 2-propenoat. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved tilbagesvaling i 48 timer. Reaktionsblandingen inddampes, hvilket giver en ethyIblanding N[2-(ethoxycarbonyl)-1-methylethyl]-N-(phenylmethyl)-β-alanin og ethyl N-[ethoxycarbonyl) ethyl]-N-(phenylmethyl)-(3-alanin som en olieagtig remanens. Sidstnævnte omrøres ved stuetemperatur sammen med 17 dele natriumcarbonat i 900 dele trichlormethan. Derefter tilsættes dråbevis 217 dele ethyl chlorformiat. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over. Blandingen udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen ekstraheres med fortyndet saltsyre. Den vandige sure fase udvaskes med 2,2'-oxybispropan. Den frie base frigøres med ammoniakvand og ekstraheres med 2,2'-oxybispropan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver ethyl N-[2-(ethoxycarbonyl)-1-methylethyl]-N-(phenylmethyl)-β-alanin som remanens.
En blanding af 192.8 dele ethyl N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl] —N- (phenylmethyl) -(3—alanin og 280 dele absolut ethanol omrøres i en hydrogeneringsbeholder. Dernæst tilsættes 45 dele saltsyre.
Efter afkøling tilsættes 10 dele 5% palladium-på-trækul katalysator og det hele rystes ved stuetemperatur, mens et ekvivalent hydrogen optages. Katalysatoren frafiltreres og filtratet afdampes, 141751 21 hvilket giver ethyl N-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-β-alanin, hydrochloric! som en olieagtig remanens.
Til en omrørt opløsning af 150 dele ethyl N-[2-(ethoxycarbo-nyl)ethyl]-fS-alanin, hydrochlorid i 1800 dele trichlormethan tilsættes 150 dele Ν,Ν-diethylethanamin under afkøling. Dernæst tilsættes dråbevis 68 dele methyl chlorformiat. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. Det dannede udfældningsprodukt frafiltreres og filterkagen udvaskes med methyl-benzen. Filtratet afdampes og vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten udvaskes tre gange med vand, tørres, filtreres og afdampes. Remanensen destilleres, hvilket giver ethyl N-[2-(ethoxyxarbonyl)ethyl]-N-(methoxycarbonyl)-Ø-alanin; kogepunkt 137-140°C ved 0.2 mm tryk.
100 dele 30% natriummethoxidopløsning i methanol omrøres og opvarmes i 117 dele dimethylbenzen. Methanol afdestilleres, mens der dråbevis tilsættes en opløsning af 111 dele ethyl N-[2-(ethoxy-carbonyl) -1-methylethyl] -N- (methoxycarbonyl) -β-alanin i 90 dele dimethylbenzen. Efter endt tilsætning afdistilleres methanolen yderligere. Reaktionsblandingen afkøles og spaltes ved tilsætning af en blanding af iseddikesyre og vand (1:1 volumendele). Den vandige sure fase ekstraheres to g ange med dimethylbenzen. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver ethyl-1-(methoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
76 dele ethyl 1-(methoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-3-piperidin-carboxylat hydrolyseres med 600 dele ethandionsyreopløsning 14% i vand, og det hele omrøres og tilbagesvales i 40 timer. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen destilleres, hvilket giver methyl 2-methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat; kogepunkt 96-99°C. ved 0.2-0.3 mm tryk.
En blanding af 56 dele methyl 2-methyl-4-oxo-l-piperidincar-boxylat, 35.4 dele benzenmethanamin, 0.1 dele 4-methylbenzensulfonsyre og 240 dele ethanol omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur.
Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 7 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Når den kalkulerede 141781 22 mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes. Remanensen destilleres, hvilket giver 4-amino-2-methyl-l-piperidincarboxylat; kogepunkt 99-102°C ved 0.2 mm tryk.
B. En blanding af 44 dele methyl 4-amino-2-methyl-l-piperidin-carboxylat, 57.6 dele 1.4-dichlor -2-nitrobenzen, 32 dele natriumkarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 160 dele cyclohexanol omrøres i 10 timer ved 160°C. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen og vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med methyl-benzen. Ekstrakten udvaskes to gange med vand og to gange med en fortyndet saltsyreopløsning- Det dannede udfældningsprodukt frafiltreres Over "hyflo". Filtratet udvaskes to gange med vand,tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omrøres i 2,2'-oxybispropan med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og det klare filtrat inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes, hvilket giver methyl 4-(4~chlor-2-nitrophenylamino)-2-methyl-l-. piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
En blanding af 39.6 dele methyl 4-(chlor-2-nitrophenylamino) -2-methyl-l-piperidincarboxylat og 450 dele tetrahydrofuran hydro- 2 generes med 2.8kg/cm og ved stuetemperatur med 2 dele Raney-nikkel katalysator. Efter at den kalkulerede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren. Filtratet inddampes, hvilket giver methyl 4-(2-amino-4-chlor phenylamino)-2-methyl-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
En blanding af 36 dele methyl 4-(2-amino-4-chlorphenylamino) -2-methyl-l-piperidincarboxylat og 14 dele urinstof omrøres og opvarmes i et oliebad ved 160°C i 4 timer. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i methylbenzen. Derefter udvaskes opløsningen tre gange med vand, to gange med en fortyndet saltsyreopløsning og igen tre gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes, hvilket giver methyl 4-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-2-methyl-l- 141751 23 piperidincarboxylat som en olieagtig remanens.
En blanding af 20 dele methyl 4-(5-chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-2-methyl-l-piperidincarboxylat, 20 dele kaliumhydroxid, 160 dele 2-propanol og 3 dele vand omrøres og tilbagesvales i 36 timer. Reaktionsblandingen inddampes og vand sættes til remanensen. Det hele gøres surt med saltsyre. Dernæst gøres basisk med ammoniakvand og den frie base ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet fra-filtreres og tørres, hvilket giver 5-chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl- 4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on hydrochlorid.
Eksempel 6.
Ved gentagelse af fremgangsmåden i eksempel (4—B) og under anvendelse af en ekvivalent mængde 4-chlor-a-a-a-trifluor-3-nitro-toluen eller l,5-dichlor-4-(trifluormethyl)-2-nitrobenzen i stedet for l,4-dichlor-2-nitrobenzen opnås henholdsvis følgende forbindelser: 1.3- dihydro-l-(3-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimifazol-2-on; og 6-chlor-l,3-dihydro-l-(3-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on.
Eksempel 7.
Ved gentagelse af fremgangsmåden i eksempel (V-B) med undtagelse af at l,4-dichlor-2-nitrobenzen anvendt deri erstattes af en ekvivalent mængde 4-chlor-a-a-a-trifluor-3-nitrotoluen eller l,5-dichlor-4-(trifluormethyl)-2-nitrobenzen opnås henholdsvis følgende forbindelser: 1.3- dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, og 6-chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benz imidazol-2-on.
141751 24 B. FREMSTILLING AF SLUTPRODUKTER MED FORMEL I.
Eksempel 8.
En blanding af 5 dele l-chlor-4,4-bis(p-fluorphenyl)-butan, 3,8 dele 5-chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 1.4 dele natriumhydrogencarbonat og 80 dele absolut ethanol omrøres og tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen inddampes. Vand og toluen sættes til remanensen og det hele rystes kraftigt. Lagene skilles og toluenlaget tørres, filtreres og inddampes. Den olie-agtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af chloroform og 5% methanol som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes.
Den olieagtige remanens tritureres i diisopropylether.Det faste produkt frafiltreres og udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 5-chlor-l-£l-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-4-piperidylj -2-benzimidazolinon, smeltepunkt 185.8°C.
Eksempel 9.
En blanding af 7 dele l-chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)-butan, 5.75 dele 5.6-dichlor-l.3-dihydro-l-(4-piperidinyl-2H-benzimidazol-2-on, 8 dele natriumcarbonat og 100 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 12 timer med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles ved stuetemperatur og vand tilsættes. Det organiske lag fraskilles, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 10% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den faste remanens udkrystalliseres derefter: én gang fra 4-methyl-2-pentanon og to gange fra 2-propanol, hvilket giver 5,6-dichlor-l- £l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinyl^ -1.3-dihydro-2H-benzimidazol -2-on 2-propanolat, smeltepunkt 182.5-184.2°C.
Eksempel 10.
En blanding af 5.7 dele 1.3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(tri-fluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele natriumcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon destilleres azeo-tropt i en time. Efter afkøling tilsættes 7 dele l-chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)butan og det hele omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles.
141751 25
Det organiske lag tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver l-|l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinylj -1.3-dihydro-5-trifluormethylphenyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 189.9°C.
Eksempel 11.
En blanding af 5 dele 6-chlor-l.3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6-4 dele natriumcarbonat, 0.2 dele kalium-iodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 30 minutter med vand-separator. Efter kort tids afkøling tilsættes 7 dele l-chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)-butan og omrøring ved tilbagesvaling fortsættes i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Det organiske lag tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens gøres surt med en fortyndet saltsyreopløsning. Efter grundig omrystning med toluen, sidstnævnte dekanteres og bortkastes. Den vandige sure fase sammen med den tilbageblevne olie gøres basisk med ammoniumhydroxid og produktet ekstraheres med toluen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 6-chlor-l- ^l-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinylj -1.3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on 2-propanolat, smeltepunkt 174.6°C.
Eksempel 12.
En blanding af 2.35 dele 5-fluor-l.3-dihydro-l-(4-piperidinyl) -2H-benzimidazol-2-on, 4.3 dele natriumcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon destilleres azeotropsk i én time.
Efter afkøling tilsættes 4.5 dele l-chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)butan og det hele omrøres i 24 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Det organiske lag udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkry-stålliseres fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 5-fluor-l- | l-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 201.4°C.
Eksempel 13.
En blanding af 7 dele l-chlor-4.4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, 6.84 dele 1.3-dihydro-5-iod-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele kaliumcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 24 timer med vand-separator.
141751 26
Efter afkøling tilsættes vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2.2'-oxybispropan og 2-propanol, hvilket giver 1-1-[4.4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl -1.3-dihydro-5-iod-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 179.3°C.
Eksempel 15.
En blanding af 7.4 dele 1.1-bis(4-fluorphenyl)-4-iod-butan, 5 dele 7-chlor-l.3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 dele natriumcarbonat og 56 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over. Efter afkøling udhældes reaktionsblandingen på vand. Det organiske lag fraskilles, filtreres og koncentreres til halvt volumen. Produktet henstår til udkrystallisation fra remanensen. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2-propanol, hvilket giver 7-chlor- 1- fl-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 215.4°C.
Eksempel 16.
En blanding af 7.6 dele l-chlor-4.4-bis(4-fluorphenyl)butan, 4.6 dele 1.3-dihydro-5-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol- 2- on, 10 dele natriumcarbonat, 0.1 dele kaliumiodid og 80 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over. Blandingen afkøles og hældes på vand, hvorefter produktet udfælder. Det frafiltreres, koges i 2-propanol og behandles med aktiveret trækul. Sidstnævnte frafiltreres og produktet henstår til udkrystallisation fra filtratet, hvilket giver 1- ^1-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 4-piperidinyl^ -1.3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on 2-pro-panolat, smeltepunkt 19Q°C.
Eksempel 17.
En blanding af 3.5 dele l-chlor-4.4-bis(4-fluorphenyl)-butan, 2.5 dele 6-chlor-l.3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2.65 dele natriumcarbonat og 100 dele 4-methyl- 2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator.
27 14175 1
Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og tilsættes vand.
Det organiske lag fraskilles, tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 6-chlor-l- | 1-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on 2-propanolat? smeltepunkt 200°C.
Eksempel 18.
En blanding af 3.5 dele l.l-bis(4-fluorphenyl)-4-chlor-butan, 3.5 dele 6-chlor-l.3-dihydro-7-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimida-zol-2-on, 2.65 dele natriumcarbonat, 0.1 dele kaliumiodid og 100 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 36 timer. Efter afkøling ved stuetemperatur tilsættes vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i methylbenzen. Vand- og methylbenzen/faserne fradekanteres og kasseres. Fra det klæbrige og tilbageblevne salt frigøres den frie base på konventionel måde og ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 6-chlor-l-£ 1-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 171.9°C.
Eksempel 19.
En blanding af 4.7 dele 4-chlor-l.l'-butyliden-bis[4-chlor-benzen], 3 dele 5-chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 3.7 dele natriumcarbonat og 100 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Det organiske lag tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2.2'-oxybispropan, hvilket giver 5-chlor-l- | 1-[4.4-bis(4-chlor-phenyl)butyl]-4-piperidinylJ· -1.3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 165.4°C.
141751 28
Eksempel 20.
En blanding af 7.35 dele l-chlor-4.4-diphenylbutan, 6.3 dele 5-chlor-l-(4-piperidyD-2-benzimidazolinon, 6.35 dele natriumcarbonat, 0.1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon anrøres og tilbagesvales i 48 timer med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles ved stuetemperatur og vand tilsættes. Det organiske lag fraskilles, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres to gange: først fra 2-propanol og dernæst fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 5 chlor-1.3-dihydro-l-[l-(4.4.diphenylbutyl)-4-piperidinyl] -2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 164.7°C.
Eksempel 21.
En blanding af 7.85 dele l-chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-butan, 6.3 dele 5-chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 6.35 dele natriumcarbonat, 0.1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 48 timer ved vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles ved s tuetemperatur og tilsættes vand.
Det organiske lag fraskilles, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 5-chlor-l-| l-[4.(4.fluorphenyl)-4-phenylbutyl]-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 182.9°C.
Eksempel 22.
En blanding af 9.35 dele l-chlor-4-phenyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)butan, 6.3 dele 5-chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 6.35 dele natriumcarbonat, 0.1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl- 2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Efter afkøling ved stuetemperatur tilsættes vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket giver 5-chlor-1.3-dihydro-l-[l- 4-phenyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]butyl 4-pipe-ridinyl]-2H-benzimidazol-2-on hydrat, smeltepunkt 114.9°C.
Eksempel 23.
En blanding af 7 dele l-chlor-4.4-bis(4-fluorphenyl)-butan, 29 141751 5.5 dele 5-chlor-l.3-dihydro~l-(2-methyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele natriumcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 36 timer. Efter afkøling tilsættes vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 2.2'-oxybispropan. Saltet frafiltreres. Den frie base frigøres på konventionel måde og ekstra-heres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes.
Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 5-chlor-l- £l-[4.4.bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-methyl-4-pipe-ridinylj -1.3-dlhydro-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 171.1°C.
Eksempel 24.
En blanding af 5.3 dele 5-chlor-l.3-dihydro-l-(3-methy1-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele natriumcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 30 minutter med vand-separator. Efter afkøling tilsættes 7 dele l-chlor-4.4-bis(fluorphenyl)butan og omrøring ved tilbagesvalingstemperatur fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Til den olieagtige remanens sættes methyl-benzen og det hele gøres surt med fortyndet saltsyreopløsning.
Efter grundig omrystning fradekanteres methylbenzenfasen og kasseres. Den vandige, sure fase, sammen med den tilbageblevne olie, gøres basisk med ammoniumhydroxid og produktet ekstraheres igen med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2.2'-oxybispropan og en lille smule 2-propanol, hvilket giver 5-chlor-l- ^l-[4.4-bis(4-fluor-phenyl)butyll-3-methyl-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, smeltepunkt 141.7°C.
141751 30
Eksempel 25.
Til en omrørt blanding af 8.8 dele 5-chlor-l- ^l-[4.4-bis (p-fluorphenyl)butyl]-4-piperidylj -2-benzimidazolinon, 1 del Ν,Ν,Ν-trimethylbenzenmethanaminiumhydroxid opløsning 40% i methanol og 135 dele tetrahydrofuran tilsættes dråbevis en opløsning af 8.6 dele methyl 2-propenoat i 45 dele tetrahydrofuran ved 45°C.Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved 50°C. Reaktions-blandingen inddampes. Vand tilsættes remanensen og produktet ekstra-heres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes.
Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra en blanding af 2.2'-oxybispropan og 2-propanol, hvilket giver methyl 5-chlor- 1- j l-[4.4.bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinyl J· -1.3-dihydro- 2- oxo-2H-benzimidazol 2-propanoat, smeltepunkt 186.2°C.
Eksempel 26.
En blanding af 7 dele l-chlor-4.4-bis(4-fluorphenyl)-butan, 5 dele 5-chlor-l.3-dihydro-3-(2-oxopropyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele natriumcarbonat, 0.2 dele kaliumiodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 24 timer. Efter afkøling tilsættes vand og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omrøres under opvarmning i 2.2'-oxybispropan. Den uklare blanding filtreres varmt over "hyflo" og det klare filtrat henstår til afkøling til stuetemperatur under omrøring. Det udkrystalliserede produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 5-chlor-l- £ 1-[4.4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-piperidinyl^· -1.3 -dihydro-3-(2-oxopropyl)-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 175.3°C.
Eksempel 27.
En blanding af 6.8 dele 5-chlor-l.3-dihydro-3-(phenylmethyl) -1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele natriumcarbonat, 0.1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales i 30 minutter med vand-separator. Efter afkøling tilsættes 7 dele l-chlor-4,4-bis(4-fluofphenyl)butan og omrøring ved tilbagesvalingstemperatur fortsættes natten over. Reaktions- 141751 31 blandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens omkrystalliseres to gange, først fra 2.2'-oxybispropan og dernæst fra 2-propanol, hvilket giver 5-chlor-l-j l-[4.4-bis(4-fluorphenyl) butyl]-4-piperidinylJ -1.3-dihydro-3-(phenylmethyl)-2H-benzimidazol -2-on, smeltepunkt 141.5°C.
Eksempel 28.
En blanding af 5.3 dele 5-chlor-l.3-dihydro-3-methyl-l-(4-piperidinyl)—2H-benzimidazol-2-on, 6.4 dele natriumcarbonat, o.2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbage-svales i 30 minutter med vand-separator. Efter afkøling tilsættes 7 dele l-chlor-4.4-bis(4-fluorphenyl)-butan og omrøring ved tilbagesvalingstemperatur fortsættes natten over. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i 2.2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres, tørres og udkrystalliseres fra 2.propanol, hvilket giver 5-chlor-l-j 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl) butyl]-4-piperidinylj -1.3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 155.8°C.

Claims (3)

141751 32 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolinonderivater med den almene formel: R3 Oho Ar* (I, A R R eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 1
2 Ar og Ar , som kan være ens eller forskellige, betegner phenyl, halo-genphenyl eller trifluormethylphenyl, R1 betegner halogen, C^_5 alkyl eller trifluormethyl# R^ betegner hydrogen, halogen, G,alkyl eller trifluormethyl, o L D g R betegner hydrogen eller methyl, idet R -gruppen, når den betegner methyl, er i piperidinkernens 2- eller 3-stilling, og L betegner hydrogen, alkyl, alkyloxycarbonyl-C^_^ alkyl, 141751 33 C-|_g alkylcarbonyl-C^^ alkyl eller phenyl-C^_^ alkyl, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse, der har formlen: Ar1 - CH - CH2CH2CH2 - X (II) ' 2 Ar 1 2 hvori Ar og Ar har den ovennævnte betydning, og X betegner en reaktionsdygtig estergruppe afledt af den tilsvarende alkohol, med en forbindelse med formlen: •-(W ^ N N—L fTII) A 12 3 hvori R , R , R og L har ovennævnte betydning, fortrinsvis under tilbagesvalingsbetingelser i et passende organisk opløsningsmiddel, eller b) når substituenten L er forskellig fra hydrogen, indfører denne substituent ved alkylering af en forbindelse med formlen: R3 H 0 aAch-cvc^-ch,-,^^J s. ir2 W & (I-a) /^\ J R1 12 12 3 hvori Ar , Ar , R , R og R har ovennævnte betydning, eller c) omsætter forbindelsen (la) med et alkyl-2-propenoat med formlen:
(3 CH2 = CH - C - 0 - 01-5 alkyl (V)
DK281975AA 1974-06-21 1975-06-20 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolinonderivater eller salte deraf. DK141751B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48159474 1974-06-21
US05/481,594 US3989707A (en) 1974-06-21 1974-06-21 Benzimidazolinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK281975A DK281975A (da) 1975-12-22
DK141751B true DK141751B (da) 1980-06-09
DK141751C DK141751C (da) 1980-11-03

Family

ID=23912586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK281975AA DK141751B (da) 1974-06-21 1975-06-20 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolinonderivater eller salte deraf.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3989707A (da)
JP (1) JPS5840553B2 (da)
AT (1) AT345833B (da)
AU (1) AU500910B2 (da)
BE (1) BE830403A (da)
CA (1) CA1053235A (da)
CH (1) CH615173A5 (da)
CS (1) CS190480B2 (da)
DE (1) DE2527261C2 (da)
DK (1) DK141751B (da)
ES (1) ES438714A1 (da)
FI (1) FI59589C (da)
FR (1) FR2275210A1 (da)
GB (1) GB1505173A (da)
HU (1) HU170435B (da)
IE (1) IE41383B1 (da)
IL (1) IL47529A (da)
NL (1) NL180587C (da)
NO (1) NO142400C (da)
PH (1) PH13604A (da)
PL (1) PL98220B1 (da)
SE (2) SE416298B (da)
SU (1) SU585811A3 (da)
YU (1) YU159475A (da)
ZA (1) ZA753968B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
NZ181256A (en) * 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4777265A (en) * 1986-03-11 1988-10-11 Basf Aktiengesellschaft Preparation of acrylates and methacrylates
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE341542T1 (de) 1996-04-19 2006-10-15 Neurosearch As 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität
CN1258294A (zh) 1997-05-30 2000-06-28 万有制药株式会社 2－氧代咪唑衍生物
AU1185300A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazole derivatives
TR200200161T2 (tr) 1999-07-21 2002-05-21 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Benzimidazol türevleri ve onların fosfodiesteraz olarak kullanımı.
EP1451173A4 (en) * 2001-11-01 2005-10-26 Icagen Inc PIPERIDINE
WO2007036715A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
JP5209481B2 (ja) * 2005-09-30 2013-06-12 グラクソ グループ リミテッド Ｍ１受容体にて活性を有する化合物および医薬におけるそれらの使用
US8288413B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at M1 receptor
GB0605784D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1997381A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Use of a compound having a monogalactosyldiacylglycerol synthase inhibitory activity as herbicide or algaecide, herbicide and algaecide compositions
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2011019842A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
WO2022260016A1 (ja) * 2021-06-07 2022-12-15 学校法人近畿大学 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (da) * 1962-06-13
US3161645A (en) * 1962-12-18 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds
BE659364A (da) * 1964-02-05
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones
JPS5511671B2 (da) * 1971-08-26 1980-03-26

Also Published As

Publication number Publication date
CS190480B2 (en) 1979-05-31
AU500910B2 (en) 1979-06-07
FI751462A (da) 1975-12-22
NO142400B (no) 1980-05-05
ATA476175A (de) 1978-02-15
SE416298B (sv) 1980-12-15
FR2275210A1 (fr) 1976-01-16
NL180587B (nl) 1986-10-16
NO751735L (da) 1975-12-23
BE830403A (nl) 1975-12-19
DE2527261C2 (de) 1986-09-04
IL47529A (en) 1978-10-31
NO142400C (no) 1980-08-13
IE41383L (en) 1975-12-21
PH13604A (en) 1980-08-05
IE41383B1 (en) 1979-12-19
FI59589B (fi) 1981-05-29
YU159475A (en) 1982-02-28
SU585811A3 (ru) 1977-12-25
US3989707A (en) 1976-11-02
DK141751C (da) 1980-11-03
DE2527261A1 (de) 1976-01-08
HU170435B (da) 1977-06-28
JPS5113780A (da) 1976-02-03
PL98220B1 (pl) 1978-04-29
SE7507026L (sv) 1975-12-22
ES438714A1 (es) 1977-07-01
SE7601636L (sv) 1976-02-13
SE415298B (sv) 1980-09-22
AU8113875A (en) 1976-11-18
FI59589C (fi) 1981-09-10
JPS5840553B2 (ja) 1983-09-06
DK281975A (da) 1975-12-22
FR2275210B1 (da) 1978-12-22
AT345833B (de) 1978-10-10
CA1053235A (en) 1979-04-24
ZA753968B (en) 1977-01-26
CH615173A5 (da) 1980-01-15
NL180587C (nl) 1987-03-16
NL7507368A (nl) 1975-12-23
GB1505173A (en) 1978-03-30
IL47529A0 (en) 1975-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK141751B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolinonderivater eller salte deraf.
CA2029372C (fr) Derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK148960B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-piperidinyl)-n-phenyl-carbamoyl-derivater
PT862567E (pt) 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas e -glutarimidas como antagonistas do receptor de neurocinina
CS256366B2 (en) Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production
DK158348B (da) Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf
JPH04230362A (ja) 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物
JPH04364164A (ja) 向精神剤ｎ−アラルキルピペリジン誘導体
DK153397B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
DK151801B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater
DK157995B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
HU182941B (en) Process for preparing new n-oxacyclyl-alkyl-piperidines further pharmaceutical compositions containing these compounds
ES2297816T3 (es) Derivados de piperazina y su utilizacion como inhibidores de recaptura de la serotonina o como antagonistas de la neuroquinina.
JPH0346467B2 (da)
DK141702B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2&#39;,1&#39;-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf.
HU185432B (en) Process for producing indene derivatives
DK152211B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
HU191086B (en) Process for preparing 1-/3-/6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-yl/-propyl/-4-hydroxy-4-phenyl-piperidines
NL8105623A (nl) Nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding, toepassing als geneesmiddelen en samenstelling die zij bevatten.
KR790001526B1 (ko) 벤즈이미다조리논 유도체의 제조방법
CZ286992B6 (en) Oxadiazole derivatives, process and intermediates of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
CA2200579C (en) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives as colon motility enhancing agents
FR2501689A1 (fr) N-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl)alkylene)azaspiroalcanediones, composition pharmaceutique les contenant, et n-((4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-yl)alkylene) azaspiroalcanediones intermediaires permettant de les obtenir

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed