ES2297816T3 - Derivados de piperazina y su utilizacion como inhibidores de recaptura de la serotonina o como antagonistas de la neuroquinina. - Google Patents

Derivados de piperazina y su utilizacion como inhibidores de recaptura de la serotonina o como antagonistas de la neuroquinina. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la cual: - R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo o un grupo seleccionado de entre H, halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, fenilo y ciano, - X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de entre -(CH2)m-, -OCH2- y -NR5-m representa 1 ó 2, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, COR6 y CO2R6, representando R6 un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Y representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado entre NR7 y CHR8, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre COR9 y alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo ó 2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-2-ilo, R9 representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, - Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, - n representa 1 ó 2, - Ak representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que por grupo arilo se entiende fenilo, bifenilo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado y trihaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado; y por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano y trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado.

Description

Derivados de piperazina y su utilización como inhibidores de recaptura de la serotonina o como antagonistas de la neuroquinina.
La presente invención se refiere a derivados de piperazina, a su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como inhibidores de recaptura de la serotonina.
A este respecto, son útiles en el tratamiento de estados depresivos (Goodnick y Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl. B): S55-S87; Cheer y Goa, Drugs 2001, 61:81-110; MacQueen y col., CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; Wagstaff y col., Drugs 2002, 62:655-703), estados ansiosos tales como ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias (Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22):18-22; Bakker y col., Int clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2):S25-S30; Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 1):S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1):43-48), el impacto nefasto del estrés tanto psicológico (Marona-Lewicka y Nichols, Stress 1997, 2:91-100; Mar y col., Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712; Will y col., Mol Psychiatry 2003, 8:925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707), como neurotóxico (Malberg y Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28:1562-1571; Santarelli y col., Science 2003, 301:805-809; Czeh y col., Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79; Malberg y Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11-145-155), estados impulsivos tales como "TOC", o trastornos de comportamiento obsesivos-compulsivos (Njung'e y Handley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112; Ichimaru y col., Jpn J. Pharmacol 1995, 68:65-70; Pigott y Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60:101-106; Vythilingum y col., Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2)S7-S13), estados agresivos (Knutson y col., Am J Psychiatry 1998, 155:373-379; Lanctot y col., Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; New y col., Psychopharmacology 2004, 176:451-458), obesidad y trastornos del apetito tales como bulimia (Proietto y col., Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317-1326; Ljung y col., J Intern Med 2001, 250:219-224; Appolinario y col., CNS Drugs 2004, 18:629-651; Appolinario y McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307), estados de dolor (Aragona y col., Eur J Pain 2005, 9:33-38; Millan y col., Neuropharmacology 2002, 42:677-684; Duman y col., J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka y col., J Anesth 2004, 15:154-158); en relación con estos elementos, los trastornos de comportamiento y de degeneración neuronal relacionados con la demencia y otras enfermedades del envejecimiento (Lyketos y col., Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot y col., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot y col., Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Pollock y col., Am J Psychiatry 2002, 159:460-465).
Además, la mayor parte de los compuestos de la presente invención son también activos como antagonistas de la neuroquinina NK_{1}.
A este respecto, son igualmente útiles en el tratamiento de estados depresivos (Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak y col., Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer y col., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh y col., Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), estados ansiosos tales como ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias (Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli y col., Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty y col., Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak y Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), el impacto nefasto del estrés, tanto psicológico (Ballard y col., Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak y Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren y col., Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg y col., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), como neurotóxico (Van der Hart y col., Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende y col., Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest y col., Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh y col., Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79), estados impulsivos tales como trastornos del comportamiento obsesivos-compulsivos (Culman y col., Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; Tschöpe y col., Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan y col., Neuropharmacology 2002, 42:677-684), estados agresivos (Siegel y Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe y col., Nature 1998, 392:394-397; Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508) y, por tanto, del abuso de fármacos (Murtra y col., Nature 2000, 405:180-183; Ripley y col., Neuropharmacology 2002, 43:1258-1568; Gadd y col., J Neurosci 2003, 23:8271-8280), estados psicóticos (Zachrisson y col., Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) y de la inducción de efectos motores extrapiramidales por antipsicóticos (Anderson y col., J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg y col., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), disfunciones sexuales (Priest y col., Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels y col., Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer y col., Science 1998, 281:1640-1644; Kramer y col., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), perturbaciones de los ritmos cronobiológicos tales como los ritmos circadianos (Shibata y col., Brain Res 1992, 597:257-263; Challet y col., Brain Res 1998, 800:32-39; Challet y col., Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon y col., Neuropharmacology, in press), el dolor (Seguin y col., Pain 1995, 61:325-343; De Felipe y col., Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) y/o la inflamación (Seabrook y col., Eur J Phamarcol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos y Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J. Pharmacol 2004, 141:1303-1312), náuseas y otros trastornos gastrointestinales (McAllister y Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardner y col., Regulatory Peptides 1996, 65:45-53; Patel y Lindley, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); y en relación con estos elementos, trastornos de comportamiento y de degeneración neuronal relacionados con la demencia y con otras enfermedades del envejecimiento (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813).
Los compuestos activos simultáneamente sobre los receptores NK_{1} y sobre los emplazamientos de recaptura de la serotonina (5-HT) presentarían mecanismos complementarios y sinérgicos para controlar los estados impulsivos, agresivos, dolorosos y, sobre todo, depresivos. Además, de ha demostrado que el bloqueo de los receptores NK_{1} potencia la influencia de los inhibidores de recaptura de la 5-HT sobre la transmisión serotoninérgica: por este motivo, tales compuestos deberían inducir efectos antidepresivos más rápidos y más fuertes (Guiard y col., J Neurochem 2004, 89:54-63; Froger y col., J Neurosci 2001, 21:8188-8197). Por otro lado, los rápidos efectos ansiolíticos de los antagonistas NK_{1} serían complementarios de los efectos ansiolíticos de los inhibidores de recaptura de la 5-HT que se expresan después de un tratamiento a largo plazo. En cuanto a los efectos ansiógenos provocados por la 5-HT al comienzo del tratamiento (Bagdy y col., Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408), éstos deberían ser prevenidos por las propiedades antagonistas NK_{1} (Ballard y col., Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak y col., Neuropharmacology 2003, 44:516-523). En lo que respecta a los demás efectos no deseados relacionados con el bloqueo de recaptura de la 5-HT, por ejemplo los efectos emetizantes (Goldstein y Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Edwards y Anderson, Drugs 1999, 57:507-533; Waugh y Goa, CNS Drugs 2003, 17:343-362) y la inducción de disfunciones sexuales (Goldstein y Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Montgomery y col., J Affect disord 2002, 69:119-140; Hirschfeld, J Clin Psyquiatry 2003, 64 (Suppl 18):20-24), los antagonistas NK_{1} también podrían oponerse.
Por consiguiente, los compuestos a la vez antagonistas NK_{1} e inhibidores de recaptura de la serotonina deberían presentar ventajas terapéuticas en comparación con los compuestos que solo interactúan con uno u otro de estos dos objetivos.
La publicación Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, Vol. 12(21), pp.: 3195-3198, describe derivados de benciloxifenetilpiperazina con esta doble actividad.
La patente US 6 136 824 describe derivados de 1-piperidinil-2-propanol y su utilización en el tratamiento de la depresión y/o de la ansiedad.
La publicación Indian Journal of Chemistry 2000, Vol. 39B, pp.: 468-471 describe 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-oles y su posible utilización como agentes antidepresivos y anorexígenos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
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1 
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donde:
-
\vtcortauna R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo o un grupo seleccionado de entre H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fenilo y ciano,
-
\vtcortauna X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de entre -(CH_{2})_{m}-, -OCH_{2}- y -NR_{5}-,
\quad
m representa 1 ó 2
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, COR_{6} y CO_{2}R_{6},
\quad
R_{6} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
-
\vtcortauna Y representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado entre NR_{7} y CHR_{8}
\quad
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre COR_{9} y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo o 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilo,
\quad
R_{9} representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo,
\quad
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
-
\vtcortauna Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
-
\vtcortauna n representa 1 ó 2,
-
\vtcortauna Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
-
\vtcortauna Ar representa un grupo arilo o heteroarilo,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Por isómeros ópticos se entienden los enantiómeros y diastereoisómeros.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico, dibenzoiltártrico.
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenilo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano y trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o rami-
ficado.
Preferentemente X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo -OCH_{2}- ó -(CH_{2})_{m}-, donde m es 1 ó 2.
Preferentemente Y representa NH.
Preferentemente Z representa un átomo de nitrógeno.
Preferentemente n es 1.
Preferentemente Ar representa un grupo arilo.
Los compuestos preferentes según la invención son:
- trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepano, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{3-[(3,5-diclorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{3-[3-flúor-5-(trifluorometil)benciloxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y
- trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), a partir del compuesto de fórmula (Va), de configuración relativa trans:
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2 
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en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y' representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de entre NP_{1} y CHR'_{8}, representando R'_{8} un átomo de hidrógeno o un grupo NHP_{1}, y representando P_{1} un grupo protector de la función amina,
-
\vtcortauna compuesto de fórmula (Va) que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) con la configuración relativa trans, con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)G-Ak-Ar
\quad
en la cual Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I) y G representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo p-toluensulfonato, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato,
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (VIIa), de configuración relativa trans:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual se desprotege, cuando Y' comprende un grupo protector P_{1} tal como se ha definido anteriormente, y que luego se alquila, cuando se desea acceder a compuestos para los cuales Y representa un grupo NR_{7}, siendo R_{7} distinto de un átomo de hidrógeno,
\quad
para conducir a los compuestos de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I), que son de configuración relativa trans:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y, Z, Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
-
\vtcortauna o bien el compuesto de fórmula (Va) se oxida, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) de configuración relativa cis, para conducir al compuesto racémico de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
6
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Z, n e Y' son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual se reduce en el alcohol correspondiente, separándose sus diastereoisómeros y aislándose el isómero de fórmula (Vb), de configuración relativa cis:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y', Z y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
\quad
el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (VIIb), de configuración relativa cis:
8
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
\quad
que se desprotege, cuando Y' comprende un grupo protector P_{1} tal como se ha definido anteriormente, y que luego se alquila, cuando se desea acceder a compuestos para los cuales Y representa un grupo NR_{7} donde R_{7} es distinto de un átomo de hidrógeno,
\quad
para conducir a los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I), que son de configuración relativa cis:
9
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y, Z, n, Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) que se purifican, cuando se desea, según técnicas clásicas de purificación; de los cuales se separan, cuando se desea, sus isómeros ópticos; y que se transforman, cuando se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales Ak representa un grupo -CH(CH_{3})-:
10
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y, Z y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
también pueden prepararse por condensación del alcohol de fórmula (Va) ó (Vb) con un ácido de fórmula (IX):
(IX)HO_{2}C-Ar
en la cual Ar es tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir al éster de fórmula (X):
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12
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z y Ar son como se han definido anteriormente,
el cual se hace reaccionar con bis(ciclopentadienil)dimetil-titanio, para conducir al compuesto de fórmula (XI):
13
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z y Ar son como se han definido anteriormente,
el cual se hidrogena, para conducir al compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z y Ar son como se han definido anteriormente,
del cual se separan los isómeros, y que luego se desprotege, cuando Y' comprende un grupo protector P_{1} tal como se ha definido anteriormente, y se alquila, cuando se desea acceder a compuestos para los cuales Y representa un grupo NR_{7}, siendo R_{7} distinto de un átomo de hidrógeno, para conducir a los compuestos de fórmula (Ic).
Los compuestos de fórmula (Va_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (Va) para los cuales Z representa un átomo de nitrógeno, pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (II):
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15
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido en la fórmula (I),
que se oxida dando el compuesto de fórmula (III):
16
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
el cual se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (IV):
17
donde n es tal como se ha definido en la fórmula (I) e Y' es como se ha definido anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (Va_{1}):
18
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y' y n son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (Va_{2}), caso particular de los compuestos de fórmula (Va) para los cuales Z representa un grupo CH, n representa 1 e Y' representa un grupo NP_{1}, pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (XIII):
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19 
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en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
el cual se hace reaccionar con 4-piridinil-litio, para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
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20 
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
el cual se deshidrata, para conducir al compuesto de fórmula (XV):
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21 
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en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
\newpage
que se hace reaccionar con Oxone®, para conducir al compuesto de fórmula (XVI):
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22
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
que se hace reaccionar con un agente reductor, para conducir al compuesto de fórmula (XVII):
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23
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
el cual se somete a una reacción de hidrogenación catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (XVIII):
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24
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
\newpage
del cual se separan los isómeros cis y trans y luego se protege la función amina del isómero trans, para conducir al compuesto de fórmula (Va_{2}), de configuración relativa trans:
25
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de recaptura de la serotonina y, la mayor parte de ellos, también son antagonistas NK_{1}. Son útiles como medicamentos para el tratamiento de estados depresivos, estados de ansiedad, trastornos impulsivos, comportamientos agresivos, abuso de fármacos, obesidad y trastornos del apetito, dolor e inflamación, demencias, estados psicóticos, perturbaciones de los ritmos cronobiológicos, náuseas y trastornos gastrointestinales.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I), o su sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se citarán, más en particular, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y particularmente los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, los sellos, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables o bebibles, los aerosoles, las gotas oculares o nasales.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de tratamientos eventuales asociados y oscila entre 0,5 mg y 500 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Los productos de partida utilizados son productos conocidos o se han preparado según modos operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas).
Los puntos de fusión se determinaron bien en placa Kofler (BK) o bien en platina calentadora bajo microscopio (MK).
Preparación A 6-bromo-1,2-dihidronaftaleno
Fase A
7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
A 9,5 g de 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-(2H)-ona (42 mmol), preparada según el método descrito en Synth. Comm. 1994, 2777, en solución en 100 ml de etanol, se añadieron a 0ºC y en dos veces 0,8 g de borohidruro de sodio (21 mmol). Seguidamente se dejó subir el medio de reacción a temperatura ambiente en 30 minutos y luego se evaporó el etanol. El residuo se recuperó con 100 ml de tolueno y 100 ml de agua. Después de la decantación, la fase acuosa se extrajo con 50 ml de tolueno. Las fases toluénicas se reunieron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio acuoso y luego se evaporaron, para conducir a 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol en forma de aceite.
Fase B
6-bromo-1,2-dihidronaftaleno
Se llevó a 100ºC una solución de 8,6 g del compuesto obtenido en la fase precedente (37,9 mmol) en 200 ml de tolueno. A esta temperatura, se añadió gota a gota, en una hora, una solución de 0,3 g de ácido para-toluensulfónico (1,2 mmol) en solución en 400 ml de tolueno. La mezcla de reacción se refrigeró seguidamente a 25ºC y luego se hidrolizó con 100 ml de agua. Se extrajo la fase orgánica y luego se secó, se filtró y evaporó, para conducir a 6-bromo-1,2-dihidronaftaleno en forma de aceite.
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Preparación B 7-bromo-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Fase A
4-[5-bromo-2-(but-3-en-1-iloxi)fenil]-4-hidroxibutan-2-ona
A 300 ml de acetona se añadieron 10 g de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (49,7 mmol), 13,7 g de carbonato de potasio (99,5 mmol) y 10,1 ml de 4-bromo-1-buteno (99,5 mmol), luego la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 36 horas antes de ser refrigerada, se filtró y se evaporó a sequedad, para conducir a 4-[5-bromo-2-(but-3-en-1-iloxi)fenil]-4-hidroxibutan-2-ona en forma de aceite.
Fase B
4-bromo-1-(but-3-en-1-iloxi)-2-vinilbenceno
A 90 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 1,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite (39,8 mmol), luego, a 0ºC y de una vez, 10,67 g de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (29,9 mmol).
Se dejó subir a temperatura ambiente y se agitó 30 minutos a 25ºC. Luego se vertió gota a gota sobre este medio de reacción, a temperatura ambiente, una solución de 8 g del compuesto obtenido en la fase precedente (24,9 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se observó una exotermia de 25ºC a 35ºC en 45 minutos. Se mantuvo agitando todavía 2 horas más a temperatura ambiente, luego se filtró el medio de reacción y el filtrado se vertió en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo, 200 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y 50 g de hielo. Después de extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó por filtración en 100 g de sílice (eluyente: tolueno al 100%), para conducir a 4-bromo-1-(but-3-en-1-iloxi)-2-vinilbenceno en forma de aceite.
Fase C
7-bromo-2,3-dihidro-1-benzoxepina
Se solubilizaron 5 g del compuesto obtenido en la fase precedente (19,8 mmol) en 500 ml de tolueno, luego la solución se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron 335 mg de [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetileno)-(triciclohexilfosfina)rutenio], o catalizador de Grubb's II (0,39 mmol). El medio de reacción se calentó seguidamente a 50ºC durante 30 minutos, luego el tolueno se evaporó y el residuo obtenido se purificó en una columna de 70 g de sílice (eluyente: ciclohexano-tolueno: 95-5), para conducir a 7-bromo-2,3-dihidro-1-benzoxepina.
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Ejemplo 1 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Fase A
Trans-4-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se solubilizaron en 30 ml de acetonitrilo 11,6 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (62 mmol) y 8,2 g de óxido de indeno (62 mmol). El medio de reacción se calentó seguidamente a 60ºC durante una noche y luego se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash en 1 kg de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5), para conducir al trans-4-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un merengue blanco.
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Fase B
Trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A 3 g del compuesto obtenido en la fase precedente (9,42 mmol) en 30 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 452 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (11,3 mmol, 1,2 eq.). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente se añadieron 3,1 g de bromuro de 3,5-dibromobencilo ((9,42 mmol). Se observó una ligera exotermia. El medio de reacción se agitó seguidamente durante una noche a temperatura ambiente, luego la dimetilformamida se evaporó. El residuo obtenido se recuperó en diclorometano. Después de lavado con agua, secado, filtración y evaporación, se obtuvieron 6 g de un residuo, que se purificó mediante cromatografía flash en 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 90/10), para conducir al trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de merengue.
Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-piperazina
Se solubilizaron 3,5 g del compuesto obtenido en la fase precedente (6,18 mmol) en 250 ml de acetato de etilo, luego se hizo burbujear a través de la solución ácido clorhídrico gas. Se dejó ascender la temperatura hasta 45ºC y luego se mantuvo agitando 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentró entonces a sus dos tercios y luego se añadieron 50 ml de éter. El precipitado obtenido se filtró y luego se secó, para conducir al diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina en forma de un sólido de color beige.
Punto de fusión (MK): 154-167ºC
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Ejemplo 2 Diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Después del retorno a la base, el compuesto racémico del Ejemplo 1 se separó por cromatografía HPLC preparativa quiral (eluyente: isopropanol/ acetonitrilo/dietilamina 100/900/1) en fase Chiralpak AD. El primero de los isómeros así separado se salificó con ácido clorhídrico, para conducir al diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina.
Punto de fusión (MK): 117-125ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}= -27,86 (c=1%, MeOH, 20ºC, 589 nm)
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Ejemplo 3 Diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El segundo de los isómeros separados en el Ejemplo 2 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina.
Punto de fusión (MK): 115-121ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}= +27,29 (c=1%, MeOH, 20ºC, 589 nm)
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Ejemplo 4 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Trans-3-bromocroman-4-ol
A 15 g de 2H-cromeno (0,113 mol) en solución en 330 ml de una mezcla tetrahidrofurano/agua 50/50 se añadieron 22,1 g de N-bromosuccinimida (0,124 mol, 1,1 eq.), luego la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluyó seguidamente en agua y luego se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y evaporaron a sequedad, para conducir al trans-3-bromocroman-4-ol en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Punto de fusión (BK): 96-98ºC
Fase B
1a,7b-dihidro-2H-oxiren[c]cromeno
A 10 g del compuesto obtenido en la fase precedente (43,6 mmol) en solución en 170 ml de tetrahidrofurano y 85 ml de agua se añadieron, a temperatura ambiente, 4,4 g de hidróxido potásico en pastillas (78,5 mmol). Después de agitar durante 2 horas a 25ºC, el medio de reacción se diluyó en agua y se extrajo 2 veces con éter. Las fases orgánicas se reunieron y lavaron con agua, se secaron, se filtraron y evaporaron a sequedad, para conducir al 1a,7b-dihidro-2H-oxiren[c]cromeno en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Fase C
Trans-4-(3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trataron 4,9 g del compuesto obtenido en la fase precedente (33 mmol) con 6,1 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (33 mmol) según le método descrito en la Fase A del Ejemplo 1. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía flash en 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5), para conducir al producto esperado en forma de aceite.
Fase D
Trans-4-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trataron 3 g del compuesto obtenido en la fase precedente (8,9 mmol) según el método descrito en la Fase B del Ejemplo 1. El aceite obtenido se purificó por cromatografía flash en 300 g de sílice, para conducir al producto esperado en forma de un merengue blanco.
Fase E
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Se trataron 2,9 g del compuesto obtenido en la fase precedente (4,97 mmol) según el método descrito en la Fase C del Ejemplo 1. El producto obtenido se cristalizó en éter, se filtró y se secó, para conducir al producto esperado en forma de cristales blancos.
Punto de fusión (MK): 130-135ºC
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Ejemplo 5 Diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil) oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Después del retorno a la base, el compuesto racémico del Ejemplo 4 se separó por cromatografía HPLC preparativa quiral (eluyente:etanol/dietilamina 1.000/1) sobre fase Chiralpak AD. El primero de los isómeros así separado se salificó con ácido clorhídrico, para conducir al diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina.
Punto de fusión (MK): 128-132ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D} = - 40,36 (c=1%, MeOH, 20ºC, 589 nm)
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Ejemplo 6 Diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil) oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El segundo de los isómeros separados en el Ejemplo 5 se salificó con ácido clorhídrico, para conducir al diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina.
Punto de fusión (MK): 126-130ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D} =+40,92 (c=1%, MeOH, 20ºC, 589 nm)
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Ejemplo 7 Diclorhidrato de trans-1-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazina
Fase A
Trans-4-(6-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases A, B y C del Ejemplo 4, sustituyendo el 2H-cromeno por 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno.
Fase B
Diclorhidrato de trans-1-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 126-131ºC
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Ejemplo 8 Diclorhidrato de trans-1-{4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il}piperazina
Fase A
1a,2,3,8b-tetrahidrooxiren[d][1]benzoxepina
A 0,5 g de 2,3-dihidro-1-benzoxepina (3,42 mmol), preparada según el método descrito en J. Org. Chem. 1969, 34 (1), 207, en solución en 30 ml de una mezcla acetato de etilo/agua 50/50, se añadieron 1,44 g de bicarbonato de sodio (17,1 mmol), y luego, en 1 hora, una solución de 2,1 g de Oxone® (3,42 mmol) en 15 ml de agua. Se mantuvo agitando 1 hora más después del final de la adición y luego se decantó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y evaporaron a sequedad, para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
Trans-4-(4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 132-139ºC
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Ejemplo 9 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperidin-4-amina
Fase A
Trans-[1-(3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo
A 3 g del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 4, en solución en 45 ml de acetonitrilo, se añadieron 4 g de (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (20,2 mmol). La mezcla se calentó seguidamente a reflujo durante 12 horas y luego se evaporó a sequedad. Se obtuvo un aceite amarillo que se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5), para conducir al producto esperado en forma de un merengue de color amarillo pálido.
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Fase B
Trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperidin-4-amina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 160-165ºC
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Ejemplo 10 Clorhidrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}morfolina
Fase A
1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno
36,5 g de 1,2-dihidronaftaleno (280,3 mmol) se trataron con Oxone® según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 8, para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
Trans-1-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
A 3,95 g del compuesto obtenido en la fase precedente (27,0,2 mmol), en solución en 65 ml de acetonitrilo, se añadieron 2,35 ml de morfolina (27,02 mmol) y luego 185 mg de ZnCl_{2} (1,35 mmol). Después de 12 h de calentamiento a reflujo, el medio se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (diclorometano/etanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un sólido de color marrón claro.
Punto de fusión (BK): 88-90ºC
Fase C
Trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}morfolina
Se trataron 3 g del compuesto obtenido en la fase precedente (12,85 mmol) según el método descrito en la Fase B del Ejemplo 1. Se obtuvo un aceite que se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase D
Clorhidrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidrolen-1-il}morfolina
A 1,9 g del compuesto obtenido en la fase precedente (3,95 mmol), en solución en 40 ml de acetato de etilo, se añadieron 2,96 ml de una solución 2M de éter clorhídrico (5,92 mmol). Después de filtración y secado de los cristales, se obtuvo el producto esperado.
Punto de fusión: (MK) = 175-180ºC
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Ejemplo 11 Trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Fase A
4-metoxi-6,6a-dihidro-1aH-inden[1,2-b]oxireno
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 4 a partir de 6-metoxi-1H-indeno.
Fase B
Trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Se trataron 1,3 g del compuesto obtenido en la fase precedente (2,17 mmol) según el método descrito en la Fase C del Ejemplo 1. Después de la evaporación a sequedad, el producto obtenido se recuperó con agua, la fase acuosa se llevó a un pH 8 mediante aporte de hidróxido sódico (1N) y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó en éter isopropílico. Los cristales se filtraron y se secaron para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (MK): 101-104ºC
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Ejemplo 12 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
Fase A
2-bromo-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
20 g de 6-metoxi-1,2-dihidronaftaleno (126 mmol) se trataron según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 4, para conducir al producto esperado.
Fase B
Trans-4-(2-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A 2 g del compuesto obtenido en la fase precedente (7,78 mmol) en solución en 30 ml de tetrahidrofurano se añadieron 1,24 g de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (31,1 mmol) y se agitó 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró el medio de reacción. El filtrado que contiene 6-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno en solución se hizo entonces reaccionar con 1,5 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (7,78 mmol) y 5 ml de dimetilformamida. Se destiló el tetrahidrofurano del medio de reacción y luego se llevó a 110ºC durante 24 horas. Se refrigeró, se vertió sobre agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y luego se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 98/2), para conducir al producto esperado.
Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 175-182ºC
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Ejemplo 13 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
Fase A
2-bromo-6-metoxi-1,2,3-4-tetrahidronaftalen-1-ol
Se trataron 10,8 g de 7-metoxi-1,2-dihidronaftaleno (67,4 mmol) según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 4 para conducir al producto esperado.
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Fase B
Trans-4-(2-hidroxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-carboxillato de terc-butilo
A 9,7 g del compuesto obtenido en la fase precedente (37,8 mmol) en solución en 150 ml de tetrahidrofurano se añadieron 3 g de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (75,6 mmol, 2 equivalentes), luego la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de filtración, el filtrado, que contiene 5-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno en solución, se hizo reaccionar con 8,4 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (45,3 mmol) en 20 ml de dimetilformamida. El tetrahidrofurano se destiló seguidamente y luego el medio de reacción se llevó a 110ºC durante 1 hora. Se refrigeró entonces la mezcla de reacción antes de verterla en agua y de extraerla con diclorometano. La fase orgánica se secó seguidamente, se filtró y evaporó a sequedad para conducir a un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 98/2), para conducir al producto esperado.
Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 137-150ºC
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Ejemplo 14 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de 6-fenil-1H-indeno.
Punto de fusión (MK): 145-153ºC
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Ejemplo 15 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
Fase A
Trans-2-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
A 13,0 g (100 mmol) de dihidronaftaleno en solución en una mezcla de 100 ml de agua y 400 ml de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, se añadieron de una sola vez 19,6 g (110 mmol) de N-bromosuccinimida y se agitó durante 3 h. Se añadieron entonces 200 ml de agua helada y 200 ml de éter, se agitó y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 200 ml de éter, luego las fases orgánicas reunidas se lavaron con 200 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron y después se evaporaron, para conducir al compuesto
esperado.
Fase B
1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno
A 27,5 g del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 180 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota en 5 minutos, a temperatura ambiente, una solución de 10 g (180 mmol) de hidróxido potásico en 10 ml de agua. Después de 5 días de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua y se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas reunidas se lavaron y luego se secaron. Después de evaporación, el producto obtenido se destiló a vacío (0,1 mm Hg aproximadamente) en Kugelrohr. El producto esperado se destiló a 80ºC.
Fase C
4-[trans-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A temperatura ambiente, se mezclaron 4,4 g (30 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente y 5,6 g (30 mmol) de N-terc-butiloxicarbonilpiperazina en 60 ml de acetonitrilo, luego se llevó a reflujo durante 40 h. Después de evaporación y cromatografía flash sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2), se recogió el compuesto esperado.
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Fase D
4-{trans-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A temperatura ambiente, a 0,44 g (11 mmol) de hidruro de sodio en suspensión en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadieron en unos minutos 3,3 g (10 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 20 ml de tetrahidrofurano. Se llevó 2 h a 50ºC, luego se añadieron de una sola vez 3,3 g (10 mmol) de bromuro de 3,5-dibromobencilo y después 3,7 g (10 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio y se calentó durante la noche a 70ºC. Se vertió entonces en 100 ml de agua y se extrajo 2 veces con 100 ml de éter etílico. Las fases orgánicas reunidas se lavaron y se secaron. Después de evaporación, cromatografía flash sobre 300 g de sílice (eluyente: diclorometano 100% y luego diclorometano/acetato de etilo 90/10), se recogió el compuesto esperado.
Fase E
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
En 5,8 g (10 mmol) del compuesto precedente en solución en 400 ml de acetato de etilo, a temperatura ambiente, se hizo burbujear suavemente durante algunos minutos ácido clorhídrico gas. Se mantuvo durante 3 h bajo agitación a temperatura ambiente, luego se concentró en parte (aparición de precipitado) y se añadieron 100 ml de éter, a continuación se mantuvo durante la noche bajo agitación a temperatura ambiente. Después de filtración, aclarado y secado del precipitado, se recogió el compuesto esperado en forma racémica.
Punto de fusión (MK): 110-125ºC
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Ejemplo 16 Diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil) oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
Después del retorno a la base, el compuesto racémico obtenido en el Ejemplo 15 se separó por cromatografía HPLC quiral preparativa en columna CHIRALPAK AD (eluyente: acetonitrilo/isopropanol/dietilamina 900/100/1). El primero de los isómeros así separados se salificó por clorhidratación con etanol clorhídrico y luego precipitación en éter. Después de filtración, aclarado y secado, se obtuvo el enantiómero (-) con un exceso enantiomérico superior al 98%.
Punto de fusión (MK): 113-126ºC
Poder rotatorio: [\alpha]= - 14,5 (c=1%, MeOH, 20ºC, \lambda=589 nm)
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Ejemplo 17 Diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
El segundo de los isómeros separados en el Ejemplo 16 se transformó en el clorhidrato para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (MK): 118-126ºC
Poder rotatorio: [\alpha] = + 14,4 (c=1%, MeOH, 20ºC, \lambda=589 nm)
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Ejemplo 18 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepano
Fase A
Trans-4-[2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
A temperatura ambiente, se mezclaron 3,0 g (20,5 mmol) del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 15 y 4,1 g (20,5 mmol) de N-terc-butiloxicarbonil homopiperazina en 41 ml de acetonitrilo, luego se llevó a reflujo durante 48 h. Después de evaporación y cromatografía flash en 300 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2), se recogió el compuesto esperado.
\newpage
Fase B
Trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
A temperatura ambiente, a 0,76 g (19 mmol) de hidruro de sodio en suspensión en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadieron en unos minutos 6,0 g (17,3 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en 50 ml de tetrahidrofurano. Se llevó 2 h a 50ºC, luego se añadieron de una sola vez 5,7 g (17,3 mmol) de bromuro de 3,5-dibromobencilo, después 6,4 g (17,3 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio y se llevó durante la noche a 70ºC. Se vertió entonces en 200 ml de agua y se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas reunidas se lavaron y secaron. Después de evaporación y cromatografía flash en 500 g de sílice (eluyente: diclorometano 100%, luego diclorometano/acetato de etilo 95/5 y finalmente diclorometano/etanol 95/5), se recogió el compuesto esperado.
Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepano
En 4,9 g (8,2 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 250 ml de acetato de etilo, a temperatura ambiente, se hizo burbujear suavemente durante algunos minutos ácido clorhídrico gas. Se mantuvo durante la noche bajo agitación a temperatura ambiente y luego se concentró en parte (aparición de precipitado) y se mantuvo agitando aún 2 h. Después de filtración, aclarado y secado del precipitado, se recogió el compuesto esperado en forma racémica.
Punto de fusión (MK): 112-118ºC
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Ejemplo 19 Diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil) oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepano
Después del retorno a la base, el compuesto racémico obtenido en el Ejemplo 18 se separó por cromatografía HPLC quiral preparativa en columna CHIRALPAK AD (eluyente: metanol/dietilamina 1.000/1). El primero de los isómeros así separados se salificó por clorhidratación con etanol clorhídrico. Después de filtración, aclarado y secado, se obtuvo el enantiómero (-) con un exceso enantiomérico superior al 98%.
Punto de fusión (MK): 122-126ºC
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Ejemplo 20 Diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil) oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepano
El segundo de los isómeros separados en el Ejemplo 19 se transformó en el clorhidrato para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (MK): 119-140ºC
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Ejemplo 21 Diclorhidrato de 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Fase A
(1S,2R)-1-{4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}indan-2-ol
A 8 g de (1S,2R)-1-aminoindan-2-ol (53,6 mmol) en solución en 80 ml de dimetilformamida se añadieron 15 ml de trietilamina (107,2 mmol) y 15,8 g de N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluensulfonamida (53,6 mmol). Se calentó a 80ºC durante 24 horas, luego se evaporó la dimetilformamida. El residuo se recuperó con diclorometano, se lavó, se secó, se filtró y evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un merengue.
Fase B
1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
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Fase C
1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Se calentaron 1,1 g del compuesto obtenido en la fase precedente (1,77 mmol) 2 horas a 90ºC en presencia de 10 ml de una solución de HBr/ácido acético (33%) y de 808 mg de ácido 4-hidroxibenzoico (5,85 mmol). Se refrigeró, se añadió NaOH (20%) hasta pH = 10 y luego se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró y evaporó. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía flash sobre 100 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 90/10/1) para conducir al producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Fase D
Diclorhidrato de 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
A 1,2 g del compuesto obtenido en la fase precedente (2,57 mmol) en solución en acetato de etilo se añadió, a temperatura ambiente, una solución 2M de ácido clorhídrico en éter. Se agitó 30 minutos y luego se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, se filtró y se secó para conducir al producto esperado (compuesto cis) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión (MK): 162-176ºC
Poder rotatorio [\alpha] = - 2,9 (c=1%, MeOH, 20ºC, \lambda=589 nm)
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Ejemplo 22 Diclorhidrato de 1-{(1R,2S)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 a partir de (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol.
Punto de fusión (MK): 142-150ºC
Poder rotatorio: [\alpha] = +5,8 (c=1%, MeOH, 20ºC, \lambda= 589 nm)
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Ejemplo 23 Diclorhidrato de cis-1-{4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il}piperazina
Fase A
4-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A -78ºC, se vertieron 0,88 ml de cloruro de oxalilo (10 mmol) en 25 ml de diclorometano, luego, a la misma temperatura, se adicionaron lentamente 1,02 ml de dimetilsulfóxido (14,3 mmol). Se mantuvo agitando 10 minutos a -78ºC. En este medio de reacción se vertieron 2,5 g (7,17 mmol) del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 8 en solución en 15 ml de diclorometano. Se agitó 15 minutos a -78ºC y luego se añadieron 5 ml (35,9 mmol) de trietilamina en 20 minutos. Se dejó seguidamente subir la mezcla a 0ºC y luego se vertió el medio de reacción en 100 ml de agua helada. Se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró y evaporó a sequedad para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
Cis-4-(4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A 2,4 (6,93 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 50 ml de metanol se añadieron, a 0ºC y poco a poco, 130 mg de NaBH_{4} (3,5 mmol, 0,5 eq.). Se agitó 1 hora a 0ºC, luego se evaporó el metanol. El residuo obtenido se recuperó en tolueno, se lavó, se secó, se filtró y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase C
Diclorhidrato de cis-1-{4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 166-191ºC
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Ejemplo 24 Diclorhidrato de cis-1-[2-((3,5-dibromobenciloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
El producto esperado so obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 a partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 15.
Punto de fusión (MK):155-159ºC
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Ejemplo 25 Diclorhidrato de cis-1-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazina
Fase A
4-(6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A 4,4 g (12,6 mmol) del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 7 en solución en 44 ml de dimetilsulfóxido se añadieron, a temperatura ambiente, 8,8 g de la forma estabilizada de ácido 2-yodoxibenzoico (SIBX) (56,3 mmol, 4,4 eq.). Se mantuvo agitando 2 horas a 25ºC, luego se vertió en agua. El insoluble obtenido se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 95/5) para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (BK): 85-95ºC
Fase B
4-(6-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trataron 1,5 g (4,3 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente según el método descrito en la Fase B del Ejemplo 23. El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 95/5) para conducir al producto esperado en forma de mezcla cis/trans (relación cis/trans =
80/20).
Fase C
Cis-4-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trataron 650 mg del compuesto obtenido en la fase precedente (cis/trans = 80/20) (1,87 mmol) según el método descrito en la Fase B del Ejemplo 1, para conducir a un aceite que se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 95/5) para conducir al producto esperado.
Fase D
Diclorhidrato de cis-1-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5,6,7,8-tetrahidro-5H-benzo-[7]anulen-5-il}piperazina
Se trataron 350 mg del compuesto obtenido en la fase precedente (0,58 mmol) según el método descrito en la Fase C del Ejemplo 1 y luego el producto obtenido se cristalizó en éter isopropílico para conducir al producto esperado en forma de cristales blancos.
Punto de fusión(MK): 149-158ºC
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Ejemplo 26 Diclorhidrato de trans-3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-4-piperazin-1-ilcroman-6-carbonitrilo
Fase A
6-bromo-1a,7b-dihidro-2H-oxiren[c]cromeno
8,5 g de 6-bromo-2H-cromeno (40,3 mmol) preparados según la síntesis descrita en J. Org. Chem., 1998, 63, 864 se trataron según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 8 para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
\newpage
Fase B
Trans-4-(6-bromo-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trataron 7,6 g del compuesto obtenido en la fase precedente (33,5 mmol) según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 1. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase C
Trans-4-(6-ciano-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
1 g del compuesto obtenido en la fase precedente (2,4 mmol) se puso en solución en 10 ml de dimetilformamida. La solución se desgasificó en argón y luego se añadieron 112 mg de tetraquistrifenilfosfina-paladio (0) (0,09 mmol) y 170 mg de cianuro de zinc (1,4 mmol). Se calentó a 80ºC durante 3 días. Luego el medio de reacción se refrigeró y se vertió en agua. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 90/10) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase D
Diclorhidrato de trans-3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-4-piperazin-1-ilcroman-6-carbonitrilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 185-200ºC
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Ejemplo 27 Diclorhidrato de trans-7-[(3,5-dibromobencil)oxi]-8-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo
Fase A
6-bromo-1a,2,3,7b-tetrahidronafto[1,2-b]oxireno
7,4 g del compuesto de la Preparación A (35 mmol) se trataron con Oxone® según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 8 para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
Trans-4-(7-bromo-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se solubilizaron 6,5 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (35 mmol) y 7,9 g del compuesto obtenido en la fase precedente (35 mmol) en 45 ml de dimetilformamida y luego se calentó la mezcla de reacción a 110ºC durante 24 horas. Después de evaporación a sequedad, se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 98/2), para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase C
Trans-4-(7-ciano-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
4 g del compuesto obtenido en la fase precedente (9,7 mmol) se trataron según el método descrito en la Fase C del Ejemplo 26. Se calentó a 80ºC durante 2 horas. Luego el medio de reacción se refrigeró y se vertió en agua. Se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase D
Diclorhidrato de trans-7-[(3,5-dibromobencil)oxi]-8-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 169-191ºC
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Ejemplo 28 Diclorhidrato de trans-4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-piperazin-1-il-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-7-carbonitrilo
Fase A
7-bromo-1a,2,3,8b-tetrahidrooxiren[d][1]benzoxepina
4 g del compuesto de la Preparación B se trataron con Oxone® según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 8 para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
Trans-4-(7-bromo-4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
3,9 g del compuesto obtenido en la fase precedente (16,2 mmol) se trataron según el método descrito en la Fase A del Ejemplo 1. El calentamiento se prolongó 3 días. Se obtuvo así un residuo que se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase C
Trans-4-(7-ciano-4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5,8 g del compuesto obtenido en la fase precedente (13,6 mmol) se trataron según el método descrito en la Fase C del Ejemplo 26. Se calentó a 80ºC durante 20 h. Luego el medio de reacción se refrigeró y se vertió en agua. Se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase D
Diclorhidrato de trans-4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-piperazin-1-il-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-7-carbonitrilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B y C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión (MK): 163-195ºC
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Ejemplo 29 Diclorhidrato de trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-il)metil]-2,4-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Fase A
Trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-il)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-ona
Después del retorno a la base, el compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 1 (2,14 mmol) se solubilizó en 30 ml de dimetilformamida. Se añadieron 0,75 ml (4,28 mmol) de diisopropiletilamina y 314 mg (2,35 mmol) de la 5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona preparada según el método descrito en Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661. Se agitó 12 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se recuperó en diclorometano, se lavó, se secó, se filtró y evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice para conducir al producto esperado.
Fase B
Diclorhidrato de trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazin-1-il)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
800 mg del compuesto obtenido en la fase precedente (1,42 mmol) se pusieron en solución en 50 ml de acetato de etilo. Luego se añadieron 2,8 ml (5,68 mmol) de una solución 2M de ácido clorhídrico en éter. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (MK): 198-202ºC
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Ejemplo 30 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazina
Fase A
4-[(2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5 g de ácido (2R)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-carboxílico (27,8 mmol) se pusieron en solución en 300 ml de acetonitrilo. Se añadieron 6 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (29,1 mmol) y luego 4,1 g de 1-hidroxibenzotriazol (30,6 mmol). Por último, se adicionaron 6,2 g de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (33,4 mmol) y se agitó 12 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se filtró seguidamente y luego el filtrado se evaporó a sequedad. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: tolueno/ acetato de etilo 80/20) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
500 mg del compuesto obtenido en la fase precedente (1,44 mmol) se pusieron en solución en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadieron, gota a gota, a temperatura ambiente, 4,4 ml (4,3 mmol) de una solución 1M de borano en tetrahidrofurano. Se calentó a reflujo 2 horas. Se refrigeró y se hidrolizó lentamente con 5 ml de etanol. Se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó en agua, se filtró y se secó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (BK): 97-99ºC
Fase C
Diclorhidrato de 1-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazina
7,5 g del compuesto obtenido en la fase precedente (22,4 mmol) se agitaron 2 días, a temperatura ambiente, en presencia de 100 ml de una solución 2,6N de ácido clorhídrico en etanol. Los cristales formados se filtraron y secaron para conducir al producto esperado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión (BK): 166-172ºC
Fase D
Trans-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazin-1-il}indan-2-ol
A 1,6 g (6,8 mmol) de 1-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazina, obtenida por retorno a la base del compuesto de la fase precedente, en solución en 10 ml de acetonitrilo, se añadieron 1,08 g de indeno óxido (8,16 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 horas, luego se evaporó a sequedad. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 90/10/1) para conducir al compuesto esperado en forma de un merengue.
Fase E
Trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil] piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase F
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazina
A 210 mg del compuesto obtenido en la fase precedente (0,34 mmol) en solución en 20 ml de acetato de etilo se añadieron, a temperatura ambiente, 0,5 ml (1 mmol) de una solución 2M de ácido clorhídrico en éter. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo, se filtró y se secó para conducir al producto esperado en forma de cristales blancos.
Punto de fusión (MK): 137-145ºC
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Ejemplo 31 Diclorhidrato de (+) cis-1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazina
Fase A
Cis 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazina
A 263 mg de ácido 2-piridincarboxílico (2,14 mmol) en solución en 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron 382 mg de carbonildiimidazol (2,35 mmol, 1,1 eq.), luego, después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, una solución de 1 g (2,14 mmol) del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 21, en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agitó 12 horas a 25ºC, luego se añadió agua, se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El aceite obtenido se purificó por cromatografía flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase B
Diclorhidrato de cis-1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-(piridin-2-ilcarbonil) piperazina
900 mg del compuesto obtenido en la fase precedente (1,57 mmol) se trataron según el método descrito en la Fase F del Ejemplo 30. El sólido obtenido se filtró y se secó para conducir al producto esperado en forma de cristales blancos.
Punto de fusión (MK): 108-122ºC
Poder rotatorio: [\alpha]= + 27,3 (c=1%, metanol, 20ºC, \lambda=589 nm)
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Ejemplo 32 Diastereoisómero 1 de 1-(trans-2-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] etoxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin, diclorhidrato
Fase A
4-(trans-2-{[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]oxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A 11,7 g (35,2 mmol) del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 15 y 5,9 ml (42,2 mmol) de trietilamina en solución en 300 ml de diclorometano se añadieron, a temperatura ambiente, 7,05 ml (38,7 mmol) de cloruro de bis(trifluorometil)benzoílo en 50 ml de diclorometano, gota a gota en 1 h 10 min, y luego 0,5 g de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se llevó seguidamente a reflujo durante 5 días, luego se añadieron 1,3 ml suplementarios de cloruro de ácido y el reflujo se continuó durante 20 h. Después de evaporación del medio, el residuo obtenido se filtró sobre 200 g de sílice (eluyente: diclorometano) para conducir al producto esperado.
Fase B
4-[trans-2-({1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]vinil}oxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A 13,2 g (23 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en 92 ml de tetrahidrofurano se añadieron, a temperatura ambiente, 46 ml de una solución molar de diciclopentadienil-dimetil-titanio en tolueno, luego la mezcla de reacción se llevó a 85ºC durante 20 h. Se añadieron entonces 23 ml más de la solución molar de diciclopentadienil-dimetil-titanio en tolueno, gota a gota, en 10 min a 85ºC, y se continuó a esta temperatura durante 24 h más. Se dejó refrigerar, se añadieron 500 ml de pentano, se filtró sobre celita y se aclaró con pentano hasta decoloración del filtrado. Después de evaporación de todos los filtrados juntos y cromatografía flash sobre 800 g de sílice (eluyente: diclorometano y luego diclorometano/acetato de etilo 98/2), se obtuvo el producto esperado.
Fase C
4-(trans-2-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo
8,34 g (14,6 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 150 ml de etanol se hidrogenaron a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 7 h en presencia de 1 g de paladio al 5% sobre carbono. Después de filtración sobre celita, aclarado con etanol y evaporación, se obtuvo el producto esperado en forma de una mezcla de diastereoisómeros no cuantificables y no separables.
Fase D
Diastereoisómero 1 de diclorhidrato de 1-trans-2-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazina
En 8,4 g (14,6 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 500 ml de acetato de etilo se hizo burbujear suavemente, a temperatura ambiente durante unos minutos, ácido clorhídrico gas. Se mantuvo una noche bajo agitación a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. El residuo se solubilizó en 100 ml de agua y, bajo agitación enérgica, se basificó con 8 g de carbonato de sodio. La pasta que se suelta es extraída 2 veces con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron y el residuo obtenido se cromatografió en 700 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5/0,5) para conducir al primer diastereoisómero, que se transforma en su diclorhidrato por la acción de éter clorhídrico. Después de cristalización en pentano se obtuvo el producto esperado.
Punto de fusión (MK): 98-102ºC
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Ejemplo 33 Diastereoisómero 2 de diclorhidrato de 1-(trans-2-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperazina
El segundo producto eluído en la Fase D del Ejemplo 32 condujo al segundo diastereoisómero, que se transformó en su diclorhidrato.
Punto de fusión (MK): 98-101ºC
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Ejemplo 34 Diclorhidrato de 1-[(1S,2R)-2-benciloxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina
El producto esperado (compuesto cis) se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 21, sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de bencilo.
Punto de fusión: 104-125ºC
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Ejemplo 35 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases D y E del Ejemplo 15 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 1 y de bromuro de 3,5-dimetilbencilo.
Punto de fusión: 161-170ºC
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Ejemplo 36 Diclorhidrato de 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina
El producto esperado (compuesto cis) se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 21, sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Punto de fusión: 160-190ºC
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Ejemplo 37 Diclorhidrato de 1-[(1S,2R)-2-benciloxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-4-metil-piperazina
El producto esperado se obtuvo por N-metilación del compuesto del Ejemplo 34.
Punto de fusión: 182-189ºC
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Ejemplo 38 Diclorhidrato de 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina
Fase A
1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 21 sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-dimetilbencilo.
Fase B
1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
A una solución de 3,6 g de naftaleno (28 mmol) en 30 ml de 1,2-dimetoxietano se añadieron 3 g de sodio (130 mmol). El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para formar una solución de sodio/naftaleno/1,2-dimetoxietano. 14,8 ml (64 mmol) de esta solución se añadieron, a una temperatura de -70ºC, a una solución de 3 g (6,1 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en 55 ml de 1,2-dimetoxietano. El color de la solución pasa de blanco a azul. Se agitó 30 minutos a -70ºC y luego se hidrolizó aportando 100 ml de agua. Entonces se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash en 200 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 90/10/1) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase C
Diclorhidrato de 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
A 1,2 g (3,58 mmol) del compuesto obtenido en la fase precedente en 50 ml de acetonitrilo se añadieron 3,6 ml (7,16 mmol, 2 eq.) de una solución de éter clorhídrico 2M. Se inició la cristalización raspando y luego se mantuvo con agitación 15 minutos a temperatura ambiente. Los cristales blancos obtenidos se secaron para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 170-193ºC
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Ejemplo 39 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-difluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Punto de fusión: 185-198ºC
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Ejemplo 40 Diclorhidrato de trans-1-(2-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
Punto de fusión: 140-160ºC
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Ejemplo 41 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase A el 2H-cromeno por 5-metoxi-1H-indeno.
Punto de fusión: 184-195ºC
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Ejemplo 42 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-diclorobencil)oxi]-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir de 5 metoxi-1H-indeno y de bromuro de 3,5-diclorobencilo.
Punto de fusión: 169-176ºC
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Ejemplo 43 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-diclorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-diclorobencilo.
Punto de fusión: 115-127ºC
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Ejemplo 44 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-diclorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-diclorobencilo.
Punto de fusión: 110-118ºC
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Ejemplo 45 Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,5-bis(trifluorometil)bencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 15 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
Punto de fusión: (MK): 98-101ºC
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Ejemplo 46 Diclorhidrato de trans-1-{3-[3-flúor-5-(trifluorometil)benciloxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-flúor-5-(trifluorometil)bencilo.
Punto de fusión: 102-113ºC
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Ejemplo 47 Diclorhidrato de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Trans-4-{3-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 4, sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5 dibromobencilo por bromuro de 3-cloro-5-fluorobencilo.
Fase B
Diclorhidrato de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 90-95ºC
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Ejemplo 47 bis Dimetanosulfonato de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto del Ejemplo 47 con hidróxido sódico, seguido de salificación del producto así obtenido con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: 161-171ºC
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Ejemplo 48 Clorhidrato de cis-4-[2-(3,5-dibromobenciloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]morfolina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 23 sustituyendo en la Fase A el compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 8 por el compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 10.
Punto de fusión: 195-198ºC
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Ejemplo 49 Clorhidrato de trans-4-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}morfolina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B a D del Ejemplo 10 a partir del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 4.
Punto de fusión: 143-148ºC
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Ejemplo 50 Clorhidrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}piperidina
Fase A
1-(4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol
En una solución de 20 g de 4-bromopiridina en 73 ml de éter, refrigerada a -78ºC, se vertieron gota a gota 85 ml de una solución 1,5M en hexano de n-butillitio. Se agitó 30 minutos a esta temperatura, luego se vertió una solución de 1-tetralona en 73 ml de éter y se dejó subir a temperatura ambiente al final de la adición. Después de una noche bajo agitación, se vertió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se decantó, se extrajo con éter. Se reunieron las fases etéreas, se extrajeron con ácido clorhídrico 1N. Las fases ácidas reunidas se llevaron a pH=8 con hidróxido sódico al 20%, se extrajeron con diclorometano. Después de secado, se separó el producto esperado, que se purificó por cromatografía rápida sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) para conducir al producto espe-
rado.
Punto de fusión (BK) = 160-162ºC
Fase B
4-(3,4-dihidro-1-naftalenil)piridina
Se mezclaron 2 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 10 ml de agua y 10 ml de ácido sulfúrico al 95%, se calentó 30 minutos a 80ºC, se refrigeró a 0ºC y se llevó a pH=10 con hodróxido sódico al 20%. Se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó y evaporó para conducir al producto esperado.
Fase C
4-(2,3-dihidronafto[1,2-b]oxiren-7b(1aH)-il)piridina, 1-óxido
A una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, se vertió una solución compuesta por 5,4 g del producto obtenido en la fase precedente, 20 g de bicarbonato de sodio, 35 ml de acetona, 20 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo a una solución de 29,3 g de Oxone® en 200 ml de agua. Se agitó una noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del tratamiento habitual, se separó el producto esperado.
\newpage
Fase D
1-(1-óxido-4-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol
A una solución de 450 mg del producto obtenido en la fase precedente en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, en presencia de una traza de verde de bromocresol, se añadieron, de una sola vez y a temperatura ambiente, 289 mg de cianoborohidruro de sodio. Se adicionó eterato de trifluoruro de boro hasta que el indicador coloreado viró al amarillo y tantas veces como fuera preciso en el transcurso de la reacción para mantener el pH en 4-5. Al final de la reacción, se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta pH=1 y se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. Se llevó seguidamente a pH=8 con hidróxido sódico, se extrajo con acetato de etilo y después del tratamiento se separó el producto esperado (80% trans, 20% cis).
Fase E
1-(4-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenol
Se mezclaron en un reactor 1,78 g del producto obtenido en la fase precedente, 1 g de óxido de platino, 0,75 ml de ácido clorhídrico concentrado, 75 ml de etanol e hidrógeno bajo una presión de 1 bar. Después de 6 h de reacción a temperatura ambiente, se filtró, se añadieron 8 ml de hidróxido sódico, se evaporó el etanol, se solubilizó en el mínimo de agua y se ajustó el pH a 10. Después de extracción y tratamiento habitual, se separó el producto esperado (80% trans, 20% cis).
Fase F
4-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Una solución de 2,1 g de dicarbonato de di(terc-butilo) en 50 ml de diclorometano se añadió a 2,06 g del producto obtenido en la fase precedente en solución en 50 ml de diclorometano. Se dejó dos horas bajo agitación a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. Después de purificación sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5), se separó el producto esperado (80% trans, 20% cis).
Fase G
4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se introdujeron 241 mg de hidruro de sodio, al 60% en aceite, en una solución de 1,9 g del compuesto obtenido en la fase precedente en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, se refrigeró a 0ºC. Se agitó 15 minutos y luego se añadieron, siempre a esta temperatura, 20 mg de yoduro de tetrabutilamonio y por último 1,9 g de bromuro de 3,5-dibromobencilo. Se dejó subir a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Se evaporó a sequedad, se recuperó con agua y con diclorometano y, después del tratamiento habitual y cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano), se separó el producto esperado en forma de un merengue blanco (80% trans, 20% cis).
Fase H
Clorhidrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil}piperidina
2 g del compuesto obtenido en la fase precedente en 20 ml de etanol se trataron con 19 ml de una solución 3,6N de etanol clorhídrico. Después de 24 h, se filtró el precipitado formado, se aclaró y se secó para conducir al producto esperado en forma de clorhidrato. (El compuesto cis se encuentra en el filtrado).
Punto de fusión: 152-167ºC
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Ejemplo 51 Diclorhidrato de cis-1-acetil-3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-4-(1-piperazinil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
Fase A
1-acetil-1,2-dihidroquinoleína
En una solución de 20 g de quinoleína en 200 ml de ácido acético y 77,5 ml de anhídrido acético, refrigerada a 0ºC, se introdujeron poco a poco 23,43 g de borohidruro de sodio. Se calentó seguidamente 2 h a 60ºC, luego se mantuvo con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró, se diluyó con agua y se llevó a pH = 10 con hidróxido sódico, se extrajo con éter. Las fases etéreas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico 1N, luego a un pH neutro y, después de tratamiento habitual, se separó el producto esperado.
\newpage
Fase B
3-acetil-1a,2,3,7b-tetrahidrooxireno[2,3-c]quinoleína
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Trans-4-[1-acetil-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinoleinil]-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase D
Diclorhidrato de cis-1-acetil-3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-4-(1-piperazinil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 23 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 164-167ºC
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Ejemplo 52 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N-metil-4-piperidinamina
Fase A
Trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N-metil-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 0,2 g de hidruro sódico (al 60% en aceite) a 1 g del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 9 y 0,42 ml de yoduro de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura del medio de reacción a 0ºC. Después de 15 minutos a esta temperatura, se mantuvo bajo agitación durante 48 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del tratamiento habitual se separó el producto
esperado.
Fase B
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N-metil-4-piperidinamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 192-195ºC
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Ejemplo 53 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N,N-dimetil-4-piperidinamina
Fase A
Trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N-metil-4-piperidinamina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto del Ejemplo 52.
Fase B
Trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N,N-dimetil-4piperidinamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 52 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
\newpage
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Fase C
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N,N-dimetil-4-piperidinamina
El producto esperado se obtuvo por salificación con ácido clorhídrico del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 187-190ºC
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Ejemplo 54 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dimetoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-dimetoxibencilo.
Punto de fusión: 108-115ºC
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Ejemplo 55 Diclorhidrato de trans-1-{3-benciloxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de bencilo.
Punto de fusión: 66-80ºC
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Ejemplo 56 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3-fluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-fluorobencilo.
Punto de fusión: 180-184ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3-clorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-clorobencilo.
Punto de fusión: 97-107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,4-diclorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,4-diclorobencilo.
Punto de fusión: 114-121ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Dimetanosulfonato de trans-1-{2-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
Fase A
Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 1, sustituyendo en la Fase B el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-cloro-5-fluorobencilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase B
Dimetanosulfonato de trans-1-{2-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: 175-182ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-trifluorometil)bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3-(trifluorometil)bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo.
Fase B
Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-(trifluorometil)bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: 123-127ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-cianobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3-cianobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-cianobencilo.
Fase B
Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-cianobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina.
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: 118-121ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Dibenzoiltartrato (+) del isómero (+) de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}pipera- zina
Fase A
Isómero (+) de trans-4-{3-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto esperado se obtuvo por separación por cromatografía HPLC preparativa quiral de la mezcla racémica obtenida en la Fase A del Ejemplo 47.
\newpage
Fase B
Diclorhidrato del isómero (+) de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Dibenzoiltartrato (+) del isómero (+) de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}pipe- razina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido dibenzoiltártrico (+).
Punto de fusión: 100-107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Dibenzoiltartrato (-) del isómero (-) de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Isómero (-) de trans-4-{3-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto esperado es el segundo de los enantiómeros separados en la Fase A del Ejemplo 62.
Fase B
Diclorhidrato del isómero (-) de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Dibenzoiltartrato (-) del isómero (-) de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}pipera- zina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido dibenzoitártrico (-).
Punto de fusión: 100-107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3,5-difluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-difluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Fase B
Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-difluorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: 178-182ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Clorhidrato de trans-4-{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 50 sustituyendo en la Fase A la 1-tetralona por 2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona.
Punto de fusión: 148-167ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-(trifluorometoxi)benciloxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Fase A
Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3-(trifluorometoxi)bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la Fase D el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo.
Fase B
Dimetanosulfonato de trans-1-{3-[(3-trifluorometoxi)bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por retorno a la base del compuesto obtenido en la fase precedente, seguido de salificación con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: 132-135ºC
Estudio farmacológico de los derivados de la invención 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Determinación de la afinidad para los emplazamientos de recaptura de la serotonina en la rata
La afinidad de los compuestos para el emplazamiento de recaptura de la serotonina (5-HTT) se evaluó mediante ensayos de competición con [^{3}H]-citalopram sobre membranas de córtex frontal de rata. Los córtex se homogeneizaron con Polytron en 40 volúmenes (peso/volumen) de tampón de incubación Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) frío conteniendo 120 mM de NaCl y 5 mM de KCl, y luego se centrifugaron una primera vez. El residuo se suspendió de nuevo en el mismo tampón y se incubó 10 min a 37ºC y luego se centrifugó de nuevo. Las membranas se lavaron también dos veces y luego el residuo se suspendió de nuevo en un volumen apropiado de tampón de incubación. Las membranas se incubaron seguidamente durante 2 horas a 25ºC con el compuesto estudiado en presencia de 0,7 nM de [^{3}H]-citalopram. La unión no específica se determinó con 10 \muM de fluoxetina. Al final del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de tipo Unifilter GF/B pretratados con PEI (0,05%) y lavados varias veces con el tampón de incubación. La radioactividad retenida sobre los filtros se contó después de la adición de líquido de escintilación con un contador de escintilación. Las isotermas obtenidas se analizaron por regresión no lineal con el fin de determinar valores IC_{50}, que se convierten en K_{i} por la ecuación de Cheng-Prussof:
\vskip1.000000\baselineskip
K_{i} = IC_{50}/(1 + L/k_{D})
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual L representa la concentración en radioligando y el k_{D} es la constante de disociación del [^{3}H]-citalopram en el emplazamiento de recaptura de la serotonina (0,7 nM). Los resultados se expresaron en pK_{i} = -log K_{i}.
\newpage
Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de la invención se indican en la tabla siguiente:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Unión hNK_{1}
La afinidad de los compuestos de la invención se determinó mediante ensayos de competición en presencia de [^{3}H]-Sustancia P (Sar-9, MetO2-11,2-propil-3,4-3H). Se centrifugaron células de linfoblastos humanos IM9 que expresan los receptores NK_{1} de forma endógena y se recuperaron en un tampón de incubación que contenía 50 mM de TRIS, 150 mM de NaCl, 4 mM de CaCl_{2}, inhibidores de proteasas al 1/100^{a} (Cocktail SIGMA P8340) y 0,2% de BSA. Se determinó el volumen de tampón de incubación con el fin de obtener una concentración de 5\cdot10^{6} células/ml. Esta preparación celular se incubó seguidamente con 1,5 nM de [^{3}H]-Sustancia P y el compuesto estudiado durante 90 min a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó en presencia de 1 \muM de GR 205171. Al final del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de tipo Unifilter GF/B pretratados con PEI (0,1%) y lavados varias veces con el tampón de filtración (50 mM de TRIS, 150 mM de NaCl, 4 mM de CaCl_{2}). La radioactividad retenida en los filtros se midió mediante recuento después de la adición sobre los filtros de líquido de escintilación. Los recuentos se analizaron por regresión no lineal permitiendo trazar las isotermas y determinar los valores IC_{50}, que se convirtieron seguidamente en constante de inhibición (K_{i}) por medio de la ecuación de
Cheng-Prusoff:
K_{i} = IC_{50}/(1 + L/k_{D})
en la cual L es la concentración de [^{3}H]-Sustancia P y K_{D} es la constante de disociación de [^{3}H]-Sustancia P para los receptores NK_{1} humanos (0,53 nM). Los resultados se expresaron en pK_{i} (-log K_{i}).
Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de la invención se indican en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 1 \dotl 10 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Almidón de trigo \dotl 10 g
Lactosa \dotl 100 g
Estearato de magnesio \dotl 3 g
Talco \dotl 3 g.

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula (I):
30
en la cual:
-
\vtcortauna R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo o un grupo seleccionado de entre H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fenilo y ciano,
-
\vtcortauna X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de entre -(CH_{2})_{m}-, -OCH_{2}- y -NR_{5}-
\quad
m representa 1 ó 2,
\quad
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, COR_{6} y CO_{2}R_{6}, representando R_{6} un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
-
\vtcortauna Y representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado entre NR_{7} y CHR_{8},
\quad
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre COR_{9} y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo ó 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilo,
\quad
R_{9} representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo,
\quad
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
-
\vtcortauna Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH,
-
\vtcortauna n representa 1 ó 2,
-
\vtcortauna Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
-
\vtcortauna Ar representa un grupo arilo o heteroarilo,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que
por grupo arilo se entiende fenilo, bifenilo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado;
y por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano y trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para el cual Y representa NH.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para el cual Z representa un átomo de nitrógeno.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el cual n representa 1.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el cual Ar representa un grupo arilo.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el cual X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo -OCH_{2}- o -(CH_{2})_{m}-, donde m representa 1 ó 2.
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre:
- trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-1,4-diazepano, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{3-[(3,5-diclorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- trans-1-{3-[3-flúor-5-(trifluorometil)benciloxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y
- trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, a partir del compuesto de fórmula (Va), de configuración relativa trans:
31
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y' representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de entre NP_{1} y CHR'_{8}, donde R'_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo NHP_{1} y P_{1} representa un grupo protector de la función amina,
-
\vtcortauna compuesto de fórmula (Va) que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) de configuración relativa trans, con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
(VI)G-Ak-Ar
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I) y G representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo p-toluensulfonato, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato,
\quad
para conducir al compuesto de fórmula (VIIa), de configuración relativa trans:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual se desprotege, cuando Y' comprende un grupo protector P_{1} tal como se ha definido anteriormente, y que luego se alquila, cuando se desea acceder a compuestos para los cuales Y representa un grupo NR_{7} en el cual R_{7} es distinto de un átomo de hidrógeno,
\quad
para conducir a los compuestos de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) con la configuración relativa trans:
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y, Z, Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
\newpage
-
\vtcortauna o bien el compuesto de fórmula (Va) se oxida, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) de configuración relativa cis, para conducir al compuesto racémico de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Z, n e Y' son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual se reduce en el alcohol correspondiente, separándose sus diastereoisómeros y aislándose el isómero de fórmula (Vb), de configuración relativa cis:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y', Z y n son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (VIIb), de configuración relativa cis:
\vskip1.000000\baselineskip
37
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
\quad
el cual se desprotege, cuando Y' comprende un grupo protector P_{1} tal como se ha definido anteriormente, y que luego se alquila, cuando se desea acceder a compuestos para los cuales Y representa un grupo NR_{7} en el cual R_{7} es distinto de un átomo de hidrógeno, para conducir a los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) de configuración relativa cis:
38
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X, Y, Z, n, Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) que se purifican, cuando se desea, según técnicas clásicas de purificación; de los cuales se separan, cuando se desea, los isómeros ópticos; y que se transforman, cuando se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
10. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de medicamentos útiles como inhibidores de la recaptura de la serotonina.
11. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de medicamentos útiles como inhibidores de la recaptura de la serotonina y antagonistas NK_{1}.
12. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de estados depresivos, de estados de ansiedad, de trastornos impulsivos, de comportamientos agresivos, del abuso de fármacos, de la obesidad y de trastornos del apetito, del dolor y la inflamación, de demencias, de estados psicóticos, de perturbaciones de los ritmos cronobiológicos, de náuseas o de trastornos gastrointestinales.
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DE102010030538A1 (de) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) * 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9904786D0 (en) * 1999-03-02 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR0015320A (pt) * 1999-11-03 2002-07-09 Albany Molecular Res Inc Composto, composição, métodos de tratamento de um distúrbio que e criado pela, ou é dependente da, disponibilidade diminuìda de serotonina, norepinefrina ou dopamina, para inibir a captação da serotonina, da dopamina e de norepinefrina sinápticas em um paciente em necessidade destes, e, kit
NZ519146A (en) * 1999-11-03 2004-02-27 Albany Molecular Res Inc 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin

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