MXPA06003845A - Compuestos de piperazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Compuestos de piperazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen

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MXPA06003845A
MXPA06003845A MXPA/A/2006/003845A MXPA06003845A MXPA06003845A MX PA06003845 A MXPA06003845 A MX PA06003845A MX PA06003845 A MXPA06003845 A MX PA06003845A MX PA06003845 A MXPA06003845 A MX PA06003845A
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piperazine
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MXPA/A/2006/003845A
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Mannoury La Cour Clotilde
Peglion Jeanlouis
Dessinges Aimee
Goument Bertrand
Millan Mark
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Les Laboratoires Servier Societe Anonyme
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Abstract

La presente invención describe compuestos de fórmula (I):(ver fórmula (I)) en donde:-R1, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa cada uno unátomo o grupo seleccionado de H, halógeno, alquilo, alcoxi, fenilo y ciano, - X representa un enlace, unátomo de oxígeno o un grupo seleccionado de -(CH2)m-, -O-CH2- y -NR5-, en donde m representa 1 o 2, y R5 es como se definióen la descripción, - Y representa unátomo de oxigeno o un grupo seleccionado de NR7 y CHR8, en donde R7 y R8 son como se definieron el la descripción, -Z representa unátomo de nitrógeno o un grupo CH, - n representa 1 o 2, - Ak representa una cadena de alquileno, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, sus isómerosópticos, y también las sales de adición de los mismos conácido farmacéuticamente aceptable.

Description

COMPUESTOS DE PIPERAZINA, UN PROCESO PARA SÜ PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se relaciona con compuestos de piperazina, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que ios contienen, y también con su uso como inhibidores de la recaptación de serotonina. Por virtud de io mismo, son útiles en el tratamiento de estados depresivos (Goodnick and Goldstein, J. Psychopharmacoi. 1998, 12. (Supl. B): S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001 , 6_: 81 -1 10; MacQueen eí a/; CNS Drug Rev. 2001 , 7: 1 -24; Wagstaff et al., Drugs 2002, 62: 655-703), estados de ansiedad tales como ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias (Feighner, J. Clin. Psychiatry 1999, 60 (Supi. 22): 18-22; Bakker er al., Int. Clin. Psychopharmacoi. 2000, 15. (Supl. 2): S25-S30; Davidson, Int. Clin. Psychopharmacoi. 2000, 15 (Supl) 1 ): S13-S17; Schneier, J. Clin. Psychiatry 2001 , 62 (Supl. 1 ): 43-48), el efecto dañino del estrés ya sea psicológico (Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2: 91 -100; Mar et ai., Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 73: 703-712; Will ef al., Mol. Psychiatry 2003, 8: 925-932; Bailenger, J. Clin. Psychiatry 2004, 65: 1696-1707) o neurotóxico (Maiberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562-1571 ; Santareili et ai., Science 2003, 301 : 805-809; Czeh ef al., Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79: Malberg and Schechter, Curr. Pharm. Des. 2005, VV. 145-155), estados impulsivos tales como "ODC" o trastornos del comportamiento obsesivo-compulsivo (Njung'e and Handley, Br. J. Pharmacol. 1991 , 104: 105-112; ¡chimara et ai., Jpn. J. Pharmacol. 1995, 68: 65-70; Pigotí and Seay, J. Clin. Psychiatry 1999, 60: 101 -106; Vythiiingum et al., ¡ni. Clin. Psychopharmacoi. 2000, 15. (Supl. 2): S7-S13), estados agresivos (Knutson er al., A. J. Psychiatry 1998, 155: 373-379; Lanctot er al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; New et al., Psychopharmacology 2004, 176: 451 -458), obesidad y trastornos del apetito tales como bulimia (Proietto et al., Expert Opin. Invesiig. Drugs 2000, 9: 1317-1326; Ljung et al., J. Intern. Med. 2001 , 250: 219-224; Appoiinario et al., CNS Drugs 2004, _8_: 629-651 ; Appolinario and McEIroy, Curr. Drug Targets 2004, 5: 301 -307), estados de dolor (Aragona et al., Eur. J. Pain 2005, 9: 33-38; Millan et al., Neuropharmacology 2002, 42: 677-684; Duman et al., J. Pharmacol. Sci. , 2004, 94: 161 -165; Otsuka et al., J. Anesth. 2004, 15.: 154, 158); y en relación con estas entidades, trastornos del comportamiento y de degeneración neuronal asociados con la demencia y otros trastornos del envejecimiento (Lyketos et al., Am. J. Psychiatry 2000, 157: 1686-1689; Lanctot et al., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2001 , 13.: 5-21 ; Lanctot ef al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; Poilock et al., Am. J. Psychiatry 2002, 159: 460-465).
Además, ia mayoría de los compuestos de la presente invención son también activos como antagonistas de neurocinina NKi. Por virtud de ¡o mismo, también son útiles en el tratamiento de estados depresivos (Rupniak ei ai, Behav. Pharmacol. 2001 , 12: 497-508; Rupniak et ai, Neuropharmacology 2003, 44: 516-523; Kramer eí ai., Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392; Dabieh eí al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 507: 99-105), estados de ansiedad tales como ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias (Rapniak eí al., Behav. Pharmacol. 2001 , 1_2: 497-508: Santarelli eí al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2001 , 98: 1912-1927; Varty eí al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 371 -379; Rapniak and Kramen, Neuropsychopharmacology 2002, 13.: 169-177), los efectos dañinos del estrés ya sea psicológicos (Bailard eí ai, Eur. J. Pharmacol. 2001 , 412: 255-264; Rapniak and Kramen, Neuropsychopharmacology 2002, 13.: 169-177; Spooren eí al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 435: 161-170; Síeinberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303: 1180-1188) o neurotóxico (Van der Hart eí al., Mol. Psychiairy -2002, 7: 933-941 ; Morcuende eí al., Eur. J. Neurosci. 2003, 18.: 1828-1836; Guest eí al., Brain Res. 2004, 1002: 1-10; Czeh er ai., Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79), estados impulsivos tales como trastornos de comportamiento obsesivo-compulsivo (Culman eí al., Br. J. Pharmacol. 1995, 114: 1310-1316; Tschope eí al., Br. J. Pharmacol. 1992, 107: 750-755; Rupniak eí ai., Behav. Pharmacol. 2001 , 12.: 497-508; Millan eí al., Neuropharmacology 2002, 42: 677-684), estados agresivos (Siegel and Schubert, Rev. Neurosci. 1995, 6: 47-61 ; De Felipe eí al., Nature 1998, 392: 394-397; Rupniak eí ai., Behav. Pharmacol. 2001 , _2: 497-508); pero también abuso de drogas (Murtra eí al., Nature 2000, 405: 180-183; Ripley eí al., Neuropharmacology 2002, 43: 1258-1268; Gadd eí al., J. Neurosci. 2003, 23: 8271 -8280), estados sicóticos (Zachrisson eí al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2000, 10: 355-363) y efectos motores extrapiramidales causados por antisicóticos (Anderson éí al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274: 928-936, Steinberg eí al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303: 1180-1188), disfunciones sexuales (Priest eí al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1995, 28: 61 -71 ; Daniels eí al., Neurosci. Lett. 2003, 338: 111-114; Kramer et al., Science 1998, 281 : 1640-1644; Kramer eí al., Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392), trastornos de ritmos cronobiológicos tales como ritmos circadianos (Shibata eí ai, Brain Res. 1992, 597: 257-263; Chaliet eí al., Brain Res. 1998, 800: 32-39; Chalieí eí al., Neuropharmacology 2001 , 40: 408-415; Gannon eí al., Neuropharmacology, en prensa), dolor (Seguin eí al., Pain 1995, __,: 325-343; De Felipe eí al., Nature 1998, 392: 394-397; Sanger, Br. J. Pharmacol. 2004, 141 : 1303-1312) y/o inflamación (Seabrook eí ai, Eur. J. Pharmacol. 1996, 317: 129-135; Holzer, Digestión 1998, 59: 269-283; Jóos and Pauwels, Curr. Opin. Pharmacol. 2001 , V 235-241 ; Sanger, Br. J. Pharmacol. 2004, 141 : 1303-1312), nauseas y otros trastornos gastrointestinales (McAliister and Pratt, Eur. J. Pharmacol. 1998, 353: 141 -148; Gardner eí al., Regulatory Peptides 1996, 65: 45-53; Patel and Lindley, Expert Opin. Pharmacoiher. 2003, 4: 2279-2296; Sanger, Br. J. Pharmacol. 2004, 141 : 1303-1312); y en relación con estas entidades, trastornos del comportamiento y de degeneración neuronal asociados con demencia y otros trastornos del envejecimiento (Raffa, Neurosci. Biobehav. Rev. 1998, 22: 789-813). Los compuestos que son activos tanto sobre receptores de NK-i como sobre sitios de recaptación de serotonina (5-HT) deben tener mecanismos complementarios y sinergéticos para controlar estados impulsivos, agresivos, dolorosos y sobre todo, depresivos. Por otro lado se ha demostrado que bloquear los receptores de NKi potencia la influencia de los inhibidores de la recaptación de 5-HT sobre la transmisión serotoninérgica: debido a este hecho, tales compuestos deben provocar efectos antidepresivos más rápidos y más fuertes (Guiard eí al., J. Neurochem. 2004, 89: 54-63; Froger et al., J. Neurosci. 2001 , 2 _: 8188-8197). Los rápidos efectos ansiolíticos de los antagonistas de NK1 deben, por otro lado, ser complementarios a los efectos ansiolíticos de los inhibidores de la recaptación de 5-HT, que se expresan después de un tratamiento prolongado. Con relación a los efectos ansiogénicos provocados por 5-HT en el inicio del tratamiento (Bagdy eí al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 2001 , 4: 399-408), estos deben ser prevenidos por las propiedades antagonistas de NKi (Ballard eí al., Eur. J. Pharmacol. 2001 , 412: 255-264; Rupniak eí al., Neuropharmacology 2003, 44: 516-523). En cuanto a lo que toca a los otros efectos indeseables asociados con el bloqueo de la recaptación de 5-HT, tales como efectos eméticos (Goldstein and Goodnick, J. Psychopharmacoi. 1998, 12.: (Supl. B): S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57: 507- 533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343-362) y la causalidad de disfunciones sexuales (Goldstein and Goodnick, J. Psychopharmacoi. 1998, 12: (Supl. B): S55-S87; Montgomery eí al., J. Affect. Disord. 2002, 69: 119-140; Hirschfeld, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (Supl. 18): 20-24), los antagonistas de Ki deben ser capaces de contrarrestar estos efectos. Consecuentemente, los compuestos que son tanto antagonistas de NKi como inhibidores de la recaptación de serotonina deben tener ventajas terapéuticas sobre los compuestos que interactúan con solamente uno u otro de estos dos objetivos. Más específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I): en donde: - Ri , R2, R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa cada uno un átomo o grupo seleccionado de H, halógeno, grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, alcoxi de Ci-Cß lineal o ramificado, feniio y ciano, - X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de -(CH2)m-, -O-CH2- y -NR5-, m representa 1 o 2, Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C-i-Cß lineal o ramificado, CORß y CO2 6, R6 representa un grupo alquilo de C-i-Cß lineal o ramificado, - Y representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de NR7 y CHR8l R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de CORg y alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, el grupo alquilo está opcionalmente substituido por un grupo 5-oxo-4,5-dihidro- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo o 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡lo, R9 representa un grupo seleccionado de alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, arilo y heteroariio, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de d-Cß lineal o ramificado, - Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, - n representa 1 o 2, - Ak representa una cadena de alquileno de C-i-Cß lineal o ramificada, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, con sus isómeros ópticos, y también con las saies de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. Se entiende que isómeros ópticos significa enantiómeros y diastereoisómeros. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maieico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido canfórico, ácido dibenzoiltartárico. Se entiende que grupo arilo significa fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, alcoxi de C?-C6 lineal o ramificado, hidroxi, ciano, trihaloalquilo de d-Ce lineal o ramificado y trihaloalcoxi de C?-C6 lineal o ramificado. Se entiende que grupo heteroarilo significa un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede opcionalmente estar substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1 -C5 lineal o ramificado, alcoxi de d-Cß iiriéai ü ramificado, hidfóxi, ciaño y trihaioaiquiio de Ci-Cß lineai o ramificado. X preferentemente representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de -OCH2- y -(CH2)m-, en donde m representa 1 o 2. Y preferentemente representa NH. Z preferentemente representa un átomo de nitrógeno, n preferentemente representa 1 . Ar preferentemente representa un grupo arilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son: trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)ox¡]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -iljpiperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenc¡l)oxij-1 ,2,3,4-tetrahidronafí-1 -ii}-1 ,4- diazepan, sus enantiómeros, y también las sales de adición de ios mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxij-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 - il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, 1 -{(1 S,2R)-2-[(3, 5-dif luorobencil)ox¡]-2,3-dihidro-1 H-iñden-1 -¡l}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-dimetilbencil)oxij-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -iljpiperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{3-[(3,5-diclorobencii)oxi]-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, y también las saies de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{3-[(3-fluoro-5-(trifluorometii)benciloxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - y trans-1 -{3-(3-c¡oro-5-fluorobenci¡oxi)-3,4-dihidro-2H-cromeñ-4-ii}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de ios mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), partiendo dei compuesto de fórmula (Va), de configuración relativa trans: en donde R-i, R2) R3, R4, X, n y Z son como se definieron en lo anterior, e Y' representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de CHR'8, en donde R'8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NHP-t, y P1 representa un grupo protector para la función amino, - el compuesto de fórmula (Va) se hace reaccionar, cuando se desea obtener compuestos de fórmula (I) de configuración relativa trans, con un compuesto de fórmula (VI): G-Ak-Ar (VI), en donde Ak y Ar son como se definieron para la fórmula (l), y G representa un grupo saliente tal como por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo p-toluensulfonato, trifluorometansulfonato o metansulfonato, para proporcionar el compuesto de fórmula (Vlla), de configuración relativa trans: en donde R-i , R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se definieron en lo anterior, el cual se desprotege cuando Y' contiene un grupo protector P1 definido en lo anterior y es luego alquilado, cuando se desea obtener compuestos en donde Y representa un grupo NR7 en donde R7 es diferente de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (la), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), que son de configuración relativa trans: en donde R-i , R2, R3, R , X, n, Y, Z, Ak y Ar son como se definieron para la fórmula (I), - o el compuesto de fórmula (Va) se oxida, cuando se desea obtener compuestos de fórmula (I) de configuración relativa cis: para proporcionar el compuesto racémico de fórmula (VIII): en donde Ri, R2, R3l R4, X, Z, n e Y', son como se definieron en lo anterior, el cual se reduce al alcohol correspondiente, los diastereoisómeros del cual se separan, y se aisla el isómero de fórmula (Vb), de configuración relativa cis: en donde R-i, R2, R3, R4, X, Y', Z y n son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) definido en lo anterior para proporcionar el compuesto de fórmula (Vllb), de configuración relativa cis: en donde R-i, R2, R3, 4, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se definieron en lo anterior, el cual es desprotegido cuando Y' contiene un grupo protector P1 definido en lo anterior y es fuego alquilado, cuando se desea obtener compuestos en donde Y representa un grupo NR7 en donde R7 es diferente de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (Ib), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), que son de configuración relativa cis : en donde R,, R2, R3l 4, X, Y, Z, n, Ak y Ar son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) pueden ser purificados de acuerdo con una técnica de purificación convencional, son separados, cuando se desea, en sus isómero ópticos y son convertidos, cuando se desea, en sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (le), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) en donde Ak representa un grupo -CH(CH3)-: en donde R-i, R2, R3, R4, X, n, Y, Z y Ar son como se definieron para la fórmula (I), también pueden ser preparados por condensación del alcohol de fórmula (Va) o (Vb) con un ácido de fórmula (IX): HO2C-Ar (IX), en donde Ar es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar el éster de fórmula (X): (X). en donde R1 f R2, R3, R4, X, n, Y', Z y Ar son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con bis(ciclopentadienii)dinnetiltitanio, para proporcionar el compuesto de fórmula (XI): en donde R-t, R2, R3, R4, X, n, Y', Z y Ar son como se definieron en lo anterior, el cual es hidrogenado para proporcionar el compuesto de fórmula (XII): en donde R-i , R2, R3, R , X, n, Y', Z y Ar son como se definieron en lo anterior, el cual se separa en sus isómeros y luego se desprotege cuando Y' contiene un grupo protector P1 definido en lo anterior y alquilado, cuando se desea obtener compuestos en donde Y representa un grupo NR7, en donde R7 es difeente de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (le). Los compuestos de fórmula (Vai), un caso particular de los compuestos de fórmula (Va) en donde Z representa un átomo de nitrógeno, pueden ser preparados partiendo del compuesto de fórmula (II): en donde Ri , R2, Rs, R4 y X son como se definieron para la fórmula (I), el cual se oxida al compuesto de fórmula (lll): en donde R-¡, R2, R3, R4 y X son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (IV): ;{t?j,- en donde n es como se definió para la fórmula (1) e ?' es como se definió en lo anterior, para proporcionar el compuesto de fórmula (Va : en donde R-i, R2, R3, 4, X, Y' y n son como se definieron en lo anterior, Los compuestos de fórmula (Va2), un caso particular de los compuestos de fórmula (Va) en donde Z representa un grupo CH, n representa 1 e Y' representa un grupo NP-i, pueden ser preparados partiendo del compuesto de fórmula (XIII): en donde R-i, R2, R3, R4 y X son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con 4-piridil litio para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV): en donde Ri, R2l. R3, R4 y X son como se definieron en lo anterior, el cual se deshidrata para proporcionar el compuesto de fórmula (XV): en donde R1, R2, R3, 4 y X son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con Oxone para proporcionar el compuesto de fórmula (XVI): en donde Ri, R2, R3, R4 y X son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con un agente reductor para proporcionar el compuesto de fórmula (XVII): en donde R-i , R2, Rs, R4 y X son como se definieron en io anterior, el cual se sujeta a µna reacción de hidrogenación catalítica para proporcionar el compuesto de fórmula (XVIII): (XVlli en donde Ri, R2, R3, R4 y X son como se definieron en lo anterior, los isómeros cis y trans del cual se separan, la función amina dei isómero trans del cual se protege para proporcionar el compuesto de fórmula (Va2), de configuración relativa trans: en donde Ri, R2, R3, R4 y X son como se definieron en lo anterior. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la recaptación de serotonina, y la mayoría de ellos son también antagonistas de NK-i. Son útiles como medicamentos en el tratamiento de estados depresivos, estados de ansiedad, trastornos impulsivos, comportamientos agresivos, abuso de drogas, obesidad y trastornos del apetito, dolor e inflamación, demencias, estados sicóticos, alteraciones de ritmos cronobiológicos, nausea y trastornos gastrointestinales. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o ingeribles, aerosoles, gotas oftálmicas y gotas nasales. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza y la severidad del trastorno, y la administración de cualesquiera tratamientos asociados y está en el intervalo desde 0.5 a 500 mg por día en una o más administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención. Los materiales de partida usados son productos conocidos o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos. Las diversas Preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de ios compuestos descritos en los Ejemplos se determinaron de acuerdo con técnicas espectrofotométricas usuales (¡nfra rojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas). Los puntos de fusión se determinaron ya sea sobre una banca de Kofler (BK) o sobre una placa caliente bajo un microscopio (MK).
PREPARACIÓN A: 6-Bromo-1 ,2-dihidronaftaleno Etapa A: 7-Bromo-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ol A 9.5 g de 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (42 mmoles), preparada de acuerdo con el método descrito en Synth. Comm. 1994, 2777, disueltos en 100 ml de etanol, se agregaron, a 0o C, y en dos porciones, 0.8 g de borohidruro de sodio (21 mmoles). La mezcla de reacción se dejó luego regresar, a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego el etanol se separó por evaporación. El residuo se tomó en 100 ml de tolueno y 100 ml de agua. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con 50 ml de tolueno. Las fases de tolueno se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y luego se evaporaron para proporcionar 7-bromo-1 , 2,3,4-tetrahidronaft-1 -ol en forma de un aceite.
Etapa B: 6-Bromo-1 ,2-dihidronaftaleno Una solución de 8.6 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (37.9 mmoíes) en 200 mí de tolueno se calentó a 100° C. a esa temperatura se agregó gota a gota, durante una hora, una solución de 0.3 g de ácido para-toluensulfónico (1.2 mmoles) disueltos en 400 ml de tolueno. La mezcla de reacción se enfrió subsecuentemente a 25° C y luego se hidrolizó usando 100 ml de agua. La fase orgánica se extrajo y luego se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-bromo-1 ,2-díhidronaftaleno en forma de un aceite.
PREPARACIÓN B: 7-Bromo-2,3-dihidro-1 -benzoxepina Etapa A: 4-[5-Bromo-2-(but-3-en-1 -iloxi)fenil]-4-hidroxibutan-2-ona A 300 ml de acetona se agregaron 10 g de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehido (49.7 mmoles), 13.7 g de carbonato de potasio (99.5 mmoles) y 10.1 ml de 4-bromobut-1 -eno (99.5 mmoles); la mezcla de reacción se calentó luego a reflujo por 36 horas antes de ser enfriada, filtrada y evaporada a sequedad para proporcionar 4-[5-bromo-2-(but-3-en-1 -iloxí)feníI]-4-hidroxíbutan-2-ona en forma de un aceite.
Etapa B: 4-Bromo-1 -(but-3-en-1 -¡loxi)-2-vinilbenceno A 90 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregaron 1.6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite (39.8 mmoles) y luego, a 0° C y en una porción, 10.67 g de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (29.9 mmoles) La mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos a 25° C. Una solución de 8 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (24.9 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó luego gota a gota a la mezcla de reacción, a temperatura ambiente. Una reacción exotérmica desde 25° C a 35° C se observó durante 45 minutos. Se realizó la agitación por 2 horas adicionales a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se filtró luego y el filtrado se vertió en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo, 200 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio y 50 g de hielo. Después de extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó por filtración sobre 100 g de sílice (eluyente: tolueno 100%) para proporcionar 4-bromo-1 -(but-3-en-1 -iloxi)-2-vinilbenceno en forma de un aceite.
Etapa C: 7-Bromo-2,3-dih¡dro-1 -benzoxepina 5 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (19.8 mmoles) se disolvieron en 500 ml de tolueno, y la solución se desgasificó luego por 30 minutos usando nitrógeno. Se agregaron 335 g (0.39 mmoles) de [1 ,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniI-iliden)dicloro(fenilmetilen)-(triciclohexilfosfina)rutenio] o catalizador de Grubb II. La mezcla de reacción se calentó luego a 50° C por 30 minutos; el tolueno se separó luego por evaporación y el residuo obtenido se purificó sobre una columna de 70 g de sílice (eluyente: ciclohexano/tolueno: 95/5) para proporcionar 7-bromo-2,3-dihidro-1 -benzoxepina.
EJEMPLO 1 : Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)- oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina Etapa A: trans-4-(2-Hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo Se disolvieron 11.6 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (62 mmoles) y 8.2 g de óxido de indeno (62 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó luego a 60° C toda la noche y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre 1 kg de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5) para proporcionar trans-4-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-índen-1 -ii)piperazin-1 -carboxilato de terbutilo en forma de un merengue blanco.
Etapa B: trans-4-{2-[(3,5-Dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden- 1 -il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A 3 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (9.42 mmoles) en 30 ml de dimetilformamida anhidra se agregaron 452 mg de hidruro de sodio como una suspensión al 60% en aceite (1 1.3 mmoles, 1.2 equivalentes). Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 3.1 g de bromuro de 3,5-dibromobencilo (9.42 mmoles). Se observó una ligera reacción exotérmica. La mezcla de reacción se agitó luego toda la noche a temperatura ambiente, y subsecuentemente la dimetilformamida se separó por evaporación. El residuo obtenido se tomó en diclorometano. Después de lavar con agua, secado, filtración y evaporación, se obtuvieron 6 g de un residuo que se purificó por cromatografía instantánea sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 90/10) para proporcionar trans-4-{2-[(3,5-dibromobenciI)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butllo en forma de un merengue.
Etap_a_C: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3, 5-dibromobencil)- oxi]-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -iI}piperaz¡na Se disolvieron 3.5 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (6.18 mmoles) en 250 ml de acetato de etilo y luego se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución. La temperatura se dejó incrementar a 45° C, y luego se realizó una agitación por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego a dos tercios y luego se agregaron 50 ml de éter. El precipitado obtenido se separó por filtración y luego se secó para proporcionar diclorhidrato de írans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)-oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina en forma de un sólido beige. Punto de fusión (MKV. 154-167° C EJEMPLO 2: Isómero (-) del Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(355- dibromobenciI)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1- il}piperazina Después de reconversión a la base, el compuesto racémico del Ejemplo 1 se separó por cromatografía CLAR quiral preparativa (eluyente: isopropanol/acetonitrilo/dietilamina 100/900/ 1) sobre una fase de Chiralpak AD. El primero de los isómeros separados por medio de esto se convirtió en una sal usando ácido clorhídrico para proporcionar el diclorhidrato del Isómero (-) de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)-oxi]~2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}-piperazina. Punto de fusión (MK): 1 17-125° C Rotación óptica: [a]D = -27.86 (c = 1 %, MeOH, 20° C, 589 nm).
EJEMPLO 3: Isómero (+) del Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5- d?bromobencil)-oxi]-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-t- íl}piperazína El segundo de los isómeros separados en el Ejemplo 2 se convirtió en una sal usando ácido clorhídrico para proporcionar el dicforhídrato del isómero (+) de trans-1-{2-[(3,5-díbromobencíí)-oxi]-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1 -iljpiperazina. Punto de fusión (MK): 1 15-121 ° C Rotación óptica: [a]D = +27.29 (c = 1 %, MeOH, 20° C, 589 nm).
EJEMPLO 4: Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-díbromobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina Etapa A: trans-3-Bromocroman-4-ol A 15 g de 2H-cromeno (0.1 13 moles) disueltos en 330 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/agua 50/50 se agregaron 22.1 g de N-bromosuccinimida (0.124 moles, 1.1 equivalentes), y la mezcla se agitó luego por una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua, y subsecuentemente se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar trans-3-bromocroman-4-ol en forma de un sólido amarillo pálido. Punto de fusión (BK): 96-98° C Etapa B: 1 a,7b-Dihidro-2H-oxireno[c]cromeno Se agregaron 4.4 g de pelets de hidróxido de potasio (78.5 mmoles) a 10 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (43.6 mmoles), disueltos en 170 ml de tetrahidrofurano y 85 ml de agua. Después de agitar por 2 horas a 25° C, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 1 a, 7b-dihidro-2H-oxireno[c]cromeno en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa C: trans-4-(3-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo 4.9 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (33 mmoles) con 6.1 g de piperazin-1 -carboxilato de ter-butiio (33 mmoles) de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa D: trans-4-{3-[(3,5-dibromobencil)oxl]-3,4-dihidro-2H-cromen- 4-il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 3 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (8.9 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre 300 g de sílice para proporcionar el producto esperado en forma de un merengue blanco.
Etapa E: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3, 5-dibromobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}plperazina 2.9 g del compuesto obtenido en ia Etapa de arriba (4.97 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 . El producto obtenido se cristalizó de éter, se filtró y se secó para proporcionar el producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión (MK): 130-135° C EJEMPLO 5: Isómero (-) del diclorhidrato de trans-1 -{3-[(355- dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina Después de reconversión a la base, el compuesto racémico dei Ejemplo 4 se separó por cromatografía CLAR quiral preparativa (eluyente: etanol/dietilamina 1000/1 ) sobre una fase de Chiralpak AD. El primero de los isómeros separados por medio de esto se convirtió en una sal usando ácido clorhídrico para proporcionar el diclorhidrato del isómero (-) de trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina. Punto de fusión (MK): 128-132° C Rotación óptica: [ ]D = -40.36 (c = 1 %, MeOH, 20° C, 589 nm).
EJEMPLO 6: Isómero (+) del D?clorhidrato de trans-1 -{3-[(355- dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ¡l}piperazina El segundo de los isómeros separados en el Ejemplo 5 se convirtió en una sal usando ácido clorhídrico para proporcionar el diclorhidrato del isómero (+) de trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperaz¡na. Punto de fusión (MK): 126-130° C Rotación óptica: [a]D = -40.92 (c = 1 %, MeOH, 20° C, 589 nm).
EJEMPLO 7: Diclorhidrato de trans-1 -{6-[(3,5-dibromobencíl)- oxil-ß^d.S-tetrahidro-dH-benzolTJanulen-d- il}piperazina Etapa A: trans-4-(6-Hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5- il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A, B y C del Ejemplo 4, reemplazando el 2H-cromeno por 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno.
Etapa B: Diclorhidrato de trans-1 -{6-[(3,5-dibromobencil)- oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5- iljpiperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo dei compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 126-131 ° C EJEMPLO 8: Diclorhidrato de trans-1-{4-[(3,d- dibromobencil)oxi]-2,3,45d-tetrahidro-1 - benzoxazepin-5-il}piperazina Etapa A: 1 a,2,3,8b-Tetrahidrooxireno[d][1 ]benzoxep¡na A 0.5 g de 2,3-dihidro-1 -benzoxepina (3.42 mmoles), preparada de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem. 1969, 34(1 ), 207, disueltos en 30 mi de una mezcla de acetato de etilo/agua 50/50, se agregaron 1.44 g de carbonato de hidrógeno y sodio (17.1 mmoles) y luego, durante 1 hora, una solución de 2.1 g de OxoneMR (3.42 mmoles) en 15 ml de agua. Después del final de la adición, se realizó una agitación por una hora adicional y luego la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 ml de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite. Etapa B: trans-4-(4-Hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxazepin-5- il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba Etapa C: Diclorhidrato de trans-1 -{4-[(3I5-dibromobencil)oxi]- 2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxazepin-5-il}p¡perazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 132-139° C EJEMPLO 9: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3,d- dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperidin-4-amina Etapa A: trans-[1 -(3-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)- piperidin-4-ii]carbamato de ter-butilo A 3 g del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 4, disueltos en 45 ml de acetonitrilo, se agregaron 4 g de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (20.2 mmoles). La mezcla se calentó luego a reflujo por 12 horas y subsecuentemente se evaporó a sequedad. Se obtuvo un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/ etanol 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un merengue amarillo pálido.
Etapa B: trans-1 -{3-[(3,5-Dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il}piperidilcarbamato de ter-butilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromobencil)ox¡]-3,4- dih¡dro-2H-cromen-4-¡l}piperidin-4-amina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 160-165° C EJEMPLO 10: Diclorhidrato de trans-4-{2-[(3,d- dibromobencil)oxi]-13253,4-tetrahidronaft-1- il}morfolina Etapa A: 1 a,2,3,7b-Tetrahidronafto[1 ,2-b]oxireno 36.5 g. de 1 ,2-dihidronaftaleno (280.3 mmoles) se trataron con OxoneMR de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 8 para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: trans-1 -Morfolin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-ol A 3.95 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (27.02 mmoles) disueltos en 65 ml de acetonitrilo, se agregaron 2.35 ml de morfolina (27.02 mmoles), y luego 185 mg de ZnCI2 (1 .35 mmoles). Después de calentar a reflujo por 12 horas, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/ etanol 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un sólido café claro. Punto de fusión (BK): 88-90° C Etapa C: trans-4-{2-[(3,5-dibromobenci!)oxi]-1 ,2,3,4- tetrahidronaft-1 -il}morfolina 3 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (12.85 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa B de! Ejemplo 1. Se obtuvo un aceite, el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa D: Diclorhidrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)-oxi]- 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}morfolina A 1.9 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (3.95 mmoles), disueltos en 40 ml de acetato de etilo, se agregaron 2.96 ml de una solución de HCl 2 M etérea (5.92 moles). Después de filtración y secado de los cristales, se obtuvo el producto esperado. Punto de fusión (MK): 175-180° C EJEMPLO 11 : trans-1 -{2-[(3,d-dibromobencil)oxi]-d-metoxi-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina Etapa A: 4-Metoxi-6J6a-dihidro-1 aH-indeno[1 ,2-b]oxireno El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 4, partiendo de 6-metoxi-1 H-indeno.
Etapa B: trans-4-{2-[(3,5-Dibromobencil)oxiJ-5-metoxi-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-5-metoxi-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazin 1.3 g deí compuesto obtenido en la Etapa de arriba (2.17 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa C del Ejemplo 1. Después de evaporación a sequedad, el producto obtenido se tomó en agua,, y la fase acuosa se ajustó a pH 8 agregando solución de hidróxido de sodio (1 N) y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó de éter isopropílico. Los cristales se separaron por filtración y se secaron para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (MK): 101 -104° C EJEMPLO 12: Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,d-dibromobencil)- ox -T-metox?-l^jS^-tetrahidronaft-l-i^piperazina Etapa A: 2-Bromo-7-Metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ol Se trataron 20 g de 6-metoxi-1 ,2-dihidronaftaleno (126 mmoles) de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 4 para proporcionar el producto esperado.
Etapa B: trans-4-(2-Hidroxi-7-metoxí-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 - il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A 2 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (7.78 mmoles) disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano se agregaron 1.24 g de hidruro de sodio como una suspensión al 60% en aceite (31.1 mmoles) y se realizó la agitación por 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado, que contenía 6-metoxi-1 a,2,3,7b-tetrahidronafto[1 ,2-b]oxireno en solución, se hizo reaccionar luego con 1.5 g de piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (7.78 mmoles) y 5 ml de dimetilformamida. El tetrahidrofurano se separó por destilación de la mezcla de reacción, la cual . se calentó luego a 110° C por 24 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y luego se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) para proporcionar el producto esperado.
Etapa C: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)- oxi]-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 175-182° C EJEMPLO 13: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-d¡bromobencil)- oxi]-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}piperazina Etapa A: 2-Bromo-6-Metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ol Se trataron 10.8 g de 7-metoxi-1 ,2-dihidronaftaleno (67.4 mmoles) de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 4 para proporcionar el producto esperado.
Etapa B: trans-4-(2-Hidroxi-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaft-1 - il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A 9.7 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (37.8 mmoles) disueltos en 150 ml de tetrahidrofurano se agregaron 3 g de hidruro de sodio como una suspensión al 60% en aceite (75.6 mmoles, 2 equivalentes) y luego ia mezcla de reacción se la agitó por 24 horas a temperatura ambiente. Después de filtración, el filtrado, que contenía 5-metoxi-1 a,2,3,7b-tetrahidronafto[1 ,2-b]oxireno en solución, se hizo reaccionar con 8.4 g de piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (45.3 mmoles) y 20 ml de dimetilformamida. Ei tetrahidrofurano se separó luego por destilación, y la mezcla de reacción se calentó subsecuentemente a 1 10° C por 1 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego, antes de ser vertida en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó luego, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) para proporcionar el producto esperado.
Etapa C: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)- oxi]-6-metoxi-1 ,2,3,4~tetrahidronaft-1 -il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el. procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 137-150° C.
EJEMPLO 14: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,d-dibromobencil)- oxi]-d-fenil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ii}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, partiendo de 6-feniI-1 H-indeno. Punto de fusión (MK): 145-153° C EJEMPLO 1d: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,d-dibromobencil)- oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}piperazina Etapa A: trans-2-Bromo-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ol A 13.0 g (100 mmoles) de dihidronaftaleno, disueltos en una mezcla de 100 ml de agua y 400 ml de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, se agregaron, en una porción, 19.6 g (1 10 mmoles) de N-bromosuccinimida y se realizó una agitación por 3 horas. Luego se agregaron 200 ml de agua enfriada en hielo y 200 ml de éter; se continuó la agitación y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 200 ml de éter; las fases orgánicas combinadas se lavaron luego con 200 ml de una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secaron y luego se evaporaron para proporcionar el compuesto esperado.
Etapa B: 1 a,2,3,7b-Tetrahidronafto[1 ,2-b]oxireno A 27.5 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, disueltos en 180 ml de tetrahidrofurano, se agregó gota a gota, durante 5 minutos, a temperatura ambiente, una solución de 10 g (180 mmoles) de hidróxido de potasio en 10 ml de agua. Después de agitación por 5 días a temperatura ambiente, se agregaron 200 ml de agua y se llevó a cabo una extracción con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron y luego se secaron. Después de evaporación, el producto obtenido se destiló in vacuo (aproximadamente 0.1 mmHg) en un aparato de Kugelrohr. El producto esperado destila a aproximadamente 80° C.
Etapa C: 4-[trans-2-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il]piperazin-1 - carboxilato de ter-butilo A temperatura ambiente, se mezclaron 4.4 g (30 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba y 5.6 g (30 mmoles) de N-ter-butiloxicarbonilpiperazina en 60 ml de acetonitrilo y luego se calentaron a reflujo por 40 horas. Después de evaporación y cromatografía instantánea sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) se colectó el producto esperado.
Etapa D: 4-{trans-2-[(3,5-Dibromobencil)oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft- 1 -iljpiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A temperatura ambiente, a 0.44 g (1 1 mmoles) de hidruro de sodio como una suspensión en 20 ml de tetrahidrofurano se agregaron, durante unos pocos minutos, 3.3 g (10 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, disueltos en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 50° C por 2 horas y luego se agregaron, en una porción, 3.3 g (10 mmoles) de bromuro de 3,5-dibromobencilo, y luego 3.7 g (10 mmoles) de ioduro de tetra-n- butilamonio y se realizó un calentamiento toda la noche a 70° C. La mezcla se vertió luego en 100 ml de agua y se realizó una extracción con dos cantidades, cada una de 100 ml, de éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron y se secaron. Después de evaporación y cromatografía instantánea sobre 300 g de sílice (eluyente: diclorometano 100%, y luego diclorometano/acetato de etilo 90/10), se colectó el compuesto esperado.
Etapa E: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobenciI)- oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}piperazina Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de .8 g (10 mmoles) del compuesto de arriba disueltos en 400 ml de - acetato de etilo, a temperatura ambiente, por unos pocos minutos.
Luego se realizó una agitación por 3 horas a temperatura ambiente; la mezcla se concentró luego a la mitad (apareció un precipitado) y se agregaron 100 ml de éter, la agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. Después de separación por filtración, enjuagado y secado del precipitado, se colectó el compuesto esperado en forma racémica. Punto de fusión (MK): 110-125° C EJEMPLO 16: Isómero (-) del diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,d- dibromobencil)oxi]-1.,253J4-tetrahidronaft-1 - il}piperazina Después de reconversión a la base, el compuesto racémico obtenido en el Ejemplo 15 se separó por cromatografía CLAR quiral preparativa sobre una columna Chiralpak AD (eluyente: acetonitrilo/isopropanol/dletilamina 900/100/ 1 ) El primero de los isómeros separados por medio de esto se convirtió en la sal de clorhidrato usando HCl etanólico y luego se precipitó de éter. Después de filtración, enjuagado y secado, se obtuvo el enantiómero (-) en un exceso enantiomérico de más de 98%. Punto de fusión (MK): 113-126° C Rotación óptica: [a]D = -14.5 (c = 1 %, MeOH, 20° C, 589 nm).
EJEMPLO 17: Isómero (+) del diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,d- dibromobenciljoxij-l^^^-tetrahidronaft-l - il}piperazina El segundo de los isómeros separado en el Ejemplo 16 se convirtió a su clorhidrato para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (MK): 118-126° C Rotación óptica: [a]D = +14.4 (c=1 %, MeOH, 20° C, ?=589 nm).
EJEMPLO 18: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,d- dibromobencilJoxiJ-I^S^-tetrahidronafM - il}-1,4-diazepan Etapa A: trans-4-[2-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -¡l]-1 ,4- diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo A temperatura ambiente, 3.0 g (20.5 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 15 y 4.1 g (20.5 mmoles) de N-ter-butiloxicarbonil-homopiperazina en 41 ml de acetonitrilo se mezclaron y luego se calentaron a reflujo por 48 horas. Después de evaporación y cromatografía instantánea sobre 300 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) se colectó el compuesto esperado.
Etapa B: trans-4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft- 1 -il}-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo A temperatura ambiente, a 0.76 g (19 mmoles) de hidruro de sodio como una suspensión en 20 ml de tetrahidrofurano se agregaron, durante unos pocos minutos, 6.0 g (17.3 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 50° C por 2 horas y luego se agregaron, en una porción, 5.7 g (17.3 mmoles) de bromuro de 3,5-dibromobencilo, y luego 6.4 g (17.3 mmoles) de ioduro de tetra-n-butilamonio y se realizó un calentamiento toda la noche a 70° C. La mezcla se vertió luego en 200 ml de agua y se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron y se secaron. Después de evaporación y cromatografía instantánea sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometano 100%, y luego diclorometano/acetato de etilo 95/5), se colectó el compuesto esperado.
Etapa C: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]- 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}-1 ,4-diaze?an Se burbujeó suavemente cloruro de hidrógeno gaseoso a través de 4.9 g (8.2 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba disueltos en 250 ml de acetato de etilo, a temperatura ambiente, por unos pocos minutos. Luego se realizó una agitación toda la noche a temperatura ambiente; la mezcla se concentró luego a la mitad (apareció un precipitado) y la agitación se continuó por 2 horas adicionales. Después de separación por filtración, enjuagado y secado del precipitado, se colectó el compuesto esperado en forma racémica. Punto de fusión (MK): 1 12-1 18° C EJEMPLO 19: Isómero (-) del diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,d- dibromobenc¡l)oxi]-1,2,354-tetrahidronaft-1- il}-1 ,4-diazepan Después de reconversión a la base, el compuesto racémico obtenido en el Ejemplo 18 se separó por cromatografía CLAR quiral preparativa sobre una columna CHIRALPAK AD (eluyente: metanol/dietilamlna 1000/1 ) El primero de los isómeros separados por medio de esto se convirtió en la sal de clorhidrato usando HCl etanólico. Después de filtración, enjuagado y secado, se obtuvo el enantiómero (-) en un exceso enantiomérico de más de 98%. Punto de fusión (MK): 122-126° C EJEMPLO 20: Isómero (+) del diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3,d- dibromobencíl)oxi]-1,253,4-tetrahidronaft-1 - il}-1,4-diazepan El segundo de los isómeros separado en el Ejemplo 19 se convirtió a su clorhidrato para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (MK): 119-140° C EJEMPLO 21 : Diclorhidrato de 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,d- dibromobencii)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il}piperazina Etapa A: (1 S,2R)-1 -{4-[(4-MetilfeniI)suifonil]piperazin-1 -il]indan-2-ol A 8 g de (1 S,2R)-1 -aminoindan-2-ol (53.6 mmoles) disueltos en 80 ml de dimetilformamida se agregaron 15 ml de trietilamlna (107.2 mmoles) y 15.8 g de N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluensulfonamida (53.6 mmoles). La mezcla se calentó a 80° C por 24 horas y luego la dimetilformamida se separó por evaporación. El residuo se tomó en diclorometano, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un merengue.
Etapa B: 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-Dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -il}4-[(4-metilfenil)sulfonilJpiperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-DibromobenciI)oxi]-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -il}piperazina Se calentaron 1 .1 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (1.77 mmoles) por 2 horas a 90° C en presencia de 10 mi de una solución de HBr/ácido acético (33%) y 808 mg de ácido 4-hidroxibenzoico (5.85 mmoles). Se realizó un enfriamiento y se agregó NaOH (20%) hasta que el pH = 10; luego se realizaron una extracción con diclorometano, secado, filtración y evaporación. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre 100 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 90/10/1 ) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Etapa D: Diclorhidrato de 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-Dibromobencil)oxi]- 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina A 1.2 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (2.57 mmoles), disueltos en acetato de etilo, se agregaron a temperatura ambiente una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter. La mezcla se agitó por 30 minutos y luego se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó de acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar el producto esperado (compuesto cis) en forma de cristales blancos. Punto de fusión (MK): 162-176° C Rotación óptica: [a]D = -2.9 (c = 1 %, MeOH, 20° C, ? = 589 nm).
EJEMPLO 22: Diclorhidrato de 1 -{(1 R,2S)-2-[(3,d- dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 , partiendo de (1 R,2S)-1 -aminoindan-2-ol. Punto de fusión (MK): 142-150° C Rotación óptica: [a]D = +5.8 (c = 1 %, MeOH, 20° C, ? 589 nm).
EJEMPLO 23: Diclorhidrato de cis-1-{4-[(3,d- dibromobencil)oxi]-2,3,4,d-tetrahidro-1- benzoxazepin-5-il}piperazina Etapa A: 4-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-il)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo A -78° C se vertieron 0.88 ml de cloruro de oxalilo (10 mmoles) en 25 ml de diclorometano y luego, a la misma temperatura, se agregaron lentamente 1.02 ml de dimetil sulfóxido (14.3 mmoles). Se realizó una agitación por 10 minutos a -78° C. Se vertieron 2.5 g (7.17 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 8, disueltos en 15 ml de diclorometano a la mezcla de reacción. Se realizó una agitación por 15 minutos a -78° C y luego se agregaron, durante 20 minutos, 5 ml (35.9 mmoles) de trietilamina. La mezcla se dejó regresar luego a 0° C y la mezcla de reacción se vertió luego en 100 ml de agua enfriada en hielo. Se realizó una extracción con diclorometano, secado, filtración y evaporación a sequedad para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: cis-4-(4-Hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5- il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A 2.4 g (6.93 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, disueltos en 50 ml de metanol se agregaron, a 0° C y en porciones, 130 mg de NaBH4 (3.5 mmoles, 0.5 de un equivalente). Se realizó una agitación por 1 hora a 0° C y el metanol se separó luego por evaporación. El residuo obtenido se tomó en tolueno, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa C: Diclorhidrato de cis-1 -{4-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3,4,5- tetrahidro-1 -benzoxazepin-5-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 166-191 ° C EJEMPLO 24: Diclorhidrato de cis-1 -{2-[(3,d- dibromobencil)oxi]-152,354-tetrahldronaft-1 - il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 15. Punto de fusión (MK): 155-159° C EJEMPLO 2d: Diclorhidrato de cis-1 -{6-[(3,d- dibrotnobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-d-il}piperazina Etapa A: 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5- il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A 4.4 g del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 7, disueltos en 44 ml de dimetil sulfóxido, se agregaron, a temperatura ambiente, 8.8 g de ácido 2-iodoxibenzoico estabilizado (SIBX) (56.3 mmoles, 4.4 equivalentes). Se realiza una agitación por 2 horas a 25° C, y la mezcla se vertió luego en agua. El material insoluble obtenido se separó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 95/5) para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (MK): 85-95° C Etapa B: 4-(6-Hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5- il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 1.5 g (4.3 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa B del Ejemplo 23. El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/ acetato de etilo 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de una mezcla cis/trans (relación cis/trans = 80/20).
Etapa C: cis-4-{6-[(315-dibro'mobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-5-il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 650 mg del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (cis/trans = 80/20) (1.87 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo 95/5) para proporcionar el producto esperado.
Etapa D: Dlclorhidrato de cis-1 -{6-[(3,5- dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-5-il}piperazina 350 mg del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (0.58 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 , y luego el producto obtenido se cristalizó de éter isopropílico para proporcionar el producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión (MK): 149-158° C EJEMPLO 26: Diclorhidrato de trans-3-[(3,d-dibromobencil)ox?]- 4-piperazin-1 -ilcroman-6-carbonitrilo Etapa A: 6-Bromo-1 a,7b,-dihidro-2H-oxireno[c]cromeno 8.5 g de 6-bromo-2H-cromeno (40.3 mmoles) preparado de acuerdo con el método sintético descrito en J. Org. Chem., 1998, 63, 864 se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 8 para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: trans-4-(6-Bromo-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 7.6 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (33.5 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en ia Etapa A del Ejemplo 1. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa C: trans-4-(6-Ciano-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butiio 1 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (2.4 mmoles) se disolvió en 10 ml de dimetilformamida. La solución se desgasificó usando argón y luego se agregaron 1 12 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.09 mmoles) y 170 mg de cianuro de zinc (1.4 mmoles). Se realizó un calentamiento a 80° C por 3 días. La mezcla de reacción se enfrió luego y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 90/10) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa D: Diclorhidrato de trans-3-[(3,5-dibromobencil)oxi]- 4-piperazin-1 -ilcroman-6-carbonitrilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 185-200° C EJEMPLO 27: Diclorhidrato de trans-7-[(3,d-dibromobencil)oxi]- 8-piperazin-1«il-d,,637,8-tetrahidronaftalen-2- carbonitrilo Etapa A: 6-Bromo-1 a,2,3,7b-tetrahidronafto[1 ,2-b]oxireno 7.4 g del compuesto de la Preparación A (35 mmoles) se trataron con OxoneMR de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 8 para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: trans-4-(7-Bromo-2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)- piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo , 6.5 g de piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (35 mmoles) y 7.9 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (35 mmoles) se disolvieron en 45 mi de dimetilformamida, y la mezcla de reacción se calentó luego a 1 10° C por 24 horas. Después de evaporación a sequedad, se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 98/2) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa C: trans-4-(7-Ciano-2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)- piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 4 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (9.7 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa C del Ejemplo 26. Se realizó un calentamiento a 80° C por 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió luego y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diciorometano/ etanol 98/2) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa D: Diclorhidrato de trans-7-[(3,5-dibromobencil)oxi]- 8-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitr¡lo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 169-191 ° C EJEMPLO 28: Diclorhidrato de trans-4-[(3,d-dibromobencil)- oxi]-d-piperazin-1 -il-253,4,d-tetrah¡dro-1 - benzoxazepin-7-carbonitrilo Etapa A: 7-Bromo-1 a,2,3,8b-Tetrahidrooxireno[d][1 ]benzoxepina 4 g del compuesto de la Preparación B se trataron con OxoneM R de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 8 para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: trans-4-(7-Bromo-4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 - benzoxazepin-5-il)-piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 3.9 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (16.2 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa A del Ejemplo 1. El calentamiento se continuó por 3 días adicionales. Por medio de esto se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa C: trans-4-(7-Ciano-4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 - benzoxazepin-5-il)-piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo 5.8 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (13.6 mmoles) se trataron de acuerdo con el método descrito en la Etapa C del Ejemplo 26. se realizó un calentamiento a 80° C por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: tolueno/etanol 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa D: Diclorhidrato de trans-4-[(3,5-dibromobencil)ox¡]-5- piperazin-1 -il-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxazepin-7- carbonitrilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en ia Etapa de arriba. Punto de fusión (MK): 163-195° C EJEMPLO 29: Diclorhidrato de trans-d-[(4-{2-[(3,d- dibromobenciOoxiJ^S-dihidro-I H-inden-l-il}- p?perazin-1 -il)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3- ona Etapa A: trans-5-[(4-{2-[(3,5-Dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -il}-piperazin-1 -il)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4- trlazol-3-ona Después de reconversión a la base, el compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 1 (2.14 mmoles) se disolvió en 30 ml de dimetilformamida. Se agregaron 0.75 ml (4.28 mmoles) de diisopropiletilamina y 314 mg (2.35 mmoles) de 5-(clorometiI)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazoI-3-ona preparada de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661. La mezcla se agitó por 12 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se tomó en diclorometano, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice para proporcionar el producto esperado.
Etapa B: Diclorhidrato de trans-5-[(4-{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]- 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazin-1 -il)metil]-2,4-dihidro- 3H-1 ,2,4-triazol-3-ona 800 mg del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (1 .42 mmoles) se disolvieron en 50 ml de acetato de etilo. Se agregaron luego 2.8 ml (5.68 mmoles) de una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó de acetonitrilo para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (MK): 198-202° C EJEMPLO 30: Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,d-dibromobencil)- oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}-4-[(2S)-2,3-dihidro- 1 ,4-benzodioxín-2-ilmetil]piperazina Etapa A: 4-[(2R)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilcarbonil]piperazin- 1 -carboxilato de ter-butilo 5 g de ácido (2R)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-carboxílico (27.8 mmoles) se disolvieron en 300 ml de acetonltrilo. Se agregaron 6 g de N, N'-diciclohexilcarbodiimida (29.1 mmoles) y luego 4.1 g de 1 -hidroxibenz?triazoI (30.6 mmoles). Finalmente, se agregaron 6.2 g de piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (33.4 mmoles) y se realizó una agitación por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró subsecuentemente y el filtrado se evaporó luego a sequedad. El aceite obtenido por medio de esto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo 80/20) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: 4-[(2S)-2,3-dlhidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilmetiijpiperazin- 1 -carboxilato de ter-butilo 500 mg del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (1.44 mmoies) se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro. Luego se agregaron gota a gota, a temperatura ambiente, 4.4 ml (4.3 mmoies) de una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano. La mezcia se calentó a reflujo por 2 horas, se enfrió, se hidrolizó ientamente usando 5 mi de etanol, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó de agua, se futró y se secó para proporcionar ei producto esperado. Punto de fusión (BK): 97-9° C Etapa C: Diclorhidrato de 1 -Í(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2- iimetiijpiperazina 7.5 g del compuesto obiéñidó é? lá Etapa dé arriba (22.4 mmoles) se agitaron por 2 días, a temperatura ambiente, en presencia de 100 mi de una solución 2.6 N de ácido clorhídrico en etanol. Los cristales formados se separaron por filtración y se secaron para proporcionar el producto esperado en forma de un sólido blanco. Punto de fusión (MK): 166-172° C Etapa D: trans-1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilmetil]- piperazin-1 -il}indan-2-oi A 1.6 g (6.8 mmoles) de 1 -[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-2-iimetil]piperazina, obtenida reconvirtiendo el compuesto de la Etapa de arriba a la base, disueltos en 10 ml de acetonitrilo, se agregaron 1 .08 g de óxido de indeno (8.16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80° C por 30 horas y luego se evaporó a sequedad. El aceite obtenido por medio de esto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: dicloromeíano/eíanol/amoniaco 90/10/1 ) para proporcionar el compuesto esperado en forma de un merengue.
Etapa E: trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencii)oxi]-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -il}-4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 2-ilmétiljpipé azina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ia Eiapa B dei Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa F: Diciorhidrato de trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencii)oxi]-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -iI}-4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 2-iimetii]piperazina A 210 mg del compuesto obtenido en ia Etapa de arriba (0.34 ñimólés), disuéliós éñ 20 ml dé acetato dé etilo, se agregaron, a temperatura ambiente, 0.5 mi (1 mmoi) de una solución 2 M de ácido clorhídrico en éter. Después de agitar por 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se cristalizó de acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar el producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión (MK): 137-145° C EJEMPLO 31 : Diciorhidrato de (+)-cis-1 -{(1S,2R)-2-[(3,d- dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}-4- (piridin-2-ilcarbonii)piperazina Etapa A: cis-1-{(1 S,2R)-2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro- 1 H-inden-1 -ii}-4-(piridin-2-ilcarbonÍI)piperazina A 263 mg de ácido piridin-2-carboxílico (2.14 mmoles) disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 382 mg de cárbóñiidiimidázól (2.35 rnmólés, 1.1 equivalentes) y luégó, después de agitar por 3 horas a temperatura ambiente, una solución de 1 g (2.14 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 21 en 20 ml de tetrahidrofurano. Se realizó una agitación por 12 horas a 25° C, y luego adición de agua, extracción con diclorometano, secado, filtración y evaporación a sequedad. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanoi 95/5) para proporcionar el producto esperado en forma de un aceite.
Etapa B: Diciorhidrato de cis-1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5- dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}-4- (piridi?-2-ilcárbóñil)pipérazina 900 mg del compuesto obtenido en ia Etapa de arriba (1.57 mmoies) se trataron de acuerdo con ei método descrito en la Etapa F del Ejemplo 30. El sólido obtenido se separó por filtración y se secó para proporcionar el producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión (MK): 108-122° C Rotación óptica: [ajD = +27.3 (c = 1 %, MeOH, 20° C, ? = 589 nm).
EJEMPLO 32: Diciorhidrato de 1-(trans-2-{1 -[3,d- bis(trifiuorometil JfeniíJetoxiH, 2,3,4- tetrahidronaft-1 -ii)piperazina Etapa A: 4-(trans-2-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzoiIjoxi}- ,2,3,4- tetrahidronaft-1 -il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butiio A 1 1.7 g (35.2 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 15 y 5.9 ml (42.2 mmoles) de trietilamina, disueitos en 300 ml de diclorometano, se agregaron, a temperatura ambiente, 7.05 ml (38.7 mmoies) de cloruro de bis(triíluorometil)-benzoiio en 50 ml de diclorometano, gota a gota durante 1 hora 10 minutos, y luego 0.5 g de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo por 5 días, y luego se agregaron 1.3 ml adicionales del cloruro de ácido y el calentamiento a reflujo se continuó por 20 horas. Después de evaporación del medio, el residuo obtenido se filtró sobre 200 g de sílice (eluyeníe: diclófórriétañó) pá á proporcion r él producio esperado.
Etapa B: 4-[trans-2-({1 -[3,5-Bis(trifluorometil)feniI]vinil}ox¡}-1 ,2,3,4- tetrahidronaft-1 -il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo A 13.2 g (23 mmoles) dei compuesto obtenido en la Etapa de arriba en 92 ml de tetrahidrofurano se agregaron, a temperatura ambiente, 46 ml de una solución 1 M de diciclopentadienildimetiltitanio en toiueno, y ia mezcla de reacción se calentó a 85° C por 20 horas. Se agregaron 23 mi adicionales de la solución 1 M de diciciopentadienildimeíiltitanio en tolueno, gota a gota, a 85° C durante 10 minutos, y luego se continuó el calentamiento a esa temperatura por 24 horas adicionales. La mezcla se dejó enfriar, se agregaron 500 ml de pentano; ia mezcla se filtró sobre Celita y se enjuagó con pentano hasta que el filtrado fue incoloro. Después de evaporación de todos los filtrados combinados y cromatografía instantánea sobre 800 g de sílice (eluyente: diciorometano, y luego diclorometano/acetato de etilo 98/2), se obtuvo ei producto esperado.
Etapa C: 4-(trans-2-{1 -[3,5-Bis(trifiuorometil)fenii]etoxi}-1 ,2,3,4- tetrahidronaft-1 -ii)piperazin-1-carboxiiato de ier-butilo 8.34 g (14.6 mmoies) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, disueitos en 150 ml de eianol, se hidrogenaron a temperatura ambiente y presión atmosférica por 7 horas en presencia de 1 g de paladio sobre carbón al 5%. Después de filtración sobre Celita, enjuague con etanol y evaporación, se obtuvo ei producto esperado en forma de una mezcla de diastereoisómeros no cuantificable y no separable.
Etapa D: Diclorhidrato de 1 -(trans-2-{1 -[3,5-bis(trifiuorometil)- fenii]etoxi}-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ii)piperazma, diastereoisómero 1 Se burbujeó suavemente cloruro de hidrógeno gaseoso a través de 8.4 g (14.6 mmoles) dei compuesto obtenido en la Etapa de arriba, disueltos en 500 ml de acetato de etilo, a iemperatura ambiente por unos pocos minutos. Se realizaron una agitación toda ia noche a temperatura ambiente y luego evaporación a sequedad. El residuo se disolvió en 100 mi de agua y, con agitación vigorosa, se convirtió a ia base usando 8 de carbonato de sodio. La pasta que se separó por precipitación se extrajo dos veces usando 100 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, y el residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre 700 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanoi/amoniaco 95/5/0.5) para proporcionar ei primer diastereoisómero, el cual se convirtió al diciorhidrato por ia acción de HCl etéreo. Después de cristalización de pentano, se obtuvo el producto esperado. Punto de fusión (MK): 98-102° C EJEMPLO 33: Diclorhidrato de 1 -(trans-2-{1 -{3,d- bis(trifiuorometií)fenii]etoxi}-1, 2,3,4- tetrahídronaft-1 -il)piperazina, diastereoisómero 2 El segundo producto eluído en la Etapa D del Ejemplo 32 proporciona el segundo diastereoisómero, el cual se convirtió al diclorhidrato. Punto de fusión (MK): 98-101 ° C EJEMPLO 34: Diciorhidrato de 1 -[(1S,2R)-2-Benciiox¡-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -il]piperazina El producto esperado (compuesto cis) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa B por bromuro de benciio. Punto de fusión : 104-125° C EJEMPLO 3d: Diclorhidrato de trans-1 -{2-E(3,d-dimetilbencil)- oxi]-2,3-dihidro-1 H-índen-1-íl}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas D y E del Ejemplo 15, partiendo del compuesto obtenido en ia Etapa A del Ejemplo 1 y bromuro de 3,5-dimetiibencilo. Punto de fusión : 161 -170° C EJEMPLO 36: Diciorhidrato de 1-[(1S,2R)-2-í(3,d-difluorobenciI)- oxiJ-2,3-dlhldro-1 H-inden-1-H}piperazina El producto esperado (compuesto cis) se obtuvo de acuerdo con el procedimiento dei Ejemplo 21 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa B por bromuro de difluorobencilo. Punto de fusión : 160-190° C EJEMPLO 37: Diciorhidrato de 1-[(1S,2R)-2-benciloxi-2,3- dihidro-1H-?nden-1 -H]-4-metilp?perazina El producto esperado se obtuvo por N-metilación del compuesto del Ejemplo 34. Punto de fusión : 182-189° C EJEMPLO 38: Diciorhidrato de 1 -[(1S,2R)-2-[{3,d-dimetilbencil)- ox?]-2,3-dih?dro-1 H-Inden-1-ii}piperazina Etapa A: 1-{(1 S,2R)-2-[(3,5-dimetilbenciI)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden- 1 -il}-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 21 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa B por bromuro de dimetilbencilo.
Etapa B: 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-dimetiibencii)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden- 1 -ii}piperazina Se agregaron 3 g de sodio (130 mmoles) a una solución de 3.6 g de naftaleno (28 mmoies) en 30 ml de 1 ,2-dimetoxietano. La mezcia de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas para formar la solución de sodio/naftaleno/1 ,2-dimetoxietano. Se agregaron 14.8 ml (64 mmoles) de la solución resultante, a una temperatura de -70° C, a una solución de 3 g (6.1 mmoies) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba en 55 ml de 1 ,2-dimetoxietano. El color de la solución cambió de blanco a azul. Se reaiizó una agitación por 30 minutos a -70° C, seguida por hidrólisis usando 100 ml de agua. La mezcla se extrajo luego con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre 200 g de sílice (eluyente: diciorometano/etanol/amoniaco 90/10/1 ) para proporcionar ei producto esperado en forma de un aceite.
Etapa C: Diclorhidrato de 1 -[(1 S,2R)-2-[(3,5-dimetilbenc¡i)- oxij-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ii}piperazina Se agregaron 3.6 ml (7.16 mmoles, 2 equivalentes) de una solución 2 M de cloruro de hidrógeno etéreo a 1.2 g (3.58 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa de arriba en 50 mí de acetonitriio. La cristalización se inició por raspado, y luego se llevó a cabo una agitación por 15 minutos a temperatura ambiente. Los cristales blancos obtenidos se secaron para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión : 170-193° C EJEMPLO 39: Diciorhidrato de trans-1-{2-[(3,d-dibromobencil)- oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-?-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con ei procedimiento del Ejemplo 1 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa B por bromuro de 3,5-difluorobenciío. Punto de fusión : 185-198° C EJEMPLO 40: Diclorhidrato de trans-1-(2-{[3,d- Bís(trifluorometil)bencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H- inden-1 -il)piperazina Ei producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobenciio en la Etapa B por bromuro de 3,5-bis(trifluorometii)-bencilo. Punto de fusión : 140-160° C EJEMPLO 41 : Diciorhidrato de írans-1-{2-[(3,5-dibromobencii)- oxiJ-6-metoxi-2,3-d¡hldro-1 H-¡nden-1-H}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el 2H-cromeno en la Etapa A por 5-métoxi-1 H-indeno. - Punto de fusión : 184-195° C EJEMPLO 42: Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,6-diclorobencil)- oxí]-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -íI}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, partiendo de 5-metoxi-1 H-indeno y bromuro de 3,5-diclorobencllo. Punto de fusión : 169-176° C.
EJEMPLO 43: Diclorhidrato de trans-1-{2-[(3,d-diclorobencil)- oxi]-2,3-dihidro-1 H-índen-1-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa B por bromuro de 3,5-diclorobencilo. Punto de fusión : 115-127° C.
EJEMPLO 44: Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,d-diclorobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3,5-diclorobencílo. Punto de fusión : 110-118° C.
EJEMPLO 4d: Diciorhidrato de trans-1-{2-[(3,d- Bis{trifluorometil)bencii)oxiJ-1,2,3,4-ietrahidro- naft-1 -ii}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento dei Ejemplo 15, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobenciío en la Etapa D por bromuro de 3,5-bis(trifluorometii)-bencilo. Punto de fusión : 98-101 ° C EJEMPLO 46: Diclorhidrato de trans-1-{3-[3-FIuoro-d- (trífiuorometíí)bencíl)oxij-3,4-dihídro-2H- cromen-4-il)piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3-fiuoro-5-(trifluorometil)benciio. R-unJO-jdaiusión-: 102-1 3° C EJEMPLO 47: Diclorhidrato de trans-1-{3-(3-Cloro-d- fluorobenciíoxi]-3,4-díhidro-2H- cromen-4-ii)piperaziná Etapa A: trans-4-{3-[(3-Cloro-5-fluorobenciioxi]-3,4- ihidro-2H- cromen-4-il}piperazin1 -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A a D del Ejemplo 4, reemplazando eí bromuro de 3,5-dibromobenciIo en ia Etapa D por bromuro dé 3-cióro-5-fiuó óbé?ciió.
Etapa B: Diclorhidrato de trans-1-{3-(3-Cloro-5-fiuorobenciiox¡]-3,4- dihidro-2H-cromen-4-ii)piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa C dei Ejemplo 1 , partiendo dei compuesto obtenido en ia Etapa de arriba. Punto de fusión : 90-95° C EJEMPLO 47bis: Dimetansulfonato de írans-1 -{3-(3-Cloro-S- fiuorobencÍlox«3-3,4-dihÍdro-2H-cromen-4- ii)piperaz"ma El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto del Ejemplo 47 con hidróxido de sodio, seguida por conversión del producto obtenido por medio de esto en una sal usando ácido metansulfónico. Punto de fusión : 161 -171 ° C EJEMPLO 48: Clorhidrato de cís-4-E2-3,5- dibromobenciioxi]-1 ,2,3,4-tetrah"ídronaft-1 - iijmorfoíina Ei producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23, reemplazando, en la Etapa A, el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 8 por el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 10. Punto de fusión : 195-198° C EJEMPLO 49: Clorhidrato de trans-4-{3-[(3,d- Dibromobencii)oxi]-3,4-di'nidro-2H -cromen -4- iijmorfoiina Ei producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ¡as Etapas B a D del Ejemplo 10, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 4. Punto de fusión : 143-148° C EJEMPLO dO: Clorhidrato de trans-4-{2-[(3,d- dÍbromobenci?)oxi3-1,2,3,4-tetrahÍdro-1 -naftÍi}- piperidina Etapa A: 1 -(4-Piridii)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -nafto¡ 85 ml de una solución 1.5 M de n-butil litio en hexano se agregaron, gota a gota, a una solución de 20 g de 4-bromopiridina en 73 ml de éter, enfriada a -78° C. Se realizó una agitación por 30 minutos a esa temperatura, y iuego se vertió una solución de 1 -tetralona en 73 ml de éter y al final de la adición, ia mezcla se dejó retornar a la temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche, se vertió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de separación, se realizó una extracción con éter.
Las fases etéreas se combinaron y se extrajeron con ácido clorhídrico 1 N. Las fases acidas combinadas se ajustaron a pH = 8 usando solución de hidróxido de sodio al 20% y se extrajeron con diciorometano. Después de secado, se aisló ei producto esperado, ei cual se purificó por cromatografía de aita velocidad sobre sílice (eiuyente: diclorometano/metanol 95/5) para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (B.K.): 160-162° C Etapa B: 4-(3,4-Dihidro-1 -naftil)piridina 2 g dei compuesto obtenido en la Etapa de arriba, 10 ml de agua y 10 mi de ácido sulfúrico al 95% se mezclaron, se calentaron a 80a C por 30 minutos, se enfriaron a 0° C y se ajustaron a pH = 10 usando solución de hidróxido de sodio al 20%. La mezcla se extrajo con diciorometano, se lavó con agua, se secó y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto esperado.
Etapa C: 1 -Óxido de 4-(2,3-Dihidronafto[1 ,2-b]oxiren-7b(1 aH)- il)piridina A una temperatura desde 20 a 25° C , se vertió una solución que contenía 5.4 g del producto obtenido en la Etapa de arriba, 20 g de bicarbonato de sodio, 35 ml de acetona, 20 mi de agua y 200 ml de acetato de etilo en una solución de 29.3 g de OxoneMR en 200 ml de agua. Se realizó una agitación toda la noche a temperatura ambiente, dilución con agua y extracción con acetato de etilo. Después de un tratamiento convencional, se aisló ei producto esperado.
Etapa D: 1 -(1 -Óxido-4-piridil)1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftol A una solución de 450 mg del producto obtenido en la Etapa de arriba en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, en presencia de una traza de Verde de Bromocresol, se agregaron, en una porción y a temperatura ambiente, 289 mg de cianoborohidruro de sodio. Se agregó eterato de trifluoruro de boro hasta que el indicador coloreado se volvió amarillo y tantas veces como fue necesario en el curso de la reacción para mantener el pH a 4-5. AI final de ia reacción, se agregó ácido clorhídrico concentrado hasta el pH = 1 , y se continuó la agitación por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a pH = 8 usando solución de hidróxido de sodio y se extrajo con aceiato de etilo, y después de un tratamiento se aisló el producto esperado (80% trans, 20% cis) Etapa E: 1 -(4-piperidii)1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoI 1.78 g del producto obtenido en la Etapa de arriba, 1 g de óxido de platino, 0.75 ml de ácido clorhídrico concentrado y 75 ml dé étáñól sé mezclaron éñ uñ reactor y sé hidrogenaron bajó una presión de 1 bar. Después de reaccionar por 6 horas a temperatura ambiente, se realizó una filtración; se agregaron 8 ml de solución de hidróxido de sodio, ei etanol se separó por evaporación, se usó una cantidad mínima de agua para disolución y ei pH se ajustó a 10, Después de extracción y un tratamiento convencional, se obtuvo el producto esperado (80% de trans, 20% dé cis).
Etapa F: 4-(2-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-i - piperidincarboxiiato de ter-butilo Una solución de 2.1 g de dicarbonato de di(ter-butilo) en 50 ml de diclorometano se agregó a 2.06 g del producto obtenido en ia Etapa de arriba, disueltos en 50 ml de diclorometano. Se realizó una agitación por dos horas a temperatura ambiente, seguido por evaporación a sequedad. Después de purificación sobre sílice (eiuyente: diclorometano/metanol 95/5) se aisló el producto esperado (80% de trans, 20% de cis).
Etapa G: 4-{2-[(3,5-dibromobenciI)oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-1- piperidincarboxilato de ter-butilo 241 mg de hidruro de sodio ai 60% en aceite se introdujeron en una solución de 1 .9 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba en 20 ml de teírahidrofurano anhidro, enfriado 0° C. Se realizó una agitación por 15 minutos y luego se agregaron, todavía a esa temperatura, 20 mg de ioduro de tetrabutilamonio y finalmente 1.9 g de bromuro de 3,5-dibromobencilo. La mezcla se dejó regresar a ia temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La mezcia se evaporó a sequedad, se tomó en agua y diclorometano y después de un tratamiento convencional y cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano), se aisló el producto esperado en forma de un merengue blanco (80% de trans, 20% de cis).
Etapa H: Clorhidrato de trans-4-{2-[(3, 5-dibromobencil)oxi]-1 , 2,3,4- tetrahidro-1 -naftil}piperidina 2 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, en 20 ml de etanol, se trataron con 19 ml de una solución 3.6 N de cloruro de hidrógeno etanólico. Después de 24 horas, el precipitado formado se separó por filtración, se enjuagó y se secó para proporcionar el producto esperado en forma del clorhidrato. (El compuesto cis está en el filtrado). Punto de fusión : 152-167° C EJEMPLO 61 : Diclorhidrato de cis-1-Acetil-3-[(3,d- dibromobencil)oxi]-4-(1 -piperazinil)-1, 2,3,4- tetrahidroquinolina Etapa A: 1 -Acetil-1 ,2-dihidroquinolina 23.43 g de borohidruro de sodio se introdujeron, en porciones, a una solución de 20 g de quinolina en 200 ml de ácido acético y 77.5 ml de anhídrido acético, enfriada a 0° C. La mezcla se calentó luego por 2 horas a 60° C y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se diluyó con agua, se ajustó a pH = 10 con solución de hidróxido de sodio y se extrajo con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y luego a pH neutro y después de un tratamiento convencional se aisló ei producto esperado.
Etapa B: 3-Acetil-1 a,2,3,7b-tetrahidrooxireno[2,3-c]quinolina Ei producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ia Etapa A dei Ejemplo 8, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: trans-4-[1-Ácetil-3-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-quino!il]-1 - piperazincarboxilato de íer-butilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ia Etapa A del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Etapa D: Diclorhidrato de cis-1 -Aceiil-3-[(3,5- dibromobencil)oxi]-4-(1 -piperazinil)-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento déi Ejemplo 23, partiendo del compuesto obtenido éñ ia Etapa de arriba. Punto de fusión : 164-167° C EJEMPLO 62: Díciorhídrato de trans-1 -{3-[(3,6-díbromobencil)- ox¡3-3,4-dihidro-2H-cromen-4-?i}-N-metil-4- piperidinamina Etapa A: trans- -{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen- 4-il}-N-metil-4-piperidiicarbamato 0.2 g de hidruro de sodio (60% en aceite) se agregaron a 1 g del compuesto obtenido en ia Etapa B dei Ejemplo 9 y 0.42 ml dé iódu ó dé metilo éñ 10 mi dé tét áhidrófuráñó, manteniendo lá temperatura de ia mezcla de reacción a 0° C. Después de 15 minutos a esa temperatura, la mezcla se agitó a por 48 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de un tratamiento convencional, se aisló el producto esperado.
Etapa B: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-iI}-N-metii-4- piperidinamina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en ia Etapa C dei Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido éñ lá Etapa dé rriba. Punto de fusión : 192-195° C EJEMPLO 63: Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,d-dibromobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N,N-dimetil-4- piperidinamina Etapa A: trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]3,4-dihidro-2H-cromen- 4-il}-N-metil-4-piperidinamina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo el compuesto del Ejemplo 52 a ia base.
Etapa B: trans-1 -{3-[(3,5-DibromobenciI)oxi]-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il}-N, N-dimetiI-4-piperidinamina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 52, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. .
Etapa C: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-N, N-dimetil-4- piperidinamina El producto esperado se obtuvo por conversión del compuesto obtenido en la Etapa de arriba en una sal usando ácido clorhídrico. Punto de fusión : 187-190° C EJEMPLO 64: Diclorhidrato de trans-1-{3-[(3,d-dimetoxibenciI)- oxi]-334-dihidro-2H-cromen-4«il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3,5-dimetoxibencilo. Punto de fusión : 108-1 15° C EJEMPLO 56: Diclorhidrato de trans-1-{3-Benciloxi-3,4-dihidro- 2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de bencilo. Punto de fusión : 66-80° C EJEMPLO 56: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3-Fluorobencil)- oxi]-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3-fluorobencilo. Punto de fusión : 180-184° C EJEMPLO 57: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3-Clorobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}pi?erazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5- dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3-clorobencilo. Punto de fusión : 97-107° C EJEMPLO 58: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3,4-Diclorobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3,4-díclorobencilo. Punto de fusión : 1 14-121 ° C EJEMPLO 69: Dimetapsulfonato de trans-1-{2-[(3-Cloro-5- fluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il}piperazina Etapa A: Diclorhidrato de trans-1 -{2-[(3-Cloro-5-fluorobencil)oxi]- 2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 -il}p¡perazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 1 , reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa B por bromuro de 3-cloro-5-fluorobencilo.
Etapa B: Dimetansulfonato de trans-1 -{2-[(3-Cloro-5- fluorobencil)oxi]-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 - il}piperazina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo el compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sai usando ácido metansulfónico. Punto de fusión (MK): 175-182° C EJEMPLO 60: Dimetansulfonato de trans-1-{3-[(3-Triluorometil)- bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina Etapa A: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3-Triluorometil)- bencil)oxi]-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo.
Etapa B: Dimetansulfonato de trans-1 -{3-[(3-Triluorometii)- bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo ell compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sal usando ácido metansulfónico.
Punto de fusión (MK): 123-127° C EJEMPLO 61 : Dimetansulfonato de trans-1-{3-[(3-Cianobencil)- oxi]-334-dihidro-2H-cromen-4-il}p?perazina Etapa A: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3-cianobenciI)oxi]-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3-cianobencilo.
Etapa B: Dimetansulfonato de trans-1 -{3-[(3-cianobencil)oxi]-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo ell compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sal usando ácido metansulfónico. Punto de fusión (MK): 1 18-121 ° C EJEMPLO 62: (+)-Dibenzoiltartrato del isómero (+) de trans-1 - {3-(3-cloro-d-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il}piperazina Etapa A: Isómero (+) de trans-4-{3-[(3-cloro-5-fluorobencil)oxi]-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtuvo por separación, por medio de cromatografía CLAR quiral preparativa, de la mezcla racémica obtenida en la Etapa A del Ejemplo 47.
Etapa B: Isómero (+) del diclorhidrato de trans-1 -{3-(3-cloro-5- fluorobencil)oxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: (+)-Dibenzoiltartrato del isómero (+) de trans-1 - {3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo el compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sal usando ácido (+)-dibenzoiltartárico. Punto de fusión : 100-107° C EJEMPLO 63: (-)-Dibenzoiltartrato del isómero (-) de trans-1 - {3-(3-cloro-d-fluorobenciloxi)-334-dihidro-2H- cromen-4-il}piperazina Etapa A: Isómero (-) de trans-4-{3-[(3-cloro-5-fluorobenciI)oxi]-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto esperado es el segundo de los enantiómeros separados en la Etapa A del Ejemplo 62.
Etapa B: Isómero (-) del diclorhidrato de trans-1 -{3-(3-c!oro-5- fluorobencil)oxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: (-)-Dibenzoiitartrato del isómero (-) de trans-1 - {3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo el compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sal usando ácido (-)-dibenzoiltartárico. Punto de fusión : 100-107° C EJEMPLO 64: Dimetansulfonato de trans-1-{3-[(33d-Difluoro- benciI)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina Etapa A: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3,5-difluorobenzil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Etapa B: Dimetansulfonato de trans-1 -{3-[(3,5-difluorobenzil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina Él producto esperado se obtuvo reconvirtiendo el compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sal usando ácido metansulfónico. Punto de fusión (MK): 178-182° C EJEMPLO 66: Clorhidrato de trans-4-{3-[(335-dibromobencil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperidina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50, reemplazando, en la Etapa A, la 1 -tetralona por 2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona.
EJEMPLO 66: Dimetansulfonato de trans-1-{3-[(3-(trífluoro- metoxi)bencil)oxi]-334-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina Etapa A: Diclorhidrato de trans-1 -{3-[(3-(trifluorometoxi)benzil)- oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, reemplazando el bromuro de 3,5-dibromobencilo en la Etapa D por bromuro de 3-(trifluorometox¡)-bencilo.
Etapa B: Dimetansulfonato de trans-1 -{3-[(3-(trifluorometoxi)- bencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}piperazina El producto esperado se obtuvo reconvirtiendo el compuesto obtenido en la Etapa de arriba a la base, seguido por conversión a una sal usando ácido metansulfónico. Punto de fusión (MK): 132-135° C ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 67: Determinación de la afinidad por sitios de recaptación de serotonina en rata. La afinidad de los compuestos por el sitio de recaptación de serotonina (5-HTT) se evaluó por experimentos competitivos con [3H]-citalopram sobre membranas de corteza frontal de rata. Las cortezas se homogeneizaron usando un Polytron en 40 volúmenes (peso/volumen) de solución amortiguadora de incubación Tris-HCl (50 mM, pH 7.4) fría que contenía NaCI 120 mM y KCl 5 mM y luego se sometieron a centrifugación por primera vez. El sedimento se volvió a suspender en la misma solución amortiguadora, se incubó por 10 minutos a 37° C y luego se volvió a someter a centrifugación. Las membranas se lavaron dos veces adicionales y el sedimento se volvió a suspender luego en un volumen apropiado de solución amortiguadora de incubación. Las membranas se incubaron luego por 2 horas a 25° C con el compuesto bajo prueba en presencia de [3H]-citalopram 0.7 nM. La unión no específica se determinó con fluoxetina 10 µM. Al final del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de tipo Unifilter GF/B tratados previamente con PEÍ (0.5%) y se lavaron varias veces con la solución amortiguadora de incubación. La radioactividad retenida sobre los filtros se contó después de adición de líquido de centelleo, con la ayuda de un contador de centelleo. Las isotermas obtenidas se analizaron por regresión no lineal para determinar los valores de IC5o, que se convirtieron a K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff: Ki = I C5o/(1 + L/kD) en donde L representa la concentración de radioligando y kD es la constante de disociación de [3H]-citalopram sobre el sitio de ' recaptación de serotonina (0.7 nM). Los resultados se expresaron como pK¡ = -log K¡. Los resultados obtenidos para compuestos representativos de la invención se reúnen en la siguiente Tabla: EJEMPLO 68: Unión a hNK1 La afinidad de los compuestos de la invención se determinó por experimentos de competición en presencia de [3H]-Substancia P (Sar-9, MetO2-11 ,2-propil-3,4-3H). Se sometieron a centrifugación células de linfoblasto humano IM9 que expresaban de forma endógena receptores de NK-i y se tomaron en la solución amortiguadora de incubación que contenía TRIS 50 mM, NaCl 150 mM, CaCI2 4 mM, inhibidores de proteasa en 1 /1006 (Cocktail SIGMA P8340) y BSA al 0.2%. El volumen de solución amortiguadora de incubación se determinó para obtener una concentración de 5 x 106 células/ml. La preparación de células se incubó luego junto con [3H]-Substancia P 1.5 nM y el compuesto bajo prueba por 90 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó en presencia de GR 205171 1 µM. Al final del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de tipo Unifilter GF/B tratados previamente con PEÍ (0.1 %) y se lavaron varias veces con la solución amortiguadora de incubación (TRIS 50 mM, NaCI 150 mM, CaCI2 4 mM). La radioactividad retenida sobre los filtros se midió por conteo después de adición de líquido de centelleo a los filtros. Las cuentas se analizaron por regresión no lineal, lo que permitió que se graficaran las isotermas y se determinaran los valores de IC50. Estos últimos se convirtieron luego a constantes de inhibición (K¡) por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff: Ki = ICso/(1 + L/kD) en donde L es la concentración de [3H]-Substancia P y kD es la constante de disociación de [3H]-Substancia P para los receptores humanos de K1 (0.53 nM). Los resultados se expresaron como pK¡ (-log K¡). Los resultados obtenidos para compuestos representativos de la invención se reúnen en la siguiente Tabla: EJEMPLO 69: Composición farmacéutica. Fórmula para la preparación de 1 ,000 tabletas, cada una conteniendo 10 mg de ingrediente activo: Compuesto del Ejemplo 1 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (l): en donde: - R-i, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa cada uno un átomo o grupo seleccionado de H, halógeno, grupo alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, alcoxi de C-i-Ce lineal o ramificado, fenilo y ciano, - X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de -(CH2)m-, -o-CH2- y -NR5-, m representa 1 o 2, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, CORe y CO2R6, Re representa un grupo alquilo de C-i-Cß lineal o ramificado, - Y representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de NR7 y CHR8, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de COR9 y alquilo de C-?-C6 lineal o ramificado, el grupo alquilo está opcionalmente substituido por un grupo 5-oxo-4,5-dihidro- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo o. 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-iio, R9 representa un grupo seleccionado de alquilo de C-i-Cß lineal o ramificado, arilo y heteroarilo, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, - Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, - n representa 1 o 2, - Ak representa una cadena de alquileno de d-Cß lineal o ramificada, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, sus isómeros ópticos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que un grupo arilo significa fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi de d-Cß lineal o ramificado, hidroxi, ciano, trihaloalquilo de Ci-Cß lineal o ramificado y trihaloalcoxi de C?-C6 lineal o ramificado, y un grupo heteroarilo significa un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el grupo heteroarilo puede opcionalmente estar substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de C-i-Ce lineal o ramificado, alcoxl de C?-C6 lineal o ramificado, hidroxi, ciano y trihaloalquilo de Ci-Cß lineal o ramificado.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en donde Y representa NH.
3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Z representa un átomo de nitrógeno.
4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n representa 1.
5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ar representa un grupo arilo.
6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de. las reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de -OCH2- y -(CH2)m-, en donde m representa 1 o 2.
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , seleccionado de: trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de' los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{3-[(3,5-dibromobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{6-[(3,5-dibromobencil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-5-il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -iljpiperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - trans-1 -{2-[(3,5-dibromobencil)oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il}-1 ,4-diazepan, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-díbromobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina, sus enantíómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - 1 -{(1 S,2R)-2-[(3, 5-dif luorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, 1 -{(1 S,2R)-2-[(3,5-dimetilbenciI)oxi]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{3-[(3,5-diclorobencil)oxi]-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, trans-1 -{3-[(3-fluoro-5-(trifluorometil)benciIoxi]-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, - y trans-1 -{3-(3-cloro-5-fluorobenciloxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il}piperazina, sus enantiómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , partiendo del compuesto de fórmula (Va), de configuración relativa trans: en donde R-i, R2, R3, R4, X, n y Z son como se definieron en lo anterior, e Y' representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de CHR'8, en donde R'8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NHPi, y Pi representa un grupo protector para la función amino, - el compuesto de fórmula (Va) se hace reaccionar, cuando se desea obtener compuestos de fórmula (l) de configuración relativa trans, con un compuesto de fórmula (VI): G-Ak-Ar (VI), en donde Ak y Ar son como se definieron para la fórmula (l), y G representa un grupo saliente tal como por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo p-toluensulfonato, trifluorometansulfonato o metansulfonato, para proporcionar el compuesto de fórmula (Vlla), de configuración relativa trans: en donde Ri , R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se definieron en io anterior, el cual se desprotege cuando Y' contiene un grupo protector Pi definido en lo anterior y es luego alquilado, cuando se desea obtener compuestos en donde Y representa un grupo NR7 en donde R7 es diferente de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (la), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), que son de configuración relativa trans: en donde R-i, R2, R3, R4, X, n, Y, Z, Ak y Ar son como se definieron para la fórmula (I), - o el compuesto de fórmula (Va) se oxida, cuando se desea obtener compuestos de fórmula (I) de configuración relativa cis: para proporcionar el compuesto racémico de fórmula (VIII): en donde Ri, R2, R3, R4, X, Z, n e Y' son como se definieron en lo anterior, el cual se reduce al alcohol correspondiente, los diastereoisómeros del cual se separan, y se aisla el isómero de fórmula (Vb), de configuración relativa cis: en donde R-i , R , R3, R4, X, Y', Z y n son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) definido en lo anterior para proporcionar el compuesto de fórmula (VI Ib), de configuración relativa cis: en donde R-i, R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak y Ar son como se definieron en lo anterior, el cual es desprotegido cuando Y' contiene un grupo protector P1 definido en lo anterior y es luego alquilado, cuando se desea obtener compuestos en donde Y representa un grupo NR en donde R7 es diferente de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (Ib), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), que son de configuración relativa cis: en donde R-i , R2, R3, R4, X, Y, Z, n, Ak y Ar son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) pueden ser purificados de acuerdo con una técnica de purificación convencional, son separados, cuando se desea, en sus isómero ópticos y son convertidos, cuando se desea, en sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos.
10. Uso de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la manufactura de medicamentos para usarse como inhibidores de recaptación de serotonina.
1 1. Uso de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la manufactura de medicamentos para usarse como inhibidores de recaptación de serotonina y antagonistas de KL
12. Uso de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la manufactura de medicamentos para usarse en el tratamiento de estados depresivos, estados de ansiedad, trastornos impulsivos, comportamientos agresivos, abuso de drogas, obesidad y trastornos del apetito, dolor e inflamación, demencias, estados sicóticos, alteraciones de ritmos cronobiológicos, nausea o trastornos gastrointestinales. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos de fórmula (I): en donde: - Ri , R2, R3 y R , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representa cada uno un átomo o grupo seleccionado de H, halógeno, alquilo, alcoxi, fenilo y ciano, - X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de -(CH2)m-, -O-CH2- y -NR5-, en donde m representa 1 o 2, y R5 es como se definió en la descripción, - Y representa un átomo de oxígeno o un grupo seleccionado de NR7 y CHRs, en donde R7 y Rs son como se definieron en la descripción, - Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, - n representa 1 o 2, - Ak representa una cadena de alquileno, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, sus isómeros ópticos, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. Medicamentos.
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