SE439162B - En 2-(4-(halogensubstituerad 2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin till anvendning som intermediat och sett att framstella denna - Google Patents

Description

8203583-3 P.ans. 7707472-2 anger ett nytt förfarande för framställning av 2-[Ä-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimet0xikinazo- lin eller ett hydroklorid-, hydrobromid- eller hydrojodidsalt därav, vilket förfarande innefattar reaktion av en förening, som har formeln | ïïfië--(x)n /_\_ CHBO ° C330 ...II med väte i närvaro av en katalytisk mängd av en dehalogenerande katalysator, som utgöres av uppburen eller icke uppburen palla- dium, koppar, kobolt eller nickel eller en blandning av palla- dium med platina, rutenium eller rodium, i närvaro av ett reaktionsinert lösningsmedel vid en temperatur från ungefär OOC till l50°C och eventuellt i närvaro av en syraacceptor, i vilken formel X betecknar kloro, bromo eller jodo och n är ett helt tal från l till 3.

En särskilt föredragen utföringsform av förfarandet ovan är det som utföres med användning med en förening, som har formeln II, vari n är l och X är kloro eller bromo, vid en temperatur från 25 till l0O°C, i närvaro av minst n-l mol av en syraaccep- tor med ett pKb-värde av 7 eller därunder och i närvaro av en katalysator som utgöres av palladium eller palladium på kol eller en blandning innehållande från 98 - 99,9 viktdelar palladium och O,l - 2 viktdelar platina, rutenium eller rodium.

Mest särskilt föredraget är ett förfarande varvid föreningen med formeln II utgöres av 2-[Ä-(5-bromo-2-furoyl)-piperazin-l- yl]-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin, katalysatorn är palladium och reaktionen utföres i närvaro av minst en ekvivalent trietyl- amin såsom syraacceptor.

Förfarandet ovan är användbart för framställning av 2-[Ã-(2- furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin, som är 8203583-3 känd under beteckningen prazosin. Prazosin har visat siglha terapeutisk användbarhet hos människa; jämför Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, lg, 408 (1970).

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes nya och användbara utgångsmaterial för förfarandet ovan, uppvisande formeln II ovan, vari X är kloro, bromo eller jodo och n är ett helt tal från 1 till 3. Ett särskilt föredraget utgångsmaterial är 2-[Ä-(5~bromo-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoxi~ kinazolin.

Förfarandet ovan för framställning av det värdefulla hypo- tensiva medlet, 2-[Å-(2-furoyl)-piperazin-l-yl}4-amino-6,7- -dimetoxikinazolin (I), genom katalytisk dehalogenering av föreningar med formeln (II) kan representeras av följande reak- tionsschema: C330 1-1 fiqlfln CH3O \ NJ' Nwn N-Ü 0/ Hg/cat. / N O / ca o (H30 NH2 II 3 NH2 ...I Förfarandet utföres på så sätt, att man bringar den förening, som har formeln (II), att reagera med väte i närvaro av den definierade dehalogeneringskatalysatorn. Uttrycket "dehalogene- ringskatalysatorn" avser en katalysator som befrämjar selektiv ersättning av halogen med väte under förfarandebetingelserna för bildning av produkten (I) utan väsentlig hydrogenering eller hydrogenolys av furan- och kinazolindelarna i utgångsmaterialet och produkten. 8203583-3 4 Den vid förfarandet ovan använda dehalogeneringskatalysatorn kan vara påförd en bärare eller inte och består av palladium, koppar, kobolt eller nickel eller en blandning av palladium med platina, rutenium eller rodium. Exempel på lämpliga katalysatorbärare innefattar kol, bariumoxid, kalciumkarbonat och bariumsulfat. Dessa katalysatorer kan framställas in situ genom förreduktion av en motsvarande oxid eller ett motsvarande salt av den katalytiska föreningen. Förreduktionen utföres helt enkelt på så sätt att man suspenderar katalysatorför- stadieföreningen i hydrogeneringsmediet, varefter detta hydro- generas och substratet tillsättes och hydrogeneringen pâ- börjas. Alternativt kan samtliga komponenter tillsättas på en gång och hydrogeneringen påbörjas. Det förra förfarandet har den fördelen att det medger att man separat bestämmer den kvantitet väte som absorberas under katalysatorns förreduktion och under hydrogeneringsfasen. Hydrogeneringsgraden kan då lätt regleras.

Bland de lämpliga dehalogeneringskatalysatorer, som kan använ- das vid förfarandet ovan, förefinnes finfördelade metaller såsom kobolt, nickel och koppar. Framställning och användning av sådana katalysatorer anges i Freifelder, "Practical Catalytic Hydrogenation“, John Wiley and Sons, Inc., New York, l97l, samt i de hänvisningar som anges däri.

Katalysatorerna vid förfarandet ovan är palladium, koppar, kobolt, nickel och blandningar av palladium med platina, rutenium eller rodium. Under det att vilka som helst av de nämnda blandningarna innehållande palladium och en av de andra metallerna vari viktförhållandet palladium till platina, rutenium eller rodium varierar inom ett brett intervall, är användbara vid förfarandet enligt uppfinningen, är särskilt föredragna blandningar innehållande från 98 - 99,9 viktdelar palladium och 0,1 - 2 viktdelar platina, rutenium eller rodium.

Katalysatorerna användes vid förfarandet i "katalytiska mängder", ett uttryck som är välkänt för fackmannen inom hydrogenerings- 8203583-5 tekniken och sådana mängder belyses i utföringsexemplen nedan.

Jämför även Freifelder, loc. cit.; sidorna 79-81. Vanligen föredrages det emellertid att använda från l till 40 viktprocent katalysator, beräknat på vikten av utgångsmaterial med formeln (II).

Förfarandet ovan utföres i närvaro av ett reaktionsinert lösningsmedel. Ett lämpligt lösningsmedel är ett som tjänar till att väsentligen upplösa eller dispergera reaktanterna och inte ogynnsamt reagerar med reaktanterna, produkterna eller katalysatorerna. Exempel på sådana lösningsmedel är de lägre alkanolerna, såsom metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol och isoamylalkohol; cykliska och rakkedjiga vatten- lösliga etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietylenglykol- monometyleter, 2-etoxietanol, N,N~dimetylformamid och N,N-di- metylacetamid, såväl som blandningar av sådana lösningsmedel med vatten.

Det vätgastryck som användes för att utföra förfarandet ovan är inte kritiskt och beror primärt på den använda apparaturen.

I allmänhet föredrages tryck från atmosfärstryck upp till unge- fär 140 kp/cmz. Såsom är välkänt utföres hydrogenering vid atmosfärstryck i allmänhet i en apparatur vari en bestämd volym väte förefinnes i en behållare som är ansluten till en manometer för att man skall kunna mäta den förbrukade vätevolymen. Alterna- tivt kan man använda en magnesiumcitratflaska (Parr-kärl) och mekanisk skakapparat med en kalibrerad tryckmätare såsom en hydrogeneringsapparatur enligt Parr eller en högtrycksautoklav försedd med omrörare eller skakapparatur.

Dehalogeneringsförfarandet utföres vid en temperatur inom inter- vallet från ungefär OO till l50°C. Ett särskilt föredraget inter- vall för temperaturen är från 25 till lOOOC.

När förfarandet utföres med en förening enligt formeln (II) enbart är den initiellt bildade produkten vätehalogenidaddi- tionssaltet av föreningen (I). Detta kan isoleras såsom sådant 8203583-3 eller omvandlas till den fria basen genom behandling med vattenhaltigt alkali såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid âtföljt av filtrering av basen eller extraktion medelt ett med vatten icke blandbart lösningsmedel såsom etyleter, kloro- form eller metylenklorid. Alternativt kan förfarandet utföras i närvaro av en syraacceptor så att man direkt erhåller den fria basen av föreningen (I) och halogenidsaltet av syraaccep- torn. Med uttrycket "syraacceptor“ avses en basisk förening som, när den sättes till reaktionsblandningen och användes vid förfarandet enligt uppfinningen, selektivt reagerar med fri- gjord vätehalogenid till bildning av ett halogenidsalt utan att förorsaka väsentlig bildning av biprodukt genom vidare reaktion med reaktanten eller produkterna och har ringa eller ingen störande effekt på den använda katalysatorn. För att med framgång kunna tävla med den under förfarandet bildade vätehalogeniden skall syraacceptorn vara en starkare bas än reaktanten med formeln (II) eller produkten (I), dvs. den skall vara en bas med ett pKb-värde av 7 eller mindre.

Exempel på lämpliga syraacceptorer är aminer såsom trietylamin, N-metylpyrrolidin, trietanolamin, n-butylamin, bensylamin, iso- amylamin, morfolin och piperidin; ammoniak, hydrazin och alkali- metall- och jordalkalimetall-oxider och -hydroxider såsom de av natrium, kalium, magnesium, kalcium och barium. Särskilt föredragen såsom syraacceptor är trietylamin med anledning av dess lättillgänglighet, ekonomi och effektivitet.

Syraacceptorn användes företrädesvis i en mängd som minst är tillräcklig för att neutralisera n-l mol vätehalogenid per mol förening (II), vari n är antalet atomer halogen per mol utgångsmaterial med formeln (II), dvs. n är ett helt tal från 1 till 3. När mängden syraacceptor är minst ekvivalent med den bildade mängden vätehalogenid är produkten den fria basen med formeln (I). I sådana fall kan man använda ett överskott av syraacceptorn om så önskas. Alternativt när n-l ekvivalenter av syraacceptorn per mol förening (II) användes är den bildade produkten vätehalogenidsaltet av föreningen med formeln (I). 8203583-3 När exempelvis i utgângsmaterialet med formeln (II) X är kloro, n är 3 och 2 ekvivalenter syraacceptor per mol förening med formeln (II) användes, är den erhållna produkten hydroklorid- saltet av föreningen (I).

När man önskar använda en syraacceptor vid förfarandet ovan föredrages det att minst en ekvivalent syraacceptor användes per mol förening med formeln (II).

Den tid som erfordras för att dehalogeneringsförfarandet skall bli väsentligen fullständigt varierar med faktorer såsom tem- peratur, katalysator och den exakta arten av utgångsmaterialet med formeln (II). Vanligen är emellertid dehalogeneringen väsentligen fullständig efter ungefär 0,5 till 24 timmar.

Såsom omnämnts ovan kan produkten av förfarandet ovan antingen vara den fria basen med formeln (I) eller ett hydroklorid-, hydrobromid- eller hydrojodidsalt därav. Vilka som helst av dessa produkter kan isoleras och renas vidare om så önskas enligt metoder som är välkända för fackmannen. Exempelvis kan den fria basen ofta isoleras enbart genom avdunstning av lösningsmedlet efter avlägsning av katalysatorn genom filtre- ring, varvid produkten utfälles, eller också kan den bringas att utfalla genom tillsats av ett icke-lösningsmedel såsom hexan eller heptan. Den fria basen kan vidare renas enligt metoder såsom exempelvis omkristallisation eller kolonnkromato- grafi på kiselgel. När den vid förfarandet ovan erhållna pro- dukten är ett av de ovannämnda hydrohalogenidsalterna av före- ningen (I) kan den omvandlas till den fria basen och isoleras såsom beskrivits ovan eller också kan hydrohalogenidsaltet isoleras genom uppvärmning av reaktionsblandningen för att tillförsäkra upplösning av det nämnda vätehalogenidsaltet, varefter reaktionsblandningen filtreras för avlägsning av katalysatorn och filtratet kan därefter koncentreras till en ringa volym och kylas, varefter den önskade produkten vanligen utfälles. Denna kan renas vidare om så önskas, exempelvis genom omkristallisation. 820358343 Utgångsföreningarna med formeln (II) ovan, vari X är kloro, bromo eller jodo och n är ett helt tal från l till 3, utgör nya föreningar. De kan framställas enligt vilka som helst av de tidigare kända metoderna som beskrivits ovan för framställ- ning av 2-[Ä-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoxi- kinazolin genom användning av lämpliga halogensubstituerade utgångsmaterial i vart fall. De föredragna metoderna för framställning av föreningarna med formeln (II) är de som återges nedan såsom metod A och metod B.

Metod A c1¶3o NY) 0 /N +HFN _fi_loj (mn-aux) 3 NH2 ...III ' ___IV CH MetOd B cH3o N / \ (xnfq-:ï ___-__.) (II) Wim + \o coA N / Cao 3 NH 2 ...V ...VI I var och en av föreningarna med formlerna (III) och (VI) är A klor eller bromo och (X)n har ovan angiven betydelse. Före- ningarna med formlerna (III) och (V) är tillgängliga enligt metoder som beskrives i den amerikanska patentskriften 3 511 836.

Acylhalogeniderna med formeln (VI) framställes av motsvarande halogenerade-2-furonsyror enligt välkända metoder, exempelvis genom reaktion av syrorna med ett överskott av tionylklorid sznzsss-3 eller tionylbromid åtföljt av indunstning av reaktionsbland- ningen. Av de halogenerade furankarboxylsyrorna, från vilka föreningarna (VI) härrör, är 5-bromo-2-furankarboxylsyra kommer- siellt tillgänglig. De återstående kloro- och bromofurankarboxyl- syrorna framställes enligt metoder som beskrives av Shepard et al., Jour. Amer. Chem. Soc., âå, 2083 (1930) och Gilman et al., ibid., ål, ll46 (1935) och de referenser som anges däri. Jodo- furankarboxylsyrorna framställes av motsvarande jodofurfuraler genom oxidation med alkalisk peroxid enligt den metod som an- ges av Borisova et al., Chem. Abstr., lå, 35l34f (1970) eller enligt den metod som anges av Sornay et al., Bull. Soc. Chem., France, 990 (1971).

När metod A användes bringas den l~substituerade piperazinen med formeln (IV), som kan framställas av de ovan beskrivna syrahalogeniderna med formeln (VI) och en ekvimolär mängd piperazin, att reagera i ungefär ekvimolära mängder i närvaro av ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel. Reaktionen kan utföras under ett brett temperaturintervall, men en tem- ptratur inom intervallet från 5o° till 1so°c förearages. Reak- tionen är vanligen fullständig på 1-24 timmar. Produkten kan isoleras i form av hydroklorid- eller hydrobromid-saltet och därefter omvandlas till den fria basen med formeln (II) enligt standardiserade metoder. Alternativt kan reaktionsblandningen göras alkalisk, exempelvis med natriumhydroxid eller kalium- hydroxid, och den fria basen isoleras genom extraktion och avdunstning av lösningsmedlet. Exempel på lämpliga reaktions- inerta lösningsmedel för detta förfarande är alkanoler såsom etanol, n-butanol, isoamylalkohol, n-hexanol eller cyklohexa- nol; N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dietylenglykoldietyleter, etylenglykol-n-butyleter, kloroform eller metylenklorid.

När metod B användes bringas föreningen med formeln (V) att reagera med en ekvimolär mängd förening med formeln (VI) i närvaro av ett lämpligt reaktionsinert organiskt lösningsmedel.

Reaktionen utföres företrädesvis vid en temperatur från -20°C till l0OoC. Exempel på lämpliga lösningsmedel för användning 8203585-3 1o vid detta förfarande är de som anges ovan för metod A.

Reaktionen är vanligen fullständig inom från några få minuter till 10 timmar. Den önskade produkten isoleras enligt standar- diserade metoder såsom exempelvis inställning av reaktions- blandningen på ett alkaliskt pH genom tillsats av en vatten- haltig bas, exempelvis natriumhydroxid, kaliumhyároxid eller natriumkarbonat, extraktion av produkten med ett med vatten icke blandbart lösningsmedel såsom kloroform eller metylenklo- rid och avdunstning av lösningsmedlet.

Av ekonomiska skäl och effektivitetsskäl särskilt föredragna föreningar med formeln (II) är de, vari n är l och X är kloro eller bromo. Mest föredragen är 2-[Ä-(5-bromo-2-furoyl)-pipera- zin-1-yl]-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin.

Följande icke begränsande exempel belyser uppfinningen vidare.

Exempel l(a) belyser framställning av den nya intermediat- föreningen enligt formeln (II) och exempel l(b) belyser ett förfarande för användning av det nya intermediatet enligt upp- finningen för framställning av föreningen med formeln (I).

Exempel 1 (a) 2-LÄ-(5-bromo-2-furoyl)-piperazin-l-y;]-4-amino-6,7-di- metoxikinazolin En kolv innehållande 19,1 g (O,lO mol) 5-bromo-2-furankarboxyl- syra i l0O ml kloroform försattes med 20 g tionylklorid och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur i två timmar och fick därefter stå över natten. De flyktiga kompo- nenterna avdunstades därefter i vakuum för erhållning av 5-bromo- -2-furoylklorid. Denna löstes i 50 ml metylenklorid och lös- ningen sattes droppvis vid 25°C till en lösning av 8,6 g (O,lO mol) piperazin i 50 ml av samma lösningsmedel. Tillsatsen er- fordrade ungefär 30 minuter. Den erhållna blandningen omrördes ytterligare en timme och gjordes därefter alkalisk genom till- sats av 2N natriumhydroxidlösning. Det organiska skiktet sepa- rerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades åter med metylenklorid. De organiska skikten torkades över vattenfritt kaliumkarbonat och indunstades därefter till torrhet för erhåll- 8203583-3 ll ning av 23 g l-(5-bromo-2-furoyl)-piperazin. En andel om- kristalliserades ur metylenklorid/etylacetat, smältpunkt 113- 11s°c.

Analys; Beräknat för C9Hll02N2Br C 41,72 H 4,28 N 10,81 Br 30,84 Funnet: C 41,44 H 4,35 N 10,66 Br 30,49 I ett reaktionskärl infördes 9,55 g (0,04 mol) 4-amino-2-kloro- -6,7-dimetoxikinazolin, framställt enligt den amerikanska patentskriften 3 511 836, 200 ml isoamylalkohol och 20,7 g (0,08 mol) l-(5-bromo-2-furoyl)-piperazin som erhållits enligt ovan. Den resulterande suspensionen upphettades vid återflöde i 90 minuter, kyldes därefter och filtrerades och tvättades med etanol för erhållning av 21,8 g rått hydrokloridsalt av titelföreningen, som smälte under sönderdelning vid 276-27800.

Denna uppslammades i 200 ml etanol och 2N natriumhydroxidlös- ning sattes därtill för att åstadkomma upplösning. Lösningen koncentrerades till en ringa volym genom indunstning i vakuum, kyldes, filtrerades, tvättades med vatten och torkades för erhâllning av 18,8 g produkt, smältpunkt 206-209°C. Denna lös- tes i en blandning av kloroform och metanol, torkades över nat- riumsulfat, behandlades med kol och lösningsmedlet ersattes med etylacetat. Efter omkristallisation erhölls 9,8 g (53 %) rensa produkt, smältpunkt 213-215°C- Analys; Beräknat för C19H20N504Br: C 49,36 H 4,36 N 15,15 Br 17,28 Funnet: C 48,70 H 4,36 N 14,87 Br 16,87 (b) I ett tryckkärl enligt Parr infördes 1,0 g (2,l6 mmol) 2-[4-(5-bromo-2-furoyl)-piperazin-1-ylf-4-amino-6,7-dimetoxi- kinazolin, 10 ml metanol, 1,0 ml trietylamin och 0,4 g 5%-ig Pd på kol (50 % vått). Kärlet placerades i en Parr-skakanordning och sattes under vätgastryck till 3,5 kp/cmz vid rumstempera- tur. Efter skakning i 18 timmar hade den teoretiska vätgas- mängden upptagits. Blandningen av katalysator och fälld produkt filtrerades och de fasta substanserna uppslammades i 25 ml kloro- form och filtrerades åter för avlägsning av katalysator. Till 8205583-3 12 filtratet sattes 50 ml hexan, blandningen omrördes i lO minuter och filtrerades därefter för erhâllning av en rå produkt, som renades i en 450 x 75 mm kolonn av kiselgel, som eluerades med etylacetat/dietylamin (90:lO beräknat pâ volymen) för erhållning av 300 mg 2~[Ã-(2-furoyl)-piperazin-l- yLZ-4-amino-6,7-dimetoxíkinazolin, smältpunkt 266°C, som iden- tifierades genom jämförelse av IR~spektrum i kloroform med det för ett autentiskt prov och tunnskiktskromatografi på kiselgel.

Claims (3)

8203583-3 13 PATENTKRAV

1. l. En 2-[Ä-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoxi- kinazolin, som är halogensubstituerad i furoylgruppen, för användning såsom intermediat vid framställning av 2-[Ä-(2- furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin, som har formeln i \ ...I F--(X)n cn3o N\/N\fld/N'ä I 0/ CH 0 -.~II vari X är kloro, bromo eller jodo och n är ett helt tal l, 2 eller 3.

2. 2-[Ä-(5-bromo-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-di- metoxikinazolin.

3. Förfarande för framställning av en förening, som har formeln (II) i patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en 6,7-dimetoxikinazolin, som har formeln szussss-3 '” N Y N / CH3O NH2 att reagera med en halofuran, som har formeln -_-(X)n z-E __l,\oj ß' vari, när antingen Y eller Z är -N NH är den andra kloro eller bromo och X och n har den i patentkravet l angivna be- tydelsen.