DK144475B - I furoylgruppen halogen-substituerede 2-(4-(2-furoyl) piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimathoxyquinazolin eller hydrochloridet hydrobromidet eller hydroiodidet deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK tjj| li;

W (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 141+(+75 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5974/80 (51) lnt.CI.3 C 07 D 405/12 (22) Indleveringsdag 19· s ep. 1 g80 (24) Løbedag l4. Jul. 1977 (41) Aim. tilgængelig 19· sep. 1 g80 (44) Fremlagt 1 5 · mat1. 1 g82 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 3200/77

(30) Prioritet 6. aug. 1976, 712277, US

(71) Ansøger EFIZER INC., New York, US.

(72) Opfinder Philip Dietrich Hammen, US.

(74) Fuldmægtig Patent bureauet Hofman-Bang & Boutard.

(54) i furoylgruppen halogen-substi= tuerede 2-(4-(2-furoyl)pipera= zin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetho= xyquinazoliner til brug som mel= lemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1 -yl)- 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet, hydrobro= midet eller hydroiodidet deraf.

® Opfindelsen angår hidtil ukendte, i furoylgruppen halogensubsti- [v. tuerede 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquina- zoliner til brug som mellemprodukter ved en særlig fremgangsmåde _3- til fremstilling af 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7- ^ dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet, hydrobromidet eller y/ hydroiodidet deraf, hvilke forbindelser er værdifulde læge- O midler på grund af deres evne til at sænke blodtryk hos hyperten sive pattedyr, og hvis anvendelse er angivet i US patentskrift nr. 3 511 836.

2 144475 2- [ 4- (2- oy 1) -p ip er az in- 1-yl ] - 4- amino-6,7-dimethoxyquinaz olin er inden for farmacien kendt som prazosin. Prazosin er "blevet påvist at have terapeutisk anvendelighed hos mennesker: se Cohen, Journal of Clinical Pharmacalogy, 1CI, 408 (1970).

I US patentskrift nr. 3 511 836 er angivet flere fremgangsmåder til fremstilling af 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino- 6.7- dimethoxyquinazolin. For eksempel ved omsætning af 2-chlor- 4-amino-6,7-dimethoxyquinozolin med l-(2-furoyl)-piperazin, ved omsætning af 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-chlor-6,7-dimethoxy-quinazolin med ammoniak eller ved acylering af 2-(l-piperazinyl)- 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, f. eks. med 2-furoylchlorid.

I US patentskrift nr. 3 935 213 er angivet fremgangsmåder, hvorved 2-(4-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazoliner, inklusive 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino- 6.7- dimethoxyquinazolin, fremstilles enten (1) ved omsætning af 4,5-dimethoxy-2-aminohenzonitril med tilsvarende 1,4-disubstituerede pi-peraziner eller (2) ved omsætning af 4,5-dimethoxy-2-aminobenzami-din med de samme 1,4-disubstituerede piperaziner.

Der er nu fundet en særlig fremgangsmåde, hvorved 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin kan opnås i større udbytte end ved de ovennævnte kendte fremgangsmåder.

Denne fremgangsmåde består i en katalytisk hydrogenering af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, som er ejendommelige ved, at de har den i krav l’s kendetegnende del angivne formel II.

En særlig foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er 2-[4-(5-brom-2-furoy1)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquina-zolin.

En særlig foretrukken udførelsesform af den nævnte fremgangsmåde gennemføres ved at anvende en forbindelse med formlen II, hvori n er 1, og X er chlor eller brom, ved en temperatur på 25 - 100°C i nærvær af mindst n-1 mol af et syrebindende middel med en pK·^ på 7 eller mindre og i nærvær af en katalysator, som 5 144475 er palladium eller palladium på kul eller en blanding bestående af 98 - 99,9 vægtdele palladium og 0,1 - 2 vægtdele platin, ruthenium eller rhodium. Mest foretrukket er en fremgangsmåde, hvorved forbindelsen med formlen II er 2-[4-(5-brom-2-furoyl)-piperazin- l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, katalysatoren er palladium, og reaktionen gennemføres i nærvær af mindst et ækvivalent triethyl-amin som syrebindende middel.

Fremgangsmåden til fremstilling af det værdifulde middel, 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (I), ved katalytisk dehalogenering af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (II) kan belyses ved det følgende reaktionsskema: CH3O , ,Κχ /Λ-. JpHxln ^ /ΥϋΠ

YV yv/jwY YW

ch3o T CK3O 7

,.,ΙΙ ...I

hvori X betyder chlor, brom eller iod, og n er 1, 2 eller 3. Fremgangsmåden udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen (II) med hydrogen i nærvær af en dehalogeneringskatalysator.

Ved betegnelsen "dehalogeneringskatalysator" skal forstås en katalysator, som vil fremme selektiv udskiftning af halogen med hydrogen under fremgangsmådens betingelser til dannelse af produktet (I) uden væsentlig hydrogenering eller hydro-genolyse af furan- og quinazolin-delene i udgangsmaterialet og produktet.

Dehalogeneringskatalysatoren, som anvendes ved fremgangsmåden, kan være af den bårne eller ikke-bårne type og består af palladium, kobber, cobalt eller nikkel eller en blanding af palladium med platin, ruthenium eller rhodium. Eksempler på egnede katalysator-bærere inkluderer kul, bariumoxid, calciumcar-bonat og bariumsulfat. Disse katalysatorer kan fremstilles i forvejen eller dannes in situ ved forudgående reduktion af et 4 U4475 passende oxid eller salt af den katalytiske forbindelse. Forreduktion gennemføres simpelt ved at suspendere katalysatorforstadiet i hydrogeneringsmediet, hydrogenere det, tilsætte substratet og fortsætte hydrogeneringen. Alternativt kan alle komponenterne inkorporeres på én gang, og hydrogeneringen begyndes. Den førstnævnte procedure har den fordel at tillade teknikeren separat at bestemme den mængde hydrogen, som absorberes under katalysator- forreduktions- og hydrogeneringsfasen. Hydrogeneringsgraden kan derved let kontrolleres.

Blandt de egnede dehalogeneringskatalysatorer, som kan anvendes ved fremgangsmåden, er findelte metaller, såsom cobalt, nikkel eller kobber. Fremstilling og brug af sådanne katalysatorer er angivet i Freifelder, "Practical Catalytic Hydrogenation", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971 og deri givne referencer.

Katalysatorerne til brug ved fremgangsmåden er palladium, kobber, cobalt, nikkel og blandinger af palladium med platin, ruthenium eller rhodium. Selv om enhver af de nævnte blandinger indeholdende palladium og et af de nævnte andre metaller, hvori vægtforholdet mellem palladium og platin, ruthenium eller rhodium varierer over et bredt område, er anvendelige, foretrækkes især blandinger bestående af 98 - 99,9 vaegtdele palladium og 0,1 - 2 vægtdele platin, ruthenium eller rhodium.

Katalysatorerne anvendes i "katalytiske mængder", et udtryk som forstås af fagfolk inden for hydrogeneringsteknikken og er belyst i de efterfølgende eksempler; se også Freifelder, loc. cit., side 79-81. Almindeligvis foretrækkes det imidlertid at anvende 1 - 40 vægtprocent katalysator, beregnet på vægten af udgangsforbindelsen med formlen (II).

Fremgangsmåden gennemføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel. Et passende opløsningsmiddel er et, der vil tjene til i det væsentlige at opløse eller dispergere reaktanterne og ikke vil indvirke skadeligt på reaktanterne, produktet eller katalysatoren. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er de lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol og isoamylalkohol, cycliske og ligekædede vandopløselige ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglycol-monomethyl- 5 U4475 ether, 2-ethoxyethanol, N,N-dimethyIformamid og N,N-dimethylacet-amid såvel som blandinger af sådanne opløsningsmidler med vand.

Hydrogentrykket, der anvendes ved den katalytiske dehalogenering, er ikke kritisk, men afhænger først og fremmest af det anvendte apparat. I almindelighed foretrækkes tryk fra atmosfærisk tryk til omkring 140 kp/cm . Som bekendt gennemføres hydrogenering ved atmosfærisk tryk almindeligvis i udstyr, hvori et udmålt volumen hydrogen indeholdt i et reservoir forbindes til et manometer for at bestemme det forbrugte volumen hydrogen. Alternativt kan anvendes en magnesia-citrat-flaske (Parr-flaske) og mekanisk rysteapparat med en kalibreret trykføler, såsom et Parr-hydrogenerings-apparat eller en højtryks-autoklav af den omrørte eller rystede type.

Dehalogeneringen gennemføres ved en temperatur i området 0 - 150°C. Et særlig foretrukkent temperaturområde er 25 - 100°C.

Når fremgangsmåden gennemføres med en forbindelse med formlen (II) alene, er det først dannede produkt hydrohalogenid-addi-tionssaltet af forbindelsen (i). Dette kan isoleres som sådant eller kan omdannes til den frie base ved behandling med vandig alkali, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, efterfulgt af frafiltrering af basen eller ekstraktion ind i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom ethylether, chloroform eller methylenchlorid. Alternativt kan fremgangsmåden gennemføres i nærvær af et syrebindende middel for direkte at give den frie base af forbindelsen (I) og halogenidsaltet af det syrebindende middel.

Ved betegnelsen "syrebindende middel" forstås en basisk forbindelse, som, når den sættes til rekationsblandingen, selektivt reagerer med det frigjorte hydrogenhalogenid til dannelse af et halogenidsalt uden at frembringe væsentlig dannelse af biprodukt ved yderligere reaktion med reaktanten eller produktet, og som har ringe eller slet ingen skadelig virkning på den anvendte katalysator. For med held at konkurrere om det under fremgangsmåden dannede lydrogenhalogenid skal det syrebindende middel være en stærkere base end såvel reaktanten med formlen (II) som produktet (I), d.v.s. det skal være en base med pKfe på 7 eller mindre.

144475 6

Eksempler på egnede syrebindende midler er arniner, såsom triethyl-amin, N-methylpyrrolidin, triethanolamin, n-butylamin, benzylamin, isoamylamin, morpholin og piperidin, ammoniak, hydrazin og alkalimetal- og jordalkalimetaloxider og -hydroxider, f.eks. af natrium, kalium, magnesium, calcium og barium. Særlig foretrukkent som syrebindende middel af hensyn til nemhed, økonomi og effektivitet er triethylamin.

Det syrebindende middel anvendes fortrinsvis i en mængde, som mindst er tilstrækkelig til at neutralisere n-1 mol hydrogenhalo-genid pr. mol af forbindelsen (II), hvor n er antallet af halogenatomer pr. mol udgangsmateriale med formlen (II), dvs. n er 1, 2 eller 3. Når mængden af det syrebindende middel er mindst ækvivalent med mængden af dannet hydrogenhalogenid, er produktet den frie base med formlen (I). I sådanne tilfælde kan der om ønsket anvendes et overskud af syrebindende middel. Alternativt, når der anvendes n-1 ækvivalenter af det syrebindende middel pr. mol forbindelse (II), er det opnåede produkt hydrogenhalogenidsaltet af forbindelsen med formlen (I). Hvis for eksempel i udgangsmaterialet med formlen (II) X er chlor, n er 3, og der anvendes to ækvivalenter syrebindende middel pr. mol af forbindelsen (II), er det opnåede produkt hydrochloridsaltet af forbindelsen (i).

Hvis man ønsker at anvende et syrebindende middel ved fremgangsmåden foretrækkes det, at der anvendes mindst et ækvivalent syrebindende middel pr. mol af forbindelsen (II).

Den tid, der kræves for dehalogeneringen til i det væsentlige at fuldføres, vil variere med faktorer, såsom temperatur, katalysator og den præcise art af udgangsmaterialet med formlen (II). Almindeligvis vil dehalogeneringen imidlertid være i det væsentlige fuldført på fra omkring 0,5 til omkring 24 timer.

Som nævnt ovenfor kan slutproduktet af fremgangsmåden være enten den frie base med formlen (I) eller hydrochloridet, hy-drobromidet eller hydroiodidet deraf. Ethvert af disse produkter kan, om ønsket, isoleres og renses yderligere ved metoder, som er velkendt for fagfolk. For eksempel kan den frie base ofte blot isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet, efter fjernelse af 7 U4475 katalysatoren ved filtrering, hvorpå produktet udfældes eller kan bringes til at udfældes ved tilsætning af et ikke-opløsnings-middel, såsom hexan eller heptan. Den frie base kan renses yderligere ved metoder som for eksempel omkrystallisation eller søjlekromatografi på silica-gel. Hvis det opnåede produkt er et af de ovennævnte hydrohalogenidsalte af forbindelsen (i), kan det omdannes til den frie base og isoleres som beskrevet ovenfor, eller hydrohalogenidsaltet kan isoleres ved opvarmning af reaktionsblandingen for at sikre opløsning af hydrogenhalogenidet, reaktionsblandingen filtreres for at fjerne katalysatoren, og filtratet derpå koncentreres til et lille volumen og afkøles, hvorpå det ønskede produkt almindeligvis udfældes. Det kan om ønsket renses yderligere, f.eks. ved omkrystallisation.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (II) kan fremstilles analogt med enhver af de ovenfor beskrevne kendte metoder til fremstilling af 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin ved anvendelse af det tilsvarende halogensubstituerede udgangsmateriale i hvert tilfælde. De foretrukne metoder til fremstilling af forbindelserne med formlen (II) er de, som er illustreret nedenfor som metode A og metode B.

METODE A

OH ° yyV + /"“\ ιτ^ίΗ'η--^1» l ir hn » - CH-,0 3 NH2 tv

...III

MET0DE_B

ch3PyvOkh + *(II)

ch3° I

J nh2 ...v±

.. .V

8 144475 I hver af forbindelserne med formlerne (III) og (Vi) er A chlor eller brom, X er chlor, brom eller iod, og n er 1, 2 eller 3. Forbindelserne med formlerne (III) og (V) kan fremstilles ved metoder, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 511 836. Acylhalogenider-ne med formlen (VI) fremstilles ud fra de tilsvarende halogenerede 2-furancarboxylsyrer ved velkendte metoder, f.eks. ved omsætning af syrerne med et overskud af thionylchlorid eller thio- nylbromid efterfulgt af inddampning af reaktionsblandingen. Af de halogenerede furancarboxylsyrer, hvorfra forbindelserne (VI) er afledt, er 5-brom-2-furancarboxylsyre kommercielt tilgængelig. De resterende chlor- og bromfurancarboxylsyrer fremstilles ved metoder, som er beskrevet af Shepard et. al., J.Am.Chem.

Soc., 52, 2083 (1930) og Gilman et al., ibid., 5Ί_, 1146 (1935) og deri givne referencer. Iodfurancarboxylsyrerne fremstilles ud fra de tilsvarende iodfurfuraler ved oxidation med alkalisk peroxid ved den metode, som er beskrevet af Borisova et al.,

Chem- Abstr., 73., 3513f (1970), eller ved den metode, som er beskrevet af Sornay et al., Bull. Soc. Chem., France, 990 (1971).

Når metode A anvendes, omsættes den 1-substituerede piperazin med formlen (IV), som kan fremstilles ud fra de ovenfor beskrevne syrehalogenider med formlen (VI) og en skvimolær mængde piperazin, med forbindelsen med formlen (III) i tilnærmelsesvis skvimolære mængder i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Reaktionen kan gennemføres over et bredt terneeraturområde, men en temperatur i området 50 - 150°C foretrækkes. Reaktionen er sædvanligvis udført på 1 - 24 timer. Produktet kan isoleres i form af hydrochlorid- eller hydrobromidsaltet og derpå omdannes til den frie base med formlen (II) ved standardmetoder. Alternativt kan reaktionen gennemføres alkalisk, f.eks. med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og den frie base isoleres ved ekstraktion og afdampning af opløsningsmidlet. Eksempler på passende reaktionsinerte opløsningsmidler for denne metode er alkanoler, såsom ethanol, n-butanol, isoamylalkohol, n-hexanol eller cyclohexanol, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, diethyl-englycol-diethylether, ethylenglycol-n-butylether, chloroform eller methylenchlorid.

Når metode B anvendes, omsættes forbindelsen med formlen (V) med en ækvimolær mængde af forbindelsen med formlen (VI) i nær- 9 U4475 vær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel.

Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en temperatur på mellem -20 og 100°C. Eksempler på egnede opløsningsmidler til brug ved denne metode er de, der er angivet ovenfor for metode A. Reaktionen er sædvanligvis fuldført i løbet af fra nogle minutter til 10 timer. Det ønskede produkt isoleres ved standardmetoder, som f.eks. indstilling af reaktionsblandingen til en alkalisk pH-værdi ved tilsætning af en vandig base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumcarbonat, ekstraktion af produktet med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid, og afdampning af opløsningsmidlet.

Af økonomi- og effektivitetshensyn er de særligt foretrukne forbindelser med formlen (II) sådanne, hvori n er 1, og X er chlor eller brom. Mest foretrukken er 2-[4-(5-brom-2-furoyl)piperazin- l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Eksempel 1 belyser fremstillingen af de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen (II), og eksempel 2 belyser den katalytiske dehalogenering af disse til dannelse af de midicinsk værdifulde slutprodukter med formlen (I).

EKSEMPEL 1 ålI:il!5-brom-2-furoyl2piperazin-l-yl]=4-amino-6z7-dimethoxY2uinazolin

Til en kolbe indeholdende 19,1 g (0,10 mol) 5-brcm-2~furancarboxylsyre i 100 ml chloroform sattes 20 g thionylchlorid, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og fik derpå lov at stå natten over. De flygtige komponenter blev derefter af-dampet i vakuum til opnåelse af 5-brom-2-furoylchlorid. Dette blev opløst i 50 ml methylenchlorid, og opløsningen sattes dråbevis ved 25°C til en opløsning af 8,6 g (0,10 mol) piperazin i 50 ml af det samme opløsningsmiddel. Tilsætningen krævede cirka 30 minutter. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 1 time og derpå gjort alkalisk ved tilsætning af 2N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev skilt fra, og det vandige lag blev ekstraheret igen med methylenchlorid.

De organiske lag blev tørret over vandfrit kaliumcarbonat og derpå 144475 10 inddampet til tørhed, hvorved der hlev opnået 23 g l-(5-brom-2-furoyl)piperazin. En portion blev krystalliseret fra methylenchlo-rid/ethylacetat, smp.: 113 - 115°C.

Analyse beregnet for CgH-^°2W2Br: ^ ^-*->72 - H 4,28 - N 10,81 -

Br 30,84 fundet: C 41,44 - H 4,35 - N 10,66 -

Br 30,49.

I en reaktionsbeholder anbragtes 9,55 g (0,04 mol) 4-amino-2-chlor- 6,7-dimethoxyquinazolin, fremstillet ved proceduren fra US patentskrift nr. 3 511 836, 200 ml isoamylalkohol og 20,7 g (0,08 mol) af det ovenfor fremstillede l-(5-brom~2-furoyl)piperazin.

Den resulterende suspension blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter og derpå afkølet, filtreret og vasket med ethanol, hvorved der blev opnået 21,8 g råt hydrochloridsalt af den ovennævnte forbindelse, som smeltede under nedbrydning ved 276 - 278°C.

Dette blev opslaemmet i 200 ml ethanol, og der tilsattes 2N natriumhydroxidopløsning for at opløse stoffet. Opløsningen blev koncentreret til et lille volumen ved inddampning i vakuum, afkølet, filtreret, vasket med vand og tørret, hvorved der blev opnået 18,8 g produkt, smp.: 206 - 209°C. Dette blev opløst i en blanding af chloroform og methanol, tørret over natriumsulfat, behandlet med kul, og opløsningsmidlet erstattet med ethylacetat. Ved krystallisation blev der opnået 9,8 g (53 pct.) renset produkt, smp.: 213 - 215°C.

Analyse beregnet fer C-,qH-p^uO,Br: C 49,36 - H 4,36 - N 15,15 -

Br 17,28 fundet: C 48,70 - H 4,36 - N 14,87 -

Br 16,87 EKSEMPEL 2 I en Parr-trykflaske anbringes 1,0 g (2,16 nmol) 2-[4-(5-brom-2-furoyl)piperaz in-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquina- zolin, 10 ml methanol, 1,0 ml triethylamin og 0,4 g 5% Pd-på-kul (50% fugtigt). Flasken blev anbragt i en Parr-ryster og sat un- 2.

der tryk med hydrogen til 3,5 kp/cm ved stuetemperatur. Efter rystning i 18 timer var den teoretiske mængde hydrogen optaget. Blandingen af katalysator og udfældet produkt blev frafiltreret, 144475 11 og det faste stof opslæmmet p 25 ml chloroform og filtreret igen for at fjerne katalysatoren. Til filtratet sattes 50 ml hexan, blandingen blev omrørt i 10 minutter og derpå filtreret til opnåelse af et råt produkt, som blev renset på en 41,5 x 7,6 cm søjle af silica-gel og elueret med ethylacetat/diethylamin (volumenforhold 90:10), hvorved der blev opnået 300 mg 2-[4-(2-furoyi)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimsthoxyquinazoiin, smp. 266°C som blev identificeret ved sammenligning af det infrarøde spektrum i chloroform med spektret af en autentisk prøve og ved tyndt-lagskromatografi på silica-gel.