CS202074B2 - Method of producing 2-/4-/2-furoyl/piperazin-1-yl/-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline - Google Patents
Method of producing 2-/4-/2-furoyl/piperazin-1-yl/-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS202074B2 CS202074B2 CS774679A CS467977A CS202074B2 CS 202074 B2 CS202074 B2 CS 202074B2 CS 774679 A CS774679 A CS 774679A CS 467977 A CS467977 A CS 467977A CS 202074 B2 CS202074 B2 CS 202074B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- catalyst
- compound
- amino
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 2
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 4,5-dimethylamino-2-amino-benzoamido Chemical group 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UADOQGQGJDYASH-UHFFFAOYSA-N (5-bromofuran-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound O1C(Br)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 UADOQGQGJDYASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzenediol Natural products OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNWWTUUYCCIFL-UHFFFAOYSA-N 2-bromofuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1Br UJNWWTUUYCCIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMWPHWOEUYUKT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1OC=CC=1Cl ZVMWPHWOEUYUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)O1 QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical class O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynniez se týká nového způsobu výroby 2'-{4-72-furóyl/piperazin-1~yl]-4aamino-6,7-dímethooyyChnaaolinu, který je cenný vzhledem ke své schopnossi snižovat krevní tlak hypertenzfvních savců /použžtí této sloučeniny je popsáno v US -patentu č. 3 511 836/. Dále·vynález popisuje určité nové menóproduk ty, jimiž jsou 2'’f4-/hallgen·-2-f uroy l/piprraoia-1-ylJ-4-amial-/,7-dimerhooycCinaaoliay, které jsou užitečné jako výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu.
V US patentu č. 3 51 1 836 je popsáno nekoHk způsobů výroby 2-[4-/2-furly1/iiieraoío-1 -yl2~4-amiao-/,7-dimr thoyychinazolínu , jako například reakce 2-chlor-4“amino-6,7-dimethoyychiMzolinu s 1-/2-furlylipipeaazi.eem, reakce 2--[4·72-furlyl/iiieraoio-1-ylj^-chter-6,7-dimethoyуchinazolínu s amoniakem nebo acylace 2-/1-iíirraoíoyl/-4·-amí0l-/,7-dimethlxychinazoIíou, například 2-furlylchllridem.
V US patentu č. 3 935 213 jsou popsány způsoby, podle nichž se 2-/4-subst. piitraoioyy—1-yl/-4-amiol-6 , 7-dime thoxychinoaoliny , včetně 2-[4“/2-furlyl/iiier az0n-1-yl]]4-amíol-/,7-dimethooychinoazliou, v.yrrábějí bud
1/ reakcí 4,5-dimethlxy-2-aminoOeroonitrilu s určitými 1.,44disubsttuoovonými · p^eraziny, nebo
2/ reakcí 4,5-dímethoyy-2-amioobénoamidíou s týmiž 1,4·^dísubstiUoovonýmí p^eraziny.
Předmětem · vynálezu je způsob výroby 2-[4-/2-furlyl/iiirraoio-1-^yljJ-4aamiol“/,7-dimetho-
/1/,
NHg nebo jeho hydrochloridu, hydrobromidu' či hydrojodidu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
.....
NH2 .
ve kterém .
X znamená chlor, brom nebo jod, nechá reagovat s vodíkem v přítomnosti katalytického mnažвS'ví dehalogenaČního katalyzátoru, popřípadě naneseného na noos-iUi, vybraného ze skupiny zahrnnuící paládium, měd, .kobbat, nikl a sm^BÍ paladia 8 platinou, rutheniem nebo rhodiem, v přítomnooti inertního rozpouštědla při teplotě od 0 do 150 °C a popřípadě v přítomnooti Činidla vázajícího kyselinu.
Oprooi postupům známým z dosavadního stavu techniky má způsob podle vynálezu tu hlavní přednoot, že poskytuje značně vyšší výtěžky Žádaného produktu. *
Zvlášt výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, . že se jako výchozí látka pouuije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém- X znamená - chlor nebo brom, pracuje se při teplotě od 25 do 100 °C, popřípadě v přítomno^ alespoň 1 mol akeeptoru kyseliny o hodnotě pK^ 7 nebo nižší, a v přítomnoosi katalyzátoru, jímž je paládium nebo paládúum na uHÍ, nebo směs obsah^ící 98 až 99,9 hmoor^ootních dílů paládia a 0,1 až 2 hmoonnotní díly platiny, ruthenia nebo rhodia. V souhlase se zvlášt výhodným provedením se pak jako výchozí látka obecného vzorce II používá 2-[4-/5-brsm-2-furoyl/piperazin-l -yl) ^^mino-e^^imet^x^ chinazooin, jako katalyzátor paládúum a reakce se provádí v přítomnoosti alespoň jednoho ekvivalentu ' trielhyčamiau jako akceptoru kyseliny.
Způsob podle vynálezu je vhodný pro přípravu 2-[4-/2-fúrsy1/piperčzia-1-yl3-4-amias-6,7-rimethsxycCinazooinu, který je znám pod označením prazosío''. Bylo prokázáno, že prazosin je možno terapeuticky pouuívat v humánní meedcíně [viz Cohan, Journal of ΟΙϊοι^Ι Pharmaaology, J_0, 408 /197^//|.
Vynález rovněž zahrnuje nové užitečné výchozí látky obecného vzorce II, v němž X má shora uvedený význam. Zvvášt výhodnou výchozí, látkou je 2-f4~/5-brom-2-furoyl/piperazdn-1-ylJ-4-amino-6,7-dímethoxycilaačzSia.
Způsob se provádí tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce II vodíkem za příoomno8ti dehalsgeaačaíhs katalyzátoru, jak zde byl definován. Výraz dehalogenační katalyzátor znamená katalyzátor, který ovlivní selektivní náhradu halogenu vodíkem za podmínek prováděného postupu tak, že vzniká jako produkt sloučenina vzorce I, aniž by docházelo k poo^t СпП jj ímu hydrogenování nebo hydrogenolýze furanové nebo iliačz8linové části výchozí sloučeniny a produktu.
Dehaaogenační katalyzátor, který se pouUíje při provádění postupu podle tohoto vynálezu, může být bez nosiče nebo na noo^i, a může to být pal/díum, . měď, kobbat nebo nikl, nebo směs paládia s platinou, rutheniem nebo rhodiem. Jako příklady vhodných katalyzátorových nosičů je možno uvést uHí, kysličník barnatý, úhaiUitaa vápenatý a síran barnatý. Tyto katalyzátory je možno připravit předem nebo se mohou připravovat in sítu před redukcí vhodného kysličníku nebo soli katalytické sloučeniny. Tato předredukce se provádí jednoduše suspendováním látky, ze které se má připravit katalyzátor, v hydrogenaČnim prostředí s tím, že se hy<^iro^<^i^i^je, přidá se nosič a pokračuje se v hydrogenoován. Jinak je možno přidat najednou všechny 3 složky a zahájjt hydrogenovvnn. Předchozí postup má tu'výhodu, že dovoluje pracovníkovi odděleně určit munoítví vodíku, jež bylo absorbováno během pře^edn^e pří přípravě katalyzátoru, a mno^v! vodíku vlastní fáze hydrogenovánn. Rozsah hydrogenování se může potom snadno kontrolovat ,
Mezi vhodné dehalogenační ..katalyzátory, použitelné při postupu podle tohoto vynálezu, lze zařadit kovy, jako je koball, nikl, mécT a jejich smsi, a /to ve veleijmné formě. Přípravu a p^i^žití takových katalyzátorů popisuje Freifelder 'Praccical Ccaalytic Hydcogenaion, J. Wiley and Sons, New York, 1971, a tam jsou uvedeny i odkazy na další práce.
Kaaalyzátory pro prováděni postupu kobaat, nikl a směsi palďdia s platinou, koli z uvedených směsí, obsahujících paladium ní poměr paládia к platině, rutheniu nebo rhod výhodné směsi, obsahující hmotnostně 98 až nia nebo rhodia.
Katalyzátory se ioušžvalí při postupu což je výraz odborníkům velmi dobře známý, Freifelder, výše uvedená kniha, str. 79 až 1 až 40 7o katalyzátoru, přepočteno na podle tohoto vynálezu jsou hlavně paladium, med, rutheneem nebo' rhodiem. Ačkooiv se dá použít kteráa jeden z uvedených dalších kovů, kde hmobnobtiu může kousat v širokém rozmez, jsou zvláště
99,9 části paiadia a 0,1 až. 2 části platiny, ruthepodle tohoto vynálezu v katalytických mnobíSvích, a je doložen v připojených příkladech. Rovněž ' viz 81. Obecně je však výhodné používat . hmoonostně hmoonost výchozí sloučeniny obecného vzorce II.
Postup podle tohoto vynálezu se provádí za iřítoenobti rozp^u tědla inertního za reakčnich podmínek. Vhodným rozpouštědeem je každé takové, jež v podstatě rozkutí nebo disperguje reakční složky, aniž s nimi nežádoucím způsobem reaguje, aniž reaguje s vzniklými produkty či katalyzátoeem. Jako příklady pouuitelných rozpouštědel je možno jmenovat nižší alkoholy, jako je l^t^n oi, ethanol, 2-propai^<^l, n-butanol, isobutanol a isoamy lalkoho o, dále cykkická i acyklické ethery, pokud jsou rozpustné ve vodě, jako jé dioxan, tetrahydrofuran, mobooehylether diethylenglykolu, 2-jt0oxyet0anob, N,N-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, jakož i sm^ísi takových rozpouštědel s vodou.
Tlak, který se ponuce při prováděné hydrogenaci podle tohoto vynálezu, nemá rbzOo(idšící význam, a je závislý v prvé řadě na použitém zařízeni. Obecně se mohou použivat tlaky od atmobSérickéhb až do 13,73 MPa jako výhodné. Jak je známo, provádí se hydrogenováni za atmosférického tlaku obecně v zařízení, kde změřený objem vodíku, obsaženého v zásobníku, se připo jjí na manometr za účelem zmmřřt objem spotřebovaného vodíku. Jinak . se může. ^nužt citráoové baňky nebo baňky s kysličnójee hořečnatým /Parrova baňka/ nebo mechanického třepac-ho zařízeni 8 kalibrovanou tlakovou stupnicí, jako je Parrův hydrogenačni aparát, nebo lze pracovat ve vysokotakkovm autoklávu za míchání nebo třepání.
Dehalogenační postup podle tohoto vynálezu . se provádí za teploty v rozmezí od 0 až do 150 OC. A zvláště výhodné rozm^:zí teploty se pohybuje od 25 až do . 100 .°C.
Provvdí-li se postup podle tohoto.vynálezu se sloučeninou obecného vzorce IX jako takovou, . pak se získá jako produkt sůl sloučeniny vzorce 1 8 halogenbvbdikovoš kyselinou. Tuto sůl je možno izolovat.jako takovou, nebo se může převést tato sůl na volnou bázi působením vodného roztoku anorganické zásady, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný s následujícím . o^jfilrov^j^^nm báze nebo extrakcí této báze do rozp^u utěd la, nemií itelného s vodou , jako je ethy lether, chloroform nebo eeeholeniCOobrd. Jinak se dá postup podle tohoto vynálezu provádět za ρřitoenobti látky, vázaje- kyseliny, a tím se přímo izoluje volná báze vzorce I, a ρochob>iltjliř i sůl halogjnovodi0bvé kyseliny a látky, jež byla poušžta k vázání této kyseliny, Výrazem látka, v^j^í^Iílc- kyseliny, se mní bazická sloučenina, jež se přidá do reakční sm^í^ti .a poušijj při postupu podle tohoto vynálezu, přičemž reaguje selektivně s halogenovodi0je, který se u^c^o^i^i, .a to .za vzniku soli . helogenovodíku, aniž by přiom docházelo k podstatnějšímu vzniku vedlejších produktů připadnou .další reakci reakčnich složek nebo produktů, přičemž dále má uvedená přidaná látka jen nepatrný nebo .vůbec žádný vliv na poušitý katalyzátor. Se zřeném na dokonalé vázání halogenovodíku, vzniklého při reakci podle tohoto vynálezu, se má jako látka, vázaje- kyseliny, ioušít silnější báze, . než je sloučenina obecného vzorce II nebo produkt vzorce I, to znam^i^áf že torná být báze o hodnotě pK^ 7 nebo nižší.
Jako příklady vhodných látek, váza jících kyseliny, lze aminy, jako je triethýlamin,
N-methylpyrrolid in, tr iehhanolamin, n-butylamin, benzylamin, isoam^^lamn, morfolín apiperi din, dále amonóak, hydrazin a kysličníky nebo hydroxidy aikalických kovů nebo kovů ιΙ^^Ιϊο — kých zemn, ' jako kysličník nebo hydroxid sodný, draselný, hořečnatý, vápenatý a barnatý.
Z hlediska účelnoosi, ekonomiky a úČinnooti je zvlášt výhodnou látkou vázaa^í kyselinu tri· ethylamin. .
Pokud se tedy ' při reakci podle vynálezu používá látka vší^c^iící kyselinu, a to nejméně v ekvivalentním mnnoesví, vztaženo na mn^s^í vznikajíeího halrgenrvodíku, získá se jako výsledný produkt sloučenina vzorce Г ve formě volné báze. Pracuje-li se v nepřítomnoosi látky vázající ' kyselinu, vzniká jako produkt sůl sloučeniny vzorce I s haiogenovodíkovou kyselinou.
Tak například por'jiijeli se výchozí látka obecného vzorce II, ve kterém X znamená chlor, a pracuujeli se v nepřítomncuti akceptoru kyseliny, získá se jako produkt hydrochhorid slou— čeniny vzorce .1.
Pokud je žádoucí pracovat v přítomnoosi akceptoru kyseliny, pak se s výhodou používá na každý mol sloučeniny obecného vzorce II alespoň jeden-ekvivalent akceptoru kyseliny.
Reakční doba potřebná pro prakticky úplné proběhnuuí déhairgenace podle vynálezu se mění v zááíslosti na různých faktorech, jako na reakční teplotě, katalyzátoru a na charakteru vý— chozí látky obecného vzorce II. Obvykle je však dehairgenace prakticky ukončena zhruba za 0,5 až 24 hodiny.
Jak již bylo uvedeno výše, může při reakci podle vynálezu vznikat jako produkt sloučeni— na vzorce ' I ve formě volné báze nebo ve formě hydroochooidu, hydrobromidu nebo hydrojodidu. Libovolný z těchto produktů . je možno izolovat a popřípadě dále čistit známým způsobem. Tak například volnou bázi je možno často izolovat pouhým odpařením rozpouštědla /po odfiltrování katalyzátoru/, po němž se produkt vyeráží, nebo je možno tuto -volnou bázi z reakční směsi vysrážet přídavkem látky, ve které se produkt n-rrzpoujtí, jako hexanu nebo heptanu. Volnou bázi je možno dále čistit- různými metodami, jako například překryst^ao^i/á^nm nebo sloupcovou chrrmajorrraií na silikag-lj. Pokud při reakci podle vynálezu vznikne některý z výše uvede— ných hydrrhairgenidů sloučeniny vzorce I, - lze jej převést na volnou bázi a tu pak izolovat ejiora popsaným způsobem, nebo je možno tento hydrrhairgenif izolovat tak, že se reakční směs zahřeje, aby se výše zmíněný hydrohAirgenif rozpputtl, pak se filtrací zbaví katalyzátoru, filtrát se zahubí na malý objem a ochladí se, přičemž se žádaný produkt obvykle vysráží. Získaný hydrrhaiogeníd je popřípadě možno dále čistit, například překrystaováním.
Výchozí látky obecného vzorce - II, ve kterém X má shora uvedený význam, jsou novými sloučeninami. Tyto látky je možno připravit libovonným ze známých postupů popsaných výše pro přípravu 2-£4-/2-furoy1/pipera zin-1-y1)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu za poouití přísluš — ných hairg-n8ub8tίjuovaIlých výchozích látek. Výhodné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II jsou popsány dále jako postupy,A resp. B,
Po stup A
NHa (lil) (iv) (II)
Postup В
nh2
-v
СОА (V) (VI) (и)
Ve sloučeninách obecných vzorců III a VI znamená A chlor nebo brom. Symbol X má shora uvedený význam. Sloučeniny obecných vzorců III a V je možno připravit postupy popsanými v US patentu č. 3 511 · 836. Acylhalogenidy obecného vzorce VI se připravují z odppoiddjicích halogenových 2-furoových kyselin za pocítí známých postupů, například reakcí takových kyselin s nadbytkem thionylyhloridu nebo thďonylbromidu s následujícím odpařením reakční směsi.. Z halogenových furoových kyselin, ze kterých se přípravuuí sloučeniny obecného vzorce VI, je běžně dostupná kyselina 5-brom-2-furoová, ostatní chlorované a hromované deriváty furoové kyseliny se přiρraoují za ρoojitd postupů, popsaných Shepardem a spol. v J. Arnmr. Chem. Soc.
·. 5 . -, 2 083 / 1930/ a GUmanem a spoo., v J. Amme, Chem. Soc. 5 7 , 1 146 /1935/; tam jsou citovány další odkazy. Jodované'deriváty furoové kyseliny se připravujd z · odppo0dejíydyh jodovaných derivátů furfuralu oxidací peroxidem alkalického kovu za ponuří postupů, který popsala Borisovy a spoo., Chem. Abstr. _73, 35 1 34f /1970/ nebo postupem podle Sornayi a spoo., ВиЛ.
Soc. Chim. France 1971, 990.
- li se postup A, působí se na 1-suSstijoovaný piperazinový derivát· obecného· vzorce IV, který se může připravit z výše uvedeného halogenidu kyseliny obecného vzorce VI a ekvimo oárního m^noitví piperazinu, sloučeninou vzorce III v přibližně еЬ^оЫ^^ mnržS’VdУh za přítomnooti organického rozpouutědla, inertního · za reakčních podmínek. Reakci je možno pro^i^st v širokém rozm^izí teploty, ale výhodným je rozsah teploty od 50 až do 150 °C. Reakce je obyčejně skončena za 1 až 24 hodin, a produkt se může izolovat ve formě hydrochhoridu nebo hydrobromidu, a potom se převede tato izolovaná sůl na rdppoOdejícd volnou bázi obecného vzorce II za ponuití běžných postupů. Jinak lze reakční směs alkali. zovat například přidáním hydroxidu sodného nebo draselného, a potom se volná báze izoluje extrakcí do rozpouštědla a jeho oddeeti lováním. Jako příklady vhodných rozpouušědel, inertních za reakčních podmínek, je možno pro tento postup zwolt alkanoly, jako je ethylalkohol, n-butylalkohoo, isoam’talkohol, n-hexylalkohol nebo cyklohexanno , dále N,N-dimelhylformamid, N,N-d imeihh ^četami, diь6 1Ьhysulfoxid , diethylether die^y^^lykolu, n-butylithir ethylenglykoou, chloroform nebo me^у^п^Ли.^ .
Porjiieeli se postup B, pak se působí na sloučeninu obecného vzorce V ekvim^lárni^m množstvim sloučeniny obecného vzorce VI za přítomncui vhodného organického rrzpoujtědla, ineitního za reakčních podmínek. Reakce se s výhodou provádí za teploty od -20 až do 100 °C, a jako příklady vhodných rozpouštědel k poljitd při tomto postupu je možno uvést stejná· rozpouštědla, jako výše při postupu A. Reakce je obvykle skončena za někooik mílo minut až za 10· hodin. Očekávaný reakční produkt si izoluje použitím běžných · pos-tupů, jako ji například úprava pH reakční simsi do alkalické ob basti přidáním vodného roztoku báze, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhhičitanu sodného, načež se produkt extrahuje do rozpouštědla, němií!tilného s vodou, jako je chloroform nebo belhhleenChori.d, a rozpouštědlo se oddestíluj e. ·
Z důvodu hospoOáánorti a účinnosti jsou ze sloučenin obecného vzorce II výhodné zvláště ty, kde X znamená chlor nebo brom. Zvvás.tě výhodnou sloučeninou ji 2-[4-/5-Srob-2-fчuoyi/piperazin-1- yi] -4-amLni^-6,7-d imethoxych inazo1in.
Další příklady, jimiž rozsah vynálezu není jakkoli omezován, popisují a dokládají podrobněji postup podle tohoto vynálezu. Příklady·1 a 2 popisují přípravu nových meziproduktů obecného vzorce II a příklady 3 až 6 popasuj . postup podle tohoto vynálezu.
Příklad 1 2“(4-/5-Brom-2-f urρyl/iiizrazín-1-yl]-4-aminp-6,7-d ime thoKychinazolin
K roztoku · 19,1 g /0,10 md/ kyseliny 5brom^-^-furoové v 100 ml chloroformu se přidá 20 g thipnylchlpridu a získaná reakční směs se míchá za teploty mí^trn^í^lii po 2 hodiny, načež se nechá stát přes noc. Těkavé složky se potom odddesílují ve vakuu a získá se tím 5~brom-2-furoylchlorid. Ten se rozpussí v 50 ml meehylenchlooídu, a za teploty 25 °C se tento roztok příkapává k roztoku 8,6 g /0,10 moo/ piperazinu v 50 ml stejného rozpouštědla. Trvá to asi 30 minut. Reakční směs se míchá další hodinu, alllli2sjz se přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva se odddjí a vodný pod dl se extrahuje znovu meZhylencУloridem. Po vysušení·roztoku v organickém rozpouštědle bezvodým uhličineem draselným a filtraci se rozpouštědlo oddfzstlujz do sucha, a jako zbytek se získá 23 g 1-/5-brom-2-furoyl/-p^erazinu. Část této látky se překryltaluje ze směsi m eeti у l<e n c h lo ri du a ethy^ste^ kyseliny octové; čistá látka má t. t. 113 až 115 °C.
Andl/za:
pro CgH1 iO2N2Br vypočteno: 41,72 % C, 4,28 7 H, 10,81 7 N, 30,84 % Br; nalezeno: 41 , 44 7. C, 4,35 % · H, 10,66 7 N, 30,49 7. Br .
Směs 9,55 · g /0,04 mo 1 / 4-aminD-2-cli lor-6,7-dime ehcxKicinn az linu, připraveného postupem podle US patentu 3 5 1 1 836 , 200 ml isoamy lalkoho^ a 20,7 g /0,08 mol/ · 1-/5—br^^—-^-furo l^ ^/piperazinu, jak byl připraven výše, se v suspenzi zahřívá 90 mnut k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odhad i, vyloučený podíl se o^ffltruje, a promytim ethanolem se získá 21,8 g surového hydr(1chl1rifu sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Tato sůl taje za rozkladu při 276 až 278 °C. Rozmíchá se do 200 ml ethan^u, a přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného se suspenze uvede do roztoku, roztok se zatnusí ve vakuu na malý objem, tento zbytek se o <2 h 1 ad i, pevný podíl se odfltruje, a promytím vodou s následujícím vysušením se získá 18,8 g produktu o t. t. 206 až 209 °C. Ten se rozpoutí ve směsi chloi^ofcrmu a methanolu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, a po odbarvení aktivním uhlím se rozpouštědlo nahradí ethyl es terem kyseliny octové. Krist Iízuí se izoluje 9,8 g /53 čistého produktu o t. t. 213 až 215 °C.
AAdýza :
pro C19H2ON5O^Br vypočteno: 49,36 7 C, 4,36 7, H, 15,15 7 N, 1 7,28 7 Br ; nalezeno: 48,70 % C, 4,36 Z H, 14,87 Z N, 16,87 Z Br .
P Píkl a d 2
2-O4-/3-Ch1o1-2-fsr1yl/piperazna-liy!}-—aemlno-6,—-dieeth1xyhhinaoolil
Provede se reakce 3-hhl1rfuran~2-karboxyl1vé kyseliny, připravené postupem dle citované práce Sheparda a sp^o., s nadbytkem thn1lllhУl1rifu za teploty míí sno oti, a dalšm zahuště^nm rozpouštědla ve vakuu se získá jako zbytek chlorid kyseliny.
K roztoku 28,9 g /0,10 mh/ 2-/1—pipzrloilll/-4—aeilo-6,7-dieeeУo1ylCinlloHnu, připraveného postupem· podle US patentu 3 51 1 836, v 300 ml meehano lu, se přidává během 30 minut za energického míchání 16,5 g /0,10 mol/ výše uvedeného chloridu kyseliny, a vzniklá reakční směs se míchá další 3 hodiny za teploty míí тоШ. Ro1oooStědlo se 1ddfztiltjz ve vakuu, a zbytek se rozmíchá v meet^УешНо^^, vše se lllaliosjz přÍ^dá^nm 2 N roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva se oddděi, vysuší se síranem sodným, a zahuštěním do sucha se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. .
Použije-li se thionylbromid místo thíonylchloridu při výše uvedeném postupu, a provede se reakce připraveného bromidu kyseliny s 2-/1-piperaziny1/-4-amino-6,7-dim2thoxychinazo1inem,' jsou výsledky v poddtatě stejné.
Příklad 3 '
V Parrově tlkkovém zařízení se umóssí 1,0 g /2,16 mmoo/ 2- 4-/5-brom--2furoul/piperazjn-
-1-y1e“4-amínu~6,7-dimethoxychinazo1 inu, 10 ' ml meehanolu, 1,0 ml treetyylaminu a 0,4 g 5%níUo paládia na uhlí /vlhkost 50 %/. Baňka se umíísí v, Parrově třepačce, natlačí se vodík na tlak 0,34 MPp. Teooeticky vypočtené mnnožtví vodíku se spotřebuje za 18 hodin, potom se odfiltruje směs katalyzátoru a vysráženého produktu, pevné poddly se rozmí^í^aaí v 25 ml chloroformu, a z roztoku produktu se od^l^uje katalyzátor, k filtrátu se , přidá 50 ml hexanu, směs se míchá 10 minut, načež se filtrací izoluje surový reakční produkt, který se čistí chromaoí^irafováním na koloně silikagelu rozměrů 45 na 7,5 cm za eluování soosí ethylester kyseliny octové a diethylamin /90 : 10 podle objemů/; získá se tím 300 mg 2-[4-/2-furuy1/piperazin-1-y1e-4-amino-6,7-dimethoxychánazo1inu, t. t. 266 °C, který byl identifkkován porovnáním infračerveného spektra v chloroformu se spektrem autentčckéUo vzorku, jakož i chrommtografováním na tenké vrstvě silikagelu.
Příklad 4
V nádobce pro hydrogenování za atmooférického tlaku se umíísí 4,18 g /0.,01 moo/ 2-(4-/3-
-^1(^-2-^^^/p ipe r a z zn-1-ylJ-4-amino-6,7-dime thoxу c h inazo1 inu, 75 ml 95% ethanolu, 0,50 g /0,10 moo/ hyddazinhydrátu a 0,5 g katalyzátoru, obsahujícího hmoonootně 98 dílů paládia a 2 díly platiny. Reakční směs se ochladí na 0 °C, a hcdrogtnujt se 4 hodiny za atoouSfrictéUo tlaku. Potom se z reakční simsi oddiltruje katalyzátor, filtrát se zahuutí ve vakuu do · sucha, a zbytek se rozděluje mezi .meehaCenchaorjd a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, a zahuštěním do sucha se získá 2-[4-/2-iurlc1/piperazjc-1-cle-4aaojcl-6,7-dimethoyychinazolin, který se čistí sloupcovou chromoaoorrlfí na sil-k^agelu.
Oopakjeeli se výše uvedený postup, ale za poouití 0,5 g katalyzátoru, obsahuJícího Umoonostně 99,9 dílů paiadia a 0,1 díl platiny, jsou výsledky v poddtatě tytéž,
PříkladS V autoklávu objemu 500 ml se u^ííti 9,24 g /0,°2 m^o/ ^^-M-brom^-fur^Vp^erazto-
-l-yl]- ó-amino^^-dime ehoxy ycUnn ao Hnu, 2,0 g 50% vlhkého R^r^ieyova niklu a 200 ml 70% etUanolu /směs etUanolu a vody objemově 7 : 3/. Reakční směs se udržuje na teplotě 100 ' °C 30 minut za tlaku vodíku 1 ,373 MPp; po ochlazení na teplotu met tnooti se katalyzátor od^íruje, z filtrátu se od^s^uje etharn^l, konccetrát se altaljzuee při^dánm uUljčilanu draselného, produkt se extrahuje do chloroformu, načež zahuštěním chloroformových extraktů do sucha se získá 2-(4-/2-.iuroy1/pjρeraz^-1^^ ~4-aojcl-6,7-djmethlУychicazo1jt. Produkt se může čistit dále sloupcovou chrlmaaoogrlií na sil-kl^agelu.
PPíklad 6
V zařízení pro hydrogenování za atoooférjckéUo tlaku se umíísí 4,18 g /0,0 1 moo /
2-[4-/4-cUllr-2-iurlyl/piperazin-1-yJ-4aaoíno-6,7“fjoeehoxycCai^alzlinu, 200 ml isoaoyCaltoholu a 0,20 g práškovaného katalyzátoru, ob sáhuuícího 99,9 dílů paládia a 0,1 díl rhodia /hoolncotně/. Reakční směs se hydrlgenuet za energického míchání 2 hodiny za atmooférického tlaku; během té doby se spotřebuje teoretické mnnožtví vodíku, načež se směs l^]^olí od vlastníUo zařízení, vyhřeje se k varu a filtrací ještě za horka se odfi1truje katalyzááoo. Filtrát se ochladí v ledu, a filtrací se oddělí vyloučený 2- -/2-furocl/piptraotn-1-ylJ-4aaoícl-6,7-diootUoxycCanazolin ve formě UyCfooCaooifu.
Opakuje-li se výše uvedený postup, ale za použití 0,01 mol 2-[4-/5~brom-2-furoyl/piperazin-1 l У1]1 4-amino°6,7idime thoxychinazoli.nu místo od ppoíci dá^í. ho 4-chlori2~furoylideirívátu, izoluje se hydrobromid 2-[4-/2lfuroy1/aiaerazin-l-yll i4iamino-6,7“dimethoxychinazolin obdobným způsobem,
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 2-[4-/2-furoу 1/pi.peea zin-1iy1]i4iamino“6,7-dimethoxychinazol inu vzorceI nh2 /1/, nebo jeho hydrochloridu, hydrobromidu nebo hydrojodidů, vyzná aujecí se tím, že se sloučenina obecnéhc vzorce II nh2 /II/, ve kterém X znamená chlor, brom nebo jod, nechá reagovat s vodíkem v přítomnosti Uatalyti.ukáho mnnžitví dehalogenaUního katalyzátoru, popřípadě naneseného na n^j^iíči, vybraného ze skupiny nuicí paládi^u^m, mě<d, kobalt, nikl
a směs i pa1ádia s platinou, ruthenéem nebo rhodiem, v ařítsmnostt inertního rozpouštědla při teplotě od 0 do 1 50 °C a popřípadě v pří o omnoo 1ti aUceatsru kyseliny. 2 . 100 °C. Způsob podle bodu 1 , vy u^ uiící se tím, Ž e se reakce provádí při teplotě od 25 do 3 . pKb je ; Způsob podle bodu 1 1 nebo nižší. nebo 2, vyznnauuící se t ím, že se používá akceptor kyseliny, j eho ž 4. Způsob podle bodu 3 , vy z nn auuicí se tím, že se pouuije alespoň jeden ekvivalent akcep- toru kyseliny na každý mol sloučeniny obecného vzorce II. - 5. Způsob podle bodů 1 až 4, v^;^i^nauu] cí se tím, že se jako katalyzátor p^i^s^í-je paladuum nebo paládúum na uhlí.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 4, vy z n a a u ufcí se tím, že se jako katalyzátor p^i^u^i.je směs obsaht^ujLcí 98 až 99,9 hmosnostních dílů paládia a 0,1 až 2 h1mSnostní díly platiny, ruthenia nebo rhod ia .
- 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznnauuící se tím, že se pouuivalí výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém X znamená chlor nebo brom.
- 8. Způsob podle bodů- 1 až 7, vy zrn auúící se tím, že se jako akceptor kyseliny pouuije nejméně 1 ekvivalent trielhylamtnu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71227776A | 1976-08-06 | 1976-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202074B2 true CS202074B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=24861452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774679A CS202074B2 (en) | 1976-08-06 | 1977-07-13 | Method of producing 2-/4-/2-furoyl/piperazin-1-yl/-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5321181A (cs) |
| AR (1) | AR213317A1 (cs) |
| BE (1) | BE857491A (cs) |
| CA (1) | CA1065317A (cs) |
| CH (1) | CH633794A5 (cs) |
| CS (1) | CS202074B2 (cs) |
| DD (1) | DD131855A5 (cs) |
| DE (1) | DE2731737A1 (cs) |
| DK (1) | DK143601C (cs) |
| ES (1) | ES460685A1 (cs) |
| FI (1) | FI65999C (cs) |
| FR (1) | FR2360591A1 (cs) |
| GB (1) | GB1526180A (cs) |
| GR (1) | GR69201B (cs) |
| HK (1) | HK30281A (cs) |
| HU (1) | HU177714B (cs) |
| IE (1) | IE45776B1 (cs) |
| IL (1) | IL52394A0 (cs) |
| LU (1) | LU77925A1 (cs) |
| MY (1) | MY8100264A (cs) |
| NL (1) | NL171448C (cs) |
| NO (1) | NO147912C (cs) |
| NZ (1) | NZ184535A (cs) |
| PL (1) | PL104355B1 (cs) |
| PT (1) | PT66796B (cs) |
| RO (1) | RO73523A (cs) |
| SE (2) | SE436032B (cs) |
| YU (1) | YU39397B (cs) |
| ZA (1) | ZA773898B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5793977A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-11 | Sankyo Co Ltd | Acylaminoquinazoline derivative and its preparation |
-
1977
- 1977-06-25 GR GR53808A patent/GR69201B/el unknown
- 1977-06-27 CA CA281,453A patent/CA1065317A/en not_active Expired
- 1977-06-27 IL IL52394A patent/IL52394A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-28 SE SE7707472A patent/SE436032B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-28 ZA ZA00773898A patent/ZA773898B/xx unknown
- 1977-06-30 NZ NZ184535A patent/NZ184535A/xx unknown
- 1977-07-11 YU YU1715/77A patent/YU39397B/xx unknown
- 1977-07-11 DE DE19772731737 patent/DE2731737A1/de active Pending
- 1977-07-13 PT PT66796A patent/PT66796B/pt unknown
- 1977-07-13 ES ES460685A patent/ES460685A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 NO NO772488A patent/NO147912C/no unknown
- 1977-07-13 NL NLAANVRAGE7707792,A patent/NL171448C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 CH CH870177A patent/CH633794A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 CS CS774679A patent/CS202074B2/cs unknown
- 1977-07-14 FI FI772193A patent/FI65999C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 DK DK320077A patent/DK143601C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 AR AR268434A patent/AR213317A1/es active
- 1977-07-27 JP JP9022777A patent/JPS5321181A/ja active Pending
- 1977-08-03 GB GB32651/77A patent/GB1526180A/en not_active Expired
- 1977-08-04 LU LU77925A patent/LU77925A1/xx unknown
- 1977-08-04 BE BE179921A patent/BE857491A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 HU HU77PI586A patent/HU177714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 RO RO7791289A patent/RO73523A/ro unknown
- 1977-08-05 DD DD7700200469A patent/DD131855A5/xx unknown
- 1977-08-05 IE IE1642/77A patent/IE45776B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 PL PL1977200090A patent/PL104355B1/pl unknown
- 1977-08-05 FR FR7724260A patent/FR2360591A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-07-02 HK HK302/81A patent/HK30281A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY264/81A patent/MY8100264A/xx unknown
-
1982
- 1982-06-09 SE SE8203583A patent/SE439162B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| SU508205A3 (ru) | Способ получени производных изофлавона | |
| Smith et al. | Sequential and selective Buchwald-Hartwig amination reactions for the controlled functionalization of 6-bromo-2-chloroquinoline: synthesis of ligands for the Tec Src homology 3 domain | |
| CS202074B2 (en) | Method of producing 2-/4-/2-furoyl/piperazin-1-yl/-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline | |
| NZ231108A (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane and intermediate compounds used therein | |
| KR100400050B1 (ko) | 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법 | |
| PL113012B1 (en) | Method of manufacture of 2/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoquinazolines | |
| JP4157766B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン化合物の製造方法 | |
| Southwick et al. | Preparation of 4, 6‐diaminopyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines with variations in substitution at the 1‐and 3‐positions | |
| JPH0116837B2 (cs) | ||
| KR810001414B1 (ko) | 2-〔4-(2-푸로일)피페라진-1-일〕-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린의 제조방법 | |
| SU506290A3 (ru) | Способ получени диаминобензофенонов | |
| DK144475B (da) | I furoylgruppen halogen-substituerede 2-(4-(2-furoyl) piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimathoxyquinazolin eller hydrochloridet hydrobromidet eller hydroiodidet deraf | |
| US5571928A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine, and a process for the preparation thereof | |
| RU2820241C2 (ru) | Химический способ | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| EA011260B1 (ru) | Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она | |
| Astles et al. | Selective endothelin A receptor antagonists. 2. Discovery and structure-activity relationships of 5-ketopentanoic acid derivatives | |
| JPH069642A (ja) | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 | |
| FI69844C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av etyl-4-(4-(1,5-dihydro-7-metyl-5-oxo(1,2,4)-triazolo(5,1-b)kinazolin-1-yl)alkyl)piperazin-1-karboxylater och saosom i foerfarandet mellanprodukter anvaendbara etyl-4-(4-(3-amino-6-metylkinazolin-2-ylamino)-alkyl)piperazin-1-karboxylater | |
| KR900002054B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| AU2010280358A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| JPH03236369A (ja) | スルフェンアミド誘導体の製造方法 |