PL104355B1 - Sposob wytwarzania 2-/4-(2-furoilo)-piperazynylo-1/-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-l]-4-ami- no-6,7-dwumetoksychinazoliny, substancji cennej dzieki jej zdolnosci obnizania cisnienia krwi u ssaków cierpiacych na nadcisnienie. Zastosowanie to omówiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie nowe pólprodukty, 2-[4-(chlorowcowane-2-furoilo)-pipe- razynylo-1]- 4- amino- 6,7- dwumetoksychinazoli- ny, których wytwarzanie omówiono równiez w ni¬ niejszym opisie. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836 omówiono szereg sposobów wytwarzania 2- [4-(2-furoilo)-piperazynylo-l] -4- -amino-6,7-dwumetoksychinazolin. Na przyklad przez reakcje 2-chloro-4-amino-6,7-dwumetoksy- chinazoliny z l-(2-furoilo)-piperazyna, przez re¬ akcje 2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-l] -4-chloro-6,7- -dwumetoksychinazoliny z amoniakiem lub przez acylowanie 2-(piperazynylo-l)-4-amino-6,7-dwume- toksychinazoliny np. chlorkiem 2-furoilu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3935213 omówiono sposoby wytwarza¬ nia 2-(4-podstawionych-piperazynylo-l)-4-amino- -6,7-dwumetoksychinazolin, w tym równiez 2-(4- -(2-furoilo)- piperazynylo-1]- 4-amino- 6,7-dwume- toksychinazoliny na drodze reakcji 4,5-dwumeto- ksy-2-amino-benzonitrylu z pewnymi pochodnymi 1,4-dwupodstawionych-piperazyn, albo przez reak- Z cje 4,5-dwumetoksy-2-aminobenzamidyny z takimi samymi pochodnymi 1,4-podstawionych-piperazyn. Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-l]-4-ami- no-6,7-dwumetoksychinazoliny i jej soli addycyj¬ nych z chlorowodorem, bromowodorem lub jodo- wodorem, który polega na reakcji zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a n jest liczba calkowita od 1 io do 3, z wodorem, prowadzonej w obecnosci kata¬ litycznych iloscl katalizatora odchlorowcowania, takiego jak pallad, miedz, kobalt, nikiel albo mie¬ szanina palladu z platyna, rutenem lub rodem, uzytymi jako takie lub naniesionymi na odpo- 13 wiedni nosnik, w obecnosci obojetnego wobec sro¬ dowiska reakcyjnego rozpuszczalnika, w tempera¬ turze 0—150°C i' w razie potrzeby w obecnosci akceptora kwasu. Szczególnie korzystny proces prowadzony spo- ao sobem wedlug wynalazku polega na zastosowaniu w reakcji zwiazku o wzorze 1, w którym n jest równe 1, a X oznacza atom chloru lub bromu, w temperaturze 25—100°C, w obecnosci co naj¬ mniej n — 1 moli akceptora kwasu o wartosci 29 pKb = 7 lub mniej i w obecnosci katalizatora, ta¬ kiego jak pallad lub pallad osadzony na weglu lub mieszanina zawierajaca 98—99,9 czesci wago¬ wych palladu i 0,1—2 czesci wagowych platyny, rutenu lub rodu. Scislej, korzystny sposób polega io na reakcji zwiazku o wzorze 1, którym jest 2-[4- 104355104 355 -(5-bromo- 2-furoilo)- piperazynylo-1]- 4-amino- -6,7-dwumetoksychinazolina, prowadzonej w obec¬ nosci katalizatora palladowego oraz co najmniej jednego równowaznika trójetyloaminy jako akcep¬ tora kwasu. Sposób wedlug wynalazku jest uzytecznym spo¬ sobem wytwarzania 2-[4-(2-furoilo)-piperazyny lo-l]-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny, znanej pod nazwa prazosin. Wykazano przydatnosc pra zosinu w leczeniu ludzi, patrz Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 408 (1970). Nowe i uzyteczne zwiazki wyjsciowe o wzorze 1, w którym X oznacza a^tom chloru, bromu lub jo¬ du, a n jest liczba calkowita od 1 do 3, sa rów¬ niez opisane w niniejszym tekscie. Szczególnie korzystnym zwiazkiem wyjsciowym jest 2-[4-(5- -bromo- 2-furoilo)- piperazynylo-1]- 4-amino- 6,7- -dwumetoksychinazolina. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania cenne¬ go srodka obnizajacego cisnienie krwi, 2-[4-(2-fu- roilo)-piperazynylo-l]- 4-amino- 6,7-dwumetoksy- chinazoliny o wzorze 2 na drodze katalitycznego odchlorowcowania zwiazków o wzorze 1 przedsta¬ wia schemat 1 na rysunku. Sposób ten, jak wspomniano, polega na reakcji zwiazku o wzo¬ rze 1 z wodorem, prowadzonej w obecnosci okres¬ lonego w opisie katalizatora. Termin „katalizator odchlorowcowania" oznacza katalizator powoduja¬ cy w warunkach reakcji selektywne zastepowanie atomu chlorowca atomem wodoru, przy czym powstaje produkt o wzorze 2, praktycznie bez uwodornienia lub hydrogenolizy czesci furanowej i chinazolinowej wystepujacych w zwiazku wyj¬ sciowym i w produkcie. Katalizatorem odchlorow¬ cowania stosowanym w sposobie wedlug wyna¬ lazku jest pallad, miedz, kobalt lub nikiel, albo mieszanina palladu z platyna, rutenem lub ro¬ dem, przy czym katalizator moze byc uzywany jako taki lub tez moze byc osadzony na nosniku. Przykladami odpowiednich nosników sa wegiel, tlenek baru, weglan wapnia i siarczan baru. Ka¬ talizatory takie mozna przygotowac zawczasu lub tez wytworzyc in situ na drodze, wstepnej reduk¬ cji odpowiedniego tlenku lub soli metalu o wlas¬ ciwosciach katalitycznych. Wstepfea redukcje wy¬ konuje sie po prostu przez sporzadzenie zawiesiny prekursora katalizatora w srodowisku reakcji uwodornienia, poddanie jej uwodornieniu, a na¬ stepnie dodanie substratu i kontynuowaniu reakcji uwodornienia. Alternatywnie wszystkie skladniki mozna jednoczesnie zmieszac i rozpoczac reakcje uwodornienia. Pierwszy ze sposobów ma te zale¬ te, ze umozliwia niezalezna kontrole ilosci wodo¬ ru zuzytego w redukcji wstepnej oraz w etapie uwodornienia. W ten sposób mozna latwiej okres¬ lic rozmiar procesu uwodornienia. Wsród odpowiednich katalizatorów odchlorowco¬ wania stosowanych w procesie prowadzonym spo¬ sobem wedlug wynalazku nalezy wymienic bar¬ dzo rozdrobnione metale, takie jak kobalt, nikiel, miedz i ich mieszaniny. Wytwarzanie i stosowa¬ nie takich katalizatorów opisal Freifelder w „Prac- tical Catalytie Hydrogenation", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971. Podano je równiez w zawartych w tej pracy odsylaczach. Katalizatorami stosowanymi w procesie wedlug wynalazku sa pallad, miedz, kobalt, nikiel i mie¬ szaniny palladu z platyna, rutenem lub rodem. Mimo, ze kazda z podanych wyzej mieszanin za- l wierajacych pallad i jeden z wymienionych me¬ tali, niezaleznie od stosunku wagowego tych skladników, mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku, to jednak szczególnie korzystne sa katalizatory zawierajace 98—99,9 czesci wagowych palladu i 0,1—2 czesci wagowych platyny, rutenu lub rodu. Katalizatory stosuje sie w procesie wedlug wy¬ nalazku w „ilosciach katalitycznych", które to wyrazenie jest zrozumiale dla fachowców w dzie¬ dzinie uwodornienia, a ponadto zilustrowano je w zalaczonych przykladach (równiez Freifelder, loc. cit., str. 79—81). Zwykle jednak korzystnie jest stosowac 1—40% wagowych katalizatora w od¬ niesieniu do ilosci wyjsciowego zwiazku o wzo¬ rze 1. Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku proces realizuje sie w obecnosci obojetnego wobec sro¬ dowiska reakcji rozpuszczalnika. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest taki rozpuszczalnik, który moze sluzyc do praktycznie calkowitego rozpusz- czenia lub zdyspergowania reagentów i który nie wchodzi w reakcje z substratami, produktami i katalizatorem. Przykladami takich rozpuszczal¬ ników sa nizsze alkanole, jak metanol, etanol, izo- propanol, n-butanol, izobutanol i alkohol izoamy- Iowy, rozpuszczalne w wodzie pierscieniowe lub prostolancuchowe etery, jak dioksan, czterowodo- rofuran, eter jednometylowy glikolu dwuetyleno- wego, 2-etoksyetanol, N,N-dwumetyloformamid i N,N-dwumetyloacetamid, jak równiez mieszani- ny tych rozpuszczalników z woda. Cisnienie wodoru stosowane w procesie prowa¬ dzonym sposobem wedlug wynalazku nie ma istotnego znaczenia i zalezy przede wszystkim od zastosowanej aparatury. Ogólnie biorac, korzystnie 40 jest stosowac cisnienie od atmosferycznego do okolo 140 atm. Jak wiadomo, uwodornienie pod cisnieniem atmosferycznym prowadzi sie zwykle w uz.y zeniach, w których istnieje mozliwosc po¬ miaru objetosci zuzywanego wodoru przez zain- 45 stalowanie manometru na zbiorniku z wodorem. Alternatywnie zastosowac mozna butle z cytrynia¬ nem magnezu (butla Parra) i mechaniczna wstrza- sarke zaopatrzona w wycechowany przyrzad do pomiaru cisnienia wodoru, taki jak aparat Parra 50 do uwodorniania, lub wysokocisnieniowy auto¬ klaw z mieszadlem albo jego odmiane wahliwa. Odchlorowcowanie prowadzi sie sposobem we¬ dlug wynalazku w temperaturze 0—150°C, przy czym szczególnie korzystny jest zakres tempera- 55 tur 25—100°C. Jesli sposób wedlug wynalazku realizuje sie przy uzyciu samego zwiazku o wzorze 1, wówczas poczatkowym otrzymywanym produktem jest chlorowcowodorowa sól addycyjna zwiazku o wzo- 60 rze 2. Produkt ten mozna wyodrebnic lub tez przeprowadzic w wolna zasade dzialaniem wod¬ nego roztworu alkaliów, na przyklad wodorotlen¬ ku sodowego luz potasowego, a nastepnie odsa¬ czyc zasade lub wyekstrahowac ja do nie mie- 65 szajacego sie z woda rozpuszczalnika, takiego jak104355 * ft eter etylowy, chloroform lub chlorek metylenu. Alternatywnie omawiany proces mozna zrealizo¬ wac w obecnosci akceptora kwasu, otrzymujac bezposrednio zwiazek o wzorze 2 w postaci wol¬ nej zasady oraz chlorowcowa sól akceptora kwa¬ su. Okreslenie „akceptor kwasu" oznacza zwiazek o charakterze zasady, który dodany do mieszani¬ ny reakcyjnej i stosowany w sposobie wedlug wynalazku, reaguje selektywnie z chlorowcowodo¬ rem wywiazujacym sie w czasie reakcji i two¬ rzacym odpowiedni halogenek, nie powodujac w zasadzie tworzenia sie produktów ubocznych przez dalsza reakcje z reagentem i produktami i ma znikomy lub nie ma wcale szkodliwego wplywu n,a stosowany katalizator. Aby efektyw¬ nie wiazac powstajacy w procesie chlorowcowo¬ dór, akceptor kwasu powinien byc mocniejsza za¬ sada niz substrat o wzorze< 1 lub produkt o wzo¬ rze 2, tj. winien byc zasada o wartosci pKb = 7 lub mniej. Przykladami odpowiednich akceptorów kwasu sa aminy, jak trójetyloamina, N-metylopirolidyna, trójetanoloamina, n-butyloamina, benzyloamina, izoamyloamina, morfolina i piperydyna, amoniak, hydrazyna oraz tlenki i wodorotlenki metali alr kalicznych i metali ziem alkalicznych, jak sodu, potasu, magnezu,' wapnia i baru. Szczególnie ko¬ rzystnym akceptorem kwasu ze wzgledu na do¬ godne stosowanie, niskie koszty i efektywne dzia¬ lanie, jest trójetyloamina. % Akceptor kwasu korzystnie stosuje sie w ilosci co najmniej wystarczajacej do zneutralizowania n — 1 moli chlorowcowodoru przez mol zwiazku o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe atomów chlorowca na mol zwiazku wyjsciowego o wzo¬ rze 1, tj. n jest liczba calkowita w zakresie 1—3. Jesli ilosc akceptora kwasu jest co najmniej rów¬ nowazna ilosci powstajacego chlorowcowodoru, wówczas produkt o wzorze 2 ma postac wolnej zasady. W takich przypadkach, w razie potrzeby, mozna stosowac nadmiar akceptora kwasu. Alter¬ natywnie jesli stosuje sie n — 1 równowazników akceptora kwasu na mol zwiazku o wzorze i, wówczas otrzymany produkt jest sola chlorowco- wodorowa zwiazku o wzorze 2. Na przyklad, jesli w zwiazku wyjsciowym o wzorze 1 X oznacza atom chloru, a n wynosi 3, i na 1 mol zwiazku o wzorze 1 stosuje sie 2 równowazniki akceptora kwasu, to wówczas otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku o wzorze 2. Jesli w sposobie wedlug wynalazku potrzebne jest zastosowanie akceptora kwasu, to wówczas korzystnie jest uzyc co najmniej 1 równowaznik akceptora na 1 mol zwiazku o wzorze ii. Czas niezbedny do praktycznego zakonczenia procesu odchlorowcowania prowadzonego sposo¬ bem wedlug wynalazku zmienia sie zaleznie od takich czynników jak temparatura, rodzaj kata¬ lizatora oraz dokladny charakter zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 1. Jednak zwykle odchlorow- cowanie zachodzi w zasadzie calkowicie w ciagu 0,5—24 godz. Jak wspomniano, produktem wytwarzanym spo¬ sobem wedlug wynalazku moze byc zwiazek o ozorze 2 w postaci wolnej zasady lub tez jego chlorowodorek, bromowodprek badz jodowodorek. Kazdy z tych produktów mozna wyodrebnic, i w razie potrzeby, poddac dalszemu oczyszczaniu metodami znanymi fachowcom. Na przyklad, wolna zasade mozna wyodrebnic czesto przez zwykle odparowanie rozpuszczalnika po uprzed¬ nim oddzieleniu katalizatora na drodze filtracji, i wówczas nastepuje wytracenie produktu, badz tez do wytracenia produktu mozna doprowadzic przez dodanie substancji nie bedacej jego roz- puszczalnikiem, na przyklad heksanu lub heptanu. Wolna zasade mozna poddac dalszemu oczysz¬ czaniu takimi metodami, jak np. rekrystalizacja lub chromatografia kolumnowa na zelu krzemion¬ kowym. Jesli w procesie wedlug wynalazku otrzy- L3 muje sie jako produkt wymienione wczesniej chlorowodorki zwiazku o wzorze 2, to wówczas mozna je przeprowadzic w' wolna zasade i wy¬ odrebnic w opisany wyzej sposób, badz tez chlo¬ rowodorek mozna wyodrebnic ogrzewajac miesza- nine reakcyjna przed odsaczeniem katalizatora ce¬ lem calkowitego rozpuszczenia soli chlorowodoro¬ wej a nastepnie zatezajac przesacz do malej obje¬ tosci, z którego po ochlodzeniu zwykle wytraca sie produkt. Produkt oczyszcza sie dalej w razie po- trzeby, na przyklad przez rekrystalizacje. Wyjsciowe zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3 sa zwiazkami nowymi, które mozna otrzymac dowolna znana metoda opisana w odniesieniu do wytwarzania 2-[4-(2- -furoilo)- piperazynylo-1]- 4-amino- 6,7-dwumeto- ksychinazoliny, stosujac w kazdym przypadku od¬ powiednia chlorowcowa pochodna wyjsciowego zwiazku. Korzystnymi metodami wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sa metody A i B przedsta¬ wione odpowiednio na schematach 2 i 3. na rysun¬ kach. We wzorach 3 i 6 A oznacza atom chloru lub bromu, zas znaczenie symbolu (X)n omówiono powyzej. 4* Zwiazki o wzorach 3 i 5 mozna otrzymac. me¬ todami omówionymi w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836. Halogen¬ ki acylowe o wzorze 6 wytwarza sie z odpowied¬ nich kwasów chlorowcofuranokarboksylowychr2 45 znanymi metodami, np. w reakcji tych kwasów z nadmiarem chlorku lub bromku tionylu i odpa¬ rowanie mieszaniny reakcyjnej. Sposród chlorow¬ cowanych kwasów furanokarboksylowych, z któ¬ rych wywrodzi sie zwiazki o wzorze 6, kwas -bromofuranokarboksylowy-2 jest zwiazkiem do¬ stepnym w handlu. Pozostale kwasy chloro- i bromofuranokarboksylowe wytwarza sie meto¬ dami opisanymi przez Sheparda i innych w Jour. Amer. Chem. Soc, 52, 2083 (1930) i tamze pirzez Gilmana, 57, 1146 i(1935) oraz w cytowanych tam 55 zródlach. Kwasy jodofuranokarboksylowe wytwa¬ rza sie z odpowiednich jodofurfuroli przez utle¬ nianie nadtlenkami metali alkalicznych wg me¬ tody opisanej przez Dorisova i innych, Chem. Abst. 73, 35134 f (1970) lub metody Sornaya i in- 60 nychr Buli, Soc. Chem., France, 990 (1971). Przy zastosowaniu metody A wedlug schematu t piperazyne podstawiona w polozeniu 1 o Wzo¬ rze 4, iktóra otrzymuje sie z opisanych wyzej ha¬ logenków kwasowych o wzorze 6, poddaje sie 65 reakcji z w przyblizeniu równomolowa iloscia pi¬ so104 355 perazyny, w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego wobec srodowiska reakcji. Reakcje mozna prowa¬ dzic w szerokim zakresie temperatur, lecz szcze¬ gólnie korzystna jest temperatura 50—150°C. Re¬ akcja zwykle przebiega calkowicie w czasie 1—24 godz. Produkt mozna wyodrebnic w postaci' chlorowodorku lub bromowodorku, a nastepnie przeprowadzic znanymi metodami w wolna zasa¬ de o wzorze 1. Alternatywnie mieszanine reakcyjna mozna zal- kalizowac, np. przy uzyciu wodorotlenku sodu lub potasu, a wolna zasade wyekstrahowac, a nastep¬ nie odparowac rozpuszczalnik. Przykladami odpo¬ wiednich, nie reagujacych ze srodowiskiem reak¬ cji rozpuszczalników sa alkanole, jak etanol, n-bu- tanol, alkohol izoamylowy, n-heksanol lub cyklo- heksanol, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwume- tyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, eter dwuety- lowy glikolu dwuetylenowego, eter n-butylowy glikolu etylenowego, chloroform lub chlorek mety¬ lenu. Przy zastosowaniu metody B wedlug schematu 3, zwiazek o wzorze 5 i równomolowa ilosc zwiaz¬ ku o wzorze 6 poddaje sie reakcji w obecnosci obojetnego wobec srodowiska reakcji rozpuszczal¬ nika organicznego. Reakcje korzystnie jest prowa¬ dzic w temperaturze 20—100°C. Przykladami od¬ powiednich rozpuszczalników sa zwiazki wymie¬ nione przy omawianiu metody A. Reakcja zwykle przebiega calkowicie w czasie od kilku minut do okolo 10 godz. Wytwarzany produkt wyodrebnia sie standardowymi metodami, jak np. zmiana od¬ czynu mieszaniny reakcyjnej na alkaliczny przez dodanie wodnego roztworu zasady, np. wodoro¬ tlenku sodu lub potasu, badz weglanu sodu, a na¬ stepnie ekstrakcje produktu nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform lub chlorek metylenu i odparowanie rozpuszczal¬ nika. Z uwagi na koszty wytwarzania i wydajnosc korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu. Najkorzystniej¬ szym zwiazkiem jest 2-[4-(5-bromo-2-furoilo)-pi- perazynylo-1]- 4-amino- 6,7- dwumetyloksychina- zolina, W celu dalszego zilustrowania sposobu wedlug wynalazku podano ponizsze przyklady. Przyklady I—III dotycza wytwarzania zwiazku wyjsciowego o wzorze 1, a przyklady IV—VIII dotycza sposo¬ bu wedlug wynalazku. Przyklad I. 2-[4-(5-brjomo-2-furoilo)-pipera- zynyló-1] -4-amino-fy7-dwumetoksychinazolina Do kolby zawierajacej 19,1 g {0,10 mola) kwasu -bromoiuranokarboksylowego-2 w 100 ml chloro¬ formu dodano 20 g chlorku tionylu i calosc mie¬ szano przez dwie godziny w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie pozostawiono na noc. Skladni¬ ki lotne odparowano pod obnizonym cisnieniem i otrzymano chlorek 5-bromofuroilowy^2. Otrzyma¬ ny zwiazek rozpuszczono w 50 ml chlorku mety¬ lenu i roztwór ten wkroplono w temperaturze °C do roztworu 8,6 g (0,10 moli) piperazyny w 50 ml tego samego rozpuszczalnika. Wkraplanie trwalo okolo 30 minut. Powstala mieszanine mieszano przez dalsza go¬ dzine, nastepnie zalkalizowano roztwór przez do¬ danie 2n roztworu wodorotlenku sodowego. War¬ stwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano powtórnie chlorkiem 'metylenu. Obie warstwy organiczne wysuszono bezwodnym s weglanem potasowym, nastepnie odparowano do sucha uzyskujac 23 g l-(5-bromo-2-furoilo-)pipera- zyny. Czesc produktu przekrystalizowano z chlor¬ ku metylenu i octanu etylu uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 113—115°C. w Analiza elementarna: Zawartosc obliczona dla ClH11C2N2Br: C — 41,72%; H — 4,28%; N — J0,8l!%; Br — ,84%. Zawartosc okreslona doswiadczalnie: w C — 41,44%; H — 4,35%; N — 10,6€j%; Br <- ,40%. W naczyniu reakcyjnym umieszczono 9,55 g (0,04 mola) 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychi- nazoliny otrzymanej metoda omówiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3511836, 200 ml alkoholu izoamylowego oraz ,7 g (0,08 mola) l-(5*bromo-2-furoilo)-piperazyny otrzymanej metoda opisana powyzej. Otrzymana zawiesine ogrzewano do wrzenia przez 90 minut, 26 nastepnie ochlodzono, odsaczono i przemyto eta¬ nolem uzyskujac 21,8 g surowej soli chlorowodór-*- kowej tytulowego zwiazku, topniejacej z jedno¬ czesnym rozkladem w temperaturze 276—278°C. Zwiazek ten rozpuszczono w 200 ml etanolu, ina- stepnie dodano 2n roztwór wodorotlenku sodowe¬ go. Otrzymany roztwór zageszczono do niewielkiej objetosci przez odparowanie pod obnizonym cis¬ nieniem, nastepnie ochlodzono, odsaczono, prze- myto woda i wysuszono, uzyskujac zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 206—20JPC. Otrzymany zwia¬ zek rozpuszczono w mieszaninie chloroformu i metanolu, wysuszono siarczanem sodu, wytrza¬ sano z weglem aktywnym i rozpuszczono ponow- 40 nie w octanie etylu. Po krystalizacji uzyskano 9,8 g (53%) oczyszczonego produktu o temperatu¬ rze topnienia 213—215°C. Analiza elementarna: Zawartosc obliczona dla C19H20N5O4Br: 45 C — 49,36%; H — 4,36%; N ,— 15,15%; Br — 17,28% Zawartosc okreslona doswiadczalnie: C — 48,70%; H — 4,36%; N — (14,87%; Br — 16,87%. Przyklad II. 2-[4-(3-chloro-2-furoilo)-"pipera- zynylo-l]-4-amino-6,7-dwumetoksychinazolina W temperaturze pokojowej przeprowadzono re¬ akcje kwasu 3-chlorofuranokarboksylowego-2, przygotowanego metoda Sheparda, z nadmiarem chlorku tionylu i po odparowaniu pod'obnizonym cisnieniem* otrzymano jako pozostalosc chlorek kwasowy. Do roztworu 28,9 g (0,10 mola) 2- -1-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny, przygoto¬ wanej zgodnie z opisem patentowym Stanów W Zjednoczonych Ameryki nr 351183&, w 300 ml me¬ tanolu dodano w ciagu ponad 30 minut, przy jed¬ noczesnym energicznym mieszaniu 16,5 g (0,i0 mo¬ la) okreslonego wyzej chlorku kwasowego i po¬ wstala mieszanine mieszano przez dalsze trzy go- e§ dziny w temperaturze ^kojowej. Rozpuszczalnik so 55\ 9 usunieto pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zadano chlorkiem metylenu i alkalizowano 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwe or¬ ganiczna oddzielono, wysuszono siarczanem sodu i odparowano do sucha, otrzymujac zwiazek ty¬ tulowy. Jesli w miejsce chlorku tionylu zastosuje sie w powyzszym procesie bromek tionylu, to w re¬ akcji otrzymanego bromku kwasowego z 2-{pipe- razynylo-1- 4-amino- 6,7- dwumetoksychinazolina uzyskuje sie zasadniczo te samie wyniki. Przyklad III. Powtórzono postepowanie w przykladzie I i przykladzie II, lecz w miejsce stosowanego w obu przypadkach chlorku kwaso¬ wego uzyto odpowiednio chlorku chlorowcofuro- ilu-2 lub bromku chlorowcofuroilu-2 i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 1. Sposób wedlug Rodnik o wzorze 7 przykladu numer I I I II II II II I I II 3-chlorofuroil-2 4-chlorofuroil-2 3,4-dwuchlorofuroil-2 3,4,5-trójchlorofuroil-2 3-bromofuroil-2 4-bromofuroil-2 -bromofuroil-2 4,5-dwubrómofuroil-2 -jodofuroil-2 4-jodofuroil-2 Zarówno chlorki i bromki furoilu-2 otrzymuje sie z odpowiednich kwasów chlorowcofuranokar- boksylowych-1. Kwasy chloro- i bromofuranokar-. boksylowe-2 wytwarza sie metoda opisana przez Sheparda i innych, J. Am. Chem. Soc, 52, 12083 (1930) oraz przez Gilmana, tamze, 57, 1146 (1935), a takze w cytowanych tam zródlach. Kwasy jodo- furanokarboksylowe-2 otrzymuje sie z odpowied¬ niego jodofurfurolu przez utlenianie nadtlenkiem metalu alkalicznego zgodnie z metoda Borisovej i innych, Chem. Abstr., 73, 35134 f (1970), lub sto¬ sujac metode Sornaya, Buli. Soc. Chem., France, 990 (1971). Przyklad IV. W butli cisnieniowej Parra umieszczono ^0 g (2,16 mola) 2[4-(5-bromo-2-furo- ilo)-piperazynylo-l]- 1-amino- 6,7- dwumetoksy- chinazoliny, 10 ml metanolu, 1,0 ml trójetyloami- ny i 0,4 g 5%-owego palladu na weglu (50% wag.). Butle umieszczono na wstrzasarce Parra i dziala¬ no wodorem pod cisnieniem 3,5 atm w tempera¬ turze pokojowej. Teoretyczna ilosc wodoru zosta¬ la zuzyta po 18 godz. Mieszanine katalizatora i wytraconego produktu odsaczono, cialo stale rozpuszczono w 25 ml chloroformu i przesaczono w celu oddzielenia katalizatora. Do przesaczu do¬ dano 50 ml heksanu i calosc mieszano przez min., a nastepnie przesaczono uzyskujac suro¬ wy produkt, który oczyszczano w kolumnie chro¬ matograficznej (18X7,62 cm), wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine octanu; etylu i dwuetyloaminy (90:10 w stosunku objetosciowym) i otrzymano w ten sposób 300 mg 2- [4*(2-furoilo)- piperazynylo-1]-' 4- amino- 6,7- -dwumetoksychinazoliny- o temperaturze topnienia 266°C, która zidentyfikowano przez porównanie widm w podczerwieni roztworów w chloroformie 1355 » dla otrzymanego zwiazku i autentycznej próbki, a takze na drodze chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym. Przyklad V. W reaktorze instalacji do uwo- dornienia pod cisnieniem atmosferycznym umiesz¬ czono 4,18 g (0,01 mola) 2-[4-(3-chloro-2-furoilo)* -piperazynylo-1]- 4-amino- 6,7-dwumetoksychina- zoliny, 75 ml 95%-owego etanolu, 0,50 g (0,10 mo¬ la) wódziami hydrazyny i 0,5 g katalizatora za- io wierajacego 98 czesci wagowych palladu i 2 czes¬ ci wagowe platyny. Powstala mieszanine ochlodzo-i no do temperatury 0°C i poddano- dzialaniu wodo-! ru pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 4 godz. Nastepnie mieszanine przesaczono celem oddzielenia katalizatora, przesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc x rozpuszczo¬ no w mieszaninie chlorku metylenu i wody. War¬ stwe organiczna wysuszono siarczanem sodu i od¬ parowano do sucha otrzymujac 2-[4-(2-furoilo)-pi- jj perazynylo-1]- 4- amino* 6,7-dwumetoksychinazo- line, która oczyszczono na kolumnie chromato¬ graficznej wypelnionej zelem krzemionkowym. Opisany wyzej proces powtórzono z zastosowa¬ niem 0,5 g katalizatora zawierajacego 99,9 czesci M wagowych palladu i 0,1 czesci wagowych platyny uzyskujac zasadniczo takie same wyniki. Przyklad VI. W autoklawie o pojemnosci 500 ml umieszczono 9,24 g (0,02 mola) 2-(4-(4-bro- mo-2-furoilo)- piperazynylo-1]- 4-amino- 6,7-dwu- |0 metoksychinazoliny, 2,0 g 50%-owego; wilgotnego katalizatora niklowego Raneya i 200 ml 70%-owe- go etanolu (stosunek wagowy etanol/woda 7:3); Mieszanine poddano dzialaniu wodoru o cisnienia 14 atm przez okres 30 min., w temperaturze) 100°C, a nastepnie ochlodzono do temperatury po¬ kojowej. Katalizator usunieto na drodze filtracji,' otrzymany przesacz zatezono celem usuniecia eta* nolu, a nastepnie koncentrat zalkalizowano przez dodanie weglanu potasowego, ekstrahowano chlo- roformem i ekstrakt zatezono do sucha uzysku¬ jac 2-[4-(2-furoilo)- piperazynylo-1]-4-amino -6,7- -dwumetoksychinazoline. Uzyskany produkt mozna poddac dalszemu oczyszczaniu w kolumnie chromatograficznej wy¬ pelnionej zelem krzemionkowym. 45 Przyklad VII. W reaktorze instalacji do uwo- * dorniania pod cisnieniem atmosferycznym umiesz* czono 4,18 g (0,01 mola) 2-[4-(4-chloro-2-furoilo)- , -piperazynylo-l]-4- amino- 6,7- dwumetoksycnina* zoliny, 200 ml alkoholu izoamylowego oraz 0,20 g 60 sproszkowanego katalizatora zawierajacego 99,9 czesci wagowych palladu i 0,1 czesci wagowych rodu. Powstala mieszanine uwodorniono pod cis¬ nieniem atmosferycznym w ciagu 2 godz.* przy jednoczesnym energicznym mieszaniu. Po uplywie 55 tego czasu stwierdzono zuzycie teoretycznej ilosci wodoru. Mieszanine usunieto z reaktora, podgrza¬ no do wrzenia i przesaczono na goraco w celu oddzielenia katalizatora. Przesacz ochlodzono w lodzie i powtórnie przesaczono otrzymujac chlo- il rowodorek 2-{4-(Z-furóiló)-pft^fazytiylo-l]-4-ami- no-6,7-dwumetoksychinazoliny. -,; Powtarzajac powyzsze operacje z uzyciem 0,dl mola 2-[4- <5*bromo- Z-furoilo)- pifcerazynyló-l]- -4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny zamiast od- to powiedniej pochodnej 4-chloró-LZ-furóllowej uzys-104 355 11 kano w podobny sposób bromowodorek 2-[4-(2-fu- roilo)- piperazynylo-1]- 4- amino- 6,7- dwumeto- ksychinazoliny. 12 opisana w przykladach I—III, podda sie reakcji w warunkach podanych w tablicy, wówczas otrzy¬ muje sie 2-[4-(2-furoilo)-piperazynylo-l]-4-amino- Przyklad VIII. Gdy podany zwiazek wyjscio- 5 -6,7-dwumetoksychinazoline, badz w postaci wol- wy zawierajacy atom chlorowca w czasteczce, do¬ brany sposród produktów otrzymanych metoda nej zasady, badz jako podany w tablicy chlorow- cowodorek. Substancja wyjsciowa Rodnik 0 wzorze 7 2,4-dwuchloro- furoil-2 3,4,5-trójchloro- furoil-2 3-bromofuroil-2 -bromofuroil-2 4,5-dwubromo- furoil-2 -jodofuroil-2 4-jodofuroil-i2 -jodofuroil-2 -bromofuroil-2 -chlorofuroil-2 mole 0,10 0,05 0,05 0,10 0,05 0,02 0,01 0,01 0,10 0,10 katali¬ zator (g) % Pd/C (2 g) % Pd/C (0,8) 99,9% pallad 1% ruten wag. (0,2) 99% pallad 1% rod wag. (0,5) pyl miedzi (1) kobalt Raney'a 50% (1) Pd/Ru 98:2 (wag.) (0,1) Pd/Rh 98:2 (wag.) (0,01) % Pd/C (1,5) kobalt Raney'a— miedz 1*1 (wag.) (1,0) Warunki reakcji temp. °C 100 150 50 . 25 czas godz. 3 2 12 4 6 6 8 rozpusz¬ czalnik*) dioksan alkohol izoamy- lowy etanol— woda 7 :3 wag. metanol metanol n-butanol ZHF etanol DMF— HgO 8:2 | (wag.) etanol— woda 7:3 (wag.) akceptor kwasu**) (mole) TEA (0,10) TEA (0,15) MgO (0,05) amoniak (0,20) Ba(OH)2 (0,20) N-metylo- pirolidyna (0,02) CaO (0,05) . NaOH (0,10) cisnie¬ nie wodoru atm 1,05 7 3,5 1,05 1,05 1,05 1,05 7,0 140 1,05 Wyodreb¬ niony produkt chlorowo¬ dorek zasada zasada zasada zasada jodowo- dorek zasada jodowo¬ dorek zasada zasada *) THF oznacza czterowodorofuran, DMF oznacza N,N-dwumetyloformamid **) TEA oznacza trójetyloamine PL PL PL PL PL PL

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2-[4-(2-furoilo)-piperazy- nylo-l]-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny i jej chlorowodorku, bromowodorku lub jodowodorku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a n jest liczba calkowita od 1 do 3, poddaje sie reakcji z wodorem w obecnosci katalitycznej ilosci kata¬ lizatora odchlorowcowania, takiego jak pallad, miedz, kobalt lub nikiel, badz mieszanina palladu z platyna, rutenem lub rodem, jako takie lub na¬ niesione na nosnik, w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego wobec srodowiska reakcji, w tempe¬ raturze 0—15Q°C i ewentualnie w obecnosci ak¬ ceptora kwasu.104 355 13

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—100CC.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie akceptor kwasu o wartosci pKb = 7 lub mniej.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie co najmniej jeden równowaznik akcep¬ tora kwasu na jeden mol zwiazku o wzorze 1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad lub pallad osa¬ dzony na weglu. 14

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie mieszanine zawiera¬ jaca 98—99,9 czesci wagowych palladu oraz 0,1—2 czesci wagowych platyny, rutenu lub rodu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym n jest 1, a X oznacza atom chloru lub bromu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako akceptor kwasu stosuje sie co najmniej je¬ den równowaznik trójetyloaminy. N^' N-C—l^jH^" °¥l 0 NH, H2/katalizator CH£ * ' =* Wzór 1 N^/N N-C-^0JJ Wzór 2 Schemat 1 CH^-^n^A CH,0 NH2 Wzór 3 Wzór U Schemat 2 CH,0 CH30 WzóM104 355 r^. (X), %k COA Wzór 6 Schemat 3 N^N N-C- Wzór 1 jHx)„ 3 4 cX3~(X,n « (r5 Wzór 7 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 280-79/O — 90 + 20 fegz. Cena 45 zl