FI65999B - Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och en mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet - Google Patents

Description

EjStTI ΓβΙ ««KUULUTUSjULKAISU scQQQ

JgA IBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT 65^9 9 5¾¾ C Μ(Λ Γη kortti nyön- c U v 10 08 1934

VggS (45) intent ccddela* ^ V ^ (51) Kv.lk?/b*.ci.3 c 07 D 405/12 SUOMI—FINLAND W Patanttlhakamui — Pat*nt*fw6knlng 772193 (22) H»k*ml*pltvi — Ansttknlnpdtf 14.07-77 (23) AlkupUvi — Glltlghuttdag 14.07-77 (41) Tulkit julkteuksl — SIlvK offuntUg 07-02.78 _ ' (44) Nlhttviktlpanon |t kuuLlullulaim pvm. — _. „, „,

Patent· och regictentytelaen ' 7 Amekan utiagd o<± utUkrifuo pubiicmd 30 - 04.84 (32)(33)(31) Pyydetty «tuotkuu»—Baglrd prioHtat 06.08.76 USA(US) 712277 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Philip Dietrich Hammen, East Lyme, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1-yy1 L7-4-amino-6,7_dimetoksi--kinatsoliinin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote - Förfarande för framställning av 2-/4-(2-furoy1)piperazin-1-yl/-4--amino-6,7~dimetoxikinazolin och en mellanprodukt för användning vid förfarandet

Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisen 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliloin tai sen hydrokloridi-, hydrobromidi- tai hydrojodidisuolan valmistamiseksi. ,___k |-------- PH o ^ /A jl 11 v-d‘Y'7'k·"

Ch'0''V^\/

•3 I

NH2

Kaavan I mukaisella yhdisteellä, joka tunnetaan nimellä pratsosiini, on verenpainetta alentava vaikutus (US-patentt.ijul-kaisu 3 311 836) ja sillä on osoitettu olevan terapeuttista käyttöä (Cohen, journal of Clinical Pharmacology, _10 , 408 ( 1970).

2 65999

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on r’H 0 Λ \ c [ί ί--(X)n $ V 11 cii..ou-v,d'Xa’ z jossa X on kloori, bromi tai jodi ja n on kokonaisluku 1-3, saatetaan reagoimaan vedyn kanssa, jolloin läsnä on katalyyttinen määrä dehalogenointikatalysaattoria, joka on palladium, kupari, koboltti tai nikkeli tai palladiumin seos platinan, ruteenin ta.i. rodiumin kanssa, joko kantajalle, tai ilman sitä, reaktion suhteen inert in liuottimen läsnä ollessa lämpötilassa noin 0-15G°C ja haluttaessa happoakseptorin läsnä ollessa.

Keksintö koskee myös menetelmässä käytettävää kaavan II mukaista välituotetta.

US-patent:tijulkaisussa 3 511 836 kuvataan useita menetelmiä 2 - Z4 - ( 2 - f urOyyli )piperat sin-l-yyli_/-4 -amino-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin valmistamiseksi. Näistä mainittakoon esirn. 2-kloori-U-amino-6,7-dimetoksikinatsoliin.in reaktio l-( 2-furoyyli)piperat-siiniri kanssa , 2-A - ( 2-f uroyyli ) piper at s in - ! -yyl I/-4 -kloor i -6,7 -dimetoksik.inatsoliinin reaktio ammoniakin kanssa ja 2-(1-piperatsin-yyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinin asylointi esim. 2-furoyyli-kloridilla.

US-patenttijulkaisussa 3 935 213 on kuvattu menetelmiä, s joilla 2 - ( 4 - sub st ituoitu-piperatsin-l-yyli) -4-amino-6,7-d imet oksi-../ kinat soli ine ja , kv.it e n 2- A - ( 2-f uroyyli ) -pipe rat s i.n-1 -yyli/-4-amiiio-6,7-dimetoksikinatsoliinia, valmistetaan joko: (1) saattamalla 4,5-dimetoksi-2-aminobentsonitriili reagoimaan 1iettyjen 1, 4-disubsti-tuoitujen piperats 1inien kanssa; tai (?) saattamalla 4,5-dimetoksi- 2-aminoberitsamidiini reagoimaan samojen 1,4-disubstituoi.tujen piperat siinien kanssa.

Uutta ja yllättävää keksinnön mukaisessa pratsosiinin valmistusmenetelmässä on se, että reaktiossa tapahtuu ainoastaan kaavan II mukaisen välituotteen dehalogenointi. Lisäksi ko. välituote on helposti syntetisoitavissa.

65999

Edellä mainitussa US-patentissa 3 511 836 ei ole ilmoitettu saantoja,joten voidaan olettaa, että haluttu yhdiste saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä huomattavasti paremmalla saannolla. Esillä olevaa keksintöä lähimpänä oleva tunnettu tekniikka on esitetty julkaisussa Dunlop, The Furans, 1953, p. 709-710, jossa kuvataan eräiden 2,5-difenyylihalogeenifuraanien dehalogenointia.

Kyseessä olevat yhdisteet eivät kuitenkaan ole tavallisia furaaneja, koska furaanirengas on stabiloitu fenyyliryhmillä asemissa 2 ja , 5 .

US-patenttijulkaisusta 3 083 236 ja julkaisusta Heterocyclic Compounds, 1973, p. 1010 ilmenee, että ei-suojattu furaanirengas voidaan helposti pelkistää tetrahydrofuraaniksi ja pilkkoa asykli seksi yhdisteeksi. On siis tunnettua dehaloger.oida halogeeni-furaaniyhdisteitä, joissa on aromaattisilla substituenteilla suojattu furaanirengas. Käytettäessä ei-suojattuja furaaneja ko. reaktio johtaa, tunnetun tekniikan perusteella, tyydytetyn renkaan muodostumiseen ja/tai renkaan pilkkoutumiseen. Oli näin ollen yllättävää, että käytettäessä uutta, keksinnön mukaista välituotetta tapahtuu ainoastaan dehalogenointia.

Edullisen suoritusmuodon mukaan käytetään kaavan II mu- * kaista yhdistettä, jossa n on 1 ja X on kloori tai bromi, lämpöti- / lassa 25-100°C jolloin läsnä on ainakin n-1 moolia happoaksepto-ria, jonka pK^ on 7 tai pienempi, ja katalysaattoria, joka on pal-/ ladium tai palladium/hiili tai seos, joka sisältää 98-99,9 painot osaa palladiumia ja 0,1-2 paino-osaa platinaa, ruteenia tai ,rödiu-mia. Erityisen edullisessa sekoitusmuodossa kaavan II nvikäinen yhdiste on 2-/1-( 5-bromi-2- f uroyyli) -piperat s in - i-yyli,/-! - amino-6 , 7 -dimetoksikinatsoliini, kata!ysaattori on palladium ja reaktio suoritetaan niin, että läsnä on ainakin yksi ekvivalentti trietyyli-amiinia happoakseptorina.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: CH n Γ~\ „ | 5--(X) CH„0 λ „-.

: 1 X-----' Ä H0 , . \ / | 0 0 I 1 w 'o CH3° ί NH2 CH3Ci ] nh2 “ 65999

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän dehaloge-noiriti-katalysaattorin yhteydessä voidaan käyttää kantajaa. Esimerkkejä sopivista katalysaattorikantajista ovat hiili, bariumok-sidi, kalsiumkarbonaatti ja bariumsulfaatti. Katalysaattori voidaan muodostaa etukäteen tai muodostaa in situ esipelkistämällä kataly-saattriyhdisteen sopiva oksidi tai suola. Esipelkistys suoritetaan yksinkertaisesti suspendoimalla katalysaattoriprekursori hydraus-vällaineeseen, hydraamalla se, lisäämällä substraatti ja jatkamalla hydrausta. Vaihtoehtoisesti kaikki aineosat voidaan yhdistää ja samalla alkaa hydraus. Edellisellä menettelyllä on se etu, että vety-määrä, joka absorboituu katalyytin esipelkistys- ja hydrausvaiheen aikana voidaan erikseen määrätä. Hydrausastetta voidaan silloin helposti säätää.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien katalysaattorien valmistusta ja käyttöä on kuvannut Freifelder, "Practical Catalytic Hydrogenation", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971.

Käytettävät katalysaattorit ovat palladium, kupari, koboltti, nikkeli ja palladiumin seokset platinan, ruteenin ja rodiumin kanssa.

Erityisen edullisia katalysaattoriseoksia ovat ne, jotka sisältävät 98-99,9 paino-osaa palladiumia ja 0,1-2 paino-osaa platinaa, ruteenia tai rodiumia. Katalysaattoria käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä "katalyyttinen määrä", joka termi on hydraus-alaan perehtyne iden hyvin ymmärtämä (ks. myös Freifelder, loc.cit.; s. 79-81). Tavallisesti on kuitenkin edullista, käyttää 1-40 pa.ino-% katalysaattoria, laskettuna kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen painos ta.

Menetelmä suoritetaan reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa. Sopiva liuotin on sellainen, joka oleellisesti liuottaa tai dispergoi reagoivat aineet ja joka ei vaikuta haitallisesti reagoiviin aineisiin, lopputuotteeseen tai katalysaattoriin. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alemmat alkanolit, kuten me-tanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli, iscbutanoli ja isoamyyli-alkoholi; sykliset ja suoraketjuiset vesiliukoiset eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyleeniglykoli-monometyylieetteri, 2-etoksietanoli, N,M-dimetyyliformamidi ja N,N-dimetyyliasetamidi, sekä tällaisten liuottimien ja veden seokset.

5 65999 Käytettävä vedyn paine ei ole ratkaiseva ja riippua ensisijaisesti käytettävästä laitteistosta. Yleensä ovat paineet ilmakehän paineesta n. 135 atm:iin edullisia. Kuten on tunnettua, suoritetaan hydraus ilmakehän paineessa yleensä laitteistossa, jossa mitattu tilavuusmäärä vetyä säiliössä on liitetty manometriin kulutetun vedyn tilavuuden mittaamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää magnesiumoksidisitraattipulloa (Parr-pulloa) ja mekaanista se-koitinta sekä kalibroitua painemittaria, kuten Parr-hydrauslaitet-ta, tai suurpaineautoklaavia, joka on sekoitettavaa tai ravisteltavaa tyyppiä.

Dehalogenointiprosessi saatetaan tapahtumaan lämpötilassa noin C-i50°C. Erityisen edullinen lämpötila on 25-100°C.

Kun menetelmä suoritetaan ilman happoakseptoria saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen (I) halogeenivetyadditiosuola. Tämä voidaan eristää sellaisenaan tai se voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä vesipitoisella alkalilla, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, mitä seuraa emäksen suodattaminen tai uuttaminen veteen sekoittamattomaan liuottimeen, kuten etyylieetteriin, kloroformiin tai meteenikloridiin. Vaihtoehtoisesti menetelmä voidaan suorittaa happoakseptorin läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen vapaan emäksen ja happoakseptorin halidisuolan saamiseksi suoraan. Käsitteellä "happoakseptori" tarkoitetaan emäksistä yhdistettä, joka, kun se lisätään reaktioseokseen, reagoi selektiivisesti vapautuneen halogeenivedyn kanssa muodostamalla halidisuola aiheuttamatta oleellista sivutuotteen muodostumista reagoimalla edelleen reaktantin tai tuotteen kanssa ja jolla on vain vähän tai ei ollenkaan vahingollista vaikutusta käytettävään katalysaattoriin. Menetelmän aikana muodostuneen halogeenivedyn sitomiseksi menestyksellisesti tulisi happoakseptorin olla vahvempi emäs kuin kaavojen (II) ja I mukaiset yhdisteet, ts. sen tulisi olla emäs, jonka pK^ on 7 tai pienempi.

Esimerkkejä sopivista happoakseptoreista ovat amiinit, kuten trietyyliamiini, N-metyylipyrrolidiini, trietanoliamiini, n-butyyli-ami.ini, bentsyyliamiini, isoamyyliamiini, morfoliini ja piperidiini; ammoniakki, hydratsiini ja alkalimetalli- sekä maa-alkalimetalli-oksidit ja -hydroksidit, kuten natriumin, kaliumin, magnesiumin, kalsiumin ja bariumin oksidit ja hydroksidit. Erityisen edullinen happo-akseptori on trietyyliamiini.

6 65999

Happoakseptoria käytetään edullisesti määrä, joka on ainakin riittävä neutraloimaan n-1 moolia halogeenivetyä moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä, jolloin n on halogeeniatomien lukumäärä moolia kohti kaavan (II) mukaista lähtöainetta, ts. n on kokonaisluku 1:stä 3:een. Kun happoakseptorin määrä on vähintään ek-vivalenttinen muodostuneen halogeenivedyn määrän kanssa saadaan kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä. Tällaisissa tapauksissa voidaan käyttää happoakseptorin ylimäärää jos niin halutaan. Vaihtoehtoisesti, kun käytetään n-1 ekvivalenttia happoakseptoria moolia kohti kaavan TI mukaista yhdistettä, saadaan yhdiste halogeeni-vetysuolana. Esimerkiksi, kun kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa X on kloori, n on 3 ja käytetään 2 ekvivalenttia happoakseptoria moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä, saadaan kaavan I mukainen yhdiste hydrokleridisuolana.

Kun tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä halutaan käyttää happoakseptoria on edullista, että käytetään ainakin 1 ekvivalentti happoakseptoria moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä.

Aika, joka vaaditaan, jotta dehalogenointiprosessi olisi oleellisesti täydellinen, vaihtelee eri tekijöistä, kuten lämpöti- ' lasta, katalysaattorista ja kaavan (II) mukaisesta lähtöaineesta riippuen. Tavallisesti dehalogenointi kuitenkin on oleellisesti täydellinen n. 0,5-24 tunnissa.

Kuten edellä mainittiin, voi saatu yhdiste olla vapaan emäksen tai hydrokloridi-, hydrobromidi- tai hydrojodidisuolan muodossa. Mikä tahansa näistä tuotteista voidaan eristää ja puhdistaa edelleen, jos niin halutaan, sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi, vapaa emäs voidaan usein eristää pelkästään haihduttamalla liuotin sen jälkeen kun katalysaattori on poistettu suodattamalla, minkä jälkeen tuote saostuu tai voidaan saattaa saostumaan lisäämällä e.i-1 iuotinta, kuten heksaania tai heptaania. Vapaata emästä voidaan puhdistaa edelleen eri menetelmillä, kuten uudelleen kiteyttämällä tai pylväskromatografiällä käyttäen silikageeliä. Halogeeni-vetysuola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi ja eristää kuten edellä kuvattiin tai se voidaan eristää kuumentamalla reaktioseosta halo-geenivetysuolan liukenemisen varmistamiseksi, suodattaa reaktioseos katalysaattorin poistamiseksi ja sitten suodos voidaan haihduttaa pieneen tilavuuteen ja jäähdyttää, minkä jälkeen haluttu tuote tavallisesti saostuu. Se voidaan edelleen puhdistaa, jos niin halutaan esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä.

7 65999

Kaavan II mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä.

Niitä voidaan valmistaa menetelmillä, joita aikaisemmin on käytetty 2-A- ( 2-f uroyyli )piperatsin-l-yyli7_1+-amino-6,7-dimetoksikinatso-liinin valmistamiseksi käyttämällä sopivaa halogeeni-substituoitua lähtöainetta. Edullisia menetelmiä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ovat seuraavassa kuvatut menetelmät A ja B.

Menetelmä A

CH3°\ -.A

f I J * / \ I— CHJ f \____/ i NH?

... III ... IV

Menetelmä B

CH3?-V/N. ® _, J \__/ + (X)n—j— j -> (II) ^OA /

CELO I

3 I - NH2

. . .V ...VI

Kaavojen (III) ja (VI) mukaisissa yhdisteissä A on kloori tai bromi ja (X) tarkoittaa samaa kuin edellä. Kaavojen (III) ja (V) mukaiset yhdisteet saadaan menetelmillä, jotka on kuvattu US-pa-tentissa 3 511 836. Kaavan (VI) mukaisia asyylihalogenideja valmistetaan vastaavista halogenoiduista 2-furaanihapoista tunnetuin menetelmin, esimerkiksi saattamalla nämä hapot reagoimaan ylimäärän kanssa tionyylikloridia tai tionyylibromidia, mitä seuraa reakxio-seoksen haihduttaminen. Halogenoiduista furaanihapoista, joista kaavan VI mukaiset yhdisteet johdetaan, 5-bromi-2-furaanihappoa on kaupallisesti saatavissa. Kloori- ja bromifuraanihappoja valmistetaan menetelmin, joita on kuvattu julkaisussa, Jour. Amer. Chem.

Soc., 52, 2083 (1930) ja Gilman et. ai., Ibid., 57, 1146 (1935) ja siinä esitetyissä viitteissä. Jodifuraanihapot valmistetaan, vastaa- 8 65999 vista jodifuraaleista hapettamalla alkalisella peroksidilla Boriso-van et. al. menetelmällä, Chem. Abstr., 73, 30134f (1970) tai Sor-nayn et ai. menetelmällä, Bull. doc. Chem., Ranska, 990 (1971).

Käytettäessä menetelmää A kaavan (IV) mukainen l-substitu-oitu piperatsiini, joka voidaan valmistaa edellä kuvatuista kaavan (VI) mukaisista happohalogenideista, ja ekvimolaarinen määrä pipe-ratsiinia saatetaan reagoimaan noin ekvimolaarisissa määrissä reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan laajalla lämpötila-alueella, kuitenkin lämpötila 50-150°C on edullinen. Reaktio on tavallisesti täydellinen 1-/4 tunnissa. Tuote voidaan eristää hydrokloridi- tai hydro-bromidisuolan muodossa ja sen jälkeen muuttaa vapaaksi kaavan (II) mukaiseksi emäkseksi standardimenetelmin. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan tehdä alkaliseksi, esimerkiksi natriumhydroksidilla tai kaiiumhydroksidillä, ja vapaa emäs eristää uuttamalla ja haihduttamalla liuotin. Esimerkkejä sopivista reaktion suhteen inerteistä liuottimista ovat alkanolit, kuten etanoli, n-butanoli, isoamyyli-alkoholi, n-heksanoli ja sykloheksanoli; N jN-dimetyylifor^mamidi, N,N-dimetyyIiasetamidi, dimetyy1isulfoksidi, dieteeniglykoli-di-etyylieetteri, eteeniglykoli-n-butyylieetteri, kloroformi ja mety-leenikloridi.

Käytettäessä menetelmää B kaavan (V) mukainen yhdiste ja ekvimolaarinen määrä kaavan (VI) mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan sopivan, reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa -?0°-100°C. Esimerkkejä sopivista liuottimista käytettäviksi tässä menetelmässä ovat edellä menetelmälle A esitetyt. Reaktio on tavallisesti täydellinen n. 5 minuutin - 10 tunnin ajassa. Haluttu tuote eristetään standardimenetelmin, kuten säätämällä reaktioseok-sen pH alkaliseen arvoon lisäämällä vesipitoista emästä, esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai natriumkarbonaattia, uuttamalla tuote veteen sekoittamattomalla liuottimella, kuten kloroformilla tai metyleenikloridilla ja haihduttamalla liuoton.

Erityisen edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 1 ja X on kloori tai bromi. Aivan erityisen edullinen on 2-/.4-( S-bromi-2-f uroyyli )piperatsin-l-yyl i7-4-amino-6,7-dimetoksi-k.inat soliini.

65999 s

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit 1-3 kuvaavat keksinnön mukaisen välituotteen valmistusta ja esimerkit 4-8 kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 1 2-1^-( 5-bromi-2-furoyyli)piperatsin-l-yyl:t7-4-amino-6 ,7-dimetoksikinätsoliini

Pulloon, joka sisälsi 19,1 g (0,10 moolia) 5-bromi-2-fu-raani-happoa 100 ml:ssa kloroformia, lisättiin 20 g tionyyliklo-ridia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja annettiin sen seistä yli yön. Haihtuvat aineosat haihdutettiin sitten tyhjössä 5-bromi-2-furoyylikloridin saamiseksi. Tämä liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja liuos lisättiin tiputtaen 25°C:ssa liuokseen, jossa oli 8,6 g (0,10 moolia) pipe-ratsiinia 50 ml:ssa samaa liuotinta. Lisääminen kesti n. 30 minuuttia. Syntynyttä seosta sekoitettiin vielä tunti, tehtiin sitten alkaliseksi lisäämällä 2N natriumhydroksidiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin jälleen metyleeniklor idillä. Orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin sitten antamaan 23 g 1-(5-bromi-2-furoyyli)piperatsiinia. Osa kiteytettiin metyleeni-kloridi/etyyliasetaatista, sp. 113-115°C.

Analyysi:

Laskettu CgH O^Brille: C, 41,72; H, 4,28; N, 10,81; Br, 30,84 Löydetty: C, 41,44; H, 4,35; N, 10,66; Br, 30,49.

Reaktioastiaan pantiin 9,55 g (0,04 moolia) 4-amino-2-kloo-ri-6,7-dimetoksikinatsoiiinia, joka oli valmistettu US-patentin 3 511 836 mukaisella menetelmällä, 200 ml isoamyylialkoholia ja 20,7 g (0,08 moolia) edellä saatua l-(5-bromi-2-furoyyli)piperat-siinia. Syntynyttä suspensiota keitettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia, jäähdytettiin sitten, suodatettiin ja pestiin etanolilla antamaan 21,8 g otsikkoyhdisteen raakaa hydrokloridisuolaa, joka suli hajoten 276-278°C:ssa. Tämä lietettiin 200 ml:aan etanolia ja lisättiin 2N natriumhydroksidiliuosta liukenemisen aikaansaamiseksi. Liuos väkevöitiin pieneen tilavuuteen haihduttamalla tyhjössä, jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin antamaan 18,9 g tuotetta, sp. 206-209°C. Tämä liuotettiin kloroformin ja metanolin seokseen, kuivattiin natriumsulfaatilla, 10 65999 käsiteltiin hiilellä ja liuotin korvattiin etyyliasetaatilla. Kiteyttäminen jälkeen saatiin 9,8 g (53 %) puhdasta tuotetta, sp. 213-215°C.

Analyys i:

Laskettu c H2[)H50J Br: lie : C, 49,36; H, 4,36; N, 15,15; Br, 17,28 Löydetty: C, 4 8 , 70 ; H, 4,36; N, 14,87; Br, 16,87

Esimerkki 2 2 - Z4 - ( 3 -kloori-2-f uroyyli) piperat s in-l-yy 1 j_7 -4 -amino-6 , 7 -metoks ikinat soliini 3-kloorifuraani-2-karbonihappo, joka on valmistettu Shep-ardin et ai., menetelmällä, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa ylimäärän kanssa tionyylikloridia, mitä seuraa haihduttaminen tyhjössä happokloridin saamiseksi jäännöksenä.

Liuokseen, jossa on 28,9 g (0,10 moolia) 2-(piperatsinyyli)- 4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia, joka on valmistettu US-patentin 3 511 836 kuvauksen mukaisesti, 300 ml:ssa metanolia, lisätään voimakkaasti sekoittaen 16,5 g (0,1 moolia) edellä saatua happoklori-dia 30 minuutin aikana ja syntynyttä seosta sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös lietetään metyleenikloridiin ja tehdään alkaliseksi 2N nat-riumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan antamaan otsikkoyhdiste.

Kun tionyylibromidia käytetään tionyylikloridin asemesta edellä esitetyssä menetelmässä ja saatu happobromidi saatetaan reagoimaan 2 - (1 - p i p e r a t s i n y y 1 i) - 4 - a m i n o - 6,7 - d i me t o k s i k .i n a t s o li in in kanssa, ovat tulokset pääasiallisesti samat.

Esimerkki 3

Kun esimerkin 1 tai esimerkin 2 menettely toistetaan, mutta korvaten niissä käytetty happokloridi sopivalla halo-2-furoyyli-klcridilla tai halo-2-furoyy1ibromidi1la, saadaan seuraavat yhdis-t o e t s a ma11a tavalla: __ .. ^ (X)n ™3°. , » /»O-c-t ;r r r" ^ o °-CH^ ΐ 11 65999 3__4 ( .

Esimerkin n:o C |i Π

Tapa ^ ^ O'' 5 1 3-kloori-2-furoyyli 1 4-kloor.i-2-furoyyli 1 3,4-dikloori-2-furoyyli 2 3,4,5-trikloori-2-furoyyli 2 3-bromi-2-furoyyli 2 4-bromi-2-furoyyli 2 5-bromi-2-furoyyli 1 4,5-dibromi-2-furoyyii 1 5-jodi-2-furoyyli 2 4-jodi-2-furoyyli 2-furoyylikloridit tai -bromidit valmistetaan vastaavista halo-2-furaanihapoista. Kloori- ja bromifuraanihapot valmistetaan menetelmin, joita ovat kuvanneet Shepard et ai., Jour.Amer.Chem.

Soc., 52, 2083 (1930) ja Gilman et ai., ibid., 57, 1146 (1935) ja viitteet näissä. Jodifuraanihapot valmistetaan vastaavasta jodifur-furaalista hapettamalla alkaliaella peroksidilla Borisovan et ai., menetelmällä, Chem.Abstr., 73, 35134f (1970) tai Sornayn et ai. menetelmällä, Bull. Soc. Chem., Ranska, 990 (1971).

Esimerkki 4

Paar-painepulloon pannaan 1,0 g (2,16 mmoolia) 2-A-( 5-bromi-2 - f uroyyl i) p iperat s in - l-yyli.7-4 -amino-6 , 7-dimetoksikinat soi iin ia , 10 ml metanolia, l,0ml trietyyliamiinia ja 0,4 g 5-%:sta Pd/hiiltä (50 %:sen kosteata). Pullo pantiin Paar-ravistimeen ja paineistettiin vedyllä 3,4 atm:iin huoneen lämpötilassa. 18 minuutin ravistelun jälkeen oli teoreettinen määrä vetyä otettu vastaan. Katalyytin ja saostuneen tuotteen seos suodatettiin ja sakka lietettiin 25 ml:aan kloroformia ja suodatettiin uudelleen katalyytin poistamiseksi. Suodakseen lisättiin 50 ml heksaania, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, suodatettiin sitten antamaan raakatuote, joka puhdistettiin 46 x 7,6 cm:in piihappogeelikolonnissa eluoiden etyyliasetaatti-dietyyliamii-nilla (90:10 tilavuuden mukaan) antamaan 300 mg 2-/4-(2-furoyyli)-piperatsin-l-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia, jonka sp. oli 266°C ja joka tunnistettiin vertaamalla infrapunakirjoa kloroformissa autenttisen näytteen kirjoon, ja ohutlevy-kromatografisesti pii-happogeeIillä.

65999 E r; ; m e r 'kki 5

Ilmakehän paineessa toimivan hydrauslaitteen pulloon pannaan 4,18 g (U,U1 moolia) 2-/4-(3-kloori-2-furoyyli)piperats in-1-yyli/-4-amino-6 ,7-dimetoksikinatsoliinia, 75 ml. 95-%: sta etanolia, 0,50 g (0,10 moolia) hydratsiinihydraattia ja 0,5 g katalyyttiä, joka sisältää 38 paino-osaa palladiumia ja 2-paino-osaa platinaa. Syntynyt seos jäähdytetään 0°C:een ja saatetaan alttiiksi vedylle ilmakehän paineessa 4 lunniksi. Seos suodatetaan sitten katalyytin poistamiseksi, suodos väkevöidään tyhjössä ja jaetaan sitten meteenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja haihduta t aan antamaan 2-/4-( 2-f uroyyli)-piperats i.n-1 -yyli./-4-amino-6, 7-dime toku ikinä tsoliini , joka puhdistetaan kromatografisesta pii-happogeeli kolonnissa.

Kun edellä esitetty menettely toistetaan, mutta käyttäen 0,5 g katalyyttiä, joka sisältää 39,9 paino-osaa palladiumia ja 0,1 paino-osaa platinaa, pysyvät tulokset pääasiallisesti muuttumattomina.

Esimerkki 6 500 ml:n autoklaaviin pannaan 9,2 4 g (0,02 moolia) 2-/4-(4-bromi-2-f uroyyli)piperatsin-l-yy 11^7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia, 2,0 g kosteudeltaan 50-%: sta Raney-nikkel.ikatalyyttiä ja 200 ml 70-%:sta etanolia (7:3 etanoli/vesi, painosta laskettuna). Seosta pidetään 100°C:ssa ja 13,0 atm:iin vedyn paineessa 30 minuuttia ja jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään etanolin poistumiseksi, väkevöite tehdään aikaliseksi kaliumkarbonaatilla, uutetaan kloroformilla ja uutteet haihdutetaan kuiviin antamaan 2-/.4-(2 -furoyyli)-piperatsin-1-yyli/-4-air,ino-6 ,7-dimetoksiki.natsoliini . Tuo tetta voidaan puhdistaa edelleen kroma t ogra f 1s e s 11 p1ihappo ge e1ik o1o n n i s s o.

Esimerkki 7

Ilmakehän paineessa toimivaan hydrauspulloon pannaan 4,18 g (0,01 moolia) 2-/14-( 4-kloori-2-f uroyyli)piperatsin-l-yyli/ -4 -amino-G,7-dimetoksikinatsoliinia, 200 ml isoamyylialkoholia ja 0,20 g hienoksi jauhettua katalyyttiä, joka sisältää 99,9 osaa palladiumia ja 0,1 osaa rodiumia painosta laskettuna. Syntynyttä seosta hydrataan ilmakehän paineessa 2 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Teoreettinen määrä vetyä kulutetaan. Seos kytketään sitten irti laitteesta, kuumennetaan kiehuvaksi ja suodatetaan sen vielä ollessa kuuma katalyy- 13 65999 tin poistamiseksi. Suodos jäähdytetään jäillä, suodatetaan sitten antamaan 2 — Zh — ( 2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/ -4-am.ino-6,7-dimetoksi-kinatsoliini-hydrokloridi.

Kun edellä esitetty menettely toistetaan, mutta käyttäen 0,01 moolia 2-/4-(5-bromi-2-furoyyli)piperats in-1-yyli?-4-amino-6,7-di-metoksikinatsoliinia vastaavan saman sukuisen 4-kloori-2-furoyylin asemesta, jota edellä käytettiin, saadaan samalla tavalla 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini-hyd-ro-bromidi.

Esimerkki 8

Kun taulukossa esitetty halogeenia sisältävä lähtöaine, joka .·' on valittu esimerkeissä 1-3 saaduista tuotteista, saatetaan seuraa^ vassa taulukossa esitettyihin olosuhteisiin saadaan 2-/4-(2-furoyy-li )p.iperatsin-l-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini joko vapaana emäksenä tai osoitettuna hydrohalidisuolana.

IM

65999 u: σι w ω >, :φ :φ :Φ :¾ -M Φ £ £ £ £ Φ μ ft φ φ Φ Q) Η

Φ O C

μ Φ 3 Φ Φ ΦΦ Φ to -Μ ω Φ Φ ΦΦ ω

Φ o I ft Λ ft ft I

G 3 ft Φ Φ ΦΦ Μ

Μ +-’ CJ > > > > X

--s____________________ φ

G

φ - “ ^ δ* -μ ^ '.o ro Ή _ m

X

φ >____ * Η g ο 4--' ^

Οι . ·Η Ä +J

Ci *** ^ /-s s/ \ . C-Γ 4-> U) ^ < H C Η Ο Q ft ? φ ή : ft: φ ω · W ^ ° φ ™ s · +-> φ Φ ή η ο η ο so ft ο ο ο >> φ ΟγΗ πν ϋ Λϋ Gw wv^ so -μ ft o o JS ft

ft λ o e M

φ φ ε ε -h ^ Cfi X '—1 Φ Φ o _

• r—i "~TI~"r ~ ~ Ml ·Ρ^ιιι·ι .»—' " Il II II Il . »I I

• O X ft .H

3 I e -H ft

3 O G Φ i—I Ή ft Ή ft O

ft ft ft Φ £>>ft Ή \ ι—I (—i G

μ μ μ ω >> ο ft Ο. ο Ο Φ φ ft o ftSft o w g c μ •n φ 3 o Φ O G ft Φ Φ 3 w φ ·η ·Η Ο ft Φ ω co μ ft μ X ft Ό co ft μ φ ·· φ Φ ι

οο ft Φ Φ > r- £ £ C

•Η ft Φ I JStl " ~ s s ^ £ ·Η 3 η < μ ω ___ι___ Η ———- ι :θ ΡπΦΟβ a o e o e gfta o O in m o in *Φ ft O in ft es in <ni X μ ft ft ~~ ;* Tg" $-^-

Ή I Π3 E ^ -P -H

-M ^ «H 55^ S rö tn ^ -1-j «I *s *. ~ 33 ~ΐ p -r sp μ g ö coNa&GfGijj w >i m ^ φ m ^ g - ft ^ ^ ^ ^ £

ft w CD . ft os 5>( ft . v G

______„____ m O w co r—< ^ a,_^ Φ Λ ft 2 S ® in cm

^ ° O ft O O

o o o o o o o δ ι -H 6 3 ft ft 3 ft Φ ,-. ft I >> 3 ft G ,—ν I ft ft ft >o •Η X cm G ft O I >, Φ w IOC G cm 0

:0 , ft O 51 3 I U

μ ΓΤ\ G ft G ft ft 3 X 1 X O X ,3 I £ ft

:φ ' 9 0 ft M-ι cm O I

X _/ft G ft ' I G cm —( x μ ft , ft x ι •η ι >i -H e ft ft _ Ό in >, S Ο Ό Ό

i—1 - X I ft " O P G I ft O

I j-ft^-GS X LOft -Γ-)

Λ >> " 3 , t Λ >> I

co >, oo ft co u° >, m 65999 15 1 l i g I S3 “ o w ά § s u 3 > * > > Η ft______-------

CD

C

•H

m ft on C ;'" ud >i rl «3 CO Ή Ό S ft Ο) -μ > rrj -«· , t ft

o P

μ K

Λ t s, ^ 0 S ^ P ~ o ή cm ft m s ft o <d oo o·

rd * ft . ft Λ * O

=> ϋ£ z "" λ; ft g g .¾ ^ μ fd S I ·η ft

m ac ^ z ·σ <D

•|—1 - — — — — - . I ...

^ ft ^ CD * ft oo a) —.

μ c , (¾ I

ft ft ft -J ft Λ 3 ft * 'ö I 0 ft wo a- q ti o cm £ ft ro in 0 3 H f3 2 N» 3·»·· CD H ft ft Q®ooftpr> soft 0 φ > ft •H I ______________________ Ό tn o--r--- ft M ft nj s

μ m ft S

ft ft £ ΙΓ> Ό o oo K

0) ft b ft O

01 < Π *H

* ___ν_____ 3 3 £ ft μ :0 o ω ftO e o o o g e m m mm ft

:05 Oi CM CM CM CM I

ft ft 4; _ ____...

--¾ Λ ^ ft κ J- £ c ^ ^ o . o. , § k S * 3 o -8 sr ft b >>S -~V '"'v '"s '-v ft C ^ O 5e ft F 3 ft ft ft T3 m I fq -ft . ft 05 § k tN . S CN . cu · >>« in ft u. c° ^ ·· Ο ·· O ft (D <0 ft w " I: » oo oo w -ο oo w ^ g I ft .. ‘3 w QO cl, αν cu σν m 5 ·η 3 ft S .

ft ^ Pä μ ft JS Π

- γ —- £ I

ft ft o o o m 05 ° ° ft ft £ ft j · · · ♦ Oft JJ O O O O >, >, O 3 £ £ fj -¾ ^ (D k --3-3-*-: *1 ^

j> § SS

.S x 1 μ V cu £ 7 V | 3 'f ί 3 IL |.h ~/ ·η ·ι—i ft ft ft ft I » I >. I >· I a- LO LO >, U1 >, 0=0

Claims (10)

16 Patenttivaatimukset 6 5 9 9 9

1. Menetelmä 2-/1-(2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7~4-amino~ 6,7-dimetoksikinatsoliinin tai sen hydrokloridi-, hydrobromidi- tai hydrojodidisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (x>n 11 I I \_/ ö 0 CH30 NH2 jossa X on kloori, bromi tai jodi ja n on kokonaisluku 1-3, saatetaan reagoimaan vedyn kanssa, jolloin läsnä on katalyyttinen määrä dehalo-genointikatalysaattoria, joka on palladium, kupari, koboltti tai nikkeli tai palladiumin seos platinan, ruteenin tai rodiumin kanssa, joko kantajalla tai ilman sitä, reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilassa noin 0-150°C, ja, haluttaessa happoaksep-torin läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 25-100°C.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoakseptorin pK^ on 7 tai pienempi.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vähintään 1 ekvivalentti happoakseptoria moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä.

5. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori on palladium tax palladium/hiili.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori on sees, joka sisältää 98-99,9 paino-osaa palladiumia ja 0,1-2 paino-osaa platinaa, ruteenia tai rodiumia.

7. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1 ja X on kloori tai bromi. 17 65999

8. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään 1 ekvivalentti trietyy-liamiinia käytetään happoakseptorina.

9. Välituotteena 2-/1-(2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7“4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistuksessa käytettävä yhdiste, tunnettu siitä, että sen kaava on Οι-ί. ix)'a CH 3 0 nh2 jossa X on kloori., bromi tai jodi ja n on kokonaisluku 1-3.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 2-/1-(5-bromi-2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7~4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini. 18 6 5 9 9 9