FI69844C - Foerfarande foer framstaellning av etyl-4-(4-(1,5-dihydro-7-metyl-5-oxo(1,2,4)-triazolo(5,1-b)kinazolin-1-yl)alkyl)piperazin-1-karboxylater och saosom i foerfarandet mellanprodukter anvaendbara etyl-4-(4-(3-amino-6-metylkinazolin-2-ylamino)-alkyl)piperazin-1-karboxylater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av etyl-4-(4-(1,5-dihydro-7-metyl-5-oxo(1,2,4)-triazolo(5,1-b)kinazolin-1-yl)alkyl)piperazin-1-karboxylater och saosom i foerfarandet mellanprodukter anvaendbara etyl-4-(4-(3-amino-6-metylkinazolin-2-ylamino)-alkyl)piperazin-1-karboxylater Download PDFInfo
- Publication number
- FI69844C FI69844C FI813478A FI813478A FI69844C FI 69844 C FI69844 C FI 69844C FI 813478 A FI813478 A FI 813478A FI 813478 A FI813478 A FI 813478A FI 69844 C FI69844 C FI 69844C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- piperazine
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 3-AMINO-6-METHYLQUINAZOLIN-2-YLAMINO Chemical class 0.000 title claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical group COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QSTBSOVIUYYVQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-aminobutyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CCCCN)CC1 QSTBSOVIUYYVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- AAVCEGPUGMZGHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-cyanopropyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CCCC#N)CC1 AAVCEGPUGMZGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOOIBJWFHSHPJN-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-h]quinazoline Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C2=NC=NC=C21 WOOIBJWFHSHPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSMFKIQLIKUWSX-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCCC#N)C(=O)O Chemical compound C1CN(CCN1CCCC#N)C(=O)O DSMFKIQLIKUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDOJTKDOLXMAH-UHFFFAOYSA-N CCN1CC(C(O)=O)N(CCCCNC(C)=O)CC1 Chemical compound CCN1CC(C(O)=O)N(CCCCNC(C)=O)CC1 ISDOJTKDOLXMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ROOFTMZYCCQKDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-acetamidobutyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CCCCNC(C)=O)CC1 ROOFTMZYCCQKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFDZIHIXYKKCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[(3-amino-6-methyl-2h-quinazolin-2-yl)amino]butyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCCCNC1N(N)C=C2C=C(C)C=CC2=N1 OMFDZIHIXYKKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 69844
Menetelmä etyyli-4- |4-(1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso-/1,2,47triatsolo/B,l-b7kinatsolin-l-yyli)alkyylij piper-atsiini-l-karboksylaattien valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset etyyli-4-/4-(3-amino-6-5 metyylikinatsolin2-yyliamino)-alkyyli/piperatsiini-l-karboksylaatit Tämän keksinnön kohteena on triatsolokinatsoli-nonijohdannaisten uusi valmistusmenetelmä sekä siinä 10 käytettävät uudet välituoteyhdisteet.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä etyyli-4-|4-1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso/l,2,4/triatsolo/5,l-b/-kinatsolin-l-yyli)alkyyli ) piperatsiini-l-karboksylaat-tien valmistamiseksi, joiden kaava on I 15 /~\
(CH,)n-N N-COOR
i 2 n \_/
^ N N
» ΓΎ υί -N (I) ch3 y
O
25 jossa n on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5 ja R on alempi alkyyli ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditio-30 suolat sekä niiden valmistusmenetelmä on kuvattu FI-hake-muksessa 810426.
2 69844
Kuten edellä mainitusta patenttihakemuksesta käy ilmi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on nimenomaan merkittäviä antihistamiini- ja bronkospasmolyyttisiä ominaisuuksia ja niillä on käyttöä etenkin astman, bronkii-5 tin ja allergisten häiriöiden hoidossa.
Keksinnön kohteena olevalle yhdisteiden I uudelle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on II
10 ^ N. NH-NH- V/ 2 X ai) CH3 ™2
15 O
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III
20 /~\ NH2-(CH2)n-N^_^N-COOR (III)
jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saa-25 daan yhdiste, jonka kaava on IV
/~Λ
N NH-(CH~) -N N-COOR
30 \_/ /N (IV) CH3^ NSiH2
O
35
II
3 69844 jossa n, R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan formylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan mineraalihapon tai or-5 gaanisen hapon kanssa suolan muodostamiseksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän suositeltavat olosuhteet ovat seuraavanlaiset: a) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan noin 180°C:n 10 lämpötiöassa, b) formylointiaine on alkyyliortoformiaatti, etenkin metyyli- tai etyyliortoformiaatti ja reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa, muurahaishapossa, dimetyyliformamidin dimetyyli- tai dietyyliasetaalissa 15 tai metyyliformamidissa, c) formylointi suoritetaan happaman aineen kuten esimerkiksi paratolueenisulfonihapon läsnäollessa iner-tissä liuottimessa kuten esimerkiksi tolueenissa keittäen reaktioseosta palautusjäähdyttäen.
20 Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa saa dut kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia ja nämä yhdisteet ovat niin ikään keksinnön kohteena uusina välituotteina, jotka ovat käyttökelpoisia toteutettaessa keksinnön mukaista menetelmää.
25 Kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet voidaan val mistaa FI-hakemuksessa 810426 kuvatulla menetelmällä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineina yhdisteitä, joiden kaava on (V) 4 69844
Cl-(CH2)n_1-C=N (V) saattamalla ne reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen 5 kanssa H-N N-COOR (νι^ \_i 10 trietyyliamiinin läsnäollessa tolueenissa ja pelkistämällä sitten saatu kaavan VII mukainen yhdiste /~\ 15 NC-(CH ) , -N N-COOR (VII) Ω \_/ natriumboorihydridillä kobolttikloridin läsnäollessa alkoholissa kuten metanolissa tai katalyyttisella 20 hydrauksella. Tämä pelkistäminen katalyyttisesti hydraa-malla voidaan suorittaa joko yhtenä mutta myös useampana vaiheena. Näin ollen voi olla edullista suorittaa tämä pelkistys asetanhydridin läsnäollessa ja hydroly-oimalla näin saatu asyylijohdannainen.
25 Lähtöaineyhdisteiden valmistusesimerkkejä on annet tu jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 4-/%-(1, 5-dihydro-7-metyyli-5-okso/l,2,47tri-30 atsolo/~5,1, b/kinatsoliini-l-yyli) -butyyli/~piper- atsiini-l-karboksyylihapon etyyliesteri a) 4-(3-syanopropyyli)-piperatsiini-l-karboksyyliha- pon etyyliesteri 3
Liuotettiin 124 g 4-kloorlbutyronitriiliä 600 cm :iin
II
5 69844 tolueenia ja keitettiin reaktioseosta sitten palautus-jäähdyttäen yhden tunnin ajan poistaen muodostunut vesi. Liuos jäähdytettiin ja lisättiin siihen sitten 158 g pi-peratsiini-l-karboksyylihapon etyyliesteriä ja 170 cm^ 5 trietyyliamiinia. Keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Saatu suspensio jäähdytettiin 20°C:seen ja lisättiin siihen sitten 1 litra eetteriä ja suodatettiin muodostunut trietyyliamiinin hydrokloridisakka.
Suodo9 käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin 10 kuiviin. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 200 g haluttua tuotetta. Kiehumisväli 140-150°C paineen ollessa 0,05 mm/Hg.
b) 4-(4-aminobutyyli)-piperatsiini-l-karboksyylihapon etyyliesteri 15 b^) Pelkistämällä kobolttikloridin avulla
Liuotettiin 200 g edellä saatua tuotetta ja 20 g kobolttikloridia (heksahydraattimuodossa) 2 litraan jää-hauteella jäähdytettyä metanolia, lisättiin 125 g natrium-boorihydridiä pieninä annoksina koko ajan sekoittaen ja 20 pitäen lämpötilaa alle 10°C:ssa.
Reaktioseosta sekoitettiin sitten 20°C:ssa 16 tun-
O
tia, minkä jälkeen lisättiin 300 cm konsentroitua kloori-vetyhappoa (musta suspensio muuttuu siniseksi), poistettiin liuotin alennetussa paineessa ja liuotettiin jäännös sitten 25 2 litraan vettä ja suodatettiin. Liuoksen pH säädettiin ar voon 8 lisäämällä kaliumkarbonaattia ja pestiin liuos sitten hiilitetrakloridilla. Liuoksen pH säädettiin välille 9-10 lisäämällä kaliumkarbonaattia ja lisättiin sen jälkeen natriumkloridia kyllästymispisteeseen asti ja uutettiin klo-30 roformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja tislattiin jäännös sitten alennetussa paineessa. Saatiin 30 g haluttua tuotetta. Kiehumisväli oli 135-140°C paineen ollessa 0,3 mm/Hg.
Katalyyttisesti pelkistämällä (1 vaihe) 35 Liuotettiin 60 g 4-(3-syanopropyyli)-piperatsiini-1- karboksyylihapon etyyliesteriä ammoniakin 10-prosenttiseen 69844 etanoliliuokseen. Tähän liuokseen lisättiin 6 g rhodiumin 5-prosenttista alumiinioksidiseosta ja hydrattiin saatua seosta 40°C:ssa 4 ilmakehän paineessa siihen asti kunnes vedyn imeytyminen lakkasi.
5 Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatet tiin katalysaattori ja haihdutettiin sitten liuotin alennetussa paineessa.
Saatu öljymäinen jäännös tislattiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 20 g haluttua tuotetta. Kiehumisväli 10 126-130°C paineen ollessa 0,15-0,20 mm/Hg.
b^) Katalyyttisesti pelkistämällä (2 vaihetta) 1) 4- (4-asetamidobutyyli)-piperatsiini-l-karboksyyli- hapon etyyliesteri
Pestiin 20 g Raney T-l-nikkeliä kahdesti etikkahappo-15 anhydridillä ja siirrettiin se sitten liuokseen, joka sisälsi 100 g 4-(3-syanopropyyli)-piperatsiini-1-karboksyylihapon 3 etyyliesteriä 300 cm :ssä etikkahappoanhydridiä. Lisättiin 30 g natriumasetaattia ja hydrattiin seosta sitten 4 ilmakehän paineessa 50°C:ssa siihen asti, kunnes vedyn imeytymi-20 nen oli lakannut. Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin se sitten veteen. Kun reaktio oli päättynyt (lämpötila kohosi 60°C:seen) katalysaattori suodatettiin ja pestiin vedellä. Suodokseen lisättiin natriumhydroksidi-liuosta niin että sen pH kohosi 8-9:ään ja suodatettiin.
25 Suodatin pestiin vedellä ja kloroformilla. Suodos uutettiin kloroformi 11a, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin jäännös lopuksi eetteristä. Saatiin 105 g haluttua tuotetta.
2) 4-(4-aminobutyyli)-piperatsiini-1-karboksyylihapon 30 etyyliesteri
Liuotettiin 6 g 4-(4-asetamidobutyyli)-piperatsiini- 3 1-karboksyylihapon etyyliesteriä seokseen, joka sisälsi 12 cm 3 konsentroitua kloorivetyhappoa ja 24 cm vettä ja keitettiin saatua liuosta palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos jääh-35 dytettiin sitten huoneen lämpötilaan, lisättiin kaliumkar-
II
7 69844 bonaattia kunnes saavutettiin emäksinen pH ja uutettiin sitten kloroformilla.
Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 4 g haluttua tuotetta.
5 c) 4-/4-(3-amino-6-metyylikinatsoliini-2-yyli-amino)- butyyli/-piperatsiini-l-karboksyylihapon etyyli-esteri
Kuumennettiin 180°C:seen 4 tunnin ajaksi seos, joka sisälsi 10 g 4-(4-aminobutyyli)-piperatsiini-l-karb-10 oksyylihapon etyyliesteriä, 5 g 3-amino-2-hydratsino-6- metyylikinatsoliini-4(3H)-onia ja 0,5 g paratolueenisulfo-nihappoa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 100°C:seen, liuotettiin se tolueeniin ja pestiin sitten vedellä ja suodatettiin ja käytettiin saatua tuotteen tolueeniliuosta sel-15 laisenaan seuraavassa vaiheessa.
d) 4-/4-(1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso-/i,2,4/-triatso- lo-/5, l-b/-kinatsoliini-l-yyli) -butyyli/-piperatsii_-ni-l-karboksyylihapon etyyli es te ri
Lisättiin 0,25 g paratolueenisulfonihappoa vaiheessa 20 c) saatuun liuokseen ja keitettiin seosta sitten palautus-jäähdyttäen 30 minuuttia poistaen samalla muodostunut vesi. Sen jälkeen liuosta hieman jäähdytettiin ja lisättiin siihen 3 7,5 cm etyyliortoformiaattia ja keitettiin uudestaan palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja konsent-25 roitiin se sitten 25 cm :ksi alennetussa paineessa. Jäännös trituroitiin eetterissä, suodatettiin muodostuneet kiteet, pestiin ne uudelleen eetterillä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa. Saatiin 6,3 g haluttua tuotetta.
Claims (5)
- 3 69844
- 1. Menetelmä etyyli-4- / 4 —(1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso/i,2,4ytriatsolo/5,1-b/kinatsolin-l-yy1i)alkyyli ' piper-5 atsiini-l-karboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on I / λ (CH-.) -N N-COOR I2 n \___y ! Ϊ V| 1 Jj N---N (I) 3 ;j li o 15 jossa n on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5 ja R on alempi alkyyli ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II 20 N NH-NH- fr y 25 > N CH3' ''NH2 (II) O saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III 30 nhm-(ch„) -n//~~\-coor (III) c 2 n ^ 35 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IV II /_^ 69844 ^NH" _“-C00R CH-^ NH~ (IV) II 5 Ö jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan for-mylointiaineen kanssa, ja että kaavan I mukainen yhdiste 10 haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan noin 180°C:n 15 lämpötilassa, b) formylointiaine on alkyyliortoformiaatti, etenkin metyyli- tai etyyliortoformiaatti ja että reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa tai muurahaishapossa tai dimetyyliformamidin dimetyyli- tai dietyyliasetaalissa 20 tai dimetyyliformamidissa happokloridin kuten bentsoyyli-kloridin läsnäollessa, c) formylointi suoritetaan happaman aineen kuten esimerkiksi paratolueenisulfonihapon läsnäollessa inertis-sä liuottimessa kuten tolueenissa palautusjäähdyttäen,
- 3. Etyyli-4-/4-(3-amino-6-metyylikinatsolin-2- yyliamino)-alkyyli/piperatsiini-l-karboksylaatit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, tunnetut siitä, että niiden kaava on IV 10 69844 / \ Ύ' n V__/ L > N (IV)
- 5 CH 'NIL, 3 ![ 2 O jossa n ja R tarkoittiivat samaa kuin patenttivaatimuk-10 sessa 1. li 69844
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8036025 | 1980-11-10 | ||
| GB8036025 | 1980-11-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813478L FI813478L (fi) | 1982-05-11 |
| FI69844B FI69844B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69844C true FI69844C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=10517193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813478A FI69844C (fi) | 1980-11-10 | 1981-11-04 | Foerfarande foer framstaellning av etyl-4-(4-(1,5-dihydro-7-metyl-5-oxo(1,2,4)-triazolo(5,1-b)kinazolin-1-yl)alkyl)piperazin-1-karboxylater och saosom i foerfarandet mellanprodukter anvaendbara etyl-4-(4-(3-amino-6-metylkinazolin-2-ylamino)-alkyl)piperazin-1-karboxylater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4390697A (fi) |
| KR (1) | KR880001635B1 (fi) |
| DE (1) | DE3144650A1 (fi) |
| DK (1) | DK155939C (fi) |
| ES (1) | ES8303414A1 (fi) |
| FI (1) | FI69844C (fi) |
| FR (1) | FR2493850A1 (fi) |
| HU (1) | HU183723B (fi) |
| IL (1) | IL64012A (fi) |
| PT (1) | PT73953B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7893071B2 (en) * | 2001-04-23 | 2011-02-22 | University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053844A (en) * | 1959-04-13 | 1962-09-11 | Ici Ltd | Mono-acyl derivatives of s-triazolo [2, 3-c] pyrimidines |
| ZA81708B (en) * | 1980-02-14 | 1982-06-30 | Roussel Uclaf | Triazoloquinazolinone derivatives |
-
1981
- 1981-10-07 IL IL64012A patent/IL64012A/xx unknown
- 1981-10-26 KR KR1019810004059A patent/KR880001635B1/ko not_active Expired
- 1981-10-27 FR FR8120136A patent/FR2493850A1/fr active Granted
- 1981-11-03 US US06/317,858 patent/US4390697A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-04 FI FI813478A patent/FI69844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 ES ES506858A patent/ES8303414A1/es not_active Expired
- 1981-11-09 HU HU813341A patent/HU183723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 DK DK493681A patent/DK155939C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 PT PT73953A patent/PT73953B/pt unknown
- 1981-11-10 DE DE19813144650 patent/DE3144650A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL64012A0 (en) | 1982-01-31 |
| PT73953A (fr) | 1981-12-01 |
| PT73953B (fr) | 1983-11-30 |
| DK493681A (da) | 1982-05-11 |
| DK155939B (da) | 1989-06-05 |
| ES506858A0 (es) | 1983-02-01 |
| KR830007652A (ko) | 1983-11-04 |
| IL64012A (en) | 1986-09-30 |
| DE3144650A1 (de) | 1982-08-26 |
| KR880001635B1 (ko) | 1988-09-03 |
| DK155939C (da) | 1989-10-23 |
| ES8303414A1 (es) | 1983-02-01 |
| FR2493850A1 (fr) | 1982-05-14 |
| FI69844B (fi) | 1985-12-31 |
| HU183723B (en) | 1984-05-28 |
| FR2493850B1 (fi) | 1984-03-16 |
| FI813478L (fi) | 1982-05-11 |
| US4390697A (en) | 1983-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| IE63525B1 (en) | Cis, endo-2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, their use and intermediates in their preparation. | |
| US20090247755A1 (en) | Process for Preparing a Substituted Imidazopyridine Compound | |
| FI69844C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av etyl-4-(4-(1,5-dihydro-7-metyl-5-oxo(1,2,4)-triazolo(5,1-b)kinazolin-1-yl)alkyl)piperazin-1-karboxylater och saosom i foerfarandet mellanprodukter anvaendbara etyl-4-(4-(3-amino-6-metylkinazolin-2-ylamino)-alkyl)piperazin-1-karboxylater | |
| FI81339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| US5104992A (en) | Method of preparing 2-phenyl benezothriazoles | |
| US5498715A (en) | Process for preparing imidazopyridine derivatives | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| DE2725019A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer | |
| DE69928454T2 (de) | Pyridazinonderivate verwendbar als Zwischenprodukte für Herbizide | |
| US5210231A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalide, and a process for its preparation | |
| JPH01313457A (ja) | Ｎ‐（３’，４’‐ジメトキシ−シンナモイル）‐アンスラニル酸の製造方法 | |
| EP0180544B1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Carbonsäure | |
| US5432284A (en) | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives | |
| EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
| CA1044239A (en) | 6-alkoxy-7-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US5571928A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine, and a process for the preparation thereof | |
| US3293260A (en) | 1-substituted cycloheptimidazol-2(1h)-one compounds | |
| US4282358A (en) | Process for the production of substituted N-methylbenzoxazines | |
| Trani et al. | Synthesis and reactions of 3‐carbethoxy and 3‐aroyl‐3, 4‐dihydro‐1h‐2, 3‐benzoxazin‐1‐ones | |
| EP0440319A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of annelated iminothiazoles | |
| JPS5822150B2 (ja) | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−３−オン誘導体 | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| Golovin et al. | Esters of heterocyclic γ-amino alcohols: VI. Synthesis of substituted cis-3-aminomethyl-4-hydroxypiperidines and their acyl derivatives | |
| NO821761L (no) | Pyrrolo-benzosyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |