DE3144650A1

DE3144650A1 - Neues verfahren zur herstellung von triazolochinazolinon-derivaten und erhaltene neue zwischenprodukte

Info

Publication number: DE3144650A1
Application number: DE19813144650
Authority: DE
Inventors: Wilfred Roger Clous Tully
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1980-11-10
Filing date: 1981-11-10
Publication date: 1982-08-26
Also published as: DK493681A; ES506858A0; KR880001635B1; DK155939C; KR830007652A; ES8303414A1; FI69844B; FR2493850B1; PT73953B; FR2493850A1; PT73953A; IL64012A0; US4390697A; DK155939B; FI69844C; HU183723B; FI813478L; IL64012A

Description

3H4650

ROUSSEL-UCIAF, Paris/Frankreich

Neues Verfahren zur Herstellung von Triazolochinazolinon-Derivaten und erhaltene neue Zwischenprodukte

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Triazolochinazolinon-Derivaten sowie erhaltene neue Zwischenprodukte.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I;

X ein Wasserstoff-,. Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl- odor Methoxyrest bedeutet,

η eine ganze Zahl, nämlich 2, 3, 4 oder 5, darstellt und

R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R. und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei der Heterocyclun unsubstituiert sein kann oder substituiert durch einen odor mehrere Hydroxyl-, Alkyl- odor llydroxynlkylror.to mit 1 In.-» 5 Kohlenstoff at onion, Cyclonlky I r '·.".( c mit. 3 bi:; (> KoIi I on—

-■6 -

stoffatomen, Acylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Arylreste, wobei diß Arylreste ihrerseits unsubstituieirt sein können oder substituiert durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,

sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

In der allgemeinen Formel I und im folgenden bedeutet die Bezeichnung Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, - Butyl-, tert,-Butyl- oder Pentylrest. Bedeuten R^ und R₂ einen Hydroxyalkylrest, so ist der Alkylrest vorzugsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest und insbesondere ein Äthylrest.

Als Beispiele für unsubstituierte heterocyclische Reste kann man die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino— und Piperazin-1-yl-Reste nennen. Diese Heterocyclen können substituiert sein beispielsweise durch einen oder mehrere HydroxyIreste, Methylreste, Äthylreste, Hydroxyäthylreste, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl- oder Cyclohexylreste, durch einen oder mehrere Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Mono- oder Dialkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylreste, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, durch einen oder mehrere Alkylsulfonylreste, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, durch einen oder mehrere Methoxycarbonyl- Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylreste oder durch einen oder mehrere Arylreste, wie Phenylreste.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Additionssalze mit Säuren sowie ein Verfahren zu deren Herstellung werden in der Europäischen Patentanmeldung 81400204-4, angemeldet am 10.-.Februar 1981 und veröffentlicht unter der Nr. 00345 29, mit dem Titel "Nouveaux derives de la triazoloquinazolinone et leurs sels avec les acides, leur preparation, leur ap-

plication comme medicaments et les compositions les renfermant" ("Neue Triazolochinazolinon-Derivate und deren Salze mit Säuren, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen" ) beschrieben.

Ebenso ist in der vorstehenden Patentanmeldung angegeben, daß die Verbindungen der Formel I insbesondere mit bemerkenswerten antihistaminischen und bronchospasmolytischen Eigenschaften ausgestatte sind und insbesondere bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis und allergischen Störungen Verwendung finden.

Das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:

NH-NH

(ID

worin X wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III:

worin R_-1, R_? und η wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV:

NH-(CH₂)_n-N

(IV)

Y.u erhni ton, worin X, π, K^ und R₂ wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Formylierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, die man gewünschtenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure umsetzt, um hieraus das Salz zu bilden.

Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens:

a) wird die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von etwa 18O°C durchgeführt,

b) ist das Formylierungsmittel ein Alkyl-, insbesondere Methyl— oder Äthyl-orthoformiat, und die Umsetzung wird in Dimethylformamid durchgeführt, oder auch Ameisensäure oder das Dimethyl- oder. Diäthylacetal des Dimethylformamids oder Dimethylformamid assoziiert mit einem Säurechlorid, wie Benzoylchlorid,

c) wird die Formylierung in Gegenwart eines sauren Mittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, unter Rückfluß eines inerten Lösungsmittels, z.B. Toluol, durchgeführt,

d) ist die gegebenenfalls in dem Rest -NR R. der Verbindung der Formel IV vorhandene Aminogruppe z.B. durch eine Formyl-, Acyl- oder Alkoxycarbony!gruppe während der Formylxerungsreaktion geschützt, an die sich dann eine Deblockierung dieser Aminogruppe anschließt,

e) werden die Verbindungen der Formel I, worin -NR R» einen insbesondere durch einen Carbamoyl-, Thiocarb- : amoyl- oder Alkylsulfonylrest substituierten Heterocyclus bedeutet, ausgehend von den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen, gegebenenfalls nach einer Deblockierung geschützter Aminogruppen, durch Substitution unter Anwendung an sich bekannter Methoden hergestellt.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend definiert, dar. dadurch gekennzeichnet ist, daß

3U4650

^R2

einen gegebenenfalls an dem zweiten Stickstoffatom substituierten Piperazin-1-yl-Rest bedeutet.

Die Verbindungen der Formel IV, die während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden, sind neu, und die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen als neue industrielle Verbindungen, die insbesondere für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wertvoll sind.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können gemäß dem Verfahren hergestellt v/erden, das in der unter der Nr. 0034529 veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung beschrieben wird.

Die Verbindungen der Formel III können ausgehend von Verbindungen der Formel V:

__rCSN (V)

durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VI:

-^R1

(VI)

in Gegenwart von Triäthylamin in Toluol, anschließende Reduktion der erhaltenen Verbindung der Formel VII:

NC-(CH_?)„ .-

C. II— I

-R₂

mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobnltchlorid Ln einem Alkohol, wie Methanol, oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Dieso Reduktion durch kata-

lytische Hydrierung kann in einer, aber auch in mehreren Stufen durchgeführt werden. Es kann auch vorteilhaft sein, diese Reduktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und unter Hydrolyse des so erhaltenen acylierten Derivats durchzuführen.

Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen finden sich nachstehend im experimentellen Teil.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

4_|4_(1_}5_Dihydro-7-methyl-5-oxo-Cl,2,4]-triazolo-

[5,l-b]-chinazolin-l-yl)-butylr-piperazin-1-carbonsäureäthylester

a) 4-(3-Cyanopropyl)-piperazin-l-carbonsäureäthylester

3 Man löst 124 g 4-Chlornutyronitril in 600 cm Toluol und erwärmt danach zum Rückfluß, wobei man das gebildete Was— ser während einer Stunde entfernt. Man kühlt die Lösung ab, gibt dann 158 g Piperazin-1-carbonsäureäthylester und

170 cm Triäthylamin zu. Man erwärmt 24 Stunden zum Rückfluß. Die erhaltene Suspension wird auf 20°C abgekühlt, und man gibt 1 1 Äther zu und filtriert den gebildeten Triäthylamin-hydrochlorid-Niederschlag.

Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und dann zur Trockne eingedampft.

Man destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck und gewinnt 2OO g des erwarteten Produkts. Kp. 140 bis 150°C bei 0,05 mm Hg.

b) 4-(4-Aminobutyl)-piperazin-l-carbonsäureäthylester b.) Durch Reduktion mit Hilfe von Kobaltchlorid

Man löst 200 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 20 g Kobaltchlorid (in Form des Hexahydrats) in 2 1

3U4650 - li -

Methanol, die in einem Eisbad gekühlt sind, gibt 125 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen untnr Rühren und bei. einer Temperatur von niedriger als 10°C zu.

Man rührt das Gemisch 16 Stunden bei 20 C, gibt dann 300 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu (die Suspension verändert sich von schwarz nach blau), entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst dann den Rückstand in 2 1 Wasser und filtriert. Man stellt den pH der Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf 8 ein und wäscht dann die Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff. Man stellt den pH der Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf 9 bis 10 ein, gibt dann Natriumchlorid bis zur Sättigung zu und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformextrakte, dampft zur Trockne ein und destilliert dann den Rückstand unter vermindertem Druck. Man gewinnt 30 g des erwarteten Produkts. Kp. 135 bis 140°C bei 0,3 mm Hg.

b~) 5H££h_katalYtische_Reduktion_£eine_Stufe)^

Man löst 60 g 4— ( 3-Cyanopropyl)—p-i pernr.in—l—carlonnäuroäthylester in einer Lösung von 10 % Ammoniak in Äthanol. Man gibt hierzu 6 g Rhodium auf Aluminiumoxid (5 %) und hydriert dann das erhaltene Gemisch bei 40°C unter einem Druck von 4 Atmosphären bis zur Beendigung der Wasserstoff absorption.

Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur, filtriert dann den Katalysator und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.

Man destilliert das erhaltene verbliebene Öl unter vermindertem Druck und gewinnt 20 g des erwarteten Produkts. Kp. 126 bis 130°C bei 0,15 bis 0,20 mm Hg.

b„) Durch katalytisch^ Reduktion (zwei Stufen)

1) Ί- (i-AroLnm i dolnil y 1 )-p i pci . f. i π -1— r-.i r I >ι)π.·;."ϊμι -f'i I liyi <τ· I ft

Man wäscht 20 g Knney-N i ckcl T- 1 .-.wf · 1 in-i 1 mil V.r.r. i q

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anhydrifl und brinql·. ti.inn in eine !.oruinrj von 100 cj 4-(3-Cyanopropyl J-piperazin-l-cnrbonsäureütnylester in 300 cm Essigsäureanhydrid ein. Man gibt 30 g Natriumacetat zu und hydriert dann das erhaltene Gemisch bei einem Druck von 4 Atmosphären bei 50°C bis zur Beendigung der Wasserstoffabsorption. Man kühlt das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur ab und gießt es dann in Wasser. Bei Beendigung der Reaktion (Temperaturerhöhung bis auf 60°C) filtriert, man den Katalysator und wäscht ihn mit Wasser. Man gibt zu dem Filtrat eine Natriumhydroxidlösung bis zur Erzielung eines pH von 8 bis 9 und filtriert dann. Das Filtrat wird mit Wasser und mit Chloroform gewaschen. Plan extrahiert das Filtrat mit Chloroform, trocknet und engt anschließend zur Trockne ein und kristallisiert schließlich den Rückstand in Äther. Man gewinnt 105 g des erwarteten Produkts.

2) 4-_(4-Aminobuty 1 )-pi_perazin-l-carbonsQureäthylester_

Man löst 6 g 4-(4-Acetamidobutyl)-piperazin-l-carbonsäure-

3 äthylester in einem Gemisch von 12 cm konzentrierter

'3
Chlorwasserstoffsäure und 24 cm Wasser und erwärmt dann die erhaltene Lösung 5 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt darauf auf Raumtemperatur ab, gibt Kaliumcarbonat bis zur Erzielung eines basischen pH zu und extrahiert dann mit Chloroform.

Man trocknet die organische Phase und dampft dann zur Trockne ein. Man gewinnt 4 g des erwarteten Produkts.

c) 4-[4-( S-Amino-e-moLhylch.! ria/o¹ ln-2-yl-amino )-butyl]— piperasin-l-cnrbonsäureäthylerter ·

Man erwärmt 4 Stunden auf 180 C eine Mischung von 10 g 4-(4-Aminobutyl)-piperazin-l-carhonsäureäthylester, 5 g 3-Amino-2-hydrazino-6-methylchinazolin-4(3H)-on und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure. Man kühlt darauf auf 100⁰C ab, löst dar; Reaktionsgemisch in Toluol, wäscht dann mit Wasser und filtriert. Die Toluol—Lösung des erwarteten Produkts wird als solche für die folao.nde Stufe verwendet.

3U465

d) 4-j4-(l, 5-DihydT.O-7-niethyl-^c)-()X..-[l, 2, Λ 1-1.r i.a/.olo-[5,1—b]-chj na;:.o] in-l-yl )-l>utyl^ -p i pf-r>ir, j n-1-carbonsäureä thy1fster

Man gibt 0,25 g p-Toluolsulfonsäure zu der in der vorstehenden Stufe c) erhaltenen Lösung und erwärmt dann das Gemisch 30 Minuten zum Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser entfernt. Man kühlt darauf die Lösung leicht ab,

3 ··

gibt dann 7,5 cm Athylorthoformiat zu und erwärmt erneut 20 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt die erhaltene Lösung ab und engt sie dann auf 25 cm unter vermindertem Druck ein. Man trituriert den Rückstand in AUier, filtriert die gebildeten Kristalle, wäscht sie erneut mit Äther und trocknet sie dann unter vermindertem Druck. Man erhält 6,3 g des erwarteten Produkts.

Claims

Dr. P. Zumstein sen. - Di*. έ. Assmafvn - Dr. R, Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Difäi.-lVig. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80Ö0 München 2,· BrauhausstraOe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 22S341 · Telegramme Zumpat · Telex 529Θ7Θ Cas RL 28/D 3144650 14/N- .Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

(I)

worin

X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest bedeutet,

η eine ganze Zahl, nämlich 2, 3, 4 oder 5, ·___ darstellt und

R₁ und Rp, die gleich oder verschieden seih TcönnenT"" ■ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkyl rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R. und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei der Heterocyclus nictrt substituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Hydroxyl-, Alkyl- oder Hydroxyalkylreste ' mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl-.reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, AIkoxycarbonylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Arylreste, wobei die Arylreste

~ 2 —

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ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,

sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet j daß man eine Verbindung der Formel II:

(H)

worin X wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbin dung der Formel III:

NH₂-(CH₂)_n-N

(in)

TL,-

worin R,., Rp und η wie ^vorstehend definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV:

NH-(CH₂)_n-N

(IV)

zu erhalten, worin X, n, R,. und R„ wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Formylierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, die man gewunschtenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure umsetzt, um hieraus das Salz zu bilden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel III ausgeht, worin

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einen Piperazin-1-yl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls an dem zweiten Stickstoffatom substituiert ist.

Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von etwa 18C°C durchgeführt wird,

b) das Formylierungsmittel ein Alkyl-, insbesondere Methyl- oder Äthyl-orthoformiat ist und die Umsetzung in D5_methylformamid durchgeführt wird, oder auch Ameisensäure oder das Dimethyl— oder Diäthylacetal des Dimethylformamids oder das Dimethylformamid assoziiert mit einem Säurechlorid, wie Benzoylchlorid,

c) die Formylierung in Gegenwart eines sauren Mittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, unter Rückfluß eines inerten Lösungsmittels, z.B. Toluol, durchgeführt wird,

d) der oder die Aminogruppen, die eventuell in dem Rest -NR.Rp der ,Verbindung der Formel IV vorliegen, während der Formylierungsreaktion geschützt sind, an die sich eine Deblockierung dieser Aminogruppen anschließt,

e) die Verbindungen der Formel I, worin -NR.R_ einen Heterocyclus, substituiert insbesondere durch einen Carbamoyl-,.Thiocarbamoyl- oder Alkylsulfonylrest, bedeutet, ausgehend von den entsprechenden unr.ubsti— tuierten Verbindungen, gegebenenfalls nach Deblokkierung der geschützten Aminogruppen, durch Substitution unter Anwendung an sich bekannter Methoden hergestellt werden.

Als neue industrielle Verbindungen, die für die Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 1 erforderlich sind, die Verbindungen der Formel IV:

NH-(CH₂J_n-K _{IV)

worin X, η, R₁ und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind.