FI69844B - Foerfarande foer framstaellning av etyl-4-(4-(1,5-dihydro-7-metyl-5-oxo(1,2,4)triazolo(5,1-b)kinazolin-1-yl)alkyl) piperazin-1-karboxylater och saosom i foerfarandet mellanprodukter anvaendbara etyl-4-(4-(3-amino-6-metylkinazolin-2-ylamino)-alkyl)piperazin-1-karboxylater - Google Patents

Description

1 69844

Menetelmä etyyli-4- |4-(1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso-/1,2,47triatsolo/B,l-b7kinatsolin-l-yyli)alkyylij piper-atsiini-l-karboksylaattien valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käyttökelpoiset etyyli-4-/4-(3-amino-6-5 metyylikinatsolin2-yyliamino)-alkyyli/piperatsiini-l-karboksylaatit Tämän keksinnön kohteena on triatsolokinatsoli-nonijohdannaisten uusi valmistusmenetelmä sekä siinä 10 käytettävät uudet välituoteyhdisteet.

Keksinnön kohteena on siis menetelmä etyyli-4-|4-1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso/l,2,4/triatsolo/5,l-b/-kinatsolin-l-yyli)alkyyli ) piperatsiini-l-karboksylaat-tien valmistamiseksi, joiden kaava on I 15 /~\

(CH,)n-N N-COOR

i 2 n \_/

^ N N

» ΓΎ υί -N (I) ch3 y

O

25 jossa n on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5 ja R on alempi alkyyli ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditio-30 suolat sekä niiden valmistusmenetelmä on kuvattu FI-hake-muksessa 810426.

2 69844

Kuten edellä mainitusta patenttihakemuksesta käy ilmi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on nimenomaan merkittäviä antihistamiini- ja bronkospasmolyyttisiä ominaisuuksia ja niillä on käyttöä etenkin astman, bronkii-5 tin ja allergisten häiriöiden hoidossa.

Keksinnön kohteena olevalle yhdisteiden I uudelle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on II

10 ^ N. NH-NH- V/ 2 X ai) CH3 ™2

15 O

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III

20 /~\ NH2-(CH2)n-N^_^N-COOR (III)

jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saa-25 daan yhdiste, jonka kaava on IV

/~Λ

N NH-(CH~) -N N-COOR

30 \_/ /N (IV) CH3^ NSiH2

O

35

II

3 69844 jossa n, R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan formylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka haluttaessa saatetaan reagoimaan mineraalihapon tai or-5 gaanisen hapon kanssa suolan muodostamiseksi.

Keksinnön mukaisen menetelmän suositeltavat olosuhteet ovat seuraavanlaiset: a) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan noin 180°C:n 10 lämpötiöassa, b) formylointiaine on alkyyliortoformiaatti, etenkin metyyli- tai etyyliortoformiaatti ja reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa, muurahaishapossa, dimetyyliformamidin dimetyyli- tai dietyyliasetaalissa 15 tai metyyliformamidissa, c) formylointi suoritetaan happaman aineen kuten esimerkiksi paratolueenisulfonihapon läsnäollessa iner-tissä liuottimessa kuten esimerkiksi tolueenissa keittäen reaktioseosta palautusjäähdyttäen.

20 Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa saa dut kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia ja nämä yhdisteet ovat niin ikään keksinnön kohteena uusina välituotteina, jotka ovat käyttökelpoisia toteutettaessa keksinnön mukaista menetelmää.

25 Kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet voidaan val mistaa FI-hakemuksessa 810426 kuvatulla menetelmällä.

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineina yhdisteitä, joiden kaava on (V) 69844 4

Cl-(CH2)n_1-C=N (V) saattamalla ne reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen 5 kanssa H-N N-COOR (νι^ \_i 10 trietyyliamiinin läsnäollessa tolueenissa ja pelkistämällä sitten saatu kaavan VII mukainen yhdiste /~\ 15 NC-(CH ) , -N N-COOR (VII) Ω \_/ natriumboorihydridillä kobolttikloridin läsnäollessa alkoholissa kuten metanolissa tai katalyyttisella 20 hydrauksella. Tämä pelkistäminen katalyyttisesti hydraa-malla voidaan suorittaa joko yhtenä mutta myös useampana vaiheena. Näin ollen voi olla edullista suorittaa tämä pelkistys asetanhydridin läsnäollessa ja hydroly-oimalla näin saatu asyylijohdannainen.

25 Lähtöaineyhdisteiden valmistusesimerkkejä on annet tu jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 4-/%-(1, 5-dihydro-7-metyyli-5-okso/l,2,47tri-30 atsolo/~5,1, b/kinatsoliini-l-yyli) -butyyli/~piper- atsiini-l-karboksyylihapon etyyliesteri a) 4-(3-syanopropyyli)-piperatsiini-l-karboksyyliha- pon etyyliesteri 3

Liuotettiin 124 g 4-kloorlbutyronitriiliä 600 cm :iin

II

5 69844 tolueenia ja keitettiin reaktioseosta sitten palautus-jäähdyttäen yhden tunnin ajan poistaen muodostunut vesi. Liuos jäähdytettiin ja lisättiin siihen sitten 158 g pi-peratsiini-l-karboksyylihapon etyyliesteriä ja 170 cm^ 5 trietyyliamiinia. Keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Saatu suspensio jäähdytettiin 20°C:seen ja lisättiin siihen sitten 1 litra eetteriä ja suodatettiin muodostunut trietyyliamiinin hydrokloridisakka.

Suodo9 käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin 10 kuiviin. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 200 g haluttua tuotetta. Kiehumisväli 140-150°C paineen ollessa 0,05 mm/Hg.

b) 4-(4-aminobutyyli)-piperatsiini-l-karboksyylihapon etyyliesteri 15 b^) Pelkistämällä kobolttikloridin avulla

Liuotettiin 200 g edellä saatua tuotetta ja 20 g kobolttikloridia (heksahydraattimuodossa) 2 litraan jää-hauteella jäähdytettyä metanolia, lisättiin 125 g natrium-boorihydridiä pieninä annoksina koko ajan sekoittaen ja 20 pitäen lämpötilaa alle 10°C:ssa.

Reaktioseosta sekoitettiin sitten 20°C:ssa 16 tun-

O

tia, minkä jälkeen lisättiin 300 cm konsentroitua kloori-vetyhappoa (musta suspensio muuttuu siniseksi), poistettiin liuotin alennetussa paineessa ja liuotettiin jäännös sitten 25 2 litraan vettä ja suodatettiin. Liuoksen pH säädettiin ar voon 8 lisäämällä kaliumkarbonaattia ja pestiin liuos sitten hiilitetrakloridilla. Liuoksen pH säädettiin välille 9-10 lisäämällä kaliumkarbonaattia ja lisättiin sen jälkeen natriumkloridia kyllästymispisteeseen asti ja uutettiin klo-30 roformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja tislattiin jäännös sitten alennetussa paineessa. Saatiin 30 g haluttua tuotetta. Kiehumisväli oli 135-140°C paineen ollessa 0,3 mm/Hg.

Katalyyttisesti pelkistämällä (1 vaihe) 35 Liuotettiin 60 g 4-(3-syanopropyyli)-piperatsiini-1- karboksyylihapon etyyliesteriä ammoniakin 10-prosenttiseen 69844 etanoliliuokseen. Tähän liuokseen lisättiin 6 g rhodiumin 5-prosenttista alumiinioksidiseosta ja hydrattiin saatua seosta 40°C:ssa 4 ilmakehän paineessa siihen asti kunnes vedyn imeytyminen lakkasi.

5 Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatet tiin katalysaattori ja haihdutettiin sitten liuotin alennetussa paineessa.

Saatu öljymäinen jäännös tislattiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 20 g haluttua tuotetta. Kiehumisväli 10 126-130°C paineen ollessa 0,15-0,20 mm/Hg.

b^) Katalyyttisesti pelkistämällä (2 vaihetta) 1) 4- (4-asetamidobutyyli)-piperatsiini-l-karboksyyli- hapon etyyliesteri

Pestiin 20 g Raney T-l-nikkeliä kahdesti etikkahappo-15 anhydridillä ja siirrettiin se sitten liuokseen, joka sisälsi 100 g 4-(3-syanopropyyli)-piperatsiini-1-karboksyylihapon 3 etyyliesteriä 300 cm :ssä etikkahappoanhydridiä. Lisättiin 30 g natriumasetaattia ja hydrattiin seosta sitten 4 ilmakehän paineessa 50°C:ssa siihen asti, kunnes vedyn imeytymi-20 nen oli lakannut. Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin se sitten veteen. Kun reaktio oli päättynyt (lämpötila kohosi 60°C:seen) katalysaattori suodatettiin ja pestiin vedellä. Suodokseen lisättiin natriumhydroksidi-liuosta niin että sen pH kohosi 8-9:ään ja suodatettiin.

25 Suodatin pestiin vedellä ja kloroformilla. Suodos uutettiin kloroformi 11a, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin jäännös lopuksi eetteristä. Saatiin 105 g haluttua tuotetta.

2) 4-(4-aminobutyyli)-piperatsiini-1-karboksyylihapon 30 etyyliesteri

Liuotettiin 6 g 4-(4-asetamidobutyyli)-piperatsiini- 3 1-karboksyylihapon etyyliesteriä seokseen, joka sisälsi 12 cm 3 konsentroitua kloorivetyhappoa ja 24 cm vettä ja keitettiin saatua liuosta palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos jääh-35 dytettiin sitten huoneen lämpötilaan, lisättiin kaliumkar-

II

7 69844 bonaattia kunnes saavutettiin emäksinen pH ja uutettiin sitten kloroformilla.

Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 4 g haluttua tuotetta.

5 c) 4-/4-(3-amino-6-metyylikinatsoliini-2-yyli-amino)- butyyli/-piperatsiini-l-karboksyylihapon etyyli-esteri

Kuumennettiin 180°C:seen 4 tunnin ajaksi seos, joka sisälsi 10 g 4-(4-aminobutyyli)-piperatsiini-l-karb-10 oksyylihapon etyyliesteriä, 5 g 3-amino-2-hydratsino-6- metyylikinatsoliini-4(3H)-onia ja 0,5 g paratolueenisulfo-nihappoa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 100°C:seen, liuotettiin se tolueeniin ja pestiin sitten vedellä ja suodatettiin ja käytettiin saatua tuotteen tolueeniliuosta sel-15 laisenaan seuraavassa vaiheessa.

d) 4-/4-(1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso-/i,2,4/-triatso- lo-/5, l-b/-kinatsoliini-l-yyli) -butyyli/-piperatsii_-ni-l-karboksyylihapon etyyli es te ri

Lisättiin 0,25 g paratolueenisulfonihappoa vaiheessa 20 c) saatuun liuokseen ja keitettiin seosta sitten palautus-jäähdyttäen 30 minuuttia poistaen samalla muodostunut vesi. Sen jälkeen liuosta hieman jäähdytettiin ja lisättiin siihen 3 7,5 cm etyyliortoformiaattia ja keitettiin uudestaan palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja konsent-25 roitiin se sitten 25 cm :ksi alennetussa paineessa. Jäännös trituroitiin eetterissä, suodatettiin muodostuneet kiteet, pestiin ne uudelleen eetterillä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa. Saatiin 6,3 g haluttua tuotetta.

Claims (5)

1. 3 69844
2. 1. Menetelmä etyyli-4- / 4 —(1,5-dihydro-7-metyyli-5-okso/i,2,4ytriatsolo/5,1-b/kinatsolin-l-yy1i)alkyyli ' piper-5 atsiini-l-karboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on I / λ (CH-.) -N N-COOR I2 n \___y ! Ϊ V| 1 Jj N---N (I) 3 ;j li o 15 jossa n on kokonaisluku 2, 3, 4 tai 5 ja R on alempi alkyyli ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II 20 N NH-NH- fr y 25 > N CH3' ''NH2 (II) O saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III 30 nhm-(ch„) -n//~~\-coor (III) c 2 n ^ 35 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IV II /_^ 69844 ^NH" _“-C00R CH-^ NH~ (IV) II 5 Ö jossa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan for-mylointiaineen kanssa, ja että kaavan I mukainen yhdiste 10 haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan noin 180°C:n 15 lämpötilassa, b) formylointiaine on alkyyliortoformiaatti, etenkin metyyli- tai etyyliortoformiaatti ja että reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa tai muurahaishapossa tai dimetyyliformamidin dimetyyli- tai dietyyliasetaalissa 20 tai dimetyyliformamidissa happokloridin kuten bentsoyyli-kloridin läsnäollessa, c) formylointi suoritetaan happaman aineen kuten esimerkiksi paratolueenisulfonihapon läsnäollessa inertis-sä liuottimessa kuten tolueenissa palautusjäähdyttäen,
4. 3. Etyyli-4-/4-(3-amino-6-metyylikinatsolin-2- yyliamino)-alkyyli/piperatsiini-l-karboksylaatit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, tunnetut siitä, että niiden kaava on IV 69844 10 / \ Ύ' n V__/ L > N (IV)
5. 5 CH 'NIL, 3 ![ 2 O jossa n ja R tarkoittiivat samaa kuin patenttivaatimuk-10 sessa 1. li 69844